ENZALUTAMID STADA 80mg film tableta

Lijek Enzalutamid STADA je indikovan:

• kao monoterapija ili u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena za liječenje odraslih muškaraca sa nemetastatskim hormonski osjetljivim kancerom prostate (engl. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer, nmHSPC) sa velikim rizikom biohemijskog relapsa (engl. biochemical recurrent, BCR) koji nijesu kandidati za „salvage“ radioterapiju (pogledati dio 5.1),
• u kombinaciji s terapijom deprivacije androgena za liječenje odraslih muškaraca sa metastatskim hormon senzitivnim kancerom prostate (engl. mHSPC) u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena (pogledati dio 5.1),
• za liječenje odraslih muškaraca sa visokorizičnim nemetastatskim karcinomom prostate koji je rezistentan na kastraciju (engl. castration-resistant prostate cancer, CRPC) (pogledati dio 5.1),
• liječenje odraslih muškaraca koji boluju od metastatskog karcinoma prostate koji je rezistentan na kastraciju (CRPC) koji nemaju simptome bolesti ili su simptomi bolesti blagi nakon neuspjeha sa terapijom deprivacije androgena i kod kojih hemioterapija još nije klinički indikovana (pogledati dio 5.1).
• liječenje odraslih muškaraca koji boluju od metastatskog karcinoma prostate koji je rezistentan na kastraciju (CRPC), čija je bolest progredirala tokom ili nakon terapije docetakselom.

Liječenje enzalutamidom treba da započnu i nadgledaju ljekari specijalisti koji imaju iskustva u liječenju karcinoma prostate.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je 160 mg enzalutamida (četiri film tablete od 40 mg ili dve film tablete od 80 mg) primijenjena kao pojedinačna oralna doza.

Farmakološka kastracija primjenom LHRH (engl. luteinising hormone-releasing hormone) analoga treba da se nastavi tokom liječenja pacijenata koji boluju od metastatskog karcinoma prostate koji je rezistentan na kastraciju ili sa metastatskim hormon-senzitivnim karcinomom prostate, koji nijesu hirurški kastrirani.

Pacijenti sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a mogu se liječiti lijekom Enzalutamid STADA sa ili bez analoga LHRH-a. Kod pacijenata koji primaju lijek Enzalutamid STADA sa ili bez analoga LHRH-a liječenje se može privremeno prekinuti ako vrijednost prostata specifičnog antigena (PSA) nije merljiva (< 0,2 nanograma/mL) nakon 36 nedelja terapije. Liječenje treba nastaviti kada se vrijednost PSA poveća na ≥ 2,0 nanograma/mL kod pacijenata prethodno podvrgnutih radikalnoj prostatektomiji ili na ≥ 5,0 nanograma/mL kod pacijenata prethodno liječenih primarnom radioterapijom. Ako je vrijednost PSA merljiva (≥ 0,2 nanograma/mL) nakon 36 nedelja terapije, liječenje treba nastaviti (pogledati dio 5.1).

Ako pacijent propusti da uzme lijek Enzalutamid STADA u uobičajeno vreme, propisanu dozu treba da uzme što je moguće bliže uobičajenom vremenu primjene. Ako pacijent propusti da uzme dozu tokom celog dana, liječenje treba nastaviti sledećeg dana primjenom uobičajene dnevne doze. Ako pacijent razvije toksičnost stepena ≥ 3 ili nepodnošljivu neželjenu reakciju, primjenu lijeka treba obustaviti tokom jedne nedjelje ili dok se simptomi ne poboljšaju do stepena ≤ 2, i tada terapiju nastaviti sa istom ili manjom dozom (120 mg ili 80 mg) ukoliko je to opravdano.

Istovremena primjena sa snažnim inhibitorima CYP2C8

Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP2C8 treba izbjegavati ako je to moguće. Ako kod pacijenta mora biti primijenjen snažan inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno. Ako se istovremena primjena snažnog inhibitora CYP2C8 prekine, dozu enzalutamida treba vratiti na dozu koja je bila primijenjena prije početka primjene snažnog inhibitora CYP2C8 (pogledati dio 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A, B ili C). Međutim, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je primijećeno produženo poluvrijeme eliminacije lijeka (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 5.2). Savjetuje se oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnom stadijumu oboljenja bubrega (pogledati dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nije relevantna primjena enzalutamida u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji liječenja odraslih muškaraca sa CRPC-om, mHSPC-om ili nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a.

Način primjene

Lijek Enzalutamid STADA je namijenjen za oralnu upotrebu. Film tablete ne treba lomiti, drobiti ili žvakati, treba ih progutati cijele sa vodom, a mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Trudnice i žene u reproduktivnom periodu (pogledati djelove 4.6 i 6.6).

Rizik za nastanak epileptičnih napada

Primjena enzalutamida je povezana sa pojavom epileptičnih napada (pogledati dio 4.8). Odluku o nastavku liječenja pacijenata kod kojih se pojave epileptični napadi potrebno je donositi od slučaja do slučaja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Kod pacijenata koji su primali enzalutamid prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (pogledati dio 4.8). PRES je rijedak, reverzibilni neurološki poremećaj koji se može manifestovati simptomima koji se brzo razvijaju i obuhvataju epileptične napade, glavobolju, konfuziju, slepilo i ostale vizuelne i neurološke poremećaje, sa ili bez prisustva pridružene hipertenzije. Dijagnostikovanje PRES zahtijeva potvrdu snimanjem mozga, poželjno primjenom magnetne rezonance (MR). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se prekid primjene enzalutamida.

Drugi primarni maligni tumori

U kliničkim studijama prijavljeni su slučajevi drugih primarnih malignih tumora kod pacijenata liječenih enzalutamidom. U kliničkim studijama faze III, najčešće prijavljeni događaji, kod pacijenata liječenih enzalutamidom, koji su prijavljeni češće nego uz placebo, su bili tumor mokraćne bešike (0,3%), adenokarcinom debelog crijeva (0,2%), tumor prelaznih ćelija (0,2%) i maligni melanom (0,2%).

Pacijente treba savjetovati da se odmah obrate svom ljekaru ukoliko primijete znake gastrointestinalnog krvarenja, makroskopske hematurije ili drugih simptoma kao što su dizurija ili hitna potreba za mokrenjem nastala tokom terapije enzalutamidom.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Enzalutamid je snažan induktor enzima i može dovesti do gubitka efikasnosti mnogih ljekova koji se često primjenjuju (pogledati primjere u dijelu 4.5). Zato je prije započinjanja primjene enzalutamida potrebno napraviti pregled svih ljekova koje pacijent istovremeno uzima. Uopšteno, treba izbjegavati istovremenu primjenu enzalutamida sa ljekovima koji predstavljaju osjetljive supstrate mnogih metaboličkih enzima ili transportera (pogledati dio 4.5) u slučaju kada je terapijski učinak tih ljekova od velike važnosti za pacijenta, a prilagođavanje doze nije lako sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi.

Istovremenu primjenu sa varfarinom i kumarinu sličnim antikoagulansima treba izbjegavati. Ako se lijek Enzalutamid STADA primjenjuje sa antikoagulansima koji se metabolišu putem CYP2C9 (kakvi su varfarin ili acenokumarol), dodatno treba sprovoditi kontrolu INR (engl. International Normalized Ratio) (pogledati dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Oprez je neophodan kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega pošto enzalutamid nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata.

Teško oštećenje funkcije jetre

Produženo poluvrijeme eliminacije lijeka je zapaženo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, vjerovatno zbog povećane distribucije u tkivima. Klinički značaj ovog zapažanja ostaje nepoznat. Očekuje se produženo vrijeme za postizanje koncentracija u stanju ravnoteže, kao i da vrijeme za postizanje maksimalnog farmakološkog dejstva, a takođe i vrijeme za početak i prestanak indukcije enzima (pogledati dio 4.5) mogu biti produženi.

Nedavna kardiovaskularna bolest

U kliničkim studijama faze III nijesu bili uključeni pacijenti sa nedavnim infarktom miokarda (u posljednjih 6 mjeseci) ili nestabilnom anginom pektoris (u posljednja 3 mjeseca), NYHA (engl. New York Heart Association) stadijumom III ili IV srčane insuficijencije, osim u slučaju nalaza ejekcione frakcije lijeve komore (engl. Left Ventricular Ejection Fraction) LVEF ≥ 45%, bradikardijom ili nekontrolisanom hipertenzijom. Ovo treba uzeti u obzir ako je enzalutamid propisan ovim pacijentima.

Primjena terapije deprivacije androgena može produžiti QT interval

Kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju faktore rizika za produženje QT intervala, kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala (pogledati dio 4.5), ljekari treba da procijene odnos koristi i rizika, uključujući i potencijal za razvoj Torsade de pointes, prije uvođenja enzalutamida u terapiju.

Primjena sa hemioterapijom

Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene enzalutamida i citotoksične hemioterapije nije utvrđena. Istovremena primjena enzalutamida nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski primijenjenog docetaksela (pogledati dio 4.5); međutim, ne može biti isključeno povećano ispoljavanje neutropenije izazvano docetakselom.

Teške reakcije kože

Kod primjene enzalutamida prijavljene su teške reakcije kože (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, koji može biti opasan po život ili imati smrtni ishod.

U trenutku propisivanja lijeka pacijente treba upoznati sa znakovima i simptomima te ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave reakcija kože.

Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na ovu reakciju, treba odmah prekinuti liječenje enzalutamidom i razmotriti odgovarajuće drugo liječenje (prema potrebi).

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti koje su bile zabilježene kod primjene enzalutamida se manifestuju simptomima koji obuhvataju ali nijesu ograničeni na osip, ili edem lica, jezika, usana i faringealni edem (pogledati dio 4.8).

Lijek Enzalutamid STADA kao monoterapija kod pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a

Rezultati EMBARK ispitivanja ukazuju na to da primjena lijeka Enzalutamid STADA kao monoterapije i u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena nijesu jednako vrijedne opcije liječenja kod pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a (pogledati djelove 4.8 i 5.1). Lijek Enzalutamid STADA u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena smatra se preferiranom opcijom liječenja osim u slučajevima u kojima dodavanje terapije deprivacije androgena može rezultirati neprihvatljivom toksičnošću ili rizikom.

Pomoćne supstance

Lijek Enzalutamid STADA, sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Mogućnost uticaja drugih ljekova na izloženost enzalutamidu

Inhibitori CYP2C8

CYP2C8 igra važnu ulogu u eliminaciji enzalutamida i u stvaranju njegovog aktivnog metabolita. Nakon oralne primjene snažnog inhibitora CYP2C8, gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrijednost PIK enzalutamida povećan je za 326%, dok je Cmax enzalutamida smanjen za 18%. Za ukupnu količinu slobodnog enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, vrijednost PIK se povećao za 77%, dok se Cmax smanjio za 19%. Tokom primjene enzalutamida treba izbjegavati ili oprezno primjenjivati snažne inhibitore CYP2C8 (npr. gemfibrozil). Ako se pacijentima mora istovremeno primjenjivati snažan inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno (pogledati dio 4.2).

Inhibitori CYP3A4

CYP3A4 igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida. Nakon oralne primjene snažnog inhibitora CYP3A4 itrakonazola (200 mg jednom dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrijednost PIK enzalutamida je povećan za 41% dok je Cmax ostao nepromijenjen. Za ukupnu količinu slobodnog enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, vrijednost PIK se povećala za 27%, dok je Cmax opet bila nepromenjena. Kada se enzalutamid primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A4 nije potrebno prilagođavanje doze.

Induktori CYP2C8 i CYP3A4

Nakon oralne primjene umjerenog induktora CYP2C8 i snažnog induktora CYP3A4 rifampicin (600 mg jednom dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrijednost PIK enzalutamida i aktivnog metabolita je smanjen za 37% dok je Cmax ostao nepromijenjen. Kada se enzalutamid primjenjuje istovremeno sa induktorima CYP2C8 i CYP3A4 nije potrebno prilagođavanje doze.

Mogućnost uticaja enzalutamida na izloženost drugim ljekovima

Indukcija enzima

Enzalutamid je snažan induktor enzima i povećava sintezu mnogih enzima i transportera, pa se zato može očekivati interakcija sa mnogim ljekovima koji se često primjenjuju i koji su supstrati enzima ili transportera. Smanjenje koncentracije tih ljekova u plazmi može biti značajno i može dovesti do gubitka, odnosno, smanjenja kliničkog dejstva. Postoji, takođe, i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita. Enzimi koji mogu biti indukovani obuhvataju CYP3A u jetri i crijevima, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, i uridin 5'-difosfo-glukuronozil transferazu (UGT-glukuronid konjugujući enzimi). Takođe može doći do indukcije nekih transportera, npr. MRP2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2) i OATP1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1).

In vivo ispitivanja su pokazala da je enzalutamid snažan induktor CYP3A4 i umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19. Kod pacijenata sa karcinomom prostate, istovremena primjena enzalutamida (160 mg jednom dnevno) sa pojedinačnim oralnim dozama osjetljivih CYP supstrata, dovela je do smanjenja vrijednosti PIK midazolama (supstrat CYP3A4) za 86%, smanjenje vrijednosti PIK S-varfarina (supstrat CYP2C9) za 56% i smanjenja vrijednosti PIK omeprazola (supstrat CYP2C19) za 70%. Postoji mogućnost da je UGT1A1 takođe bila indukovana. Enzalutamid (160 mg jedanput dnevno) nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski primijenjenog docetaksela (75 mg/m2 putem infuzije na svake 3 nedjelje) u kliničkoj studiji kod pacijenata sa metastatskim CRPC-om. Vrijednost PIK docetaksela je smanjena za 12% [odnos geometrijskih sredina (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)] dok je Cmax smanjen za 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].

Očekivane su interakcije sa određenim ljekovima koji se eliminišu metabolisanjem ili aktivnim transportom. Ukoliko je njihovo terapijsko dejstvo od velikog značaja za pacijenta, a ako se prilagođavanje doze ne može jednostavno sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi, primjenu ovih ljekova treba izbjegavati ili ih treba primjenjivati uz oprez. Pretpostavlja se da je rizik za nastanak oštećenja jetre nakon primjene paracetamola veći kod pacijenata koji su istovremeno liječeni induktorima enzima.

Grupe ljekova čija primjena može biti kompromitovana obuhvataju, ali nijesu ograničene na:

• Analgetike (npr. fentanil, tramadol)
• Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin)
• Antineoplastike (npr. kabazitaksel)
• Antiepileptike (npr. karbamazepin, klonazepam, fenitoin, primidon, valproinska kiselina)
• Antipsihotike (npr. haloperidol)
• Inhibitore agregacije trombocita (npr. acenokumarol, varfarin, klopidogrel)
• Beta blokatore (npr. bisoprolol, propranolol)
• Blokatore kalcijumskih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)
• Srčane glikozide (npr. digoksin)
• Kortikosteroide (npr. deksametazon, prednizolon)
• Antivirusne ljekove za liječenje HIV-a (npr. indinavir, ritonavir)
• Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)
• Imunosupresive (npr. takrolimus)
• Inhibitore protonske pumpe (npr. omeprazol)
• Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin)
• Hormone štitaste žlijezde ( npr. levotiroksin)

Pun indukcioni potencijal enzalutamida se može ispoljiti približno 1 mjesec od početka primjene lijeka, kada se dostiže stanje ravnoteže koncentracije enzalutamida u plazmi, mada se neka indukciona dejstva mogu zapaziti i ranije. Kod pacijenata koji uzimaju ljekove koji su supstrati CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1 treba procijeniti mogući gubitak farmakoloških dejstava (ili pojačano djelovanje u slučajevima kada se stvaraju aktivni metaboliti) u toku prvog mjeseca primjene enzalutamida i treba razmotriti odgovarajuće prilagođavanje doze. Uzimajući u obzir dugo poluvrijeme eliminacije enzalutamida (5,8 dana, pogledati dio 5.2), djelovanje na enzime može trajati još mjesec dana ili duže nakon prestanka primjene enzalutamida. Kod prekida primjene enzalutamida može biti potrebno postepeno smanjivanje doze istovremeno primijenjivanog lijeka.

Supstrati CYP1A2 i CYP2C8

Enzalutamid (160 mg jednom dnevno) nije izazvao klinički značajne promjene vrijednosti PIK ili Cmax kofeina (supstrat CYP1A2) ili pioglitazona (supstrat CYP2C8). Vrijednost PIK pioglitazona je povećan za 20%, dok je Cmax smanjen za 18%. Vrijednost PIK i Cmax kofeina je smanjen za 11%, odnosno 4%. Nije indikovano prilagođavanje doze kada se supstrat CYP1A2 ili CYP2C8 primjenjuje istovremeno sa enzalutamidom.

Supstrati P-glikoproteina

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid može inhibirati efluksni transporter P-gp. Blago inhibitorno dejstvo enzalutamida, u stanju ravnoteže, na P-gp primijećeno je u studiji na pacijentima sa kancerom prostate, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu P-gp supstrata digoksina pre i zajedno sa enzalutamidom (istovremena primjena najmanje 55 dana pojedinačne dnevne doze od 160 mg enzalutamida). Vrijednost PIK i Cmax digoksina je povećana za 33%, odnosno 17%. Treba oprezno primjenjivati ljekove sa uskom terapijskom širinom, koji su supstrati P-gp (na pr. kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin), kada se primjenjuju istovremeno sa enzalutamidom, a može biti potrebno i prilagođavanje njihove doze kako bi se održale optimalne koncentracije u plazmi.

Supstrati BCRP

U stanju ravnoteže, enzalutamid nije doveo do klinički značajne promjene u izloženosti supstratu BCRP (engl. breast cancer resistance protein) rosuvastatinu kod pacijenata sa kancerom prostate koji su primali pojedinačnu oralnu dozu rosuvastatina prije i zajedno sa enzalutamidom (istovremena primjena najmanje 55 dana pojedinačne dnevne doze od 160 mg enzalutamida). Vrijednost PIK rosuvastatina je smanjena za 14% dok je vrijednost Cmax povećana za 6%. Nije indikovano prilagođavanje doze kada se supstrat BCRP primjenjuje istovremeno sa enzalutamidom.

Supstrati MRP2, OAT3 i OCT1

Na osnovu in vitro podataka, inhibicija MRP2 (u crevima), kao i OAT3 (engl. organic anion transporter 3) i OCT1 (engl. organic cation transporter 1) (sistemska) se ne može isključiti. Teoretski je takođe moguća i indukcija ovih transportera, a neto uticaj je za sada nepoznat.

Ljekovi koji produžavaju QT interval

Pošto terapija deprivacije androgena može dovesti do produženja QT interval, treba pažljivo procijeniti istovremenu primjenu enzalutamida sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da indukuju Torsade de pointes, kao što su ljekovi klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), antiaritmici, metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd. (pogledati dio 4.4).

Dejstvo hrane na izloženost enzalutamidu

Hrana nema klinički značajno dejstvo na stepen izloženosti enzalutamidu. U kliničkim ispitivanjima, enzalutamid je primjenjivan bez obzira na uzimanje hrane.

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o primjeni enzalutamida kod trudnica pošto ovaj lijek nije namijenjen za primjenu kod žena u reproduktivnom periodu. Ovaj lijek može imati štetan uticaj na plod ili uzrokovati potencijalni gubitak ploda kod trudnica ako uzimaju ovaj lijek (pogledati djelove 4.3, 5.3 i 6.6).

Primjena kontracepcije kod muškaraca i žena

Nije poznato da li su enzalutamid ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Ako pacijent ima polne odnose sa trudnicom, treba da koristi kondom tokom i 3 mjeseca nakon završetka liječenja enzalutamidom. Ako pacijent ima polne odnose sa ženom u reproduktivnom periodu, kondom i dodatnu mjeru za sprječavanje neželjene trudnoće treba koristiti tokom i 3 mjeseca nakon završetka liječenja. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Enzalutamid se ne primjenjuje kod žena. Enzalutamid je kontraindikovan tokom trudnoće ili kod žena koje mogu da zatrudne (pogledati djelove 4.3, 5.3 i 6.6).

Dojenje

Enzalutamid se ne primjenjuje kod žena. Nije poznato da li se enzalutamid izlučuje u majčino mlijeko. Enzalutamid i/ili njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko pacova (pogledati dio 5.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je enzalutamid imao štetan uticaj na reproduktivni sistem mužjaka pacova i pasa (pogledati dio 5.3).

Lijek Enzalutamid STADA može umjereno uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, jer su prijavljeni psihijatrijski i neurološki neželjeni događaji, uključujući i epileptični napad (pogledati dio 4.8). Pacijente treba posavjetovati o postojanju mogućeg rizika od nastanka nekog psihijatrijskog ili neurološkog događaja prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Nijesu sprovedena ispitivanja koja bi procijenila djelovanje enzalutamida na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su astenija/zamor, naleti vrućine, hipertenzija, frakture i padovi. Ostale važne neželjene reakcije obuhvataju ishemijsku bolest srca i epileptični napad.

Epileptični napadi su se javili kod 0,6% pacijenata koji su primali enzalutamid, 0,1% pacijenata koji su primali placebo i 0,3% pacijenata liječenih bikalutamidom.

Kod pacijenata koji su liječeni enzalutamidom prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (pogledati dio 4.4).

Kod primjene enzalutamida prijavljen je Stevens-Johnson-ov sindrom (pogledati dio 4.4).

Tabelarno prikazan sažetak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zapažene tokom kliničkih ispitivanja prikazane su prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem kriterijumu ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabilježene u kontrolisanim kliničkih ispitivanjima i u postmarketinškom periodu

*Spontane prijave iz post-marketinškog iskustva

¥ Kako je procijenjeno na osnovu skraćenih standardizovanih MedDRA upitnika (engl. standardised MedDRA query, SMQs), izraz ,,konvulzije“ obuhvata konvulziju, grand mal konvulziju, složene parcijalne epileptične napade, parcijalne epileptične napade i status epilepticus. Ovo obuhvata i rijetke slučajeve epileptičnih napada sa komplikacijama koje dovode do smrtnog ishoda.

† Kako je procijenjeno na osnovu skraćenih standardizovanih MedDRA upitnika (SMQs), izraz ,,infarkt miokarda“ i ,,druga ishemijska bolest srca“, uključuje sljedeće preferirane izraze koji su primećeni kod najmanje dva pacijenta u randomizovanim, placebo-kontrolisanim studijama faze III: angina pektoris, koronarna arterijska bolest, infarkt miokarda, akutni infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina, ishemija miokarda i arterioskleroza srčane arterije.

‡ obuhvaćeni su svi preferirani izrazi sa rječju „fraktura“ kostiju.

# neželjene reakcije za enzalutamid primijenjen kao monoterapija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Epileptični napadi

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, 31 pacijent (0,6%) od ukupno 5110 pacijenata liječenih dnevnom dozom enzalutamida od 160 mg je imao epileptični napad, dok su četiri pacijenta (0,1%) koji su primali placebo imali epileptični napad i jedan pacijent (0,3%) koji je primao bikalutamid. Čini se da je doza važan prognostički faktor rizika za epileptični napad, što se vidi iz pretkliničkih podataka i studija povećanja doze. U kontrolisanim kliničkim studijama su bili isključeni pacijenti koji su ranije imali epileptične napade ili pacijenti sa faktorima rizika za epileptične napade.

U ispitivanju 9785-CL-0403 (UPWARD) sa jednom aktivnom grupom pacijenata kod koga je cilj bio ocijeniti incidencu napada kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za epileptične napade (gdje je 1,6% pacijenata imalo epileptične napade u anamnezi), kod 8 od 366 (2,2%) pacijenata liječenih enzalutamidom su se razvili epileptični napadi. Prosečno trajanje liječenja iznosilo je 9,3 mjeseca.

Nije poznat mehanizam kojim enzalutamid može smanjiti prag za epileptične napade, ali on može biti povezan sa podacima dobijenim iz in vitro ispitivanja koji su pokazali da se enzalutamid i njegov aktivni metabolit vezuju za hloridni kanal GABA receptora i mogu tako da inhibiraju njegovu aktivnost.

Ishemijska bolest srca

U randomizovanim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama, ishemijska bolest srca se pojavila kod 3,5% pacijenata liječenih enzalutamidom i terapijom deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT) u poređenju sa 2% pacijenata liječenih placebom i terapijom deprivacije androgena. Četrnaest pacijenata (0,4%) liječenih enzalutamidom plus ADT i 3 pacijenta (0,1 %) liječena placebom plus ADT su imali ishemijsku bolest srca kao neželjeni događaj koji je doveo do smrti.

U ispitivanju EMBARK, ishemijska bolest srca javila se kod 5,4% pacijenata liječenih enzalutamidom plus leuprolidom te kod 9% pacijenata liječenih enzalutamidom kao monoterapijom. Ni kod jednog pacijenta liječenog enzalutamidom plus leuprolidom nije zabilježena ishemijska bolest srca sa smrtnim ishodom, dok je u grupi liječenoj enzalutamidom kao monoterapijom ishemijska bolest srca sa smrtnim ishodom zabilježena kod jednog (0,3%) pacijenta.

Ginekomastija

U EMBARK studiji, ginekomastija (svi stepenovi) zabilježena je kod 29 od 353 pacijenata (8,2%) liječenih enzalutamidom plus leuprolidom te kod 159 od 354 pacijenata (44,9%) liječenih enzalutamidom kao monoterapijom. Ginekomastija 3. ili većeg stepena nije zabilježena ni kod jednog pacijenata liječenog enzalutamidom plus leuprolidom, ali je zabilježena kod 3 pacijenta (0,8%) liječena enzalutamidom kao monoterapijom.

Bol u bradavici dojke

U EMBARK studiji, bol u bradavici (svi stepenovi) zabilježen je kod 11 od 353 pacijenata (3,1%) liječenih enzalutamidom plus leuprolidom te kod 54 od 354 pacijenata (15,3%) liječenih enzalutamidom kao monoterapijom. Bol u bradavici 3. ili većeg stepena nije zabilježena ni kod jednog stepenovi liječenog enzalutamidom plus leuprolidom ili enzalutamidom kao monoterapijom.

Osjetljivost dojke

U ispitivanju EMBARK, osjetljivost dojke (svi stepenovi) zabilježena je kod 5 od 353 pacijenata (1,4%) liječenih enzalutamidom plus leuprolidom te kod 51 od 354 pacijenata (14,4%) liječenih enzalutamidom kao monoterapijom. Osjetljivost dojke 3. ili većeg stepena nije zabilježena ni kod jednog pacijenta liječenog enzalutamidom plus leuprolidom ili enzalutamidom kao monoterapijom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Ne postoji antidot za enzalutamid. U slučaju predoziranja liječenje enzalutamidom treba prekinuti i započeti sa opštim suportivnim merama, uzimajući u obzir poluvrijeme eliminacije od 5,8 dana. Pacijenti mogu imati povećan rizik za pojavu epileptičnih napada nakon predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, antiandrogeni

ATC šifra: L02BB04

Mehanizam dejstva

Poznato je da je karcinom prostate osjetljiv na androgene i da reaguje na inhibiciju signalizacije putem androgenih receptora. Uprkos niskim ili čak nemjerljivim koncentracijama androgena u serumu, signalizacija putem androgenih receptora nastavlja da podstiče progresiju bolesti. Stimulacija rasta tumorskih ćelija preko androgenog receptora zahtijeva lokalizaciju u jedru i vezivanje za DNK. Enzalutamid je potentan inhibitor signalizacije putem androgenog receptora koji blokira nekoliko koraka na putu signalizacije putem androgenih receptora. Enzalutamid kompetitivno inhibira vezivanje androgena za androgene receptore, i posledično inhibira translokaciju aktiviranih receptora u jedru i inhibira povezivanje aktiviranog androgenog receptora sa DNK čak i u slučaju pretjerane ekspresije androgenih receptora i u ćelijama karcinoma prostate rezistentnim na antiandrogene. Liječenje primjenom enzalutamida smanjuje rast ćelija karcinoma prostate i može indukovati smrt ćelija karcinoma i regresiju tumora. U pretkliničkim ispitivanjima enzalutamid nije ispoljio aktivnost agoniste androgenih receptora.

Farmakodinamsko dejstvo

U kliničkom ispitivanju faze III (AFFIRM) kod pacijenata kod kojih prethodna primjena hemioterapije docetakselom nije bila uspješna, vrijednost PSA je smanjena za najmanje 50% u odnosu na početne vrijednosti kod 54% pacijenata liječenih enzalutamidom u odnosu na 1,5% pacijenata koji su primali placebo.

U drugom kliničkom ispitivanju faze III (PREVAIL) kod pacijenata koji nijesu ranije primali hemioterapiju, pacijenti liječeni enzalutamidom su pokazali značajno veću stopu odgovora ukupnog PSA (definisanog kao smanjenje ≥ 50% od početne vrijednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 78,0% naspram 3,5% (razlika = 74,5%, p < 0,0001).

U kliničkom ispitivanju faze II (TERRAIN) kod pacijenata koji nijesu ranije primali hemioterapiju, pacijenti liječeni enzalutamidom su pokazali značajno veću stopu odgovora ukupnog PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% od početne vrijednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali bikalutamid, 82,1% naspram 20,9% (razlika = 61,2%, p < 0,0001).

U ispitivanju sa jednom aktivnom grupom (9785-CL-0410) pacijenata prethodno liječenih abirateronom (i prednizonom) u trajanju od najmanje 24 nedelje, 22,4% ispitanika je imalo ≥ 50% smanjenje vrijednosti PSA u odnosu na početnu vrijednost. S obzirom na prethodnu istoriju primanja hemioterapije, rezultati udjela pacijenata sa ≥ 50% smanjenja vrijednosti PSA bila su 22,1% i 23,2%, za grupu pacijenata koji nijesu prethodno liječeni hemioterapijom, odnosno za grupu pacijenata koji su prethodni primili hemioterapiju.

U kliničkoj studiji MDV3100-09 (STRIVE) na pacijentima sa nemetastatskim i metastatskim CRPC, pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali daleko veću potvrđenu stopu odgovora ukupne vrijednosti PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% u odnosu na početne vrijednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali bikalutamid, 81,3% naspram 31,3% (razlika = 50,0%, p < 0,0001).

U kliničkoj studiji MDV3100-14 (PROSPER) na pacijentima sa nemetastatskim CRPC, pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali daleko veću potvrđenu stopu odgovora PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% od početnih vrijednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 76,3% naspram 2,4% (razlika = 73,9%, p < 0,0001).

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost enzalutamida je ustanovljena u tri randomizovane, placebom kontrolisane, multicentrične kliničke studije faze III [MDV3100-– 14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom prostate kod kojih je bila neuspešna primjena terapije deprivacije androgena [primjena LHRH analoga ili nakon obostrane orhiektomije]. PREVAIL studija je uključila pacijente sa metastatskim CRPC koji prethodno nijesu primali hemioterapiju, dok je AFFIRM studija uključila pacijente sa metastatskim CRPC koji su ranije primali docetaksel, i PROSPER studija je uključila pacijente sa nemetastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, CRPC. Efikasnost kod pacijenata sa mHSPC takođe je ustanovljena u jednoj randomizovanoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj kliničkoj studiji faze III [9785-CL-0335 (ARCHES)]. U drugom randomizovanom, placebom kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] utvrđena je efikasnost kod pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a. Svi pacijenti su nastavili da primaju LHRH analoge ili su prethodno imali obostranu orhiektomiju, osim ako nije drugačije navedeno.

U grupi koja je primala aktivnu terapiju, enzalutamid je primijenjen oralno u dozi od 160 mg dnevno. U svih pet kliničkih studija (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacijenti su primali placebo u kontrolnoj grupi, i od pacijenata se nije zahtijevalo da uzimaju prednizon.

Promjene koncentracije PSA u serumu nijesu uvijek nezavisni prognostički faktor kliničke koristi. Zato je za svih pet studija bila preporuka da pacijenti nastave da uzimaju svoju terapiju dok ne budu postignuti kriterijumi za privremeni ili trajni prekid liječenja, koji su u daljem tekstu posebno navedeni za svaku studiju.

MDV3100-13 (EMBARK) studija (pacijenti sa nemetastatskim HSPC-om sa velikim rizikom BCR-a)

U EMBARK studiju bilo je uključeno 1068 pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a, koji su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 za liječenje enzalutamidom primijenjenim oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno istovremeno sa primjenom ADT-a (N = 355), otvorenu monoterapiju enzalutamidom primenjenim oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 355) ili primanje placeba primijenjenog oralno jednom dnevno istovremeno sa primjenom ADT-a (N = 358) (ADT se definisalo kao liječenje leuprolidom). Svi pacijenti prethodno su primali definitivno liječenje radikalnom prostatektomijom ili radioterapijom (uključujući brahiterapiju) ili obije, sa namjerom liječenja. Pacijenti su selektovani tako da imaju nemetastatsku bolest potvrđenu slijepom nezavisnom središnjom ocjenom (engl. blinded independent central review, BICR) i visoki rizik biohemijskog relapsa (koji se definiše kao vrijeme do udvostručenja vrijednosti PSA ≤ 9 mjeseci). Pacijenti su takođe morali imati vrijednosti PSA ≥ 1 nanograma/mL ako su prethodno podvrgnuti radikalnoj prostatektomiji (sa radioterapijom ili bez nje) kao primarnim liječenjem za rak prostate ili vrijednosti PSA od najmanje 2 nanograma/mL iznad najmanje vrijednosti ako su prethodno primali samo radioterapiju. Pacijenti koji su prethodno podvrgnuti prostatektomiji te su prema procjeni ispitivača bili prikladni kandidati za „salvage“ radioterapiju isključeni su iz ispitivanja.

Pacijenti su bili podijeljeni prema vrijednosti PSA prilikom odabira (≤ 10 nanograma/mL naspram > 10 nanograma/mL), vremenu do udvostručenja vrijednosti PSA (≤ 3 mjeseca naspram > 3 mjeseca do ≤ 9 mjeseci) i prethodnoj hormonskoj terapiji (prethodno liječenje hormonskom terapijom naspram nepostojanje prethodnog liječenja hormonskom terapijom). Kod pacijenata kod kojih vrijednosti PSA nijesu bile mjerljive (< 0,2 nanograma/mL) u 36. nedjelji, liječenje je privremeno prekinuto u 37. nedjelji, a zatim ponovno započeto kada su se vrijednosti PSA povećale na ≥ 2,0 nanograma/mL kod pacijenata prethodno podvrgnutih prostatektomiji ili ≥ 5,0 nanograma/mL kod pacijenata bez prethodne prostatektomije. Kod pacijenata kod kojih su vrijednosti PSA bile mjerljive u 36. nedelji (≥ 0,2 nanograma/mL), liječenje je nastavljeno bez prekida do ispunjenja kriterijuma za trajni prekid liječenja. Liječenje je trajno prekinuto nakon potvrde radiografske progresije bolesti na temelju nezavisne središnje ocjene nakon početnog lokalnog očitavanja.

Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene između tri liječene grupe. Ukupna medijana starosti prilikom randomizacije iznosio je 69 godina (raspon: 49,0 – 93,0). Većina pacijenata u ukupnoj populaciji bili su pripadnici bijele rase (83,2%), 7,3% činili su Azijati, a 4,4% pripadnici crne rase. Medijana vremena do udvostručenja vrijednosti PSA iznosio je 4,9 mjeseci. Sedamdeset četiri posto pacijenata prethodno je primalo definitivno liječenje radikalnom prostatektomijom, 75% pacijenata prethodno je primalo radioterapiju (uključujući brahiterapiju), a 49% pacijenata prethodno je primalo obije terapije. Trideset dva posto pacijenata imalo je Gleason skor ≥ 8. ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status iznosio je 0 u 92% pacijenata i 1 u 8% pacijenata pri uključivanju u ispitivanje.

Mjera primarnog parametra praćenja ishoda bila je preživljavanje bez metastaza (engl. metastasis-free survival, MFS) kod pacijenata randomizovanih da primaju enzalutamid plus ADT u poređenju sa pacijentima randomizovanih da primaju placebo plus ADT. Preživljavanje bez metastaza definisalo se kao vrijeme od randomizacije do radiografske progresije bolesti ili smrti u ispitivanju, zavisno o tome šta prvo nastupi.

Mjere sekundarnog parametra praćenja ishoda, testirane na višestrukost, koje su procjenjivane bile su vrijeme do progresije vrijednosti PSA, vrijeme do prve primjene antineoplastične terapije i ukupno preživljavanje. Dodatna mjera sekundarnog parametra praćenja ishoda testirana na višestrukost bio je MFS kod pacijenata randomizovanih da primaju monoterapiju enzalutamidom u poređenju sa pacijentima randomizovanih da primaju placebo plus ADT.

Enzalutamid plus ADT i enzalutamid kao monoterapija je ostvario statistički značajno poboljšanje MFS-a u poređenju sa placebom plus ADT. Ključni rezultati efikasnosti navedeni su u Tabeli 2.

Tabela 2: Sažetak rezultata za efikasnost kod pacijenata liječenih enzalutamidom plus ADT-om, placebom plus ADT-om ili enzalutamidom kao monoterapijom u studiji EMBARK (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje [engl. intent-to-treat analysis])

NR = Nije dostignuto (engl. Not reached)

1. Medijana vremena praćenja od 61 mjeseca.

2. Na temelju najranijeg doprinosećeg događaja (radiografska progresija bolesti ili smrt).

3. Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru.

4. Hazard ratio temelji se na Cox-ovom regresijskom modelu stratifikovanom prema vrijednosti PSA prilikom

odabira, vremenu do udvostručenja vrijednosti PSA i prethodnoj hormonskoj terapiji.

5. Dvostrana p-vrijednost temelji se na log-rang testu stratifikovanom prema vrijednosti PSA prilikom odabira,

vremenu do udvostručenja vrijednosti PSA i prethodnoj hormonskoj terapiji.

6. Na temelju progresije vrijednosti PSA u skladu sa kriterijumima PCWG2 (engl. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2).

7. Na temelju prve primjene antineoplastične terapije za rak prostate nakon početka ispitivanja.

8. Na temelju unaprijed planirane interim analize sa završnim datumom prikupljanja podataka 31. januara 2023. I medijana vremena praćenja od 65 mjeseci.

9. Rezultat nije zadovoljio unaprijed određeni dvostrani stepen značajnosti p ≤ 0,0001.

Slika 1: Kaplan-Meierove kriva MFS-a u liječenoj grupi koja je primala enzalutamid plus ADT naspram liječene grupe koja je primala placebo plus ADT u EMBARK studiji (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje)

Slika 2: Kaplan-Meierove kriva MFS-a u liječenoj grupi koja je primala monoterapiju enzalutamidom naspram liječene grupe koja je primala placebo plus ADT u EMBARK studiji (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje)

Nakon primjene ADT-a kao enzalutamida plus ADT-a ili placeba plus ADT-a, vrijednosti testosterona brzo su se smanjili na kastracijske vrijednosti i ostali su male do privremenog prekida liječenja u 37. nedjelji. Nakon privremenog prekida liječenja, vrijednost testosterona postupno su povećane do gotovo početnih vrijednosti. Nakon ponovnog uvođenja liječenja, vrijednost testosterona ponovno su smanjene na kastracijske vrijednosti. U grupi liječenoj enzalutamidom kao monoterapijom, vrijednost testosterona povećane su nakon početka liječenja i vratile se na početnu vrijednost nakon privremenog prekida liječenja. Ponovno su se povećale nakon ponovnog uvođenja liječenja enzalutamidom.

9785-CL-0335 (ARCHES) studija (pacijenti sa metastatskim HSPC-om)

U ARCHES studiju je uključeno 1150 pacijenata sa mHSPC, randomizovanih u odnosu 1:1, tako da jedna grupa pacijenata prima enzalutamid plus ADT a druga grupa placebo plus ADT (ADH se definiše kao LHRH analog ili bilateralna orhiektomija. Pacijenti su primali enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 574) ili placebo (N = 576).

Pacijenti sa metastatskim karcinomom prostate dokumentovanim putem pozitivnog skenera kostiju (za bolesti kostiju) ili putem metastatskih lezija na CT ili MR snimku (za meka tkiva) su bili uključeni. Pacijenti čije je širenje bolesti bilo ograničeno na regionalne karlične limfne čvorove su bili isključeni. Pacijentima je bilo dozvoljeno da prime do 6 ciklusa terapije docetakselom pri čemu bi završetak terapije bio u roku od 2 mjeseca od prvog dana i bez dokaza o progresiji bolesti tokom ili nakon završetka terapije docetakselom. Isključeni su bili pacijenti sa poznatim ili sumnjom na metastaze na mozgu ili aktivnom leptomeningealnom bolešću ili sa istorijom epileptičnih napada ili bilo kojim faktorom koji bi mogao da izazove epileptični napad.

U pogledu demografskih karakteristika i karakteristika početnih vrijednosti, dvije grupe ispitanika koje su liječene su bile dobro izbalansirane. Medijana godina starosti prilikom randomizacije je bila 70 u obije grupe. Većina pacijenata (80,5%) u studiji su bili pripadnici bijele rase; 13,5% su bili Azijati, a 1,4% pripadnici crne rase. Sedamdeset osam posto (78%) pacijenata je imao ocjenu stanja prema ECOG skoru 0, a 22% pacijenata je imalo ocjenu stanja prema ECOG skoru 1. Stratifikacija pacijenata je urađena na osnovu obima bolesti i prethodne terapije docetakselom za kancer prostate. Trideset sedam posto pacijenata je imalo mali obim bolesti dok je 63% pacijenata imalo veliki obim bolesti. Osamdeset dva posto pacijenata nije primalo prethodnu terapiju docetakselom, dok je 2% prethodno primilo 1-5 ciklusa terapije docetakselom i 16% je prethodno primilo 6 ciklusa terapije docetakselom. Istovremena terapija docetakselom nije bila dozvoljena.

Preživljavanje bez pojave radiografske progresije (engl. radiographic progression-free survival – rPFS), zasnovano na nezavisnom centralnom pregledu, je bio primarni parametar praćenja ishod definisan kao vrijeme od randomizacije do radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda (zbog bilo kog uzroka od početka randomizacije do 24 nedjelje nakon prekida primjene ispitivanog lijeka), zavisno od toga šta je nastupilo ranije.

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 61% relativnog rizika od rPFS u poređenju sa placebom [HR = 0,39 (95% CI: 0,30, 0,50), p < 0,0001]. Konzistentni rPFS rezultati su primijećeni kod pacijenata sa velikim ili malim obimom bolesti i pacijenata sa ili bez prethodne terapije docetakselom. Medijana vremena do pojave rPFS događaja nije postignuta u grupi koja je primala enzalutamid, dok je u grupi koja je primala placebo bila 19,0 mjeseci (95% CI: 16,6; 22,2).

Tabela 3: Sumirani prikaz rezultata u pogledu efikasnosti kod pacijenata liječenih enzalutamidom ili placebom u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

NR = nije dostignuto (engl. not reached).

1 Izračunato korišćenjem Brookmeyer i Crowley metode

2 Stratifikovano prema obimu bolesti (mali ili veliki) i prethodnoj terapiji docetakselom (da ili ne)

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva rPFS-a u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

Ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti terapije procjenjivani u studiji uključivali su vrijeme do PSA progresije, vreme do početka nove antineoplastične terapije, nedetektovana vrijednost PSA (smanjenje na < 0,2 mikrograma/L) i objektivnu stopu odgovora (RECIST 1.1 na osnovu nezavisnog pregleda). Statistički značajno poboljšanje kod pacijenata liječenih enzalutamidom u poređenju sa placebom prikazano je kod svih sekundarnih ishoda.

Još jedan sekundarni parametar praćenja efikasnosti terapije procjenjivan u studiji bilo je opšte preživljavanje. U unaprijed određenoj finalnoj analizi za opšte preživljavanje, sprovedenoj posmatranjem 365 smrtnih ishoda, pokazano je statistički značajno (34%) smanjenje rizika od smrti u grupi koja je primala enzalutamid u poređenju sa grupom koja je primala placebo [HR = 0,66, (95% CI:0,53; 0,81), p < 0,0001]. Medijana vremena za opšte preživljavanje nije dostignuta ni u jednoj terapijskoj grupi. Procijenjena medijana vremena praćenja za sve pacijente bila je 44,6 mjeseci (Slika 4).

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva opšteg preživljavanja u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

MDV3100-14 (PROSPER) studija (pacijenti sa nemetastatskim CRPC)

U PROPSER studiju je uključeno 1401 pacijent sa asimptomatskim, visokorizičnim nemetastatskim CRPC koji su nastavili da primaju terapiju deprivacije androgenom (ADT; definisana kao LHRH analog ili prethodna bilateralna orhiektomija). Od pacijenata je zahtjevano da imaju PSADT ≤ 10 mjeseci; PSA ≥ 2 nanograma/mL i potvrdu nemetastatske bolesti na osnovu pregleda nezavisne centralne komisije (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Bilo je dozvoljeno uključiti pacijente koji su imali istoriju blage do umjerene srčane insuficijencije (NYHA stadijum I ili II) i pacijente koji su uzimali ljekove koji se dovode u vezu sa smanjenjem praga za nastanak epileptičnih napada. Pacijenti nijesu uključivani ukoliko su imali prethodnu istoriju epileptičnih napada, stanje koje bi moglo predisponirati nastanak epileptičnog napada ili koji su prethodno primali određenu vrstu terapije za karcinom prostate (npr. hemioterapiju, ketokonazol, abirateron acetat, aminoglutetimid i/ili enzalutamid).

Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1, grupa koja je primala enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 933) ili grupa koja je primala placebo (N = 468). Stratifikacija pacijenata je urađena na osnovu PSADT (engl. Prosthate Specific Antigen Doubling Time) (< 6 mjeseci ili ≥ 6 mjeseci) i upotrebe agenasa koji su ciljano djelovali na kosti (da ili ne).

U pogledu demografskih karakteristika i karakteristika početnih vrijednosti, dvije grupe ispitanika koje su liječene su bile dobro izbalansirane. Medijana godina starosti prilikom ranadomizacije je bila 74 u grupi koja je primala enzalutamid i 73 godina starosti u grupi koja je primala placebo. Većina pacijenata (približno 71%) u studiji su bili pripadnici bijele rase; 16% su bili Azijati, a 2% pripadnici crne rase. Osamdeset jedan posto (81%) pacijenata je imao ocjenu stanja prema ECOG skoru 0, a 19% pacijenata je imalo ocjenu stanja prema ECOG skoru 1.

Preživljavanje bez pojave metastaza (engl. Metastasis-free survival, MFS) je bio primarni parametar praćenja ishoda definisan kao vrijeme od randomizacije do radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda u roku od 112 dana od prestanka liječenja bez radiografskog dokaza progresije bolesti, šta god da se desi ranije. Ključni sekundarni parametri praćenja ishoda koji su procjenjivani u ovoj studiji su bili vrijeme do progresije vrijednosti PSA, vrijeme do prvog liječenja novom antineoplastičnom terapijom (TTA), opšta stopa preživljavanja (engl. Overall Survival, OS). Dodatni sekundarni parametri praćenja ishoda su uključivali vrijeme do prve upotrebe citotoksične hemioterapije i preživljavanje bez hemioterapije. Vidjeti rezultate u daljem tekstu (Tabela 4).

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 71% relativnog rizika od radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda u poređenju sa placebom [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Medijana MFS je iznosila 36,6 mjeseci (95% CI: 33,1; NR) u grupi koja je primala enzalutamid prema 14,7 mjeseci (95% CI: 14,2; 15,0) u grupi koja je primala placebo. Konzistentni MFS rezultati su takođe primijećeni kod svih unaprijed definisanih podgrupa pacijenata, uključujući PSADT (< 6 mjeseci ili ≥ 6 mjeseci), demografski region (Severna Amerika, Evropa, ostatak svijeta), uzrast (< 75 ili ≥ 75), prethodna upotreba agensa koji su ciljano djelovali na kosti (da ili ne) (vidjeti Sliku 5).

Tabela 4: Sumirani prikaz rezultata u pogledu efikasnosti u PROSPER studiji (analiza podataka

prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

NR = Nije dostignuto (engl. Not reached).

1 Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene.

2 Hazard Ratio (HR) se bazira na Cox-ovom regresionom modelu (sa liječenjem kao jedinom kovarijantom) stratifikovanog prema vremenu do udvostručenja vrijednosti PSA i prethodne ili istovremene primjene nekog lijeka koji djeluje na kosti. HR u odnosu na placebo je < 1 u korist enzalutamida.

3 P-vrijednost se bazira na log-rang testu stratifikovanog prema vremenu do udvostručenja vrijednosti PSA (< 6 mjeseci, ≥ 6 mjeseci) i prethodne ili istovremene primjene lijekova koji djeluju na kosti (da, ne).

4 Na osnovu unaprijed određenje privremene analize sa datumom presjeka podataka od 15. oktobra 2019.

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez metastaza u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

U konačnoj analizi opšteg preživljavanja, sprovedenoj posmatranjem 466 smrtnih ishoda, pokazano je statistički značajno poboljšanje u opštem preživljavanju kod pacijenata koji su primali enzalutamid u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo sa 26,6% smanjenja rizika od smrti [HR = 0,734 (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (vidjeti Sliku 5). Medijana vremena praćenja je bila 48,6 i 47,2 mjeseca za enzalutamid i placebo grupu, redom.

Trideset tri posto pacijenata liječenih enzalutamidom i 65% pacijenata koji su primali placebo su primili bar jednu naknadnu antineoplastičnu terapiju koja može da produži opšte preživljavanje.

Slika 6: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 93% u relativnom riziku od progresije bolesti prema nalazu PSA vrijednosti u poređenju sa placebom [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Medijana do progresije bolesti prema nalazu PSA vrijednosti je bila 37,2 mjeseca (95% CI: 33,1; NR) u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 3,9 mjeseci (95% CI: 3,8; 4,0) u grupi koja je primala placebo.

Enzalutamid je pokazao statistički značajno odlaganje vremena za prvu primjenu nove antineoplastične terapije u poređenju sa placebom [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Medijana do prve primjene nove antineoplastične terapije je bila 39,6 mjeseci (95% CI: 37,7, NR) u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 17,7 mjeseci (95% CI: 16,2; 19,7) u grupi koja je primala placebo (vidjeti Sliku 7).

Slika 7: Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prve primjene nove antineoplastične terapije u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

MDV3100-09 (STRIVE) studija (pacijenti koji nikada nijesu primali hemoterapiju sa nemetastatskim/metastatskim CRPC)

U STRIVE studiju je bilo uključeno 396 pacijenata sa nemetastatskim ili metastatskim CRPC koji su imali serološki ili radiografski potvrđenu progresiju bolesti bez obzira na primarnu terapiju deprivacije androgena, a koji su bili randomizovani da prime ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 198) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N = 198). PFS je bio primarni parametar praćenja ishoda definisan kao vrijeme od randomizacije do najranijeg objektivnog radiografskog dokaza progresije bolesti, progresije bolesti prema nalazu PSA vrijednosti ili smrtnog ishoda u studiji.

Medijana PFS je bila 19,4 mjeseci (95% CI: 16,5, nije dostignuta) u grupi koja je primala enzalutamid prema 5,7 mjeseci (95% CI: 5,6; 8,1) u grupi koja je primala bikalutamid [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. Dosljedna korist od enzalutamida u odnosu na bikalutamid za PFS je primijećena u svim prethodno definisanim podgrupama pacijenata. Za nemetastatsku podgrupu (N = 139) ukupno 19 od 70 (27,1%) pacijenata liječenih enzalutamidom i 49 od 69 (71,0%) pacijenata liječenih bikalutamidom je iskusilo PFS događaje (ukupno 68 događaja). Hazard ratio je iznosio 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42) a medijana vremena proteklog do PFS događaja nije dostignuta u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 8,6 mjeseci u grupi koja je primala bikalutamid (vidjeti Sliku 8).

Slika 8: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti u STRIVE studiji (analiza

podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

9785-CL-0222 (TERRAIN) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji nikada nijesu primali hemioterapiju)

U TERRAIN studiju je bilo uključeno 375 pacijenata sa metastatskim CRPC koji nijesu nikada primali hemioterapiju ili terapiju antiandrogenom, koji su randomizovani da prime ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 184) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N = 191). Medijana PFS je bila 15,7 mjeseci za pacijente na enzalutamidu prema 5,8 mjeseci za pacijente na bikalutamidu [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Preživljavanje bez progresije bolesti je bilo definisano kao objektivni radiografski dokaz progresije bolesti prilikom pregleda nezavisne centralne komisije, koštani događaji, započinjanje nove antineoplastične terapije ili smrtni ishod iz bilo kojeg razloga, šta god da od toga prvo nastane. Dosljedna prednost u pogledu PFS je primijećena u svim prethodno definisanim podgrupama pacijenata.

MDV3100-03 (PREVAIL) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji prethodno nijesu primali hemioterapiju)

Ukupno 1717 pacijenata, koji prethodno nijesu primali hemioterapiju i koji su bili asimptomatski ili su imali blago ispoljavanje simptoma, bilo je randomizovano u odnosu 1:1 da oralno prima ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=872) ili placebo jednom dnevno (N=845). Bilo je dozvoljeno da učestvuju pacijenti sa visceralnim oblikom bolesti, pacijenti sa istorijom blage do umjerene insuficijencije srca (NYHA stadijum I ili II), kao i pacijenti koji su primali ljekove koji smanjuju prag za nastanak epileptičnih napada. Bili su isključeni pacijenti koji su u ranijoj istoriji bolesti imali epileptične napade ili stanja koja bi mogla da povećaju sklonost ka ispoljavanju istih, kao i pacijenti sa umjereno do jako izraženim bolovima od karcinoma prostate. Terapija je bila primjenjivana u studiji do nastanka progresije bolesti (radiografski dokaz progresije, koštani događaj ili klinička progresija) i započinjanja ili citotoksične hemioterapije ili ispitivanog lijeka, ili do ispoljavanja neprihvatljive toksičnosti.

Demografske karakteristike pacijenata i karakteristike bolesti su na početku ispitivanja bile ujednačene između terapijskih grupa. Medijana godina starosti je iznosila 71 godinu (u rasponu od 42-93), a raspodjela između rasa je bila 77% pripadnika bijela rasa, 10% Azijati, 2% pripadnika crna rasa i 11% ostale rase ili nepoznata rasna pripadnost. Šezdeset osam procenata (68%) pacijenata je imalo ECOG performans status skor 0, a 32% pacijenata je imalo ECOG performans status 1.

Procjena bola na početku ispitivanja je bila 0-1 (asimptomatski) kod 67% pacijenata a 2-3 (blago simptomatski) kod 32% pacijenta, i određena je na osnovu Kratkog obrasca za određivanje stepena bola (engl. Brief Pain Inventory Short Form – najteži bol u poslednja 24 sata na skali od 0-10). Približno 45% pacijenata je imalo zahvaćenost mekih tkiva pri uključivanju u studiju, a 12% pacijenata je imalo visceralne (pluća i/ili jetra) metastaze.

Koprimarni ishod efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Kao dodatak koprimarnom ishodu, kao korisno je procijenjeno i vrijeme proteklo do započinjanja citotoksične hemioterapije, najbolji ukupni odgovor mekih tkiva, vrijeme proteklo do prvog koštanog događaja, odgovor u odnosu na PSA nivo (≥50% smanjenje u odnosu na početne vrijednosti), vrijeme do progresije bolesti prema nalazu PSA vrijednosti i vrijeme do FACT-P ukupnog skora degradacije.

Radiografska progresija je bila procijenjena primjenom sekvencijalnih snimanja kako je i određeno kriterijumima (za koštane lezije) Radne grupe 2 za klinička ispitivanja karcinoma prostate (Prostate Cancer Clinical Trial Working Group - PCWG2) i/ili na osnovu Kriterijuma ocene odgovora solidnih tumora (za mekotkivne lezije) (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor - RECIST v1.1). Analiza rPFS je primjenjivala centralizovani pregled radiografske procjene progresije.

Tokom planirane interim analize ukupnog preživljavanja kada je zapaženo 540 slučajeva smrtnog ishoda, terapija enzalutamidom je pokazala statistički značajno povećanje ukupnog preživljavanja u poređenju sa primjenom placeba, uz smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 29,4% [HR=0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analiza preživljavanja je ažurirana kada je bilo zapaženo 784 slučajeva smrtnog ishoda. Rezultati iz ove analize su bili u skladu sa onima iz interim analize (Tabela 5). U ažuriranoj analizi 52% pacijenata koji su primali enzalutamid i 81% pacijenata koji su primali placebo je primalo naknadnu terapiju za metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju, koja je mogla produžiti ukupno preživljavanje.

U konačnoj analizi petogodišnjih PREVAIL podataka pokazano je statistički značajno povećanje ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) kod pacijenata liječenih enzalutamidom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] uprkos tome što je 28% pacijenata prešlo sa placeba na enzalutamid. Petogodišnja stopa opšteg preživljavanja je bila 26% za enzalutamid grupu u poređenju sa 21% u placebo grupi.

Tabela 5: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su primali ili enzalutamid ili placebo u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

NR (engl. not reached), nije dostignuta.

1 p-vrijednost je dobijena iz nespecifičnog log-rank testa.

2 Hazard Ratio je dobijen na osnovu nestratifikovanog proporcionalnog modela rizika. Hazard ratio <1 u korist enzalutamida.

Slika 9: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja na osnovu petogodišnje analize preživljavanja sa ažuriranim podacima u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

Slika 10: Petogodišnja analiza ukupnog preživljavanja u podgrupama: odnos Hazard Ratio (HR) i Interval pouzdanosti (Cl) 95% u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje, engl. intent-to-treat analysis)

U planiranoj rPFS analizi je pokazano statistički značajno poboljšanje između terapijskih grupa sa redukcijom rizika od radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda za 81,4% [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Sto osamnaest (14%) pacijenata liječenih enzalutamidom i 321 (40%) pacijenata koji su primali placebo je imalo neki događaj. Medijana rPFS nije dostignuta (95% CI: 13,8 nije dostignut) u grupi liječenoj enzalutamidom, a u grupi koja je primala placebo je iznosila 3,9 mjeseci (95% CI: 3,7; 5,4) (Slika 11). Zapažena je dosljedna korist u odnosu na rPFS u svim predodređenim podgrupama pacijenata (npr. godine starosti, početni ECOG status, početne vrijednosti PSA i LDH, Gleason skor u trenutku postavljanja dijagnoze, i prisustvo visceralnog oblika bolesti pri skriningu). Planirana analiza praćenja rPFS na osnovu procjene istraživača o radiografskoj progresiji je pokazala statistički značajno poboljšanje između terapijskih grupa sa smanjenjem rizika za 69,3% za radiografsku progresiju ili smrtni ishod [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Medijana rPFS je bila 19,7 mjeseci u grupi koja je primala enzalutamid i 5,4 mjeseca u placebo grupi.

U momentu primarne analize bilo je 1633 randomizovana pacijenta.

Slika 11: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez radiografske progresije u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

Kao dodatak koprimarnom ishodu efikasnosti takođe je bilo pokazano statistički značajno poboljšanje za sljedeće unaprijed definisane ishode.

Medijana vremena proteklog do započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 28,0 mjeseci za pacijente koji su primali enzalutamid, a 10,8 mjeseci za pacijente koji su primali placebo (HR=0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p<0,0001).

Dio pacijenata čija se bolest mogla izmjeriti na početku i koji su imali objektivan odgovor mekog tkiva, a primali su enzalutamid je iznosio 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) u poređenju sa 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) pacijenata koji su primali placebo. Apsolutna razlika u objektivnom odgovoru mekog tkiva između enzalutamid i placebo grupe bila je (53,9% (95% CI: 48,5%; 59,1%), p<0,0001). Kompletan odgovor je zabilježen u 19,7 pacijenata liječenih enzalutamidom u poređenju sa 1,0% pacijenata koji su primali placebo, a parcijalni odgovor je zabilježen kod 39,1% pacijenata liječenih enzalutamidom u odnosu na 3,9% pacijenata koji su primali placebo.

Enzalutamid značajno smanjuje rizik za nastanak prvog koštanog događaja za 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84) p < 0,0001]. Koštani događaj je definisan kao primjena radijacione terapije ili hirurške intervencije na kosti kod karcinoma prostate, kao patološka fraktura kosti, kompresija kičmene moždine ili kao promjena antineoplastične terapije da bi se djelovalo na bolove u kosti. Analiza je obuhvatila 587 koštanih događaja, od kojih je 389 događaja (66,3%) bilo primjena radijacione terapije kosti, 79 događaja (13,5%) je bila kompresija kičmene moždine, 70 događaja (11,9%) je bila patološka fraktura kosti, 45 događaja (7,6%) je bila promjena antineoplastične terapije da bi se djelovalo na bolove u kosti, a 22 događaja (3,7%) je bila primjena hirurške intervencije na kosti.

Pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali značajno veći odnos ukupnog PSA odgovora (definisano kao redukcija ≥ 50% u odnosu na početne vrijednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 78,0% u odnosu na 3,5% (razlika = 74,5%, p<0,0001). Medijana vremena proteklog do PSA progresije prema PCWG2 kriterijumima je bila 11,2 mjeseca za pacijente liječene enzalutamidom i 2,8 mjeseci za pacijente koji su primali placebo [HR=0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p<0,0001].

Liječenje primjenom enzalutamida smanjuje rizik od FACT-P degradacije za 37,5% u poređenju sa placebom (p<0,0001). Medijana vremena do FACT-P degradacije je iznosila 11,3 mjeseca u enzalutamid grupi i 5,6 mjeseci u placebo grupi.

CRPC2 (AFFIRM) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji su prethodno primali hemioterapiju)

Efikasnost i bezbjednost enzalutamida primijenjenog kod pacijenta sa metastatskim CRPC, koji su primali docetaksel i LHRH analog ili su podvrgnuti orhiektomiji, je procijenjena u randomizovanom, placebo kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III. Ukupno 1199 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 da prima ili enzalutamid oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=800) ili placebo jednom dnevno (N=399). Pacijentima je bilo dozvoljeno, ali nije bilo obavezno, da uzimaju prednizon (maksimalna dozvoljena dnevna doza bila je 10 mg prednizona ili njegovog ekvivalenta). Pacijenti, randomizovani u jednu od ovih grupa, je trebalo da nastave liječenje do progresije bolesti (što je definisano kao radiografski potvrđena progresija ili pojava koštanog događaja) ili započinjanja novog liječenja sistemskom primjenom antineoplastične terapije, ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili prekida učešća u ispitivanju.

U pogledu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika bolesti, grupe su bile ravnomjerno raspoređene između terapijskih grupa. Medijana godina starosti je iznosila 69 godina (u rasponu 41-92), a distribucija između rasa je bila 93% pripadnika bijele rase, 4% pripadnika crne rase, 1% su bili Azijati i 2% pripadnika drugih rasa. Ocjena stanja prema ECOG skoru iznosila je 0-1 u 91,5% pacijenata, a 2 u 8,5% pacijenata; 28% pacijenata je imalo prosječan skor prema kratkom upitniku o bolu ≥ 4 (prosječna ocjena najjačeg bola koji je pacijent prijavio u prethodna 24 sata, izračunata za period od sedam dana prije randomizacije). Većina pacijenata imala je metastaze u kostima (91%), a 23% je imalo visceralne metastaze sa zahvaćenim plućima i/ili jetrom. Na početku ispitivanja, 41% randomizovanih pacijenata je imalo progresiju bolesti samo prema nalazu PSA vrijednosti, dok je 59% pacijenata imalo radiološku potvrdu progresije bolesti. Na početku ispitivanja je pedeset jedan procenat (51%) pacijenata primalo bisfosfonate.

Iz AFFIRM studije bili su isključeni pacijenti čije je zdravstveno stanje moglo predisponirati povećanu pojavu epileptičnih napada (pogledati dio 4.8) i koji su uzimali ljekove za koje se zna da smanjuju prag za napade, kao i oni pacijenti koji su imali klinički značajno kardiovaskularno oboljenje kao što je nekontrolisana hipertenzija, nedavni infarkt miokarda ili nestabilna angina pektoris, srčana insuficijencija stepena III ili IV prema New York Heart Association (osim ako je ejekciona frakcija bila ≥ 45%), klinički značajna ventrikularna artimija ili AV blok (bez trajnog pejsmejkera).

Protokolom predviđena privremena (interim) analiza nakon 520 smrtnih ishoda pokazala je statistički značajnu superiornost u ukupnom preživljavanju pacijenata liječenih enzalutamidom u poređenju sa placebom (Tabela 6 i Slike 12 i 13).

Tabela 6: Ukupno preživljavanje pacijenata liječenih enzalutamidom ili placebom u AFFIRM studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

NR (engl. not reached), nije dostignuta.

1p-vrijednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog na osnovu ocjene opšteg stanja pacijenta prema ECOG-u (0-1 vs. 2) i prosječnoj ocjeni bola (< 4 naspram. ≥ 4)

2Hazard ratio je izveden iz stratifikovanog proporcionalnog modela hazarda. Hazard Ratio < 1 u korist enzalutamida.

Slika 12: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u AFFIRM studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; PSA: prostata specifični antigen

Slika 13: Ukupno preživljavanje po podgrupama u AFFIRM studiji – Odnos Hazard Ratio (HR) i 95% intervala pouzdanosti (engl. confidence interval, CI)

Pored registrovanog produženja ukupnog preživljavanja, sekundarni parametri efikasnosti studije (progresija bolesti prema nalazu PSA vrijednosti, preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti, i vrijeme do pojave prvog koštanog događaja) davali su prednost enzalutamidu i bili statistički značajni nakon prilagođavanja za višestruko testiranje.

Preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti procjenjivano je od strane istraživača pomoću RECIST kriterijuma verzija 1.1 za meka tkiva kao i pojave 2 ili više koštanih lezija na scintigrafiji skeleta i iznosilo je 8,3 mjeseca kod pacijenata liječenih enzalutamidom i 2,9 mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR =0,40 (95% CI: 0,35, 0,47), p < 0,0001). Analiza je uključila 216 smrtnih ishoda bez dokazane progresije bolesti i 645 dokazanih progresija bolesti, od kojih se 303 (47%) odnosilo na progresiju bolesti u mekim tkivima, 268 (42%) na progresiju koštanih lezija, a 74 (11%) se odnosilo i na meka tkiva i na koštane lezije.

Potvrđeno smanjenje PSA vrijednosti za 50% odnosno 90% bilo je prisutno u 54,0% odnosno 24,8% pacijenata liječenih enzalutamidom i u 1,5% odnosno 0,9% pacijenata koji su primali placebo (p < 0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti prema nalazu PSA vrijednosti bila je 8,3 mjeseca kod pacijenata liječenih enzalutamidom i 3,0 mjeseca kod pacijenata koji su primali placebo (HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30); p < 0,0001).

Medijana vremena proteklog do prvog koštanog događaja iznosila je 16,7 mjeseci kod pacijenata liječenih enzalutamidom i 13,3 mjeseca kod pacijenata koji su primali placebo HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84]; p < 0,0001). Koštani događaj bio je definisan kao zračna terapija ili hirurški zahvat na kosti, patološki prelom kosti, kompresija kičmene moždine ili promjena antineoplastične terapije zbog liječenja koštanog bola. Analiza je uključila 448 koštanih događaja, od kojih je 277 događaja (62%) bilo zračna terapija kosti, 95 događaja (21%) bili su kompresija kičmene moždine, 47 događaja (10%) bili su patološki prelomi kosti, 36 događaja (8%) bili su promjena antineoplastične terapije zbog liječenja koštanog bola i 7 događaja (2%) bili su hirurški zahvati na kostima.

Studija 9785-CL-0410 (enzalutamid nakon primjene abiraterona kod oboljelih od metastatskog karcionoma prostate rezistentnog na kastraciju)

Ovo kliničko ispitivanje uključivalo je samo jednu grupu od 214 pacijenata sa uznapredovalim metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju koji su primali enzalutamid (160 mg jednom dnevno) nakon najmanje 24 nedelje liječenja abirateronacetatom i prednizonom. Medijana rPFS (engl. radiologic Progression FreeSurvival - preživljavanje bez radiološke progresije, koje je mjera primarnog parametra praćenja ishoda) iznosila je 8,1 mjeseci (95% CI: 6,1; 8,3). Medijana OS nije postignuta. PSA odgovor (definisan kao smanjenje ≥ 50% od početne vrijednosti) iznosila je 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6.). Za 69 pacijenata koji su ranije primali hemioterapiju, medijana rPFS iznosila je 7,9 mjeseci (95% CI: 5,5; 10,8). PSA odgovor je bio 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). Za 145 pacijenata koji nijesu prethodno primali hemioterapiju, medijana rPFS je bila 8,1 mjeseci (95% CI: 5,7; 8,3). PSA odgovor je bio 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7).

Iako je kod nekih pacijenata odgovor na liječenje enzalutamidom nakon abiraterona bio ograničen, razlog za to je trenutno nepoznat. Dizajn studije nije mogao prepoznati pacijente koji će vjerovatno imati koristi, kao ni redosljed po kome bi enzalutamid i abirateron trebalo da budu optimalno primijenjeni.

Starije osobe

Od 5110 pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koji su primali enzalutamid, 3988 pacijent (78%) je imao 65 ili više godina, a 1703 pacijenata (33%) je imalo 75 ili više godina. Nijesu primijećene opšte razlike u bezbjednosti ili efikasnosti između ovih starijih i mlađih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja enzalutamida kod karcinoma prostate u svim podgrupama pedijatrijske populacije (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj primeni).

Enzalutamid se slabo rastvara u vodi. U ovom lijeku, rastvorljivost enzalutamida je povećana prisustvom kaprilokaproil makrogolglicerida, koji djeluju kao emulgator/surfaktant. U pretkliničkim ispitivanjima, resorpcija enzalutamida je bila povećana kada je on bio rastvoren u kaprilokaproil makrogolgliceridima.

Farmakokinetika enzalutamida je procijenjena kod pacijenata sa karcinomom prostate i kod zdravih ispitanika muškog pola. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije (t1/2) za enzalutamid kod pacijenata nakon primjene pojedinačne oralne doze je 5,8 dana (u rasponu od 2,8 do 10,2 dana), a stanje ravnoteže se postiže za oko mjesec dana. Kod svakodnevne oralne upotrebe, enzalutamid se akumulira približno 8,3 puta više nego kod primjene pojedinačne doze. Dnevne promjene koncentracije u plazmi su male (odnos maksimalne i minimalne vrijednosti je 1,25). Klirens enzalutamida se prvenstveno odvija metabolisanjem u jetri uz stvaranje aktivnog metabolita koji je podjednako aktivan kao enzalutamid i cirkuliše u približno istoj koncentraciji u plazmi kao i enzalutamid.

Resorpcija

Resorpcija nakon oralne primjene film tableta enzalutamida je procjenjivana kod zdravih dobrovoljaca muškog pola nakon primjene pojedinačne doze od 160 mg enzalutamid film tableta, a za predviđanje farmakokinetičkog profila u stanju ravnotežne korišćeno je farmakokinetičko modeliranje i simulacija. Zasnovano na tim predviđanjima, kao i na drugim pratećim podacima, medijana za postizanje maksimalne koncentracije enzalutamida u plazmi (Cmax) je 2 sata (u rasponu između 0,5 i 6 sati), a farmakokinetički profili enzalutamida i njegovog aktivnog metabolita u stanju ravnoteže su slični za film tablete i meke kapsule. Nakon oralne primjene mekih kapsula (enzalutamid u dozi od 160 mg dnevno) kod pacijenata sa metastatskim CRPC, srednje vrijednosti Cmax u stanju ravnoteže za enzalutamid i njegov aktivni metabolit su 16,6 mikrograma/mL (23% koeficijent varijacije - CV) i 12,7 mikrograma/mL (30% CV), redom.

Na osnovu ispitivanja bilansa mase kod ljudi, resorpcija enzalutamida nakon oralne upotrebe procijenjena je na najmanje 84,2%. Enzalutamid nije supstrat efluksnih P-gp transportera ili BCRP.

Hrana nema klinički značajni uticaj na obim resorpcije lijeka. Enzalutamid je u kliničkim ispitivanjima primjenjivan nevezano za uzimanje hrane.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije (V/F) enzalutamida kod pacijenata nakon pojedinačne oralne doze iznosi 110 L (29% CV). Volumen distribucije enzalutamida veći je od volumena ukupne vode u organizmu, što ukazuje na intenzivnu ekstravaskularnu distribuciju. Ispitivanja na glodarima ukazuju da enzalutamid i njegov aktivni metabolit mogu proći krvno-moždanu barijeru.

Enzalutamid se u količini od 97% do 98% vezuje za proteine plazme, prvenstveno albumin. Aktivni metabolit se u količini od 95% vezuje za proteine plazme. In vitro nije bilo istiskivanja pri vezivanju za proteine između enzalutamida i ostalih ljekova koji imaju veliki afinitet za vezivanje (varfarin, ibuprofen, salicilna kiselina).

Biotransformacija

Enzalutamid se intenzivno metaboliše. Postoje dva glavna metabolita u ljudskoj plazmi: N-desmetil enzalutamid (aktivan) i derivat karboksilne kiseline (neaktivan). Enzalutamid se metaboliše putem CYP2C8 i u manjoj mjeri putem CYP3A4/5 (pogledati dio 4.5), a oba igraju ulogu u stvaranju aktivnog metabolita. In vitro se N-desmetil enzalutamid pod dejstvom karboksilesteraze 1 metaboliše do metabolita karboksilne kiseline, koja takođe igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida do metabolita karboksilne kiseline. N-dezmetil enzalutamid se ne metaboliše putem CYP in vitro.

U uslovima kliničke primjene, enzalutamid je snažan induktor CYP3A4, umjereni induktor CYP2C9 i CYP2C19 i nema klinički značajno dejstvo na CYP2C8 (pogledati dio 4.5).

Eliminacija

Srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) enzalutamida se kod pacijenata kreće u rasponu od 0,520 do 0,564 L/h.

Nakon oralne upotrebe 14C-enzalutamida, 84,6% radioaktivnosti se može izmjeriti do 77 dana nakon primjene doze: 71,0% nalazi se u mokraći (prvenstveno u obliku neaktivnog metabolita, pri čemu se enzalutamid i aktivni metabolit prisutni u tragovima), a 13,6% se nalazi u stolici (0,39% doze u obliku neizmijenjenog enzalutamida).

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3 ili OCT1; i N-dezmetil enzalutamid nije supstrat sa P-gp ili BCRP.

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid i njegovi glavni metaboliti ne inhibiraju sljedeće transportere u klinički značajnim koncentracijama: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ili OAT1.

Linearnost

Nijesu zapažena velika odstupanja u proporcionalnosti doze, kod raspona doza od 40 do 160 mg. Vrijednosti Cmin enzalutamida i njegovog aktivnog metabolita, u stanju ravnoteže kod pojedinih pacijenata, su ostale tokom hronične terapije više od godinu dana konstantne, pokazujući tako vremenski linearnu farmakokinetiku nakon postizanja stanja ravnoteže.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema završenog zvaničnog ispitivanja enzalutamida kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pacijenti sa vrijednostima kreatinina u serumu > 177 mikromol/L (2 mg/dL) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, dozu nije potrebno prilagođavati kod pacijenata sa vrijednostima izračunatog klirensa kreatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min (procijenjeno na osnovu formule Cockcroft-Gault). Enzalutamid nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) ili u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije, pa se preporučuje oprez pri primjeni kod tih pacijenata. Primjenom intermitentne hemodijalize ili kontinuirane ambulantne peritoneumske dijalize neće se najvjerovatnije postići značajna eliminacija enzalutamida.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre nije imalo jako izražen uticaj na ukupnu izloženost enzalutamidu ili njegovom aktivnom metabolitu. Međutim, poluvrijeme eliminacije lijeka je udvostručeno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na kontrolnu grupu zdravih osoba (10,4 dana u poređenju sa 4,7 dana), što je možda posljedica povećane distribucije u tkivima.

Ispitivanje farmakokinetike enzalutamida je bilo sprovedeno kod ispitanika sa početnim blagim oštećenjem funkcije jetre (N=6), umjerenim (N=8) ili teškim (N=8) oštećenjem funkcije jetre (odnosno sa Child-Pugh stadijumom A, B ili C) kao i kod 22 odgovarajuća kontrolna ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre. Nakon pojedinačne oralne doze enzalutamida od 160 mg, vrijednost PIK enzalutamida se povećala za 5% a Cmax za 24% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, dok se vrijednost PIK kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre povećala za 29% a Cmax smanjio za 11%, a kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre se vrijednost PIK povećala za 5% a Cmax smanjila za 41% u poređenju sa istim nalazima kod zdravih kontrolnih ispitanika. Za ukupnu količinu nevezanog enzalutamida i nevezanog aktivnog metabolita, vrijednost PIK se kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre povećala za 14% a Cmax za 19%, dok se vrijednost PIK kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre povećala za 14%, a Cmax se smanjila za 17%, a kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre se vrijednost PIK povećala za 34%, a Cmax se smanjila za 27% u poređenju sa istim nalazima kod zdravih kontrolnih ispitanika.

Rasa

Većina pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (> 75%) bili su pripadnici bijele rase. Na osnovu farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja na japanskim i kineskim pacijentima sa karcinomom prostate, nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti između populacija. Nema dovoljno podataka da bi se ocijenile moguće razlike u farmakokinetici enzalutamida kod drugih rasa.

Starije osobe

U analizi farmakokinetike starije populacije, nije zapažen klinički značajan uticaj godina starosti na

farmakokinetiku enzalutamida.

Primjena enzalutamida na skotnim ženkama miševa rezultovala je povećanom incidencom embrio-fetalne smrti kao i spoljašnjim promjenama i promjenama skeleta. Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti, ali su u ispitivanjima na pacovima (4 i 26 nedjelja) i psima (4 ,13 i 39 nedjelja) primijećene atrofija, aspermija/hipospermija i hipertrofija/hiperplazija u organima reproduktivnog sistema, što odgovara farmakološkom dejstvu enzalutamida. U ispitivanjima na miševima (4 nedjelje), pacovima (4 i 26 nedjelja) i psima (4, 13 i 39 nedjelja), promjene u reproduktivnim organima povezane sa primjenom enzalutamida ispoljile su se kao smanjenje težine organa sa atrofijom prostate i epididimisa. Hipertrofija i/ili hiperplazija Lajdigovih ćelija su zapaženi kod miševa (4 nedjelje) i pasa (39 nedjelja). Dodatne promjene u tkivima reproduktivnog sistema obuhvatale su hipertrofiju/hiperplaziju hipofize i atrofiju semenih vezikula kod pacova i testikularnu hipospermiju i degeneraciju semenih kanalića kod pasa. Razlike vezane za pol su bile zapažene u mlečnim žlijezdama pacova (atrofija kod mužjaka i lobularna hiperplazija kod ženki). Promjene u reproduktivnim organima kod obe životinjske vrste su bile u skladu sa farmakološkim dejstvom enzalutamida i povukle su se potpuno ili delimično nakon 8-nedjeljnog perioda oporavka. Nije bilo drugih značajnih promjena u kliničkoj patologiji ili patohistologiji drugih sistema organa, uključujući jetru kod obije životinjske vrste.

Ispitivanja na gravidnim ženkama pacova su pokazala da enzalutamid i/ili njegovi metaboliti prelaze u fetuse. Nakon oralne primjene radiooznačenog 14C-enzalutamida 14. dana graviditeta kod ženki pacova, u dozi od 30 mg/kg (~ 1,9 puta maksimalne doze indikovane kod ljudi), maksimalna radioaktivnost kod fetusa je postignuta 4 sata nakon primjene i bila je manja nego ona u plazmi majke, s odnosom tkivo/plazma 0,27. Radioaktivnost kod fetusa se smanjila na 0,08 puta maksimalne koncentracije nakon 72 sata od primjene.

Ispitivanja na ženkama pacova u laktaciji, pokazala su da se enzalutamid i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko pacova. Nakon oralne primjene radiooznačenog 14C-enzalutamida ženkama pacova u laktaciji u dozi od 30 mg/kg (~ 1,9 puta maksimalne doze indikovane kod ljudi), maksimalna radioaktivnost u mlijeku je postignuta 4 sata nakon primjene i bila je 3,54 puta viša u odnosu na plazmu ženke. Rezultati ispitivanja su takođe pokazali da se enzalutamid i/ili njegovi metaboliti prenose putem mlijeka u tkivo novookoćene mladunčadi, te se naknadno eliminišu.

Enzalutamid je bio negativan u pogledu genotoksičnosti u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova. U 6- mjesečnoj studiji kod transgenskih rasH2 miševa, enzalutamid nije pokazao kancerogeni potencijal (odsustvo neoplastičnih nalaza) u dozama do 20 mg/kg na dan (vrijednost PIK24h ~317 mikrograma•h/mL), što je rezultiralo u nivoima izloženosti plazme koji su slični kao nivoi kliničke izloženosti (vrijednost PIK24h ~322 mikrograma•h/mL) kod mCRPC pacijenata koji su primali 160 mg na dan.

Dnevno doziranje enzalutamida pacovima tokom dvije godine rezultiralo je povećanom incidencom neoplastičnih nalaza. Ovi nalazi su uključivali benigni timom, fibroadenom mlečnih žlijezda, benigne tumore Lejdigovih ćelija u testisima, papilom urotelijuma i karcinom mokraćne bešike kod muškaraca; benigni tumor granuloza ćelija u jajnicima kod ženki i adenom u pars distalis hipofize kod oba pola. Značaj timoma, adenoma hipofize i fibroadenoma mlečnih žlijezda kao i papiloma urotelijuma i karcinoma mokraćne bešike, kod ljudi se ne može isključiti.

Enzalutamid nije fototoksičan in vitro.

Jezgro tablete

Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) tip A (sadrži natrijum lauril sulfat i polisorbat 80);

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Kroskarmeloza natrijum (E468);

Magnezijum stearat (E470b).

Film (obloga) tablete

Hipromeloza 2910 (E464);

Makrogol 3350 (E1521);

Titan dioksid (E171);

Gvožđe oksid, žuti (E172);

Talk (E553b).

Nije primjenljivo.

24 mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Enzalutamid STADA, film tablete, 112 x (40 mg), blister:

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Enzalutamid STADA, film tablete, 112 x (40 mg), boca:

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu koja sadrži 112 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca sa 112 film tableta i Uputstvo za lijek.

Enzalutamid STADA, film tablete, 56 x (80 mg), blister:

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Enzalutamid STADA, film tablete, 56 x (80 mg), boca:

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu koja sadrži 56 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca sa 56 film tableta i Uputstvo za lijek.

(i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Lijekom Enzalutamid STADA ne treba da rukuje niko drugi osim samog pacijenta ili lica koja se brinu o pacijentu.

Na osnovu mehanizma dejstva i embrio-fetalne toksičnosti enzalutamida primijećene kod miševa, lijek Enzalutamid STADA može štetno da utiče na razvoj fetusa. Žene koje su trudne ili mogu ostati trudne ne treba da rukuju slomljenim ili oštećenim tabletama lijeka Enzalutamid STADA bez zaštite, npr. rukavica. Pogledati dio 5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka. Film tablete ne treba žvakati, sjeći ili drobiti.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Enzalutamid STADA sadrži aktivnu supstancu enzalutamid. Lijek Enzalutamid STADA se primjenjuje za liječenje odraslih muškaraca sa karcinomom (rak) prostate:

• koji više ne reaguju na hormonsku terapiju ili hiruršku terapiju za smanjenje vrijednosti testosterona

ili

• koji se širi na druge djelove tijela i reaguje na hormonsku terapiju ili hiruršku terapiju za smanjenje vrijednosti testosterona

ili

• koji su se prethodno podvrgnuli hirurškom odstranjenju prostate ili zračenju i kod kojih se vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA) brzo povećavaju, ali se rak još nije proširio u druge djelove tijela i odgovara na hormonsku terapiju za smanjenje vrijednosti testosterona.

Kako lijek Enzalutamid STADA djeluje

Lijek Enzalutamid STADA djeluje tako što sprječava djelovanje hormona koji se zovu androgeni (kao što je testosteron). Sprječavanjem dejstva androgena, enzalutamid zaustavlja rast i diobu ćelija raka prostate.

Lijek Enzalutamid STADA NE SMIJETE koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na enzalutamid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u odjeljku 6);

- ako ste trudni ili možete zatrudneti (vidjeti odjeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“).

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Enzalutamid STADA.

Epileptični napadi

Epileptični napadi su zabilježeni kod 6 na svakih 1000 pacijenata koje uzimaju lijek Enzalutamid STADA i kod manje od 3 na svakih 1000 pacijenata koje uzimaju placebo (pogledati dio „Drugi ljekovi i lijek Enzalutamid STADA“ i dio 4 „Moguća neželjena dejstva”).

Ako uzimate neki lijek koji može izazvati epileptične napade ili povećati rizik za nastanak epileptičnih napada vidite ,,Drugi ljekovi i lijek Enzalutamid STADA“ u nastavku.

Ukoliko tokom liječenja dobijete epileptični napad:

Obratite se svom ljekaru što je prije moguće. Vaš ljekar može odlučiti da li treba da prestanete sa uzimanjem lijeka Enzalutamid STADA.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

Kod pacijenata koji su liječeni lijekom Enzalutamid STADA prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), rijetkog stanja koje zahvata mozak i koje se povlači (reverzibilno je). Ako imate epileptični napad, glavobolju koja se pojačava, postanete konfuzni (zbunjeni), sljepilo ili imate druge probleme sa vidom, obratite se što pre Vašem ljekaru (pogledajte takođe i dio 4 „Moguća neželjena dejstva”).

Rizik od novih oblika kancera (druge primarne maligne bolesti)

Kod pacijenata liječenih lijekom Enzalutamid STADA prijavljeni su novi (drugi) oblici raka, uključujući rak mokraćne bešike i debelog crijeva.

Obavijestite Vašeg ljekara što je prije moguće ukoliko primijetite znake gastrointestinalnog krvarenja, krv u urinu ili ukoliko često osjećate hitnu potrebu za mokrenjem, dok uzimate lijek Enzalutamid STADA.

Obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Enzalutamid STADA:

• ako ste ikada imali težak osip na koži ili ljuštenje kože, mjehuriće na koži i/ili čireve (ranice) u ustima nakon uzimanja lijeka Enzalutamid STADA ili drugih ljekova;
• ako uzimate neki od ljekova koji se koriste u terapiji sprječavanja zgrušavanja (koagulacije) krvi (npr. varfarin, acenokumarol, klopidogrel);
• ako primate hemioterapiju, kao što je docetaksel;
• ako imate problema sa jetrom;
• ako imate problema sa bubrezima.

Molimo Vas da obavijestite svog ljekara ako imate:

Bilo koje oboljenje srca ili krvnih sudova, uključujući poremećaj srčanog ritma (aritmija), ili ako koristite ljekove za liječenje navedenih oboljenja. Rizik od nastanka poremećaja srčanog ritma može se povećati kada uzimate lijek Enzalutamid STADA.

Ako ste alergični na enzalutamid, to bi moglo dovesti do osipa ili oticanja lica, jezika, usana ili grla. Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na enzalutamid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka, nemojte uzimati lijek Enzalutamid STADA.

Kod liječenja lijekom Enzalutamid STADA prijavljeni su ozbiljan osip kože ili perutanje kože, pojava plikova i/ili rana u ustima, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom su bili povezani sa terapijom. Odmah prestanite sa uzimanjem lijeka Enzalutamid STADA i odmah potražite medicinsku pomoć, ukoliko primijetite neki od ovih simptoma povezani sa tim ozbiljnim reakcijama kože koje su opisane u dijelu 4.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, ili ako niste sigurni, obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete ovaj lijek.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Treba da znate imena ljekova koje uzimate. Nosite sa sobom spisak ljekova koje uzimate, kako biste ga pokazali svom ljekaru kada Vam propisuje novi lijek. Ne treba da počnete ili prestanete sa uzimanjem nekog lijeka prije nego što o tome razgovarate sa ljekarom koji Vam je propisao lijek Enzalutamid STADA.

Obavijestite svog ljekara ako uzimate neki od sljedećih ljekova. Ako se uzimaju istovremeno sa lijekom Enzalutamid STADA, ovi ljekovi mogu povećati rizik za nastanak epileptičnih napada:

• određeni ljekovi koji se koriste za liječenje astme i ostalih bolesti organa za disanje (npr. aminofilin, teofilin);
• ljekovi koji se koriste za liječenje određenih psihijatrijskih poremećaja kao što su depresija i shizofrenija (npr. klozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon, bupropion, litijum, hlorpromazin, mesoridazin, tioridazin, amitriptilin, desipramin, doksepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin);
• određeni ljekovi za bol (npr. petidin).

Obavijestite svog ljekara ako uzimate sljedeće ljekove. Ti ljekovi mogu uticati na dejstvo lijeka Enzalutamid STADA ili lijek Enzalutamid STADA može uticati na dejstvo tih ljekova.

To obuhvata određene ljekove koji se primjenjuju za:

• smanjenje vrijednosti holesterola (npr. gemfibrozil, atorvastatin, simvastatin);
• liječenje bola (npr. fentanil, tramadol);
• liječenje raka (npr. kabazitaksel);
• liječenje epilepsije (npr. karbamazepin, klonazepam, fenitoin, primidon, valproinska kiselina);
• liječenje određenih psihijatrijskih poremećaja kao što je izražen osjećaj teskobe ili shizofrenija (npr. diazepam, midazolam, haloperidol);
• liječenje poremećaja spavanja (npr. zolpidem);
• liječenje srčanih oboljenja ili smanjenje krvnog pritiska (npr. bisoprolol, digoksin, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, propranolol, verapamil);
• liječenje ozbiljnih oboljenja povezanih sa zapaljenjem (npr. deksametazon, prednizolon);
• liječenje HIV-infekcije (npr. indinavir, ritonavir);
• liječenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, doksiciklin);
• liječenje poremećaja štitaste žlijezde (npr. levotiroksin);
• liječenje gihta (npr. kolhicin);
• liječenje stomačnih poremećaja (npr. omeprazol);
• sprječavanje srčanih oboljenja ili moždanog udara (npr. dabigatran eteksilat);
• sprječavanje odbacivanja organa (npr. takrolimus).

Lijek Enzalutamid STADA može djelovati na neke ljekove koji se koriste za liječenje poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron i sotalol) ili može povećati rizik za nastanak poremećaja srčanog ritma kada se koristi zajedno sa drugim ljekovima (npr. metadon, koji se koristi za olakšanje bolova ili kao dio terapije detoksikacije u liječenju narkomanije, moksifloksacin (antibiotik), antipsihotici za liječenje ozbiljnih mentalnih bolesti).

Obavijestite svog ljekara ako uzimate neki od prethodno navedenih ljekova. Možda će postojati potreba da se promijeni doza lijeka Enzalutamid STADA ili nekog drugog lijeka koji uzimate.

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Lijek Enzalutamid STADA se ne primjenjuje kod žena. Ovaj lijek može izazvati oštećenja ploda ili potencijalni gubitak ploda ukoliko ga uzimaju trudnice. Ovaj lijek ne smiju uzimati trudnice, žene koje mogu zatrudnjeti ili žene koje doje.
• Ovaj lijek može djelovati na plodnost kod muškaraca.
• Ako imate polne odnose sa ženom koja može da zatrudni, koristite kondom ili neku drugu pouzdanu metodu kontracepcije i to tokom primjene ovog lijeka i 3 mjeseca nakon prestanka primjene ovog lijeka. Ako imate polne odnose sa trudnicom koristite kondom kako biste zaštitili plod.
• Žene koje pružaju njegu pacijentima (staratelji) treba da pogledaju dio 3 ,,Kako se uzima lijek Enzalutamid STADA” za rukovanje i upotrebu.

Uticaj lijeka Enzalutamid STADA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Enzalutamid STADA može imati umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Epileptični napadi su prijavljeni kod pacijenata koji uzimaju lijek Enzalutamid STADA. Ako imate povećan rizik za nastanak epileptičnih napada, obratite se svom ljekaru.

Lijek Enzalutamid STADA sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ukoliko niste sigurni provjerite sa Vašim ljekarom.

Uobičajena doza je 160 mg (četiri film tablete od 40 mg ili dvije film tablete od 80 mg) primijenjena jednom dnevno u isto vrijeme.

Uzimanje lijeka Enzalutamid STADA

• Kapsule progutati cijele sa vodom.
• Nemojte sjeći, drobiti ili žvakati tablete prije gutanja.
• Lijek Enzalutamid STADA se može uzimati sa hranom ili bez nje.
• Lijekom Enzalutamid STADA ne smije rukovati niko drugi osim pacijenta i onih koji mu pružaju negu (staratelja). Žene koje su trudne ili koje mogu zatrudnjeti ne smiju da rukuju slomljenim ili oštećenim tabletama lijeka Enzalutamid STADA bez nošenja zaštitnih rukavica.

Dok uzimate lijek Enzalutamid STADA Vaš ljekar Vam može propisati i druge ljekove.

Ako ste uzeli više lijeka Enzalutamid STADA nego što je trebalo

Ako ste uzeli više tableta nego što je propisano, prestanite da uzimate lijek Enzalutamid STADA i obratite se svom ljekaru. Možete imati povećan rizik za nastanak epileptičnih napada ili drugih neželjenih dejstava.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Enzalutamid STADA

• Ako zaboravite da uzmete lijek Enzalutamid STADA u uobičajeno vrijeme, uzmite svoju uobičajenu dozu čim se sjetite.
• Ako zaboravite da uzmete lijek Enzalutamid STADA cijeli dan, uzmite uobičajenu dozu sljedećeg dana.
• Ako zaboravite da uzmete lijek Enzalutamid STADA duže od jednog dana, odmah se obratite ljekaru.
• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Enzalutamid STADA

Nemojte prestati da uzimate ovaj lijek osim ukoliko Vam tako kaže ljekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru.

Kao i svi ljekovi i lijek Enzalutamid STADA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Epileptični napadi

Epileptični napadi su zabilježeni kod 6 na svakih 1000 pacijenata koje uzimaju lijek Enzalutamid STADA, i kod manje od 3 na 1000 pacijenata koji uzimaju placebo.

Epileptični napadi su mnogo vjerovatniji ako uzmete veću dozu ovog lijeka od preporučene, ako uzimate određene druge ljekove ili ako imate veći rizik za nastanak epileptičnog napada nego što je to uobičajeno.

Ako dobijete epileptični napad, obratite se svom ljekaru što je moguće prije. Vaš ljekar može odlučiti da li treba da prestanete sa uzimanjem lijeka Enzalutamid STADA.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Kod pacijenata koji su liječeni lijekom Enzalutamid STADA prijavljeni su rijetki slučajevi PRES (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata), što je rijetko stanje koje zahvata mozak i reverzibilno je (povlači se). Ako imate epileptični napad, glavobolju koja se pojačava, zbunjenost, sljepilo ili imate druge probleme sa vidom, obratite se što prije Vašem ljekaru.

Ostala moguća neželjena dejstva obuhvataju:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Zamor, pad, prelomi kostiju, naleti vrućine, visok krvni pritisak.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Glavobolja, osjećaj uznemirenosti, suva koža, svrab, otežano pamćenje, smanjen dotok krvi u srce (ishemijska bolest srca), uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija), bol u bradavici dojke, osjetljivost dojke, simptomi sindroma nemirnih nogu (nekontrolisana potreba da se pomjeri dio tijela, obično noga), smanjena koncentracija, zaboravnost, promjena čula ukusa, otežano rasuđivanje.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Halucinacije, smanjen broj bijelih krvnih zrnaca, povećane vrijednosti enzima jetre u analizama krvi (znak problema sa jetrom).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Bol u mišićima, grčevi mišića, mišićna slabost, bol u leđima, promjene u EKG-u (produženje QT intervala), stomačni problemi uključujući i osjećaj mučnine (nauzeja), reakcija kože koja uzrokuje crvene tačke ili mrlje na koži koje mogu izgledati ako meta ili „bikovo oko“ („bulls-eye“) sa tamnije crvenim centrom okruženim bljeđim crvenim prstenovima (erythema multiforme), ili druga ozbiljna reakcija kože u obliku crvenkastih, neuzdignutih mrlja oblika mete ili kruga na trupu, često sa mehurićima u sredini, ljuštenje kože, čirevi u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima kojima može prethoditi groznica i simptomi nalik gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom) osip, povraćanje, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, smanjen broj krvnih pločica (što može povećati rizik od pojave krvarenja ili modrica na koži), dijareja.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon „Važi do:“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Enzalutamid STADA

- Aktivna supstanca je enzalutamid.

Enzalutamid STADA, 40 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 40 mg enzalutamida.

Enzalutamid STADA, 80 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 80 mg enzalutamida.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) tip A (sadrži natrijum lauril sulfat i polisorbat 80); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551); celuloza, mikrokristalna (E460); kroskarmeloza natrijum (E468); magnezijum stearat (E470b).

Film (obloga) tablete: hipromeloza 2910 (E464); makrogol 3350 (E1521); titan dioksid (E171); gvožđe oksid, žuti (E172); talk (E553b).

Kako izgleda lijek Enzalutamid STADA i sadržaj pakovanja

Enzalutamid STADA, 40 mg, film tablete

Žute, okrugle, film tablete, promjera 10.1 mm ± 5%, koje na jednoj strani imaju utisnutu oznaku „40“.

Enzalutamid STADA, film tablete, 112 x (40 mg), blister:

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Enzalutamid STADA, film tablete, 112 x (40 mg), boca:

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu koja sadrži 112 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca sa 112 film tableta i Uputstvo za lijek.

Enzalutamid STADA, 80 mg, film tablete

Žute, ovalne, film tablete, dimenzija 17.1 mm x 9.1 mm ± 5%, koje na jednoj strani imaju utisnutu oznaku „80“.

Enzalutamid STADA, film tablete, 56 x (80 mg), blister:

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Enzalutamid STADA, film tablete, 56 x (80 mg), boca:

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu koja sadrži 56 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca sa 56 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

PharOS MT Ltd,

HF62X Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia BBG3000, Malta

Stada Arzneimittel AG,

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Njemačka

Clonmel Healthcare Ltd,

Waterford Road, Gurtnafleur, Clonmel, Co. Tipperary, E91 D768, Irska

STADA Arzneimittel GmbH,

Muthgasse 36/2, 1190 Doebling, Wien, Austrija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Enzalutamid STADA, film tablete, 112 x (40 mg), blister: 2030/25/978 - 772 od 21.02.2025. godine

Enzalutamid STADA, film tablete, 112 x (40 mg), boca: 2030/25/979 - 773 od 21.02.2025. godine

Enzalutamid STADA, film tablete, 56 x (80 mg), blister: 2030/25/980 - 774 od 21.02.2025. godine

Enzalutamid STADA, film tablete, 56 x (80 mg), boca: 2030/25/981 - 775 od 21.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine