GEMCITABINE 38mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom mokraćne bešike

Gemcitabin je indikovan za terapiju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma mokraćne bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Karcinom pankreasa

Gemcitabin je indikovan za terapiju lokalno uznapredovalog ili metastatskog adenocarcinoma pankreasa.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Gemcitabin je, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC). Monoterapija gemcitabinom se može razmotriti kod starijih pacijenata ili pacijenata sa performans statusom 2.

Karcinom ovarijuma

Gemcitabin je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim epitelijalnim karcinomom ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinom, kod pacijenata sa relapsom bolesti nakon slobodnog intervala bez rekurentne bolesti od najmanje 6 mjeseci nakon terapije prve linije na bazi derivata platine.

Karcinom dojke

Gemcitabin je, u kombinaciji sa paklitakselom, indikovan za terapiju pacijenata sa neresektabilnim, lokalno rekurentnim, ili metastatskim karcinomom dojke, sa relapsom bolesti poslije adjuvantne / neoadjuvantne hemioterapije. Prethodno sprovedena hemioterapija treba da sadrži antraciklin, ukoliko nije klinički kontraindikovan.

Gemcitabin treba da primjenjuje ljekar koji ima iskustva u primjeni antikancerske hemioterapije.

Preporučeno doziranje

Karcinom bešike

Kombinovana terapija: Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m², u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza se daje 1., 8. i 15. dana tokom ciklusa od 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se daje u preporučenoj dozi od 70 mg/m² 1. dana nakon primjene gemcitabina ili 2. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje ponavlja. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog gradusa toksičnosti.

Karcinom pankreasa

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² tjelesne površine, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedjeljno tokom perioda do 7 nedjelja, nakon čega slijedi jedna nedjelja pauze. U sljedećim ciklusima, Gemcitabin se daje jednom nedjeljno tokom 3 uzastopne nedjelje u okviru 4-nedjeljnog ciklusa (3 nedjelje terapije + jedna nedjelja pauze). Doziranje se može redukovati na osnovu individualno ispoljenog gradusa toksičnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Monoterapija: Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m², u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta. Dozu treba ponoviti jednom nedjeljno tokom tri nedjelje, nakon čega slijedi jedna nedjelja pauze. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje ponavlja. Doziranje se može redukovati tokom ciklusa ili u narednom ciklusu na osnovu individualno ispoljenog gradusa toksičnosti.

Kombinovana terapija: Preporučena doza gemcitabina iznosi 1250 mg/m² tjelesne površine i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta, 1. i 8. dana terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Redukcija doze može da se izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljenog gradusa toksičnosti. Cisplatin se primjenjuje u dozi od 75-100mg/m2 svake 3 nedjelje.

Karcinom dojke

Kombinovana terapija: Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje se paklitaksel (175 mg/m²) daje 1. dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od oko 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m²) daje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog gradusa toksičnosti. Prije početka terapije kombinacijom gemcitabin+paklitaksel, ukupni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1,500 (x106/l).

Karcinom ovarijuma

Kombinovana terapija: U kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m², a daje se 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Poslije gemcitabina, karboplatin se daje 1. dana sve do postizanja PIK-a 4,0 mg/ml·min). Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje se može redukovati na osnovu ispoljenog gradusa toksičnosti.

Kontrola toksičnosti i prilagođavanje doze usljed pojave toksičnosti

Prilagođavanje doze kod nehematološke toksičnosti

Potrebno je da ljekar periodično kontroliše i provjerava funkcije jetre i bubrega, kako bi utvrdio pojavu nehematološke toksičnosti. Treba sprovesti redukciju doze sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa na osnovu ispoljenog gradusa toksičnosti. Uopšteno posmatrano, kod teške nehematološke toksičnosti (gradusa 3 i 4), izuzev mučnine/povraćanja, terapiju treba privremeno prekinuti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procjene ordinirajućeg ljekara. Ponovo uključiti terapiju nakon rješenja problema toksičnosti, a na osnovu procjene ljekara.

Korigovanje doze za cisplatin, karboplatin i paklitaksel u kombinovanoj terapiji provjeriti u Sažecima karakteristika navedenih lijekova.

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti

Na početku ciklusa: Broj trombocita i granulocita se mora provjeravati prije primjene svake doze, za svaku od indikacija. Prije početka ciklusa ukupni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1,500 (x106/l) i broj trombocita 100.000 (x 106/l ).

Tokom ciklusa: Modifikacije doza se moraju sprovoditi u skladu sa smjernicama iz tabela 1-3 (u daljem tekstu).

* Terapija se ne može nastaviti tokom ciklusa sve dok ukupni broj granulocita ne bude veći od 500

(x 106/l) i broj trombocita 50.000 (x106/l).

*Terapija se ne može nastaviti tokom istog ciklusa, može se nastaviti 1. dana narednog ciklusa kada je ukupni broj granulocita najmanje 1.500 (x106/l) i broj trombocita 100.000 (x106/l).

