GLIVEC® 100mg film tableta

Glivec je indikovan u tretmanu:

kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostifikovanom Filadelfija hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+-Philadelphia chromosome (bcr-abl positive) hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML-chronic myeloid leukaemia) za koju se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom terapije

kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML u hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi

kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (Ph+ ALL –acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom

kod odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao monoterapija

kod odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom bolešću (MDS/MPD-myelodisplastic/myeloproliferative diseases) povezanom sa rearanžiranjem gena za receptore za trombocitni faktor rasta (PDGFR-platelet derived growth factor receptor)

kod odraslih pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES-hypereosinofilic syndrome) i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL-chronic eosinophilic leukaemia) sa FIP1L1-PDGFRalfa rearanžmanom.

Efekat lijeka Glivec na ishod transplantacije kostne srži nije utvrđen.

Glivec je takođe indikovan u tretmanu:

kod odraslih pacijenata sa Kit (CD117) pozitivnim neoperabilnim i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST-gastrointestinal stromal tumors)

• adjuvantna terapija odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST). Pacijenti koji imaju nizak ili veoma nizak rizik od ponovnog javljanja bolesti ne treba da primaju adjuvantnu terapiju.

kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP-dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i /ili metastatskim DFSP kod kojih nije moguća operacija

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost lijeka Glivec se bazira na cjelokupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti u CML, na hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora u Ph-+ALL, MDS/MPD, na hematološkoj stopi odgovora u HES/CEL, na objektivnoj stopi odgovora kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST i DFSP i preživljavanju bez ponovnog javljanja bolesti kod adjuvantnog GIST. Iskustvo sa lijekom Glivec kod pacijenata sa /MPD udruženim sa rearanžiranjem gena za PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1). Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano preživljavanje kod ovih bolesti.

Terapiju treba da započne lijekar koji ima iskustva u terapiji pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima na odgovarajući način.

Za doze od 400 mg i više (vidjeti preporuke za doziranje navedene ispod) dostupna je tableta od 400 mg (nedjeljiva).

Propisana doza bi trebala da bude data oralno, uz obrok i veliku čašu vode, kako bi se umanjio rizik od gastrointestinalnih iritacija. Doze od 400 mg ili 600 mg treba da se daju jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg treba davati po 400 mg dvaput na dan, ujutro i uveče.

Za pacijente koji ne mogu da gutaju film tablete, tablete se mogu rastvoriti u čaši vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta treba staviti u odgovarajuću količinu napitka (oko 50 ml za tabletu od 100 mg i 200ml za tabletu od 400 mg) i promiješati kašikom. Suspenzija se mora popiti odmah nakon potpunog raspada tablete (a).

Doziranje za CML kod odraslih

Preporučena doza lijeka Glivec je 400 mg/dan za pacijente u hroničnoj fazi CML. Hronična faza CML se definiše kada postoje svi navedeni kriterijumi: blastociti <15% u krvi i kostnoj srži, bazofili u perifernoj krvi <20%, trombociti >100 x 109/l.

Preporučena doza lijeka Glivec je 600mg /dan za pacijente u ubrzanoj fazi. Ubrzana faza se definiše prisustvom bilo kog od navedenih kriterijuma: blastociti ≥ 15% ali <30% u krvi ili kostnoj srži, blastociti plus promijelociti ≥ 30% u krvi ili kostnoj srži (pod uslovom da blastocita ima <30%), bazofili u perifernoj krvi ≥20%, trombociti <100 x 109/l nevezano za terapiju.

Preporučena doza lijeka Glivec je 600mg/dan za pacijente u blastnoj krizi. Blastna kriza se definiše kao prisustvo

≥ 30% blastocita u krvi ili kostnoj srži ili ekstramedularna bolest osim hepatosplenomegalije.

Trajanje terapije: U kliničkim ispitivanjima, terapija lijekom Glivec, se nastavlja do progresije bolesti. Nije ispitivan efekat prekidanja terapije poslije postizanja kompletnog citogenetskog odgovora.

Može se razmotriti povećanje doze od 400 mg do 600 mg ili 800 mg kod pacijenata sa hroničnom fazom bolesti, ili od 600 mg do maksimalnih 800 mg/dan (datog po 400 mg dvaput dnevno) kod pacijenata sa ubrzanom fazom ili blastnom krizom u odsustvu teških neželjenih reakcija na lijek i teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo koje doba); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanje doze s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih dejstava pri višim dozama.

Doziranje za CML kod djece

Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno se preporučuje za djecu sa hroničnom fazom CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg). Lijek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno dnevna doza može podijeliti u dva

davanja – jedno ujutro, a drugo uveče. Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1 i 5.2). Nema iskustava sa terapijom djece ispod 2 godine starosti.

Povećanje doze od 340 mg/m2 dnevno do 570 mg/m2 dnevno (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod djece kod kojih nema teških neželjenih reakcija na lijek, ni teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo koje doba); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doza s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri višim dozama.

Doziranje za Ph+

Preporučena doza lijeka Glivec je 600 mg/dan za pacijente sa Ph+. Hematološki eksperti za terapiju ove bolesti treba da nadgledaju terapiju tokom svih faza liječenja.

Raspored terapije: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je Glivec efikasan i bezbjedan kad se daje

600 mg/dan u kombinaciji sa hemoterapijom u fazi indukcije, faze konsolidacije i održavanja hemoterapije (vidjeti odjeljak 5.1) kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ . Trajanje terapije lijekom Glivec može da varira sa odabranim programom liječenja, ali uglavnom, duže izlaganje lijeku Glivec je dalo bolje rezultate.

Kod odraslih pacijenata sa relapsom bolesti ili refraktarnom Ph+ monoterapija lijekom Glivec sa 600 mg/dan je bezbjedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.

Doziranje za /MPD

Preporučena doza lijeka Glivec je 400 mg/dan za pacijente sa /MPD.

Trajanje terapije: u jedinom do danas obavljenom kliničkom ispitivanju, terapija lijekom Glivec se nastavlja do progresije bolesti (vidjeti odjeljak 5.1). U vrijeme analize, medijana dužine terapije bila je 47 mjeseci (24 dana - 60 mjeseci).

Doziranje za HES/CEL

Preporučena doza lijeka Glivec je 100 mg/dan za pacijente sa HES/CEL.

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti, u odsustvu neželjenih dejstava, ako procjene pokažu nezadovoljavajući odgovor na terapiju.

Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje.

Doziranje za GIST

Preporučena doza lijeka Glivec je 400 mg/dan za pacijente sa neoperabilnim i/ili metastatskim malignim GIST.

Postoje ograničeni podaci o efektu povećanja doze od 400 mg do 600 mg ili 800 mg kod pacijenata kod kojih se javlja progresija pri nižim dozama (vidjeti odjeljak 5.1).

Trajanje terapije: U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa GIST-om, terapija lijekom Glivec se nastavlja do progresije bolesti. U vrijeme analize, medijana dužine terapije bila je 7 mjeseci (7 dana do 13 mjeseci). Efekti prekidanja terapije poslije postizanja terapijskog odgovara nisu ispitani.

Preporučena doza lijeka Glivec je 400 mg/dan kod adjuvantne terapije odraslih pacijenata nakon resekcije GIST. Optimalno trajanje terapije još uvek nije tačno utvrđeno. Dužina terapije u kliničkoj studiji koja podržava ovu indikaciju je bila 12 mjeseci.

Doziranje za DFSP

Preporučena doza lijeka Glivec je 800 mg/dan za bolesnike sa DFSP.

Podešavanje doze kod neželjenih reakcija

Nehematološke neželjene reakcije

Ako se razvije teška nehematološka neželjena reakcija kod primjene lijeka Glivec, terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne razriješi. Nakon toga, terapija se shodno potrebama može nastaviti, zavisno od početne težine neželjenog dejstva.

Ukoliko dođe do povećanja bilirubina za > 3 x institucionalna gornja granica normale (IULN-institutional upper limit of normal) ili ako se jave transaminaze jetre >5 x IULN, treba prestati sa davanjem lijeka Glivec dok se nivoi bilirubina ne vrate na < 1,5 × IULN, a nivoi transaminaza do < 2,5 × IULN. Terapija lijekom Glivec se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom. Kod odraslih, doza treba da se smanji sa 400 mg na 300 mg ili sa 600 mg na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod djece sa 340 do 260 mg/m2/dan.

Hematološke neželjene reakcije

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjivanje doze ili prekid terapije kao što je naznačeno u tabeli dolje.

Podešavanje doze za neutropeniju i trombocitopeniju:

Posebne populacije

Pedijatrijska primjena: Nema iskustava sa djecom obolelom od CML ispod 2 godine starosti (vidjeti odjeljak 5.1).

Postoji ograničeno iskustvo kod djece sa Ph+ i vrlo ograničeno iskustvo kod djece sa /MPD i DFSP. Nema iskustava sa djecom ili adolescentima obolelim od GIST i HES/CEL.

Insuficijencija jetre: Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijentima sa blagom, umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lijek ne podnosi (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8. i 5.2.).

Klasifikacija disfunkcije jetre:

ULN (upper limit of normal for the institution) = gornja granica normale za instituciju

AST (aspartate aminotransferase) = aspartat aminotransferaza

Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa disfunkcijom bubrega ili na dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi. Ako se podnosi, doza se može povećati usled nedovoljne efikasnosti (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti: farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod starijih osoba. Nisu zapažene značajne farmakokinetske razlike vezane za godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna posebna preporuka u doziranju kod starijih osoba.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci.

Kad se Glivec daje istovrijemeno sa drugim lijekovima, postoji mogućnost za interakcije lijekova.

Potreban je oprez kada se Glivec koristi sa ketokonazolom ili drugim snažnim inhibitorima CYP3A4, CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom (npr. ciklosporin, pimozid) ili CYP2C9 supstratima sa uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin i ostali kumarinski derivati) (vidjeti odjeljak 4.5.)

Istovremena primjena imatiniba i lijekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin,

rifampicin, fenobarbiton ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost lijeku Glivec, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspjeha. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih induktora CYP3A4 i imatiniba (vidjeti odjeljak 4.5).

Hipotireoidizam

Kod tireoidektomisanih pacijenata na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi hipotireoidizma tokom terapije lijekom Glivec (vidjeti odjeljak 4.5). Nivoe tireostimulirajućeg hormona( kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti.

Hepatotoksičnost

Metabolizam lijeka Glivec odvija se uglavnom preko jetre, a samo 13% izlučuje se preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom, umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i jetrine enzime treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Treba zapaziti da pacijenti sa GIST-om mogu da imaju metastaze u jetri koje mogu dovesti do poremećaja u funkciji jetre.

Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijenciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primjene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim protokolima visokih doza uočava se povećanje teških hepatičkih reakcija. Kada se imatinib kombinuje u okviru hemioterapijskih protokola, za koje je poznato da su udruženi sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.5 i 4.8).

Retencija tečnosti

Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascit, površinski edem) opisivani su u približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata sa CML koji uzimaju lijek Glivec. Stoga se posebno preporučuje da se ti pacijenti redovno mjere. Neočekivan i brz dobitak na težini treba pažljivo istražiti i po potrebi treba preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. U kliničkim ispitivanjima, postoji povećanje incidence ovih događaja kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga treba ispoljiti oprez kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.

Pacijenti sa srčanom bolešću

Pacijente sa srčanom bolešću ili faktorima rizika za srčanu insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba pažljivo pratiti, a bilo koje pacijente sa znakovima ili simptomima konzistentnim sa srčanom insuficijencijom ili bubrežnom insuficijencijom treba procijenjivati i liječiti.

Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) gdje je zahvaćeno i srce, izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve komore su bili udruženi sa uvođenjem imatiniba u terapiju. Zabilježeno je da je ovo stanje bilo reverzibilno davanjem sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera uz privremen prekid terapije imatinibom. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih dejstava prilikom davanja imatiniba, i zato treba imati na umu obavljanje pažljive procjene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji HES/CEL prije započinjanja terapije.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa genskom rekombinacijom PDGFR mogu biti udružene sa visokim koncentracijama eozinofila. Prije nego što se primijeni imatinib treba razmotriti procjenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina kod pacijenata sa HES/CEL, i kod pacijenata sa /MPD udruženim sa visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u granicama normale, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti kardiološku kontrolu i profilaksu primjenom sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dvije nedjelje, istovremeno sa imatinibom.

Gastrintestinalno krvarenje

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, opisane su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije (vidjeti odjeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nisu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) koji bi bolesnike sa GIST-om stavili u rizičniju grupu za bilo koje od navedenih hemoragija. Pošto su povećana vaskularnost i sklonost krvarenju dio prirode i kliničkog toka GIST, treba primijeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i terapiju hemoragije kod svih pacijenata.

Sindrom lize tumora

Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS), preporučuje se terapija klinički značajne dehidratacije i visokih nivoa mokraćne kiseline prije započinjanja terapije lijekom Glivec (vidjeti odjeljak 4.8).

Laboratorijski testovi

Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije lijekom Glivec. Terapija pacijenata sa CML lijekom Glivec povezivana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija se vjerovatno vezuje za stadijum bolesti koji se liječi i češće su kod pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija lijekom Glivec može se prekinuti ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odjeljku 4.2.

Kod pacijenata koji uzimaju Glivec treba redovno pratiti funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).

Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, verovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (), proteina koji vezuje imatinib, kod ovih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije treba oprezno liječiti. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koje se javljalo kod djece i pre-adolescenata koji su uzimali imatinib. Nisu poznati dugotrajni efekti na rast djece kod produžene terapije imatinibom. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje rasta djece koja su na terapiji imatinibom (vidjeti odjeljak 4.8).

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao za 40%) kod zdravih ispitanika kad se davao istovremeno sa jednom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Treba biti oprezan kad se Glivec daje sa inhibitorima grupe CYP3A4.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost lijeku Glivec, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg lijeka Glivec rezultovala je sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, od vrijednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata sa malignim gliomima liječenih lijekom Glivec dok su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nisu bili na EIAEDs. Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.

Aktivne supstance čiju koncentraciju u plazmi može da mijenja Glivec

Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2 puta, odnosno 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se preporučuje oprezno davanje lijeka Glivec sa supstratima CYP3A4 koji imaju uski terapijski prozor (npr. ciklosporin ili pimozid). Glivec može da poveća koncentracije drugih lijekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala, neki inhibitori -CoA reduktaze, tj. statini, itd.).

S obzirom da se varfarin metaboliše pomoću CYP2C9, pacijenti kojima su potrebni antikoagulansi treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin.

In vitro Glivec inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib od 400 mg dat dvaput dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-posredovani metabolizam metoprolola, gdje su Cmax i PIK metoprolola povećani za približno 23% (90%CI

[1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno podešavanje doze kad se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa uskim terapijskim prozorom, kao što je metoprolol. Pacijente na terapiji metoprololom treba klinički pratiti.

In vitro, Glivec inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrijednošću od 58,5 mikromol/l. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo poslije davanja 400 mg lijeka Glivec i 1000 mg paracetamola. Više doze lijeka Glivec i paracetamola nisu ispitivane.

Stoga treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze lijeka Glivec i paracetamol.

Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin, istovremeno daje Glivec, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena (vidjeti odjeljak 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.

Kod pacijenata sa Ph+ , postoji kliničko iskustvo sa istovremenim davanjem lijeka Glivec sa hemoterapijom (vidjeti odjeljak 5.1), ali interakcije između imatiniba i lijekova iz protokola hemoterapije nisu dobro utvrđene. Neželjena reakcije imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija i druga, mogu se pojačati i bilo je izveštaja da istovremena primjena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga davanje lijeka Glivec u kombinaciji zahtijeva posebnu opreznost.

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni imatiniba kod trudnica. Studije na životinjama su međutim pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3) a potencijalni rizik za fetus je nepoznat. Glivec ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno. Ako se primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da primjenjuju efikasnu kontracepciju tokom terapije.

Dojenje

Postoje ograničeni podaci o tome da li se imatinib izlučuje u humano mlijeko. U studijama izvedenim na dvije žene koje su dojile ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mlijeku. Odnos koncentracije lijeka u mlijeku i plazmi majke ispitivan u jedne pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mlijeko. Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalnu količinu mlijeka koju novorođenče uzme u toku dana, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10% terapijske doze). Međutim, s obzirom na to da efekti izloženosti niskim dozama imatiniba u dojenčadi nijesu poznati, žene koje su na terapiji imatinibom ne bi trebale dojiti.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima, nije bilo uticaja na plodnost mužjaka i ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3.). Nisu sprovedena ispitivanja na pacijentima koji primaju Glivec i njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu. Pacijenti zabrinuti zbog svoje plodnosti trebaju se posavjetovati sa svojim ljekarom.

Pacijente treba posavjetovati, da mogu da osjete neželjena dejstva poput ošamućenosti , zamagljenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilima i mašinama.

Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna medicinska stanja koja mogu djelovati zbunjujuće, što otežava procjenu uzroka neželjenih reakcija, usled različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju i istovremeno davanje brojnih drugih lijekova.

U kliničkim ispitivanjima kod CML, prekidanje terapije usled neželjenih reakcija zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferonske terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi poslije neuspjeha interferonske terapije. U GIST ispitivanju, davanje lijeka je prekinuto usled neželjenih reakcija kod 4% pacijenata.

Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka. Mijelosupresija se više viđala kod pacijenata sa CML nego kod pacijenata sa GIST, gdje uzrok vjerovatno leži u osnovnoj bolesti. U neresektabilnom i/ili metastatskom GIST kliničkom ispitivanju, 7 (5%) pacijenata doživelo je GI krvarenja stepena 3/4 (3 pacijenata), intratumorska krvarenja (3 pacijenata) ili oba (1 pacijent). GI tumorska mjesta su mogla biti izvor GI krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). GI i tumorska krvarenja mogu biti teška i ponekad fatalna. Najčešće zabilježene (≥ 10%) neželjene reakcije u vezi s lijekom u obje situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, zamor, mijalgija, mišićni grčevi i osip. Površinski edemi bili su čest nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih udova. Međutim, ovi edemi su rijetko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, drugim suportivnim mjerama, ili smanjivanjem doze lijeka Glivec.

Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povišenja transaminaza i hiperbilirubinemije.

Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascita, plućnog edema i naglog porasta težine sa ili bez površinskog edema mogu se zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije lijekom Glivec, diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim mjerama . Međutim, neke od ovih reakcija mogu biti teške ili opasne po život i nekoliko pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbjednosti u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji.

Neželjene reakcije

Neželjene reakcije zabilježene u više nego jednom izolovanom slučaju, navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti. Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥l/l 0000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom prema učestalosti, prvo najčešća.

Neželjene reakcije i njihove učestalosti prikazane u Tabeli 1, zasnovane su na glavnim registracionim studijama.

Tabela 1 Neželjene reakcije u kliničkim studijama

1Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom CML i pacijenata sa GIST-om.

2Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om.

3Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju su bili češći

kod pacijenata sa transformisanom CML nego kod onih sa hroničnom CML.

4Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-om, a krvavljenje (hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST-om i transformisanom CML (CML-AP i CML-BC).

5 Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa GIST-om i pacijenata sa transformisanom CML (CML-AP i CML-BC) nego kod pacijenata sa hroničnom CML.

6+7 Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčeši kod pacijenata sa GIST-om.

8Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi nekroze i insuficijencije jetre.

9Mišićnoskeletni bol i srodni događaji bili su češće zapaženi kod pacijenata sa CML nego kod onih sa

GIST-om.

Sljedeći tipovi reakcija su prijavljeni uglavnom u postmarketinškom iskustvu sa lijekom Glivec. Ovo uključuje spontane prijave slučajeva kao i teška neželjena dejstva iz tekućih ispitivanja, programa proširenog pristupa, kliničkih farmakoloških studija i istraživačkih studija sa neodobrenim indikacijama. Pošto su ove reakcije prijavljene od strane populacije neprecizne veličine, nije uvek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izlaganjem imatinibu.

