GEMCITABIN EBEWE® 200mg/20ml koncentrat za rastvor za infuziju

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma pankreasa.

Gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelulamim karcinomom pluća (NSCLC). Monoterapija gemcitabinom se može razmotriti kod starijih pacijenata ili kod pacijenata kod kojih je prisutan performans status 2.

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog epitelijalnog karcinoma ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinorn, kod pacijenata sa relapsom bolesti nakon perioda od najmanje 6 mjeseci bez ponovnog javljanja bolesti poslije terapije prve linije na bazi platine.

Gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno rekurentnim, ili metastatskim karcinomom dojke sa relapsom bolesti nakon primjene adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije. Prethodno sprovedena hemioterapija treba da sadrži neki od antraciklina, ako nije klinički kontraindikovan.

Liječenje lijekom Gemcitabin Ebewe počinje ljekar onkolog specijalizovan za liječenje antitumorskom terapijom.

Preporučeno doziranje

Karcinom bešike

Kombinovana primjena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza se daje 1., 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se, u dozi od 70 mg/m2 daje prvog dana nakon gemcitabina, odnosno 2. dana 28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje ponavlja. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Karcinom pankreasa

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 površine tela, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedjeljno tokom perioda do 7 nedjelja, nakon čega slijedi prekid od nedjelju dana. U sljedećim ciklusima, gemcitabin se daje jednom nedeljno tokom 3 nedjelje, poslije čega slijedi prekid od nedjelju dana. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedjeljno tokom perioda od 3 nedjelje, nakon čega slijedi prekid od nedjelju dana. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Kombinovana primjena:

Preporučena doza gemcitabina u tronedjeljnoj šemi doziranja iznosi 1250 mg/m2 površine tijela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta, 1. i 8. dana terapijskog ciklusa (21 dan). Redukcija doze može da se izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Cisplatin se primjenjuje u dozama od 75-100 mg/m2 jednom, na svake 3 nedjelje.

Karcinom dojke

Kombinovana primjena:

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje se paklitaksel (175 mg/m2) daje 1. dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od oko 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m2) daje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta. Prije početka terapije kombinacijom gemcitabin + paklitaksel, apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x 106/L).

Karcinom ovarijuma

Kombinovana primjena

U kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 , a daje se 1. i 8. dana svakog ciklusa od 21 dan, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Poslije gemcitabina, karboplatin se daje 1. dana da bi se postigla ciljna PIK od 4,0 mg/mL·min. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje se može redukovati na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Praćenje toksičnosti i prilagođavanje doze usled pojave toksičnosti

Prilagođavanje doze kod nehematološke toksičnosti

Treba uraditi periodičan pregled i kontrolu funkcije bubrega i jetre kako bi se otkrili znaci nehematološke toksičnosti. Može se izvršiti redukcija doze sa svakim ciklusom na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta. Uopšteno posmatrano, u slučaju ozbiljne nehematološke toksičnosti (stepen 3 ili 4), izuzimajući mučninu/povraćanje, terapiju gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procjene ordinirajućeg ljekara. Doziranje treba obustaviti dok toksični efekti ne prođu po mišljenju ordinirajućeg ljekara.

Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji molimo Vas da pogledate odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti

Započinjanje ciklusa:

U svim indikacijama kod pacijenta treba kontrolisati apsolutni broj trombocita i granulocita prije početka primjene svake doze. Apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x 106/L), a broj trombocita mora biti 100.000 (x 106/L) prije započinjanja ciklusa.

U toku ciklusa:

Modifikacije doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa moraju se sprovoditi saglasno smjernicama iz sljedećih tabela:

٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa prije nego što ukupan broj granulocita ne dostigne najmanje 500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 50.000 (x106/L).

*Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti 1. dana narednog ciklusa onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1.500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 100.000 (x106/L).

٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti 1. dana narednog ciklusa, onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1.500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 100.000 (x106/L).

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, u svim indikacijama

Dozu gemcitabina treba redukovati na 75% inicijalne doze ciklusa ukoliko se pojave sljedeće manifestacije hematološke toksičnosti:

• Apsolutni broj granulocita < 500 x 106/L duže od 5 dana
• Apsolutni broj granulocita < 100 x 106/L duže od 3 dana
• Febrilna neutropenija
• Broj trombocita < 25.000 x 106/L
• Odlaganje terapijskog ciklusa duže od nedjelju dana zbog toksičnosti.

Način primjene

Podnošljivost gemcitabina, koncentrata za rastvor za infuziju, u toku infuzije je dobra, te se lijek može primjenjivati i u ambulantnim uslovima. Ukoliko dođe do ekstravazacije, infuzija se mora prekinuti bez odlaganja, pa potom ponovo početi, ali u drugi krvni sud. Poslije primjene, pacijent mora biti pod strogim nadzorom. Lijek Gemcitabin Ebewe je potrebno razblažiti prije upotrebe (vidjeti odjeljke 4.4. i 6.6) Preporučuje se da se tako pripremljen rastvor ubrizgava putem infuzije u velike vene kako bi se spriječilo oštećenje vena i ekstravazacija.

U odjeljku 6.6. vidjeti uputstvo za rastvaranje.

Posebne populacije

Pacijenti sa renalnom ili hepatičkom insuficijencijom

Treba biti oprezan prilikom primjene gemcitabina kod pacijenata sa hepatičkom ili renalnom insuficijencijom, usljed nedovoljno podataka iz kliničkih studija koji bi dali jasne smjernice za doziranje kod ove populacije pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4. i 5.2).

Starija populacija (>65 godina)

Gemcitabin se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti. Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno dodatno prilagođavanje doze izuzev već preporučenog za sve pacijente (vidjeti odjeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Ne preporučuje se primjena gemcitabina kod djece uzrasta ispod 18 godina usljed nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Preosjetljivost na gemcitabin ili na bilo koju pomoćnu supstancu u lijeku.

Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6.).

Produžavanje trajanja infuzije i povećanje frekvence doziranja pojačava toksičnost.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin vrši supresiju funkcije koštane srži, što se ispoljava leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

Prije svake primjene doze lijeka mora se provjeriti broj trombocita, leukocita i granulocita. Treba razmotriti privremeni prekid ili modifikaciju terapije kada se otkrije indukovana depresija kostne srži (vidjeti odjeljak 4.2). Ipak, mijelosupresija nije dugotrajna i uglavnom ne zahtijeva smanjenje doze i još rjeđe zahtijeva prekid terapije.

Broj ćelija u perifernoj krvi može nastaviti da se smanjuje po prestanku terapije gemcitabinom. Terapiju treba započeti obazrivo kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom kostne srži. Kao i kod primjene drugih citostatika, treba razmotriti mogućnost pojave kumulativne supresije funkcije kostne srži kada se gemcitabin primjenjuje sa drugom hemioterapijom.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Gemcitabin treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, jer ne postoji dovoljno podataka iz kliničkih studija da bi se dala jasna preporuka o doziranju kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

Primjena gemcitabina kod pacijenata sa pratećim metastazama na jetri, istorijom preegzistirajućeg hepatitisa, alkoholizmom ili cirozom jetre može dovesti do pogoršanja osnovne bolesti jetre.

Potrebno je periodično provjeravati funkciju jetre i bubrega (uključujući i virusološke testove).

Istovremena primjena radioterapije

Istovremena primjena radioterapije (primijenjena u isto vrijeme ili u razmaku od ≤ 7 dana) – prijavljena je toksičnost (vidjeti odjeljak 4.5).

Žive vakcine

Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine ne preporučuju se kod pacijenta na terapiji gemcitabinom (vidjeti odjeljak 4.5).

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije

Zabilježeni su slučajevi Sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES) sa potencijalno ozbiljnim posljedicama kod pacijenata koji su primali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Akutna hipertenzija i epileptični napad su zabilježeni kod većine pacijenata na terapiji gemcitabinom kod kojih se javio PRES, ali takođe i drugi simptomi kao što su glavobolja, letargija, konfuzija i sljepilo mogu biti prisutni. Dijagnozu je najpogodnije potvrditi magnetnom rezonancom (MRI). PRES je obično revezibilan i prestaje primjenom adekvatnih suportivnih mera. Ako se razvije PRES tokom terapije, treba obustaviti dalju primjenu gemcitabina i preduzeti suportivne mjere, uključujući kontrolu krvnog pritiskai antiepiletičnu terapiju.

Kardiovaskularni poremećaji

Zbog rizika od pojave kardioloških i/ili vaskularnih poremećaja, potreban je dodatni oprez kod pacijenata sa

ovim poremećajima u anamnezi.

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti (Capillary leak syndrom)

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti bio je prijavljen kod pacijenata koji su dobijali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima (vidjeti odjeljak 4.8). Stanje je obično izlečivo ukoliko se rano prepozna i odgovarajuće liječi, ali su prijavljeni i smrtni ishodi. Stanje obuhvata sistemsku hiperpermeabilnost kapilara u toku koje tečnost i proteini iz intravaskularnog prostora izlaze u intersticijum. Klinički znaci su generalizovani edem, porast tjelesne mase, hipoalbuminemija, teška hipotenzija, akutna bubrežna insuficijencija i edem pluća. Ukoliko u toku terapije dođe do pojave sindroma povišene kapilarne propustljivosti, gemcitabin se mora obustaviti i primijeniti odgovarajuća suportivna terapija. Sindrom povećane kapilarne propustljivosti može da nastane u kasnijim ciklusima, i u literaturi se povezuje sa respiratornim distres sindromom kod odraslih.

Respiratorni poremećaji

Efekti na plućima, koji ponekad mogu biti ozbiljni (kao što su plućni edem, intersticijalni pneumonitis ili akutni respiratomi distres sindrom (ARDS), mogu se javiti udruženi sa terapijom gemcitabinom. Etiologija ovih efekata je nepoznata. Ukoliko se jave, treba razmotriti mogućnost prekida terapije. Stanje se može popraviti uvođenjem suportivne terapije u ranoj fazi.

Renalni sistem

Hemolitički uremijski sindrom

Klinički nalazi hemolitičkog uremijskog sindroma (HUS) se rijetko javljaju (na osnovu podataka dobijenih nakon stavljanja lijeka u promet) kod pacijenata koji primaju gemcitabin (vidjeti odjeljak 4.8). Terapija gemcitabinom se mora prekinuti čim se uoče znaci mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su naglo opadanje nivoa hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, porast nivoa serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, uree ili LDH, što može biti pokazatelj pojave hemolitičkog uremijskog sindroma. Uprkos prekidu terapije, poremećaj funkcije bubrega može da postane ireverzibilan i da zahtijeva dijalizu.

Fertilitet

U eksperimentalnim studijama kod životinja, gemcitabin je izazvao hipospermatogenezu kod mužjaka miševa (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima ne preporučuje planiranje potomstva za vrijeme terapije i 6 mjeseci poslije terapije gemcitabinom, a zbog moguće neplodnosti nakon liječenja treba razmotriti i mogućnost kriokonzervacije sperme prije terapije gemcitabinom (vidjeti odjeljak 4.6).

Natrijum

Lijek Gemcitabin Ebewe 200 mg/20 ml sadrži 21.49 mg (0.93 mmol) natrijumai Gemcitabin Ebewe 1000 mg/100 ml sadrži 107.47 mg (4.67 mmol) natrijuma. Ove podatke treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.

Nisu sprovodene specifične studije interakcija sa gemcitabinom (vidjeti odjeljak 5.2).

Radioterapija

Istovremena primjena radioterapije (primijenjena u isto vrijeme ili u razmaku od ≤ 7 dana) - toksičnost povezana sa terapijom ovakvog modaliteta zavisi od mnogo različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, interval doziranja, dozu radijacije, tehniku planiranja radioterapije, vrstu ciljnog tkiva i njegovu zapreminu. Prekliničke i kliničke studije su pokazale da gemcitabin povećava osjetljivost na radioterapiju. U pojedinačnom ispitivanju, gdje je gemcitabin primjenjivan u dozi od 1000 mg/m2 tokom 6 uzastopnih nedjelja zajedno sa radijacionom terapijom toraksa kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, primijećena je značajna toksičnost u formi ozbiljnog i potencijalno životno ugrožavajućeg mukozitisa, posebno ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primali veliku dozu zračenja (srednji terapijski obim 4,795 cm3). Studije koje su potom obavljene su pokazale da je izvodljivo primijeniti gemcitabin u nižoj dozi sa pratećom radioterapijom uz mogućnost da se predvidi toksičnost (kao u studiji faze II kod nemikrocelularnog karcinoma pluća). Ispitivano je torakalno zračenje u dozi od 66 Gy uz primenu gemcitabina (600 mg/m2, 4 puta) i cisplatina (80 mg/m2, 2 puta) tokom 6 nedjelja. Optimalni režim doziranja za bezbjednu primjenu gemcitabina sa terapijskim dozama zračenja još uvijek nije utvrđena za sve tipove tumora.

Sukcesivna radioterapija (primijenjena u razmaku > od 7 dana): Analiza podataka ne pokazuje povećanje toksičnosti kada se gemcitabin primijeni u periodu dužem od 7 dana prije ili poslije zračenja, izuzev neželjenih reakcija izazvanih samom terapijom (»radiation recall«). Podaci pokazuju da se sa primjenom gemcitabina može početi nakon što su prošli akutni efekti zračenja ili najmanje nedjelju dana nakon zračenja.

Ostećenja tkiva kao posljedica zračenja su primijećena na ciljnim tkivima (na primjer: ezofagitis, kolitis i pneumonitis) prilikom upotrebe gemcitabina kako kod istovremene tako i kod sukcesivne radioterapije.

Ostale interakcije

Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine se ne preporučuju zbog rizika od sistemskih bolesti, sa mogućim fatalnim ishodom, posebno kod imunosuprimiranih pacijenata.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni gemcitabina kod trudnica. Istraživanja na eksperimentalnim životinjama su utvrdila da lijek ispoljava reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma delovanja gemcitabina, ovaj lijek ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ako to nije zaista neophodno. Ženama treba savjetovati da ne ostaju u drugom stanju tokom terapije gemcitabinom, i da ako ipak dođe do trudnoće odmah obavijeste ljekara o tome.

Dojenje

Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mlijeko, tako da se neželjena dejstva kod odojčeta ne mogu

isključiti. Tokom terapije gemcitabinom dojenje se mora prekinuti.

Fertilitet

U studijama fertiliteta, gemcitabin je kod miševa mužjaka uzrokovao hipospermatogenezu (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji gemcitabinom ne savjetuje planiranje potomstva tokom i 6 mjeseci poslije terapije, kao i da potraže savjete o kriokonzervaciji sperme prije terapije, zbog mogućeg steriliteta usljed terapije gemcitabinom.

Ne postoje studije o uticaju gemcitabina na sposobnost prilikom upravljanja motomim vozilom i rukovanja mašinama; gemcitabin može da izazove blagu do umjerenu pospanost, posebno u kombinaciji sa alkoholom. Pacijentima treba skrenuti pažnju da ne upravljaju motornim vozilom i ne koriste mašine dok ne utvrde da li lijek kod njih izaziva pospanost.

Najčešći neželjeni efekti terapije gemcitabinom su mučnina, sa ili bez povraćanja, povećane vrijednosti transaminaza jetre (AST/ALT) i alkalne fosfataze, registrovani kod oko 60% pacijenata; proteinurija i hematurija su se javljale kod oko 50% pacijenata; dispnea je uočena kod 10-40% pacijenata (učestalost najviša kod pacijenata sa karcinomom pluća); alergijske reakcije na koži javljaju se kod oko 25% pacijenata, a kod oko 10% pacijenata su praćene svrabom.

Na učestalost i težinu neželjenih reakcija utiču veličina doze, brzina infuzije i intervali između doza (vidjeti odjeljak 4.4). Neželjene reakcije koje ograničavaju dozu su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (vidjeti odjeljak 4.2).

Podaci iz kliničkih studija

Učestalost neželjenih dejstava se definiše na sljedeći način: veoma česta (>1/10), česta (>1/100 i <1/10), povremena (>1/1000 i <1/100), rijetka (>1/10000 i <1/1000), veoma rijetka (<1/10000), nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Dolje navedena neželjena dejstva i njihova učestalost baziraju se na podacima iz kliničkih studija. U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu težine.

Kombinovana primjena kod karcinoma dojke

Učestalost hematološke toksičnosti gradusa 3 i 4, naročito neutropenije, bila je povećana kada se gemcitabin primjenjivao u kombinaciji sa paklitakselom. Međutim, povećana učestalost ovih neželjenih reakcija nije povezana sa povećanom pojavom infekcija ili hemoragijskih poremećaja. Povećana je incidenca pojave zamora i febrilne neutropenije kada se gemcitabin koristio u kombinaciji sa paklitakselom. Kada nije udružen sa anemijom, zamor nestaje posle prvog ciklusa.

*Neutropenija gradusa 4 koja traje duže od 7 dana javlja se kod 12,6% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju, odnosno kod 5% pacijenata na monoterapiji paklitakselom.

Kombinovana primjena kod karcinoma bešike

Kombinovana primjena kod karcinoma ovarijuma

Senzorna neuropatija se takođe češće javlja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju u odnosu na grupu

koja je dobijala samo karboplatin.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Nema poznatog antidota za predoziranje gemcitabinom. Pojedinačne doze od 5700 mg/m² su intravenski davane u trajanju od 30 minuta na svake dvije nedjelje, sa klinički prihvatljivom toksičnošću. Ukoliko se sumnja na predoziranje, treba pratiti broj krvnih ćelija pacijenata i ako je potrebno, dati potpornu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Analozi pirimidina

ATC kod: L01BC05

Citotoksična aktivnost u ćelijskim kulturama

Gemcitabin pokazuje značajno citoksično dejstvo na razne kulture tumorskih ćelija mišjeg i humanog porijekla. Dejstvo gemcitabina je fazno-specifično, prvenstveno ubija ćelije koje se nalaze u procesu sinteze DNK (S-faza) i pod određenim uslovima blokira progresiju ćelija iz G1 u S fazu. In vitro, citotoksično dejstvo gemcitabina zavisi od koncentracije i vremena.

Antitumorska aktivnost u pretkliničkim modelima

U modelima tumora kod životinja, antitumorsko dejstvo gemcitabina zavisi od režima primjene. Kada se uzima dnevno, zabilježen je visok mortalitet kod životinja, ali sa minimalnim antitumorskim efektom. Međutim, kada se primjenjuje svakog trećeg ili četvrtog dana, gemcitabin se može davati u dozi koja nije letalna, pri čemu ima značajno antitumorsko dejstvo na široki spektar tumora kod miševa.

Mehanizam djelovanja

Ćelijski metabolizam i mehanizam djelovanja: Gemcitabin (dFdC), koji je pirimidinski antimetabolit, metaboliše se intracelularno, posredstvom nukleozid kinaza do aktivnih difosfat- (dFdCDP) i trifosfat- (dFdCTP) nukleozida. Citotoksično dejstvo gemcitabina nastaje usljed inhibicije sinteze DNK dvostrukim mehanizmom, putem dFdCDP i dFdCTP. Prvo, dFdCDP inhibira ribonukleotid reduktazu, koja je jedina odgovorna za katalizu reakcija kojima se generišu deoksinukleozidni trifosfati (dCTP) za sintezu DNK. Inhibicija ovog enzima pomoću dFdCDP prouzrokuje smanjenje koncentracija deoksinukleozida uopšte, a posebno dCTP. Drugo, dFdCTP ulazi u kompeticiju sa dCTP za inkorporaciju u DNK (samopotenciranje).

Na isti način, mala količina gemcitabina se takođe može ugraditi u RNK. Stoga, smanjenje intracelularne

koncentracije dCTP pojačava inkorporisanje dFdCTP u DNK. Enzim DNK polimeraza epsilon nije u stanju da eliminiše gemcitabin i obnovi formiranje lanca DNK. Poslije inkorporacije gemcitabina u DNK, lanac DNK se uvećava za jedan dodatni nukleotid. Ovo uvećanje je esencijalno i dovodi do potpune inhibicije dalje sinteze DNK (maskirana terminacija lanca). Poslije inkorporacije u DNK, čini se da gemcitabin izaziva programiranu ćelijsku smrt poznatu kao apoptoza.

Klinički podaci

Karcinom mokraćne bešike

Randomizovana studija III faze na 405 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom urotela nije pokazala razlike između dvije terapijske grupe, gemcitabin/cisplatin vs metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC), u srednjem vremenu preživljavanja (12,8 odnosno 14,8 mjeseci, p=0,547), vremenu do progresije bolesti (7,4 prema 7,6 mjeseci, p=0,842) i odgovoru na terapiju (49,4% odnosno 45,7%, p=0,512). Međutim, kombinacija gemcitabina i cisplatina imala je bolji profil toksičnosti od MVAC.

Karcinom pankreasa

U randomizovanoj studiji III faze koja je uključila 126 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pankreasa, pokazano je statistički značajno poboljšanje kliničkog benefita kod terapije gemcitabinom u odnosu na terapiju 5-fluorouracilom (23,8% odnosno 4,8%, p=0,0022). Isto tako, pokazano je statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti (sa 0,9 na 2,3 mjeseca, log-rank p<0,0002) i statistički značajno produženje srednjeg preživljavanja (sa 4,4 na 5,7 mjeseci, log-rank p<0,0024) kod pacijenata liječenih gemcitabinom u poređenju sa pacijentima liječenim 5-fluorouracilom.

Nemikrocelularni karcinom pluća

U randomizovanoj studiji faze III koja je uključila 522 pacijenta sa inoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, kombinovana terapija cisplatin/gemcitabin u odnosu na monoterapiju cisplatinom, pokazala je statistički značajno poboljšanje odgovora (31,0% odnosno 12,0%, p<0,0001). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti (sa 3,7 na 5,6 mjeseci, log-rank p<0,0012) i statistički značajno produženje srednjeg vremena preživljavanja (sa 7,6 na 9,1 mjeseci, log-rank p<0.004) bilo je zabilježeno kod pacijenata liječenih kombinacijom gemcitabin/cisplatin u poređenju sa pacijentima koji su bili liječeni cisplatinom.

U drugoj randomizovanoj studiji faze III koja je uključila 135 pacijenata sa stadijumom IIIB ili IV nemikrocelularnog karcinoma pluća, kombinovana terapija cisplatin/gemcitabin u odnosu na kombinaciju cisplatin/etoposid, pokazala je statistički značajno poboljšanje odgovora (40,6% odnosno 21,2%, p=0,025). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti (sa 4,3 na 6,9 mjeseci, p=0,014) bilo je primijećeno kod pacijenata koji su bili liječeni kombinacijom gemcitabin/cisplatin u poređenju sa pacijentima koji su bili liječeni kombinacijom etopozid/cisplatin. U obije studije, podnošljivost je bila slična u ispitivanim grupama.

Karcinom ovarijuma

U randomizovanoj studiji faze III, 356 pacijenata sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom ovarijuma sa relapsom od najmanje 6 mjeseci po završetku terapije sa jedinjenjima platine, bili su randomizirani na grupu koja je dobijala terapiju gemcitabin/karboplatin (GCb) i na grupu koja je dobijala monoterapiju karboplatinom (Cb). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 5,8 na 8,6 mjeseci (log-rank p=0,0038) zabilježeno je kod pacijentkinja liječenih sa GCb, u poređenju sa pacijentkinjama koje su dobijale Cb. Razlike u stopi odgovora od 47,2% u GCb grupi naspram 30,9% u Cb grupi (p=0,0016) i srednjeg vremena preživljavanja od 18 mjeseci (GCb) naspram 17,3 (Cb) (p=0,73), favorizuje GCb grupu.

Karcinom dojke

U randomizovanoj studiji faze III koja je uključila 529 pacijenata sa inoperabilnim, lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom dojke sa relapsom nakon adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije, gemcitabin je u kombinaciji sa paklitakselom pokazao statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti (sa 3,98 na 6,14 mjeseci, log-rank p=0,0002) u odnosu na monoterapiju paklitakselom. Poslije 377 smrtnih ishoda, ukupno preživljavanje je bilo 18,6 mjeseci vs 15,8 mjeseci log-rank p=0,0489, HR 0,82) i ukupan odgovor (41,4% i 26,2%, p=0,0002) kod pacijenata liječenih kombinacijom gemcitabin/paklitaksel, u odnosu na monoterapiju paklitakselom.

Farmakokinetika gemcitabina je ispitivana na 353 pacijenta u okviru 7 studija, od čega je bilo 121 žena i 232 muškarca, starosti između 29 do 79 godina. Od ovih pacijenata, približno 45% je imalo nemikrocelularni karcinom pluća, dok je karcinom pankreasa imalo 35%. Raspon ispitivanih doza je od 500 do 2592 mg/m2, a vrijeme trajanja infuzije varira između 0,4 i 1,2 sata.

Maksimalna koncentracija u plazmi (postignuta u roku od 5 minuta po prestanku infuzije) je 3,2 do 45,5 µg/mL. Poslije doze od 1000 mg/m2/30 min, koncentracija osnovnog lijeka u plazmi je veća od 5 µg/mL u periodu od oko 30 minuta po završetku infuzije, a veća od 0,4 µg/mL nakon još sat vremena.

Distribucija

Volumen distribucije (centralni): 12,4 L/m2 kod žena i 17,5 L/m2 kod muškaraca (interindividualna varijabilnost među ispitanicima bila je 91,9%). Volumen distribucije (periferni): 47,4 L/m2, i nije bilo razlika izmedu žena i muškaraca.

Vezivanje za proteine plazme je bilo zanemarljivo.

Poluvrijeme eliminacije: kreće se u opsegu od 42 do 94 minuta, zavisno od starosti i pola. Za preporučenu shemu doziranja, eliminacija gemcitabina bi trebalo da bude potpuna tokom 5-11 sati od početka infuzije. Kada se primjenjuje jednom nedjeljno, gemcitabin se ne akumulira.

Metabolizam

Gemcitabin se brzo metaboliše djelovanjem citidin deaminaze u jetri, bubrezima, krvi i ostalim tkivima.

Intracelularnim metabolizmom gemcitabina nastaje gemcitabin -monofosfat, -difosfat i -trifosfat (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), od kojih se dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnim. Ovi intracelularni metaboliti nisu detektovani u plazmi ili urinu. Primarni metabolit, 2’-deoksi-2’,2’- difluorouridin (dFdU) nije aktivan i nalazi se u plazmi i urinu.

Izlučivanje

Sistemski klirens je u rasponu od 29,2 L/sat/m² do 92,2 L/sat/m², u zavisnosti od pola i starosti (inter-individualna varijabilnost je bila 52,2%). Klirens kod žena je približno 25% manji nego kod muškaraca. Iako je visok, klirens opada i kod muškaraca i kod žena sa godinama starosti. Za preporučenu dozu gemcitabina u iznosu od 1000 mg/m² datu putem infuzije u trajanju od 30 minuta, manje vrijednosti klirensa kod žena i muškaraca ne zahtijevaju smanjenje doze gemcitabina.

Urinarna ekskrecija: manje od 10% se izlučuje kao neizmenjeni lijek.

Renalni klirens bio je 2 do 7 L/sat/m².

Tokom jedne nedjelje nakon primjene lijeka, 92-98% doze gemcitabina se eliminiše, 99% putem urina, uglavnom u obliku dFdU, a 1% doze se izlučuje putem fecesa.

Kinetika dFdCTP

Ovaj metabolit se može naći u mononuklearnim ćelijama periferne krvi; sljedeće informacije se odnose na ove ćelije. Intracelularna koncentracija se povećava proporcionalno sa dozama gemcitabina od 35-350 mg/m²/30min, što daje koncentracije u ravnotežnom stanju od 0.4-5 µg/mL. Pri koncentraciji gemcitabina u plazmi većoj od 5 µg/mL, vrijednosti dFdCTP se ne povećavaju, što ukazuje da je u ovim ćelijama došlo do saturacije.

Poluvrijeme eliminacije: 0,7 – 12 časova.

Kinetika dFdU

Maksimalna koncentracija u plazmi (3-15 minuta nakon završetka 30-minutne infuzije, 1000 mg/m2): 28-52

µg/mL. Najniža koncentracija nakon doziranja jednom nedjeljno: 0,07-1,12 µg/mL, bez vidljive kumulacije lijeka. Na trofaznoj krivoj koja pokazuje koncentraciju lijeka u plazmi u vremenu, prosječno poluvrijeme eliminacije terminalne faze iznosi 65 sati (raspon od 33 do 84 sata).

Formiranje dFdU od osnovnog jedinjenja: 91 – 98%.

Srednji centralni volumen distribucije : 18 L/m² (raspon 11-22 L/m²).

Srednji volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss): 150 L/ m² (raspon 96-228 L/m²).

Distribucija u tkiva: opsežna.

Srednji prividni klirens: 2.5 L/sat/m² (raspon 1-4 L/sat/m²).

Urinarna ekskrecija: potpuna.

Kombinovana terapija gemcitabinom i paklitakselom

Kombinovana terapija ne mijenja farmakokinetiku ni gemcitabina ni paklitaksela.

Kombinovana terapija gemcitabinom i karboplatinom

Kada je bio primijenjen u kombinaciji sa karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina se nije mijenjala.

Oštećenje funkcije bubrega

Blaga do umjerena insuficijencija bubrega (GFR od 30 mL/min do 80 mL/min) nije imala konzistentan, značajan efekat na farmakokinetiku gemcitabina.

U studijama ponovljenih doza u trajanju do 6 mjeseci kod miševa i pasa, glavni nalaz je bio očekivana i dozno zavisna supresija hematopoeze, koja je bila reverzibilna.

Gemcitabin je mutagen u in vitro testovima mutacije i u in vivo mikronukleusnom testu kostne srži. Nisu

sprovedena dugotrajna ispitivanja kancerogenog potencijala na životinjama.

U studijama fertiliteta, gemcitabin je uzrokovao reverzibilnu hipospermatogenezu kod miševa mužjaka. Nije

zabilježen efekat na fertilitet ženki.

Procjena eksperimentalnih studija na životinjama pokazala je reproduktivnu toksičnost, npr. defekti na rođenju i drugi efekti na razvoj embriona ili fetusa, tok gestacije ili perinatalni i postnatalni razvoj.

Natrijum acetat, trihidrat

Natrijum hidroksid

Voda za injekcije

U odsustvu studije kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

3 godine

Rok upotrebe nakon razblaženja: Dokazano je da je lijek hemijski i fizički stabilan tokom 28 dana na temperaturi od 2-8ºC i na temperaturi od 20-25 °C u rastvoru glukoze 5% ili rastvoru NaCl 0.9% (0.1 mg/ml i 7.5 mg/ml).

Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek treba odmah iskoristiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost onoga ko lijek koristi i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2-8ºC, osim ako se razblaženje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Lijek ne čuvati u frižideru niti zamrzavati.

Za uslove čuvanja rastvorenog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

Bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena sa sivim čepom od bromobutil gume, sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (Onco-Safe). "Onco-Safe" ne dolazi u kontakt sa lijekom i pruža dodatnu zaštitu tokom transporta, što povećava bezbjednost lijeka i farmaceutskog osoblja.

U kartonskoj kutiji se nalazi 1 bočica sa 20 ml ili 100 ml lijeka.

Kompatibilnost gemcitabina i drugih ljekova nije ispitana; zbog toga se ne preporučuje miješanje ovog lijeka sa drugim ljekovima.

Kada god rastvor i pakovanje lijeka dozvoljavaju, prije primjene ljekova za parenteralnu primjenu, potrebno ih je vizuelno ispitati u smislu prisustva čestica ili promjena boje lijeka.

Prebacite, pod aseptičkim uslovima, odgovarajuću količinu rastvora u odgovarajuću infuzionu kesu ili bocu. Rastvor se može primijeniti kao pripremljen, ili naknadno rastvoriti sa rastvorom NaCl 0.9% ili rastvorom glukoze 5% na odgovarajući način. Dobro izmiješajte tečnosti kružnim pokretima ruke.

Rukovanje

Prilikom pripreme i odlaganja rastvora za infuziju potrebno je pridržavati se uobičajenih bezbjedonosnih mjera opreza za rukovanje sa citostaticima. Pripremu rastvora gemcitabina treba sprovoditi u izolatorima ili bezbjedonosnim kabinama za citostatike. Po potrebi, treba koristiti zaštitnu odjeću (zaštitni mantil, rukavice, maska, zaštitne naočare).

Ako preparat dođe u kontakt sa očima, može izazvati ozbiljnu iritaciju. Oči odmah treba temeljno isprati vodom. Ako iritacija i dalje postoji, treba se posavjetovati sa ljekarom. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom, temeljno isprati vodom.

Neupotrijebljeni lijek ili iskorišćeni materijal treba ukloniti u skladu sa propisima Crne Gore i standardnim procedurama za citotoksične preparate.

Gemcitabin je citotoksični lijek koji se koristi u terapiji karcinoma. Citotoksični ljekovi ubijaju ćelije koje se dijele, uključujući i ćelije karcinoma.

U zavisnosti od tipa karcinoma, gemcitabin se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim anti- kancerskim ljekovima.

Gemcitabin se koristi u terapiji kod pacijenata koji imaju sljedeće tipove karcinoma:

• nemikrocelulami karcinom pluća (NSCLC), sam ili u kombinaciji sa cisplatinom,
• karcinom pankreasa,
• karcinom dojke, u kombinaciji sa paklitakselom,
• karcinom jajnika, u kombinaciji sa karboplatinom,
• karcinom bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Lijek Gemcitabin Ebewe ne smijete koristiti ukoliko:

• ste alergični (preosjetljivi) na gemcitabin ili neki od sastojaka lijeka,
• dojite.

Kada uzimate lijek Gemcitabin Ebewe, posebno vodite računa ukoliko:

Prije primjene prve infuzije lijeka biće potrebno da Vam se uradi analiza krvi kako bi se procijenilo da li imate dobru funkciju jetre ili bubrega. Takođe, prije svake infuzije vršiće se analiza krvi kako bi se utvrdilo da li imate dovoljan broj krvnih ćelija da bi mogli da primate lijek Gemcitabin Ebewe. Vaš ljekar može da odluči da promijeni dozu ili odloži terapiju u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja, kao i ako imate mali broj krvnih ćelija. Biće potrebno da periodično dajete krv na analizu kako bi se pratila funkcija jetre i bubrega.

Obratite se svom ljekaru:

• ukoliko imate ili ste ikada imali oboljenje jetre, srca, krvnih sudova ili bubrega, zato što možda nećete moći da primite lijek Gemcitabin Ebewe,
• ako ste nedavno primali radioterapiju (zračenje), ili treba da dobijate radioterapiju,
• ako ste nedavno vakcinisani,
• ako se tokom terapije ovim lijekom pojave simptomi kao što su glavobolja i zbunjenost, tikovi ili poremećaj vida. Ovo je veoma rijetko neželjeno dejstvo na nervni sistem koji se zove sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije.
• ukoliko imate poteškoće sa disanjem, blijedi ste ili se osjećate slabo, jer ovo mogu biti znaci bubrežne insuficijencije ili problema sa plućima,
• ako se javi generalizovano oticanje, kratak dah i dobijanje na tjelesnoj masi, zato što ovo može ukazivati na to da tečnost iz Vaših krvnih sudova prelazi u tkiva.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Gemcitabin Ebewe kod djece ispod 18 godina usljed nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni da se odnosi), razgovarajte sa Vašim ljekarom prije uzimanja gemcitabina.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru ili bolničkom farmaceutu ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući vakcine i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Uzimanje lijeka Gemcitabin Ebewe sa hranom ili pićima

Lijek se može primjenjivati nezavisno od obroka. Ne savjetuje se upotreba alkoholnih pića tokom terapije.

Primjena lijeka Gemcitabin Ebewe u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Ukoliko ste trudni, planirate trudnoću ili mislite da ste trudni, obavezno obavijestite svog ljekara. Primjenu lijeka gemcitabin u toku trudnoće treba izbjegavati. Vaš ljekar će sa Vama razgovarati o potencijalnom riziku kod primjene ovog lijeka tokom trudnoće.

Dojenje

Ako dojite, obavijestite svog ljekara.Tokom terapije ovim lijekom morate prekinuti sa dojenjem.

Plodnost

Muškarcima se ne savjetuje da planiraju potomstvo za vrijeme i 6 mjeseci poslije terapije gemcitabinom. Ako u periodu terapije ili u periodu 6 mjeseci poslije terapije ipak to želite, potražite savjet ljekara ili farmaceuta. Prije početka terapije možete se posavjetovati o zamrzavanju sperme.

Uticaj lijeka Gemcitabin Ebewe na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Gemcitabin Ebewe može da izazove pospanost, posebno ako ste uzeli sa alkoholom.

Nemojte upravljati motornim vozilom i rukovati mašinama dok ne utvrdite da li lijek kod Vas izaziva umor ili pospanost.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Gemcitabin Ebewe

Lijek Gemcitabin Ebewe 200 mg/20 ml sadrži 21.49 mg (0.93 mmol) natrijuma i Gemcitabin Ebewe 1000 mg/100 ml sadrži 107.47 mg (4.67 mmol) natrijuma. Ove podatke treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.

Lijek Gemcitabin Ebewe ćete dobijati uvijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako niste sasvim sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Lijek je namijenjen za intravensku infuziju.

Lijek je namijenjen za odrasle.

Uobičajena doza je 1000 – 1250 miligrama po kvadratnom metru tjelesne površine.

Biće Vam izmjerene tjelesna visina i tjelesna masa kako bi se utvrdilo kolika Vam je površina tijela. Vaš ljekar će na osnovu površine tijela odrediti dozu koju ćete dobijati. Ova doza se može podešavati ili se terapija može odložiti u zavisnosti od nalaza krvne slike (broja krvnih ćelija) i Vašeg opšteg stanja.

Učestalost primjene terapije zavisi od toga koju vrstu karcinoma imate.

Farmaceut ili ljekar u bolnici će razblažiti lijek prije primjene. Uvijek ćete dobijati lijek intravenskim putem, u vidu infuzije. Primjena infuzije će trajati najmanje 30 minuta.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više lijeka Gemcitabin Ebewe nego što je trebalo

Za gemcitabin ne postoji antidot. Pošto se ovaj lijek daje u bolničkim uslovima, mala je vjerovatnoća da ćete dobiti više lijeka nego što bi trebalo.

Međutim ako se to desi, obratite se ljekaru kako bi uradio analizu krvne slike i po potrebi primijenio odgovarajuće terapijske mjere.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Gemcitabin Ebewe

S obzirom da se lijek daje u bolničkim uslovima, mala je vjerovatnoća da ćete zaboraviti da primite lijek ili propustite dozu. Stoga je neophodno, da ukoliko niste bolnički pacijent, redovno dolazite na zakazane preglede i primate terapiju, kako ne biste propustili da primite dozu. Međutim ako se to desi, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Gemcitabin Ebewe

Nije primjenljivo.

Lijek Gemcitabin Ebewe, kao i drugi ljekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Učestalost pojave neželjenih dejstava se definiše kao:

Veoma često (češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Često (kod 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Povremeno (kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Rijetko (kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Veoma rijetko (rjeđe od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Obavijestite odmah svog ljekara ako imate neke od dolje navedenih simptoma:

• krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo koje drugo krvarenje koje se ne može zaustaviti, crveno ili roze prebojena mokraća, neuobičajene modrice (možda imate manje krvnih pločica nego što je normalno, što je veoma često)
• zamor, osjećaj slabosti, ako brzo ostajete bez daha ili ako ste blijedi (možda imate manje hemoglobina nego što je normalno, što je veoma često)
• blag do umjeren osip na koži (veoma često) / svrab (često), ili groznica (veoma često) (alergijske reakcije)
• tjelesnu temperaturu38ºC ili veću; preznojavanje ili drugi znaci infekcije (možda imate manji broj bijelih krvnih zrnaca nego što je normalno, što je udruženo sa groznicom poznato kao febrilna neutropenija) (često);
• bol, crvenilo, otok ili ranice u ustima (stomatitis) (često);
• nepravilan rad srca (aritmije) (povremeno);
• izražen umor i slabost, purpura ili male regije krvarenja nakoži (modrice), akutna bubrežna slabost (smanjeno ili nemogućnost mokrenja) i znaci infekcije (hemolitičko uremijski sindrom). Može biti fatalno (povremeno).
• teškoće sa disanjem (često se javljaju blage teškoće sa disanjem ubrzo nakon infuzije lijeka koje brzo prolaze, međutim povremeno ili rijetko mogu se javiti teži problemi sa plućima)
• jak bol u grudima (infarkt miokarda) (rijetko)
• ozbiljna reakcija preosjetljivosti/alergijska reakcija sa teškim osipom na koži, uključujući crvenilo i svrab, oticanje šaka, stopala članaka, lica, usana ili grla (koje može otežati gutanje i disanje), šištanje u plućima, ubrzano lupanje srca i možete imati osjećaj da ćete se onesvijestiti (anafilaktička reakcija) (veoma rijetko).
• generalizovani otok, kratak dah ili porast tjelesne mase, jer može doći do izlaska tečnosti iz malih krvnih sudova u tkiva (sindrom povećane kapilarne propustljivosti) (veoma rijetko).
• glavobolja sa promjenom vida, zbunjenost, nekontrolisani pokreti ili tikovi (sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije) (veoma rijetko)
• jak osip sa svrabom, ljušćenjem ili perutanjem kože (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekoliza) (veoma rijetko).

Takođe, mogu se javiti i sljedeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva:

• smanjen broj bijelih krvnih zrnaca
• teškoće sa disanjem
• povraćanje
• mučnina
• gubitak kose
• problemi sa jetrom: odstupanje od normalnih vrijednosti testova krvi
• krv u mokraći
• odstupanje od normalnih vrijednosti testova mokraće: proteini u mokraći
• simptomi slični gripu uključujući groznicu
• otok gležnjeva, prstiju, stopala, lica (edem)

Česta neželjena dejstva:

• anoreksija (smanjen apetit)
• glavobolja
• nesanica
• pospanost
• kašalj
• curenje iz nosa
• zatvor
• proliv
• svrab
• preznojavanje
• bol u mišićima
• bol u leđima
• groznica
• slabost
• drhtavica

Povremena neželjena dejstva:

• ožiljci na plućima (intersticijalni pneumonitis)
• spazam disajnih puteva (sviranje u grudima)
• ožiljci na plućima (promjene na radiografskom snimku pluća)
• srčana slabost
• bubrežna slabost
• ozbiljno oštećenje jetre, uključujući slabost jetre
• moždani udar

Rijetka neželjena dejstva:

• nizak krvni pritisak
• ljušćenje kože, ulceracije ili perutanje kože
• reakcije na mjestu primjene lijeka
• teško zapaljenje pluća koje dovodi do respiratorne slabosti (respiratorni distres sindrom kod odraslih)
• „radiation recall" (ospa na koži slična teškim opekotinama izazvana sunčevim zracima) koji se može javiti na koži koja je ranije bila izložena radijaciji (zračenju)
• nakupljanje tečnosti u plućima
• toksičnost usled radioterapije - stvaranje ožiljaka u plućnom tkivu zbog terapije zračenjem
• gangrena prstiju šaka ili stopala
• zapaljenje krvnih sudova (periferni vaskulitis)
• porast enzima jetre gama-glutamil transferaze (GGT)

Veoma rijetka neželjena dejstva:

• povećan broj krvnih pločica
• zapaljenje zida debelog crijeva uzrokovano smanjenim dotokom krvi (ishemijski kolitis)
• niske vrijednosti hemoglobin (anemija), niske vrijednosti bijelih krvnih zrnaca i niske vrijednosti krvnih pločica koje se mogu zabilježiti u laboratorijskim analizama krvi.

Možete Vam se javiti bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Kada osjetite bilo koji od navedenih simptoma, obavijestite ljekara što je prije moguće.

Ako ste zabrinuti zbog bilo kog neželjenog dejstva, razgovarajte sa svojim ljekarom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Rok upotrebe:

3 godine

Rok upotrebe nakon razblaženja: Dokazano je da je lijek hemijski i fizički stabilan tokom 28 dana na temperaturi od 2-8ºC i na temperaturi od 20-25°C u rastvoru glukoze 5% ili rastvoru NaCl 0.9% (0.1 mg/ml i 7.5 mg/ml).

Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek treba odmah iskoristiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost onoga ko lijek koristi i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2-8ºC, osim ako se razblaženje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nemojte koristiti lijek Gemcitabin Ebewe poslije isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:").

Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje:

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Lijek ne čuvati u frižideru niti zamrzavati.

Za uslove čuvanja rastvorenog lijeka, vidjeti odjeljak Rok upotrebe.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Gemcitabin Ebewe

Aktivna supstanca:

Aktivna supstanca je: gemcitabin hidrohlorid.

1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg gemcitabina (u obliku gemcitabin hidrohlorida).

Ostali sastojci su:

Natrijum acetat, trihidrat

Natrijum hidroksid

Voda za injekcije

Kako izgleda lijek Gemcitabin Ebewe i sadržaj pakovanja

Opis: bistar, bezbojan do blijedožut rastvor.

Bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena sa sivim čepom od bromobutil gume, sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (Onco-Safe). "Onco-Safe" ne dolazi u kontakt sa lijekom i pruža dodatnu zaštitu tokom transporta, što povećava bezbjednost lijeka i farmaceutskog osoblja.

U kartonskoj kutiji se nalazi 1 bočica sa 20 ml ili 100 ml lijeka.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Jun, 2015.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Gemcitabin Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 200 mg/20 ml, bočica, 1x20 ml: 2030/15/471 – 2829 od 22.06.2015. godine

Gemcitabin Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 1000 mg/100 ml, bočica, 1x100 ml: 2030/15/472 – 2827 od 22.06.2015. godine

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Terapijske indikacije

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma pankreasa.

Gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC). Monoterapija gemcitabinom se može razmotriti kod starijih pacijenata ili kod pacijenata kod kojih je prisutan performans status 2.

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog epitelijalnog karcinoma ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinom, kod pacijenata sa relapsom bolesti nakon perioda od najmanje 6 mjeseci bez ponovnog javljanja bolesti poslije terapije prve linije na bazi platine.

Gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno rekurentnim, ili metastatskim karcinomom dojke sa relapsom bolesti nakon primjene adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije. Prethodno sprovedena hemioterapija treba da sadrži neki od antraciklina, ako nije klinički kontraindikovan.

Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Gemcitabin Ebewe počinje ljekar onkolog specijalizovan za liječenje antitumorskom terapijom.

Preporučeno doziranje

Karcinom bešike

Kombinovana primjena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza se daje 1., 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se, u dozi od 70 mg/m2 daje prvog dana nakon gemcitabina, odnosno 2. dana 28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje ponavlja. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Karcinom pankreasa

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 površine tijela, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedjeljno tokom perioda do 7 nedjelja, nakon čega slijedi prekid od nedjelju dana. U sljedećim ciklusima, gemcitabin se daje jednom nedjeljno tokom 3 nedjelje, poslije čega slijedi prekid od nedjelju dana. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedjeljno tokom perioda od 3 nedjelje, nakon čega slijedi prekid od nedjelju dana. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Kombinovana primjena:

Preporučena doza gemcitabina u tronedjeljnoj šemi doziranja iznosi 1250 mg/m2 površine tijela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta, 1. i 8. dana terapijskog ciklusa (21 dan). Redukcija doze može da se izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Cisplatin se primjenjuje u dozama od 75-100 mg/m2 jednom, na svake 3 nedjelje.

Karcinom dojke

Kombinovana primjena:

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje se paklitaksel (175 mg/m2) daje 1. dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od oko 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m2) daje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta. Prije početka terapije kombinacijom gemcitabin + paklitaksel, apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x 106/L).

Karcinom ovarijuma

Kombinovana primjena

U kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 , a daje se 1. i 8. dana svakog ciklusa od 21 dan, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Poslije gemcitabina, karboplatin se daje 1. dana da bi se postigla ciljna PIK od 4,0 mg/mL·min. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje se može redukovati na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Praćenje toksičnosti i prilagođavanje doze usljed pojave toksičnosti

Prilagođavanje doze kod nehematološke toksičnosti

Treba uraditi periodičan pregled i kontrolu funkcije bubrega i jetre kako bi se otkrili znaci nehematološke toksičnosti. Može se izvršiti redukcija doze sa svakim ciklusom na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta. Uopšteno posmatrano, u slučaju ozbiljne nehematološke toksičnosti (stepen 3 ili 4), izuzimajući mučninu/povraćanje, terapiju gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procjene ordinirajućeg ljekara. Doziranje treba obustaviti dok toksični efekti ne prođu po mišljenju ordinirajućeg ljekara.

Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji molimo Vas da pogledate odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti

Započinjanje ciklusa:

U svim indikacijama kod pacijenta treba kontrolisati apsolutni broj trombocita i granulocita prije početka primjene svake doze. Apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x 106/L), a broj trombocita mora biti 100.000 (x 106/L) prije započinjanja ciklusa.

U toku ciklusa:

Modifikacije doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa moraju se sprovoditi saglasno smjernicama iz sljedećih tabela:

٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa prije nego što ukupan broj granulocita ne dostigne najmanje 500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 50.000 (x106/L).

*Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti 1. dana narednog ciklusa onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1.500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 100.000 (x106/L).

٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti 1. dana narednog ciklusa, onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1.500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 100.000 (x106/L).

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, u svim indikacijama

Dozu gemcitabina treba redukovati na 75% inicijalne doze ciklusa ukoliko se pojave sljedeće manifestacije hematološke toksičnosti:

• Apsolutni broj granulocita < 500 x 106/L duže od 5 dana
• Apsolutni broj granulocita < 100 x 106/L duže od 3 dana
• Febrilna neutropenija
• Broj trombocita < 25.000 x 106/L
• Odlaganje terapijskog ciklusa duže od nedjelju dana zbog toksičnosti.

Način primjene

Podnošljivost gemcitabin, koncentrata za rastvor za infuziju, u toku infuzije je dobra, te se lijek može primjenjivati i u ambulantnim uslovima. Ukoliko dođe do ekstravazacije, infuzija se mora prekinuti bez odlaganja, pa potom ponovo početi, ali u drugi krvni sud. Poslije primjene, pacijent mora biti pod strogim nadzorom. Lijek Gemcitabin Ebewe je potrebno razblažiti prije upotrebe (vidjeti odjeljke Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka i Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)). Preporučuje se da se tako pripremljen rastvor ubrizgava putem infuzije u velike vene kako bi se spriječilo oštećenje vena i ekstravazacija.

Posebne populacije

Pacijenti sa renalnom ili hepatičkom insuficijencijom

Treba biti oprezan prilikom primjene gemcitabina kod pacijenata sa hepatičkom ili renalnom insuficijencijom usljed nedovoljno podataka iz kliničkih studija koji bi dali jasne smernice za doziranje kod ove populacije pacijenata (vidjeti odjeljak Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Starija populacija (>65 godina)

Gemcitabin se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti. Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno dodatno prilagođavanje doze izuzev već preporučenog za sve pacijente.

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Ne preporučuje se primjena gemcitabina kod djece uzrasta ispod 18 godina usljed nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na gemcitabin ili na bilo koju pomoćnu supstancu u lijeku.

Dojenje (vidjeti odjeljak Primjena u periodu trudnoće i dojenja.).

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Produžavanje trajanja infuzije i povećanje frekvence doziranja pojačava toksičnost.

Lijek Gemcitabin Ebewe je potrebno razblažiti prije upotrebe (vidjeti odjeljak Doziranje i način primjene i Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)). Preporučuje se da se tako pripremljen rastvor ubrizgava putem infuzije u velike vene kako bi se spriječilo oštećenje vena i ekstravazacija.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin vrši supresiju funkcije koštane srži, što se ispoljava leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom. Prije svake primjene doze lijeka mora se provjeriti broj trombocita, leukocita i granulocita. Treba razmotriti privremeni prekid ili modifikaciju terapije kada se otkrije indukovana depresija kostne srži (vidjeti odjeljak Doziranje i način primjene). Ipak, mijelosupresija nije dugotrajna i uglavnom ne zahtijeva smanjenje doze i još rjeđe zahtijeva prekid terapije.

Broj ćelija u perifernoj krvi može nastaviti da se smanjuje po prestanku terapije gemcitabinom. Terapiju treba započeti obazrivo kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom kostne srži. Kao i kod primjene drugih citostatika, treba razmotriti mogućnost pojave kumulativne supresije funkcije kostne srži kada se gemcitabin primjenjuje sa drugom hemioterapijom.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Primjena gemcitabina kod pacijenata sa pratećim metastazama na jetri, istorijom preegzistirajućeg hepatitisa, alkoholizmom ili cirozom jetre može dovesti do pogoršanja osnovne bolesti jetre.

Potrebno je periodično provjeravati funkciju jetre i bubrega (uključujući i virusološke testove).

Gemcitabin treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, jer ne postoji dovoljno podataka iz kliničkih studija da bi se dala jasna preporuka o doziranju kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak Doziranje i način primjene).

Istovremena primjena radioterapije

Istovremena primjena radioterapije (primijenjena u isto vrijeme ili u razmaku od ≤ 7 dana) – prijavljena je toksičnost (vidjeti odjeljak Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).

Žive vakcine

Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine ne preporučuju se kod pacijenta na terapiji gemcitabinom (vidjeti odjeljak Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije

Zabilježeni su slučajevi Sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES) sa potencijalno ozbiljnim posljedicama kod pacijenata koji su primali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Akutna hipertenzija i epileptični napad su zabilježeni kod većine pacijenata na terapiji gemcitabinom kod kojih se javio PRES, ali takođe i drugi simptomi kao što su glavobolja, letargija, konfuzija i sljepilo mogu biti prisutni. Dijagnozu je najpogodnije potvrditi magnetnom rezonancom (MRI). PRES je obično revezibilan i prestaje primjenom adekvatnih suportivnih mjera. Ako se razvije PRES tokom terapije, treba obustaviti dalju primjenu gemcitabina i preduzeti suportivne mjere, uključujući kontrolu krvnog pritiska i antiepileptičnu terapiju.

Kardiovaskularni poremećaji

Zbog rizika od pojave kardioloških i/ili vaskularnih poremećaja, potreban je dodatni oprez kod pacijenata sa

ovim poremećajima u anamnezi.

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti (Capillary leak syndrom)

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti bio je prijavljen kod pacijenata koji su dobijali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima (vidjeti odjeljak 4.8). Stanje je obično izlečivo ukoliko se rano prepozna i odgovarajuće liječi, ali su prijavljeni i smrtni ishodi. Stanje obuhvata sistemsku hiperpermeabilnost kapilara u toku koje tečnost i proteini iz intravaskularnog prostora izlaze u intersticijum. Klinički znaci su generalizovani edem, porast tjelesne mase, hipoalbuminemija, teška hipotenzija, akutna bubrežna insuficijencija i edem pluća. Ukoliko u toku terapije dođe do pojave sindroma povišene kapilarne propustljivosti gemcitabin se mora obustaviti i primijeniti odgovarajuća suportivna terapija. Sindrom povećane kapilarne propustljivosti može da nastane u kasnijim ciklusima i u literaturi se povezuje sa respiratornim distres sindromom kod odraslih.

Respiratorni poremećaji

Efekti na plućima, koji ponekad mogu biti ozbiljni (kao što su plućni edem, intersticijalni pneumonitis ili akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), mogu se javiti udruženi sa terapijom gemcitabinom. Etiologija ovih efekata je nepoznata. Ukoliko se jave, treba razmotriti mogućnost prekida terapije. Stanje se može popraviti uvođenjem suportivne terapije u ranoj fazi.

Renalni sistem

Hemolitički uremijski sindrom

Klinički nalazi hemolitičkog uremijskog sindroma (HUS) se rijetko javljaju (na osnovu podataka dobijenih nakon stavljanja lijeka u promet) kod pacijenata koji primaju gemcitabin (vidjeti odjeljak Neželjena dejstva). Terapija gemcitabinom se mora prekinuti čim se uoče znaci mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su naglo opadanje nivoa hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, porast nivoa serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, uree ili LDH, što može biti pokazatelj pojave hemolitičkog uremijskog sindroma. Uprkos prekidu terapije, poremećaj funkcije bubrega može da postane ireverzibilan i da zahtijeva dijalizu.

Fertilitet

U eksperimentalnim studijama kod životinja, gemcitabin je izazvao hipospermatogenezu kod mužjaka miševa . Zbog toga se muškarcima ne preporučuje planiranje potomstva za vrijeme terapije i 6 mjeseci poslije terapije gemcitabinom, a zbog moguće neplodnosti nakon liječenja treba razmotriti i mogućnost kriokonzervacije sperme prije terapije gemcitabinom (vidjeti odjeljak Primjena u periodu trudnoće i dojenja).

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovodene specifične studije interakcija sa gemcitabinom .

Radioterapija

Istovremena primjena radioterapije (primijenjena u isto vrijeme ili u razmaku od ≤ 7 dana) - toksičnost povezana sa terapijom ovakvog modaliteta zavisi od mnogo različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, interval doziranja, dozu radijacije, tehniku planiranja radioterapije, vrstu ciljnog tkiva i njegovu zapreminu. Prekliničke i kliničke studije su pokazale da gemcitabin povećava osjetljivost na radioterapiju. U pojedinačnom ispitivanju, gdje je gemcitabin primjenjivan u dozi od 1000 mg/m2 tokom 6 uzastopnih nedjelja zajedno sa radijacionom terapijom toraksa kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, primijećena je značajna toksičnost u formi ozbiljnog i potencijalno životno ugrožavajućeg mukozitisa, posebno ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primali veliku dozu zračenja (srednji terapijski obim 4,795 cm3). Studije koje su potom obavljene su pokazale da je izvodljivo primijeniti gemcitabin u nižoj dozi sa pratećom radioterapijom uz mogućnost da se predvidi toksičnost (kao u studiji faze II kod nemikrocelularnog karcinoma pluća). Ispitivano je torakalno zračenje u dozi od 66 Gy uz primjenu gemcitabina (600 mg/m2, 4 puta) i cisplatina (80 mg/m2, 2 puta) tokom 6 nedjelja. Optimalni režim doziranja za bezbjednu primjenu gemcitabina sa terapijskim dozama zračenja još uvijek nije utvrđena za sve tipove tumora.

Sukcesivna radioterapija (primijenjena u razmaku > od 7 dana): Analiza podataka ne pokazuje povećanje toksičnosti kada se gemcitabin primijeni u periodu dužem od 7 dana prije ili poslije zračenja, izuzev neželjenih reakcija izazvanih samom terapijom (»radiation recall«). Podaci pokazuju da se sa primjenom gemcitabina može početi nakon što su prošli akutni efekti zračenja ili najmanje nedjelju dana nakon zračenja.

Oštećenja tkiva kao posljedica zračenja su primijećena na ciljnim tkivima (na primjer: ezofagitis, kolitis i pneumonitis) prilikom upotrebe gemcitabina kako kod istovremene tako i kod sukcesivne radioterapije.

Ostale interakcije

Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine se ne preporučuju zbog rizika od sistemskih bolesti, sa mogućim fatalnim ishodom, posebno kod imunosuprimiranih pacijenata.

Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni gemcitabina kod trudnica. Istraživanja na eksperimentalnim životinjama su utvrdila da lijek ispoljava reproduktivnu toksičnost. Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma djelovanja gemcitabina, ovaj lijek ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno. Ženama treba savjetovati da ne ostaju u drugom stanju tokom terapije gemcitabinom i da ako ipak dođe do trudnoće odmah obavijeste ljekara o tome.

Dojenje

Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mlijeko, tako da se neželjena dejstva kod odojčeta ne mogu isključiti. Tokom terapije gemcitabinom dojenje se mora prekinuti.

Fertilitet

U studijama fertiliteta, gemcitabin je kod miševa mužjaka uzrokovao hipospermatogenezu. Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji gemcitabinom ne savjetuje planiranje potomstva tokom i 6 mjeseci poslije terapije, kao i da potraže savjete o kriokonzervaciji sperme prije terapije zbog mogućeg steriliteta usljed terapije gemcitabinom.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama

Ne postoje studije o uticaju gemcitabina na sposobnost prilikom upravljanja motomim vozilom i rukovanja mašinama; gemcitabin može da izazove blagu do umjerenu pospanost, posebno u kombinaciji sa alkoholom. Pacijentima treba skrenuti pažnju da ne upravljaju motornim vozilom i ne koriste mašine dok ne utvrde da li lijek kod njih izaziva pospanost.

Neželjena dejstva

Najčešći neželjeni efekti terapije gemcitabinom su mučnina, sa ili bez povraćanja, povećane vrijednosti transaminaza jetre (AST/ALT) i alkalne fosfataze, registrovani kod oko 60% pacijenata; proteinurija i hematurija su se javljale kod oko 50% pacijenata; dispnea je uočena kod 10-40% pacijenata (učestalost najviša kod pacijenata sa karcinomom pluća); alergijske reakcije na koži javljaju se kod oko 25% pacijenata, a kod oko 10% pacijenata su praćene svrabom.

Na učestalost i težinu neželjenih reakcija utiču veličina doze, brzina infuzije i intervali između doza (vidjeti odjeljak Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Neželjene reakcije koje ograničavaju dozu su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (vidjeti odjeljak Doziranje i način primjene).

Podaci iz kliničkih studija

Učestalost neželjenih dejstava se definiše na sljedeći način: veoma česta (>1/10), česta (>1/100 i <1/10), povremena (>1/1000 i <1/100), rijetka (>1/10000 i <1/1000) i veoma rijetka (<1/10000), nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Dolje navedena neželjena dejstva i njihova učestalost baziraju se na podacima iz kliničkih studija. U

okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu težine:

Kombinovana primjena kod karcinoma dojke

Učestalost hematološke toksičnosti gradusa 3 i 4, naročito neutropenije, bila je povećana kada se gemcitabin primjenjivao u kombinaciji sa paklitakselom. Međutim, povećana učestalost ovih neželjenih reakcija nije povezana sa povećanom pojavom infekcija ili hemoragijskih poremećaja. Povećana je incidenca pojave zamora i febrilne neutropenije kada se gemcitabin koristio u kombinaciji sa paklitakselom. Kada nije udružen sa anemijom, zamor nestaje poslije prvog ciklusa.

*Neutropenija gradusa 4 koja traje duže od 7 dana javlja se kod 12,6% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju, odnosno kod 5% pacijenata na monoterapiji paklitakselom.

Kombinovana primjena kod karcinoma bešike

Kombinovana primjena kod karcinoma ovarijuma

Senzorna neuropatija se takođe češće javlja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju u odnosu na grupu

koja je dobijala samo karboplatin.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Predoziranje

Nema poznatog antidota za predoziranje gemcitabinom. Pojedinačne doze od 5700 mg/m² su intravenski davane u trajanju od 30 minuta na svake dvije nedjelje, sa klinički prihvatljivom toksičnošću. Ukoliko se sumnja na predoziranje, treba pratiti broj krvnih ćelija pacijenata i ako je potrebno, dati potpornu terapiju.

Inkompatibilnost

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih koji su navedeni u odjeljku Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Rok upotrebe

3 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja originalnog pakovanja: Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek treba upotrebiti odmah nakon otvaranja. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost onoga ko lijek koristi i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2-8ºC, osim ako se razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Dokazano je da je lijek hemijski i fizički stabilan tokom 28 dana na temperaturi od 2-8ºC i na temperaturi od 20°C-25°C u rastvoru glukoze 5% ili rastvoru NaCl 0.9% (1.0 mg/mL, 7.0 mg/mL i 25 mg/mL).

Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek treba odmah iskoristiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost onoga ko lijek koristi i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2-8ºC, osim ako se razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Lijek ne čuvati u frižideru niti zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaženja lijeka, vidjeti odjeljak Rok upotrebe

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Kada god rastvor i pakovanje lijeka dozvoljavaju, prije primjene ljekova za parenteralnu primjenu, potrebno ih je vizuelno ispitati u smislu prisustva čestica ili promjena boje lijeka. Ako se čini da je rastvor izmijenjene boje ili sadrži vidljive čestice, potrebno ga je odbaciti.

Lijek Gemcitabin Ebewe je potrebno razblažiti prije upotrebe (vidjeti odjeljak Doziranje i način primjene i Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Preporučuje se da se tako pripremljen rastvor ubrizgava putem infuzije u velike vene kako bi se spriječilo oštećenje vena i ekstravazacija.

Prebacite, pod aseptičnim uslovima, odgovarajuću količinu koncentrata za rastvor za infuziju u odgovarajuću infuzionu kesu ili bocu koja sadrži rastvor NaCl 0.9% ili rastvor glukoze 5%. Rastvor se može primijeniti kao tako pripremljen ili se naknadno može još razblažiti sa rastvorom NaCl 0.9% ili rastvorom glukoze 5% na odgovarajući način. Dobro izmiješajte tečnosti kružnim pokretima ruke.

Rukovanje

Prilikom pripreme i odlaganja rastvora za infuziju potrebno je pridržavati se uobičajenih bezbjednosnih mjera opreza za rukovanje sa citostaticima. Pripremu rastvora gemcitabina treba sprovoditi u izolovanom prostoru ili kabinama za bezbjednu pripremu citostatika. Po potrebi, treba koristiti zaštitnu odeću (zaštitni mantil, rukavice, maska, zaštitne naočare).

Ako preparat dođe u kontakt sa očima, može izazvati ozbiljnu iritaciju. Oči odmah treba temeljno isprati vodom. Ako iritacija i dalje postoji, treba se posavjetovati sa ljekarom. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom, temeljno isprati vodom.

Neupotrebljeni lijek ili iskorišćeni materijal koji je korišćen za rekonstituciju, razblaženje i primjenu lijeka treba ukloniti u skladu sa standardnim procedurama bolnice za citotoksične preparate i u skladu sa propisima Crne Gore.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.