* Terapija se ne može nastaviti tokom istog ciklusa, može se nastaviti 1. dana narednog ciklusa kada je ukupni broj granulocita najmanje 1.500(x106/l) i broj trombocita 100.000 (x106/l).

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti uzastopnih ciklusa

Dozu gemcitabina treba smanjiti na 75% početne doze prvog ciklusa u slučaju da se pojave sljedeće

manifestacije hematološke toksičnosti:

•Ukupni broj granulocita < 500 x 106/l duže od 5 dana

•Ukupni broj granulocita < 100 x 106/l duže od 3 dana

•Febrilna neutropenija

•Trombociti < 25.000 x 106/l

•Odlaganje terapijskog ciklusa duže od nedjelju dana zbog toksičnosti.

Način primjene

Podnošljivost gemcitabina tokom infuzije je dobra i može se primjenjivati u ambulatnim uslovima. U slučaju ekstravazacije, infuziju treba odmah prekinuti i započeti ponovo na drugom krvnom sudu. Pažljivo pratiti pacijenta nakon infuzije.

U poglavlju 6.6. vidjeti uputstvo za rekonstituciju.

Posebne populacije

Pacijenti sa hepatičkim ili renalnim oštećenjem

Gemcitabin se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom jetre kao i kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, pošto kliničke studije ne daju dovoljno podataka koji bi omogućili jasnu preporuka za doziranje kod ove populacije pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti (>65 godina)

Pacijenti iznad 65 godina dobro podnose gemcitabin. Ne postoje dokazi koji ukaziju da je potrebno korigovanje doza, preporučenih i za ostale pacijente (vidjeti odjeljak 5.2).

Djeca (<18 godina)

Ne preporučuje se primjena lijeka Gemcitabine kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka.

Preosjetljivost na gemcitabin ili neki od ekscipijenasa lijeka.

Dojenje (vidjeti poglavlje 4.6).

Produžavanje trajanja infuzije i povećanje frekvence doziranja pojačava toksičnost.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin vrši supresiju funkcije koštane srži što se ispoljava leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

Prije svake primjene doze lijeka mora se provjeriti broj trombocita, leukocita i granulocita. Treba razmotriti smanjenje ili modifikaciju terapije kada se otkrije ljekovima indukovana depresija koštane srži (vidjeti poglavlje 4.2). Ipak, mijelosupresija nije dugotrajna i uglavnom ne zahtijeva smanjenje doze i još rjeđe prekid terapije.

Vrijednosti u perifernoj krvi mogu da nastave da se pogoršavaju i po prestanku terapije gemcitabinom. Terapiju treba započeti obazrivo kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom koštane srži. Kao i kod primjene drugih citostatika, treba razmotriti mogućnost pojave kumulativne supresije funkcije koštane srži kada se gemcitabin primjenjuje sa drugom hemioterapijom.

Insuficijencija jetre i bubrega

Primjena gemcitabina kod pacijenata sa pratećim metastazama na jetri, istorijom preegzistirajućeg hepatitisa, alkoholizmom, ili cirozom jetre može dovesti do pogoršanja osnovne bolesti.

Potrebno je periodično provjeravati funkciju jetre i bubrega (uključujući i virološke testove).

Kako nema dovoljno informacija iz kliničkih studija o preporučenoj dozi gemcitabina za pacijente sa oslabljenom funkcijom jetre ili bubrega, treba oprezno primjenjivati gemcitabin kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

Konkomitantna radioterapija

Konkomitantna radioterapija (primijenjena zajedno ili ≤ 7 dana) – prijavljena je toksičnost (vidjeti

poglavlje 4.5).

Vakcinacija

Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine ne preporučuju se za pacijente na terapiji gemcitabinom (vidjeti odjeljak 4.5).

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije

Izvještaji o sindromu reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES) sa potencijalno ozbiljnim posljedicama su prijavljeni kod pacijenata koji su primali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Akutna hipertenzija i iznenadni napadi su zabilježeni kod većine pacijenata sa PRES koji su primali gemcitabin, ali i drugi simptomi kao što su glavobolja, letargija, konfuzija i sljepilo takođe mogu biti prisutni. Dijagnoza se optimalno potvrđuje magnetnom rezonancom (MR). PRES je uglavnom reverzibilan uz odgovarajuće suportivne mjere. Ukoliko se PRES razvije u toku liječenja gemcitabinom, liječenje bi trebalo da bude trajno prekinuto i suportivne mjere pružene, uključujući i kontrolu krvnog pritiska i antiepileptičku terapiju.

Kardiovaskularni poremećaji

Zbog rizika od pojave kardiovaskularnih poremećaja, potreban je dodatni oprez kod pacijenata sa ovim poremećajima u anamnezi.

Sindrom kapilarnog propuštanja (Capillary leak syndrom)

Sindrom kapilarnog propuštanja bio je prijavljen kod pacijenata koji su dobijali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima (vidjeti odjeljak 4.8). Stanje je obično izlječivo ukoliko se rano prepozna i odgovarajuće liječi, ali su prijavljeni i smrtni ishodi. Stanje obuhvata sistemsku hiperpermeabilnost u toku koje tečnost i proteini iz intravaskularnog prostora izlaze u intersticijum. Klinički znaci su generalizovani edem, porast tjelesne mase, hipoalbuminemija, teška hipotenzija, akutna bubrežna insuficijencija i edem pluća. Ukoliko u toku terapije dođe do pojave sindroma kapilarnog propuštanja gemcitabin se mora obustaviti i primjeniti odgovarajuća suportivna terapija. Sindrom povećane kapilarne propustljivosti može da nastane u kasnijim ciklusima i u literaturi se povezuje sa sindromom respiratornog distresa kod odraslih.

Respiratorni poremećaji

Efekti na plućima, koji ponekad mogu biti ozbiljni (kao što su plućni edem, intersticijalni pneumonitis ili akutni respiratorni distres sindrom (ARDS)), se rijetko javljaju u vezi sa primjenom gemcitabina. Etiologija ovih efekata je nepoznata. Ukoliko se jave treba razmotriti mogućnost prekida terapije. Stanje se može popraviti uvođenjem suportivne terapije u ranoj fazi.

Renalna insuficijencija

Hemolitički uremijski sindrom

Klinički nalazi hemolitičkog uremijskog sindroma su rijetko prijavljivani (u okviru post-marketinškog praćenja) u vezi sa primjenom gemcitabina (vidjeti odjeljak 4.8). Terapija gemcitabinom se mora prekinuti čim se uoče znaci mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su naglo opadanje nivoa hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, porast nivoa serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, uree ili LDH, što može biti pokazatelj pojave hemolitičkog uremijskog sindroma. Uprkos prekidu terapije, poremećaj funkcije bubrega može da postane ireverzibilan i da zahtijeva dijalizu.

Fertilitet

U eksperimentalnim studijama kod životinja gemcitabin izaziva hipospermatogenezu kod mužjaka pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima ne preporučuje planiranje potomstva za vrijeme i 6 mjeseci poslije terapije gemcitabinom, a zbog moguće neplodnosti nakon liječenja treba razmotriti i mogućnost kriokonzervacije sperme prije terapije gemcitabinom (vidjeti odjeljak 4.6).

Natrijum

Jedna bočica lijeka Gemcitabine, koncentrat za rastvor za infuziju, 200mg sadrži maksimalno 2,4 mg natrijuma (<1 mmol).

Jedna bočica lijeka Gemcitabine, koncentrat za rastvor za infuziju, 1g sadrži 12,1 mg natrijuma (<1 mmol).

Savjetuje se poseban oprez prilikom upotrebe lijeka kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

Nisu sprovođene specifične studije interakcija sa gemcitabinom (vidjeti poglavlje 5.2.).

Radioterapija

Istovremena radioterapija (primijenjena zajedno ili ≤ 7 dana) – toksičnost povezana sa terapijom ovakvog modaliteta zavisi od mnogo različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, interval doziranja, dozu radijacije, tehniku planiranja radioterapije, vrstu ciljnog tkiva i njegovu zapreminu. Pretkliničke i kliničke studije su pokazale da gemcitabin povećava osjetljivost na radioterapiju. U pojedinačnom ispitivanju, gdje je gemcitabin primjenjivan u dozi od 1000 mg/m2 tokom 6 uzastopnih nedjelja zajedno sa radijacionom terapijom toraksa kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, primijećena je značajna toksičnost u formi ozbiljnog i potencijalno životno ugrožavajućeg mukozitisa, posebno ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primali veliku dozu zračenja (srednji terapijski obim 4,795 cm3). Studije koje su potom obavljene su pokazale da je izvodljivo primijeniti gemcitabin u nižoj dozi sa pratećom radioterapijom uz mogućnost da se predvidi toksičnost (kao u studiji faze II kod nemikrocelularnog karcinoma pluća). Ispitivano je torakalno zračenje u dozi od 66 Gy uz primjenu gemcitabina (600mg/m2, 4 puta) i cisplatina (80mg/m2, 2 puta) tokom 6 nedjelja. Optimalni režim doziranja za bezbjednu primjenu gemcitabina sa terapijskim dozama radijacije još nije utvrđena za sve tipove tumora.

Sukcesivna radioterapija (primijenjena u razmaku > od 7 dana): Analiza podataka ne pokazuje povećanje toksičnosti u odnosu na toksičnost same radioterapije kada se gemcitabin primijeni više od 7 dana prije ili poslije radioterapije. Podaci pokazuju da se sa primjenom gemcitabina može početi nakon što su prošli akutni efekti zračenja ili najmanje nedjelju dana nakon zračenja.

Oštećenja tkiva kao posljedica zračenja su primijećena na ciljnim tkivima (na primjer: ezofagitis, kolitis i pneumonitis) prilikom upotrebe gemcitabina kako kod istovremene tako i kod sukcesivne radioterapije.

Ostale interakcije

Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine se ne preporučuju zbog rizika od sistemskih bolesti, sa mogućim fatalnim ishodom, posebno kod imunosupresivnih pacijenata.

Trudnoća

Bezbjednost za primjenu gemcitabina u trudnoći nije ustanovljena. Istraživanja na eksperimentalnim životinjama su utvrdila da lijek ispoljava reproduktivnu toksičnost (vidjeti poglavlje 5.3.). Na osnovu podataka istraživanja na eksperimentalnim životinjama i mehanizma djelovanja upotrebu gemcitabina treba izbjegavati tokom trudnoće, osim ako je jasno da je primjena neophodna. Ženama se savjetuje da ne ostaju trudne tokom liječenja gemcitabinom, a u slučaju da ipak ostanu trudne, treba odmah da obavijeste svog ljekara o tome.

Dojenje

Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje mlijekom, te se ne mogu isključiti neželjene reakcije kod odojčeta. Dojenje treba prekinuti prilikom terapije gemcitabinom.

Fertilitet

U eksperimentalnim studijama kod životinja, gemcitabin izaziva hipospermatogenezu kod mužjaka pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima ne preporučuje planiranje potomstva za vrijeme i 6 mjeseci poslije terapije gemcitabinom, a zbog moguće neplodnosti nakon liječenja treba razmotriti i mogućnost kriokonzervacije sperme prije terapije gemcitabinom.

Ne postoje studije o uticaju gemcitabina na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Gemcitabin može da izazove blagu do umjerenu pospanost, posebno u kombinaciji sa alkoholom. Pacijentima treba skrenuti pažnju da ne upravljaju motornim vozilom i ne koriste mašine dok ne utvrde da li lijek kod njih izaziva pospanost.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik  primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Za gemcitabin ne postoji antidot. Jednokratne doze od čak 5,7 g/m² primjenjivane su u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta svake druge nedjelje, uz klinički prihvatljivu toksičnost. Ukoliko postoji sumnja u predoziranje, kod pacijenta treba pratiti vrijednosti hematoloških analiza, a prema potrebi primijeniti odgovarajuće terapijske mjere.

Farmakoterapijska grupa: Analog pirimidina

ATC kod: L01BC05

Farmakokinetika gemcitabina je ispitivana na 353 pacijenta u okviru 7 studija, od čega je bilo 121 žena i 232 muškarca, starosti između 29 i 79 godina. Od ovih pacijenata, približno 45% je imalo nemikrocelularni karcinom pluća, dok je karcinom pankreasa imalo 35%. Raspon ispitivanih doza je od 500 do 2592 mg/m², a vrijeme trajanja infuzije varira između 0,4 i 1,2 sata.

Maksimalna koncentracija u plazmi (postignuta u roku od 5 minuta po prestanku infuzije) je 3,2 do 45,5 μg/ml. Poslije doze od 1000 mg/m²/30 min, koncentracija osnovnog lijeka u plazmi je veća od 5 μg/ml u periodu od oko 30 minuta po završetku infuzije, a veća od 0,4 μg/ml nakon još sat vremena.

Distribucija

Volumen distribucije (centralni volumen): 12,4 l/m² kod žena i 17,5 l/m² kod muškaraca (interindividualna varijabilnost među ispitanicima bila je 91,9%). Volumen distribucije (periferni volumen): 47,4 l/m², a nije bilo razlika između žena i muškaraca. Vezivanje za proteine plazme je bilo zanemarljivo.

Poluvrijeme eliminacije: U rasponu od 42 do 94 minuta u zavisnosti od starosti i pola. Za preporučenu tabelu doziranja, eliminacija gemcitabina bi trebalo da bude gotova za 5 do 11 sati od početka infuzije. Gemcitabin se ne akumulira kada se daje jednom nedjeljno.

Metabolizam

Gemcitabin se pod dejstvom citidin deaminaze brzo metaboliše u jetri, bubrezima, krvi i drugim tkivima. Unutar ćelije, gemcitabin formira monofosfate, difosfate i trifosfate (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), od kojih se smatra da su difosfati i trifosfati aktivni metaboliti. U plazmi i urinu se ne nalaze mjerljive koncentracije ovih intracelularnih metabolita. Primarni metabolit 2'-dezoksi-2', 2'-difluorouridin (dFdU) nije aktivan i nalazi se u plazmi i urinu.