Tabela 2 Neželjene reakcije iz postmarketinških izveštaja

1 Prijavljeni su fatalni slučajevi kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, teškom infekcijom, teškom neutropenijom i drugim teškim udruženim stanjima.

Poremećaji u laboratorijskim testovima

Hematologija

Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagoveštajem veće učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 109/l) i trombocitopenija (broj pločica < 50 × 109/l) bila je između 4 i 6 puta viša u blastnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju odnosno trombocitopeniju) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u hroničnoj fazi CML (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, neutropenija gradusa 4 (ANC < 0,5 × 109/l) i trombocitopenija (broj pločica <10 × 109/l) zapažene su kod 3,6% , odnosno < 1% pacijenata. Medijana trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i 3 nedjelje, odnosno, od 3 do 4 nedjelje. Ovi događaji mogu se obično kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije lijekom Glivec, ali u rijetkim slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene toksičnosti bile su citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Ovo se obično javlja u toku prvih nekoliko mjeseci terapije.

U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% pacijenata i moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjima, bar kod nekoliko pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4 viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa 3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenata se nije razvila trombocitopenija gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedjelja terapije, nakon čega su se vrijednosti relativno stabilizovale.

Biohemija

Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5% pacijenata) ili bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem davanja lijeka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna nedjelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u testovima funkcije jetre zabilježen je kod manje od 1% pacijenata sa CML. Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zapaženo je povišenje (alanin aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 6,8%, a povišenja AST (aspartat aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 4,8%. Povećanje bilirubina bilo je manje od 3%.

Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan, uključujući jednog pacijenta sa visokom dozom paracetamola.

Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno. Izolovani slučajevi predoziranja lijekom Glivec su spontano prijavljivani ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju. Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ’’poboljšanje’’ ili ’’oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza su sljedeći:

Populacija odraslih

1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, proliv, osip, crvenilo, otok, oticanje, iscrpljenost, grčevi mišića, trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen apetit.

1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost, mialgija, povećanje kreatinin fosfokinaze, povećanje vrijednosti bilirubina, gastrointestinalni bol.

6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju, oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišene transaminaze.

8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i gastrointestinalni bol.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 400 mg javilo se povraćanje, proliv i anoreksija, a kod drugog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg došlo je do smanjenja broja leukocita i proliva.

U slučaju predoziranja pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu adekvatnu suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa:

inhibitor protein-tirozin kinaze

ATC kod:

LO1XE01

Mehanizam dejstva

Imatinib je mali molekul inhibitor protein-tirozin kinaze koji moćno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu kao i nekoliko receptora TK-a: Kit, receptor za faktor matičnih ćelija (SCF), kodiran C-Kit proto-onkogenom, diskoidin domen receptore (DDR1 i DDR 2), receptor faktora stimulacije kolonija (CSF-1R) i alfa i beta receptore za trombocitni faktor rasta (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib takođe može inhibirati ćelijske događaje do kojih dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza.

Farmakodinamski efekti

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji moćno inhibiše Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, ćelijskim i in vivo uslovima. Jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod Bcr-Abl pozitivnih linija ćelija, kao i kod svježih leukemijskih ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom limfoblastnom leukemijom ().

In vivo jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačni lijek na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih ćelija.

Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija (SCF), c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u gastrointestinalnim ćelijama stromalnog tumora (GIST), koje pokazuju aktivnu kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl protein tirozin kinaza, kao poslijedica fuzije sa raznim partnerskim proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u patogenezi /MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira slanje signala i proliferaciju ćelija koje pokreće neregulisani PDGFR i aktivnost Abl kinaze.

Kliničke studije kod hronične mijeloidne leukemije (CML)

Efikasnost lijeka Glivec zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti. Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećano preživljavanje.

Tri velike, međunarodne, otvorene studije faze II bez kontrolne grupe sprovedene su na pacijentima sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+) CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, drugim Ph+ leukemijama ili kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi ali koji nisu prethodno odgovorili na terapiju sa interferonom-alfa (IFN). Jedna velika, otvorena, multicentrična, međunarodna randomizovana studija faze III sprovedena ja na pacijentima sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. Osim toga, djeca su liječena u dvije studije faze I i jednoj studiji faze II.

U svim kliničkim studijama 38-40% pacijenata imalo je ≥ 60 godina starosti, a 10-12% pacijenata imalo je ≥70 godina starosti.

Hronična faza, novodijagnostikovana: U ovoj studiji faze III kod odraslih pacijenata upoređivana je monoterapija lijekom Glivec sa kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C). Pacijentima koji su pokazali odsustvo odgovora (odsustvo kompletnog hematološkog odgovora (CHR- complete haematological response) nakon 6 mjeseci, povećanje broja bijelih krvnih zrnaca (WBC), odsustvo glavnog citogenetskog odgovora (MCyR- major cytogenetic response) nakon 24 mjeseca , gubitak odgovora (gubitak CHR ili MCyR) ili su teško podnosili terapiju, dozvoljeno je da pređu na alternativnu terapijsku grupu. U grupi koja je uzimala lijek Glivec, pacijenti su liječeni sa 400 mg dnevno. U IFN grupi, pacijenti su liječeni ciljnom dozom IFN od 5 Mi.j./m2/dan subkutano u kombinaciji sa subkutanim Ara-C 20 mg/m2/dan tokom 10 dana/mjesec.

Ukupno 1106 pacijenata je bilo randomizovano, 553 u svakoj grupi. Karakteristike pacijenata na početku studije bile su dobro izbalansirane između dvije grupe. Srednja starost bila je 51 godina (raspon 18-70 godina), sa 21,9% pacijenata sa ≥60 godina starosti. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% bijelaca, a 4,7% crnaca.Sedam godina pošto je bio uključen posljednji pacijent, srednje vrijeme terapije prve linije bilo je 82 mjeseca u grupi sa lijekom Glivec i 8 mjeseci u IFN grupi. Srednje vrijeme terapije kada je lijek Glivec korišćen kao druga linija terapije bilo je 64 mjeseca. Ukupno, kod pacijenata koji su primali lijek Glivec kao prvu liniju, prosječna dnevna doza bila je 406±76 mg. Primarni parametar efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Progresija je definisana kao bilo koji od sljedećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastnu krizu, smrt, gubitak CHR ili MCyR, ili kod pacijenata koji nisu postigli CHR, povećanje broja WBC uprkos odgovarajućim terapijskim mjerama. Glavni citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena minimalne rezidualne bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastne krize i preživljavanje su glavni sekundarni parametri praćenja. Podaci o odgovoru na terapiju prikazani su u

Farmakokinetika lijeka Glivec

Farmakokinetika lijeka Glivec je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle ravnotežno stanje (steady state).

Resorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za kapsule je 98%. Među pacijentima je postojala visoka varijabilnost u nivoima PIK-a imatiniba u plazmi poslije oralne doze. Kad je davan sa masnim obrokom, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenja Cmax i produženja tmax za 1,5 h), sa malim redukovanjem PIK-a (7,4%) u poređenju sa davanjem našte. Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na resorpciju lijeka nije ispitivan.

Distribucija

U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za lipoprotein.

Metabolizam

Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično jedinjenje. Plazma PIK za ovaj metabolit bio je samo 16% od PIK-a za imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita slično je onom kod matičnog jedinjenja.

Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65% cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(0-48 h)). Preostala cirkulišuća radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.

Rezultati in vitro pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od palete potencijalne komedikacije (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo eritromicin (IC50 50 mikroM) i flukonazol (IC50118 mikroM) pokazali su inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti klinički relevantna.

Za imatinib je pokazano in vitro da je kompetitivni inhibitor markerskih supstrata za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 mikromol/l. Maksimalne koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 mikromol/l, usled čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma istovremeno datih lijekova moguća. Imatinib nije uticao na biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibisao metabolizam paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34.7 µM). Ova Ki vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi pacijenta, pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba markiranog sa 14C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib odlazilo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme eliminacije(t1/2) iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u kinetici imatiniba na ponovljeno davanje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta u ravnotežnom stanju kad se dozira jednom dnevno.

Farmakokinetika kod pacijenata sa GIST-om

Kod pacijenata sa GIST-om ekspozicija u ravnotežnom stanju bila je 1,5-puta viša nego ona uočena kod pacijenata sa CML pri istoj dozi (400 mg dnevno). Na osnovu preliminarne populacijske farmakokinetske analize kod pacijenata sa GIST-om, za tri varijable (albumin, bijela krvna zrnca i bilirubin) je pronađeno da imaju statistički značajan odnos sa farmakokinetikom imatiniba. Smanjenje vrijednosti albumina izazvale su redukciju klirensa (CL/f); pri višim nivoima bijelih krvnih zrnaca dolazilo je do redukcije CL/f. Međutim, ova povezanost nije dovoljno naglašena da bi opravdala podešavanje doze. U ovoj populaciji pacijenata, prisustvo jetrinih metastaza može potencijalno da dovede do hepatične insuficijencije i redukovanog metabolizma.

Populacijska farmakokinetika

Na osnovu populacijske farmakokinetske analize kod CML pacijenata, postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja kod pacijenata > 65 godina). Smatra se da ova promjena nije klinički značajna. Efekat tjelesne težine na klirens imatiniba je takav da se za pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 l/h, dok se za pacijenta težine 100 kg očekuje klirens povećan do 11,8 l/h. Ove promjene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju podešavanje doze na osnovu tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika kod djece

Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje poslije oralnog davanja kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II. Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m2/dan postizalo je istu ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih pacijenata. Poređenje PIK(0-24) na dan 8. i dan 1. pri 340 mg/m2/dan doznom nivou otkrilo je 1,7-puta akumulaciju lijeka poslije ponovljenog doziranja jednom dnevno.

Poremećaj funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti se u značajnoj meri ne izlučuju preko bubrega. Pacijenti sa blagim i umjerenim poremećajem bubrežne funkcije izgleda da imaju veću ekspoziciju u plazmi od pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- to 2-puta, što odgovara povećanju od 1,5-puta plazminog , za koji se imatinib snažno vezuje. Klirens slobodnog lijeka imatiniba je verovatno sličan među pacijentima

sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Mada su rezultati farmakokinetske analize pokazali da postoji znatna međuindividualna varijacija, srednja ekspozicija na imatinib nije se povećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa normalnom jetrinom funkcijom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procijenjivan je na pacovima, psima, majmunima i kunićima.

Ispitivanja toksičnosti multipnih doza otkrila su blage do umjerene hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćene promjenama na kostnoj srži kod pacova i pasa.

Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blaga do umjerenog povećanja nivoa transaminaza i blago sniženje holesterola, triglicerida, ukupnih proteina i albumina uočeni su na obje vrste. Nijesu uočene histopatološke promjene na jetri pacova. Teška toksičnost jetre zapažena je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povećanjem jetrinih enzima, hepatocelularne nekroze, nekroze i hiperplazije žučnih puteva.

Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa fokusnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom nefrozom. Povećanje ureje u krvi (BUN- blood urea nitrogen) i kreatinina zapaženo je kod nekoliko životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedjeljnoj studiji, bez promjena u serumskim i urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj oportunističkih infekcija kod hroničnog liječenja imatinibom.

U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL= no observed effect level (doza kod koje se ne uočava neželjeno dejstvo) pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, koja približno iznosi jednu trećinu maksimalne humane doze od 800 mg prema tjelesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.

Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima na ćelijama sisara (limfom miša) i in vivo mikronukleusnom testu pacova. Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib na in vitro testu na ćelijama sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost (hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan od ovih intermedijera bio je takođe pozitivan u testu na limfomu miša.

U studiji fertilnosti, u mužjaka pacova koji su primali dozu tokom 70 dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa i procenat pokretljivih spermatozoida pri dozi od 60 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, baziranoj na veličini površine tijela. Ovo nije zapaženo pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do umjerena redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim dozama ≥ 30 mg/kg. Kada su ženke pacova dozirane 14 dana prije parenja pa do 6. gestacijskog dana, nije bilo efekta na parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova imale su značajne post-implantacijske fetusne gubitke i smanjenje broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u pacova uočen je crveni vaginalni sekret u grupi koja je oralno primala 45 mg/kg/dan bilo14. ili 15. dan gestacije. Pri istoj dozi, broj mrtvorođenih mladunaca kao i onih koji su uginuli 0. i 4. dana postpartum, bio je povećan. Kod F1 potomaka, pri istoj dozi, srednje tjelesne mase bile su redukovane od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao kriterijum za prepucijsku separaciju, bio je malo snižen. F1 fertilnost nije bila pogođena, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. Vrijednost NOEL i za ženke (majke) i za F1 generaciju bio je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne humane doze od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen u pacova kada je primjenjivan tokom organogeneze u dozama ≥ 100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokelu, odsutnost/smanjene čeonih i odsutnost parijetalnih kostiju. Ovi efekti nijesu uočeni pri dozama ≤ 30 mg/kg.

Dvogodišnja studija kancerogenosti kod pacova na imatinibu pri 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultovala je statistički značajnom redukcijom životnog vijeka mužjaka pri 60 mg/kg/dan i ženki pri ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled uginulih otkrio je kardiomiopatiju (oba pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlezde kao glavne uzroke smrti ili razlog za žrtvovanje. Ciljni organi za neoplazijske promjene bili su bubrezi, mokraćna bešika, uretra, prepucijska i klitorisna žlijezda, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i nežljezdani želudac.

Papilom/karcinom žlijezde prepucija/klitorisa zapažan je od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu dnevnu ekspoziciju (zasnovanu na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 0,4 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlezda, benigni i maligni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zapaženi su pri 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 ili 1 put humane dnevne ekspozicije (zasnovano na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 30 mg/kg/dan.

Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija kancerogenosti na pacovima, nisu još jasni.

Neneoplazijske lezije koje nisu identifikovane u ranijim pretkliničkim studija bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što je dovelo do znakova srčane insuficijencije u nekih životinja.

Glivec 100 mg film tablete i 400 mg film tablete.

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna,

krospovidon,

hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza),

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni,

magnezijum stearat.

Film obloga:

gvožđe (III) oksid, crveni (E172),

gvožđe (III) oksid, žuti (E172),

makrogol, 4000

talk,

hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza).

Nije poznata.

3 godine.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

PVC/alu blister

Glivec, 100 mg, film tablete

Pakovanje: ukupno 60 film tableta, blister, 6 x 10 film tableta

Glivec, 400 mg, film tablete

Pakovanje: ukupno 30 film tableta, blister, 3 x 10 film tableta

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Glivec je lijek koji sadrži aktivnu supstancu koja se zove imatinib. Ovaj lijek deluje tako što sprečava rast abnormalnih ćelija kod bolesti koje su dolje navedene. Ovo uključuje neke tipove malignih bolesti.

Glivec se koristi kod odraslih i djece za liječenje:

Hronične mijeloidne leukemije (HML). Leukemija je maligno oboljenje bijelih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju tijelu da se bori protiv infekcije. Hronična mijeloidna leukemija je oblik leukemije u kojima izvjesne nenormalne bijele krvne ćelije (nazvane "mijeloidne" ćelije) počinju da se razmnožavaju bez kontrole.

Glivec se takođe koristi kod odraslih za liječenje:

Akutne limfoblastne leukemije sa prisutnim Filadelfija hromozomom (Ph-pozitivna ALL). Leukemija je maligno oboljenje bijelih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju tijelu da se bori protiv infekcije. Akutna limfoblastna leukemija je oblik leukemije u kojima izvjesne nenormalne bijele krvne ćelije (nazvane "limfoblasti") počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Glivec zaustavlja rast ovih ćelija.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti (MDS/MPB). Ovo je grupa bolesti krvi u kojima neke bijele krvne ćelije krvi počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Glivec zaustavlja rast ovih ćelija kod nekog podtipa ovih bolesti.

Hipereozinofilnog sindroma (HES) i/ili hronične eozinofilne leukemije (HEL). Ovo su oboljenja krvi u kojima neke krvne ćelije (nazvane "eozinofili") počinju da se razmnožavaju van kontrole. Glivec zaustavlja rast ovih ćelija kod nekog podtipa ovih bolesti.

Gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST). GIST su maligna oboljenja želuca i crijeva. Oni nastaju iz nekontrolisanog ćelijskog rasta pomoćnih tkiva u ovim organima.

Dermatofibosarcoma protuberans (DFSP). DFSP je maligno oboljenje tkiva ispod kože u kojima neke ćelije počinju da se razmnožavaju van kontrole. Glivec zaustavlja rast ovih ćelija.

U daljem tekstu Uputstva za lijek, koristićemo skraćenice kada govorimo o ovim bolestima.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome na koji način lijek Glivec djeluje ili o tome zašto Vam je propisan lijek pitajte svog ljekara.

Šta treba da znate prIJe nego što uzmete lijek Glivec

Glivec Vam može propisati samo ljekar koji ima iskustva u terapji malignih bolesti krvi ili solidnih tumora.

Pažljivo se pridržavajte uputstva ljekara, čak iako se razlikuju od opštih informacija koje možete naći u ovom Uputstvu.

Lijek Glivec ne smijete koristiti:

• Ako ste preosjetljivi (alergični) na imatinib ili bilo koji drugi sastojak lijeka Glivec koji je naveden u odjeljku 6 Uputstva za lijek.

Ako se ovo odnosi na Vas, recite svom ljekaru i nemojte uzeti Glivec.

Ako mislite da ste možda preosjetljivi ali niste sigurni, pitajte svog ljekara za savet.

Kada uzimate lijek Glivec, posebno vodite računa

Prije nego što uzmete Glivec, recite svom ljekaru:

ako imate ili ste ikada imali problem sa jetrom, bubrezima ili srcem

ako uzimate levotiroksin, zato što Vam je uklonjena štitasta žlijezda

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, recite svom ljekaru prije nego što uzmete Glivec .

Dok uzimate Glivec, recite odmah svom ljekaru ako veoma brzo dobijate na tjelesnoj težini. Glivec može dovesti do toga da Vaše tijelo zadržava vodu (teško zadržavanje tečnosti).

Dok uzimate lijek Glivec Vaš ljekar će redovno kontrolisati Vaše stanje da bi provjerio da li Glivec postiže željeni efekat. Takođe, će Vam se pregledati krv i redovno mjeriti tjelesna težina.

Djeca i adolescenti

Glivec je terapija za djecu koja boluju od hronične mijeloidne leukemije. Nema iskustava sa primjenom ovog lijeka kod djece koja imaju hroničnu mijeloidnu leukemiju i mlađa su od 2 godine. Postoje ogranična iskustva u primjeni lijeka kod djece sa akutnom limfoblastnom leukemijom sa prisutnim Filadelfija hromozomom (Ph-pozitivna ALL). Nema iskustava kod djece sa GIST-om.

Neka djeca i adolescenti koji uzimaju Glivec mogu imati usporeniji rast nego što je to normalno. Ljekar će pratiti rast djeteta pri redovnim kontrolama.

Primjena drugih lijekova

Recite svom ljekaru ili apotekaru ako uzimate ili ste donedavno uzimali bilo kakav drugi lijek, uključujući lijekove dobijene bez recepta (npr. paracetamol) i biljne lijekove (npr. kantarion). Neki lijekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka Glivec kad se uzimaju zajedno s njim. Oni mogu da pojačaju ili umanje dejstvo lijeka Glivec što vodi ili do pojačanja neželjenih dejstava ili Glivec postaje manje efikasan. Glivec može to isto da napravi nekim drugim lijekovima.

Uzimanje lijeka Glivec sa hranom ili pićima

Uzmite Glivec sa obrokom. Ovo će pomoći da se zaštitite od stomačnih problema kada uzimate lijek Glivec.

Progutajte cijelu tabletu uz veliku čašu vode.

Primjena lijeka Glivec u periodu trudnoće i dojenja

• Razgovarajte sa svojim ljekarom prije uzimanja lijeka Glivec ako ste trudni ili dojite, možete da zatrudnite ili planirate da imate dijete
• Ne preporučuje se uzimanje lijeka Glivec tokom trudnoće osim ako to nije neophodno jer može povrijediti vašu bebu. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o mogućim rizicima uzimanja lijeka Glivec tokom trudnoće.
• Ženama koje mogu da zatrudne savjetuje se primjena efikasne kontracepcije tokom terapije.
• Nemojte dojiti tokom terapije lijekom Glivec.
• Savetuje se da se pacijenti koji su zabrinuti za svoju plodnost tokom uzimanja lijeka Glivec konsultuju sa svojim ljekarom

Uticaj lijeka Glivec na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Možete osjećati vrtoglavicu ili pospanost ili imati zamućen vid dok uzimate ovaj lijek. Ako se ovo desi, nemojte da vozite niti da rukujete alatima i mašinama dok se opet ne budete osjećali dobro.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Glivec

Ukoliko ste alergični na bilo koji sastojak ovog lijeka obratite se svom ljekaru kako biste se posavjetovali da li da uzimate ovaj lijek.

Vaš ljekar će Vam propisati Glivec zato što imate ozbiljno oboljenje. Glivec će Vam pomoći u borbi protiv Vaše bolesti.

Ipak, uvijek uzimajte Glivec tačno onako kako Vam je rekao ljekar. Važno je da ga uzimate onoliko dugo koliko Vam ljekar kaže. Treba da provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni.

Nemojte prestati da uzimate Glivec osim ukoliko Vam to ljekar ne kaže. Ako ne možete da uzimate lijek onako kako Vam je to propisao Vaš ljekar, ili ako osjećate da Vam više nije potreban, kontaktirajte odmah svog ljekara.

Koliko lijeka treba uzeti

Primjena kod odraslih

Vaš ljekar će vam tačno reći koliko Glivec tableta da uzmete.

Ako ste na terapiji zbog HML:

U zavisnosti od stanja bolesti uobičajena početna doza je ili 400mg ili 600 mg:

- 400 mg treba uzeti kao 4 tablete od 100 mg ili 1 tabletu od 400 mg jednom dnevno

- 600 mg treba uzeti kao 6 tableta od 100 mg ili jednu tabletu od 400 mg plus 2 tablete od 100 mg jednom dnevno

Ako ste na terapiji zbog GIST-a:

Početna doza je 400 mg i treba uzeti 4 tablete od 100 mg ili 1 tabletu od 400 mg jednom dnevno.

Za HML i GIST, Vaš ljekar će Vam možda propisati više ili niže doze zavisno od toga kako reagujete na terapiju. Ako Vam je dnevna doza 800 mg (8 tableta od 100 mg ili 2 tablete od 400 mg), treba da uzimate 4 tablete od 100 mg ili 1 tabletu od 400 mg ujutro i 4 tablete od 100 mg ili 1 tabletu od 400 mg uveče.

Ako ste na terapiji zbog Ph-pozitivne ALL:

Početna doza je 600 mg, i treba je uzeti kao 6 tableta od 100 mg ili 1 tabletu od 400 mg plus 2 tablete od 100 mg jednom dnevno.

Ako ste na terapiji zbog MDS/MPB:

Početna doza je 400 mg i treba uzeti 4 tablete od 100 mg ili 1 tabletu od 400 mg jednom dnevno

Ako ste na terapiji zbog HES/HEL:

Početna doza je 100 mg, koja se uzima kao jedna tableta od 100 mg jednom dnevno. Vaš ljekar može da odluči da li da Vam poveća dozu na 400 mg, koja se uzima kao 4 tablete od 100 mg ili 1 tableta od 400 mg jednom dnevno, u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju.

Ako ste na terapiji zbog DFSP:

Doza je 800 mg dnevno (8 tableta od 100 mg ili 2 tablete od 400 mg), i uzima se 4 tablete od 100 mg ili 1 tableta od 400 mg ujutro i 4 tablete od 100 mg ili 1 tableta od 400 mg uveče.

Primjena kod djece i adolescenata

Ljekar će Vam reći koliko tableta lijeka Glivec treba da date svom djetetu. Količina lijeka Glivec koja se daje zavisi od stanja djeteta, tjelesne težine i visine. Ukupna dnevna doza kod djece ne smije da pređe 800 mg. Terapija se može dati djetetu ili kao jednodnevna doza ili alternativno kao doza koja se može podeliti na dva uzimanja (polovina ujutro i polovina uveče).

Kada i kako teba uzimati lijek Glivec

• Uzmite Glivec sa obrokom. Ovo će pomoći da se zaštitite od stomačnih problema kada uzimate lijek Glivec.
• Progutajte cijelu tabletu uz veliku čašu vode.

Ako ne možete da progutate tablete, možete je rastvoriti u čaši vode ili soku od jabuke:

• Uzmite oko 200 ml za svaku tabletu od 400 mg, odnosno 50 ml vode za svaku tabletu od 100 mg
• Promiješajte sa kašikom dok se tablete potpuno ne rastvore
• Kada se tableta rastvori, odmah popite cio sadržaj iz čaše. Tragovi rastvaranih tableta mogu zaostati na čaši.

Koliko dugo uzimati Glivec

Uzimajte Glivec svakodnevno onoliko dugo koliko Vam je rekao Vaš ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Glivec nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli previše tableta, obratite se odmah svom ljekaru. Možda će Vam trebati medicinska pomoć. Ponesite sa sobom kutiju lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Glivec

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se setite. Ukoliko je uskoro vrijeme za Vašu narednu dozu, preskočite onu koju ste propustili.
• Potom nastavite sa normalnim rasporedom.
• Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Glivec

Posavetujte se sa svojim ljekarom.

Ako imate bilo koje pitanje o primjeni ovog lijeka posavetujte se sa svojim ljekarom.

Kao i svi lijekovi, i lijek Glivec može dovesti do neželjenih dejstava, mada se ona ne javljaju kod svih. Ona su obično blaga do umjerena.

Ova neželjena dejstva se mogu javiti sa određenom učestalošću, koja je definisana prema sledećem:

• Veoma često: javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata
• Često: javljaju se kod 1 na 10 pacijenata
• Povremeno: javljaju se kod 1 na 100 pacijenata
• Rijetko: javljaju se kod 1 na 1000 pacijenata
• Veoma rijetko: javljaju se kod 1 na 10000 pacijenata
• Nepoznato: učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Recite svom ljekaru odmah ako Vam se javi nešto od sljedećeg:

Veoma česta ili česta neželjena dejstva:

• Naglo dobijanje na težini. Glivec može da izazove da Vaš organizam zadržava vodu (teško zadržavanje tečnosti).
• Znaci infekcije poput groznice, jake drhtavice, gušobolje ili pojave ranica u ustima. Glivec može da smanji broj bijelih krvnih zrnaca, što dovodi do veće osjetljivosti na infekciju.
• Neočekivano krvarenje ili modrice (ako se niste povrijedili).

Povremena ili rijetka neželjena dejstva:

• bol u grudima, nepravilan srčani ritam (znaci srčanih problema)
• kašalj, teškoće s disanjem ili bolno disanje (znaci plućnih problema)
• omaglica, vrtoglavica ili nesvestica (znaci niskog krvnog pritiska)
• mučnina, gubitak apetita, svijetla mokraća, žutilo kože ili beonjača (znaci problema sa jetrom)
• osip, crvenilo kože sa plikovima na usnama, očima, koži ili ustima, ljuštenje kože, groznica, uzdignute crvene ili ljubičaste mrlje po koži, svrab, osjećaj pečenja, pustularna erupcija (znaci poremećaja kože)
• jak bol u trbuhu, krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći, crne stolice (znaci gastrointestinalnih poremećaja)
• veoma smanjeno mokrenje, žeđ (znaci problema sa bubrezima)
• mučnina sa prolivom i povraćanjem, bol u trbuhu ili groznica (znaci problema sa crijevima)
• teška glavobolja, slabost ili paraliza udova ili lica, teškoće u govoru, iznenadan gubitak svijesti (znaci poremećaja nervnog sistema)
• blijeda koža, zamor i nedostatak daha i tamna mokraća (znaci niskog nivoa crvenih krvnih zrnaca).
• bol u očima ili pogoršanje vida
• bol u kukovima ili teškoće s hodanjem
• utrnuli ili hladni prsti na nogama i rukama (znaci Raynaud-ovog sindroma)
• iznenadno oticanje i crvenilo kože (znaci infekcije kože koja se zove celulitis)
• teškoće sa sluhom
• mišićna slabost i grčevi sa abnormalnim srčanim ritmom (znaci promene nivoa kalijuma u krvi)
• modrice
• bol u želucu sa osjećajem mučnine
• grčevi mišića sa groznicom, crveno-smeđi urin, bol ili slabost mišića (znaci mišićnog poremećaja).
• bol u karlici ponekad praćen mučninom i povraćanjem, neočekivano vaginalno krvarenje, osjećaj vrtoglavice ili nesvjestice zbog sniženog krvnog pritiska (znaci poremećaja jajnika ili materice).
• mučnina, kratak dah, nepravilan srčani rad, zamućenje urina, umor i/ili nelagodnost u zglobovima povezani sa abnormalnim rezultatima laboratorijskih testova (napr. visoki nivoi kalijuma, mokraćne kiseline i fosfora i nizak nivo kalcijuma u krvi).

Ako Vam se javi bilo šta od gore navedenog, odmah se obratite svom ljekaru.

Ostala neželjena dejstva mogu uključivati:

Veoma česta neželjena dejstva:

• glavobolja ili osjećaj umora
• mučnina, povraćanje, proliv ili loše varenje
• osip
• mišićni grčevi ili bol u zglobovima, mišićima i kostima
• otoci oko skočnih zglobova i nadutost kapaka
• povećanje težine.

Ako se bilo šta od ovoga javi u težem obliku, recite svom ljekaru.

Česta neželjena dejstva:

• anoreksija, smanjenje težine, ili poremećaj ukusa
• osjećaj vrtoglavice ili slabost
• teškoće sa spavanjem (nesanica)
• svrab i curenje iz oka sa svrabom, crvenilom i oticanjem (konjunktivitis), povećano suzenje ili zamagljen vid
• krvarenje iz nosa
• bol ili otok stomaka, gasovi, gorušica ili zatvor
• svrab
• neuobičajen gubitak ili proređivanje kose
• utrnulost šaka ili stopala
• rane u ustima
• oticanje i bol zglobova
• suva usta, suva koža, suve oči
• smanjena ili povećana osjetljivost kože
• talasi vrućine, drhtavica ili noćna znojenja

Ako se bilo šta od ovoga javi u težem obliku, recite svom ljekaru.

Nepoznata:

• crvenilo i/ili otoci na dlanovima šaka i tabanima stopala koji mogu biti udruženi sa osjećajem mravinjanja i gorući bol
• usporen rast kod djece i adolecenata

Ako se bilo šta od ovoga javi u težem obliku, recite svom ljekaru.

Ako bilo koje od neželjenih dejstava postane teško, ili ako primijetite bilo koja druga neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu, molim Vas da obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

Rok upotrebe

3 godine.

Čuvanje

Čuvati lijek van pogleda i domašaja djece!

Ne koristiti lijek posle isteka datuma koji je napisan na kutiji.

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ne koristiti lijek ako je pakovanje oštećeno ili pokazuje znake nasilnog otvaranja.

Šta sadrži lijek Glivec

Sastav

Aktivna supstanca je imatinib mesilat.

Jedna film tableta lijeka Glivec od 100 mg sadrži 100 mg imatiniba (u obliku imatinib mesilata).

Jedna film tableta lijeka Glivec od 400 mg sadrži 400 mg imatiniba (u obliku imatinib mesilata).

Druge pomoćne supstance su:

celuloza, mikrokristalna,

krospovidon,

hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza),

magnezijum stearat i

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni,

Film obloga se sastoji od:

gvožđe (III) oksid, crveni (E172),

gvožđe (III) oksid, žuti (E172),

makrogol, 4000

talk,

hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza).

Kako izgleda lijek Glivec i sadržaj pakovanja

Glivec 100 mg film tablete: Tamno-žute do narandžastosmeđe film tablete, okrugle sa oznakom ’’NVR’’ sa jedne strane i oznakom „ SA“ i podionom crtom sa druge strane.

Glivec 400 mg film tablete: Tamno-žute do narandžastosmeđe, ovalne, bikonveksne, fasetirane film tablete sa utisnutom oznakom ’’NVR’’ sa jedne i ’’SL’’ sa druge strane.

Pakovanje:

Glivec, film tablete, 100 mg

Pakovanje: ukupno 60 film tableta, blister, 6 x 10 film tableta

Glivec, film tablete, 400 mg

Pakovanje: ukupno 30 film tableta, blister, 3 x 10 film tableta

Nosilac dozvole i Proizvođač

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Bul. Svetog Petra Cetinjskog br.1, Podgorica

Novartis Pharma Stein AG, Švajcarska

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2012.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Glivec®, film tablete, 100 mg, blister, 6 x 10 film tableta: 2030/12/123 - 2161 od 15.08.2012. godine

Glivec®, film tablete, 400 mg, blister, 3 x 10 film tableta: 2030/12/122 - 2162 od 15.08.2012. godine

Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik