ENZALUTAMID SK 40mg kapsula, meka

Lek Enzalutamid SK je indikovan:

- kao monoterapija ili u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena za lečenje odraslih muškaraca sa nemetastatskim hormon-senzitivnim kancerom prostate (engl. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer, nmHSPC) sa velikim rizikom biohemijskog relapsa (engl. biochemical recurrent, BCR) koji nisu kandidati za salvageradioterapiju (videti odeljak 5.1),

- za lečenje odraslih muškaraca sa metastatskim hormon-senzitivnim kancerom prostate (engl. Metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgene (videti odeljak 5.1).

- za lečenje odraslih muškaraca sa visokorizičnim nemetastatskim kancerom prostate koji je rezistentan na kastraciju (engl. castration-resistant prostate cancer, CRPC) (videti odeljak 5.1).

- lečenje odraslih muškaraca koji boluju od metastatskog kancera prostate (CRPC) koji nemaju simptome bolesti ili su simptomi bolesti blagi nakon neuspeha terapije deprivacije androgena, i kod kojih hemioterapija još nije klinički indikovana (videti odeljak 5.1).

- za lečenje odraslih muškaraca koji boluju od metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju, čija je bolest progredirala tokom ili nakon terapije docetakselom.

Lečenje enzalutamidom treba da započnu i nadgledaju lekari specijalisti koji imaju iskustva u lečenju kancera prostate.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je 160 mg enzalutamida (četiri kapsule meke od 40 mg) primenjena kao pojedinačna oralna doza.

Farmakološka kastracija primenom analoga hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH) treba da se nastavi tokom lečenja pacijenata sa CRPC ili mHSPC kod kojih nije izvršena hirurška kastracija.

Pacijenti sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a mogu se lečiti lekom Enzalutamid SK sa ili bez analoga LHRH-a. Kod pacijenata koji primaju lek Enzalutamid SK sa ili bez analoga LHRH-a lečenje se može privremeno prekinuti ako vrednost prostata specifičnog antigena (PSA) nije merljiva (< 0,2 nanograma/mL) nakon 36 nedelja terapije. Lečenje treba nastaviti kada se vrednost PSA poveća na ≥ 2,0 nanograma/mL kod pacijenata prethodno podvrgnutih radikalnoj prostatektomiji ili na ≥ 5,0 nanograma/mL kod pacijenata prethodno lečenih primarnom radioterapijom. Ako je vrednost PSA merljiva (≥ 0,2 nanograma/mL) nakon 36 nedelja terapije, lečenje treba nastaviti (videti odeljak 5.1).

Ako pacijent propusti da uzme lek Enzalutamid SK u uobičajeno vreme, propisanu dozu treba da uzme što je moguće bliže uobičajenom vremenu primene. Ako pacijent propusti da uzme dozu tokom celog dana, lečenje treba nastaviti sledećeg dana primenom uobičajene dnevne doze.

Ako pacijent razvije toksičnost stepena ≥ 3 ili nepodnošljivu neželjenu reakciju, primenu leka treba obustaviti tokom jedne nedelje ili dok se simptomi ne poboljšaju do stepena ≤ 2, i tada terapiju nastaviti sa istom ili manjom dozom (120 mg ili 80 mg) ukoliko je to opravdano.

Istovremena primena sa snažniminhibitorima CYP2C8

Istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP2C8 treba izbegavati ako je to moguće. Ako kod pacijenta mora biti primenjen snažan inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno. Ako se istovremena primena snažnog inhibitora CYP2C8 prekine, dozu enzalutamida treba vratiti na dozu koja je bila primenjena pre početka primene snažnoginhibitora CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A, B ili C). Međutim, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je primećeno produženo poluvreme eliminacije leka (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Oprez se preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u treminalnom stadijumu oboljenja bubrega (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nije relevantna primena enzalutamida u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji lečenja odraslih muškaraca sa CRPC, mHSPC ili visokorizičnim BCR mmHSPC.

Način primene

Lek Enzalutamid SK se primenjuje oralno. Kapsule meke ne treba žvakati, rastvarati ili otvarati, treba progutati sa vodom cele, a mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu (videti odeljke 4.6 i 6.6).

Rizik za nastanak epileptičnih napada

Primena enzalutamida je povezana sa pojavom epileptičnih napada (videti odeljak 4.8). Odluku o nastavku lečenja pacijenata kod kojih se pojave epileptični napadi potrebno je donositi od slučaja do slučaja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Kod pacijenata koji su primali lek Enzalutamid SK prijavljeni su retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (videti odeljak 4.8). PRES je redak, reverzibilni neurološki poremećaj koji se može manifestovati simptomima koji se brzo razvijaju i obuhvataju epileptične napade, glavobolju, konfuzno stanje, slepilo i ostale vizuelne i neurološke poremećaje, sa ili bez prisustva pridružene hipertenzije. Dijagnostikovanje PRES zahteva potvrdu snimanjem mozga, poželjno primenom magnetne rezonance (MR). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se prekid primene leka Enzalutamid SK.

Drugi primarni maligni tumori

U kliničkim studijama prijavljeni su slučajevi drugih primarnih malignih tumora kod pacijenata lečenih enzalutamidom. U kliničkim studijama faze 3, najčešće prijavljeni događaji, kod pacijenata lečenih enzalutamidom, koji su prijavljeni češće nego uz placebo, su bili kancer mokraćne bešike (0,3%), adenokarcinomdebelog creva (0,2%), karcinomprelaznih ćelija (0,2%) i maligni melanom (0,2%).

Pacijente treba savetovati da se odmah obrate svom lekaru ukoliko primete znake gastrointestinalnog krvarenja, makroskopske hematurije ili drugih simptoma kao što su dizurija ili hitna potreba za mokrenjem nastala tokom terapije enzalutamidom.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Enzalutamid je snažan induktor enzima i može dovesti do gubitka efikasnosti mnogih lekova koji se često primenjuju (videti primere u odeljku 4.5). Zato je pre započinjanja primene enzalutamida potrebno napraviti pregled svih lekova koje pacijent istovremeno uzima. Uopšteno, treba izbegavati istovremenu primenu enzalutamida sa lekovima koji predstavljaju osetljive supstrate mnogih metaboličkih enzima ili transportera (videti odeljak 4.5) u slučaju kada je terapijsko dejstvo tih lekova od velike važnosti za pacijenta, a prilagođavanje doze nije lako sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi.

Istovremenu primenu sa varfarinom i kumarinu sličnim antikoagulansima treba izbegavati. Ako se lek Enzalutamid SK primenjuje sa antikoagulansima koji se metabolišu putem CYP2C9 (kakvi su varfarin ili acenokumarol), dodatno treba sprovoditi kontrolu INR (engl. International Normalized Ratio) (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Oprez je neophodan kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega pošto enzalutamid nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata.

Teško oštećenje funkcije jetre

Produženo poluvreme eliminacije leka je zapaženo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, verovatno zbog povećane distribucije u tkivima. Klinički značaj ovog zapažanja ostaje nepoznat. Očekuje se produženo vreme za postizanje koncentracija u stanju ravnoteže, kao i da vreme za postizanje maksimalnog farmakološkog dejstva, a takođe i vreme za početak i prestanak indukcije enzima (videti odeljak 4.5) mogu biti produženi.

Nedavna kardiovaskularna bolest

U kliničkoj studiji faze 3 nisu bili uključeni pacijenti sa nedavnim infarktom miokarda (u poslednjih 6 meseci) ili nestabilnom anginom pektoris (u poslednja 3 meseca), NYHA (engl. New York Heart Association) stadijumom III ili IV srčane insuficijencije, osim u slučaju nalaza ejekcione frakcije leve komore (eng. Left Ventricular Ejection Fraction) LVEF ≥ 45% , bradikardijom ili nekontrolisanom hipertenzijom. Ovo treba uzeti u obzir ako je lek Enzalutamid SK propisan ovim pacijentima.

Primena terapije deprivacije androgena može produžiti QT interval

Kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju faktore rizika za produženje QT intervala, kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, lekari treba da procene odnos koristi i rizika, uključujući i potencijal za razvoj Torsade de pointes, pre uvođenja leka Enzalutamid SK u terapiju (videti odeljak 4.5).

Primena sa hemioterapijom

Bezbednost i efikasnost istovremene primene leka Enzalutamid SK i citotoksične hemioterapije nije utvrđena. Istovremena primena enzalutamida nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski primenjenog docetaksela (videti odeljak 4.5); međutim, ne može biti isključeno povećano ispoljavanje neutropenije izazvano docetakselom.

Teške kožne reakcije

Kod primene enzalutamida prijavljene su teške kožne reakcije (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, koji može biti opasan po život ili imati smrtni ishod.

U trenutku propisivanja leka pacijente treba upoznati sa znakovima i simptomima te ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave reakcija kože.

Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na ovu reakciju, treba odmah prekinuti lečenje enzalutamidom i razmotriti odgovarajuće drugo lečenje (prema potrebi).

Reakcije preosetljivosti

Reakcije preosetljivosti koje su bile zabeležene kod primene enzalutamida se manifestuju simptomima koji obuhvataju ali nisu ograničeni na osip, ili edem lica, jezika, usana i faringealni edem (videti odeljak 4.8).

Lek Enzalutamid SK kao monoterapija kod pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a

Rezultati EMBARK ispitivanja ukazuju na to da primena leka Enzalutamid SK kao monoterapije i u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena nisu jednako vredne opcije lečenja kod pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a (videti odeljke 4.8 i 5.1). Lek Enzalutamid SK u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena smatra se preferiranom opcijom lečenja osim u slučajevima u kojima dodavanje terapije deprivacije androgena može rezultirati neprihvatljivom toksičnošću ili rizikom.

Pomoćne supstance

Lek Enzalutamid SK sadrži sorbitol (E420). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije fruktoze ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Mogućnost uticaja drugih lekova na izloženost enzalutamidu

Inhibitori CYP2C8

CYP2C8 igra važnu ulogu u eliminaciji enzalutamida i u stvaranju njegovog aktivnog metabolita. Nakon oralne primene snažnog inhibitora CYP2C8, gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrednost PIK enzalutamida povećan je za 326%, dok je Cmax enzalutamida smanjen za 18%. Za ukupnu količinu slobodnog enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, vrednost PIK se povećao za 77%, dok se Cmax smanjio za 19%. Tokom primene enzalutamida treba izbegavati ili oprezno primenjivati snažne inhibitore CYP2C8 (npr. gemfibrozil). Ako se pacijentima mora istovremeno primenjivati snažan inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Inhibitori CYP3A4

CYP3A4 igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida. Nakon oralne primene snažnog inhibitora CYP3A4 itrakonazola (200 mg jednom dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrednost PIK enzalutamida je povećan za 41% dok je Cmax ostao nepromenjen. Za ukupnu količinu slobodnog enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, PIK se povećao za 27%, dok je Cmax opet bio nepromenjen. Kad se lek Enzalutamid SK primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A4 nije potrebno prilagođavanje doze.

Induktori CYP2C8 i CYP3A4

Nakon oralne primene umerenog induktora CYP2C8 i snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg jednom dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrednost PIK enzalutamida i aktivnog metabolita je smanjen za 37% dok je Cmax ostao nepromenjen. Kada se lek Enzalutamid SK primenjuje istovremeno sa induktorima CYP2C8 i CYP3A4 nije potrebno prilagođavanje doze.

Mogućnost uticaja enzalutamida na izloženost drugim lekovima

Indukcija enzima

Enzalutamid je snažan induktor enzima i povećava sintezu mnogih enzima i transportera, pa se zato može očekivati interakcija sa mnogim lekovima koji se često primenjuju i koji su supstrati enzima ili transportera. Smanjenje koncentracije tih lekova u plazmi može biti značajno i može dovesti do gubitka, odnosno, smanjenja kliničkog dejstva. Postoji, takođe, i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita. Enzimi koji mogu biti indukovani obuhvataju CYP3A u jetri i crevima, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, i uridin 5'-difosfo-glukuronozil transferazu (UGT-glukuronid konjugujući enzimi). Takođe može doći do indukcije P-gp transportnih proteina, a verovatno i ostalih transportera, npr. MRP2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2), i OATP1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1).

In vivo ispitivanja su pokazala da je enzalutamid snažan induktor CYP3A4 i umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19. Kod pacijenata sa kancerom prostate, istovremena primena enzalutamida (160 mg jednom dnevno) sa pojedinačnim oralnim dozama osetljivih CYP supstrata, dovela je do smanjenja vrednosti PIK midazolama (supstrat CYP3A4) za 86%, smanjenje vrednosti PIK S-varfarina (supstrat CYP2C9) za 56% i smanjenja vrednosti PIK omeprazola (supstrat CYP2C19) za 70%. Postoji mogućnost da je UGT1A1 takođe bila indukovana. Lek Enzalutamid SK (160 mg jedanput dnevno) nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski primenjenog docetaksela (75 mg/m2 putem infuzije na svake 3 nedelje) u kliničkoj studiji kod pacijenata sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju. Vrednost PIK docetaksela je smanjena 12% [odnos geometrijskih sredina (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)] dok je Cmax smanjen 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].

Očekivane su interakcije sa određenim lekovima koji se eliminišu metabolisanjem ili aktivnim transportom. Ukoliko je njihovo terapijsko dejstvo od velikog značaja za pacijenta, a ako se prilagođavanje doze ne može jednostavno sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi, primenu ovih lekova treba izbegavati ili ih treba primenjivati uz oprez. Pretpostavlja se da je rizik za nastanak oštećenja jetre nakon primene paracetamola veći kod pacijenata koji su istovremeno lečeni induktorima enzima.

Grupe lekova čija primena može biti kompromitovana obuhvataju, ali nisu ograničene na:

- Analgetike (npr. fentanil, tramadol)

- Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin) - Antineoplastike (npr. kabazitaksel)

- Antiepileptike (npr. karbamazepin, klonazepam, fenitoin, primidon, valproinska kiselina) - Antipsihotike (npr. haloperidol)

- Inhibitore agregacije trombocita (npr. acenokumarol, varfarin, klopidogrel) - Beta-blokatore (npr. bisoprolol, propranolol)

- Blokatore kalcijumskih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil) - Srčane glikozide (npr. digoksin)

- Kortikosteroide (npr. deksametazon, prednizolon)

- Antivirusne lekove za lečenje HIV-a (npr. indinavir, ritonavir) - Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)

- Imunosupresive (npr. takrolimus)

- Inhibitore protonske pumpe (npr. omeprazol)

- Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin) - Hormone štitaste žlezde (npr. levotiroksin)

Pun indukcioni potencijal enzalutamida se može ispoljiti približno 1 mesec od početka primene leka, kada se dostiže stanje dinamičke ravnoteže koncentracije enzalutamida u plazmi, mada se neka indukciona dejstva mogu zapaziti i ranije. Kod pacijenata koji uzimaju lekove koji su supstrati CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1 treba proceniti mogući gubitak farmakoloških dejstava (ili pojačano delovanje u slučajevima kada se stvaraju aktivni metaboliti) u toku prvog meseca primene enzalutamida i treba razmotriti odgovarajuće prilagođavanje doze. Uzimajući u obzir dugo poluvreme eliminacije enzalutamida (5,8 dana, videti odeljak 5.2), delovanje na enzime može trajati još mesec dana ili duže nakon prestanka primene

enzalutamida. Kod prekida primene enzalutamida može biti potrebno postepeno smanjivanje doze istovremeno primenjivanog leka.

Supstrati CYP1A2 i CYP2C8

Enzalutamid (160 mg jednom dnevno) nije izazvao klinički značajne promene vrednosti PIK ili Cmax kofeina (supstrat CYP1A2) ili pioglitazona (supstrat CYP2C8). Vrednost PIK pioglitazona je povećan za 20%, dok je Cmax smanjen za 18%. Vrednost PIK i Cmax kofeina je smanjen za 11%, odnosno 4%. Nije indikovano prilagođavanje doze kada se supstrat CYP1A2 ili CYP2C8 primenjuje istovremeno sa lekom Enzalutamid SK.

Supstrati P-glikoproteina

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid može inhibirati efluksni transporter P-gp. Blago inhibitorno dejstvo enzalutamida, u stanju ravnoteže, na P-gp primećeno je u studiji kodpacijenata sa kancerom prostate, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu P-gp supstrata digoksina pre i zajedno sa enzalutamidom (istovremena primena najmanje 55 dana pojedinačne dnevne doze od 160 mg enzalutamida). Vrednost PIK i Cmax digoksina je povećana za 33%, odnosno 17%. Treba oprezno primenjivati lekove sa uskom terapijskom širinom, koji su supstrati P-gp (npr. kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin), kada se primenjuju istovremeno sa enzalutamidom, a može biti potrebno i prilagođavanje njihove doze kako bi se održale optimalne koncentracije u plazmi.

Supstrati BCRP

U stanju dinamičke ravnoteže, enzalutamid nije doveo do klinički značajne promene u izloženosti supstratu BCRP-a (engl. Breast cancer resistance protein) rosuvastatinu, kod pacijenata sa kancerom prostate koji su primili jednu oralnu dozu rosuvastatina pre i istovremeno sa enzalutamidom (istovremena primena nakon najmanje 55 dana primene enzalutamida jednom dnevno u dozi od 160 mg). PIK rosuvastatina smanjio se za 14%, dok se Cmax povećao za 6%. Nije potrebno prilagođavanje doze kada se supstrat BCRP-a primenjuje istovremeno sa lekom Enzalutamid SK.

Supstrati MRP2, OAT3 i OCT1

Na osnovu in vitro podataka, i MRP2 (u crevima), kao i OAT3 (engl. organic anion transporter 3) i OCT1 (engl. organic cation transporter 1) (sistemska) se ne može isključiti. Teoretski je takođe moguća i indukcija ovih transportera, a neto uticaj je za sada nepoznat.

Lekovi koji produžavaju QT interval

Pošto terapija deprivacijom androgena može dovesti do produženja QT interval, treba pažljivo proceniti istovremenu primenu leka Enzalutamid SK sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu da indukuju Torsade de pointes, kao što su lekovi klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), antiaritmici, metadon, moksifloksacin, antipsihotici, itd. (videti odeljak 4.4).

Dejstvo hrane na izloženost enzalutamidu

Hrana nema klinički značajno dejstvo na stepen izloženosti enzalutamidu. U kliničkim ispitivanjima, lek Enzalutamid SK je primjenjivan bez obzira na uzimanje hrane.

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o primeni leka Enzalutamid SK kod trudnica pošto ovaj lek nije namenjen za primenu kod žena u reproduktivnom periodu.

Ovaj lek može nauditi plodu ili uzrokovati potencijalni gubitak ploda kod trudnica koje uzimaju ovaj lek (vidi odeljke 4.3, 5.3 i 6.6).

Primena kontracepcije kod muškaraca i žena

Nije poznato da li su enzalutamid ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Neophodno je primenjivati kondom tokom i 3 meseca nakon završetka lečenja enzalutamidom ako pacijent ima polne odnose sa trudnicom. Ako pacijent ima polne odnose sa ženom u reproduktivnom periodu, kondom i dodatnu metodu

za sprečavanje neželjene trudnoće treba koristiti tokom i 3 meseca nakon završetka lečenja. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Enzalutamid se ne primenjuje kod žena. Enzalutamid je kontraindikovan tokom trudnoće ili kod žena koje mogu da zatrudne (videti odeljke 4.3, 5.3 i 6.6).

Dojenje

Enzalutamid se ne primenjuje kod žena. Nije poznato da li se enzalutamid izlučuje u majčino mleko. Enzalutamid i/ili njegovi metaboliti se izlučuju u mleko pacova (videti odeljak 5.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je enzalutamid imao štetan uticaj na reproduktivni sistem mužjaka pacova i pasa (videti odeljak 5.3).

Lek Enzalutamid SK može umereno uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, jer su prijavljeni psihijatrijski i neurološki neželjeni događaji, uključujući i epileptični napad (videti odeljak 4.8). Pacijente treba posavetovati o postojanju mogućeg rizika od nastanka nekog psihijatrijskog ili neurološkog događaja prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja koja biprocenila delovanje enzalutamida na sposobnost upravljanja vozilima irukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su astenija/slabost, naleti vrućine, frakture i hipertenzija. Ostale važne neželjene reakcije obuhvataju pad, kognitivneporemećajei neutropeniju.

Epileptični napad se javio kod 0,6% pacijenata koji su primali enzalutamid, 0,1% pacijenata koji su primaliplaceboi0,3%pacijenata lečenihbikalutamidom.

Kod pacijenata koji su lečeni enzalutamidom prijavljeni su retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije(videti odeljak 4.4.)

Kod primene enzalutamida prijavljen je Stevens-Johnson-ov sindrom (videti odeljak 4.4).

Tabelarnoprikazansažetakneželjenihreakcija

Neželjene reakcije zapažene tokom kliničkih ispitivanja prikazane su prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazaneprema opadajućem kriterijumu ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležene u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom periodu

MedDRA klasifikacijasistemaorgana Poremećajikrviilimfnogsistema

Poremećajiimunskogsistema

Psihijatrijskiporemećaji

Neželjene reakcije i učestalost Povremeno:leukopenija, neutropenija Nepoznato*:trombocitopenija

Nepoznato*: edemlica, edemjezika,edemusana, faringealni edem

Često:anksioznost Povremeno:vizuelna halucinacija

Poremećajinervnogsistema

Kardiološkiporemećaji

Vaskularniporemećaji Gastrointestinalniporemećaji Hepatobilijarni poremećaji Poremećaji kožeipotkožnogtkiva

Poremećajimišićno-koštanogsistema i vezivnogtkiva

Poremećajireproduktivnogsistema idojki Opštiporemećaji ireakcijena mestu primene

Povrede, trovanja iproceduralne komplikacije

Često:glavobolja,poremećajpamćenja,amnezija,poremećaj pažnje, disgeuzija, sindromnemirnihnogu, kognitivni poremećaj Povremeno:konvulzija¥ Nepoznato*:sindromposteriornereverzibilneencefalopatije

Često:ishemijska bolestsrca†

Nepoznato*:produženjeQT intervala (videtiodeljak4.4 i4.5) Veoma često:naletivrućine, hipertenzija Nepoznato*:mučnina,povraćanje,dijareja

Povremeno: povećanje vrednosti enzima jetre Često:suva koža, svrab Nepoznato*:erythema multiforme, Stevens-Johnsonsindrom, osip

Veoma često:frakture‡

Nepoznato*: mialgija, mišićni spazmi, mišićna slabost, bol u leđima

Često:ginekomastija, bol u bradavici dojke#, osetljivost dojke# Veoma često:astenija, zamor

Veoma često:pad

*Spontaneprijaveizpost-marketinškogiskustva

¥ Kako je procenjeno na osnovu skraćenih standardizovanih MedDRA upitnika (SMQs) , izraz ,,konvulzije" obuhvata konvulziju, grandmal konvulziju, složene parcijalne epileptične napade, parcijalne epileptične napade i status epilepticus. Ovo obuhvata i retke slučajeve epileptičnihnapadasakomplikacijamakoje dovode dosmrtnogishoda.

† Kako je procenjeno na osnovu skraćenih standardizovanih MedDRA upitnika (SMQs), izraz ,,infarkt miokarda" i ,,druga ishemijska bolest srca", uključuje sledeće preferirane izraze koji su primećeni kod najmanje dva pacijenta u randomizovanim, placebo-kontrolisanim studijama faze 3: angina pektoris, koronarna arterijska bolest, infarkt miokarda, akutni infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom,nestabilnaangina,ishemijamiokardai ateroskleroza srčaniharterija.

obuhvaćeni susvi preferiraniizrazi reči „fraktura“kostiju

# neželjene reakcije za enzalutamid primenjen kao monoterapija

Opisodabranihneželjenihreakcija

Epileptičninapadi

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, 31 pacijent (0,6%) od ukupno 5110 pacijenata lečenih dnevnom dozom enzalutamida od 160 mg je imao epileptični napad, dok su četiri pacijenta (0,1%) koji su primali placebo imali epileptični napad i jedan pacijent (0,3%) koji je primao bikalutamid. Čini se da je doza važan prognostički faktor rizika za epileptični napad, što se vidi iz pretkliničkih podataka i studija povećanja doze. U kontrolisanim kliničkim studijama su bili isključeni pacijenti koji su ranije imali epileptične napade ili pacijenti sa faktorima rizika za epileptične napade.

U ispitivanju 9785-CL-0403 (UPWARD) sa jednom aktivnom grupom pacijenata kod koga je cilj bio oceniti incidencu napada kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za epileptične napade (gde je 1,6% pacijenata imalo epileptične napade u anamnezi), kod 8 od 366 (2,2%) pacijenata lečenih enzalutamidom su se razvili epileptičninapadi. Prosečnotrajanjelečenja iznosiloje9,3 meseca.

Nije poznat mehanizam kojim enzalutamid može sniziti prag za epileptične napade, ali on može biti povezan sa podacima dobijenim iz in vitro ispitivanja koji su pokazali da se enzalutamid i njegov aktivni metabolit vezuju za hloridnikanalGABAreceptora imogu takoda inhibiraju njegovuaktivnost.

Ishemijskabolestsrca

U randomizovanim, placebom kontrolisanim kliničkim studijama, ishemijska bolest srca se pojavila kod 3,5% pacijenata lečenih enzalutamidom i terapijom deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT) u poređenju sa 2% pacijenata lečenih placebom i terapijom deprivacije androgena. Četrnaest pacijenata (0,4%) lečenih enzalutamidom plus ADT i 3 pacijenta (0,1%) lečena placebom plus ADT su imali ishemijsku bolest srca kao neželjeni događaj koji je doveo do smrti.

U EMBARK studiji, ishemijska bolest srca javila se kod 5,4% pacijenata lečenih enzalutamidom plus leuprolidom i kod 9% pacijenata lečenih enzalutamidom kao monoterapijom. Ni kod jednog pacijenta lečenog enzalutamidom plus leuprolidom nije zabeležena ishemijska bolest srca sa smrtnim ishodom, dok je u grupi lečenoj enzalutamidom kao monoterapijom ishemijska bolest srca sa smrtnim ishodom zabeležena kod jednog (0,3%) pacijenta.

Ginekomastija

U EMBARK studiji, ginekomastija (svi stepeni) zabeležena je kod 29 od 353 pacijenata (8,2%) lečenih enzalutamidom plus leuprolidom i kod 159 od 354 pacijenata (44,9%) lečenih enzalutamidom kao monoterapijom. Ginekomastija 3. ili većeg stepena nije zabeležena ni kod jednog pacijenata lečenog enzalutamidom plus leuprolidom, ali je zabeležena kod 3 pacijenta (0,8%) lečena enzalutamidom kao monoterapijom.

Bol u bradavici dojke

U EMBARK studiji, bol u bradavici (svi stepenovi) zabeležen je kod 11 od 353 pacijenata (3,1%) lečenih enzalutamidom plus leuprolidom te kod 54 od 354 pacijenata (15,3%) lečenih enzalutamidom kao monoterapijom. Bol u bradavici 3. ili većeg stepena nije zabeležena ni kod jednog pacijenta lečenog enzalutamidom plus leuprolidom ili enzalutamidom kao monoterapijom.

Osetljivost dojke

U EMBARK studiji, osetljivost dojke (svi stepeni) zabeležena je kod 5 od 353 pacijenata (1,4%) lečenih enzalutamidom plus leuprolidom i kod 51 od 354 pacijenata (14,4%) lečenih enzalutamidom kao monoterapijom. Osetljivost dojke 3. ili većeg stepena nije zabeležena ni kod jednog pacijenta lečenog enzalutamidom plus leuprolidom ili enzalutamidom kao monoterapijom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Ne postoji antidot za enzalutamid. U slučaju predoziranja lečenje enzalutamidom treba prekinuti i započeti sa opštim suportivnim merama, uzimajući u obzir poluvreme eliminacije od 5,8 dana. Pacijenti mogu imati povećan rizikza pojavu epileptičnihnapada nakonpredoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, antiandrogeni

ATC šifra: L02BB04

Mehanizamdejstva

Poznato je da je kancer prostate osetljiv na androgene i da reaguje na inhibiciju signalizacije putem androgenih receptora. Uprkos niskim ili čak nemerljivim koncentracijama androgena u serumu, signalizacija putem androgenih receptora nastavlja da podstiče progresiju bolesti. Stimulacija rasta tumorskih ćelija preko androgenog receptora zahteva lokalizaciju u jedru i vezivanje za DNK. Enzalutamid je potentan inhibitor signalizacije putem androgenog receptora koji blokira nekoliko koraka na putu signalizacije putem androgenihreceptora. Enzalutamid kompetitivno inhibira vezivanje androgena za androgene receptore, i posledično inhibira translokaciju aktiviranih receptora u jedru i inhibira povezivanje aktiviranog androgenog receptora sa DNK čak i u slučaju preterane ekspresije androgenih receptora i u ćelijama kancera prostate rezistentnim na antiandrogene. Lečenje primenom enzalutamida smanjuje rast ćelija kancer prostate i može indukovati smrt ćelija kancera i regresiju tumora. U pretkliničkim ispitivanjima enzalutamid nije ispoljio aktivnost agonisteandrogenihreceptora.

Farmakodinamskodejstvo

U kliničkom ispitivanju faze 3 (AFFIRM) kod pacijenata kod kojih prethodna primena hemioterapije docetakselom nije bila uspešna, vrednost PSA je smanjen za najmanje 50% u odnosu na početne vrednosti kod 54% pacijenata lečenih enzalutamidomuodnosu na 1,5% pacijenata kojisuprimaliplacebo.

U drugom kliničkom ispitivanju faze 3 (PREVAIL) kod pacijenata koji nisu ranije primali hemioterapiju, pacijenti lečeni enzalutamidom su pokazali značajno višu stopu odgovora ukupnog PSA (definisanog kao smanjenje ≥ 50% od početne vrednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 78,0% naspram3,5%(razlika = 74,5%, p<0,0001).

U kliničkom ispitivanju faze 2 (TERRAIN) kod pacijenata koji nisu ranije primali hemioterapiju, pacijenti lečeni enzalutamidom su pokazali značajno višu stopu odgovora ukupnog PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% od početne vrednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali bikalutamid, 82,1% naspram 20,9% (razlika = 61,2%, p<0,0001).

U ispitivanju sa jednom aktivnom grupom (9785-CL-0410) pacijenata prethodno abirateronom (i prednizolonom) u trajanju od najmanje 24 nedelje, 22,4% ispitanika je imalo

lečenih ≥ 50%

smanjenje vrednosti PSA u odnosu na početnu vrednost. S obzirom na prethodnu istoriju primanja hemioterapije, rezultati udela pacijenata sa ≥ 50% smanjenja vrednosti PSA bili su 22,1% i 23,2%, za grupu pacijenata koji nisu prethodno lečeni hemioterapijom, odnosno za grupu pacijenata koji su prethodniprimilihemioterapiju.

U kliničkom ispitivanju MDV3100-09 (STRIVE) na pacijentima sa nemetastatskim i metastatskim CRPC, pacijentikojisu primali enzalutamidsu pokazalidaleko veću potvrđenu stopu odgovora ukupne vrednosti PSA (definisano kao smanjenje od ≥ 50% u odnosu na početne vrednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primalibikalutamid(81,3% naspram31,3%;razlika = 50,0%, p<0,0001).

U kliničkom ispitivanju MDV3100-14 (PROSPER) na pacijentima sa nemetastatskim CRPC, pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali daleko veću potvrđenu stopu odgovora PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% od početnih vrednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 76,3% naspram2,4% (razlika = 73,9%, p<0,0001).

Klinička efikasnostibezbednost

Efikasnost enzalutamida je ustanovljena u trirandomizovane, placebom kontrolisane, multicentrične kliničke studije faze 3 [MDV3100-– 14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] kod pacijenata sa uznapredovalim kancerom prostate kod kojih je bila neuspešna primena terapije androgene deprivacije [primena analoga (LHRH) ili nakon obostrane orhiektomije]. PREVAIL studija je uključila pacijente sa metastatskimCRPC kojiprethodno nisu primali hemioterapiju, dok je AFFIRM studija uključila pacijentesa metastatskim CRPC koji su ranije primali docetaksel, i PROSPER studija je uključila pacijente sa nemetastatskimkanceromprostaterezistentnimna kastraciju, CRPC.

Efikasnost kod pacijenata sa mHSPC takođe je ustanovljena u jednoj randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, multicentričnoj kliničkoj studiji faze 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. U drugom randomizovanom, placebom kontrolisanoj, multicentričnoj kliničkoj studiji faze 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] utvrđena je efikasnost kod pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a. Svi pacijenti su nastavili da primaju LHRH analoge ili su prethodno imali obostranu orhiektomiju, osim ako nije drugačije navedeno.

U grupi koja je primala aktivnu terapiju, enzalutamid je primenjen oralno u dozi od 160 mg dnevno. U svih pet kliničkih studija (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacijenti su primali placebo u kontrolnoj grupi, i od pacijenata se nije zahtevalo da uzimaju prednizon.

Promene koncentracije PSA u serumu nisu uvek nezavisni prognostički faktor kliničke koristi. Zato je za sve tri studije bila preporuka da pacijenti nastave da uzimaju svoju terapiju dok ne budu postignuti kriterijumiisključivanja, kojisu udaljemtekstu posebnonavedeniza svaku studiju.

MDV3100-13 (EMBARK) studija (pacijenti sa nemetastatskim HSPC-om sa velikim rizikom BCR-a)

U EMBARK studiju bilo je uključeno 1068 pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a, koji su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 za lečenje enzalutamidom primenjenim oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno istovremeno sa primenom ADT-a (N = 355), otvorenu monoterapiju enzalutamidom primenjenim oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 355) ili primanje placeba primenjenog oralno jednom dnevno istovremeno sa primenom ADT-a (N = 358) (ADT se definisalo kao lečenje leuprolidom). Svi pacijenti prethodno su primali definitivno lečenje radikalnom prostatektomijom ili radioterapijom (uključujući brahiterapiju) ili obe, sa namerom lečenja. Pacijenti su selektovani tako da imaju nemetastatsku bolest potvrđenu slepom nezavisnom središnjom ocenom (engl. blinded independent central review, BICR) i visoki rizik biohemijskog relapsa (koji se definiše kao vreme do udvostručenja vrednosti PSA ≤ 9 meseci). Pacijenti su takođe morali imati vrednosti PSA ≥ 1 nanograma/mL ako su prethodno podvrgnuti radikalnoj prostatektomiji (sa radioterapijom ili bez nje) kao primarnim lečenjem za rak prostate ili vrednosti PSA od najmanje 2 nanograma/mL iznad najmanje vrednosti ako su prethodno primali samo radioterapiju. Pacijenti koji su prethodno podvrgnuti prostatektomiji te su prema proceni ispitivača bili prikladni kandidati za salvage radioterapiju isključeni su iz ispitivanja.

Pacijenti su bili podeljeni prema vrednosti PSA prilikom odabira (≤ 10 nanograma/mL naspram > 10 nanograma/mL), vremenu do udvostručenja vrednosti PSA (≤ 3 meseca naspram > 3 meseca do ≤ 9 meseci) i prethodnoj hormonskoj terapiji (prethodno lečenje hormonskom terapijom naspram nepostojanje prethodnog lečenja hormonskom terapijom). Kod pacijenata kod kojih vrednosti PSA nisu bile merljive (< 0,2 nanograma/mL) u 36. nedelji, lečenje je privremeno prekinuto u 37. nedelji, a zatim ponovno započeto kada su se vrednosti PSA povećale na ≥ 2,0 nanograma/mL kod pacijenata prethodno podvrgnutih prostatektomiji ili ≥ 5,0 nanograma/mL kod pacijenata bez prethodne prostatektomije. Kod pacijenata kod kojih su vrednosti PSA bile merljive u 36. nedelji (≥ 0,2 nanograma/mL), lečenje je nastavljeno bez prekida do ispunjenja kriterijuma za trajni prekid lečenja. Lečenje je trajno prekinuto nakon potvrde radiografske progresije bolesti na temelju nezavisne središnje ocene nakon početnog lokalnog očitavanja.

Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene između tri lečene grupe. Ukupna medijana starosti prilikom randomizacije iznosio je 69 godina (raspon: 49,0 – 93,0). Većina pacijenata u ukupnoj populaciji bili su pripadnici bele rase (83,2%), 7,3% činili su Azijati, a 4,4% pripadnici crne rase. Medijana vremena do udvostručenja vrednosti PSA iznosio je 4,9 meseci. Sedamdeset četiri posto pacijenata prethodno je primalo definitivno lečenje radikalnom prostatektomijom, 75% pacijenata prethodno je primalo radioterapiju (uključujući brahiterapiju), a 49% pacijenata prethodno je primalo obe terapije. Trideset dva posto pacijenata imalo je Gleason skor ≥ 8. ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status iznosio je 0 u 92% pacijenata i 1 u 8% pacijenata pri uključivanju u ispitivanje.

Mera primarnog parametra praćenja bila je preživljavanje bez metastaza (engl. metastasis-free survival, MFS) kod pacijenata randomizovanih da primaju enzalutamid plus ADT u poređenju sa pacijentima randomizovanih da primaju placebo plus ADT. Preživljavanje bez metastaza definisalo se kao vreme od randomizacije do radiografske progresije bolesti ili smrti u ispitivanju, zavisno o tome šta prvo nastupi.

Mere sekundarnog parametra praćenja, testirane na višestrukost, koje su procenjivane bile su vreme do progresije vrednosti PSA, vreme do prve primene antineoplastične terapije i ukupno preživljavanje. Dodatna mera sekundarnog parametra praćenja testirana na višestrukost bio je MFS kod pacijenata randomizovanih da primaju monoterapiju enzalutamidom u poređenju sa pacijentima randomizovanih da primaju placebo plus ADT.

Enzalutamid plus ADT i enzalutamid kao monoterapija je ostvario statistički značajno poboljšanje MFS-a u poređenju sa placebom plus ADT. Ključni rezultati efikasnosti navedeni su u Tabeli 2.

Tabela 2: Sažetak rezultata za efikasnost kod pacijenata lečenih enzalutamidom plus ADT-om, placebom plus ADT-om ili enzalutamidom kao monoterapijom u studiji EMBARK (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za lečenje [engl. intent-to-treat analysis])

Preživljavanjebezmetastaza1 Brojdogađaja(%)2 Medijana,meseci(95%CI)3

Hazard ratio uodnosuna placeboplus ADT(95%CI)4

p-vrednostzapoređenjesa placebom plus ADT5 VremedoprogresijevrednostiPSA6

Brojdogađaja(%)2 Medijana,meseci(95%CI)3

Hazard ratio uodnosuna placeboplus ADT(95%CI)4

p-vrednostzapoređenjesa placebomplusADT5

Vremedoprveprimenenoveantineoplastičneterapije Brojdogađaja(%)7

Medijana,meseci(95%CI)3

Hazard ratio u odnosu na placeboplusADT(95%CI)4

p-vrednostzapoređenjesa placebomplusADT5

Ukupnopreživljavanje8 Brojdogađaja(%) Medijana,meseci(95%CI)3

Hazard ratio u odnosu na placeboplusADT(95%CI)4 p-vrednostzapoređenjesa placebom plus ADT5

NR = Nije dostignuto (engl. Not reached)

1. Medijana vremena praćenja od 61 meseca.

Enzalutamidplus ADT

(N =355)

45 (12,7) NR(NR, NR) 0,42(0,30; 0,61)

p < 0,0001

8 (2,3) NR(NR, NR)

0,07(0,03; 0,14)

p < 0,0001

58 (16,3) NR(NR, NR) 0,36(0,26; 0,49) p < 0,0001

33 (9,3) NR(NR, NR) 0,59(0,38; 0,91) p = 0,01539

Placeboplus ADT

(N =358)

92 (25,7) NR(85,1; NR)

--

--

93 (26,0) NR(NR, NR)

--

--

140 (39,1) 76,2(71,3; NR)

--

--

55 (15,4) NR(NR, NR)

--

--

Enzalutamidkao monoterapija (N =355)

63 (17,7) NR(NR, NR) 0,63(0,46; 0,87)

p = 0,0049

37 (10,4) NR(NR, NR) 0,33(0,23; 0,49)

p < 0,0001

84 (23,7) NR(NR, NR) 0,54(0,41; 0,71) p < 0,0001

42 (11,8) NR(NR, NR) 0,78(0,52; 1,17) p = 0,23049

2. Na temelju najranijeg doprinosećeg događaja (radiografska progresija bolesti ili smrt). 3. Na temelju procene prema Kaplan-Meieru.

4. Hazard ratiotemelji se na Cox-ovom regresijskom modelu stratifikovanom prema vrednosti PSA prilikom odabira, vremenu do udvostručenja vrednosti PSA i prethodnoj hormonskoj terapiji.

5. Dvostrana p-vrednost temelji se na log-ranktestu stratifikovanom prema vrednosti PSA prilikom odabira, vremenu do udvostručenja vrednosti PSA i prethodnoj hormonskoj terapiji.

6. Na temelju progresije vrednosti PSA u skladu sa kriterijumima PCWG2 (engl. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2).

7. Na temelju prve primene antineoplastične terapije za rak prostate nakon početka ispitivanja.

8. Na temelju unapred planirane interim analize sa završnim datumom prikupljanja podataka 31. januara 2023. i medijana vremena praćenja od 65 meseci.

9. Rezultat nije zadovoljio unapred određeni dvostrani stepen značajnosti p ≤ 0,0001.

Slika 1: Kaplan-Meierove kriva MFS-a u lečenoj grupi koja je primala enzalutamid plus ADT naspram lečene grupe koja je primala placebo plus ADT u EMBARK studiji (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za lečenje)

Slika 2: Kaplan-Meierove kriva MFS-a u lečenoj grupi koja je primala monoterapiju enzalutamidom naspram lečene grupe koja je primala placebo plus ADT u EMBARK studiji (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za lečenje)

Nakon primene ADT-a kao enzalutamida plus ADT-a ili placeba plus ADT-a, vrednosti testosterona brzo su se smanjili na kastracijske vrednosti i ostali su male do privremenog prekida lečenja u 37. nedelji. Nakon privremenog prekida lečenja, vrednost testosterona postupno su povećane do gotovo početnih vrednosti. Nakon ponovnog uvođenja lečenja, vrednost testosterona ponovno su smanjene na kastracijske vrednosti. U grupi lečenoj enzalutamidom kao monoterapijom, vrednost testosterona povećane su nakon početka lečenja i vratile se na početnu vrednost nakon privremenog prekida lečenja. Ponovno su se povećale nakon ponovnog uvođenja lečenja enzalutamidom.

9785-CL-0335 (ARCHES) studija (pacijenti sa metastatskim HSPC-om)

U ARCHES studiju je uključeno 1150 pacijenata sa mHSPC, randomizovanih u odnosu 1:1, tako da jedna grupa pacijenata prima enzalutamid plus ADT a druga grupa placebo plus ADT (ADH se definiše kao LHRH analog ili bilateralna orhiektomija. Pacijenti su primali enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 574) ili placebo (N = 576).

Pacijenti sa metastatskim kancerom prostate dokumentovanim putem pozitivnog skenera kostiju (za bolesti kostiju) ili putem metastatskih lezija na CT ili MR snimku (za meka tkiva) su bili uključeni. Pacijenti čije je širenje bolesti bilo ograničeno na regionalne karlične limfne čvorove su bili isključeni. Pacijentima je bilo dozvoljeno da prime do 6 ciklusa terapije docetakselom pri čemu bi završetak terapije bio u roku od 2 meseca od prvog dana i bez dokaza o progresiji bolesti tokom ili nakon završetka terapije docetakselom. Isključeni su bili pacijenti sa poznatim ili sumnjom na metastaze na mozgu ili aktivnom leptomeningealnom bolešću ili sa istorijom epileptičnih napada ili bilo kojim faktorom koji bi mogao da izazove epileptični napad.

U pogledu demografskih karakteristika i karakteristika početnih vrednosti, dve grupe ispitanika koje su lečene su bile dobro izbalansirane. Medijana godina starosti prilikom randomizacije je bila 70 u obe grupe. Većina pacijenata (80,5%) u studiji su bili pripadnici bele rase; 13,5% su bili Azijati, a 1,4% pripadnici crne rase. Sedamdeset osam posto (78%) pacijenata je imao ocenu stanja prema ECOG skoru 0, a 22% pacijenata je imalo ocenu stanja prema ECOG skoru 1. Stratifikacija pacijenata je urađena na osnovu obima bolesti i prethodne terapije docetakselom za kancer prostate. Trideset sedam posto pacijenata je imalo mali obim bolesti dok je 63% pacijenata imalo veliki obim bolesti. Osamdeset dva posto pacijenata nije primalo prethodnu terapiju docetakselom, dok je 2% prethodno primilo 1-5 ciklusa terapije docetakselom i 16% je prethodno primilo 6 ciklusa terapije docetakselom. Istovremena terapija docetakselom nije bila dozvoljena.

Preživljavanje bez pojave radiografske progresije (engl. radiographic progression-free survival, rPFS), zasnovano na nezavisnom centralnom pregledu, je bio primarni parametar praćenja definisan kao vreme od randomizacije do radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda (zbog bilo kog uzroka od početka randomizacije do 24 nedelje nakon prekida primene ispitivanog leka), zavisno od toga šta je nastupilo ranije.

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 61% relativnog rizika od rPFS u poređenju sa placebom [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50), p < 0,0001]. Konzistentni rPFS rezultati su primećeni kod pacijenata sa velikim ili malim obimom bolesti i pacijenata sa ili bez prethodne terapije docetakselom. Medijana vremena do pojave rPFS događaja nije postignuta u grupi koja je primala enzalutamid, dok je u grupi koja je primala placebo bila 19,0 meseci (95% CI: 16,6; 22,2).

Tabela 3: Sumirani prikaz rezultata u pogledu efikasnosti kod pacijenata lečenih enzalutamidom ili placebom u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Enzalutamid plus ADT (N = 574)

Preživljavanje bez pojave radiografske progresije

Placebo plus ADT (N = 576)

Broj događaja (%) Medijana, meseci (95% CI)1 Hazard Ratio(95% CI)2

p-vrednost2

91 (15,9) NR

201 (34,9)

19,0 (16,6; 22,2) 0,39 (0,30; 0,50)

p < 0,0001

NR = nije dostignuto (engl. not reached).

1 Izračunato korišćenjem BrookmeyeriCrowley metode

2 Stratifikovano prema obimu bolesti (mali ili veliki) i prethodnoj terapiji docetakselom (da ili ne)

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva rPFS-a u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje(engl. intent-to-treat analysis)

Ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti terapije procenjivani u studiji uključivali su vreme do PSA progresije, vreme do početka nove antineoplastične terapije, nedetektovana vrednost PSA (smanjenje na < 0,2 mikrograma/L) i objektivnu stopu odgovora (RECIST 1.1 na osnovu nezavisnog pregleda). Statistički značajno poboljšanje kod pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa placebom prikazano je kod svih sekundarnih parametara praćenja.

Još jedan sekundarni parametar praćenja efikasnosti terapije procenjivan u studiji bilo je opšte preživljavanje. U unapred određenoj finalnoj analizi za opšte preživljavanje, sprovedenoj posmatranjem 365 smrtnih ishoda, pokazano je statistički značajno (34%) smanjenje rizika od smrti u grupi koja je primala enzalutamid u poređenju sa grupom koja je primala placebo [HR = 0,66, (95% CI:0,53; 0,81), p < 0,0001]. Medijana vremena za opšte preživljavanje nije dostignuta ni u jednoj terapijskoj grupi. Procenjena medijana vremena praćenja za sve pacijente bila je 44,6 meseci (Slika 4).

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva opšteg preživljavanja u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

MDV3100-14(PROSPER) studija(pacijentisanemetastatskimCRPC)

U PROPSER studiju je uključeno 1401 pacijent sa asimptomatskim, visokorizičnim nemetastatskim CRPC koji su nastavili da primaju androgen deprivacionu terapiju (ADT; definisana kao LHRH analog ili prethodna bilateralna orhiektomija). Od pacijenata je zahtevano da imaju vrijeme do udvostručenja vrijednosti PSA (engl. Prosthate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) ≤ 10 meseci; PSA ≥ 2 nanograma/mL i potvrdu nemetastatske bolesti na osnovu pregleda nezavisne centralne komisije (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Bilo je dozvoljenouključitipacijente koji su imali istoriju blage do umerene srčane insuficijencije (NYHA stadijum I ili II) i pacijente koji su uzimali lekove koji se dovode u vezu sa smanjenjem praga za nastanak epileptičnih napada. Pacijenti nisu uključivani ukoliko su imali prethodnu istoriju epileptičnih napada, stanje koje bi moglo predisponirati nastanak epileptičnog napada ili koji su prethodno primali određenu vrstu terapije za kancer prostate (npr. hemioterapiju, ketokonazol, abirateron-acetat, aminoglutetimid i/ili enzalutamid).

Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1, grupa koja je primala enzalutamida u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 933) ili grupa koja je primala placebo (N = 468). Stratifikacija pacijenata je urađena na osnovu PSADT (engl. Prosthate Specific Antigen Doubling Time) (< 6 meseci ili ≥ 6 meseci) i upotrebe agenasa koji su ciljano delovalina kosti(da iline).

U pogledu demografskih karakteristika i karakteristika početnih vrednosti, dve grupe ispitanika koje su lečene su bile dobro izbalansirane. Medijana godina starosti prilikom ranadomizacije je bila 74 u grupi koja je primala enzalutamid i 73 godina starosti u grupi koja je primala placebo. Većina pacijenata (približno 71%) u studiji su bili pripadnici bele rase; 16% su bili Azijati, a 2% pripadnici crne rase. Osamdeset jedan posto (81%) pacijenata je imao ocenu stanja prema ECOG skoru 0, a 19% pacijenata je imaloocenu stanja prema ECOGskoru 1.

Preživljavanje bez pojave metastaza (engl. Metastasis-free survival, MFS) je bila primarni parametar praćenja definisana kao vreme od randomizacije do radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda u roku od 112 dana odprestanka lečenja bez radiografskog dokaza progresije bolesti, šta god da se desi ranije. Ključni sekundarni parametri praćenja koje su procenjivani u ovoj studiji su bile vreme do progresije u nivou PSA, vreme do prvog lečenja novom antineoplastičnom terapijom (TTA), opšta stopa preživljavanja (engl. Overall Survival, OS). Dodatni sekundarni parametri praćenja su uključivali vreme do prve upotrebe citotoksične hemioterapije i preživljavanje bez hemioterapije. Videti rezultate u daljem tekstu (Tabela 4).

Enzalutamid je pokazao statističkiznačajno smanjenje od 71% relativnog rizika od radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda u poređenju sa placebom [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Medijana MFS je iznosila 36,6 meseci (95% CI: 33,1, NR) u grupi koja je primala enzalutamid prema 14,7 meseci (95% CI: 14,2; 15,0) u grupi koja je primala placebo. Konzistentni MFS rezultati su takođe primećeni kod svih unapred definisanih podgrupa pacijenata, uključujući PSADT (< 6 meseci ili ≥ 6 meseci), demografski region (Severna Amerika, Evropa, ostatak sveta), uzrast (< 75 ili ≥ 75), prethodna upotreba agensa koji su ciljanodelovali na kosti(da iline) (videti Sliku 5).

Tabela 4: Sumirani prikaz rezultata u pogledu efikasnosti u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Primarni parametar praćenja Preživljavanje bez metastaza Broj događaja (%)

Medijana, meseci (95% CI)1 Hazard Ratio(95% CI)2

Enzalutamid (N = 933)

219 (23,5)

36,6 (33,1; NR)

Placebo (N = 468)

228 (48,7)

14,7 (14,2; 15,0) 0,29 (0,24; 0,35)

P-vrednost3 p < 0,0001 Ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti

Opšte preživljavanje4

Broj događaja (%) Medijana, meseci (95% CI)1 Hazard Ratio(95% CI)2

p-vrednost3

Vreme do progresije nivoa PSA Broj događaja (%)

Medijana, meseci (95% CI)1 Hazard Ratio(95% CI)2

p-vrednost3

288 (30,9)

67,0 (64,0; NR)

208 (22,3)

37,2 (33,1; NR)

178 (38,0)

56,3 (54,4; 63,0) 0,734 (0,608; 0,885)

p = 0,0011

324 (69,2) 3,9 (3,8; 4,0)

0,07 (0,05; 0,08) p < 0,0001

Vreme do prve upotrebe nove antineoplastične terapije

Broj događaja (%) Medijana, meseci (95% CI)1 Hazard Ratio(95% CI)2

p-vrednost3

142 (15,2)

39,6 (37,7; NR)

226 (48,3)

17,7 (16,2; 19,7) 0,21 (0,17; 0,26)

p < 0,0001

NR = Nije dostignuto (engl. not reached). 1NaosnovuKaplan-Meier-oveprocene.

2 HazardRatio (HR)sebaziranaCox-ovom regresionom modelu (sa lečenjem kaojedinom kovarijantom) stratifikovanog prema vremenudoudvostručenjuvrednosti PSAi prethodne iliistovremene primene nekoglekakoji deluje na kosti. HRu odnosu na placebo je <1ukoristenzalutamida.

3 p-vrednost se bazira na log-rank testu stratifikovanog prema vremenu do udvostručenju vrednosti PSA (< 6 meseci, ≥ 6 meseci) i prethodneiliistovremeneprimenelekova koji delujunakosti(da, ne).

4 Na osnovu planirane interim analize do zaključnog dana sakupljanja podataka 15. oktobra 2019.

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez metastaza u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

U konačnoj analizi opšteg preživljavanja, sprovedenoj posmatranjem 466 smrtnih ishoda, pokazano je statistički značajno poboljšanje u opštem preživljavanju kod pacijenata koji su primali enzalutamid u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo sa 26,6% smanjenja rizika od smrti [HR = 0,734 (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (videti Sliku 5). Medijana vremena praćenja je bila 48,6 i 47,2 meseca za enzalutamid i placebo grupu, redom.

Trideset tri posto pacijenata lečenih enzalutamidom i 65% pacijenata koji su primali placebo su primili bar jednu naknadnu antineoplastičnu terapiju koja može da produži opšte preživljavanje.

Slika 6: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 93% u relativnom riziku od progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti u poređenju sa placebom [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Medijana do progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti je bila 37,2 meseca (95% CI: 33,1; NR) u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 3,9 meseci (95% CI: 3,8; 4,0) u grupi koja je primala placebo.

Enzalutamid je pokazao statistički značajno odlaganje vremena za prvu primenu nove antineoplastične terapije u poređenju sa placebom [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Medijana do prve primene nove antineoplastične terapije je bila 39,6 meseci (95% CI: 37,7; NR) u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 17,7 meseci (95% CI: 16,2; 19,7) u grupi koja je primala placebo (videti Sliku 7).

Slika 7: Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prve primene nove antineoplastične terapije u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

MDV3100-09 (STRIVE) studija (pacijenti koji nikada nisu primali hemioterapiju sa nemetastatskim/metastatskimCRPC)

U STRIVE studiju je uključeno 396 pacijenata sa nemetastatskim ili metastatskim CRPC koji su imali

serološki ili radiografski potvrđenu progresiju bolesti bez obzira na primarnu androgen deprivacionu terapiju, a koji su bili randomizovani da prime ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 198) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N = 198). PFS je bio primarni parametar praćenja definisan kao vreme od randomizacije do najranijeg objektivnog radiografskog dokaza progresije bolesti, progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti ili smrtnog ishoda u studiji. Medijana PFS je bila 19,4 meseci (95% CI: 16,5 nije dostignuta) u grupi koja je primala enzalutamid prema 5,7 meseci (95% CI: 5,6; 8,1) u grupi koja je primala bikalutamid [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. Dosledna korist od enzalutamida u odnosu na bikalutamid za PFS je primećena u svim prethodno definisanim podgrupama pacijenata. Za nemetastatsku podgrupu (N = 139) ukupno 19 od 70 (27,1%) pacijenata lečenih enzalutamidom i 49 od 69 (71,0%) pacijenata lečenih bikalutamidom je iskusilo PFS događaje (ukupno 68 događaja). Hazard ratio je iznosio 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a medijana vremena proteklog do PFS događaja nije dostignuta u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 8,6 meseci u grupi koja je primala bikalutamid(videti Sliku 8).

Slika 8: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti u STRIVE studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

9785-CL-0222(TERRAIN) studija(pacijentisametastatskimCRPC kojinikadanisuprimalihemioterapiju) U TERRAIN studiju je uključeno 375 pacijenata sa metastatskim CRPC koji nisu nikada primali hemioterapiju ili terapiju antiandrogenom, koji su randomizovani da prime ili enzalutamidu dozi od 160 mg jednomdnevno(N= 184) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N = 191). Medijana PFS je bila 15,7 meseci za pacijente na enzalutamidu prema 5,8 meseci za pacijente na bikalutamidu [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Preživljavanje bez progresije bolesti je definisano kao objektivni radiografski dokaz progresije bolesti prilikom pregleda nezavisne centralne komisije, koštanih događaja, započinjanje nove antineoplastične terapije ili smrtni ishod iz bilo kojeg razloga, šta god da od toga prvo nastane. Dosledna prednost u pogledu PFS je primećena u svim prethodno definisanim podgrupama pacijenata.

MDV3100-03 (PREVAIL) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji prethodno nisu primali hemioterapiju)

Ukupno 1717 pacijenata, koji prethodno nisu primali hemioterapiju i koji su bili asimptomatski ili su imali blago ispoljavanje simptoma, bilo je randomizovano u odnosu 1:1 da oralno prima ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=872) ili placebo jednom dnevno (N=845). Bilo je dozvoljeno da učestvuju pacijenti sa visceralnim oblikom bolesti, pacijenti sa blagom do umerenom insuficijencijom srca (NYHA stadijum I ili II), kao i pacijenti koji su primali lekove koji snižavaju prag za nastanak epileptičnih napada. Bili su isključeni pacijenti koji su u ranijoj istoriji bolesti imali epileptične napade ili stanja koja bi mogla da povećaju sklonost ka ispoljavanju istih, kao i pacijenti sa umereno do jako izraženim bolovima od kancera prostate. Terapija je bila primenjivana u studiji do nastanka progresije bolesti (radiografski dokaz progresije, koštani događaj, ili klinička progresija), do započinjanja ili citotoksične hemioterapije ili ispitivanog leka, ili do ispoljavanja neprihvatljivetoksičnosti.

Demografske karakteristike pacijenata i karakteristike bolesti su na početku ispitivanja bile ujednačene između terapijskih grupa. Medijana godina starosti je iznosila 71 godinu (u rasponu od 42-93), a raspodela između rasa je bila 77% bela rasa, 10% Azijati, 2% crna rasa i 11% ostale rase ili nepoznata rasna pripadnost. Šezdeset osam procenata (68%) pacijenata je imalo ECOG performans status skor 0, a 32% pacijenata je imalo ECOG performans status 1. Procena bola na početku ispitivanja je bila 0-1 (asimptomatski) kod 67% pacijenata, a 2-3 (blago simptomatski) kod 32% pacijenta, i određena je na osnovu Kratkog obrasca za određivanje nivoa bola (engl. Brief Pain Inventory Short Form – najteži bol u poslednja 24 časa na skali od 0-10). Približno 45% pacijenata je imalo zahvaćenost mekih tkiva pri uključivanju u studiju, a 12% pacijenata je imalo visceralne(pluća i/ilijetra) metastaze.

Koprimarni ishod efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Kao dodatak koprimarnom ishodu, kao korisno je procenjeno i vreme proteklo do započinjanja citotoksične hemioterapije, najbolji ukupni odgovor mekih tkiva, vreme proteklo do prvog koštanog događaja, odgovor u odnosu na PSA vrednost (≥ 50% smanjenje u odnosu na početne vrednosti), vreme do progresije bolesti prema nalazu PSAvrednostii vreme doFACT-Pukupnogskora degradacije.

Radiografska progresija je bila procenjena primenom sekvencijalnih snimanja kako je i određeno kriterijumima (za koštane lezije) Radne grupe 2 za klinička ispitivanja kancera prostate (engl. Prostate Cancer Clinical Trial Working Group, PCWG2) i/ili na osnovu Kriterijuma ocene odgovora solidnih tumora (za mekotkivne lezije) (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST v1.1). Analiza rPFS je primenjivala centralizovanipregledradiografskeproceneprogresije.

Tokom planirane interim analize ukupnog preživljavanja kada je zapaženo 540 slučajeva smrtnog ishoda, terapija enzalutamidom je pokazala statistički značajno povećanje ukupnog preživljavanja u poređenju sa primenom placeba, uz smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 29,4% [HR=0,706; (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analiza preživljavanja je ažurirana kada je bilo zapaženo 784 slučajeva smrtnog ishoda. Rezultati iz ove analize su bili u skladu sa onima iz interim analize (Tabela 5). U ažuriranoj analizi 52% pacijenata koji su primali enzalutamid i 81% pacijenata koji su primali placebo je primalo naknadnu terapiju za metastatskikancer prostaterezistentanna kastraciju, koja jemogla produžitiukupnopreživljavanje.

U konačnoj analizi petogodišnjih PREVAIL podataka pokazano je statistički značajno povećanje ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) kod pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] uprkos tome što je 28% pacijenata prešlo sa placeba na enzalutamid. Petogodišnja stopa opšteg preživljavanja je bila 26% za enzalutamid grupu u poređenju sa 21% u placebo grupi.

Tabela 5: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su primali ili enzalutamid ili placebo u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Planirana interim analiza Broj smrtnih ishoda (%)

Medijana preživljavanja u mesecima (95% CI) p-vrednost1

Hazard ratio (95% CI)2

Analiza preživljavanja sa ažuriranim podacima Broj smrtnih ishoda (%)

Medijana preživljavanja u mesecima (95% CI) p-vrednost1

Hazard ratio (95% CI)2 Petogodišnje analiza preživljavanja Broj smrtnih ishoda (%)

Medijana preživljavanja u mesecima (95% CI) p-vrednost1

Hazard ratio (95% CI)2

Enzalutamid (N = 872)

241 (27,6%) 32,4 (30,1; NR)

368 (42,2%) 35,3 (32,2 NR)

689 (79)

35,5 (33,5; 38,0)

Placebo (N = 845)

299 (35,4%) 30,2 (28,0; NR)

p < 0,0001 0,71 (0,60; 0,84)

416 (49,2%) 31,3 (28,8; 34,2)

p=0,0002 0,77 (0,67, 0,88)

693 (82)

31,.4 (28,9; 33,8) p = 0,0008

0,835 (0,75; 0,93)

NR (engl. not reached), nije dostignuta.

1 p-vrednost je dobijena iz nespecifičnog log-rank testa2. Hazard Ratio je dobijen na osnovu nestratifikovanog proporcionalnog modela rizika. Hazard ratio<1 u korist enzalutamida.

Slika 9: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja na osnovu petogodišnje analize preživljavanja sa ažuriranim podacima u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Slika 10: Petogodišnja analiza ukupnog preživljavanja u podgrupama: odnos Hazard Ratio (HR) i Interval pouzdanosti (Cl) 95% u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje, engl. intent-to-treat analysis)

U planiranoj rPFS analizi je pokazano statistički značajno poboljšanje između terapijskih grupa sa redukcijom rizika od radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda za 81,4% [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Sto osamnaest (14%) pacijenata lečenih enzalutamidom i 321 (40%) pacijenata koji su primali placebo je imalo neki događaj. Medijana rPFS nije dostignuta (95% CI: 13,8 nije dostignut) u grupi lečenoj enzalutamidom, a u grupi koja je primala placebo je iznosila 3,9 meseci (95% CI: 3,7; 5,4) (Slika 11). Zapažena je dosledna korist u odnosu na rPFS u svim predodređenim podgrupama pacijenata (npr. godine starosti, početni ECOG status, početne vrednosti PSA i LDH, Gleason skor u trenutku postavljanja dijagnoze, i prisustvo visceralnog oblika bolesti pri skriningu). Planirana analiza praćenja rPFS na osnovu procene istraživača o radiografskoj progresiji je pokazala statistički značajno poboljšanje između terapijskih grupa sa smanjenjem rizika za 69,3% za radiografsku progresiju ili smrtni ishod [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Medijana rPFS je bila 19,7 meseciu grupikoja jeprimala enzalutamidi5,4 meseca uplacebogrupi.

U momentu primarne analize bilo je 1633 randomizovana pacijenta.

Slika 11: Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez radiografske progresije u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Kao dodatak koprimarnom parametru praćenja efikasnosti takođe je bilo pokazano statistički značajno poboljšanje za sledeće unapred definisane ishode.

Medijana vremena proteklog do započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 28,0 meseci za pacijente koji su primali enzalutamid, a 10,8 meseci za pacijente koji su primali placebo (HR=0,35; (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001).

Deo pacijenata čija se bolest mogla izmeriti na početku i koji su imali objektivan odgovor mekog tkiva, a primali su enzalutamid je iznosio 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) u poređenju sa 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) pacijenata koji su primali placebo. Apsolutna razlika u objektivnom odgovoru mekog tkiva između enzalutamid i placebo grupe bila je (53,9% (95% CI: 48,5%; 59,1%), p<0,0001). Kompletan odgovor je zabeležen u 19,7 pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa 1,0% pacijenata koji su primali placebo, a parcijalni odgovor je zabeležen kod39,1%pacijenata lečenihenzalutamidomu odnosu na 3,9% pacijenata kojisuprimaliplacebo.

Enzalutamid značajno snižava rizik za nastanak prvog koštanog događaja za 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84) p < 0,0001]. Koštani događaj je definisan kao primena radijacione terapije ili hirurške intervencije na kosti kod kancera prostate, kao patološka fraktura kosti, kompresija kičmene moždine ili kao promena antineoplastične terapije da bi se delovalo na bolove u kosti. Analiza je obuhvatila 587

koštanih događaja, od kojih je 389 događaja (66,3%) bilo primena radijacione terapije kosti, 79 događaja (13,5%) je bila kompresija kičmene moždine, 70 događaja (11,9%) je bila patološka fraktura kosti, 45 događaja (7,6%) je bila promena antineoplastične terapije da bi se delovalo na bolove u kosti, a 22 događaja (3,7%) je bila primena hirurškeintervencije na kosti.

Pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali značajno viši odnos ukupnog PSA odgovora (definisano kao redukcija ≥ 50% u odnosu na početne vrednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 78,0% uodnosu na 3,5%(razlika=74,5%,p<0,0001).

Medijana vremena proteklog do PSA progresije prema PCWG2 kriterijumima je bila 11,2 meseca za pacijente lečene enzalutamidom i 2,8 meseci za pacijente koji su primali placebo [HR=0,17, (95% CI: 0,15;0,20), p< 0,0001].

Lečenje primenom enzalutamida smanjuje rizik od FACT-P degradacije za 37,5% u poređenju sa placebom (p < 0,0001). Medijana vremena do FACT-P degradacije je iznosila 11,3 meseca u enzalutamid grupi i 5,6 meseciuplacebogrupi.

CRPC2(AFFIRM) studija(pacijentisametastatskimCRPC kojisuprethodnoprimalihemioterapiju) Efikasnost i bezbednost enzalutamida primenjenog kod pacijenta sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su primali docetaksel i analog LHRH ili su podvrgnuti orhiektomiji, je procenjena u randomizovanom, placebom kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 3. Ukupno1199 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 da prima ili enzalutamid oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=800) ili placebo jednom dnevno (N=399). Pacijentima je bilo dozvoljeno, ali nije bilo obavezno, da uzimaju prednizon (maksimalna dozvoljena dnevna doza bila je 10 mg prednizona ili njegovog ekvivalenta). Pacijenti, randomizovani u jednu od ovih grupa, je trebalo da nastave lečenje do progresije bolesti (što je definisano kao radiografski potvrđena progresija ili pojava koštanog događaja) ili započinjanja novog lečenja sistemskom primenom antineoplastične terapije, ili pojave neprihvatljive toksičnostiiliprekida učešća u ispitivanju.

U pogledu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika bolesti, grupe su bile homogene. Medijana godina starosti je iznosila 69 godina (u rasponu 41-92), a distribucija između rasa je bila 93% pripadnika bele rase, 4% pripadnika crne rase, 1% su bili Azijati i 2% pripadnika drugih rasa. Ocena stanja prema ECOG skoru iznosila je 0-1 u 91,5% pacijenata, a 2 u 8,5% pacijenata; 28,% pacijenata je imalo prosečan skor prema kratkom upitniku o bolu ≥ 4 (prosečna ocena najjačeg bola koji je pacijent prijavio u prethodna 24 časa, izračunata za period od sedam dana pre randomizacije). Većina pacijenata imala je metastaze u kostima (91%), a 23% je imalo visceralne metastaze sa zahvaćenim plućima i/ili jetrom. Na početku ispitivanja, 41% randomizovanih pacijenata je imalo progresiju bolesti samo prema nalazu PSA vrednosti, dok je 59% pacijenata imalo radiološku potvrdu progresije bolesti. Na početku ispitivanja jepedeset jedanprocenat (51%) pacijenata primalobisfosfonate.

Iz AFFIRM studije bili su isključeni pacijenti čije je zdravstveno stanje moglo predisponirati povećanu pojavu epileptičnih napada (videti odeljak 4.8) i koji su uzimali lekove za koje se zna da smanjuju prag za epileptične napade, kao i oni pacijenti koji su imali klinički značajno kardiovaskularno oboljenje kao što je nekontrolisana hipertenzija, nedavni infarkt miokarda ili nestabilna angina pektoris, srčana insuficijencija stepena III ili IV prema New York Heart Association (osim ako je ejekciona frakcija bila ≥ 45%), klinički značajna ventrikularna artimija ili AVblok(bez trajnogpejsmejkera).

Protokolom predviđena prevremena (interim) analiza nakon 520 smrtnih ishoda pokazala je statistički značajnu superiornost u ukupnom preživljavanju pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa placebom (Tabela 6 i Slike 12 i 13).

Tabela 6: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih enzalutamidom ili placebom u AFFIRM studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Smrtniishodi(%)

Srednja vrednost preživljavanja (meseci)(95%CI)

p-vrednost1 HazardRatio (95%CI)2

NR (engl. notreached),nijedostignuta

Enzalutamid(N=800) 308 (38,5%)

18,4 (17,3; NR)

Placebo(N = 399) 212 (53,1%) 13,6(11,3;15,8)

p < 0,0001 0,63(0,53;0,75)

1. p-vrednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog na osnovu ocene opšteg stanja pacijenta prema

ECOG-u (0-1 vs. 2) i prosečnoj oceni bola (< 4 vs. ≥ 4)

2. Hazardratioje izvedeniz stratifikovanogproporcionalnog modela hazarda. HazardRatio <1 ukorist

enzalutamida.

Slika 12: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u AFFIRM studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje(engl. intent-to-treat analysis))

ECOG: Eastern Cooperative

prostate specifičniantigen

Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; PSA:

Slika 13: Ukupno preživljavanje po podgrupama u AFFIRM studiji – Odnos Hazard Ratio (HR) i 95%

intervala poverenja (CI)

Pored registrovanog produženja ukupnog preživljavanja, sekundarni parametri efikasnosti studije (progresija bolesti prema nalazu PSA vrednosti, preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti, i vreme do pojave prvog koštanog događaja) davali su prednost enzalutamidu i bili statistički značajni nakon prilagođavanjaza višestrukotestiranje.

Preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti procenjivano je od strane istraživača pomoću RECIST kriterijuma verzija 1.1 za meka tkiva kao i pojave 2 ili više koštanih lezija na scintigrafiji skeleta i iznosilo je 8,3 meseca kod pacijenata lečenih enzalutamidom i 2,9 meseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR = 0,40 ( 95% CI: 0,35; 0,47); p < 0,0001). Analiza je uključila 216 smrtnih ishoda bez dokazane progresije bolesti i 645 dokazanih progresija bolesti, od kojih se 303 (47%) odnosilo na progresiju bolesti u mekim tkivima, 268 (42%) na progresiju koštanih lezija, a 74 (11%) se odnosilo i na meka tkiva ina koštanelezije.

Potvrđeno sniženje PSA vrednosti za 50% odnosno 90% bilo je prisutno u 54,0% odnosno 24,8% pacijenata lečenih enzalutamidom i u 1,5% odnosno 0,9% pacijenata koji su primali placebo (p < 0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti bila je 8,3 meseca kod pacijenata lečenih enzalutamidom i 3,0 meseca kod pacijenata koji su primali placebo (HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30); p <0,0001).

Medijana vremena proteklog do prvog koštanog događaja iznosila je 16,7 meseci kod pacijenata lečenih enzalutamidom i 13,3 meseca kod pacijenata koji su primali placebo HR = 0,69,( 95% CI: 0,57; 0,84]; p < 0,0001). Koštani događaj bio je definisan kao radioterapija ili hirurški zahvat na kosti, patološki prelom kosti, kompresija kičmene moždine ili promena antineoplastične terapije zbog lečenja koštanog bola.

Analiza je uključila 448 koštanih događaja, od kojih je 277 događaja (62%) bilo zračna terapija kosti, 95 događaja (21%) bili su kompresija kičmene moždine, 47 događaja (10%) bili su patološki prelomi kosti, 36 događaja (8%) bili supromena antineoplastične terapije zbog lečenja koštanog bola i 7 događaja (2%) bili su hirurški zahvati na kostima.

9785-CL-0410 kliničko ispitivanje (enzalutamid nakon primene abiraterona kod obolelih od metastatskog karcionoma prostaterezistentnog nakastraciju)

Ovo kliničko ispitivanje uključivalo je samo jednu grupu od 214 pacijenata sa uznapredovalim metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju koji su primali enzalutamid (160 mg jednom dnevno) nakon najmanje 24 nedelje lečenja abirateronacetatom i prednizonom. Medijana rPFS (engl. radiologic Progression Free Survival; preživljavanje bez radiološke progresije, koje je mera primarnog parametra praćenja) iznosila je 8,1 meseci (95% CI: 6,1; 8,3). Medijana OS nije postignuta. PSA odgovor (definisan kao smanjenje ≥ 50% od početne vrednosti) iznosila je22,4% (95%CI:17,0;28,6.).

Za 69 pacijenata koji su ranije primali hemioterapiju, medijana rPFS iznosila je 7,9 meseci (95% CI: 5,5; 10,8). PSA odgovor je bio 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). Za 145 pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju, medijana rPFS je bila 8,1 meseci (95% CI: 5,7, 8,3). PSA odgovor je bio 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7).

Iako je kod nekih pacijenata odgovor na lečenje enzalutamidom nakon abiraterona bio ograničen, razlog za to je trenutno nepoznat. Dizajn ispitivanja nije mogao prepoznati pacijente koji će verovatno imati koristi, kao niredosledpokomebienzalutamidiabiraterontrebaloda budu optimalnoprimenjeni.

Starijipacijenti

Od 5110 pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koji su primali enzalutamid, 3988 pacijent (78%) je imao 65 ili više godina, a 1703 pacijenata (33%) je imalo 75 ili više godina. Nisu primećene opšte razlike u bezbednostiili efikasnostiizmeđu ovih starijihi mlađihpacijenata.

Pedijatrijskapopulacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja enzalutamida kod kancera prostate u svim podgrupama pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Enzalutamid se slabo rastvara u vodi. U ovom leku, rastvorljivost enzalutamida je povećana prisustvom kaprilokaproil makrogolglicerida, koji deluju kao emulgator/surfaktant. U pretkliničkim ispitivanjima, resorpcija enzalutamida jebila povećana kada jeonbiorastvorenu kaprilokaproil makrogolgliceridima.

Farmakokinetika enzalutamida je procenjena kod pacijenata sa kancerom prostate i kod zdravih ispitanika muškog pola. Srednja vrednost poluvremena eliminacije(t1/2) za enzalutamid kod pacijenata nakon primene pojedinačne oralne doze je 5,8 dana (u rasponu od 2,8 do 10,2 dana), a stanje dinamičke ravnoteže se postiže za oko mesec dana. Kod svakodnevne oralne upotrebe, enzalutamid se akumulira približno 8,3 puta više nego kod primene pojedinačne doze. Dnevne promene koncentracije u plazmi su male (odnos maksimalne i minimalne vrednosti je 1,25). Klirens enzalutamida se prvenstveno odvija metabolisanjem u jetri uz stvaranje aktivnog metabolita koji je podjednako aktivan kao enzalutamid i cirkuliše u približno istoj koncentraciji u plazmi kao i enzalutamid.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije enzalutamida u plazmi (Cmax) su primećene kod pacijenata 1 do 2 sata nakon primene. Na osnovu ispitivanja bilansa mase kod ljudi, resorpcija enzalutamida nakon oralne upotrebe procenjena je na najmanje 84,2%. Enzalutamid nije supstrat efluksnih P-gp transportera ili BCRP. U stanju dinamičke ravnoteže, srednja vrednost Cmax enzalutamida je 16,6 mikrograma/mL (23% koeficijent varijacije [CV]), a njegovog aktivnog metabolita 12,7 mikrograma/mL (30% CV).

Hrana nema klinički značajni uticaj na obim resorpcije leka. Enzalutamid je u kliničkim ispitivanjima primenjivan nevezano za uzimanje hrane.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije (V/F) enzalutamida kod pacijenata nakon pojedinačne oralne doze iznosi 110 L (29% CV). Volumen distribucije enzalutamida veći je od volumena ukupne vode u organizmu, što ukazujena intenzivnu ekstravaskularnu distribuciju. Ispitivanja na glodarima ukazuju da enzalutamid i njegov aktivni metabolit mogu proćikrvno-moždanu barijeru.

Enzalutamid se u količini od 97% do 98% vezuje za proteine plazme, prvenstveno albumin. Aktivni metabolit se u količini od 95% vezuje za proteine plazme. In vitro nije bilo istiskivanja pri vezivanju za proteine između enzalutamida i ostalih lekova koji imaju visoki afinitet za vezivanje (varfarin, ibuprofen, salicilna kiselina).

Biotransformacija

Enzalutamid se intenzivno metaboliše. Postoje dva glavna metabolita u ljudskoj plazmi: N-dezmetil enzalutamid (aktivan) i derivat karboksilne kiseline (neaktivan). Enzalutamid se metaboliše putem CYP2C8 i u manjoj meri putem CYP3A4/5 (videti odeljak 4.5), a oba igraju ulogu u stvaranju aktivnog metabolita.

In vitro se N-dezmetil enzalutamid pod dejstvom karboksilesteraze 1 metaboliše do metabolita karboksilne kiseline, koja takođe igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida do metabolita karboksilne kiseline. N- dezmetil enzalutamidsene metabolišeputemCYP invitro.

U uslovima kliničke primene, enzalutamid je snažan induktor CYP3A4, umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19 inema kliničkiznačajnodejstvona CYP2C8(videtiodeljak4.5).

Eliminacija

Srednja vrednost prividnog klirensa (CL/F) enzalutamida se kod pacijenata kreće u rasponu od 0,520 do 0,564 L/h.

Nakon oralne upotrebe 14C enzalutamida, 84,6% radioaktivnosti se može izmeriti do 77 dana nakon primene doze: 71,0% nalazi se u mokraći (prvenstveno u obliku neaktivnog metabolita, pri čemu se enzalutamid i aktivni metabolit prisutni u tragovima), a 13,6% se nalazi u stolici (0,39% doze u obliku neizmenjenog enzalutamida).

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3 ili OCT1; i N-dezmetil enzalutamidnijesupstratsa P-gp iliBCRP.

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid i njegovi glavni metaboliti ne inhibiraju sledeće transportere u kliničkiznačajnimkoncentracijama:OATP1B1, OATP1B3, OCT2 iliOAT1.

Linearnost

Nisu zapažena velika odstupanja u proporcionalnosti doze, kod raspona doza od 40 do 160 mg. Cmin vrednosti enzalutamida i njegovog aktivnog metabolita, u stanju ravnoteže kod pojedinih pacijenata, su ostale tokom hronične terapije više od godinu dana konstantne, pokazujući tako vremenski linearnu farmakokinetiku nakonpostizanja stanja ravnoteže.

Oštećenjefunkcijebubrega

Nema završenog zvaničnog ispitivanja enzalutamida kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pacijenti sa vrednostima kreatinina u serumu > 177 mikromol/L (2 mg/dL) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, dozu nije potrebno prilagođavati kod pacijenata sa vrednostima izračunatog klirensa kreatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min (procenjeno na osnovu formule Cockcroft- Gault). Enzalutamid nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) ili u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije, pa se preporučuje oprez pri primeni kod tih pacijenata. Primenom intermitentne hemodijalize ili kontinuirane ambulantne peritonealne dijalize neće se najverovatnije postićiznačajna eliminacija enzalutamida.

Oštećenjefunkcijejetre

Oštećenje funkcije jetre nije imalo jako izražen uticaj na ukupnu izloženost enzalutamidu ili njegovom aktivnom metabolitu. Međutim, poluvreme eliminacije leka je udvostručeno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na kontrolnu grupu zdravih osoba (10,4 dana u poređenju sa 4,7 dana), što je možda posledica povećanedistribucijeu tkivima.

Ispitivanje farmakokinetike enzalutamida je bilo sprovedeno kod ispitanika sa početnim blagim oštećenjem funkcije jetre (N=6), umerenim (N=8) ili teškim (N=8) oštećenjem funkcije jetre (odnosno sa Child-Pugh stadijumom A, B ili C) kao i kod 22 odgovarajuća kontrolna ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre. Nakon pojedinačne oralne doze enzalutamida od 160 mg, vrednost PIK enzalutamida se povećala za 5% a Cmax za 24% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, dok se vrednost PIK kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre povećala za 29% a Cmax smanjio za 11%, a kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre se vrednost PIK povećala za 5% a Cmax smanjila za 41% u poređenju sa istim nalazima kod zdravih kontrolnih ispitanika. Za ukupnu količinu nevezanog enzalutamida i nevezanog aktivnog metabolita, vrednost PIK se kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre povećala za 14%, a Cmax za 19%, dok se vrednost PIK kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre povećala za 14%, a Cmax se smanjila za 17%, a kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre se vrednost PIK povećala za 34%, a Cmax se smanjio za 27% u poređenju sa istim nalazima kodzdravihkontrolnihispitanika.

Rasa

Većina pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (> 74%) bili su pripadnici bele rase. Na osnovu farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja na japanskim i kineskim pacijentima sa kancerom prostate, nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti između populacija. Nema dovoljno podataka da bi se ocenile mogućerazlikeu farmakokineticienzalutamida koddrugihrasa.

Starijeosobe

U analizi farmakokinetike pojedinih populacija, nije zapažen klinički značajan uticaj godina starosti na farmakokinetiku enzalutamida.

Primena enzalutamida na skotnim ženkama miševa rezultovala je povećanom incidencom embrio-fetalne smrti kao i spoljašnjim promenama i promenama skeleta. Nisu sprovedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti, ali su u ispitivanjima na pacovima (4 i 26 nedelja) i psima (4 ,13 i 39 nedelja) primećene atrofija, aspermija/hipospermija i hipertrofija/hiperplazija u organima reproduktivnog sistema, što odgovara farmakološkom dejstvu enzalutamida. U ispitivanjima na miševima (4 nedelje), pacovima (4 i 26 nedelja) i psima (4, 13 i 39 nedelja), promene u reproduktivnim organima povezane sa primenom enzalutamida ispoljile su se kao smanjenje težine organa sa atrofijom prostate i epididimisa. Hipertrofija i/ili hiperplazija Lajdigovih ćelija su zapaženi kod miševa (4 nedelje) i pasa (39 nedelja). Dodatne promene u tkivima reproduktivnog sistema obuhvatale su hipertrofiju/hiperplaziju hipofize i atrofiju semenih vezikula kod pacova i testikularnu hipospermiju i degeneraciju semenih kanalića kod pasa. Razlike vezane za pol su bile zapažene u mlečnim žlezdama pacova (atrofija kod mužjaka i lobularna hiperplazija kod ženki). Promene u reproduktivnim organima kod obe životinjske vrste su bile u skladu sa farmakološkim dejstvom enzalutamida i povukle su se potpuno ili delimično nakon 8-nedeljnog perioda oporavka. Nije bilo drugih značajnih promena u kliničkoj patologiji ili patohistologiji drugih sistema organa, uključujućijetru kod obeživotinjskevrste.

Ispitivanja na gravidnim ženkama pacova su pokazala da enzalutamid i/ili njegovi metaboliti prelaze u fetuse.

Nakon oralne primene radiooznačenog 14C-enzalutamida 14. dana graviditeta kod ženki, u dozi od 30

mg/kg (~ 1,9 puta maksimalne doze indikovane kod ljudi), maksimalna radioaktivnost kod fetusa je postignuta 4 sata nakon primene i bila je niža nego ona u plazmi majke, s odnosom tkivo/plazma 0,27. Radioaktivnost kodfetusa sesmanjila na 0,08puta maksimalnekoncentracijenakon72sata odprimene.

Ispitivanja na ženkama pacova u laktaciji, pokazala su da se enzalutamid i/ili njegovi metaboliti izlučuju u

mleko pacova. Nakon oralne primene radiooznačenog 14C-enzalutamida ženkama pacova u laktaciji u dozi

od 30 mg/kg (~ 1,9 puta maksimalne doze indikovane kod ljudi), maksimalna radioaktivnost u mleku je postignuta 4 sata nakon primene i bila je 3,54 puta viša u odnosu na plazmu ženke. Rezultati ispitivanja su takođe pokazali da se enzalutamid i/ili njegovi metaboliti prenose putem mleka u tkivo novookoćene mladunčadi, te se naknadno eliminišu.

Enzalutamid je bio negativan u pogledu genotoksičnosti u standardnom nizu testova in vitro i in vivo testova. U 6-mesečnoj studiji kod transgenskih rasH2 miševa, enzalutamid nije pokazao kancerogeni potencijal (odsustvo neoplastičnih nalaza) u dozama do 20 mg/kg na dan (vrednost PIK24h ~317 mikrograma•h/mL), što je rezultiralo u nivoima izloženosti plazme koji su slični kao nivoi kliničke izloženosti (vrednost PIK24h 322 mikrograma•h/mL) kod mCRPC pacijenata koji su primali 160 mg na dan.

Dnevno doziranje enzalutamida pacovima tokom dve godine rezultiralo je povećanom incidencom neoplastičnih nalaza. Ovi nalazi su uključivali benigni timom, fibroadenom mlečnih žlezda, benigne tumore Lejdigovih ćelija u testisima, papilom urotelijuma i kancer mokraćne bešike kod muškaraca; benigni tumor granuloza ćelija u jajnicima kod ženki i adenom u pars distalis hipofize kod oba pola. Značaj timoma, adenoma hipofize i fibroadenoma mlečnih žlezda kao i papiloma urotelijuma i kancera mokraćne bešike, kod ljudi se ne može isključiti.

Enzalutamid nije fototoskičan in vitro.

Sadržaj kapsule:

Kaprilokaproil makrogolgliceridi; Butilhidroksianizol (E320); Butilhidroksitoluen (E321).

Sastav omotača kapsule: Želatin;

Sorbitol, tečni, delimično dehidratisan (E420); Glicerol (E422);

Titan-dioksid (E171); Voda, prečišćena.

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/ACLAR - aluminijum blister. Jedan blister sadrži 4 kapsule.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 28 blistera, sa po 4 kapsule (ukupno 112 kapsula) i Uputstvo za lek.

Lekom Enzalutamid SK ne treba da rukuje niko drugi osim samog pacijenta ili lica koja se brinu o pacijentu. Na osnovu mehanizma dejstva i embrio-fetalne toksičnosti enzalutamida primećene kod miševa, lek Enzalutamid SK može štetno da utiče na razvoj fetusa. Žene koje su trudne ili mogu ostati trudne ne treba da rukuju slomljenim ili oštećenim kapsulama leka Enzalutamid SK bez zaštite, npr. rukavica. Videti odeljak 5.3 Pretklinički podaci o bezbednosti leka.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.