ENOXAPARIN LEDRAXEN 8000i.j./0.8ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lijek Enoxaparin Ledraxen je kod odraslih osoba indikovan za:

• Profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata umjerenog i visokog rizika, posebno onih koji se podvrgavaju ortopedskim ili opštim hirurškim intervencijama, uključujući onkološku hirurgiju.
• Profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod medikamentozno liječenih pacijenata sa akutnom bolešću (uključujući srčanu insuficijenciju, respiratornu insuficijenciju, teške infekcije ili reumatske bolesti) i smanjene pokretljivosti u situacijama povećanog rizika od razvoja venske tromboembolije.
• Terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), izuzev PE koja će vjerovatno zahtijevati trombolitičku terapiju ili operaciju.
• Produženu terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevenciji njihovog ponavljanja kod pacijenata koji boluju od karcinoma.
• Prevenciju formiranja krvnih ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji za vrijeme hemodijalize.
• Akutni koronarni sindrom:
• terapija nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI), u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.
• terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), uključujući i pacijente koji će se liječiti medikamentozno ili će naknadno biti podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI).

Doziranje

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata umjerenog i visokog rizika

Individualni tromboembolijski rizik za pacijente može biti procijenjen upotrebom validiranog modela stratifikacije rizika.

• Kod pacijenata sa umjerenim rizikom od venske tromboembolije, preporučena doza enoksaparin natrijuma je 2000 i.j (20 mg.) jednom dnevno subkutanom injekcijom. Kod pacijenata koji se operišu, incijalna doza od 2000 i.j. (20 mg) 2 sata pred operaciju pokazala se kao efikasna i bezbjedna kod operacija umjerenog rizika.
• Kod pacijenata umjerenog rizika terapija enoksaparin natrijumom treba da traje minimum 7-10 dana bez obzira na stanje pacijenta (npr. pokretljivost). Profilaksu treba nastaviti sve dok pacijent više nema značajno smanjenu pokretljivost.
• Kod pacijenata sa visokim rizikom od nastanka tromboembolije, preporučena doza enoksaparin natrijuma, koja se daje subkutnom injekcijom, je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno uz inicijalnu dozu koja se primjenjuje približno 12 sati prije operacije. Ukoliko postoji potreba za početkom profilaktičke primjene ranije od 12 h prije operacije (npr. pacijent visokog rizika koga očekuje ortopedska operacija), posljednju injekciju enoksaparin natrijuma treba dati najkasnije 12 h prije operacije i nastaviti sa primjenom 12 h nakon operacije.
• Za pacijente koji se podvrgavaju velikim ortopedskim operacijama preporučuje se produžena tromboprofilaksa u trajanju do 5 nedjelja.
• Za pacijenate sa visokim rizikom od nastanka venske tromboembolije (VTE), a koji će biti podvrgnuti onkološkim operacijama u predjelu abdomena i pelvisa, preporučuje se produžena tromboprofilaksa u trajanju do 4 nedjelje.

Profilaksa venske tromboembolije kod medikamentozno liječenih pacijenata

Preporučena doza enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno putem subkutane injekcije. Terapija enoksaparin natrijumom se propisuje u trajanju od najmanje 6 do 14 dana bez obzira na stepen oporavka (npr. pokretljivost). Nije utvrđena korist od terapije u trajanju dužem od 14 dana.

Terapija DVT i PE

Enoksaparin natrijum se može davati subkutano bilo kao pojedinačna injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg (1mg /kg).

Odgovarajući režim primjene treba da bude odabran od strane ljekara i zasnovan na individualnoj procjeni, uključujući procjenu tromboembolijskog rizika i rizika od nastanka krvarenja. Režim primjene pojedinačne injekcije od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) treba primjenjivati kod pacijenata sa niskim rizikom od ponovne pojave venske tromboembolije (VTE). Režim primjene dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg (1mg /kg) treba primijeniti kod svih ostalih pacijenata, kao što su gojazni pacijenti, pacijenti sa simptomatskom PE, malignitetom, rekurentnom VTE ili proksimalnom trombozom (ilijačne vene).

Terapija enoksaprain natrijumom se obično propisuje na srednji period od 10 dana. Terapiju oralnim antikoagulansom treba započeti u odgovarajućem momentu (vidjeti „Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne antikoagulanse “na kraju dijela 4.2).

U produženoj terapiji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevenciji njihovog ponavljanja kod pacijenata koji boluju od karcinoma, ljekari moraju pažljivo procijeniti individualne rizike od tromboembolije i krvarenja kod pacijenata.

Preporučena doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) primjenjuje se dva puta na dan subkutanom injekcijom, tokom 5 do 10 dana nakon čega slijedi doza od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno subkutanom injekcijom u trajanju do 6 mjeseci. Nakon 6 mjeseci terapije potrebno je ponovno procijeniti korist kontinuiranog liječenja antikoagulansima.

Prevencija formiranja krvnih ugruška tokom hemodijalize

Preporučuje se doza od 100 i.j./kg (1mg/kg) enoksaparin natrijuma.

Kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na 50 i.j./kg (0,5mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 0,75 mg/kg (75 i.j./kg) za pojedinačni vaskularni pristup.

Tokom hemodijalize, enoksaparin natrijum se uvodi arterijskom linijom na početku dijalize. Primijenjena doza je obično dovoljna za proceduru u trajanju do 4 sata. Ako se jave fibrinski prstenovi, kao što je moguće u procedurama koje traju duže nego uobičajeno, može se primijeniti dodatna doza od 50 do 100 i.j./kg (0,5 do 1mg/kg).

Nema dostupnih podataka o pacijenatima kod kojih se enoksaparin natrijum primjenjuje kao profilaksa ili terapija i tokom postupka hemodijalize.

Akutni koronarni sindrom: Terapija nestabilne angine i NSTEMI i terapija akutnog STEMI

• 348361022669500Za terapiju nestabilne angine i NSTEMI preporučena je doza enoksaparin natrijuma od 100 i.j./kg (1mg/kg) na svakih 12 sati putem subkutane injekcije, u kombinaciji sa antitrombocitnom terapijom. Terapija enoksaparin natrijumom treba održavati tokom najmanje 2 dana i nastaviti do kliničke stabilizacije. Uobičajeno trajanje terapije je od 2 do 8 dana.

Primjena acetilsalicilne kiseline se preporučuje kod svih pacijenata bez kontraindikacija kao inicijalna oralna doza od 150-300 mg (kod pacijenata koji je do tada nijesu koristili) i doza održavanja od 75 do 325 mg jednom dnevno dugotrajno, bez obzira na terapijsku strategiju.

• U terapiji akutnog STEMI preporučena doza enoksaparin natrijuma je jedna i.v. bolus injekcija od 3000 i.j (30 mg) plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) subkutano, a nakon toga 100 i.j./kg (1mg/kg) subkutano na svakih 12 sati (maksimalno 10 000 i.j. (100 mg) po dozi za prve dvije s.c. doze). Potrebna je istovremena primjena odgovarajuće antitrombocitne terapije, kao što je terapija oralnom acetilsalicilnom kiselinom (75 mg do 325 mg), ukoliko nije kontraindikovano. Preporučeno trajanje terapije enoksaparin natrijumom je 8 dana ili do otpuštanja iz bolnice, ukoliko hospitalizacija traje manje od 8 dana. Kada se daje u kombinaciji sa trombolitikom (fibrin-specifičnim ili fibrin nespecifičnim), enoksaparin natrijum treba primijeniti u periodu između 15 minuta prije i 30 minuta poslije početka fibrinolitičke terapije.
• Za doziranje pacijenata > 75 godina starosti, vidjeti dio “Starije osobe”.
• Za pacijente koji se podvrgavaju PCI: ukoliko je posljednja s.c. injekcija enoksaparin natrijuma primijenjena manje od 8 sati prije balon dilatacije, nije potrebna primjena dodatnih doza. Ukoliko je posljednja s.c. injekcija enoksaparin natrijuma primijenjena više od 8 sati prije balon dilatacije, potrebno je primijeniti i.v. bolus dozu od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) enoksaparin natrijuma.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene enoksaparin natrijuma nije utvrđena u pedijatrijskoj populaciji.

Starije osobe

Za sve indikacije izuzev STEMI, nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba, osim u slučaju oštećenja funkcije bubrega (vidjeti u nastavku „oštećenje funkcije bubrega“ i dio 4.4).

Kod pacijenata starijih od > 75 godina, prilikom terapije akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST- segmenta, ne treba primjenjivati inicijalnu i.v. bolus injekciju enoksaparin natrijuma. Početi primjenu sa 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) s.c. na svakih 12 sati (maksimum 7500 i.j (75 mg) po dozi za prve dvije s.c. doze, a nakon toga 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) s.c. za preostale doze). Za doziranje kod pacijenata starije životne dobi sa oštećenjem funkcije bubrega vidjeti u nastavku „oštećenjem funkcije bubrega“ i dio 4.4.

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su ograničeni podaci u vezi primjene kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti djelove 5.1 i 5.2), tako da treba pristupiti oprezno (vidjeti dio 4.4).

Oštećena funkcija bubrega (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

• Teška bubrežna insuficijencija

Enoksaparin natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u završnom stadijumu renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 15 ml/min) zbog nedostatka podataka za ovu populaciju van prevencije tromboze u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Tabela doziranja kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [15-30] ml/min):

Preporučena prilagođavanja doze se ne odnose na primjenu kod hemodijalize.

• Umjerena i blaga insuficijencija bubrega

Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, savjetuje se pažljivo kliničko praćenje.

Način primjene

Lijek Enoxaparin Ledraxen se ne smije davati intramuskularno.

Enoksaparin natrijum se primjenjuje subkutanom injekcijom u prevenciji venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiji DVT i PE, produženoj terapiji DVT i PE kod pacijenata sa aktivnom malignom bolešću, terapiji nestabilne angine i NSTEMI.

• Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti inicijalnom i.v. bolus injekcijom neposredno praćenom s.c. injekcijom.
• Kod prevencije tromboze u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize, primjena se vrši kroz arterijsku liniju dijaliznog kola.

Napunjeni špric za jednokratnu upotrebu je spreman za neposrednu upotrebu.

• Metoda subkutane injekcije:

Poželjno je primijeniti injekciju dok je pacijent u ležećem položaju. Enoksaparin natrijum se primjenjuje dubokom subkutanom injekcijom.

Kako ne bi došlo do gubitka lijeka kod upotrebe napunjenih injekcionih špriceva, nemojte prije davanja injekcije uklanjati mjehuriće vazduha iz šprica. Kada količinu lijeka koja će se injicirati morate prilagoditi prema tjelesnoj masi pacijenta, upotrijebite graduisani napunjeni injekcioni špric i prilagodite volumen izbacivanjem viška prije injekcije. Imajte na umu da u nekim slučajevima zbog oznaka na špricu neće biti moguće prilagoditi volumen na tačnu dozu, pa ga u tom slučaju treba zaokružiti na sljedeću najbližu oznaku.

Primjena treba da bude naizmjenično u lijevi i desni anterolateralni ili posterolateralni dio zida abdomena.

Iglu treba uvesti cijelom dužinom, vertikalno u nabor kože koji se nježno drži između palca i kažiprsta. Nabor kože treba držati sve vrijeme dok se ne završi davanje injekcije. Ne trljajte mjesto gdje je data injekcija nakon primjene.

Sigurnosni sistem se aktivira na kraju injekcije.

U slučaju da pacijent samostalno primjenjuje lijek, treba ga posavjetovati da prati uputstva iz Uputstva za lijek koje se nalazi u pakovanju lijeka.

• Intravenska (bolus) injekcija (samo kod indikacije akutni STEMI)

Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti inicijalnom i.v. bolus injekcijom neposredno praćenom s.c. injekcijom.

Za primjenu i.v. injekcije može biti upotrijebljen napunjeni injekcioni špric.

Enoksaparin natrijum treba primijeniti kroz vensku liniju. Ne treba ga miješati niti primjenjivati istovremeno sa drugim ljekovima. Da bi se izbjegla mogućnost miješanja enoksaparin natrijuma i drugih ljekova, odabrani venski pristup treba isprati dovoljnom količinom fiziološkog rastvora ili rastvora dekstroze prije i nakon primjene i.v. bolusa enoksaparin natrijuma. Enoksaparin natrijum je bezbjedno primijeniti sa normalnim fiziološkim rastvorom (0.9%) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi.

• Inicijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg)

Za incijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg), korišćenjem napunjenog graduisanog šprica enoksaparin natrijuma, odbacuje se višak kako bi ostalo samo 3000 i.j. (30 mg) u špricu. Doza od 3000 i.j. (30 mg) može se zatim primijeniti direktnim ubrizgavanjem u vensku liniju.

• Dodatna bolusna doza za PCI kada je posljednja s.c. doza primijenjena prije više od 8 sati prije balon dilatacije:

Za pacijente koji su podvrgnuti PCI, dodatni i.v. bolus od 30 i.j./kg (0,3mg/kg) se daje ako je posljednja s.c. doza primijenjena prije više od 8 sati prije naduvavanja balona.

Da bi se osigurala tačnost primjene male zapremine koja treba da se ubrizga, preporučuje se da se lijek rastvori do 300 i.j./ml (3 mg/ml). Da bi se dobio rastvor koncentracije 300 i.j./ml (3 mg/ml), koristeći napunjeni injekcioni špric sa 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma, preporučuje se korišćenje kese za infuziju od 50 ml (bilo sa fiziološkim rastvorom (0,9%) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi) na sljedeći način:

Izvucite 30 ml tečnosti iz kese za infuziju špricem i odbacite tečnost. Ubrizgajte kompletan sadržaj napunjenog injekcionog šprica od 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma u preostalih 20 ml rastvora u kesi za infuziju. Blago promiješajte sadržaj kese. Izvucite potrebnu količinu razblaženog rastvora pomoću šprica kojim se uvodi u vensku liniju.

Nakon što je razblaživanje završeno, količina koju treba ubrizgati se može izračunati korišćenjem sljedeće formule [zapremina razblaženog rastvora (ml) = tjelesna masa pacijenta (kg) x 0,1] ili upotrebom tabele u nastavku. Preporučuje se da se rastvor pripremi neposredno prije upotrebe.

Zapremina koju treba ubrizgati putem venske linije nakon završenog razblaživanja do koncentracije od 300 i.j. (3 mg)/ml.

• Injekcija u arterijsku liniju:

Injekcija se primjenjuje preko arterijske linije dijaliznog kola u cilju prevencije formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne antikoagulanse

• Prelazak sa enoksaparin natrijuma na antagoniste vitamina K (AVK)

Kliničko praćenje i laboratorijske analize (protrombinsko vrijeme iskazano kao Internacionalni Normalizovani Odnos (engl. international normalized ratio, INR) moraju biti intenzivirani u cilju praćenja dejstva antagonista vitamina K (AVK).

Kako postoji vremenski interval prije nego što AVK dostigne svoje maksimalno dejstvo, terapiju enoksaparin natrijumom treba nastaviti u konstantnoj dozi onoliko dugo koliko je potrebno da bi se INR održao u okviru željenih terapijskih granica za datu indikaciju u dvije uzastopne analize.

Kod pacijenata koji su trenutno na terapiji sa AVK, primjenu AVK treba obustaviti i prvu dozu enoksaparin natrijuma primijeniti kada se INR spusti ispod terapijskih granica.

• Prelazak sa enoksaparin natrijuma na direktne oralne antikoagulanse (DOAK)

Kod pacijenata koji trenutno primaju enoksaparin natrijum obustaviti njegovu primjenu, a primjenu DOAK započeti 0 do 2 sata prije sljedeće predviđene doze enoksaparin natrijuma, u skladu sa informacijama iz Sažetka karakteristika lijeka DOAK.

Kod pacijenata koji su trenutno na terapiji sa DOAK, prvu dozu enoksaparin natrijuma treba primijeniti u vrijeme kada bi pacijent trebao da uzme sljedeću dozu DOAK.

Primjena kod spiralne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije

Ukoliko ljekar odluči da primijeni antikoagulantnu terapiju u okviru epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije, preporučuje se pažljiv neurološki monitoring zbog postojanja rizika od pojave neuroaksijalnih hematoma (vidjeti dio 4.4)

-Pri dozama koje se koriste za profilaksu

• Treba napraviti interval bez uboda od najmanje 12 sati između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u profilaktičkim dozama i postavljanja igle ili katetera.
• Kod tehnika kontinuirane primjene, takođe mora proći najmanje 12 sati prije uklanjanje katetera.
• Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između [15-30] ml/min razmotriti dupliranje vremena do uboda/postavljanja katetera ili njegovog uklanjanja na najmanje 24 sata.
• Inicijalna primjena 2000 i.j. (20 mg) enoksaparin natrijuma 2 sata uoči operacije nije kompatibilna sa neuroaksijalnom anestezijom.

-Pri dozama koje se koriste za terapiju

• Treba napraviti interval bez uboda od najmanje 24 sata između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u terapijskim dozama ili postavljanja igle ili katetera (vidjeti takođe dio 4.3).
• Kod tehnika kontinuirane primjene, takođe mora proći najmanje 12 sati prije uklanjanje katetera.
• Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između [15-30] ml/min razmotriti dupliranje vremena do uboda/postavljanja katetera ili njegovog uklanjanja na najmanje 48 sati.
• Pacijenti koji primaju dvije doze na dan (npr. 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) dva puta na dan ili 100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta na dan) treba da preskoče primanje druge dnevne doze da bi se obezbijedio dovoljno dug vremenski interval do postavljanja ili uklanjanja katetera.

Nivo anti-Xa se i dalje može detektovati u ovoj tački, a sva ova odlaganja nijesu garancija da će se spriječiti pojava neuroaksijalnog hematoma.

Isto tako nemojte razmatrati primjenu enoksaparin natrijuma najmanje 4 sata nakon spinalne/epiduralne punkcije ili nakon uklanjanja katetera. Odlaganje mora biti zasnovano na procjeni odnosa koristi i rizika, uzimajući u obzir rizik od pojave tromboze i rizik od krvarenja u kontekstu primijenjene procedure i faktora rizika vezanih za pacijenta.

Enoksaparin natrijum je kontraindikovan kod pacijenata sa:

• Preosjetljivošću na enoksaparin natrijum; heparin ili njegove derivate, uključujući ostale niskomolekulske heparine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
• Imunološki posredovane heparin-indukovane trombocitopenije (HIT) u anamnezi u posljednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitijela (vidjeti takođe dio 4.4);
• Aktivnim klinički značajnim krvarenjem i stanjima sa visokim rizikom od krvarenja, uključujući i nedavni hemoragijski moždani udar, gastrointestinalni ulkus, prisustva maligne neoplazme sa visokim rizikom od krvarenja, nedavne oftalmološke operacije, operacije mozga ili kičme, postojeće ili suspektne ezofagealne varikozitete, arterijsko-venske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti;
• Spinalnom ili epiduralnom anestezijom ili lokoregionalnom anestezijom kada je enoksaparin natrijum korišćen u terapijske svrhe u prethodna 24 sata (vidjeti dio 4.4).

• Uopšteno

Enoksaparin natrijum i drugi niskomolekulski heparini ne mogu se međusobno zamjenjivati (jedinicu za jedinicu) pošto se razlikuju po svom proizvodnom procesu, molekulskim masama, specifičnoj anti-Xa i anti-IIa aktivnosti, jedinicama, dozama i kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti. Ovo ima za posljedicu razlike u farmakokinetici i povezanim biološkim aktivnostima (npr. antitrombinska aktivnost i interakcije trombocita). Posebna pažnja i pridržavanje uputstva za korišćenje koje je specifično za svaki pojedinačni medicinski proizvod su stoga neophodni.

• HIT u anamnezi (˃100 dana)

Upotreba enoksaparin natrijuma je kontraindikovana kod pacijenata sa imunološki posredovanom heparin-indukovanom trombocitopenijom (HIT) u anamnezi u posljednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitijela (vidjeti dio 4.3). Cirkulišuća antitijela mogu da perzistiraju i nekoliko godina.

Enoksaparin natrijum treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata koji u anamnezi (˃ 100 dana) imaju heparinom indukovanu trombocitopenija (HIT) bez cirkulišućih antitijela. Odluka o upotrebi enoksaparin natrijuma u ovakvim slučajevima mora biti donijeta nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika i nakon uzimanja u obzir neheparinskih terapijskih rješenja (npr. danaparoid natrijum ili lepirudin).

• Praćenje broja trombocita

Liječenje pacijenata sa brojem trombocita ispod 80 g/l koji boluju od karcinoma jedino je moguće razmotriti od slučaja do slučaja i zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje.

Postoji rizik od pojave antitijelima posredovane heparinom indukovane trombocitopenije (HIT) koja se takođe javlja i kod niskomolekulskih heparina. Trombocitopenija, ako do nje dođe, obično se javlja između 5. i 21. dana od početka terapije.

Rizik od pojave HIT-a je veći u postoperativnom periodu i to uglavnom nakon operacija srca i kod pacijenata sa malignitetima.

Zbog toga se preporučuje da se broj trombocita utvrdi prije započinjanja terapije enoksaparin natrijumom i dalje redovno tokom trajanja liječenja.

Ako se pojave klinički simptomi koji ukazuju na HIT (nove epizode arterijske i/ili venske tromboembolije, bilo koja bolna lezija na koži na mjestu davanja injekcije, u koliko se pojavi bilo kakva alergijska ili anafilaktoidna reakcija) treba odrediti broj trombocita. Pacijenti treba da budu svjesni da može doći do pojave ovih simptoma i da u tom slučaju treba da o tome obavijeste Vašeg ljekara.

U praksi, ako je potvrđeno da je broj trombocita značajno smanjen (30 do 50% početne vrijednosti, terapija se mora prekinuti odmah i mora se započeti druga terapija koja nije na bazi heparina).

• Hemoragija

Kao i kod drugih antikoagulanasa, hemoragija se može javiti na bilo kom mjestu. Ako do hemoragije dođe, treba pronaći njeno porijeklo i primijeniti odgovarajuću terapiju.

Enoksaparin natrijum, kao i bilo koju drugu antikoagulantnu terapiju, treba koristiti sa velikom predostrožnošću u uslovima povećanog potencijala za pojavu hemoragije, kao što su:

• portemećaj hemostaza,
• peptički ulkus u anamnezi,
• nedavni ishemijski moždani udar,
• teška arterijska hipertenzija,
• nedavna dijabetička retinopatija,
• oftalmološka ili neurohirurška operacija,
• istovremena upotreba ljekova koji utiču na hemostazu (vidjeti dio 4.5.).
• Laboratorijske analize

U dozama koje se koriste u prevenciji venske tromboembolije, enoksaparin natrijum ne utiče značajno na vrijeme krvarenja i testove koagulacije, niti utiče na agregaciju trombocita ili vezivanje fibrinogena za trombocite.

Pri većim dozama, može se javiti produženje aPTT-a (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme) i ACT-a (aktivirano vrijeme zgrušavanja). Produženje aPTTa i ACTa nije linearno povezano sa porastom antitrombotičke aktivnosti enoksaparin natrijuma i stoga nije pogodno i pouzdano za praćenje aktivnosti enoksaparin natrijuma.

• Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija

Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija ne smiju se izvoditi unutar 24 sata od primjene enoksaparin natrijuma u terapijskim dozama (vidjeti takođe dio 4.3).

Bilo je slučajeva neuroaksijalnih hematoma prijavljenih prilikom istovremene upotrebe enoksaparin natrijuma i spinalne/epiduralne anestezije ili spinalne punkcije koji su doveli do dugotrajne ili permanentne paralize. Ovo se rijetko dešava kada su u pitanju doze enoksaparin natrijuma od 4000 i.j. (40 mg) dnevno ili manje. Rizik je veći kod upotrebe postoperativnih epiduralnih katetera, istovremene upotrebe dodatnih ljekova koji utiču na hemostazu kao što su NSAIL, kod traumatske ili ponavljane spinalne ili epiduralne punkcije ili kod pacijenata sa operacijom kičme ili deformitetom kičme u anamnezi.

Da bi se umanjio potencijalni rizik od krvarenja koji se povezuje sa paralelnom upotrebom enoksaparin natrijuma i epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili spinalne punkcije, treba uzeti u obzir farmakokinetički profil lijeka (vidjeti dio 5.2.). Uvođenje i odstranjivanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje obaviti kada je antikoagulantno dejstvo enoksaparin natrijuma nisko; ipak tačno vrijeme za postizanje dovoljno niskog antikoagulantnog dejstva kod svakog pacijenta nije utvrđeno. Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina 15-30 ml/minut, potrebno je dodatno razmatranje, jer će se eliminacija enoksaparina još više produžiti (vidjeti dio 4.2).

Ukoliko ljekar odluči da primjenjuje antikoagulanse uz epiduralnu/spinalnu anesteziju ili lumbalnu punkciju, strog nadzor mora biti primijenjen da bi se uočili bilo kakvi znaci i simptomi neuroloških oštećenja kao što je bol po središnjoj liniji leđa, senzorni i motorni deficiti (utrnulost ili slabost u donjim udovima), disfunkcija crijeva i/ili mokraćne bešike. Pacijente treba uputiti da obavijeste ljekara odmah ukoliko iskuse neke od gore navedenih znakova i simptoma. Ako se sumnja na simptome i znakove spinalnog hematoma, treba hitno postaviti dijagnozu i inicirati terapiju, uključujući dekompresiju kičmene moždine iako ovaj vid terapije možda ne dovede do sprječavanja ili povlačenja neuroloških sekvela.

• Nekroza kože/kutani vaskulitis

Nekroza kože i kutani vaskulitis su prijavljivani sa drugim niskomolekulskim heparinima, pa njihova pojava vodi do brzog ukidanja terapije.

• Prekutana koronarna revaskularizacija

Da bi se minimalizovao rizik od hemoragije tokom koronarne angioplastike u liječenju nestabilne angine, NSTEMI ili akutnog STEMI, preporučuje se strogo pridržavanje propisanih intervala između injekcija lijeka Enoxaparin Ledraxena. Nakon PCI potrebno je na mjestu vaskularne punkcije obezbijediti hemostazu. Ukoliko se koristi vaskularna kopča, ovojnica se može odmah ukloniti. Ukoliko se primjenjuje metoda manuelne kompresije, omotač treba ukloniti 6 sati nakon posljednje s.c./i.v. doze enoksaparin natrijuma. Ako se terapija enoksaparin natrijumom nastavlja, sljedeća doza se može dati tek 6 do 8 sati nakon skidanja omotača. Mjesto na kojem je sproveden zahvat treba pratiti zbog moguće pojave znakova krvarenja ili nastanka hematoma.

• Akutni infektivni endokarditis

Upotreba heparina se obično ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim infektivnim endokarditisom zbog rizika od pojave cerebralne hemoragije. Ako se upotreba smatra apsolutno neophodnom, odluku o tome treba donijeti tek nakon pažljive procjene individualne koristi i rizika.

• Mehanički vještački srčani zalisci

Upotreba enoksaparin natrijuma nije adekvatno ispitana u tromboprofilaksi kod pacijenata sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima. Registrovani su izolovani slučajevi tromboze vještačkog srčanog zaliska kod pacijenata sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima, koji su primali enoksaparin natrijuma kao profilaksu tromboembolijskih događaja. Doprinoseći faktori, uključujući osnovnu bolest i nedovoljne kliničke podatke, ograničavaju mogućnost procjene ovih slučajeva. Neki od ovih slučajeva zabilježeni su kod trudnica kod kojih je tromboza dovela do smrti i majke i ploda.

• Trudnice sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima:

Upotreba enoksaparin natrijuma u tromboprofilaksi kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima nije dovoljno ispitana. U kliničkoj studiji kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima koje su primale enoksaparin natrijum (100 i.j./kg (1mg/kg) dva puta dnevno) u cilju smanjivanja rizika od tromboembolijskih događaja, kod 2 od 8 žena javila se tromboza koja je dovela do opstrukcije zaliska i do fatalnog ishoda i za majku i za plod. Takođe, tokom postmarketinškog praćenja, registrovani su i drugi izolovani slučajevi pojave tromboze zaliska kod trudnica sa mehaničkim srčanim zaliscima, koje su primale enoksaparin natrijum u profilaksi tromboembolije. Trudnice sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima mogu imati povećan rizik od pojave tromboembolije.

• Starije osobe

Nije primijećena povećana sklonost krvarenju kod starijih lica koja su primala lijek u profilaktičkom rasponu doza. Stariji pacijenti (posebno pacijenti od osamdeset godina i stariji) mogu biti pod povećanim rizikom od pojave hemoragijskih komplikacija kod terapijskog raspona doziranja. Savjetuje se pažljivo kliničko praćenje, a treba razmotriti i redukciju doza kod pacijenata starijih od 75 godina na terapiji zbog STEMI (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

• Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, postoji povećana izloženost enoksaparin natrijumu što povećava rizik od krvarenja. Kod ovih pacijenata se savjetuje pažljiv klinički nadzor, a potrebno je razmotriti i primjenu biološkog monitoringa utvrđivanjem anti-Xa aktivnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2)

Primjena enoksaparin natrijuma se ne preporučuje kod pacijenata u terminalnoj fazi renalne bolesti (klirens kreatinina <15 ml/min) zbog nedostatka podataka za ovu populaciju van primjene u prevenciji tromboze u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Kako je izloženost enoksaparin natrijumu značajno povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-30 ml/min), preporučuje se prilagođavanje doze za terapeutske i profilaktičke raspone doza (vidjeti dio 4.2).

Ne preporučuje se prilagođavanje doza kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega.

• Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, enoksaparin natrijum treba primjenjivati oprezno zbog povećanog potencijala krvarenja. Prilagođavanje doza zasnovano na praćenju nivoa anti-Xa je nepouzdano kod pacijenata sa cirozom jetre, pa se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

• Mala tjelesna masa

Primijećeno je povećanje izloženosti enoksaparin natrijumu kod profilaktičkih doza (neprilagođenim prema tjelesnoj masi) kod žena sa manjom tjelesnom masom (< 45 kg) i muškaraca sa manjom tjelesnom masom (< 57 kg), koja može dovesti do većeg rizika od krvarenja. Stoga se savjetuje pažljivo kliničko praćenje kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

• Gojazni pacijenti

Gojazni pacijenti su izloženi većem riziku od tromboembolije. Bezbjednost i efikasnost profilaktičkih doza kod gojaznih pacijenata (BMI >30 kg/m2) nije ustanovljena u potpunosti i nema koncenzusa oko prilagođavanja doze. Kod ovih pacijenata treba obratiti posebnu pažnju na pojavu znaka i simptoma tromboembolije.

• Hiperkalijemija

Heparin može da suprimira lučenje aldosterona iz nadbubrežne žlijezde što dovodi do hiperkalijemije (vidjeti dio 4.8), posebno kod pacijenata kao što su oni koji imaju dijabetes meltus, hroničnu renalnu insuficijenciju, prethodno postojeću metaboličku acidozu ili uzimaju ljekove koji štede kalijum (vidjeti dio 4.5). Vrijednost kalijuma u plazmi treba određivati redovno, posebno kod pacijenata pod rizikom.

• Sljedljivost

Niskomolekulski heparini su biološki proizvodi. Da bi se unaprijedila mogućnost praćenja njihove upotrebe, zdravstvenim radnicima se preporučuje da upišu zaštićeno ime i broj serije primijenjenog niskomolekulskog heparina u karton pacijenta.

• Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, što znači da je praktično bez natrijuma.

• Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)

Prijavljeni su slučajevi akutne generalizovane egzantematozne pustuloze (AGEP), nepoznate učestalosti, povezani sa primjenom enoksaparina. U vrijeme propisivanja lijeka potrebno je obavijestiti pacijente o znakovima i simptomima, kao i pažljivo pratiti reakcije na koži. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na ove reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu enoksaparina i razmotriti alternativno liječenje (u skladu sa potrebama).

Istovremena primjena se ne preporučuje:

• Ljekovi koji utiču na hemostazu (vidjeti dio 4.4)

Preporučuje se da se primjena ljekova koji utiču na hemostazu obustavi prije započinjanja terapije enoksaparin natrijumom osim ako njihova upotreba nije strogo indikovana. Ako se ova kombinacija ne može izbjeći, enoksaparin natrijum treba koristiti pažljivo uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje kada je prikladno. Ovdje spadaju sljedeći ljekovi:

• Sistemski salicilati, acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim dozama i NSAIL, uključujući ketorolak,
• Ostali trombolitički ljekovi (npr. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulansi (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena uz oprez:

Sljedeći ljekovi mogu biti primijenjeni uz oprez istovremeno sa enoksaparin natrijumom:

• Ostali ljekovi koji utiču na hemostazu, kao što su:
• Inhibitori agregacije trombocita uključujući acetilsalicilnu kiselinu upotrijebljeni u antiagregacionim dozama (kardioprotektivnim), klopidogrel, tiklopidin i antagonisti glikoproteina IIb/IIIa indikovani kod akutnog koronarnog sindroma zbog rizika od pojave krvarenja.
• Dekstran 40.
• Sistemski glukokortikoidi.
• Ljekovi koji štede kalijum:

Ljekovi koji štede kalijum i dovode do povećanja njegovog nivoa u plazmi mogu biti primijenjeni istovremeno uz enoksaparin natrijum ali uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Trudnoća

Ne postoje dokazi da enoksaparin natrijum prelazi placentalnu barijeru kod ljudi tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nema raspoloživih informacija što se tiče prvog trimestra.

Ispitivanja na životinjama nijesu dala dokaz da enoksaparin natrijum posjeduje fetotoksični i teratogeni potencijal (vidjeti dio 5.3). Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama su pokazali da je prolaz enoksaparin natrijuma kroz placentu minimalan.

Ovaj lijek se ne smije koristiti tokom trudnoće samo ako ljekar ustanovi da postoji jasna potreba.

Trudnice koje primaju enoksaparin natrijum treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti krvarenja i prevelike antikoagulantne aktivnosti i treba da budu upozorene na postojanje rizika od krvarenja. Sve u svemu, podaci ukazuju da nema dokaza za postojanje povećanog rizika od krvarenja, trombocitopenije ili osteoporoze u odnosu na rizik zabilježen kod žena koje nijesu u drugom stanju, izuzev rizika primijećenog kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima (vidjeti dio 4.4).

Ukoliko se planira epiduralna anestezija, preporučuje se prekid terapije enoksaparin natrijumom prije njene primjene (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se nepromijenjen enoksaparin natrijum izlučuje u humano mlijeko. Kod pacova u laktaciji, koncentracija enoksaparina ili njegovih metabolita u mlijeku je veoma niska. Oralna resorpcija enoksaparin natrijuma je malo vjerovatna. Lijek Enoxaparin Ledraxen se može koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju enoksaparin natrijuma na plodnost. Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala dejstvo na fertilitet (vidjeti dio 5.3).

Enoksaparin natrijum nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost vožnje ili upravljanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Enoksaparin natrijum je procijenjivan na više od 15 000 pacijenata koji su ga dobijali tokom kliničkih ispitivanja. Ovo uključuje 1776 slučajeva profilakse duboke venske tromboze nakon ortopedskog ili abdominalnog hirurškog zahvata kod pacijenata pod rizikom od pojave tromboembolijskih komplikacija, 1169 slučajeva profilakse duboke venske tromboze kod akutno oboljelih internističkih pacijenata sa značajno smanjenom pokretljivošću, 559 slučajeva terapije DVT sa ili bez PE, 1578 slučajeva terapije nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez Q-zupca i 10176 slučajeva terapije akutnog STEMI.

Režim primjene enoksaparin natrijuma primijenjen tokom ovih kliničkih ispitivanja razlikuje se u zavisnosti od indikacije. Doza enoksaparin natrijuma je bila 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno u profilaksi duboke venske tromboze nakon operacije ili kod akutno oboljelih medikamentozno liječenih pacijenata sa značajno smanjenom pokretljivošću. U terapiji DVT sa ili bez PE pacijenti su dobijali enoksaparin natrijum ili 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati ili 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) s.c. jednom dnevno. U kliničkim ispitivanjima vezanim za terapiju nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez Q zupca doze su bile 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati, a u kliničkim ispitivanjima terapije akutnog STEMI režim doziranja enoksaparin natrijuma uključivao je primjenu i.v. bolusne doze od 3000 i.j. (30 mg), nakon koje se primjenjivala doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. na svakih 12 sati.

U kliničkim ispitivanjima, hemoragije, trombocitopenija i trombocitoza su bile najčešće prijavljivane reakcije (vidjeti dio 4.4 i „Opis odabranih neželjenih dejstava“ u nastavku).

Bezbjednosni profil enoksaparina za produženo liječenje DVT-a i PE-a kod pacijenata sa aktivnom malignom bolešću sličan je bezbjednosnom profilu enoksaparina za liječenje DVT-a i PE-a.

Prijavljena je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) povezana sa primjenom enoksaparina (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sljedeća neželjena dejstva, registrovana tokom kliničkih ispitivanja i prijavljena u postmarketinškom periodu (* označava neželjena dejstva prijavljena u postmarketinškom periodu), predstavljena su po klasama sistema organa i po opadajućoj učestalosti: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake klase sistema organa neželjena dejstva su prikazana sa opadajućom ozbiljnošću.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

• Često: krvarenje, hemoragijska anemija*, trombocitopenija, trombocitoza
• Rijetko: eozinofilija*, slučajevi imuno-alergijske trombocitopenije sa trombozom; u nekim slučajevima tromboza je dovela do infarkta organa ili ishemije ekstremiteta (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji imunog sistema

• Često: alergijska reakcija
• Rijetko: anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije uključujući šok*

Poremećaji nervnog sistema

• Često: glavobolja*

Vaskularni poremećaji

• Rijetko: Spinalni hematom* (ili neuroaksijalni hematom). Ove reakcije su imale za posljedicu neurološke povrede različitog stepena, uključujući dugotrajnu ili permanentnu paralizu (vidjeti dio 4.4)

Hepatobilijarni poremećaji

• Veoma često: povišene vrijednosti enzima jetre (uglavnom transaminaze ˃ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti)
• Povremeno: hepatocelularno oštećenje jetre*
• Rijetko: holestatsko oštećenje jetre*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

• Često: urtikarija, svrab, eritem
• Povremeno: bulozni dermatitis
• Rijetko: alopecija*, kutani vaskulitis*, nekroza kože* koja se obično javlja na mjestu davanja injekcije (ovom fenomenu obično prethode pojava purpure ili eritematoznih plakova, infiltrirani i bolni). Noduli na mjestu davanja injekcije*(inflamatorni noduli koji ne predstavljaju cistično nakupljanje enoksaparina). Povlače se nakon nekoliko dana i ne predstavljaju razlog za prekid terapije
• Nepoznato: Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)

Poremećaji mišićno-kostnog sistema i vezivnog tkiva

• Rijetko: osteoporoza* nakon dugotrajne terapije (duže od 3 mjeseca)

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

• Često: hematom na mjestu davanja injekcije, bol na mjestu davanja injekcije, ostale reakcije na mjestu davanja injekcije (kao što su edem, hemoragija, preosjetljivost, zapaljenje, pojava mase, bol ili reakcija)
• Povremeno: Lokalna iritacija, nekroza kože na mjestu primjene injekcije

Ispitivanja

• Rijetko: hiperkalijemija* (vidjeti djelove 4.4 i 4.5)

Opis odabranih neželjenih dejstava

Hemoragija

Uključuju ozbiljne hemoragije prijavljene kod najviše 4,2% pacijenata (hirurških pacijenata). Neki od ovih slučajeva imali su fatalan ishod. Kod hirurških pacijenata, hemoragijske komplikacije koje su smatrane ozbiljnim: (1) ako je hemoragija izazvala značajan klinički događaj ili (2) ako je praćena smanjenjem vrijednosti hemoglobina ≥ 2 g/dl ili transfuzijom 2 ili više jedinica derivata krvi. Retroperitonealne i intrakranijalne hemoragije se uvijek smatraju ozbiljnim.

Kao i kod ostalih antikoagulanasa, do hemoragije može doći u prisustvu udruženih faktora rizika kao što su: organske lezije sklone krvarenju, invazivne procedure ili istovremena primjena ljekova koji utiču na hemostazu (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

a: kao što su hematomi, ekhimoze osim na mjestu uboda injekcije, hematomi oko povreda/rane, hematurija, epistaksa i gastrointestinalne hemoragije.

b:učestalost se temelji na retrospektivnom ispitivanju iz registra koje uključuje 3526 pacijenata (vidjeti dio 5.1)

Trombocitopenija i trombocitoza (vidjeti dio 4.4 Praćenje broja trombocita)

c: Povećanje broja trombocita > 400 G/l

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene enoksaparin natrijuma kod djece nije utvrđena (vidjeti dio 4.2)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Znaci i simptomi

Akcidentalno predoziranje enoksaparin natrijumom nakon s.c., ekstrakorporalne ili i.v. primjene može dovesti do pojave hemoragijskih komplikacija. Oralno primijenjen enoksaparin natrijum se slabo resorbuje i čak i velike oralne doze ne bi trebale da dovedu do bilo kakvih ozbiljnih posljedica.

Terapija

Antikoagulantna dejstva mogu se uglavnom neutralisati sporom intravenskom injekcijom protamina. Doza protamina zavisi od doze enoksaparin natrijuma koja je ubrizgana:

1mg protamina neutrališe antikoagulantno dejstvo 100 i.j. (1mg) enoksaparin natrijuma, ukoliko je enoksaparin natrijum primijenjen u prethodnih 8 sati. Infuzija 0,5 mg protamina na 100 i.j.(1 mg) enoksaparin natrijuma može se dati, ako je od primjene enoksaparin natrijuma prošlo više od 8 sati ili ako je neophodna primjena druge doze protamina; ako je od primjene enoksaparin natrijuma prošlo više od 12 sati, nema potrebe za davanjem protamina. Međutim, čak i uz visoke doze protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparin natrijuma nije moguće u potpunosti neutralisati (maksimalno približno 60%). (Vidi informacije o propisivanju protaminskih soli).

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, heparinska grupa

ATC šifra: B01AB05

Farmakodinamska dejstva

Enoksaparin je niskomolekulski heparin sa srednjom molekulskom masom od oko 4,500 daltona, kod koga su antitrombotička i antikoagulantna aktivnost standardnog heparina razdvojene. Aktivna supstanca je natrijumska so.

Kod in vitro prečišćenih sistema, enoksaparin ima snažnu anti-Xa aktivnost (oko 100 i.j./mg) i slabu anti-IIa ili antitrombinsku aktivnost (približno 28 i.j./mg), sa odnosom 3,6. Ova antikoagulantna dejstva su potpomognuta preko anti-trombina III (ATIII) što dovodi do anti-trombotičke aktivnosti kod ljudi.

Pored anti-Xa aktivnosti, ustanovljena su dodatna antitrombotička i antiinflamatorna svojstva enoksaparina kako kod zdravih ispitanika i pacijenata tako i na pretkliničkim modelima.

Ona uključuju ATIII zavisnu inhibiciju drugih koagulacionih faktora, poput faktora VIIa, indukciju oslobađanja endogenog inhibitora aktivatora spoljašnjeg puta koagulacije (TFPI) kao i smanjeno oslobađanje von Willebrand faktora (vWF) iz vaskularnog endotijela u cirkulaciju. Poznato je da ovi faktori doprinose ukupnom antitrombotičnom dejstvu enoksaparina.

Kada se koristi u profilaktičkim dozama, enoksaparin ne utiče značajno na aPTT. Kada se upotrebljava kao terapija, aPTT može biti produženo 1,5 do 2,2 puta u odnosu na kontrolne vrijednosti pri maksimalnoj aktivnosti.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija venske tromboembolije u vezi sa operacijama

• Produžena profilaksa venske tromboembolije nakon ortopedskih operacija

U dvostruko slijepom ispitivanju produžene profilakse kod pacijenata koji su se podvrgli operativnoj zamjeni zgloba kuka 179 pacijenata bez VTE je inicijalno tretirano sa 4000 i.j. (40mg) enoksaparin natrijuma s.c. za vrijeme trajanja hospitalizacije. Nakon otpusta su randomizovani u dva režima primjene – grupa koja je dobijala enoksaparin natrijum 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno (n=90) i placebo grupa (n=89), u trajanju od 3 nedjelje. Incidenca pojave DVT bila je značajno niža u grupi koja je primala enoksaparin natrijum u odnosu na placebo grupu. Nije bilo prijavljenih PE, niti pojave ozbiljnih krvarenja.

Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.

U drugom dvostruko slijepom ispitivanju produžene profilakse kod pacijenata koji su se podvrgli operativnoj zamjeni zgloba kuka 262 pacijenta bez VTE je inicijalno tretirano sa 4000 i.j. (40 mg) enoksaparin natrijuma s.c. za vrijeme trajanja hospitalizacije. Nakon otpusta su randomizovani u dva režima primjene – grupa koja je dobijala enoksaparin natrijum 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno (n=131) i placebo grupa (n=131), u trajanju od 3 nedjelje. Slično prvom ispitivanju, incidenca pojave VTE tokom produžene profilakse bila je značajno niža u grupi koja je primala enoksaparin natrijum u odnosu na placebo grupu i to kako za ukupni VTE (enoksaparin natrijum 21 (16%) u odnosu na placebo 45 (34,4%); p=0,001) tako i za proksimalnu DVT (enoksaparin natrijum 8 (6,1%) u odnosu na placebo 28 (21,4%); p=˂0,001). Nije bilo razlike u pojavi ozbiljnih krvarenja između grupe na enoksaparin natrijumu i placebo grupe.

• Produžena profilaksa duboke venske tromboze nakon operacije maligniteta

Dvostruko slijepa, multicentrična studija poredila je četvoronedjeljni naspram jednonedjeljnog režima profilaktičke primjene enoksaparin natrijuma u smislu bezbjednosti i efikasnosti kod 332 pacijenta podvrgnuta elektivnoj operaciji maligniteta u pelvisu ili abdomenu. Pacijenti su dobijali enoksaparin natrijum (4000 i.j. (40 mg) s.c.) dnevno 6 do 10 dana, a potom randomizovani na enoksaparin natrijum i placebo grupu na još 21 dan. Između 25. i 31. dana je sprovedene bilateralna venografija ili ranije, ukoliko je došlo do pojave simptoma venske tromboembolije. Pacijenti su praćeni tri mjeseca. Profilaksa enoksaparin natrijumom u trajanju od 4 nedjelje nakon operacije abdominalnih ili pelvičkih maligniteta, značajno je smanjila incidencu venografski demonstriranih tromboza u poređenju sa profilaksom primijenjivanom tokom jedne nedjelje. Stope venskog tromboembolizma na kraju dvostruko slijepe faze bile su 12,0% (n=20) u placebo grupi i i 4,8% (n=8) u enoksaparin natrijum grupi; p=0,02. Razlika se održala i nakon tri mjeseca (13,8% vs 5,5% (no23 vs 9), p=0,01). Nije bilo razlika u stopi krvarenja ili drugih komplikacija tokom dvostruko slijepog i perioda praćenja.

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod akutno oboljelih internističkih pacijenata kod kojih se očekivala smanjena pokretljivost

U dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju paralelnih grupa, enoksaparin natrijum u dozi 2000 i.j. (20 mg) ili 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno s.c. je poređen sa placebom u profilaksi DVT kod internističkih pacijenata sa značajno smanjenom pokretljivošću tokom akutne bolesti definisano kao distanca hoda ˂ 10 m u toku ≤ 3 dana. Ovo ispitivanje je uključivalo pacijente sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III ili IV); akutnom respiratornom insuficijencijom ili komplikovanom hroničnom respiratornom insuficijencijom i akutnom infekcijom ili akutnim reumatizmom; pod uslovom da su povezani sa najmanje jednim faktorom rizika za VTE (≥ 75 godina starosti, malignitet, prethodna VTE, gojaznost, varikozne vene, hormonska terapija i hronična srčana ili respiratorna insuficijencija).

Ukupno 1102 pacijenta bilo je uključeno u ispitivanje, a 1073 pacijenta je liječeno. Terapija je trajala 6 do 14 dana (srednja dužina trajanja 7 dana). Kada je primijenjen u dozi od 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno, enoksaparin natrijum je značajno smanjio incidence VTE u poređenju sa placebom.

Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.

Približno 3 mjeseca nakon uključenja u ispitivanje, incidenca VTE ostala je značajno niža u grupi na enoksaparin natrijumu 4000 i.j. (40 mg) u odnosu na placebo grupu. Ukupna pojava i pojava velikih krvarenja bila je 8,6% i 1,1% u placebo grupi, odnosno 11,7% i 0,3% u enoksaparin natrijum 2000 i.j. (20mg) grupi i 12,6% i 1,7% u enoksaparin natrijum 4000 i.j. (40 mg) grupi.

Terapija duboke venske tromboze sa ili bez plućne embolije

U multicentričnom ispitivanju paralelnih grupa, 900 pacijenata sa akutnom DVT donjih ekstremiteta sa ili bez PE je randomizovano na hospitalnu terapiju ili sa 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) enoksaparin natrijuma s.c jednom dnevno, ili sa enoksaparin natrijumom 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati, ili i.v. bolus (5000 i.j.) praćen kontinuiranom infuzijom (primijenjeno radi postizanja aPTT od 55 do 85s). Ukupno 900 pacijenata je randomizovano u ispitivanje i svi pacijenti su primili terapiju. Svi pacijenti su takođe primili varfarin natrijum (doza prilagođena prema protrombinskom vremenu da bi se postigao INR od 2 do 3), započet 72 sata od inicijalne primjene enoksaparin natrijuma ili standardne terapije heparinom i nastavljen tokom 90 dana. Enoksaparin natrijum ili standardna terapija heparinom je primjenjivana najmanje 5 dana ili do postizanja ciljnog INR za varfarin natrijum. Oba režima sa enoksaparin natrijumom bila su ekvivalentna standardnoj terapiji heparinom u redukciji rizika od rekurentne venske tromboembolije (DVT i/ili PE). Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.

Velika krvarenja su se pojavila u 1,7% slučajeva u grupi 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno, 1,3% slučajeva u grupi 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. dva puta na dan i 2,1 % slučajeva u grupi na heparinu.

Produženo liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i sprječavanje njihovog ponavljanja kod pacijenata koji boluju od karcinoma

U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, prijavljene stope ponovljenih VTE-a kod pacijenata liječenih enoksaparinom koji se primjenjuje jednom ili dva puta dnevno tokom 3 do 6 mjeseci izgledaju uporedivo sa onima liječenih varfarinom.

Efikasnost u stvarnom okruženju procijenjena je u kohorti od 4451 pacijenata sa simptomatskom VTE-om koji boluju od karcinoma iz internacionalnog registra pacijenata koji imaju VTE i druga trombotska stanja (RIETE). 3526 pacijenata primalo je enoksaparin subkutano u periodu 6 mjeseci, a 925 pacijenata subkutano je primalo tinzaparin ili dalteparin. Među 3526 pacijenata koji su liječeni enoksaparinom, 891 pacijent liječen je sa 1,5 mg/kg jednom dnevno kao početno liječenje i produženo liječenje u periodu do 6 mjeseci (samo jednom dnevno), 1854 pacijenata primali su početni režim doziranja od 1,0 mg/kg dva puta dnevno i produženo liječenje tokom do 6 mjeseci (samo dva puta dnevno), a 687 pacijenata primalo je 1,0 mg/kg dva puta dnevno kao početno liječenje nakon čega je slijedilo 1,5 mg/kg jednom dnevno (prvo dva puta dnevno, a zatim jednom dnevno) kao produženo liječenje u periodu do 6 mjeseci. Srednje trajanje liječenja do promjene režima doziranja iznosilo je 17 dana, a medijana trajanja liječenja do promjene režima doziranja iznosila je 8 dana. Nije bilo značajne razlike u stopi ponavljanja VTE-a između dvije grupe liječenja (vidjeti tabelu), pri čemu je enoksaparin zadovoljavao unaprijed određeni kriterijum neinferiornosti od 1,5 (HR prilagođen relevantnim kovarijatama 0,817; 95% CI: 0,499-1,336). Nije bilo statistički značajne razlike između dvije grupe liječenih s obzirom na relativne rizike od velikog (smrtonosnog ili nesmrtonosnog) krvarenja i smrti zbog bilo kojeg uzroka (vidjeti tabelu).

Tabela: Ishodi efikasnosti i bezbijednosti u RIETECAT studiji

U nastavku je prikazan pregled ishoda prema režimu liječenja koji je korišćen u ispitivanju RIETECAT među ispitanicima koji su 6 mjeseci učestvovali u ispitivanju:

Tabela: Ishodi nakon 6 mjeseci kod pacijenata koji su završili liječenje od 6 mjeseci, prema rezličitim režimima doziranja

*svi su podaci s intervalom pouzdanosti od 95%

Terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta

U veliku multicentričnu studiju uključeno je 3171 pacijent u akutnoj fazi nestabilne angine ili infarkta miokarda bez Q talasa, koji su randomizovani da dobijaju u kombinaciji sa aspirinom (100 do 325 mg jednom dnevno) ili enoksaparin natrijum 100 i.j./kg (1mg/kg) subkutano na svakih 12 sati ili nefrakcionisani heparin intravenski prilagođen na osnovu aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT). Pacijente je bilo neophodno hospitalizovati u trajanju od najmanje 2 dana, a maksimalno 8 dana, do kliničke stabilizacije, revaskularizacione procedure ili otpusta iz bolnice. Pacijente je bilo neophodno pratiti do 30 dana. Enoksaparin natrijum je u poređenju sa heparinom značajno smanjio incidencu rekurentne angine, infarkta miokarda i smrti, sa smanjenjem rizika od 19,8% do 16,6%, (uz smanjenje relativnog rizika od 16,2%) 14. dana, što je održano u toku perioda od 30 dana (od 23,3% do 19,8%; smanjenje relativnog rizika 15%).

Nije bilo značajnih razlika u velikim hemoragijama iako su krvarenja na mjestu primjene s.c. injekcije bila učestalija.

Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)

U velikoj multicentričnoj studiji 20479 pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST- segmenta, koji su primali fibrinolitičku terapiju, randomizovano je tako da primaju ili enoksaparin kao i.v. bolus injekciju u dozi od 3000 i.j.(30 mg) plus 100 i.j./kg (1mg/kg) subkutano, nakon čega je na svakih 12 sati s.c. primjenjivana doza od 100 i.j./kg (1,0 mg/kg) ili nefrakcionisani heparin intravenski, prilagođen na osnovu aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT) u periodu od 48 sati. Svi pacijenti su, osim toga, primali i acetilsalicilnu kiselinu tokom najmanje 30 dana. Doziranja enoksaparina bilo je prilagođeno za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i za osobe starije od 75 godina. SC injekcije enoksaparina su primjenjivane sve do otpusta iz bolnice ili maksimalno u toku osam dana (u zavisnosti koje od ta dva nastupi prvo).

Tokom studije, 4716 pacijenata je podvrgnuto proceduri koronarne angioplastike pod antitrombotičkom terapijom korišćenjem studijskih ljekova („slijepa proba “). Stoga, za pacijente na enoksaparinu, PCI je trebalo sprovesti na enoksaparinu (bez promjene) koristeći režim doziranja ustanovljen u prethodnim studijama, odnosno bez dodatnih doza, ako je poslijednja s.c. doza primijenjena manje od 8 sati prije balon dilatacije, tj. uz dodatni i.v. bolus od 0,3 mg/kg enoksaparina, ako je posljednja s.c. doza primijenjena prije više od 8 sati u odnosu na balon dilataciju.

Enoksaparin natrijum je u poređenju sa nefrakcionisanim heparinom značajno redukovao učestalost primarnog cilja, kao kombinovanog cilja koji se sastoji od smrti od bilo kog uzroka ili ponovnog javljanja infarkta miokarda u prvih 30 dana nakon randomizacije (9,9 % u grupi na enoksaparinu, u poređenju sa 12,0 % u grupi na nefrakcionisanom heparinu) uz smanjenje relativnog rizika od 17% (p<0,001).

Terapijska koristi enoksaparin natrijuma, koja je primijećena na osnovu primarnog parametra praćenja, nastupila je nakon 48 sati, kada je zabilježeno smanjenje relativnog rizika od ponovnog infarkta miokarda za 35%, u poređenju sa terapijom nefrakcionisanim heparinom (p< 0,001).

Povoljno dejstvo enoksaparin natrijuma na primaran cilj bio je dosljedan u svim ključnim subgrupama, uključujući godine, pol, lokalizaciju infarkta, dijabetes u anamnezi, prethodni infarkt miokarda u anamnezi, tip primijenjenog fibrinolitika i vrijeme do početka terapije lijekom iz studije. Postojala je značajna terapijska korist od enoksaparina, u poređenju sa nefraksionisanim heparinom, kod pacijenta koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji u roku od 30 dana nakon randomizacije (23 % smanjenja relativnog rizika) ili koji su liječeni internistički (15 % smanjenja relativnog rizika, P=0,27 za interakciju).

Stopa na nivou 30 dana kompozitnog cilja koji se sastoji od smrti, ponovnog infarkta miokarda ili ICH (mjere neto kliničke koristi) je bila značajno niža (p< 0,0001) u enoksaparin grupi (10,1%) u poređenju sa heparin grupom (12,2%), što predstavlja 17% smanjenja relativnog rizika u korist liječenja lijekom Enoxaparin Ledraxen. Incidenca velikih krvarenja bila je značajno veća (p˂ 0,0001) u grupi na enoksaparin natrijumu (2,1%) u odnosu na grupu na heparinu (1,4%). Pojavila se veća incidenca gastrointestinalnih krvarenja (0,5%) u grupi na enoksaparinu u odnosu na (0,1%) na grupu na heparinu, dok je incidenca intrakranijalne hemoragije bila slična u obje grupe (0,8 % u grupi na enoksaparin natrijumu u odnosu na 0,7% u grupi na heparinu).

Korisno dejstvo enoksaparina na primarni cilj je uočen tokom prvih 30 dana i održao se tokom 12- mjesečnog perioda praćenja.

Oštećenje funkcije jetre

Zasnovano na podacima iz literature upotreba enoksaparin natrijuma 4000 i.j. (40 mg) kod pacijenata sa cirozom jetre (Child-Pough klasa B-C) izgleda da je bezbjedna i efikasna u prevenciji tromboze portne vene. Treba naglasiti da literaturne studije mogu imati ograničenja. Treba postupati oprezno kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre, s obzirom na to da ovi pacijenti imaju povećan potencijal za pojavu krvarenja (vidjeti dio 4.4) i da ni jedno formalno ispitivanje u cilju utvrđivanja doziranja nije sprovedeno kod pacijenata sa cirozom jetre (Child-Pough klasa A, B niti C).

Opšte karakteristike

Farmakokinetički parametri enoksaparina proučavani su uglavnom na osnovu vremenskog toka anti–Xa aktivnosti i anti-IIa aktivnosti u plazmi pri primjeni preporučenih doza poslije pojedinačne i ponovljene subkutane primjene, kao i poslije pojedinačne intravenske primjene.

Kvantitativno određivanje anti-Xa i anti-IIa farmakokinetičke aktivnosti je izvršeno validiranim amidolitičkim metodama.

Resorpcija

Nakon primjene subkutane injekcije, apsolutna bioraspoloživost enoksaparin natrijuma, utvrđena na osnovu anti-Xa aktivnosti, je približno 100%.

Mogu se koristiti različite doze i formulacije.

Prosječna maksimalna anti-Xa aktivnosti u plazmi je uočena 3 do 5 sati nakon subkutane injekcije i dostiže približno 0,2, 0,4 i 1,0 i 1,3 anti-Xa i.j./ml nakon primjene pojedinačne subkutane doza od 2000 i.j., 4000 i.j., 100 i.j./kg i 150 i.j./kg (20 mg,40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg), redom.

IV bolus doza od 3000 i.j. (30 mg) i neposredno zatim sc doze od 100 i.j /kg (1 mg) svakih 12 sati obezbjeđuje inicijalni maksimum nivoa anti-Xa aktivnosti od 1,16 i.j./ml (n=16) i srednja izloženost odgovara 88% nivoa u stanju dinamičke ravnoteže. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se drugog dana liječenja.

Nakon ponovljene subkutane primjene doze od 4,000 i.j. (40 mg) jednom dnevno i 150 i.j/kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno, kod zdravih dobrovoljaca, ravnotežna koncentracija se dostiže drugog dana, uz srednji stepen izloženosti enoksaparinu koji je za približno 15% veći nego nakon primjene pojedinačne doze.

Nakon ponovljene subkutane primjene doze od 100 i.j/kg (1 mg/kg) dva puta dnevno, stanje dinamičke ravnoteže se dostiže između 3. i 4. dana, uz srednju izloženost koja je za približno 65% veća nego poslije primjene pojedinačne doze i sa maksimalnom i minimalnom anti-Xa aktivnošću od približno 1,2, odnosno 0,52 i.j anti-Xa.

Volumen injekcije i koncentracija doze u rasponu od 100 do 200 mg/ml ne utiču na farmakokinetičke parametre kod zdravih dobrovoljaca.

Čini se da je farmakokinetika enoksaparin natrijuma linearna u svim preporučenim rasponima doza. Intraindividualna i interindividualna varijabilnost je niska.

Nakon ponovljene subkutane primjene ne dolazi do akumulacije.

Nakon subkutane primjene, anti-IIa aktivnost u plazmi je približno 10 puta niža nego anti-Xa aktivnosti. Srednja maksimalna anti-IIa aktivnost se registruje približno 3-4 sata nakon subkutane injekcije i dostiže vrijednosti od 0,13 i.j./ml i 0,19 i.j/ml nakon ponovljene primjene doze od 100 i.j/kg (1mg/kg) dva puta dnevno odnosno 150 i.j./kg (1,5mg/kg) jednom dnevno, redom.

Distribucija:

Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparina iznosi približno 4,3 litara i približan je volumenu krvi.

Metabolizam

Enoksaparin se metaboliše uglavnom u jetri desulfacijom i/ili depolimerizacijom na fragmente niže molekulske mase sa znatno redukovanim biološkim potencijalom.

Eliminacija:

Enoksaparin natrijum je lijek niskog klirensa: srednja vrijednost klirensa anti-Xa aktivnosti u plazmi nakon 6-satne i.v. infuzije doze od 1,5 mg/kg iznosi 0,74 l/h.

Čini se da je eliminacija enoksaparina je jednofazna. Poluvrijeme eliminacije poslije pojedinačne subkutane doze je približno 5 sata, a poslije ponovljenog doziranja ono iznosi približno 7 sati.

Renalni klirens fragmenata sa anti-Xa aktivnošću iznosi približno 10% primljene doze, a preko bubrega se ukupno izluči, u obliku aktivnih ili neaktivnih produkata približno 40% doze.

Posebne populacije

Starije osobe

Na osnovu rezultata analize farmakokinetike populacije, kinetički profil enoksaparin natrijuma nije drugačiji kod starijih lica u poređenju sa mlađim ispitanicima kada je funkcija bubrega normalna. Međutim, kako je poznato da funkcija bubrega postepeno opada u starosti, stariji pacijenti mogu pokazivati smanjenu eliminaciju enoksaparin natrijuma (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa uznapredovalom cirozom jetre liječenih enoksaparinom 4000 i.j (40 mg) jednom dnevno, smanjenje u maksimalnoj anti-Xa aktivnosti bilo je u vezi sa povećanjem ozbiljnosti hepatičke insuficijencije (procijenjeno na osnovu Child-Pugh kategorija). Ovo smanjenje je uglavnom pripisano smanjenju nivoa ATIII sekundarno u odnosu na redukovanu sintezu ATIII kod pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom.

Oštećenje funkcije bubrega

Uočeno je da postoji lineran odnos između klirensa anti-Xa u plazmi i klirensa kreatinina pri ravnotežnoj koncentraciji, što ukazuje na smanjen klirens enoksaparin natrijuma kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega. Anti-Xa izloženost predstavljena putem PIK u stanju dinamičke ravnoteže je blago povećana kod blage (klirens kreatinina 50-80 ml/min) i umjerene (klirens kreatinina 30-50 ml/min) bubrežne insuficijencije nakon primjene ponovljene subkutane doze od 40 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa težim oblikom bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina < 30 ml/min), vrijednost PIK u stanju dinamičke ravnoteže je značajno povećana u prosjeku za 65% nakon ponovljenih subkutanih doza od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 4.2).

Hemodijaliza

Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 i.j./kg (0,25 mg/kg), 50 i.j./kg (0,50 mg/kg) ili 100 i.j./kg (1 mg/kg), farmakokinetika enoksaparin natrijuma činila se sličnom onoj u kontrolnoj grupi, ali je vrijednost PIK bio dva puta veći nego u kontrolnoj grupi.

Tjelesna masa

Nakon ponovljene subkutane doze 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno, prosječna vrijednost PIK anti-Xa aktivnosti je blago uvećana u stanju dinamičke ravnoteže kod gojaznih zdravih dobrovoljaca (BMI 30-48 kg/m2) u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika koji nijesu gojazni, dok plazmatska anti-Xa aktivnost nije bila povećana. Klirens prilagođen prema tjelesnoj masi kod gojaznih ispitanika manji je pri subkutanoj primjeni.

Kada se primjenjuje doziranje koje nije podešeno spram tjelesne mase, ustanovljeno je da nakon pojedinačne subkutane doze od 4000 i.j. (40 mg), izloženost anti-Xa aktivnosti je 50% veća kod žena sa malom tjelesnom masom (< 45kg) i 27% veća kod muškaraca sa malom tjelesnom masom (< 57 kg) u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika normalne tjelesne mase (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Nijesu primijećene farmakokinetičke interakcije pri istovremenoj primjeni enoksaparin natrijuma i trombolitika.

Pored antikoagulantnih dejstava enoksaparin natrijuma, nije bilo dokaza neželjenih dejstava pri primjeni 15 mg/kg/dan u 13-nedjeljnoj studiji toksičnosti kod pacova i pasa i pri primjeni 10 mg/kg/dan u 26-nedjeljnoj s.c. i i.v. studiji toksičnosti kod pacova i majmuna.

Enoksaparin natrijum nije pokazao mutagenu aktivnost zasnovano na in vitro ispitivanjima, uključujući Ames test, test mutacije mišijeg limfoma i nema klastogenu aktivnost, zasnovano na humanom in vitro testu hromozomalne aberacije limfocita i in vivo testu hromozomske aberacije kostne srži kod pacova.

Ispitivanja kod gravidnih ženki pacova i kunića pri s.c. dozama enoksaparin natrijuma do 30 mg/kg/dan nijesu ukazala na to da heparin male molekulske težine posjeduje teratogeni potencijal ili fetotoksičnost. Utvrđeno je da enoksaparin natrijum nema uticaja na plodnost ili reproduktivnu sposobnost mužjaka i ženki pacova pri primjeni s.c. doza do 20 mg/kg/dan.

Voda za injekcije.

U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Subkutana injekcija:

Ne smije se miješati sa drugim ljekovima.

Intravenska (bolus) injekcija (samo kod indikacije akutnog STEMI):

Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primijeniti sa fiziološkim rastvorom (0,9% natrijum hlorid) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi (vidjeti dio 4.2).

3 godine.

Razblažen rastvor

Razblažen rastvor treba primijeniti odmah.

Čuvati na temperaturi do 25˚C. Ne zamrzavati.

Ovaj lijek je samo za jednokratnu upotrebu. Odbacite bilo koji neiskorišteni proizvod.

2,000 i.j./0.2 ml injekcionog rastvora:

0.2 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom iglom i zaštitnim poklopcem igle, a koje je zatvoreno hlorobutilnim gumenim čepom i ljubičastim potisnim klipom od polistirena (sa ili bez sigurnosnog sistema).

Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva.

4,000 i.j./0.4 ml rastvora za injekciju

0.4 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom iglom i zaštitnim poklopcem igle, a koje je zatvoreno hlorobutilnim gumenim čepom i žutim potisnim klipom od polistirena (sa ili bez sigurnosnog sistema).

Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva.

6,000 i.j./0.6ml rastvora za injekciju

0.6 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom iglom i zaštitnim poklopcem igle, a koje je zatvoreno hlorobutilnim gumenim čepom i narandžastim potisnim klipom od polistirena (sa ili bez sigurnosnog sistema).

Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva.

8,000 i.j./0.8ml rastvora za injekciju

0.8 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom iglom i zaštitnim poklopcem igle, a koje je zatvoreno hlorobutilnim gumenim čepom i braon potisnim klipom od polistirena (sa ili bez sigurnosnog sistema).

Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva

Špricevi od 0.2 ml i 0.4ml nisu graduisani.

Špricevi od 0.6 ml i 0.8ml su graduisani.

Napunjeni špricevi su spremni za neposrednu upotrebu. Za način primjene vidjeti dio 4.2.

Upotrijebiti samo ukoliko je rastvor bistar, bezbojan do blijedo žut.

Napunjeni špricevi su dostupni sa ili bez automatskog sigurnosnog sistema.

Napunjeni špricevi su samo za jednokratnu primjenu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.

Uputstvo za upotrebu šprica

Pravilna primjena špriceva je neophodna a kako bi se smanjio rizik od bola i pojave modrica na mjestu injiciranja. Pažljivo slijedite uputstvo.

Uputstvo za špriceve bez sigurnosnog sistema

• Priprema mjesta injiciranja:

Prije nego što primijenite injekciju, operite ruke i osušite ih. Pomoću tupfera očistite (bez trljanja) mjesto izabrano za injekciju.

Izaberite različito područje stomaka za svaku injekciju.

• Skinite zaštitni poklopac sa igle

Postoji mogućnost da se na vrhu igle pojaviti kapljica. U ovom slučaju uklonite kapljicu prije injiciranja tako što ćete lagano tapkati tijelo šprica (sa iglom okrenutom prema dolje).

3059430187325

• Davanje injekcije:

Napunjeni injekcioni špric je spreman za neposrednu upotrebu. Izaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strani stomaka. Mjesto mora biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i u smjeru boka. Špric držite tako da igla bude usmjerena prema dolje (vertikalno pod uglom od 90 °) u kožni nabor koji se drži između palca i kažiprsta osobe koja daje injekciju (operatera). Nabor kože treba držati sve vrijeme dok se ne završi davanje injekcije.

• Špric odmah bacite u odgovarajući kontejner.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.

Uputstvo za špriceve sa sigurnosnim sistemom

• Priprema mjesta injiciranja:

Prije nego što primijenite injekciju, operite ruke i osušite ih. Pomoću tupfera očistite (bez trljanja) mjesto izabrano za injekciju.

Izaberite različito područje stomaka za svaku injekciju.

• Prvo, savijte hvataljku za iglu u stranu, za približno 90°. Važno: ne uklanjajte poklopac prije savijanja hvataljke.

1629295201146

• Skinite zaštitni poklopac sa igle

Postoji mogućnost da se na vrhu igle pojaviti kapljica. U ovom slučaju, uklonite kapljicu prije injiciranja tako što ćete lagano tapkati tijelo šprica (sa iglom okrenutom prema dolje).

1528445191770

• Davanje injekcije:

Napunjeni injekcioni špric je spreman za neposrednu upotrebu. Izaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strain stomaka. Mjesto mora biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i u smjeru boka. Špric držite tako da igla bude usmjerena prema dolje (vertikalno pod uglom od 90 °) u kožni nabor koji se drži između palca i kažiprsta osobe koja daje injekciju (operatera). Nabor kože treba držati sve vrijeme dok se ne završi davanje injekcije.

• Osigurajte hvataljku za iglu

Jednom rukom postavite hvataljku za iglu na tvrdu, stabilnu površinu. Važno: Ne koristite prst da biste uvukli iglu u hvataljku. Zatim pritisnite hvataljku ka dolje. Savijajte hvataljku dok igla zvučno ne klikne u plastični dio.

12803531621293618667162129

• Špric sa zaštićenom iglom odložite u najbliži kontejner za oštre predmete.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.

• Špric odmah bacite u odgovarajući kontejner.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.

• Uobičajena doza je 150 i.j. (1,5 mg) po kilogramu tjelesne mase jednom dnevno ili 100 i.j. (1 mg) po kilogramu tjelesne mase dva puta dnevno.
• Vaš ljekar će odrediti koliko dugo trebate primate lijek Enoxaparin Ledraxen.

• Doza će zavisiti od toga kolika je vjerovatnoća nastanka krvnog ugruška. Svaki ćete dan primati 2000 i.j. (20 mg) ili 4000 i.j. (40 mg) lijeka Enoxaparin Ledraxen.
• Ako idete na operaciju, prvu injekciju ćete obično primiti 2 sata ili 12 sati prije operacije.
• Ako Vam je pokretljivost smanjena zbog bolesti, obično ćete svakodnevno primati 4000 i.j. (40 mg) lijeka Enoxaparin Ledraxen.
• Vaš ljekar će odrediti koliko dugo trebate primati lijek Enoxaparin Ledraxen.

• Lijek Enoxaparin Ledraxen se može primjenjivati za dvije različite vrste srčanog udara.
• Količina lijeka Enoxaparin Ledraxen koju ćete primiti zavisiće od Vaših godina i vrste srčanog udara koji ste pretrpjeli.

NSTEMI vrsta srčanog udara (infarkt miokarda bez elevacije ST-segmenta)

• Uobičajena doza je 100 i.j. (1 mg) po kilogramu tjelesne mase svakih 12 sati.
• Ljekar će obično tražiti da uzimate i aspirin (acetilsalicilatnu kiselinu).
• Vaš ljekar će odrediti koliko dugo treba da primate lijek Enoxaparin Ledraxen.

STEMI vrsta srčanog udara (infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta), ako ste mlađi od 75 godina:

• Početnu dozu od 3000 i.j. (30 mg) lijeka Enoxaparin Ledraxen ćete primiti injekcijom u venu.
• Istovremeno ćete primiti lijek Enoxaparin Ledraxen i injekcijom koja se daje pod kožu (subkutana injekcija). Uobičajena doza je 100 i.j. (1 mg) po kilogramu tjelesne mase svakih 12 sati.
• Ljekar će obično tražiti da uzimate i aspirin (acetilsalicilatnu kiselinu).
• Vaš ljekar će odrediti koliko dugo treba da primate lijek Enoxaparin Ledraxen.

STEMI vrsta srčanog udara (infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta), ako imate 75 ili više godina:

• Uobičajena doza je 75 i.j. (0,75 mg) po kilogramu tjelesne težine svakih 12 sati.
• Maksimalna doza lijeka Enoxaparin Ledraxen koju ćete primiti u prve dvije injekcije je 7500 i.j. (75 mg).
• Vaš ljekar će odrediti koliko dugo trebate primati lijek Enoxaparin Ledraxen.

Za pacijente koji idu na operaciju koja se zove perkutana koronarna intervencija (PCI):

• U zavisnosti od toga kad ste zadnji put primili lijek Enoxaparin Ledraxen, Vaš ljekar će možda odlučiti da primijeni dodatnu dozu lijeka Enoxaparin Ledraxen, prije PCI operacije. Ova doza će se primijeniti injekcijom u venu.

4. Sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka u cijevima uređaja za dijalizu

• Uobičajena doza je 100 i.j. (1 mg) po kilogramu tjelesne mase.
• Lijek Enoxaparin Ledraxen, se dodaje u cijev koja izlazi iz tijela (arterijsku liniju) na početku dijalize. Navedena je količina obično dovoljna za 4-satnu dijalizu. Međutim, ljekar će Vam možda dati i dodatnu dozu od 50 – 100 i.j. (0,5 – 1 mg) po kilogramu tjelesne mase, ako to bude potrebno.

Kako da sami sebi date injekciju lijeka Enoxaparin Ledraxen

Ukoliko možete sami sebi da date ovaj lijek, Vaš ljekar ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da to učinite. Nemojte ubrizgavati sami sebi lijek ukoliko nijeste dobili obuku za to. Ako nijeste sigurni šta da uradite, odmah se obratite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri.

Pravilna primjena injekcije pod kožu (pod nazivom "subkutana injekcija") može pomoći, a kako bi se smanjio rizik od bola i pojave modrica na mjestu injiciranja.

Prije samostalne primjene injekcije lijeka Enoxaparin Ledraxen

• Pripremite sav pribor koji će Vam trebati: špric, tupfer natopljen alkoholom ili sapun i voda, i neprobojan kontejner.
• Provjerite rok upotrebe lijeka. Nemojte upotrebljavati lijek ako je rok trajanja istekao.
• Provjerite da je špric neoštećen i da je rastvor unutar šprica bistar. Ukoliko nije tako, upotrebite drugi špric.
• Budite sigurni u to koliko lijeka treba da ubrizgate.
• Pregledajte stomak kako biste provjerili da li je posljednja injekcija izazvala crvenilo, promjene u boji kože, otok, curenje ili je mjesto uboda i dalje bolno. Ako jeste tako, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Uputstvo za upotrebu šprica

Pravilna primjena špriceva je neophodna a kako bi se smanjio rizik od bola i pojave modrica na mjestu injiciranja. Pažljivo slijedite uputstvo.

Uputstvo za špriceve bez sigurnosnog sistema

• Priprema mjesta injiciranja:

Prije nego što primijenite injekciju, operite ruke i osušite ih. Pomoću tupfera očistite (bez trljanja) mjesto izabrano za injekciju.

Izaberite različito područje stomaka za svaku injekciju.

• Skinite zaštitni poklopac sa igle

Postoji mogućnost da se na vrhu igle pojaviti kapljica. U ovom slučaju, uklonite kapljicu prije injiciranja tako što ćete lagano tapkati tijelo šprica (sa iglom okrenutom prema dolje).

3059430187325

• Davanje injekcije:

Napunjeni injekcioni špric je spreman za neposrednu upotrebu. Izaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strani stomaka. Mjesto mora biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i u smjeru boka. Špric držite tako da igla bude usmjerena prema dolje (vertikalno pod uglom od 90 °) u kožni nabor koji se drži između palca i kažiprsta osobe koja daje injekciju (operatera). Nabor kože treba držati sve vrijeme dok se ne završi davanje injekcije.

• Špric odmah bacite u odgovarajući kontejner.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.

Uputstvo za špriceve sa sigurnosnim sistemom

• Priprema mjesta injiciranja:

Prije nego što primijenite injekciju, operite ruke i osušite ih. Pomoću tupfera očistite (bez trljanja) mjesto izabrano za injekciju.

Izaberite različito područje stomaka za svaku injekciju.

• Prvo, savijte hvataljku za iglu u stranu, za približno 90°. Važno: ne uklanjajte poklopac prije savijanja hvataljke.

1629295201146

• Skinite zaštitni poklopac sa igle

Postoji mogućnost da se na vrhu igle pojaviti kapljica. U ovom slučaju, uklonite kapljicu prije injiciranja tako što ćete lagano tapkati tijelo šprica (sa iglom okrenutom prema dolje).

1528445191770

• Davanje injekcije:

Napunjeni injekcioni špric je spreman za neposrednu upotrebu. Izaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strain stomaka. Mjesto mora biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i u smjeru boka. Špric držite tako da igla bude usmjerena prema dolje (vertikalno pod uglom od 90 °) u kožni nabor koji se drži između palca i kažiprsta osobe koja daje injekciju (operatera). Nabor kože treba držati sve vrijeme dok se ne završi davanje injekcije.

• Osigurajte hvataljku za iglu

Jednom rukom postavite hvataljku za iglu na tvrdu, stabilnu površinu.Važno: Ne koristite prst da biste uvukli iglu u hvataljku. Zatim pritisnite hvataljku ka dolje. Savijajte hvataljku dok igla zvučno ne klikne u plastični dio.

12803531621293618667162129

Nakon završetka davanja injekcije

1) Kako biste izbjegli stvaranje modrica, nakon što ubrizgate sebi lijek nemojte trljati mjesto uboda injekcije.

2) Odložite upotrijebljeni špric u kontejner za oštre predmete. Čvrsto zatvorite poklopac kontejnera i držite kontejner na mjestu van domašaja djece. Kada se kontejner napuni, odložite ga u skladu sa uputstvima ljekara ili farmaceuta.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.

Promjena antikoagulantne terapije

• Prelazak sa lijeka Enoxaparin Ledraxen na ljekove za razrjeđivanje krvi koji se zovu antagonisti vitamina K (npr.varfarin).

Vaš ljekar će zatražiti da uradite analize krvi za određivanje parametra koji se zove INR i prema tome će Vam reći kada možete prestati primjenjivati lijek Enoxaparin Ledraxen.

• Prelazak sa ljekova za razrjeđivanje krvi koji se zovu antagonisti vitamina K (npr.varfarin) na lijek Enoxaparin Ledraxen

Prestanite uzimati antagoniste vitamina K. Vaš ljekar će zatražiti da uradite analize krvi za određivanje parametra koji se zove INR i prema tome će Vam reći kada možete početi primjenjivati lijek Enoxaparin Ledraxen.

• Prelazak sa lijeka Enoxaparin Ledraxen na liječenje direktnim oralnim antikoagulansima

Prestanite primjenjivati lijek Enoxaparin Ledraxen. Počnite uzimati direktni oralni antikoagulans 0-2 h prije nego što biste inače primijenili sljedeću injekciju, a zatim nastavite sa liječenjem prema uobičajenom rasporedu.

• Prelazak sa liječenja direktnim oralnim antikoagulansima na lijek Enoxaparin Ledraxen

Prestanite uzimati direktni oralni antikoagulans. Nemojte započeti terapiju lijekom Enoxaparin Ledraxen najmanje 12 sati od posljednje doze direktnog oralnog antikoagulansa.

Primjena kod djece i adolescenata

Bezbjednost i efikasnost lijeka Enoxaparin Ledraxen nije se ispitivala kod djece i adolescenata.

Ako ste uzeli više lijeka Enoxaparin Ledraxen nego što je trebalo

Ako mislite da ste uzeli previše ili premalo lijeka Enoxaparin Ledraxen, odmah obavijestite Vašeg ljekara, medicinsku sestru ili farmaceuta, čak i ako nemate nikakve simptome. Ukoliko dijete slučajno ubrizga ili proguta lijek Enoxaparin Ledraxen, odmah ga odvedite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Enoxaparin Ledraxen

Ako ste zaboravili da uzmete propisanu dozu, uzmite je čim se sjetite. Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu lijeka. Vođenje dnevnika će Vam pomoći da ne propuštate uzimanje lijeka.

Ako prestanete da uzimate lijek Enoxaparin Ledraxen

Važno je da nastavite primjenjivati injekcije lijeka Enoxaparin Ledraxen sve dok Vaš ljekar ne odluči da je vrijeme da prestanete. Ako prestanete, može nastati krvni ugrušak, što može biti vrlo opasno.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Enoxaparin Ledraxen može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Prestanite sa primjenom lijeka Enoxaparin Ledraxen i odmah se obratite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koji znak teške alergijske reakcije (kao što je: osip, otežano disanje ili gutanje, oticanje lica, usana, jezika, usta, grla ili očiju).

Prestanite sa primjenom lijeka Enoxaparin Ledraxen i hitno zatražite pomoć ljekara, ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

• crveni, ljuspasti rašireni osip sa ispupčenjima ispod kože i plikovima koji je praćen groznicom. Simptomi se obično javljaju na početku liječenja (akutna generalizovana egzantematozna pustuloza).

Kao i drugi slični ljekovi (koji smanjuju nastanak krvnih ugrušaka), lijek Enoxaparin Ledraxen može uzrokovati krvarenje. To može biti opasno po život. U nekim slučajevima krvarenje možda neće biti očigledno.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako:

• Imate krvarenje koje ne prolazi samo od sebe
• Imate znakove prekomjernog krvarenja kao što su izuzetna slabost, umor, blijeda koža, nesvjestica sa vrtoglavicom ili neobjašnjivo oticanje

Ljekar će možda donijeti odluku da Vas zadrži na pažljivom posmatranju ili će promijeniti lijek.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara:

• Ako imate bilo koji znak začepljenja krvnog suda krvnim ugruškom, kao što su:

- bolni grčevi, crvenilo, toplina ili oticanje jedne noge – to su simptomi duboke venske tromboze

- nedostatak vazduha, bol u grudnom košu, nesvjestica ili iskašljavanje krvi – to su simptomi plućne embolije

• Ako imate bolan osip ili tamnocrvene tačkice ispod kože koje ne nestaju kada ih pritisnete, Vaš ljekar može zatražiti da uradite test analize krvi da biste provjerili broj krvnih pločica (trombocita).

Ostala neželjena dejstva:

Veoma često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

-Krvarenje

-Povećanje vrijednosti enzima jetre

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata):

-Modrice koje nastaju mnogo lakše nego inače-ovo može da se desi zbog smanjenog broja krvnih pločica (trombocita).

-Ružičaste mrlje na koži- vjerovatnije je da će se one pojaviti na mjestu gdje Vam je primjenjen lijek Enoxaparin Ledraxen.

-Osip po koži (koprivnjača, urtikarija)

-Crvena koža koja svrbi

-Modrice ili bol na mjestu primjene injekcije

-Smanjen broj crvenih krvnih ćelija

-Visok broj krvnih pločica u krvi

-Glavobolja

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata):

-Iznenadne jake glavobolje - ovo može biti znak krvarenja u mozgu

-Osjetljivost na dodir i osjećaj otoka u stomaku. Ovo može biti znak krvarenja u stomaku

-Velike crvene lezije nepravilnog oblika sa ili bez plikova

-Iritacija kože (lokalna iritacija)

-Žuta boja kože ili očiju, a tamnija boja urina. Ovo bi moglo ukazati na problem sa jetrom.

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

-Teška alergijska reakcija - znaci mogu da budu: osip, poteškoće sa gutanjem ili disanjem, otok usana, lica, grla ili jezika

-Povećan nivo kalijuma u Vašoj krvi - ovo se češće dešava kod osoba koje imaju problem sa bubrezima ili šećernu bolest. Vaš ljekar će to moći da provjeri laboratorijskom analizom krvi.

-Povećanje broja eozinofila u Vašoj krvi. Vaš ljekar će to moći da provjeri laboratorijskom analizom krvi.

-Gubitak kose

-Osteoporoza (stanje kod kojeg su kosti sklonije prelomima) nakon dugotrajne upotrebe

-Mravinjanje, utrnulost ili slabost u mišićima, naročito u donjem dijelu tijela ako ste imali spinalnu punkciju ili spinalnu anesteziju.

-Gubitak kontrole nad bešikom ili crijevima (zbog čega ne možete kontrolisati kada ćete ići u toalet).

-Tvrda tvorevina ili grudvica na mjestu primjene injekcije

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Ne zamrzavati.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na naljepnici. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite bilo kakvu vidljivu promjenu izgleda rastvora.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Enoxaparin Ledraxen

2000 i.j./0.2 ml rastvor za injekciju

• Aktivna supstanca je enoksaparin

Jedan mililitar sadrži 100 mg enoksaparin natrijuma.

Jedan napunjeni injekcioni špric od 0.2ml sadrži 2000 i.j. anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma (što odgovara 20 mg).

• Pomoćna supstanca je voda za injekcije.

4000 i.j./0.4 ml rastvora za injekciju

• Aktivna supstanca je enoksaparin.

Jedan mililitar sadrži 100 mg enoksaparin natrijuma.

Jedan napunjeni injekcioni špric od 0.4ml sadrži 4000 i.j. anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma (što odgovara 40 mg).

• Pomoćna supstanca je voda za injekcije.

6000 i.j./0.6ml rastvora za injekciju

• Aktivna supstanca je enoksaparin.

Jedan mililitar sadrži 100 mg enoksaparin natrijuma.

Jedan napunjeni injekcioni špric od 0.6ml sadrži 6000 i.j. anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma (što odgovara 60 mg).

• Pomoćna supstanca je voda za injekcije.

8000 i.j./0.8ml rastvora za injekciju

• Aktivna supstanca je enoksaparin.

Jedan mililitar sadrži 100 mg enoksaparin natrijuma.

Jedan napunjeni injekcioni špric od 0.8ml sadrži 8000 i.j. anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma (što odgovara 80 mg).

• Pomoćna supstanca je voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Enoxaparin Ledraxen i sadržaj pakovanja

2000 i.j./0.2 ml rastvora za injekciju

Bezbojna ili svijetložuta bistra tečnost.

0.2 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom iglom i štitnikom za iglu, a koji je zatvoren hlorobutilnim gumenim čepom i ljubičastim potisnim klipom od polistirena (sa ili bez sigurnosnog sistema).

Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva.

4000 i.j./0.4 ml rastvora za injekciju

Bezbojna ili svijetložuta bistra tečnost.

0.4 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom iglom i štitnikom za iglu, a koji je zatvoren hlorobutilnim gumenim čepom i žutim potisnim klipom od polistirena (sa ili bez sigurnosnog sistema).

Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva.

6000 i.j./0.6ml rastvora za injekciju

Bezbojna ili svijetložuta bistra tečnost.

0.6 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom iglom i štitnikom za iglu, a koji je zatvoren hlorobutilnim gumenim čepom i narandžastim potisnim klipom od polistirena (sa ili bez sigurnosnog sistema).

Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva.

8000 i.j./0.8ml rastvora za injekciju

Bezbojna ili svijetložuta bistra tečnost.

0.8 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom iglom i štitnikom za iglu, a koji je zatvoren hlorobutilnim gumenim čepom i braon potisnim klipom od polistirena (sa ili bez sigurnosnog sistema).

Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva

Špricevi od 0.2 ml i 0.4 ml nisu graduisani.

Špricevi od 0.6 ml i 0.8 ml su graduisani.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1

Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Centre Spécialités Pharmaceutiques, ZAC des Suzots

35 rue de la Chapelle

63450 Saint-Amant Tallende, Francuska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Enoxaparin Ledraxen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2000 i.j./0.2 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.2 ml: 2030/22/1523 - 3077 od 12.07.2022. godine

Enoxaparin Ledraxen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 4000 i.j./0.4 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.4 ml: 2030/22/1524 - 3078 od 12.07.2022. godine

Enoxaparin Ledraxen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 6000 i.j./0.6 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.6 ml: 2030/22/1525 - 3079 od 12.07.2022. godine

Enoxaparin Ledraxen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 8000 i.j./0.8 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.8 ml: 2030/22/1526 - 3080 od 12.07.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2024. godine