Ekskrecija

Sistemski klirens: zavisno od pola i životnog doba pacijenta, varira od 29,2 l/h/m² do 92,2 l/h/m² (interindividualna varijabilnost među ispitanicima bila je 52,2%). Kod žena je klirens za oko 25% niži od klirensa kod muškaraca. Iako veliki, izgleda da klirens i kod muškaraca i kod žena opada sa godinama. Kod preporučene doze gemcitabina od 1000 mg/m², primijenjenom tokom 30-minutne infuzije, niže vrijednosti klirensa kod žena i muškaraca ne bi trebalo da zahtijevaju smanjenje doze gemcitabina. Urinarna ekskrecija: manje od 10% primijenjenog gemcitabina se izlučuje u nepromijenjenom obliku.

Renalni klirens: 2–7 l/h/m².

U toku nedjelje nakon terapije, 92 do 98% doze gemcitabina datog se vrati, 99% u urinu, većinom u obliku dFdU i 1% doze kroz fekalije.

Farmakokinetika dFdCTP

Ovaj metabolit se nalazi u mononuklearnim ćelijama periferne krvi i kinetika se odnosi na te ćelije. Intracelularna koncentracija raste proporcionalno dozama gemcitabina, od 35–350 mg/m²/30 min, koje daju ravnotežnu koncentraciju od 0,4–5 μg/ml. Kad koncentracije gemcitabina u plazmi pređu 5 μg/ml, nivo dFdCTP se ne povećava, što ukazuje na to da je u ovim ćelijama mehanizam njegovog formiranja saturacione prirode.

Terminalno poluvrijeme eliminacije: 0,7–12 sati.

Farmakokinetika dFdU

Maksimalna koncentracija u plazmi (postiže se 3 do 15 minuta po završetku infuzije (1000 mg/m²/30 min): 28-52 μg/ml. Najniža koncentracija poslije doziranja jedan put nedjeljno: 0,07-1,12 μg/ml bez akumulacije. Na trofaznom grafikonu koncentracija-vrijeme, terminalno poluvrijeme eliminacije je 65 sati (raspon 33-84 sata).

Formiranje dFdU iz osnovnog lijeka: 91 do 98%.

Volumen distribucije (centralni kompartman): 18 l/m² (11 do 22 l/m²).

Volumen distribucije (u stanju ravnoteže, Vss): 150 l/m² (96 do 228 l/m²).

Distribucija u tkiva: značajna.

Klirens: 2,5 l/h/m² (1 do 4 l/h/m²).

Urinarna eliminacija: potpuna.

Kombinovana primjena sa paklitakselom

Kombinovana terapija nije promijenila farmakokinetiku ni gemcitabina ni paklitaksela.

Kombinovana primjena sa karboplatinom

Kada se daje u kombinaciji sa karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina se ne mijenja.

Renalna insufucijencija

Blaga do umjerena renalna insuficijencija (GFR od 30ml/min do 80ml/min) nema značajnog uticaja na farmakokinetiku gemcitabina.

U ispitivanju ponovljenog doziranja na miševima i psima u periodu do 6 mjeseci, najznačajniji efekat je bila supresija hematopoeze. Ovaj efekat je vezan za citotoksična svojstva lijeka i povlači se prekidom terapije.

U jednom in vitro ispitivanju i in vivo mikronukleusnom testu koštane srži gemcitabin je izazvao mutageno oštećenje. Dugoročna ispitivanja karcinogenog potencijala gemcitabina na životinjama nisu sprovedena.

Iako su studije na životinjama pokazale da je gemcitabin izazvao hipospermatogenezu kod mužjaka miša koja je bila reverzibilna, efekat na fertilitet ženki nije uočen.

Istraživanja na eksperimentalnim životinjama su utvrdila da lijek ispoljava reproduktivnu toksičnost, kao što su defekti na rođenju, drugi efekti na na razvoj embriona ili fetusa, tokom trudnoće ili perinatalni ili postnatalni razvoj.

Voda za injekcije

Hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH)

Natrijumhidroksid (E524) (za podešavanje pH)

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim lijekovima, osim sa onima koji su pomenuti u odjeljku 6.6.

Neotvorena bočica

18 mjeseci

U upotrebi: Dalje rastvaranje

Hemijska i fizička stabilnost u upotrebi je dokazana 24 sata na sobnoj temperaturi do 25°C

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba upotrijebiti odmah po otvaranju.Ako se ne upotrijebi odmah, uslovi skladišenja i vrijeme prije upotrebe su odgovornost korisnika i normalno neće trajati duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se rekonstruisanje nije odigralo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi 2°C-8°C, u frižideru.

200 mg/5,3ml

Bočica od providnog stakla tipa I (10ml) sa hlorbutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem.

Svaka bočica sadrži 200 mg/5,3ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Pakovanje: 1 bočica u kutiji.

1g/26,3ml

Bočica od providnog stakla tipa I (30ml) sa hlorbutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem.

Svaka bočica sadrži 1g/26,3ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Pakovanje: 1 bočica u kutiji.

Rukovanje

Kao i ostale citotoksične lijekove, Gemcitabine treba sa oprezom pripremati i odlagati infuzioni rastvor. Pri rukovanju infuzionim rastvorom preporučuje se korišćenje zaštitne kutije, mantila i rukavica. Ukoliko zaštitna kutija nije dostupna, dodatno se obezbijediti maskom i rukavicama.

Ako prilikom pripreme rastvora, lijek dođe u dodir sa očima, može izavati ozbiljnu iritaciju. Oči treba odmah detaljno isprati vodom i konsultovati ljekara. U slučaju da se rastvor lijeka prolije po koži, kožu treba odmah detaljno oprati vodom.

Uputstvo za rastvaranje

Odobreni rastvarač za Gemcitabine, koncentrat za rastvor za infuziju je 0,9% rastvor natrijum hlorida ( 9mg/ml, bez konzervansa)..

1. Za razblaživanje lijeka Gemcitabine koristiti standardni aseptični postupak pripreme rastvora za intravensku infuziju.

2. Prije primjene, rastvor treba vizuelno prekontrolisati i potvrditi odsustvo vidljivih čvrstih čestica i boje.

U slučaju pojave čestica, takav rastvor treba odbaciti.

3. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Gemcitabine pripada grupi lekova koji se nazivaju „citostatici”. Ovi ljekovi ubijaju ćelije koje se dijele, uključujući i ćelije karcinoma.

U zavisnosti od tipa karcinoma, gemcitabin se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim antikancerskim lijekovima, u zavisnosti od vrste kancera.

Gemcitabine se koristi u terapiji kod pacijenata koji imaju sljedeće tipove karcinoma:

- nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), sam ili u kombinaciji sa cisplatinom.

- karcinom pankreasa.

- karcinom dojke, u kombinaciji sa paklitakselom.

- karcinom jajnika, u kombinaciji sa karboplatinom.

- karcinom bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Lijek Gemcitabine ne smijete koristiti:

- ako ste alergični (preosjetljivi) na gemcitabin ili neki od sastojaka lijeka,

- ukoliko dojite.

Kada uzimate lijek Gemcitabine, posebno vodite računa:

Prije prvog tretmana treba izvršiti laboratorijske analize krvi kako bi se provjerila funkcija jetre i bubrega. Treba raditi redovne provjere krvi u toku terapije lijekom Gemcitabine da bi se odredio broj svih tipova krvnih ćelija. Ukoliko je broj krvnih ćelija mali, Vaš ljekar može odlučiti da promijeni dozu lijeka ili da odloži liječenje. Periodično će Vam uzimati uzorke krvi radi procjene funkcije bubrega i jetre.

Obratite se svom ljekaru prije primjene lijeka Gemcitabine:

- ukoliko imate ili ste ikada imali bolesti jetre, srca, vaskularne bolesti ili bolesti bubrega.

- ukoliko primate ili ste do nedavno primali radioterapiju.

- ukoliko ste nedavno primili vakcinu.

- ukoliko imate poteškoće sa disanjem, blijedi ste ili se osjećate slabo (znaci poremećaja u radu bubrega ili pluća).

- ukoliko se u toku liječenja ovim lijekom pojave simptomi kao što su glavobolja sa konfuzijom, promjene vida, odmah obavijestite Vašeg ljekara. Ovo bi mogao da bude veoma rijedak poremećaj u nervnom sistemu nazvan sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije.

- ukoliko Vam se rezvije opšti otok, otežano disanje, dobijanje u telesnoj težini, odmah obavjestite Vašeg ljekara jer to može biti znak izlaska tečnosti iz malih krvnih sudova u tkivo.

Muškarcima se ne preporučuje planiranje potomstva za vrijeme i 6 mjeseci poslije terapije gemcitabinom. Treba potražiti savjet od ljekara ili farmaceuta ili razmotriti mogućnost konzervacije sperme prije terapije gemcitabinom.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Gemcitabine kod djece mlađe od 18 godina usljed nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući vakcine i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Uzimanje lijeka Gemcitabine sa hranom ili pićima

Ne savjetuje se upotreba alkoholnih pića tokom terapije.

Primjena lijeka Gemcitabine u periodu trudnoće i dojenja

Ukoliko ste trudni, planirate trudnoću ili mislite da ste zatrudnjeli, obavezno to kažite svom ljekaru. Primjenu lijeka Gemcitabine u toku trudnoće treba izbjegavati. Ljekar će Vas upoznati sa potencijalnim rizicima kada se lijek koristi za vrijeme trudnoće. Obratite se svom ljekaru i ako ostanete trudni ubrzo nakon prestanka tretmana.

Ukoliko dojite, to obavezno kažite svom ljekaru. U toku terapije lijekom Gemcitabine dojenje se mora prekinuti.

Uticaj lijeka Gemcitabine na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Gemcitabine može da izazove pospanost, posebno ako se uzima sa alkoholom. Nemojte upravljati motornim vozilom i ne koriste mašine dok ne utvrdite da li lijek kod Vas izaziva umor ili pospanost.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Gemcitabine

Jedna bočica lijeka Gemcitabine 200 mg sadrži 2,4 mg natrijuma (<1mmol).

Jedna bočica lijeka Gemcitabine 1 g sadrži 12,1 mg natrijuma (<1mmol).

Savjetuje se poseban oprez prilikom upotrebe lijeka kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

Vašu početnu dozu lijeka Gemcitabine će izračunati Vaš ljekar i ona će zavisiti od vrste kancera koji imate i od Vaše tjelesne površine u kvadratnim metrima.

Treba izmjeriti visinu i težinu i na osnovu toga izračunati površinu tijela. Na osnovu tih podataka se određuje adekvatna doza lijeka Gemcitabine za svakog pacijenta. Uobičajena doza je 1000-1250 mg po kvadratnom metru tjelesne površine.

Ljekar može odlučiti da promijeni dozu lijeka ili da odloži liječenje u zavisnosti od opšteg stanja organizma i broja krvnih ćelija.

Dužina trajanja i vrijeme davanja injekcija zavisi od bolesti koja se liječi.

Gemcitabine rastvor se primjenjuje u obliku infuzije u venu u trajanju od 30 minuta.

Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa upotrebom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru.

Primjena kod djece

Ne preporučuje se primjena lijeka Gemcitabine kod djece mlađe od 18 godina usljed nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Ako ste uzeli više lijeka Gemcitabine nego što je trebalo

Za gemcitabin ne postoji antidot. Pošto se ovaj lijek daje u bolničkim uslovima, mala je vjerovatnoća da ćete dobiti više lijeka nego što bi trebalo. Međutim ako se to desi, obratite se ljekaru kako bi uradio analizu krvne slike i po potrebi primijenio odgovarajuće terapijske mjere.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Gemcitabine

S obzirom da se lijek daje u bolničkim uslovima, mala je vjerovatnoća da ćete zaboraviti da primite lijek ili propustite dozu. Stoga je neophodno, da ukoliko niste bolnički pacijent, redovno dolazite na zakazane preglede i primate terapiju kao ne biste propustili da primite dozu. Međutim ako se to desi, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Gemcitabine

Nije primjenljivo.

Kao i svi ljekovi, lijek Gemcitabine može da izazove neželjena dejstva, ali ona se ne moraju ispoljiti kod svih pacijenata.

Učestalost pojave neželjenih dejstava definiše se na sljedeći način:

Veoma česta neželjena dejstva (kod češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Česta neželjena dejstva (kod 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Povremena neželjena dejstva (kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Rijetka neželjena dejstva (kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Veoma rijetka neželjena dejstva (kod manje od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti učestalost na osnovu raspoloživih podataka)

Ukoliko primijetite bilo koje od navedenih stanja, odmah se obratite ljekaru:

- groznica ili infekcija(često): povišena temperatura 38°C ili viša, znojenje ili drugi znaci infekcije (pošto vrlo često možete da imate manji broj bijelih krvnih ćelija).

- nepravilan srčani ritam (aritmija) (povremeno).

- bol, crvenilo, oticanje ili rane u ustima (stomatitis) (često).

- blag do umjeren kožni osip (veoma često), svrab (često), grozica (veoma često); alergijske reakcije.

- zamor, nesvjestica, lako ostajanje bez daha, bljedilo (usljed nedostatka hemoglobina, što se javlja veoma često).

- krvarenje iz desni, nosa ili usta, ili bilo koje krvarenje koje se teško zaustavlja, crvenkast ili

ružičact urin, neočekivana pojava modrica (usljed smanjenog broja krvnih pločica, što se javlja veoma često).

- poteškoće pri disanju (često su umjerene, prestaju po prestanku terapije a rijetko mogu izazvati teža

oštećenja pluća).

- generalizovani otok, kratak dah ili porast tjelesne mase, jer može doći do izlaska tečnosti iz malih krvnih sudova u tkiva (veoma rijetko).

- pretjeran umor i slabost, male površine krvarenja pod kožom (modrice), akutna bubrežna insuficijencija (slabo izlučivanje/ne izlučivanje urina), i znaci infekcije (hemolitički uremijski sindrom), može biti fatalno (povremeno).

- ozbiljan bol u grudima (infarkt miokarda) (rijetko).

- ozbiljne reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije sa teškim kožnim osipom uključujući crvenilo i svrab kože, otok ruku, nogu, zglobova, lica, usana, usta ili grla (što može uzrokovati otežano gutanje ili disanje), zviždanje pri disanju, ubrzano kucanje srca, a možda ćete osjećati i da ćete se onesvijestiti (anafilaktička reakcija) (veoma rijetko).

- glavobolja sa promjenama vida, konfuzija, napadi (sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije) (veoma rijetko).

- težak osip praćen svabom, pojava plikova i ljuštenje kože (Stevens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza) (veoma rijetko).

Druga neželjena dejstva lijeka Gemcitabine:

Veoma česta neželjena dejstva (kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- smanjeni broj bijelih krvnih ćelija

- poteškoće sa disanjem

- povraćanje

- mučnina

- gubitak kose

- problemi sa jetrom (laboratorijski nalaz krvi)

- krv u urinu

- proteini u urinu, promjene vrijednosti parametara bubrežne funkcije

- stanja slična gripu, uključujući povišenu temperaturu

- edem (oticanje zglobova, prstiju, stopala, lica).

Česta neželjena dejstva (kod do 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- anoreksija (slab apetit)

- glavobolja

- nesanica

- pospanost

- kašalj

- curenje nosa

- proliv

- zatvor

- svrab

- znojenje

- bolovi u mišićima

- bol u leđima

- povišena temperatura

- opšta slabost

- jeza.

Povremena neželjena dejstva (kod do 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- intersticijalni pneumonitis (ožiljak na plućnom krilu)

- spazam disajnih puteva (zviždanje u plućima)

- abnormalnosti u rendgenskom snimku grudnog koša

- srčana slabost

- bubrežna slabost

- teško oštećenje jetre uključujući slabost jetre

- šlog.

Rijetka neželjena dejstva (kod do 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek) su:

- nizak krvni pritisak- ozbiljne reakcije na koži (stvaranje ranica i plikova)

- ljuštenje, perutanje kože, ulceracije i stvaranje plikova

- reakcije na mjestu primjene

- sindrom respiratornog distresa kod odraslih (teško zapaljenje pluća koje dovodi do respiratorne slabosti)

- osip na koži sličan teškim opekotinama izazvanim sunčevim zracima (“radiation recall”) koji se može javiti na koži koja je ranije bila izložena radijaciji (zračenju)

- nakupljanje tečnosti u plućima (edem pluća)

- toksičnost usljed radioterapije – stvaranje ožiljaka u plućnom tkivu zbog terapije zračenjem

- gangrena prstiju šaka i stopala

- zapaljenje perifernih krvnih sudova (periferni vaskulitis).

Veoma rijetka neželjena dejstva (kod ≤1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- povišen broj krvnih pločica (trombocita)

- ishemijski kolitis (zapaljenje zidova debelog crijeva usljed smanjenog protoka krvi)

- nizak nivo hemoglobina (anemija), smanjen broj bijelih krvnih ćelija i smanjen broj krvnih pločica (trombocita).

Možete imati bilo koji od ovih simptoma i/ili neželjenih reakcija. Morate što prije reći svom ljekaru ako primijetite bilo koju od neželjenih reakcija.

Ukoliko ste zabrinuti zbog neželjenih efekata, razgovarajte sa svojim ljekarom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

Neotvorena bočica

18 mjeseci

Nemojte koristiti lijek Gemcitabine poslije isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Čuvanje lijeka prije otvaranja originalnog pakovanja

Čuvati na temperaturi 2°C-8°C, u frižideru.

Čuvanje lijeka nakon rastvaranja

Rekonstituisan rastvor lijeka Gemcitabine je hemijski i fizički stabilan 24 sata na temperaturi od 25°C. Sa mikrobiološkog aspekta proizvod treba upotrebiti odmah, osim ukoliko rekonstitucija nije izvršena u kontrolisanim i potvrdjenim aseptičnim uslovima. Pripremljen rastvor ne čuvati u frižideru zbog mogućnosti pojave taloga.

Lijek je za jednokratnu primjenu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Gemcitabine

Aktivna supstanca: gemcitabin.

Jedan ml Gemcitabine koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 38 mg gemcitabina (u obliku gemcitabin hidrohlorida).

Gemcitabine, 1 x 200mg/5.3ml, koncentrat za rastvor za infuziju: jedna bočica sadrži 200 mg gemcitabina (u obliku gemcitabin hidrohlorida).

Gemcitabine, 1 x 1g/26.3ml, koncentrat za rastvor za infuziju: jedna bočica sadrži 1 g gemcitabina (u obliku gemcitabin hidrohlorida).

Pomoćne supstance: voda za injekcije; hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH); natrijumhidroksid (E524) (za podešavanje pH).

Kako izgleda lijek Gemcitabine i sadržaj pakovanja

Farmaceutski oblik

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistar, bezbojan do blijedo žut rastvor, bez vidljivih čestica.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

200 mg/5,3ml

Bočica od providnog stakla tipa I (10ml) sa hlorbutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem.

Svaka bočica sadrži 200 mg/5,3ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Pakovanje: 1 bočica u kutiji.

1g/26,3ml

Bočica od providnog stakla tipa I (30ml) sa hlorbutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem.

Svaka bočica sadrži 1g/26,3ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Pakovanje: 1 bočica u kutiji

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Alvogen doo Barice – d.s.d Podgorica, Ul . 27 Marta Blok G 1/6, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, Velika Britanija

Hospira Enterprises B.V., Randstad 22-11, 1316 BN, Almere, Holandija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno:

Septembar, 2014. godina

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: