GEMZAR® 200mg prašak za rastvor za infuziju

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma pankreasa.

U kombinaciji sa cisplatinom, gemcitabin je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC). Primjena gemcitabina kao monoterapije može se razmotriti kod starijih pacijenata ili kod pacijenata kod kojih je prisutan performans status 2.

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog epitelijalnog karcinoma ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinom, kod pacijenata sa relapsom bolesti, poslije najmanje šest mjeseci bez ponovnog javljanja bolesti, nakon terapije prve linije na bazi platine.

U kombinaciji sa paklitakselom, gemcitabin je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno recidivirajućim ili metastatskim karcinomom dojke koji su imali relaps bolesti nakon primjene adjuvantne/neoadjuvantne hemoterapije. Prethodno sprovedena hemoterapija morala je da sadrži antraciklin, ukoliko nijesu postojale kliničke kontraindikacije.

Gemcitabin treba da propisuje samo ljekar kvalifikovan da primjenjuje hemoterapiju u liječenju karcinoma.

Preporučeno doziranje

Karcinom bešike

Kombinovana primjena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m², u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza se daje 1., 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin, u preporučenoj dozi od 70 mg/m², daje se prvog dana nakon gemcitabina, odnosno 2. dana 28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje ponavlja. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa, doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Karcinom pankreasa

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m², primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedjeljno tokom perioda do 7 nedjelja, nakon čega slijedi prekid od nedjelju dana. U sljedećim ciklusima, Gemzar se daje jednom nedjeljno tokom 3 nedjelje, poslije čega slijedi prekid od nedjelju dana. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m² i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedjeljno tokom perioda od 3 nedjelje, nakon čega slijedi prekid od nedjelju dana. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Kombinovana primjena

Preporučena doza gemcitabina iznosi 1250 mg/m² površine tijela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta 1. i 8. dana terapijskog ciklusa (ciklus traje 21 dan). Redukcija doze može da se izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Cisplatin se primjenjuje u dozama od 75-100mg/m2, jednom na svake 3 nedjelje.

Karcinom dojke

Kombinovana primjena

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje se paklitaksel (175 mg/m²) daje 1. dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od oko 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m²) daje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta. Prije početka terapije kombinacijom gemcitabin+paklitaksel apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x106/L).

Karcinom ovarijuma

Kombinovana primjena

U kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m², a daje se 1. i 8. dana svakog ciklusa od 21 dan, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Poslije gemcitabina, karboplatin se daje 1. dana da bi se postigla ciljna PIK od 4,0 mg/mL/min. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa, doziranje se može redukovati na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Kontrola toksičnosti i prilagođavanje doze usled pojave toksičnosti

Prilagođavanje doze kod nehematološke toksičnosti

Treba uraditi periodičan pregled i kontrolu funkcije bubrega i jetre kako bi se otkrili znaci nehematološke toksičnosti. Može se izvršiti redukcija doze sa svakim ciklusom ili u toku ciklusa na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Uopšeno posmatrano, u slučaju ozbiljne nehematološke toksičnosti (Stepen 3 ili 4), izuzimajući mučninu/povraćanje, terapiju gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procjene ordinirajućeg ljekara. Doziranje treba obustaviti dok po mišljenju ordinirajućeg ljekara toksičnost ne prođe.

Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji molimo Vas da pogledate odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti

Započinjanje ciklusa

U svim indikacijama kod pacijenta treba kontrolisati apsolutni broj trombocita i granulocita prije početka primjene svake doze. Apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x106/L), a broj trombocita mora biti 100.000 (x 106/L) prije započinjanja ciklusa.

U toku ciklusa liječenja

Modifikacije doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa moraju se sprovoditi saglasno smjernicama iz sljedećih tabela:

Preosetljivost na gemcitabin ili neku od pomoćnih supstanci lijeka.

Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).

Produžavanje trajanja infuzije i redukovanje preporučenog intervala između doza povećava toksičnost.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin može suprimirati funkciju koštane srži što se manufestuje leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

Prije svake primjene doze gemcitabina, pacijentu se mora provjeriti broj trombocita, leukocita i granulocita. Treba razmotriti opcije ukidanja ili prilagođavanja terapije kada se uoči supresija koštane srži indukovana terapijom (vidjeti odjeljak 4.2).

Ipak, mijelosupresija je kratkotrajna i obično ne zahtijeva smanjenje doze, a rijetko prekid terapije.

Vrijednosti u perifernoj krvi mogu da nastave da se pogoršavaju i po prestanku terapije lijekom Gemzar. Kod pacijenata s poremećajem funkcije koštane srži terapija se mora uvesti vrlo oprezno. Kao i u slučaju drugih citotoksičnih terapija, kada se terapija gemcitabinom primenjuje sa drugom hemioterapijom, mora se voditi računa o riziku za nastanak kumulativne supresije koštane srži.

Oštećenje hepatičke i renalne funkcije

Gemcitabin se mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega zbog toga što kliničke studije ne daju dovoljno podataka koji bi omogućili jasnu preporuku za njegovu primjenu kod ove populacije pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

Primjena gemcitabina kod pacijenata sa pratećim metastazama na jetri, istorijom preegzistirajućeg hepatitisa, alkoholizmom ili cirozom jetre, može dovesti do pogoršanja osnovne bolesti.

Povremeno treba uraditi laboratorijsku procjenu renalne i hepatičke funkcije (uključujući virološke testove).

Prateća radioterapija

Prateća radioterapija (primijenjena zajedno ili u razmaku ≤7 dana): prijavljeni su slučajevi toksičnih reakcija (vidjeti odjeljak 4.5 za preporuke i detalje o primjeni).

Žive vakcine

Primjena vakcine protiv žute groznice i drugih živih atenuisanih vakcina se ne preporučuje kod pacijenata na terapiji gemcitabinom (vidjeti odjeljak 4.5).

Kardiovaskularni poremećaji

Usljed rizika od srčanih i/ili vaskularnih poremećaj prilikom terapije gemcitabinom, treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa kardiovaskularnim događajima u anamnezi.

Sindrom kapilarnog curenja (ekstravazacije)

Sindrom kapilarnog curenja prijavljen je kod pacijenata koji primaju gemcitabin kao monoterapiju ili kao kombinovanu terapiju sa drugim hemoterapeuticima. To stanje je obično izlječivo ako se prepozna u ranoj fazi i ako se pravilno zbrine; međutim, bilo je prijava smrtnih slučajeva. Ovo stanje podrazumijeva sistemsku hiperpropustljivost kapilara kada se tečnost i proteini iz intravaskularnog prostora izlivaju u intersticijum. Klinička slika uključuje generalizovani edem, dobijanje na težini, hipoalbuminemiju, tešku hipotenziju, akutno oštećenje funkcije bubrega i edem pluća. Ukoliko se sindrom kapilarnog curenja pojavi za vrijeme terapije, primjena gemcitabina se mora prekinuti i moraju se primijeniti suportivne mjere. Sindrom kapilarnog curenja može da se pojavi u kasnijim ciklusima, a u literaturi se dovodi u vezu sa sindromom respiratornog distresa kod odraslih.

Respiratorni poremećaji

Efekti na plućima, ponekad ozbiljni (kao što su edem pluća, intersticijalni pneumonitis ili respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS)), prijavljeni su prilikom terapije gemcitabinom.

Ukoliko se jave, treba razmotriti mogućnost prekida terapije gemcitabinom. Primjena suportivnih mjera u ranom stadijumu može doprinijeti poboljšanju stanja.

Renalna oštećenja

Hemolitički uremički sindrom

Rijetko su prijavljeni klinički slučajevi hemolitičkog uremijskog sindroma (HUS) kod pacijenata koji su primali gemcitabin (vidjeti odjeljak 4.8). HUS je poremećaj potencijalno opasan po život. Terapija gemcitabinom se mora prekinuti ukoliko se uoče znaci mikroangiopatske hemolitičke anemije, npr. naglo opadanje nivoa hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, porast nivoa serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, uree ili LDH. Uprkos prekidu terapije, insuficijencija bubrega može postati ireverzibilna i može biti potrebna dijaliza.

Fertilitet

U studijama ispitivanja fertiliteta, gemcitabin je kod mužjaka miševa izazivao hipospermatogenezu (vidjeti odjeljak 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe gemcitabinom savjetuje da ne planiraju potomstvo u toku i bar 6 mjeseci poslije terapije. Prije početka terapije treba razmotriti mogućnost kriokonzervacije sperme, zbog moguće neplodnosti poslije liječenja gemcitabinom(vidjeti odjeljak 4.6).

Natrijum

Gemzar 200 mg sadrži 3,5 mg (<1 mmol) natrijuma po bočici, što znači da se može smatrati da preparat praktično ne sadrži natrijum.

Gemzar 1000 mg sadrži 17,5 mg (< 1 mmol) natrijuma po bočici, što znači da se može smatrati da preparat praktično ne sadrži natrijum.

Nisu sprovedene specifične studije interakcija (vidjeti odjeljak 5.2.)

Radioterapija

Prateća radioterapija (primijenjena zajedno ili u razmaku od ≤ 7 dana) – toksičnost povezana sa terapijom ovakvog modaliteta zavisi od mnogo različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, interval doziranja, dozu radijacije, tehniku planiranja radioterapije, vrstu ciljnog tkiva i njegovu zapreminu. Pretkliničke i kliničke studije su pokazale da gemcitabin povećava osetljivost na radioterapiju. U jedinom ispitivanju, gde je gemcitabin primjenjivan u dozi od 1000 mg/m2 tokom 6 uzastopnih nedjelja zajedno sa radijacionom terapijom toraksa kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, primijećena je značajna toksičnost u formi ozbiljnog i potencijalno životno ugrožavajućeg mukozitisa, posebno ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primali veliku dozu zračenja (srednji terapijski obim 4,795 cm3). Studije koje su potom obavljene su pokazale da je izvodljivo primijeniti gemcitabin u nižoj dozi sa pratećom radioterapijom uz mogućnost da se predvidi toksičnost, kao u studiji faze II kod nemikrocelularnog karcinoma pluća, gde je ispitivano torakalno zračenje u dozi od 66Gy i primjena gemcitabina (600 mg/m2, 4 puta) i cisplatina (80 mg/m2, 2 puta) tokom 6 nedjelja. Optimalni režim doziranja za bezbjednu primjenu gemcitabina sa terapijskim dozama radijacije još nije utvrđen za sve tipove tumora.

Odvojena radioterapija (primijenjena u razmaku > od 7 dana) – Analiza podataka ne pokazuje povećanje toksičnosti u odnosu na toksičnost same radioterapije kada se gemcitabin primeni više od 7 dana prije ili poslije radioterapije, osim reakcije na ozračenom mjestu (radiation recall). Podaci pokazuju da se sa primjenom gemcitabina može početi nakon što su prošli akutni efekti zračenja ili najmanje nedjelju dana nakon zračenja.

Oštećenja tkiva kao posljedica zračenja su primijećena na ciljnim tkivima (na primjer: ezofagitis, kolitis i pneumonitis) prilikom upotrebe gemcitabina kako kod istovremene primjene tako i kod odvojene primjene radioterapije.

Ostale interakcije

Primjena vakcine protiv žute groznice i drugih živih atenuisanih vakcina se ne preporučuje usljed rizika od sistemske, potencijalno fatalne bolesti, naročito kod imunosuprimiranih pacijenata.

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni gemcitabina kod trudnica. Istraživanja na životinjama su utvrdila da lijek ispoljava reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Na osnovu studija sprovedenih na životinjama i mehanizma delovanja gemcitabina, ovaj lijek ne treba davati tokom trudnoće, osim ako nije neophodno.

Žene treba posavjetovati da ne ostaju u drugom stanju tokom terapije gemcitabinom i da odmah upozore ordinirajućeg ljekara ukoliko se to ipak desi.

Dojenje

Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mlijeko, a neželjena dejstva na odojče se ne mogu isključiti. Dojenje se mora obavezno prekinuti tokom terapije gemcitabinom.

Fertilitet

U studijama ispitivanja fertiliteta, gemcitabin je kod mužjaka miševa izazivao hipospermatogenezu (vidjeti odjeljak 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe gemcitabinom savjetuje da ne planiraju potomstvo u toku i bar 6 mjeseci poslije terapije. Prije početka terapije treba razmotriti mogućnost kriokonzervacije sperme, zbog moguće neplodnosti poslije liječenja gemcitabinom.

Nisu sprovedene studije uticaja na sposobnost vožnje i upravljanja mašinama. Ipak, gemcitabin može da izazove blagu do umjerenu pospanost, pogotovo u kombinaciji sa konzumiranjem alkohola. Pacijente treba savjetovati da ne upravljaju motornim vozilom i ne rukuju mašinama dok ne utvrde da li lijek kod njih izaziva pospanost.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije povezane sa primjenom lijeka Gemzar uključuju: mučninu, sa ili bez povraćanja, povećanje vrijednosti jetrinih transaminaza (AST/ALT) i alkalne fosfataze, prijavljeno kod oko 60% pacijenata; proteinurija i hematurija su prijavljene kod oko 50% pacijenata; dispnea je prijavljena kod 10–40% pacijenata (učestalost najviša kod pacijenata sa karcinomom pluća); alergijski osip na koži javljao se kod oko 25% pacijenata, a kod 10% pacijenata je bio praćen svrabom.

Na učestalost i težinu neželjenih reakcija utiču veličina doze, brzina infuzije i intervali između doza (vidjeti odjeljak 4.4). Neželjene reakcije koje ograničavaju dozu su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (vidjeti odjeljak 4.2).

Podaci iz kliničkih studija

Učestalost je definisana na sljedeći način: Veoma česta (≥1/10), Česta (≥1/100 do <1/10), Povremena (≥1/1000 do <1/100), Rijetka (≥1/10.000 do <1/1000), Veoma rijetka (<1/10.000).

Sljedeća tabela neželjenih reakcija i njihove učestalosti se zasniva na podacima iz kliničkih ispitivanja. Unutar svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su predstavljena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Kombinovana primjena kod karcinoma dojke

Učestalost hematološke toksičnosti 3. i 4. stepena, pogotovo neutropenije, se povećava kada se gemcitabin

primjenjuje u kombinaciji sa paklitakselom. Ipak, incidenca ovih neželjenih reakcija nije udružena sa

povećanom incidencom infekcije ili hemoragijskih događaja. Zamor i febrilna neutropenija se češće

javljaju kada se gemcitabin primjenjuje u kombinaciji sa paklitakselom. Zamor, koji nije udružen sa

anemijom, obično prolazi nakon prvog terapijskog ciklusa.

*Neutropenija 4. stepena koja traje duže od 7 dana se javila kod 12,6% pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju i kod 5,0% pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel.

Kombinovana primjena kod karcinoma bešike

Kombinovana primjena kod karcinoma ovarijuma

Senzorna neuropatija se takođe češće javljala u grupi koja je primala kombinovanu terapiju u poređenju sa grupom koja je primala samo karboplatin.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Za predoziranje gemcitabinom ne postoji antidot. Jednokratne doze od čak 5700 mg/m² primjenjivane su u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta svake druge nedjelje, uz klinički prihvatljivu toksičnost. Ukoliko postoji sumnja na predoziranje, kod pacijenta treba pratiti vrijednosti hematoloških analiza, a prema potrebi primijeniti odgovarajuće terapijske mjere.

Farmakoterapijska grupa:Analozi pirimidina

ATC kod:L01BC05

Citotoksična aktivnost u ćelijskim kulturama

Gemcitabin ispoljava značajan citotoksični efekat prema velikom broju tumorskih ćelija miša i čovjeka. Njegovo dejstvo je fazno-specifično, tako da gemcitabin prvenstveno ubija ćelije koje prolaze kroz fazu DNK sinteze (S-faza), a, pod izvjesnim okolnostima, blokira ćelijski ciklus na prelazu faza G1/S. Citotoksični efekat gemcitabina in vitro zavisi od koncentracije i vremena.

Antitumorska aktivnost u pretkliničkim modelima

U animalnim modelima antitumorska aktivnost gemcitabina zavisi od šeme primjene. Svakodnevna primjena gemcitabina ima za posljedicu visoku smrtnost među životinjama uz minimalnu antitumorsku aktivnost. Ukoliko se, međutim, gemcitabin daje svakog trećeg ili četvrtog dana, može se primjenjivati u neletalnim dozama, uz značajnu antitumorsku aktivnost usmjerenu na širok spektar tumora kod miševa.

Mehanizam dejstva

Ćelijski metabolizam i mehanizam dejstva: Gemcitabin (dFdC), pirimidinski antimetabolit, metaboliše se u ćeliji pod dejstvom nukleozid kinaze u aktivne difosfat (dFdCDP) i trifosfat (dFdCTP) nukleozide. Citotoksični efekat gemcitabina posljedica je inhibicije sinteze DNK koju dFdCDP i dFdCTP ispoljavaju preko dva mehanizma. Najprije dFdCDP inhibira ribonukleotidnu reduktazu, koja katalizuje reakcije kojima nastaju dezoksinukleozidni trifosfati (dCTP) neophodni za sintezu DNK. Inhibicijom ovog enzima pod dejstvom dFdCDP smanjuje se koncentracija dezoksinukleozida uopšte, a posebno dCTP. Nakon toga, dFdCTP konkuriše sa dCTP za ugradnju u DNK (samopotenciranje).

Na isti način se mala količina gemcitabina može inkorporisati i u RNK. Smanjena intracelularna koncentracija dCTP znači da se preuzimanje dFdCTP u DNK povećava. DNK polimeraza epsilon nije u stanju da eliminiše gemcitabin i popravi formirani niz DNK. Kad se gemcitabin ugradi u DNK, rastući niz DNK se uvećava za jedan nukleotid. Ovo povećanje, teorijski, znači da je došlo do potpune inhibicije dalje sinteze DNK (maskirani prekid lanca). Nakon ugradnje u DNK, gemcitabin indukuje proces programirane smrti ćelije poznat kao apoptoza.

Klinički podaci

Karcinom bešike

Randomizovana studija faze III na 405 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom urotelialnih prelaznih ćelija pokazala je da nije bilo razlike u dvije terapijske grupe, gemcitabin/cisplatin u odnosu na metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC), u pogledu srednjeg vremena preživljavanja (12,8, odnosno 14,8 mjeseci, p=0,547), vremena do progresije bolesti (7,4, odnosno 7,6 mjeseci, p=0,842) i stepena terapijskog odgovora (49,4%, odnosno 45,7%, p=0,512). Ipak, kombinacija gemcitabina i cisplatina je imala bolji profil toksičnosti nego MVAC.

Karcinom pankreasa

U randomizovanoj studiji faze III na 126 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pankreasa, gemcitabin je pokazao statistički značajno veće poboljšanje stepena kliničkog odgovora na terapiju u odnosu na 5-fluorouracil (23,8%, odnosno 4,8%, p=0,0022). Takođe, pokazano je statistički značajno produžavanje u vremenu do progresije bolesti od 0,9 do 2,3 mjeseca (log-rank p<0,0002) i statistički značajno produžavanje u pogledu srednjeg vremena preživljavanja od 4,4 do 5,7 mjeseci (log-rank p<0,0024) kod pacijenata liječenih gemcitabinom u poređenju sa pacijentima koji su primali 5-fluorouracil.

Nemikrocelularni karcinom pluća

U randomizovanoj studiji faze III na 522 pacijenata sa inoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom NSCLC, gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom je pokazao statistički značajno viši stepen kliničkog odgovora u odnosu na monoterapiju cisplatinom (31,0%, odnosno 12,0%, p<0,0001). Primećeno je statistički značajno produžavanje u vremenu do progresije bolesti od 3,7 do 5,6 mjeseci (log-rank p<0,0012) i statistički značajno produžavanje u pogledu srednjeg vremena preživljavanja 7,6 mjeseci do 9,1 mjesec (log-rank p<0,004) kod pacijenata koji su primali gemcitabin/cisplatin u odnosu na pacijente koji su primali samo cisplatin.

U drugoj randomizovanoj studiji faze III na 135 pacijenata sa NSCLC stadijumom IIIB ili IV, kombinacija gemcitabina i cisplatina je pokazala statistički značajno viši stepen kliničkog odgovora u odnosu na kombinaciju cisplatina i etopozida (40,6%, odnosno 21,2%, p=0,025). Primećeno je statistički značajno produžavanje u vremenu do progresije bolesti od 4,3 do 6,9 mjeseci (p=0,014) kod pacijenata koji su primali gemcitabin/cisplatin u odnosu na pacijente koji su primali etopozid/cisplatin.

Obje studije su pokazale sličan stepen podnošljivosti terapije u dvije terapijske grupe.

Karcinom ovarijuma

U randomizovanoj studiji faze III, 356 pacijenata sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom ovarijuma kod kojih je došlo do pojave relapsa najmanje 6 mjeseci nakon završetka terapije na bazi platine, je randomizovano na terapiju gemcitabinom i karboplatinom (GCb), ili samo karboplatinom (Cb).

Primećeno je statistički značajno produžavanje u vremenu do progresije bolesti od 5,8 to 8,6 mjeseci (log-rank p= 0,0038) kod pacijenata koji su primali GCb u odnosu na pacijente koji su primali Cb. Razlike u stepenu terapijskog odgovora od 47,2% u GCb grupi u odnosu na 30,9% u Cb grupi (p=0,0016) i srednjem vremenu preživljavanja od 18 mjeseci (GCb) u odnosu na 17,3 (Cb) (p=0,73) idu u korist GCb terapijske grupe.

Karcinom dojke

U randomizovanoj studiji faze III na 529 pacijenata sa inoperabilnim, lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom dojke kod kojih je došlo do relapsa nakon adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije, gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom je pokazao statistički značajno produžavanje u vremenu do dokumentovane progresije bolesti od 3,98 do 6,14 mjeseci (log-rank p=0,0002) kod pacijenata na terapiji kombinacijom gemcitabin/paklitaksel u poređenu sa pacijentima na terapiji samo paklitakselom. Nakon 377 smrtnih slučajeva, ukupno preživljavanje je bilo 18,6 mjeseci kod pacijenata na terapiji kombinacijom gemcitabin/paklitaksel u odnosu na 15,8 mjeseci kod pacijenata na terapiji paklitakselom (log rank p=0,0489; HR 0,82), a ukupan stepen terapijskog odgovora je bio 41,4%, odnosno 26,2% (p= 0,0002).

Ispitivanje farmakokinetike gemcitabina je sprovedeno na 353 pacijenta u sedam studija. Učestvovalo je 121 žena i 232 muškaraca starosti između 29 i 79 godina. Približno 45% je imalo nemikrocelularni karcinom pluća, dok je karcinom pankreasa imalo 35% ispitanika. Farmakokinetički parametri su dobijeni ispitivanjem doznog opsega od 500 do 2592 mg/m², a vrijeme trajanja infuzije je variralo između 0,4 i 1,2 sata.

Maksimalna koncentracija u plazmi (postignuta u roku od 5 minuta po prestanku infuzije) dostizala je nivo između 3,2 i 45,5 µg/mL. Plazma koncentracije gemcitabin osnovnog molekula po primjeni doze od 1000 mg/m2/30 minuta su veće od 5 μg/mL nakon približno 30 minuta po završetku infuzije, i veće od 0,4 μg/mL nakon još sat vremena.

Distribucija

Volumen distribucije (centralni kompartman) iznosio je 12,4 L/m² kod žena i 17,5 L/m² kod muškaraca. (interindividualna varijabilnost bila je 91,9%). Volumen distribucije (periferni kompartman) iznosio je 47,4 L/m². Nije bilo razlika između polova u vrijednosti perifernog volumena distribucije. Vezivanje za proteine plazme je bilo zanemarljivo.

Poluvrijeme eliminacije je, zavisno od pola i starosti, variralo između 42 i 94 minuta. Kod režima doziranja koji se preporučuje, gemcitabin se skoro potpuno eliminiše u roku od 5–11 sati od početka infuzije. Ako se gemcitabin primjenjuje jednom nedjeljno, akumulacije lijeka nema.

Metabolizam

Gemcitabin se pod dejstvom citidin deaminaze brzo metaboliše u jetri, bubrezima, krvi i drugim tkivima. Unutar ćelije, gemcitabin formira monofosfate, difosfate i trifosfate (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP) od kojih se smatra da su dFdCDP i dFdCTP aktivni. U plazmi i urinu se ne nalaze mjerljive količine ovih metabolita, koji se obrazuju unutar ćelije. Primarni metabolit 2'-deoksi-2', 2'-difluorouridin (dFdU) nije aktivan i nalazi se u plazmi i urinu.

Ekskrecija

Sistemski klirens je, zavisno od pola i životnog doba, varirao od 29,2 L/h/m² do 92,2 L/h/m² (interindividualna varijabilnost bila je 52,2%). Kod žena je klirens bio za oko 25% niži od klirensa kod muškaraca. Mada brz, izgleda da klirens i kod muškaraca i kod žena opada sa godinama. Prilikom primjene preporučenog doziranja od 1000 mg/m2 infuzijom u trajanju od 30 minuta, niže vrijednosti klirensa kod žena i muškaraca ne zahtijevaju smanjenje doze gemcitabina.

Izlučivanje preko urina: deo nepromenjenog gemcitabina izlučenog urinom manji je od 10%.

Renalni klirens je bio 2 do 7 L/h/m².

Količina supstance koja se izluči u urinu tokom perioda od nedjelju dana nakon primjene lijeka je 92-98%, od čega 99% čini dFdU, a 1% doze se eliminiše u stolici.

Farmakokinetika dFdCTP

Ovaj metabolit se nalazi u mononuklearnim ćelijama periferne krvi i kinetika se odnosi na pomenute ćelije. Ćelijska koncentracija raste proporcionalno dozama gemcitabina, od 35–350 mg/m²/30 min, što daje ravnotežnu koncentraciju od 0,4–5 µg/mL. Kad koncentracije gemcitabina u plazmi pređu 5 µg/mL, nivo dFdCTP se ne povećava, što ukazuje na to da u ćelijama nastupa zasićenje.

Terminalno poluvrijeme eliminacije: 0,7–12 sati.

Farmakokinetika dFdU

Maksimalna koncentracija u plazmi (3 - 15 minuta po završetku infuzije 1000 mg/m²/30 min): 28-52 µg/mL.

Najniža koncentracija poslije doza primijenjenih jednom nedjeljno: 0,07-1,12 µg/mL bez akumulacije.

Na trofaznom grafikonu koncentracije u funkciji vremena, terminalno poluvrijeme eliminacije je 65 sati (u rasponu od 33-84 sata).

Formiranje dFdU iz osnovnog molekula gemcitabina: 91 i 98%.

Prosečni volumen distribucije (centralni): 18 L/m² (u rasponu od 11-22 L/m²).

Prosečni ravnotežni volumen distribucije (Vss): 150 L/m² (u rasponu od 96-228 L/m²).

Distribucija u ciljnim tkivima: proširena

Prosečni prividni klirens: 2,5 L/h/m² (u rasponu od 1-4 L/h/m²).

Izlučivanje urinom: potpuno

Kombinovana terapija gemcitabinom i paklitakselom

Kada se daje u kombinaciji sa paklitakselom, ne mijenja se farmakokinetika niti gemcitabina niti paklitaksela.

Kombinovana terapija gemcitabinom i karboplatinom

Kada se daje u kombinaciji sa karboplatinom, ne mijenja se farmakokinetika gemcitabina.

Bubrežna insuficijencija

Blaga do umjerena bubrežna insuficijencija (GFR od 30 mL/min do 80 mL/min) nema značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina.

U ispitivanjima primjene višekratnih doza u periodu do 6 mjeseci koja su obavljena na miševima i psima, pokazala su da je efekat supresije hematopoeze bio zavistan od doze i vremenskog intervala primjene i bio je reverzibilan.

Gemcitabin je pokazao mutagenost u jednom in vitro ispitivanju mutagenosti i u in vivo mikronukleusnom ispitivanju koštane srži.

Dugoročna ispitivanja kancerogenog potencijala gemcitabina nisu vršena.

U studijama efekata na fertilitet, gemcitabin je izazvao reverzibilnu hipospermatogenezu kod mužjaka miševa. Nije uočen efekat na fertilitet ženki miša.

Procjena eksperimentalnih studija na životinjama je pokazala reproduktivnu toksičnost kao što su urođeni defekti i drugi efekti na razvoj embriona ili fetusa, ili na tok gestacije ili na perinatalni i postnatalni razvoj.

Gemzar 200 mg prašak za rastvor za infuziju sadrži:

Manitol (E421)

Natrijum acetat (E262)

Hlorovodoničnu kiselinu (E507) (za podešavanje pH)

Natrijum hidroksid (E524) (za podešavanje pH)

Gemzar 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju sadrži:

Manitol (E421)

Natrijumacetat (E262)

Hlorovodoničnu kiselinu (E507) (za podešavanje pH)

Natrijum hidroksid (E524) (za podešavanje pH)

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u odjeljku 6.6.

Neotvorene bočice: 3 godine.

Rekonstituisan rastvor:

Pripremljen lijek je hemijski i fizički stabilan 24 sata na temperaturi od 30ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba upotrijebiti odmah po pripremanju. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme čuvanja pripremljenog lijeka i uslove prije primjene snosi korisnik, a ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na sobnoj temperaturi, osim ako je rekonstituisanje (kasnije razblaživanje, po potrebi) izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rastvor rekonstituisanog gemcitabina se ne smije čuvati u frižideru, zbog mogućnosti pojave kristalizacije.

Neotvorene bočice: čuvati na temperaturi do 30ºC.

Za uslove čuvanja rekonstituisanog rastvora vidjeti odjeljak 6.3.

Bočica od stakla tipa I, zatvorena gumenim zatvaračem i zapečaćena aluminijumskim prstenom u kombinaciji sa polipropilenskom kapicom.

Pakovanje sadrži 1 bočicu.

Upotreba:

Treba preduzeti uobičajene mjere predostrožnosti kada se priprema i uništava rastvor za infuziju koji sadrži citostatske agense. Rukovanje rastvorom za infuziju treba vršiti u komori uz upotrebu zaštitnih rukavica i mantila. Ukoliko ne postoji komora, uz pomenutu opremu treba koristiti zaštitnu masku i naočare.

Ukoliko preparat dođe u kontakt sa očima, može izazvati ozbiljnu iritaciju. Oči treba odmah dobro isprati vodom. Ukoliko iritacija ne prođe, obratite se lijekaru. Ukoliko se rastvor prospe po koži, isprati dobro vodom.

Uputstvo za rastvaranje (i dalje razblaživanje):

Za rekonstituciju gemcitabina sterilnog praška upotrebljava se samo rastvor natrijum-hlorida za injekcije 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa. Uzimajući u obzir rastvorljivost, maksimalna koncentracija gemcitabina nakon rastvaranja je 40 mg/mL. Više koncentracije od 40 mg/mL mogu dovesti do nepotpunog rastvaranja i stoga ih treba izbjegavati.

• Prilikom rekonstitucije i daljeg razblaživanja gemcitabina za primjenu intravenskom infuzijom treba

koristiti aseptični metod.

• Preparat se priprema dodavanjem 5mL sterilnog rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (bez

konzervansa) na 200 mg, odnosno 25 mL sterilnog rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (bez

konzervansa) na 1000 mg lijeka Gemzar. Ukupna zapremina nakon rekonstitucije je 5,26 mL (za

bočicu sa 200 mg), odnosno 26,3 mL (za bočicu sa 1000 mg). Na taj način se dobija koncentracija

gemcitabina od 38 mg/mL. Promućkati da se rastvori. Može se uraditi dalje razblaživanje sa sterilnim

rastvorom natrijum hlorida za injekcije koncentracije 9 mg/mL (0,9%), bez konzervansa.

Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan do svijetlo žuti rastvor.

• Nakon rastvaranja rastvor za infuziju treba vizuelno prekontrolisati prije upotrebe na prisustvo čestica

ili promjenu boje. Ukoliko ima prisutnih nerastvorenih čestica rastvor ne treba primijeniti.

Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Gemzar pripada grupi lekova koji se nazivaju „citotoksični lekovi“. Citotoksični lekovi ubijaju ćelije koje se dele, uključujući i ćelije karcinoma.

Gemzar se može davati sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje karcinoma, u zavisnosti od tipa karcinoma.

Gemzar se koristi za lečenje pacijenata koji imaju:

• nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), kada se primenjuje sam ili u kombinaciji sa cisplatinom
• karcinom pankreasa
• karcinom dojke, kada se primenjuje zajedno sa paklitakselom
• karcinom jajnika, kada se primenjuje zajedno sa karboplatinom
• karcinom bešike, kada se primenjuje zajedno sa cisplatinom

Lek Gemzar ne smete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na gemcitabin ili bilo koju drugu komponentu leka Gemzar.
• ukoliko dojite

Kada uzimate lek Gemzar, posebno vodite računa:

Pre primene prve infuzije biće Vam uzeti uzorci krvi kako bi se procenilo da li su funkcije bubrega i jetre dovoljno očuvane. Pre primene svake naredne infuzije biće Vam uzeti uzorci krvi kako bi se procenilo da li imate dovoljno krvnih ćelija da bi primili lek Gemzar. Vaš lekar može odlučiti da promeni dozu leka ili da odloži terapiju u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja i ukoliko Vam je broj krvnih ćelija suviše nizak.

Povremeno će Vam uzeti uzorke krvi kako bi se procenila funkcija bubrega i jetre.

Molimo Vas da saopštite lekaru ukoliko:

• imate ili ste nekada imali probleme sa jetrom, oboljenje srca ili oboljenje krvnih sudova
• ste nedavno primali, ili još uvek primate radioterapiju
• ste nedavno vakcinisani
• se jave problemi sa disanjem ili osećate slabost i javi se bledilo (može biti znak slabljenja funkcije bubrega)

Muškarcima se savetuje da ne začinju potomstvo u toku ili najmanje 6 meseci nakon terapije lekom Gemzar. Ukoliko želite da začnete potomstvo u toku ili najmanje 6 meseci nakon terapije, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom. Možete potražiti savet o načinu deponovanja sperme pre početka terapije.

Primena drugih lekova

Upozorite lekara ili bolničkog farmaceuta ako uzimate druge lekove ili ste nedavno uzimali druge lekove, uključujući vakcine i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Uzimanje leka Gemzar sa hranom ili pićima

Nije primenljivo.

Primena leka Gemzar u periodu trudnoće i dojenja

Ukoliko ste trudni, planirate trudnoću ili mislite da ste zatrudneli, obavezno to kažite svom lekaru!

Primenu leka Gemzar u toku trudnoće treba izbegavati. Vaš lekar će Vas upoznati sa potencijalnim rizikom primene leka Gemzar tokom trudnoće.

Ukoliko dojite, to obavezno kažite svom lekaru!

U toku terapije lekom Gemzar dojenje se mora prekinuti.

Uticaj leka Gemzar na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Gemzar može da izazove pospanost, pogotovo ukoliko ste konzumirali alkohol. Nemojte upravljati vozilom niti rukovati mašinama dok ne budete sigurni da terapija kod Vas ne izaziva pospanost.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Gemzar

Gemzar sadrži 3,5 mg (<1 mmol) natrijuma po bočici od 200 mg i 17,5 mg (< 1 mmol) natrijuma po bočici od 1000 mg, što znači da se može smatrati da preparat praktično ne sadrži natrijum.

Uobičajena doza leka Gemzar je 1000-1250 miligrama po svakom kvadratnom metru Vašeg tela.

Treba izmeriti visinu i težinu i na osnovu toga izračunati površinu tela. Na osnovu podatka o površini Vašeg tela lekar će Vam odrediti pravu doza leka Gemzar. Ova doza se može prilagođavati ili se terapija može odložiti u zavisnosti od Vaše krvne slike i opšteg stanja.

Od vrste karcinoma zavisi koliko ćete često primati lek Gemzar.

Bolnički farmaceut ili lekar će rastvoriti Gemzar prašak pre primene.

Gemzar ćete uvek primati u obliku infuzije u jednu od vena u trajanju od približno 30 minuta.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog proizvoda raspitajte se kod vašeg lekara ili farmaceuta.

Kao i svi lekovi, Gemzar može da ima neželjene efekte, iako se ona ne moraju ispoljiti kod svih pacijenata.

Učestalost neželjenih dejstava definiše se kao:

• veoma česta: javljaju se češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek
• česta: javljaju se kod 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lek
• povremena: javljaju se kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lek
• retka: javljaju se kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek
• veoma retka: javljaju se ređe od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek

Odmah se obratite svom lekaru ukoliko primetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava:

• Groznicu ili infekciju (često): ukoliko imate povišenu temperaturu od 38ºC ili višu, znojenje ili druge znake infekcije (pošto se može desiti da imate manje belih krvnih zrnaca nego što je normalno, što se često dešava)
• Nepravilan rad srca (aritmija) (povremeno)
• Bol, crvenilo, otok ili osećaj bola u ustima (često).
• Alergijske reakcije: ukoliko Vam se javi osip po koži (veoma često) / svrab (često) ili groznica (veoma često)
• Osećaj umora, nesvestica, ukoliko se lako zadišete ili ukoliko ste bledi u licu (pošto se može desiti da imate niži nivo hemoglobina nego što je normalno, što se često dešava)
• Krvarenje desni, krvarenje iz nosa ili usta ili bilo koje krvarenje koje ne prestaje, crvenkasta ili ružičasta mokraća, modrice nepoznatog porekla (pošto se može desiti da imate manje krvnih pločica (trombocita) nego što je normalno, što se često dešava)
• Otežano disanje (veoma se često javljaju blagi problemi sa disanjem ubrzo nakon primene Gemzar infuzije, što prolazi brzo, ipak, povremeno ili retko se mogu javiti ozbiljniji problemi sa plućima).

Neželjena dejstva leka Gemzar uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva

Smanjen nivo hemoglobina (anemija)

Smanjen broj belih krvnih zrnaca

Smanjen broj trombocita

Otežano disanje

Povraćanje

Mučnina

Osip kože –alergijski osip kože često praćen svrabom

Gubitak kose

Problemi sa jetrom: što se vidi kroz poremećaj rezultata testova iz krvi

Pojava krvi u mokraći

Rezultati analize mokraće koji odstupaju od normalnih: prisustvo proteina u urinu

Simptomi slični gripu uključujući groznicu

Edem (otoci nožnih članaka, prstiju, stopala, lica)

Česta neželjena dejstva

Groznica praćena niskim brojem belih krvnih zrnaca (febrilna neutropenija)

Anoreksija (slab apetit)

Glavobolja

Nesanica

Pospanost

Kašalj

Curenje nosa

Zatvor

Dijareja (proliv)

Bol, crvenilo, otok ili afte (ranice) u ustima

Svrab

Znojenje

Bol u mišićima

Bol u leđima

Groznica

Slabost

Osećaj jeze

Povremena neželjena dejstva

Intersticijalni pneumonitis (pojava ožiljaka na alveolama u plućima)

Grčenje vazdušnih puteva (pojava šištanja)

Abnormalni nalaz rentgen snimka pluća (pojava ožiljaka)

Nepravilan srčani ritam (aritmija)

Srčana slabost

Otkazivanje bubrega

Teško oštećenje jetre, uključujući otkazivanje jetre

Moždani udar

Retka neželjena dejstva

Srčani udar (infarkt miokarda)

Nizak krvni pritisak

Ljuspanje kože, pojava čireva ili plikova na koži

Reakcije na mestu primene leka

Respiratorni distres sindrom (teški upalni proces u plućima koji dovodi do oštećenja funkcije disanja)

Radiation recall fenomen (osip po koži koji podseća na teške opekotine nakon sunčanja) koji se može javiti na koži koja je prethodno bila izložena radioterapiji.

Pojava tečnosti u plućima

Radijaciona toksičnost – pojava ožiljaka na alveolama u plućima nakon radioterapije

Gangrena prstiju na rukama i nogama

Veoma retka neželjena dejstva

Povećanje broja krvnih pločica (trombocita)

Anafilaktička reakcija (teška preosetljivost/alergijska reakcija)

Ljuspanje kože i pojava teških plikova na koži

Ishemijski kolitis (upala sluznice debelog creva usled smanjenja prokrvljenosti)

Može Vam se javiti bilo koje od ovih neželjenih dejstava i/ili stanja. Odmah se obratite svom lekaru ukoliko se javi bilo koje od navedenih neželjenih dejstava.

Ukoliko ste zabrinuti zbog neželjenih efekata, razgovarajte sa svojim lekarom.

Ukoliko se neželjena dejstva pogoršaju ili ako primetite neka druga neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom tekstu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara.

Čuvati van domašaja i vidokruga dece!

Rok upotrebe

Rok upotrebe je 3 godine.

Gemzar se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe označenog na kutiji i bočici („važi do“).

Čuvanje

Neotvorena bočica: čuvati na temperaturi do 30ºC.

Rekonstituisani rastvor: Proizvod treba upotrebiti odmah nakon rastvaranja. Ukoliko su pripremljeni prema uputstvima, rastvori gemcitabina su dokazano hemijski i fizički stabilni tokom 24 sata na temperaturi do 30ºC. Dalje razblaživanje će takođe uraditi zdravstveni radnik. Pripremljen rastvor ne treba čuvati u frižideru zbog mogućnosti pojave kristalizacije.

Ovaj lek je predviđen za jednokratnu upotrebu.

Neiskorišćenu količinu leka ili otpadni materijal nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lek Gemzar

Aktivna supstanca je gemcitabin.

Jedna bočica sadrži 200 mg ili 1000 mg gemcitabina (u obliku gemcitabin-hidrohlorida).

Pomoćne supstance su manitol (E421), natrijum-acetat, hlorovodonična kiselina i natrijum-hidroksid.

Kako izgleda lek Gemzar i sadržaj pakovanja

Gemzar je prašak za rastvor za infuziju u bočici, bele do skoro bele boje. Jedna bočica sadrži

200 mg ili 1000 mg gemcitabina.

Izgled leka nakon rastvaranja: bistar, bezbojan do svetlo žuti rastvor.

Pakovanje je bočica od stakla tipa I, zatvorena gumenim zatvaračem i zapečaćena aluminijumskim prstenom u kombinaciji sa polipropilenskom kapicom.

Svako pakovanje leka Gemzar sadrži jednu bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Proizvođač:

Lilly France S.A.S., 2 Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Francuska.

Nosilac dozvole za stavljanje u promet:

Eli Lilly (Suisse) SA predstavništvo, Vladimira Popovića 38 - 40, 11070 Beograd, Srbija.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2013

Režim izdavanja leka:

Lek se može primenjivati samo u stacionarnim zdravstvenim ustanovama.

Broj i datum dozvole:

Gemzar, 1 x 200 mg: 515-01-8004-12-001 od 07.05.2013.

Gemzar, 1 x 1000mg: 515-01-8005-12-001 od 07.05.2013.

Terapijske indikacije

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma pankreasa.

U kombinaciji sa cisplatinom, gemcitabin je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC). Primena gemcitabina kao monoterapije može se razmotriti kod starijih pacijenata ili kod pacijenata kod kojih je prisutan performans status 2.

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog epitelijalnog karcinoma ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinom, kod pacijenata sa relapsom bolesti, posle najmanje šest meseci bez ponovnog javljanja bolesti, nakon terapije prve linije na bazi platine.

U kombinaciji sa paklitakselom, gemcitabin je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno recidivirajućim ili metastatskim karcinomom dojke koji su imali relaps bolesti nakon primene adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije. Prethodno sprovedena hemioterapija trebalo je da sadrži neki od antraciklina, ukoliko nije klinički kontraindikovan.

Doziranje i način primene

Gemcitabin treba da propisuje samo lekar kvalifikovan da primenjuje hemioterapiju u lečenju karcinoma.

Preporučeno doziranje

Karcinom bešike

Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m², u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza se daje 1., 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin, u preporučenoj dozi od 70 mg/m², daje se prvog dana nakon gemcitabina, odnosno 2. dana 28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa, doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Karcinom pankreasa

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m², primenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda do 7 nedelja, nakon čega sledi prekid od nedelju dana. U sledećim ciklusima, Gemzar se daje jednom nedeljno tokom 3 nedelje, posle čega sledi prekid od nedelju dana. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m² i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda od 3 nedelje, nakon čega sledi prekid od nedelju dana. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina, u tronedeljnoj šemi doziranja, iznosi 1250 mg/m² površine tela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta 1. i 8. dana terapijskog ciklusa (21 dan). Redukcija doze može da se izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Cisplatin se primenjuje u dozama od 75-100mg/m2, jednom na svake 3 nedelje.

Karcinom dojke

Kombinovana primena

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje se paklitaksel (175 mg/m²) daje 1. dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od oko 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m²) daje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta. Pre početka terapije kombinacijom gemcitabin+paklitaksel, apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x106/L).

Karcinom ovarijuma

Kombinovana primena

U kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m², a daje se 1. i 8. dana svakog ciklusa od 21 dan, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Posle gemcitabina, karboplatin se daje 1. dana da bi se postigla ciljna PIK od 4,0 mg/mL/min. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa, doziranje se može redukovati na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Kontrola toksičnosti i prilagođavanje doze usled pojave toksičnosti

Prilagođavanje doze kod nehematološke toksičnosti

Treba uraditi periodičan pregled i kontrolu funkcije bubrega i jetre kako bi se otkrili znaci nehematološke toksičnosti. Može se izvršiti redukcija doze sa svakim ciklusom ili u toku ciklusa na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Uopšeno posmatrano, u slučaju ozbiljne nehematološke toksičnosti (Stepen 3 ili 4), izuzimajući mučninu/povraćanje, terapiju gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procene ordinirajućeg lekara. Doziranje treba obustaviti dok po mišljenju ordinirajućeg lekara toksičnost ne prođe.

Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji molimo Vas da pogledate odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti

Započinjanje ciklusa

U svim indikacijama kod pacijenta treba kontrolisati apsolutni broj trombocita i granulocita pre početka primene svake doze. Apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x106/L) , a broj trombocita mora biti 100.000 (x 106/L) pre započinjanja ciklusa.

U toku ciklusa lečenja

Modifikacije doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa moraju se sprovoditi saglasno smernicama iz sledećih tabela:

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, u svim indikacijama

Dozu gemcitabina treba redukovati na 75% inicijalne doze ciklusa ukoliko se pojave sledeće manifestacije hematološke toksičnosti:

• Apsolutni broj granulocita < 500 x 106/L duže od 5 dana
• Apsolutni broj granulocita < 100 x 106/L duže od 3 dana
• Febrilna neutropenija
• Broj trombocita < 25.000 x 106/L
• Odlaganje terapijskog ciklusa duže od nedelju dana zbog toksičnosti.

Način primene

Podnošljivost Gemzara u toku infuzije je dobra, te se lek može primenjivati i u ambulantnim uslovima. Ukoliko dođe do ekstravazacije, infuzija se mora prekinuti bez odlaganja, pa potom ponovo početi, ali u drugi krvni sud. Posle primene pacijent mora biti pod strogim nadzorom.

Za uputstva o rekonstituisanju, pogledati odeljak „Posebne mere opreza pri rukovanju i odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka“.

Posebne populacije

Pacijenti sa renalnom ili hepatičkom insuficijencijom

Treba biti oprezan prilikom primene gemcitabina kod pacijenata sa hepatičkom ili renalnom insuficijencijom usled nedovoljnih podataka iz kliničkih studija koji bi dali jasne smernice za doziranje kod ove populacije pacijenata (videti odeljka „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).

Starija populacija (>65 godina)

Gemcitabin se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti. Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno dodatno prilagođavanje doze izuzev već preporučenog za sve pacijente.

Pedijatrijska populacija (<18 godina)

Ne preporučuje se primena gemcitabina kod dece ispod 18 godina usled nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Kontraindikacije

Preosetljivost na gemcitabin ili neku od pomoćnih supstanci leka.

Dojenje (videti odeljak „Fertilitet, trudnoća i dojenje“).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Produžavanje trajanja infuzije i redukovanje preporučenog intervala između doza povećava toksičnost.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin može suprimirati funkciju koštane srži što se manufestuje leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

Pre svake primene doze gemcitabina, pacijentu se mora proveriti broj trombocita, leukocita i granulocita. Treba razmotriti opcije ukidanja ili prilagođavanja terapije kada se uoči supresija koštane srži indukovana terapijom (videti odeljak „Doziranje i način primene“).

Ipak, mijelosupresija je kratkotrajna i obično ne zahteva smanjenje doze, a retko prekid terapije.

Vrednosti u perifernoj krvi mogu da nastave da se pogoršavaju i po prestanku terapije lekom Gemzar. Kod pacijenata s poremećajem funkcije koštane srži terapija se mora uvesti vrlo oprezno. Kao i u slučaju drugih citotoksičnih terapija, kada se terapija gemcitabinom primenjuje sa drugom hemioterapijom, mora se voditi računa o riziku za nastanak kumulativne supresije koštane srži.

Hepatička insuficijencija

Primena gemcitabina kod pacijenata sa pratećim metastazama na jetri, istorijom preegzistirajućeg hepatitisa, alkoholizmom ili cirozom jetre, može dovesti do pogoršanja osnovne bolesti.

Povremeno treba uraditi laboratorijsku procenu renalne i hepatičke funkcije (uključujući virološke testove).

Gemcitabin se mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom jetre kao i kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, pošto kliničke studije ne daju dovoljno podataka koji bi omogućili jasnu preporuku za doziranje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak „Doziranje i način primene“).

Prateća radioterapija

Prateća radioterapija (primenjena zajedno ili u razmaku ≤7 dana): prijavljeni su slučajevi toksičnih reakcija (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija“ za preporuke i detalje o primeni).

Žive vakcine

Primena vakcine protiv žute groznice i drugih živih atenuisanih vakcina se ne preporučuje kod pacijenata na terapiji gemcitabinom (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija“).

Kardiovaskularni sistem

Usled rizika od srčanih i/ili vaskularnih poremećaj prilikom terapije gemcitabinom, treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa prisutnom istorijom kardiovaskularnih događaja.

Respiratorni sistem

Efekti na plućima, ponekad ozbiljni (kao što su edem pluća, intersticijalni pneumonitis ili

respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS)), prijavljeni su prilikom terapije gemcitabinom.

Etiologija ovih efekata nije poznata. Ukoliko se jave, treba razmotriti mogućnost prekida terapije gemcitabinom. Primena suportivnih mera u ranom stadijumu može doprineti poboljšanju stanja.

Bubrezi

Retko su prijavljeni klinički slučajevi hemolitičkog uremijskog sindroma (HUS) kod pacijenata koji su primali gemcitabin (videti odeljak „Neželjena dejstva“). Terapija gemcitabinom se mora prekinuti ukoliko se uoče znaci mikroangiopatske hemolitičke anemije, npr. naglo opadanje nivoa hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, porast nivoa serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, uree ili LDH. Uprkos prekidu terapije, insuficijencija bubrega može postati ireverzibilna i može biti potrebna dijaliza.

Fertilitet

U studijama ispitivanja fertiliteta, gemcitabin je kod mužjaka miševa izazivao hipospermatogenezu. Stoga se muškarcima koji se leče gemcitabinom savetuje da ne začinju potomstvo u toku i bar 6 meseci posle terapije, a da se pre početka terapije obrate stručnjaku za kriokonzervaciju sperme, zbog mogućnosti da terapija gemcitabinom dovede do neplodnosti (videti odeljak „Fertilitet, trudnoća i dojenje“).

Natrijum

Gemzar 200 mg sadrži 3,5 mg (<1 mmol) natrijuma po bočici, što znači da se može smatrati da preparat praktično ne sadrži natrijum.

Gemzar 1000 mg sadrži 17,5 mg (< 1 mmol) natrijuma po bočici, što znači da se može smatrati da preparat praktično ne sadrži natrijum.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedene specifične studije interakcija.

Radioterapija

Prateća radioterapija (primenjena zajedno ili u razmaku od ≤ 7 dana) – toksičnost povezana sa terapijom ovakvog modaliteta zavisi od mnogo različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, interval doziranja, dozu radijacije, tehniku planiranja radioterapije, vrstu ciljnog tkiva i njegovu zapreminu. Pretkliničke i kliničke studije su pokazale da gemcitabin povećava osetljivost na radioterapiju. U jedinom ispitivanju, gde je gemcitabin primenjivan u dozi od 1000 mg/m2 tokom 6 uzastopnih nedelja zajedno sa radijacionom terapijom toraksa kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, primećena je značajna toksičnost u formi ozbiljnog i potencijalno životno ugrožavajućeg mukozitisa, posebno ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primali veliku dozu zračenja (srednji terapijski obim 4,795 cm3). Studije koje su potom obavljene su pokazale da je izvodljivo primeniti gemcitabin u nižoj dozi sa pratećom radioterapijom uz mogućnost da se predvidi toksičnost, kao u studiji faze II kod nemikrocelularnog karcinoma pluća, gde je ispitivano torakalno zračenje u dozi od 66Gy i primena gemcitabina (600 mg/m2, 4 puta) i cisplatina (80 mg/m2, 2 puta) tokom 6 nedelja. Optimalni režim doziranja za bezbednu primenu gemcitabina sa terapijskim dozama radijacije još nije utvrđen za sve tipove tumora.

Odvojena radioterapija (primenjena u razmaku > od 7 dana) – Analiza podataka ne pokazuje povećanje toksičnosti u odnosu na toksičnost same radioterapije kada se gemcitabin primeni više od 7 dana pre ili posle radioterapije, osim reakcije na ozračenom mestu (radiation recall). Podaci pokazuju da se sa primenom gemcitabina može početi nakon što su prošli akutni efekti zračenja ili najmanje nedelju dana nakon zračenja.

Oštećenja tkiva kao posledica zračenja su primećena na ciljnim tkivima (na primer: ezofagitis, kolitis i pneumonitis) prilikom upotrebe gemcitabina kako kod istovremene primene tako i kod odvojene primene radioterapije.

Ostale interakcije

Primena vakcine protiv žute groznice i drugih živih atenuisanih vakcina se ne preporučuje usled rizika od sistemske, potencijalno fatalne bolesti, naročito kod imunosuprimiranih pacijenata.

Fertilitet, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primeni gemcitabina kod trudnica. Istraživanja na životinjama su utvrdila da lek ispoljava reproduktivnu toksičnost. Na osnovu studija sprovedenih na životinjama i mehanizma delovanja gemcitabina, ovaj lek ne treba davati tokom trudnoće osim ako nije apsolutno neophodan.

Žene treba posavetovati da ne ostaju u drugom stanju tokom terapije gemcitabinom i da odmah upozore ordinirajućeg lekara ukoliko se to ipak desi.

Dojenje

Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčinom mleku, a neželjena dejstva na odojče se ne mogu isključiti. Dojenje se mora obavezno prekinuti tokom terapije gemcitabinom.

Fertilitet

U studijama ispitivanja fertiliteta, gemcitabin je kod mužjaka miševa izazivao hipospermatogenezu. Stoga se muškarcima koji se leče gemcitabinom savetuje da ne začinju potomstvo u toku i bar 6 meseci posle terapije, a da se pre početka terapije obrate stručnjaku za kriokonzervaciju sperme, zbog mogućnosti da terapija gemcitabinom dovede do neplodnosti.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu sprovedene studije efekta na mogućnost vožnje i sposobnost upravljanja mašinama. Ipak, gemcitabin može da izazove blagu do umerenu pospanost, pogotovo u kombinaciji sa konzumiranjem alkohola. Pacijente treba savetovati da se uzdrže od vožnje i rukovanja mašinama dok se ne pokaže da ne ispoljavaju efekat pospanosti.

Neželjena dejstva

Najčešće neželjene reakcije na terapiju lekom Gemzar su: mučnina, sa ili bez povraćanja, povećanje vrednosti jetrinih transaminaza (AST/ALT) i alkalne fosfataze, registrovano kod oko 60% pacijenata; proteinurija i hematurija su se javljale kod oko 50% pacijenata; dispneja je uočena kod 10–40% pacijenata (učestalost najviša kod pacijenata sa karcinomom pluća); alergijski osip na koži javljao se kod oko 25% pacijenata, a kod oko 10% pacijenata je bio praćen svrabom.

Na učestalost i težinu neželjenih reakcija utiču veličina doze, brzina infuzije i intervali između doza (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“). Neželjene reakcije koje ograničavaju dozu su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (videti odeljak „Doziranje i način primene“).

Podaci iz kliničkih studija

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma česta (≥1/10), Česta (≥1/100 do <1/10), Povremena (≥1/1000 do <1/100), Retka (≥1/10.000 do <1/1000), Veoma retka (<1/10.000).

Sledeća tabela neželjenih reakcija i njihove učestalosti se zasniva na podacima iz kliničkih ispitivanja. Unutar svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su predstavljena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Kombinovana primena kod karcinoma dojke

Učestalost hematološke toksičnosti 3. i 4. stepena, pogotovo neutropenije, se povećava kada se gemcitabin

primenjuje u kombinaciji sa paklitakselom. Ipak, incidenca ovih neželjenih reakcija nije udružena sa

povećanom incidencom infekcije ili hemoragijskih događaja. Zamor i febrilna neutropenija se češće javljaju

kada se gemcitabin primenjuje u kombinaciji sa paklitakselom. Zamor, koji nije udružen sa anemijom, obično

prolazi nakon prvog terapijskog ciklusa.

*Neutropenija 4. stepena koja traje duže od 7 dana se javila kod 12,6% pacijenata u grupi koja je primala

kombinovanu terapiju i kod 5,0% pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel.

Kombinovana primena kod karcinoma bešike

Kombinovana primena kod karcinoma ovarijuma

Senzorna neuropatija se takođe češće javljala u grupi koja je primala kombinovanu terapiju u poređenju sa grupom koja je primala samo karboplatin.

Predoziranje

Za predoziranje gemcitabinom ne postoji antidot. Jednokratne doze od čak 5700 mg/m² primenjivane su u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta svake druge nedelje, uz klinički prihvatljivu toksičnost. Ukoliko postoji sumnja na predoziranje, kod pacijenta treba pratiti vrednosti hematoloških analiza, a prema potrebi primeniti odgovarajuće terapijske mere.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih navedenih u odeljku „Posebne mere opreza pri rukovanju i odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka“.

Rok upotrebe

Neotvorene bočice: 3 godine.

Rekonstituisan rastvor:

Pripremljen lek je hemijski i fizički stabilan 24 sata na temperaturi od 30ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba upotrebiti odmah po pripremanju. Ukoliko se ne upotrebi odmah, odgovornost za vreme čuvanja pripremljenog leka i uslove pre primene snosi korisnik, a ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na sobnoj temperaturi, osim ako je rekonstituisanje (kasnije razblaživanje, po potrebi) izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rastvor rekonstituisanog gemcitabina se ne sme čuvati u frižideru, zbog mogućnosti pojave kristalizacije.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju leka

Neotvorene bočice: čuvati na temperaturi do 30ºC.

Za uslove čuvanja rekonstituisanog rastvora videti odeljak „Rok upotrebe“.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Bočica od stakla tipa I, zatvorena gumenim zatvaračem i zapečaćena aluminijumskim prstenom u kombinaciji sa polipropilenskom kapicom.

Pakovanje sadrži 1 bočicu.

Posebne mere opreza pri rukovanju i odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Upotreba:

Treba preduzeti uobičajene mere predostrožnosti kada se priprema i uništava rastvor za infuziju koji sadrži citostatske agense. Rukovanje rastvorom za infuziju treba vršiti u komori uz upotrebu zaštitnih rukavica i mantila. Ukoliko ne postoji komora, uz pomenutu opremu treba koristiti zaštitnu masku i naočare.

Ukoliko preparat dođe u kontakt sa očima, može izazvati ozbiljnu iritaciju. Oči treba odmah dobro isprati vodom. Ukoliko iritacija ne prođe, obratite se lekaru. Ukoliko se rastvor prospe po koži, isprati dobro vodom.

Uputstvo za rastvaranje (i dalje razblaživanje):

Za rekonstituciju gemcitabina sterilnog praška upotrebljava se samo rastvor natrijum-hlorida za injekcije 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa. Uzimajući u obzir rastvorljivost, maksimalna koncentracija gemcitabina nakon rastvaranja je 40 mg/mL. Više koncentracije od 40 mg/mL mogu dovesti do nepotpunog rastvaranja i stoga ih treba izbegavati.

• Prilikom rekonstitucije i daljeg razblaživanja gemcitabina za primenu intravenskom infuzijom treba koristiti aseptični metod.

2. Preparat se priprema dodavanjem 5mL sterilnog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (bez konzervansa) na

200 mg, odnosno 25 mL sterilnog rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (bez konzervansa) na 1000 mg leka

Gemzar. Ukupna zapremina nakon rekonstitucije je 5,26 mL (za bočicu sa 200 mg), odnosno 26,3 mL (za

bočicu sa 1000 mg). Na taj način se dobija koncentracija gemcitabina od 38 mg/mL. Promućkati da se

rastvori. Može se uraditi dalje razblaživanje sa sterilnim rastvorom natrijum-hlorida za injekcije

koncentracije 9 mg/mL (0,9%), bez konzervansa. Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan do svetlo žuti

rastvor.

3. Nakon rastvaranja rastvor za infuziju treba vizuelno prekontrolisati pre upotrebe na prisustvo čestica ili

promenu boje. Ukoliko ima prisutnih nerastvorenih čestica rastvor ne treba primeniti.

Neiskorišćenu količinu leka ili otpadni materijal nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim stručnjacima: