ESMERON® 100mg/10ml rastvor za injekciju

Rokuronijum je indikovan kod odraslih i djece (od novorođenčadi do adolescenata, od 0 do 18 godina) kao dodatak opštoj anesteziji za olakšavanje trahealne intubacije tokom rutinskog i brzog uvoda u anesteziju i za obezbjeđenje relaksacije skeletne muskulature tokom hirurške intervencije. Takođe, kod odraslih, lijek Esmeron je indikovan za olakšavanje intubacije tokom brzog uvoda u anesteziju i kao dodatak u jedinicama intenzivne njege (JIN), za olakšavanje intubacije i mehaničke ventilacije.

Doziranje

Kao i drugi neuromuskularni relaksansi, rokuronijum treba da bude primjenjivan od strane, ili pod nadzorom, iskusnih kliničara, koji poznaju dejstvo i upotrebu ovih ljekova.

Kao i kod svih drugih neuromuskularnih relaksanasa, doziranje rokuronijuma treba da bude individualno za svakog pacijenta. Pri određivanju doze treba uzeti u obzir metod anestezije, očekivano trajanje hirurške intervencije, metod sedacije i očekivano trajanje mehaničke ventilacije, moguću interakciju sa drugim ljekovima koji se primjenjuju istovremeno i stanje pacijenta.

Korišćenje adekvatne tehnike neuromuskularnog monitoringa se preporučuje za praćenje neuromuskularnog bloka i oporavka.

Inhalacioni anestetici pojačavaju efekte rokuronijuma kao neuromuskularnog relaksansa. Ovo pojačavanje, međutim, postaje klinički relevantno tokom anestezije kada inhalacioni anestetici dostignu tkivne koncentracije potrebne za ovu interakciju. Shodno tome, podešavanje doziranja rokuronijuma treba izvesti primjenom manjih doza za održavanje u rjeđim intervalima, ili sporijom infuzijom tokom dugotrajnih procedura (dužih od 1 sata) u inhalacionoj anesteziji (vidjeti odjeljak 4.5).

Kod odraslih pacijenata sljedeće preporuke za doziranje mogu služiti kao opšte smjernice za trahealnu intubaciju i mišićnu relaksaciju za kratkotrajne i dugotrajne hirurške procedure i za upotrebu u jedinicama intenzivne njege.

Hirurške procedure:

Trahealna intubacija:

Standardna doza za intubaciju tokom rutinske anestezije je 0.6 mg/kg rokuronijum bromida, nakon čega se dobri uslovi za intubaciju uspostave unutar 60 sekundi kod skoro svih pacijenata. Doza od 1.0 mg/kg rokuronijum bromida se preporučuje za olakšavanje trahealne intubacije tokom brzog uvoda u anesteziju, nakon čega se adekvatni uslovi za intubaciju uspostave unutar 60 sekundi kod skoro svih pacijenata. Ako se doza od 0.6 mg/kg rokuronijum bromida koristi za brz uvod u anesteziju, preporučuje se da se pacijent intubira 90 sekundi nakon primjene rokuronijum bromida.

Za upotrebu rokuronijum bromida tokom brzog uvoda u anesteziju kod pacijentkinja koje se podvrgavaju carskom rezu vidjeti odjeljak 4.6

Veće doze

Ako postoji razlog za odabir većih doza kod individualnih pacijenata, početne doze do 2 mg/kg rokuronijum bromida su primjenjivane tokom hirurških intervencija bez zabilježenih neželjenih kardiovaskularnih efekata. Upotreba ovih visokih doza rokuronijum bromida skraćuje vrijeme početka, a produžava vrijeme trajanja dejstva (vidjeti odjeljak 5.1).

Doza održavanja

Preporučena doza održavanja je 0.15 mg/kg rokuronijum bromida. U slučaju dugotrajne inhalacione anestezije, ovo treba smanjiti na 0.075-0.1 mg/kg rokuronijum bromida. Ove doze održavanja najbolje je dati kada se visina trzaja vrati na 25% visine kontrolnog trzaja, ili, kada su prisutna 2 do 3 odgovora na train of four (TOF) stimulaciju.

Kontinuirana infuzija:

Ako se rokuronijum bromid primjenjuje putem kontinuirane infuzije, preporučuje se da se primijeni početna doza od 0.6 mg/kg rokuronijum bromida i, kada pacijent počne da se oporavlja od neuromuskularnog bloka, da se počne sa davanjem putem infuzije. Brzina infuzije treba da se prilagodi tako da se održi odgovor trzajem na 10% od visine kontrolnog trzaja ili da se održi 1 do 2 odgovora na train-of-four (TOF) stimulaciju. Kod odraslih pod intravenskom anestezijom, brzina infuzije potrebna za održavanje neuromuskularnog bloka na ovom nivou, je u rasponu od 0.3 do 0.6 mg/kg/h i pod inhalacionom anestezijom brzina infuzije je u rasponu od 0.3 do 0.4mg/kg/h. Kontinuirani monitoring neuromuskularnog bloka se preporučuje pošto potrebna brzina infuzije varira od pacijenta do pacijenta i u zavisnosti od metode anestezije koja se primjenjuje.

Pedijatrijski pacijenti

Za novorođenčad (0-27 dana), odojčad (28 dana - 2 mjeseca), mlađu djecu (3-23 mjeseca), djecu (2-11 godina) i adolescente (12-17 godina) preporučene doze za intubaciju tokom rutinske anestezije i doze održavanja su slične onima kod odraslih.

Međutim, trajanje djelovanja jedne doze će biti duže kod novorođenčadi i odojčadi nego kod djece (vidjeti odjeljak 5.1)

Za kontinuiranu infuziju u pedijatriji, brzine infuzije, sa izuzetkom djece (2-11 godina), su iste kao za odrasle. Za djecu starosti od 2 do 11 godina i starijih, veća brzina infuzije će možda biti neophodna.

Prema tome, za djecu (2-11 godina) se preporučuju iste početne brzine infuzije kao za odrasle i to treba da bude tako podešeno da se održi odgovor trzajem na 10% od visine kontrolnog trzaja ili da se održi 1 do 2 odgovora na train-of-four (TOF) stimulaciju tokom procedure.

Iskustvo sa rokuronijum bromidom za brz uvod u anesteziju kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno. Rokuronijum bromid se, stoga, ne preporučuje za olakšavanje uslova za trahealnu intubaciju tokom brzog uvoda u anesteziju kod pedijatrijskih pacijenata.

Stariji pacijenti i pacijenti sa oboljenjem jetre i/ili bilijarnog trakta i/ili renalnom insuficijencijom

Standardna doza za intubaciju, za starije pacijente i pacijente sa oboljenjem jetre i/ili bilijarnog trakta i/ili renalnom insuficijencijom, tokom rutinske anestezije je 0.6 mg/kg rokuronijum bromida. Doza od 0.6 mg/kg treba da se uzme u obzir za brz uvod u anesteziju kod pacijenata kod kojih se očekuje produženo trajanje dejstva. Bez obzira na tehniku anestezije koja se koristi, preporučena doza održavanja kod ovih pacijenata je 0.075-0.1 mg/kg rokuronijum bromida, a preporučena brzina infuzije je 0.3-0.4 mg/kg/h(vidjeti odjeljak Kontinuirana infuzija).

Pacijenti sa prekomjernom težinom i gojazni pacijenti

Kada se koristi kod pacijenata sa prekomjernom težinom ili gojaznih (po definiciji to su pacijenti čija je tjelesna težina za 30% ili više veća od idealne tjelesne težine), doze treba smanjiti uzimajući u obzir idealnu tjelesnu težinu.

Procedure u jedinicama intenzivne njege (JIN)

Trahealna intubacija

Za trahealnu intubaciju treba koristiti iste doze koje su navedene kod hirurških procedura.

Doze održavanja

Preporučuje se početna udarna doza od 0.6 mg/kg rokuronijum bromida praćena kontinuiranom infuzijom čim se odgovor trzajem vrati na 10% ili se ponovo javi 1 do 2 odgovora na train-of-four (TOF) stimulaciju. Doziranje uvijek treba da bude titrirano prema efektu kod individualnog pacijenta. Preporučena početna brzina infuzije za održavanje neuromuskularnog bloka od 80-90% (1 do 2 trzaja na TOF stimulaciju) kod odraslih pacijenata je 0.3 do 0.6 mg/kg/h tokom prvog sata primjene, a koju treba smanjiti tokom sljedećih 6 - 12 sati, prema individualnom odgovoru. Nakon toga, doza za pojedinog pacijenta ostaje relativno konstantna.

Utvrđeno je da postoji velika varijabilnost u brzinama infuzije na sat među pacijentima u kontrolisanim kliničkim studijama, sa srednjim brzinama infuzije na sat u rasponu od 0.2-0.5 mg/kg/h u zavisnosti od prirode i stepena insuficijencije organa, pratećih lijekova u terapiji i individualnih karakteristika pacijenata. Da bi se obezbijedila optimalna individualna kontrola pacijenta, monitoring neuromuskularne transmisije se veoma preporučuje. Primjena do 7 dana je istraživana.

Specijalne populacije

Rokuronijum se ne preporučuje za olakšavanje mehaničke ventilacije u JIN kod pedijatrijskih i gerijatrijskih pacijenata zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Primjena

Rokuronijum se primjenjuje intravenski, ili kao bolus injekcija, ili kao kontinuirana infuzija (vidjeti takođe odjeljak 6.6).

Preosjetljivost na rokuronijum ili jon bromida ili na bilo koju pomoćnu supstancu lijeka Esmeron.

Pošto rokuronijum prouzrokuje paralizu respiratorne muskulature, ventilatorna podrška je obavezna za pacijente koji su primali ovaj lijek sve dok se ponovo ne uspostavi adekvatno spontano disanje. Kao i kod svih drugih neuromišićnih relaksanasa, važno je predvidjeti otežanu intubaciju, naročito kada se primjenjuje tehnika brzog uvoda u anesteziju.

Kao i kod drugih neuromišićnih relaksanasa, i kod rokuronijuma je zabilježena rezidualna kurarizacija. Da bi se spriječile komplikacije koje su rezultat rezidualne kurarizacije, preporučuje se da se pacijent ekstubira tek kada se dovoljno oporavi od neuromuskularnog bloka. Treba voditi računa i o drugim faktorima koji bi mogli prouzrokovati rezidualnu kurarizaciju poslije ekstubacije u post-operativnom periodu (kao što su interakcije ljekova ili stanje pacijenta). Treba razmotriti korišćenje sredstava za reverziju (kao što su sugamadeks ili inhibitor acetilholinesteraze) ako to već nije dio standardne kliničke prakse, naročito u slučajevima kada postoji veća vjerovatnoća pojave rezidualne kurarizacije.

Zabilježena je velika učestalost ukrštenih alergijskih reakcija kod primjene ovih ljekova. Stoga, kad god je to moguće, prije upotrebe lijeka Esmeron, preosjetljivost na druge neuromišićne blokirajuće agense se treba isključiti. Lijek Esmeron se treba koristiti samo kad je to apsolutno neophodno kod pacijenata koji su podložni. Pacijente koji su već imali reakciju preosetljivosti pod opštomanestezijom, treba testirati na preosjetljivost na druge neuromišićne blokatore.

Rokuronijum može ubrzati rad srca.

Nakon dugotrajne upotrebe neuromišićnih relaksanasa u jedinicama intenzivne njege zabilježena je prolongirana paraliza i/ili slabost skeletne muskulature. Da bi se spriječilo moguće prolongiranje neuromuskularnog bloka i/ili predoziranje veoma je bitno da se vrši monitoring neuromišićne transmisije tokom korišćenja neuromišićnih blokatora. Kao dodatak tome, pacijenti treba da dobiju adekvatnu analgeziju i sedaciju. Šta više, neuromišićne blokatore treba da titrira do željenog efekta za svakog pacijenta pojedinačno iskusni kliničar koji je upoznat sa njihovim dejstvima i tehnikama adekvatnog neuromuskularnog monitoringa, ili da nadgleda primjenu ovih ljekova.

Često se javlja miopatija poslije dugotrajne primjene nedepolarizujućih neuromišićnih relaksanasa u jedinicama intenzivne njege u kombinaciji sa kortikosteroidnom terapijom. Stoga, kod pacijenata koji dobijaju i neuromišćne relaksanse i kortikosteroide, period korišćenja neuromišićnih relaksanasa treba da bude ograničen što je više moguće.

Ako se sukcinilholin koristi za intubaciju, primjena rokuronijuma treba da bude odložena dok se pacijent klinički ne oporavi od neuromuskularnog bloka indukovanog sukcinilholinom.

Sljedeća stanja mogu da utiču na farmakokinetiku i/ili farmakodinamiku rokuronijuma:

Oboljenja jetre i/ili bilijarnog trakta i bubrežna insuficijencija

Zbog toga što se rokuronijum izlučuje i putem žuči i putem urina, treba oprezno da se koristi kod pacijenata sa klinički značajnim oboljenjima jetre i/ili bilijarnog trakta i/ili bubrežnom insuficijencijom. Kod ovih grupa pacijenata zapaženo je produženo trajanje dejstva pri dozama od 0.6 mg/kg rokuronijum bromida.

Produženo cirkulatorno vrijeme

Stanja povezana sa produženim cirkulatornim vremenom kao što su kardiovaskularne bolesti, starost, edematozno stanje koje rezultuje povećanim volumenom distribucije, mogu doprinijeti sporijem nastanku dejstva. Trajanje dejstva može takođe biti produženo zbog smanjenog klirensa iz plazme.

Neuromišićno oboljenje

Kao i druge neuromišićne relaksanse, rokuronijum treba koristiti sa ekstremnim oprezom kod pacijenata sa neuromišićnim oboljenjem, ili poslije poliomijelitisa pošto odgovor na neuromišićne relaksanse može biti značajno izmijenjen u ovim slučajevima. Jačina i smjer ovog izmijenjenog odgovora mogu veoma varirati. Kod pacijenata sa miastenijom gravis ili miasteničnim (Iton-Lamber) sindromom, male doze rokuronijuma mogu imati veoma izražene efekte i rokuronijum treba titrirati do adekvatnog odgovora.

Hipotermija

Kod operacija u hipotermiji, efekt neuromuskularne blokade rokuronijuma je povećan, a trajanje je produženo.

Gojaznost

Kao i drugi neuromišićni relaksansi, rokuronijum može ispoljiti produženo trajanje dejstva i produžen spontani oporavak kod gojaznih pacijenata, kada se date doze izračunavaju prema stvarnoj tjelesnoj težini.

Opekotine

Poznato je da se kod pacijenata sa opekotinama može razviti rezistencija na nedepolarizujuće relaksanse. Preporučuje se da se doza titrira prema odgovoru.

Stanja koja mogu pojačati efekte rokuronijuma su:

Hipokalemija (npr. poslije obilnog povraćanja, dijareje i duretske terapije), hipermagnezemija, hipokalcemija (poslije masivnih transfuzija), hipoproteinemija, dehidracija, acidoza, hiperkapnija, kaheksija.

Teški elektrolitni poremećaji, izmijenjena vrijednost pH krvi ili dehidracija stoga treba da budu korigovani kada je to moguće.

Sljedeći ljekovi utiču na jačinu i/ili dužinu dejstva nedepolarizujućih neuromišićnih relaksanasa:

Efekt drugih ljekova na rokuronijum

Pojačan efekt:

Halogenizovani inhalacioni anestetici pojačavaju neuromuskularni blok prouzrokovan lijekom Esmeron. Efekt postaje očigledan tek sa dozama održavanja (vidjeti takođe odjeljak 4.2). Oporavak od bloka sa antiholinesteraznim inhibitorima (reverzija) bi, takođe, mogao biti inhibiran.

• Poslije intubacije sa sukcinilholinom (vidjeti odjeljak 4.4).

• Dugotrajna istovremena upotreba kortikosteroida i lijeka Esmeron u jedinicama intenzivne njege može rezultovati prolongiranim trajanjem neuromuskularnog bloka ili miopatijom (vidjeti takođe odjeljke 4.4 i 4.8).

Drugi lijekovi:

• antibiotici: aminoglikozidi, linkozamidi i polipeptidni antibiotici, acilamino-penicilinski antibiotici.
• diuretici, hinidin i njegov izomer hinin, soli magnezijuma, blokatori kalcijumskih kanala, soli litijuma, lokalni anestetici (lidokain i.v., bupivakain epiduralno) i akutna primjena fenitoina ili -blokatora.

Rekurarizacija se može javiti poslije post-operativnog davanja: aminoglikozida, linkozamida, polipeptidnih i acilamino-penicilinskih antibiotika, hinidina, hinina i soli magnezijuma (vidjeti odjeljak 4.4).

Smanjen efekt:

• Prethodna hronična primjena fenitoina ili karbamazepina.
• Kalcijum hlorid, kalijum hlorid.
• Inhibitori proteolitičkih enzima (gabeksat, ulinastatin).

Promjenljiv efekt:

• Primjena drugih nedepolarizujućih neuromišićnih relaksanasa u kombinaciji sa lijekom Esmeron, može dovesti do smanjenja ili pojačanja neuromuskularnog bloka, u zavisnosti od redosljeda davanja i korišćenog neuromišićnog relaksansa.

• Sukcinilholin, dat poslije primjene lijeka Esmeron, može proizvesti pojačanje ili smanjenje njegovog dejstva kao neuromišićnog relaksansa.

Efekt rokuronijuma na druge ljekove

Esmeron kombinovan sa lidokainom može dovesti do bržeg nastanka dejstva lidokaina.

Pedijatrijski pacijenti

Nijesu sprovedena zvanična ispitivanja interakcija. Gore navedene interakcije kod odraslih pacijenata

i posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi (vidi odjeljak 4.4) koja se odnose na njih takođe je

potrebno uzeti u obzir kod pedijatrijskih pacijenata.

Trudnoća

Za rokuronijum bromid nema dostupnih kliničkih podataka o uticaju na trudnoću. Studije na životinjama nijesu pokazale direktne ili indirektne štetne efekte vezane za trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Treba biti oprezan kada se rokuronijum propisuje trudnici.

Carski rez

Kod pacijentkinja koje se podvrgavaju carskom rezu, rokuronijum se može koristiti kao dio tehnike brzog uvoda u anesteziju, pod uslovom da se ne očekuju nikakve teškoće prilikom intubacije i da je dovoljna doza anestetika primijenjena ili poslije olakšane intubacije sukcinilholinom. Pokazalo se da Esmeron, u dozi od 0.6 mg/kg , možda neće dovesti do adekvatnih uslova za intubaciju 90 sekundi nakon primjene lijeka. Ova doza lijeka Esmeron je bezbjedna za porodilje koje se podvrgavaju carskom rezu. Lijek Esmeron ne utiče na Apgar skor, fetalni mišićni tonus ili kardiorespiratornu adaptaciju. Iz uzoraka krvi iz umbilikalne vrpce se jasno vidi da je prolaz rokuronijum bromida kroz placentu veoma mali, što ne može izazvati nikakav vidljiv klinički štetan efekt kod novorođenčeta.

Zabilješka 1: doze od 1.0 mg/kg su istraživane tokom brzog uvoda u anesteziju, ali ne kod pacijentkinja koje se podvrgavaju carskom rezu. Stoga se samo doza od 0.6 mg/kg preporučuje kod ove grupe pacijentikinja.

Zabilješka 2: oporavak (reverzija) od neuromuskularnog bloka izazvanog rokuronijumom može biti inhibiran ili nezadovoljavajući kod pacijentkinja koje primaju soli magnezijuma zbog toksemije u trudnoći zbog toga što soli magnezijuma pojačavaju neuromuskularni blok. Stoga, kod ovih pacijentkinja doziranje lijeka Esmeron treba da bude smanjeno i da se pažljivo titrira prema odgovoru trzajem.

Laktacija

Nije poznato da li se rokuronijum izlučuje majčinim mlijekom. Studije na životinjama su pokazale beznačajne nivoe rokuronijuma u mlijeku.

Neznatni nivoi rokuronijum bromida su nađeni u mlijeku kod pacova tokom laktacije. Ne postoje podaci koji su dobijeni kod žena u periodu laktacije.Rokuronijum treba dati ženi u laktaciji samo kada ordinirajući ljekar odluči da korist premašuje rizike.

Pošto se rokuronijum koristi kao dodatak opštoj anesteziji, uobičajene mjere predostrožnosti, koje se primjenjuju poslije opšte anestezije treba sprovesti i kod ambulantnih pacijenata.

Najčešće neželjene reakcije na lijek uključuju reakciju/bol na mjestu injekcije, promjene u vitalnim funkcijama i produžen neuromuskularni blok. Prema post-marketinškom praćenju, izvještaji o ozbiljnim neželjenim reakcijama na lijek najčešće su se odnosili na "anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije" i pridružene simptome. Vidjeti takođe objašnjenja ispod tabele.

1 Frekvence su procjene izvedene iz izveštaja post-marketinškog praćenja i podataka iz opšte literature

2 Podaci iz post-marketinškog praćenja ne mogu dati precizne cifre incidence. Iz tog razloga, izvještaj o frekvencama je podijeljen na dvije, a ne na pet kategorija.

3 poslije dugotrajne upotrebe u JIN

Anafilaksa

Iako su veoma rijetke, zabilježene su i teške anafilaktičke reakcije na neuromišićne blokatore, uključujući i lijek Esmeron.

Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije su: bronhospazam, kardiovaskularne promjene (npr. hipotenzija, tahikardija, cirkulatorni kolaps - šok) i promjene na koži (npr. angioedem, urtikarija). Ove reakcije su, u nekim slučajevima, bile fatalne. Zbog moguće težine ovih reakcija, uvijek treba poći od pretpostavke da se one mogu dogoditi, pa treba preduzeti neophodne mjere opreza.

Poznato je da neuromišićni blokatori mogu da izazovu oslobađanje histamina, bilo lokalno na mjestu davanja, bilo sistemski, pa nakon davanja ovih lijekova treba uzeti u obzir moguću pojavu svraba i eritematozne reakcije na mjestu injekcije i/ili generalizovane histaminoidne (anafilaktoidne) reakcije (vidjeti takođe odeljak Anafilaktičke reakcije).

U kliničkim studijama zabilježeno je veoma malo povećanje nivoa histamina u plazmi nakon brzog davanja bolus doze od 0,3-0,9 mg-.kg-1 rokuronijum bromida.

Prolongiran neuromuskularni blok

Najčešća neželjena reakcija na nedepolarizujuće blokatore kao grupu lijekova je produženje farmakološkog dejstva lijeka izvan vremenskog perioda u kome je dejstvo potrebno. Ovo može varirati od slabosti skeletne muskulature do veoma izražene i prologirane paralize skeletnih mišića što rezultuje respiratornom insuficijencijom ili apneom.

Miopatija

Zabilježena je miopatija nakon upotrebe različitih neuromišićnih blokatora u JIN u kombinaciji sa kortikosteroidima (vidjeti odjeljak 4.4).

Lokalne reakcije na mjestu davanja injekcije

U toku brzog uvoda u anesteziju, zabilježena je pojava bola tokom davanja injekcije, naročito kada bolesnik nije još u potpunosti izgubio svijest i posebno kada se propofol koristi kao lijek za uvod u anesteziju. Kliničkim studijama je ustanovljeno da kod ove grupe bolesnika učestalost pojave bola iznosi 16% u poređenju sa samo 0,5% kod pacijenata kod kojih je za brz uvod u anesteziju korišćen fentanil i tiopental.

Pedijatrijski pacijenti

Meta analiza 11 kliničkih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata (n=704) s rokuronijum bromidom (u dozi do 1 mg/kg) pokazala su da se tahikardija javlja kao neželjeno dejstvo sa učestalošću od 1,4%.

U slučaju predoziranja i produženog neuromuskularnog bloka, kod pacijenta treba da se primjeni mehanička ventilatorna potpora i sedacija. U takvoj situaciji postoje dvije mogućnosti reverzije neuromuskularnog bloka: (1) Kod odraslih, sugamadeks se može primjeniti za reverziju izrazitog (jakog) i dubokog bloka. Doza sugamadeksa koju treba primjeniti zavisi od nivoa neuromuskularnog bloka. (2) Potrebno je primjeniti odgovarajuću dozu inhibitora acetilholinesteraze (npr. neostigmin, edrofonij, piridostigmin) nakon što počne spontani oporavak. Ukoliko i pored primjene inhibitora acetilholinesteraze ne dođe do reverzije neuromuskularnih efekata rokuronijuma, treba nastaviti sa mehaničkom ventilacijom do ponovnog uspostavljanja zadovoljavajućeg spontanog disanja. Ponovljene doze inhibitora acetilholinesteraze mogu biti opasne.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da do značajne depresije kardiovaskularne funkcije koja bi konačno dovela do kardijalnog kolapsa nije došlo sve dok nije data kumulativna doza od 750 x ED90 (135 mg/kg rokuronijum bromida).

Farmakoterapijska grupa:

miorelaksans

ATC kod:

M03AC09

Mehanizam dejstva

Rokuronijum bromid je nedepolarizujući neuromišićni blokator, koji se karakteriše brzim početkom i srednjom dužinom dejstva, a koji, takođe, posjeduje i sva karakteristična farmakološka dejstva ove grupe lijekova (kurariformna). Djeluje tako što prouzrokuje kompetitivnu blokadu nikotinskih holinergičkih receptora na nivou završne motorne ploče. Ovo dejstvo može da se antagonizuje primjenom inhibitora acetilholinesteraze, kao što su neostigmin, edrofonijum i piridostigmin.

Farmakodinamski efekti

ED90 (doza potrebna da se izazove 90% depresije kontrakcije kao odgovora trzajem palca na stimulaciju ulnarnog nerva) tokom intravenske anestezije iznosi približno 0.3 mg/kg rokuronijum bromida. ED95 kod odojčadi je niža nego kod odraslih i djece (0.25, 0.35 i 0.40 mg/kg ).

Klinička dužina djelovanja (trajanje do spontanog oporavka do 25% visine kontrolnog trzaja) sa 0.6 mg/kg rokuronijum bromida iznosi 30 do 40 minuta. Ukupna dužina dejstva (vrijeme do spontanog oporavka do 90% visine kontrolnog trzaja) iznosi 50 minuta. Srednja vrijednost dužine spontanog oporavka 25% do 75% visine kontrolnog trzaja (indeks oporavka) poslije bolus doze od 0.6 mg/kg rokuronijum bromida iznosi 14 minuta.

Sa nižim dozama od 0.3-0.45 mg/kg rokuronijum bromida (1-1½ x ED90) nastanak dejstva je sporiji, a dejstvo traje kraće. Sa visokim dozama od 2 mg/kg , kliničko trajanje dejstva je 110 minuta.

Intubacija tokom rutinske anestezije

Nakon doze od 0.6mg/kg rokuronijum bromida (2 x ED90 u uslovima intravenske anestezije) za 60 sekundi postižu se dobri uslovi za intubaciju kod skoro svih pacijenata od kojih kod oko 80% su ti uslovi odlični. Opšta mišićna relaksacija odgovarajuća za bilo koji tip hirurške intervencije nastaje nakon 2 minuta. Doze od 0,45 mg/kg rokuronijum bromida omogućavaju prihvatljive uslove za intubaciju za oko 90 sekundi.

Brz uvod u anesteziju

Za vrijeme brzog uvoda u anesteziju fentanilom ili propofolom/tiopentalom, kod 93% i 96% pacijenata postižu se dobri uslovi za intubaciju unutar 60 sekundi nakon davanja 1.0 mg/kg rokuronijum bromida, od kojih se kod oko 70% bolesnika postižu odlični uslovi za intubaciju. Kliničko trajanje neuromišićnog bloka kod ovih pacijenata traje oko 1 sat, nakon čega može da se obezbijedi sigurna reverzija dejstva. Nakon doze od 0,6 mg/kg rokuronijum bromida dobri uslovi za intubaciju postižu se unutar 60 sekundi kod 81% i 75% pacijenata tokom brzog uvoda u anesteziju propofolom ili fentanilom/tiopentalom.

Pedijatrijska populacija

Srednja vrijednost vremena početka dejstva kod odojčadi, mlađe djece od 3 do 23 meseca i djece pri dozi za intubaciju od 0.6 mg/kg je malo manja nego kod odraslih. Poređenja unutar pedijatrijske starosne grupe su pokazala da je srednja vrijednost vremena početka dejstva kod novorođenčadi i adolescenata (1.0 min) nešto duža nego kod odojčadi, mlađe djece od 3 do 23 meseca i djece (0.4, 0.6 i 0.8 min). Trajanje relaksacije i vrijeme do oporavka je kraće kod djece u poređenju sa odojčadi i odraslima. Poređenja unutar pedijatrijske starosne grupe pokazuju da je srednje vrijeme ponovnog javljanja T3 produženo kod novorođenčadi i odojčadi (56.7 i 60.7 min) u poređenju sa mlađom djecom od 3 i 23 meseca, djecom i adolescentima (45.4, 37.6 i 42.9 min).

Srednja vrijednost vremena početka dejstva i klinička dužina djelovanja inicijalne doze za intubaciju* od 0.6 mg/kg u toku sevofluran/azot-oksid i izofluran/azot-oksid anestezije (pedijatrijski pacijenti)

* Doza rokuronijuma primijenjena u okviru 5 sekundi.

** Računato od kraja primjene doze za intubaciju rokuronijuma

Gerijatrijska populacija i pacijenti sa oboljenjem jetre i/ili bilijarnog trakta i/ili oštećenjem bubrega

Trajanje dejstva doze održavanja od 0.15 mg/kg rokuronijum bromida može biti nešto duže pod dejstvom enflurana i izoflurana kod starijih pacijenata i pacijenata sa oboljenjem jetre i/ili bubrega (približno 20 minuta) nego kod pacijenata bez oštećenja funkcije ekskretornih organa u uslovima intravenske anestezije (približno 13 minuta). Nijesu zabilježeni nikakvi efekti akumulacije (progresivno povećanje dužine trajanja dejstva) sa ponovljenim dozama održavanja na preporučenom nivou.

Jedinica intenzivne njege

Poslije davanja kontinuirane infuzije u JIN, vrijeme oporavka TOF odnosa do 0.7 zavisi od stepena neuromišićnog bloka na kraju infuzije. Nakon kontinuirane infuzije od 20 i više sati raspon vremena do povratka na T2 od TOF stimulacije i oporavka TOF odnosa do 0.7 iznosi oko 1,5 sat (1 - 5 sati) kod pacijenata bez multiple organske insuficijencije, a kod bolesnika sa multiplom organskom insuficijencijom to vrijeme iznosi 4 sata (1 - 25 sati).

Kardiovaskularna hirurgija

Kod pacijenata, koji se podvrgavaju kardiovaskularnim hirurškim zahvatima, najčešće kardiovaskularne promjene tokom nastanka maksimalnog bloka, nakon doza od 0.6 do 0.9 mg/kg rokuronijuma, su blago i klinički beznačajno povećanje srčane frekvence do 9%, i povećanje srednjeg arterijskog krvnog pritiska do 16% u odnosu na kontrolne vrijednosti.

Reverzija mišićne relaksacije

Davanje inhibitora acetilholinesteraze (neostigmin, piridostigmin ili edrofonijum) pri ponovnom javljanju T2 ili pri prvim znacima kliničkog oporavka antagonizuje dejstvo rokuronijuma.

Nakon intravenske primjene pojedinačne bolus doze rokuronijum bromida promjena koncentracije u plazmi u funkciji vremena odvija se u tri eksponencijalne faze. Kod zdravih odraslih osoba srednja vrijednost (95% CI) poluvremena eliminacije iznosi 73 minuta (66 - 80 minuta), volumen distribucije u uslovima ravnotežnog stanja iznosi 203 (193 - 214) ml/kg a plazmatski klirens iznosi 3.7 (3.5 - 3.9)ml/kg/min .

Rokuronijum se izlučuje i putem urina i putem žuči. Izlučivanje putem urina dostiže 40% unutar 12 do 24 sata. Poslije ubrizgavanja markiranog rokuronijum bromida, poslije 9 dana se urinom prosječno izlučilo 47% radioobeleživača, a fecesom 43%. Oko 50% se nalazi u nepromijenjenom obliku osnovnog jedinjenja. Metaboliti nijesu detektovani u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika rokuronium bromida kod pedijatrijskih pacijenata (n=146) starosti od 0 do 17 godina je procijenjena primjenom populacione analize farmakokinetičkih podataka iz dvije kliničke studije sprovedene sa sevofluranom (indukcija) i izofluranom/azot oksidom (održavanje) anestezije. Pokazano je da su svi farmakokinetički parametri linearno proporcionalni sa tjelesnom masom što je ilustrovano sličnim klirensom (l-.h-1.kg-1). Volumen distribucije (l-.kg-1) i poluvrjeme eliminacije (h) se smanjuju sa starošću (godinama). Farmakokinetički parametri tipični za pedijatrijsku populaciju su dati sumarno prikazani u okviru svake starosne grupe.

Procijenjeni FK parametri – srednje vrijednosti za rokuronijum bromid tipične za pedijatrijske pacijente u toku anestezije sevofluranom i azot oksidom (indukcija) i izofluranom/azot oksidom (održavanje anestezije)

Gerijatrijska populacija i pacijenti sa oboljenjem jetre i/ili bilijarnog trakta i/ili oštećenjem bubrega

U kontrolisanim studijama plazmatski klirens kod gerijatrijskih bolesnika i bolesnika sa disfunkcijom bubrega bio je smanjen, u većini studija, međutim, to nije dostiglo nivo statističke značajnosti. Kod bolesnika sa oboljenjem jetre, srednja vrijednost poluvremena eliminacije je produžena za oko 30 minuta, a srednja vrijednost plazmatskog klirensa je smanjena za 1 ml/kg/min . (Vidjeti i odeljak 4.2. Doziranje i način primjene).

Jedinica intenzivne njege

Kada se daje kao kontinuirana infuzija za olakšavanje mehaničke ventilacije 20 i više sati, srednja vrijednost poluvremena eliminacije i srednja vrijednost volumena distribucije u ravnotežnom stanju su povećane. U kontrolisanim kliničkim ogledima je utvrđena velika varijabilnost među pacijentima, vezana za prirodu i jačinu (multiple) organske insuficijencije i individualne karakteristike pacijenta. Kod pacijenata sa multiplom organskom insuficijencijom utvrđena je srednja vrijednost ( SD) poluvremena eliminacije od 21.5 ( 3.3) sati, volumen distribucije u ravnotežnom stanju od 1.5 ( 0.8) l/kg , a klirens plazme je iznosio 2.1 ( 0.8) ml/kg/min.

Efekti u predkliničkim studijama su zabilježeni samo pri izlaganju za koje se smatralo da dovoljno prevazilazi maksimalno izlaganje ljudi. Uočeni efekti su pokazali neznatnu važnost za kliničku upotrebu.

Ne postoji adekvatan eksperimentalni model na životinjama koji bi mogao da vjerno predstavi kompleksnost kliničke slike kod bolesnika u JIN. Zbog toga se podaci o bezbjednosti primjene rokuronijuma za olakšavanje mehaničke ventilacije kod bolesnika u JIN uglavnom baziraju na podacima iz kliničkih ispitivanja.

• natrijum acetat (za prilagođavanje pH)
• natrijum hlorid
• sirćetna kisjelina (za prilagođavanje pH)
• voda

Nijesu dodati bilo kakvi konzervansi.

Dokazana je fizička inkompatibilnost Esmerona kada se doda rastvorima koji sadrže sljedeće lijekove: amfotericin, amoksicilin, azatioprin, cefazolin, kloksacilin, deksametazon, diazepam, enoksimon, eritromicin, famotidin, furosemid, hidrokortizon natrijum sukcinat, insulin, intralipid , metoheksital, metilprednizolon, prednizolon natrijum sukcinat, tiopental, trimetoprim i vankomicin.

Esmeron se ne smije miješati sa drugim medicinskim proizvodima osim onih koji su navedeni u odjeljku 6.6.

Ukoliko se Esmeron daje putem iste intravenske linije sa drugim lijekovima, važno je da se infuziona linija dobro propere (npr. sa 0,9% NaCl) u periodu između davanja drugih lijekova i Esmerona, bez obzira na kompatibilnost tih lijekova sa Esmeronom.

Rok upotrebe Esmerona je 3 godine, ukoliko se čuva prema uputstvu o skladištenju i čuvanju (vidi odjeljak Posebne mjere upozorenja pri čuvanju). Datum na kartonu i na naljepnici bočice je datum isticanja roka upotrebe; to je datum do koga Esmeron mora da se upotrijebi. Pošto Esmeron ne sadrži konzervans, rastvor treba koristiti neposredno po otvaranju bočice.

Posle rastvaranja sa infuzionim tečnostima (vidjeti odjeljak 6.6), hemijska i fizička stabilnost je utvrđena za rok od 72 sata na 30oC. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvoreni proizvod treba da se upotrijebi odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme skladištenja i uslovi prije upotrebe su odgovornost korisnika/administratora i ne bi trebalo da budu duža od 24 sata na 2 do 8oC, osim ako rastvaranje nije izvedeno u kontrolisanim i potvrđeno aseptičnim uslovima.

Čuvanje u frižideru

Lijek čuvati u frižideru na temperaturi od 2 do 8C na tamnom mjestu i upotrebiti u okviru roka upotrebe naznačenog na pakovanju.

Čuvanje van frižidera

Lijek može da se čuva van frižidera na temperaturi do 30oC maksimalno 12 nedjelja, nakon čega ga treba odbaciti. Lijek ne treba vraćati u frižider ako je držan van frižidera. Ne treba skladištiti lijek kome je istekao rok upotrebe.

Esmeron 50 mg = 5ml

Pakovanje od 10 bočica od kojih svaka sadrži 50 mg rokuronijum bromida

Esmeron 100 mg = 10 ml

Pakovanje od 10 bočica od kojih svaka sadrži 100 mg rokuronijum bromida

Ne moraju sve veličine pakovanja biti u prometu.

Bočica:

50 mg/bočica - bezbojna staklena bočica 6R DIN, borosilikatno staklo - hidrolitičke otpornosti tipa I; sivi gumeni čep PH4415/50 (brombutil silikonizovana guma); aluminijumska kapica svijetlosive boje sa svijetlosivim "flip-off" poklopcem od polipropilena.

100 mg/bočica - bezbojna staklena bočica 10R DIN, borosilikatno staklo - hidrolitičke otpornosti tipa I; sivi gumeni čep PH4415/50 (brombutil silikonizovana guma); aluminijumska kapica svijetlosive boje sa svetlosivim "flip-off" poklopcem od polipropilena.

Gumeni čep na bočici ne sadrži lateks.

Sprovedena su ispitivanja kompatibilnosti sa sljedećim infuzionim rastvorima: u nominalnim koncentracijama od 0.5 mg/ml i 2.0 mg/ml Esmeron je kompatibilan sa: 0,9% NaCl, 5% dekstrozom, 5% dekstrozom u fiziološkom rastvoru, sterilnom vodom za injekcije, Ringer laktatom i Hemacelom. Sa davanjem treba započeti neposredno nakon spravljanja rastvora i treba ga upotrijebiti u sljedećih 24 sata. Nakon ovog vremena rastvor treba baciti.