ENBREL 50mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Reumatoidni artritis

Lijek Enbrel, u kombinaciji sa metotreksatom, je indikovan za terapiju umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih kada nema adekvatnog odgovora na antireumatske ljekove koji mijenjaju tok bolesti (DMARDs), uključujući metotreksat (ukoliko nije kontraindikovan).

Lijek Enbrel se može primijeniti kao monoterapija u slučaju da postoji netolerancija na metotreksat, ili kada dalje liječenje metotreksatom nije odgovarajuće.

Lijek Enbrel je takođe indikovan za terapiju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih koji prethodno nijesu liječeni metotreksatom.

Primjena lijeka Enbrel, samog ili u kombinaciji sa metotreksatom, pokazala je usporenu progresiju oštećenja zglobova, što je praćeno pomoću radiografskih snimaka, kao i poboljšanje fizičkih funkcija.

Juvenilni idiopatski artritis

Terapija poliartritisa (reumatoidni faktor pozitivan ili negativan) i proširenog oligoartritisa kod djece i adolescenata starijih od 2 godine koji nijesu imali adekvatan odgovor na metotreksat, ili koji su netolerantni na metotreksat.

Liječenje psorijaznog artritisa i adolescenata uzrasta od 12 godina koji nijesu imali adekvatan odgovor na metotreksat, ili koji su netolerantni na metotreksat.

Liječenje artritisa povezanog sa entezitisom kod adolescenata starijih od 12 godina koji nijesu imali adekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili koji su netolerantni na konvencionalnu terapiju.

Psorijazni artritis

Terapija aktivnog i progresivnog psorijaznog artritisa kod odraslih kod kojih postoji neadekvatan odgovor na antireumatske ljekove koji mijenjaju tok bolesti (DMARDs). Primjena lijeka Enbrel je pokazala da dovodi do poboljšanja fizičkih funkcija kod pacijenata sa psorijaznim artritisom i smanjenja progresije perifernog oštećenja zglobova, dokazano rendgenskim snimcima kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim psorijaznim artritisom.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Terapija teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih kod kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza

Liječenje odraslih pacijenata sa teškim aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza sa objektivnim znakovima inflamacije, na koju ukazuju povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili rezultati snimanja magnetnom rezonancom (MRI), a koji nijesu imali adekvatnu reakciju na nesteroidne antiinflamatorne lijekove (NSAID).

Plak psorijaza

Terapija umjerene do teške plak psorijaze kod odraslih koji ne reaguju, kod kojih su kontraindikovani, ili kod kojih se razvila netolerancija na sistemske ljekove kao što su ciklosporin, metotreksat ili na PUVA (psoralen i ultraljubičasta-A svjetlost) terapiju (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska plak psorijaza

Terapija hronične teške plak psorijaze kod djece i adolescenata starijih od 6 godina kod kojih bolest nije adekvatno kontrolisana ili kod kojih se razvila netolerancija na drugu sistemsku ili fototerapiju.

Terapiju lijekom Enbrel treba da iniciraju i nadziru ljekari specijalisti koji imaju iskustva u dijagnostikovanju i liječenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza, plak psorijaze ili pedijatrijske plak psorijaze. Pacijentima koji su na terapiji lijekom Enbrel treba dati „Karton za pacijenta“.

Lijek Enbrel je dostupan u dvije jačine: 25 mg i 50 mg.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučen režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno. Alternativni režim doziranja od 50 mg jednom nedjeljno se pokazao kao bezbjedan i efikasan (vidjeti dio 5.1).

Psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza

Preporučen režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.

Za sve gore navedene indikacije, dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor najčešće postiže u roku od 12 nedjelja liječenja. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenta kod kojih se ne ispolji reakcija u ovom periodu.

Plak psorijaza

Preporučen režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno. Alternativne doze od 50 mg dva puta nedjeljno mogu se primjenjivati najduže tokom 12 nedjelja, a zatim, ukoliko ima potrebe, može se nastaviti sa dozom od 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno. Terapija traje dok se ne postigne remisija, najduže 24 nedjelje. Kod nekih odraslih pacijenata može se razmotriti nastavak terapije, po isteku 24 nedjelje (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata kod kojih nije primijećeno poboljšanje nakon 12. nedjelje treba obustaviti terapiju. Ukoliko je poslije pauze ponovo indikovana primjena lijeka Enbrel, treba se pridržavati istih smjernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza je 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetre i bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doza. Doziranje i način primjene isti su kao kod odraslih od 18 do 64 godina starosti.

Pedijatrijska upotreba

Doziranje lijeka Enbrel određuje se na osnovu tjelesne mase pedijatrijskih pacijenta. Pacijentima tjelesne mase manje od 62,5 kg treba davati preciznu dozu na osnovu mg/kg koristeći prašak i rastvarač za pripremu injekcije ili prašak za rastvor za pripremu injekcije (vidjeti ispod). Pacijenti, tjelesne mase 62,5 kg i više, mogu koristiti fiksne doze napunjenog injekcionog šprica.

Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel kod djece mlađe od 2 godine nijesu utvrđene.

Nema dostupnih podataka.

Juvenilni idiopatski artritis

Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do maksimalnih 25 mg po dozi), daje se dva puta nedjeljno u vidu subkutane injekcije, sa intervalom od 3 do 4 dana između doza ili 0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi) jednom nedjeljno. Potrebno je razmotriti prekid terapije kod pacijenata kod kojih se ne zabilježi pozitivan odgovor nakon 4 mjeseca.

Kod djece sa JIA tjelesne mase manje od 25 kg, potrebno je koristiti jačinu od 10 mg.

Lijek Enbrel u obliku praška i rastvarača za rastvor za injekciju u pakovanju od 10 mg nije registrovan u Crnoj Gori.

Nema formalnih kliničkih ispitivanja kod djece uzrasta od 2 do 3 godine. Međutim, ograničeni podaci o bezbjednosti iz registra pacijenata sugerišu da je bezbjednosni profil kod djece od 2 do 3 godine starosti sličan kao i kod odraslih i djece uzrasta od 4 godine i starije, kada se dozira svake nedjelje 0,8 mg/kg subkutano (vidjeti dio 5.1.).

Primjena lijeka Enbrel, kod djece mlađe od 2 godine sa juvenilnim idiopatskim artritisom nije primjenljiva.

Pedijatrijska plak psorijaza (6 godina i stariji)

Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi) jednom nedjeljno u periodu od najduže 24 nedjelje. Terapija se treba obustaviti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor nakon 12 nedjelja terapije.

Ukoliko je terapija lijekom Enbrel ponovo indikovana, treba se pridržavati ovih smjernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza je 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom nedjeljno.

Generalno, korišćenje lijeka Enbrel kod djece mlađe od 6 godina sa indikacijom plak psorijaze, nije primjenjivo.

Način primjene

Lijek Enbrel se primjenjuje subkutanom injekcijom (vidjeti dio 6.6.).

Detaljan opis postupka pripreme i primjene Enbrel injekcija dat je u uputstvu za pacijenta, u dijelu „Uputstvo za upotrebu”. Detaljna uputstva o nehotičnom doziranju ili promjenama u rasporedu primanja lijeka, uključujući propuštene doze, navedena su u dijelu 3 ovog uputstva za lijek.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijeluu 6.1.

Sepsa ili postojanje rizika za razvoj sepse.

Terapiju lijekom Enbrel ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije.

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lijekova, naziv robne marke i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti (ili navesti) u kartonu pacijenta.

Infekcije

Pacijente treba ispitati na prisustvo infekcija prije, za vrijeme i poslije terapije lijekom Enbrel uzimajući u obzir da je prosječna vrijednost poluvremena eliminacije etanercepta oko 70 h (u rasponu od 7 h do 300 h).

Ozbiljne infekcije, sepsa, tuberkuloza i oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije, listerioze i legioneloze, prijavljene su prilikom upotrebe lijeka Enbrel (vidjeti dio 4.8). Izazivači ovih infekcija su bakterije, mikobakterije, gljivice, virusi i paraziti (uključujući protozoe) . U nekim slučajevima, određene gljivične i druge oportunističke infekcije mogu biti neprepoznate, što dovodi do odlaganja odgovarajućeg liječenja a ponekad i do smrti. Prilikom procjene pojave infekcije kod pacijenata, treba uzeti u obzir rizik od pojavljivanja oportunističkih infekcija (npr. izlaganje endemskim mikozama).

Pacijent kod koga se javi nova infekcija dok je na terapiji lijekom Enbrel treba da bude pod strogim nadzorom ljekara. Ukoliko se razviju ozbiljne infekcije, primjenu lijeka Enbrel treba prekinuti.

Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel kod pacijenata sa hroničnim infekcijama nije ispitivana. Ljekari treba vrlo oprezno da razmotre upotrebu lijeka Enbrel kod pacijenata sa anamnezom hroničnih ili rekurentnih infekcija, kao i kod pacijenata sa stanjima koja povećavaju sklonost ka razvoju infekcija, kao što je uznapredovali ili slabo kontrolisani dijabetes.

Tuberkuloza

Kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu sa ekstra-pulmonalnim lokalizacijama.

Prije početka terapije lijekom Enbrel, sve pacijente treba ispitati na postojanje aktivne ili latentne tuberkuloze. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljno ispitivanje anamneze tuberkuloze ili mogući prethodni kontakt sa tuberkulozom i prethodnu i/ili sadašnju imunosupresivnu terapiju. Odgovarajuća ispitivanja, kao na primjer tuberkulinski test i radiografiju grudnog koša, treba uraditi kod svih pacijenata (prema lokalnim preporukama). Preporučuje se da se u Karton za pacijenta uvrste sva ispitivanja koja su urađena. Ljekare treba podsetiti na mogućnost lažno negativnih rezultata tuberkulinskog testa, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Ukoliko je dijagnostikovana aktivna tuberkuloza, terapija lijekom Enbrel se ne smije započeti. Ukoliko je dijagnostikovana latentna tuberkuloza, mora se započeti terapija antituberkuloticima prije početka terapije lijekom Enbrel, u skladu sa lokalnim preporukama. U ovom slučaju, treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika terapije lijekom Enbrel.

Sve pacijente treba informisati da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se znaci/simptomi koji ukazuju na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak tjelesne mase, slaba groznica) jave za vrijeme ili poslije terapije lijekom Enbrel.

Reaktivacija hepatitisa B

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV) i koji su istovremeno primali TNF-antagoniste, uključujući Enbrel. Prijavljeni slučajevi su uključivali i reaktivaciju hepatitisa B kod pacijenata koju su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Pacijente treba testirati na HBV infekciju prije početka primjene lijeka Enbrel. Za pacijente kod kojih se jave pozitivni rezultati na prisustvo HBV infekcije, preporučuje se konsultovanje sa ljekarom koji ima iskustva u liječenju hepatitisa B. Treba biti posebno oprezan prilikom primjene lijeka Enbrel kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B. Ove pacijente treba nadgledati da ne razviju znakove i simptome aktivne HBV infekcije, tokom terapije i nekoliko nedjelja nakon prekida terapije. Nijesu dostupni adekvatni podaci od pacijenata inficiranih virusom hepatitisa B liječenih anti-virusnom terapijom udruženom sa TNF-antagonistima. Kod pacijenata kod kojih se razvije HBV infekcija, treba prekinuti upotrebu lijeka Enbrel i treba započeti efektivnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuće suportivno liječenje.

Pogoršanje hepatitisa C

Prijavljeni su slučajevi pogoršanja hepatitisa C kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel. Neophodan je oprez ukoliko se Enbrel primjenjuje kod pacijenata sa anamnezom hepatitisa C.

Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre

U odnosu na monoterapiju lijekom Enbrel, istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre povezana je sa povećanim rizikom nastanka ozbiljnih infekcija i neutropenije. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekta, pa se ne preporučuje istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre (vidjeti dio 4.5 i 4.8).

Istovremena primjena lijeka Enbrel i abatacepta

U kliničkim studijama, istovremena primjena abatacepta i lijeka Enbrel dovela je do povećanog ispoljavanja ozbiljnih neželjenih reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije ljekova (vidjeti dio 4.5).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije vezane za primjenu lijeka Enbrel su često prijavljivane. Alergijske reakcije uključuju angioedem i urtikariju, a javljaju se i ozbiljne reakcije. Ukoliko dođe do ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, terapiju lijekom Enbrel treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.

Zaštitni poklopac igle napunjenog injekcionog šprica sadrži lateks (suva prirodna guma), koji može izazvati reakcije preosjetljivosti kod osoba koje daju ili primaju Enbrel, a kod kojih je utvrđena ili se sumnja na preosjetljivost na lateks.

Imunosupresija

Prilikom primjene lijeka Enbrel, kao i kod drugih TNF-antagonista, postoji mogućnost štetnog uticaja lijeka na odbrambene mehanizme koji štite od infekcija i maligniteta, budući da TNF učestvuje u procesu inflamacije i ćelijskog imunog odgovora. U studiji na 49 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su liječeni lijekom Enbrel, nije bilo dokaza smanjenja reakcija hiperosjetljivosti kasnog tipa, smanjenja nivoa imunoglobulina ili promjene u redosljedu efektornih ćelijskih populacija.

Kod dva pacijenta sa juvenilnim idiopatskim artritisom prijavljene su infekcije varičelama sa znacima i simptomima aseptičnog meningitisa; oporavak je bio bez posljedica. Pacijentima koji su izloženi virusu varičele treba odmah prekinuti terapiju lijekom Enbrel, i razmotriti profilaktičku terapiju sa Varicella Zoster imunoglobulinom.

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Enbrel kod pacijenata sa imunosupresijom ili hroničnim infekcijama nije utvrđena.

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

Lokalizovani i hematopoetski maligniteti (isključujući karcinome kože)

U post-marketinškom periodu su prijavljeni različiti maligniteti (uključujući karcinom dojke, karcinom pluća i limfome) (vidjeti dio 4.8).

Rezultati djelova kontrolisanih ispitivanja TNF-antagonista ukazuju na veći broj primijećenih limfoma u grupi pacijenata koji su primali TNF-antagoniste u poređenju sa kontrolnom grupom. Međutim, zabilježena učestalost pojave limfoma je rijetka, a i vrijeme praćenja pacijenata u placebo grupi je bilo kraće nego kod grupe koja je primala TNF-antagoniste.

U post-marketinškom praćenju, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata na terapiji TNF-antagonistima. Primijećen je povećan rizik nastanka limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, sa dugotrajnim i veoma aktivnim inflamatornim oboljenjem, koje otežava procjenu rizika.

Prema dosadašnjim saznanjima, ne može se isključiti mogući rizik nastanka limfoma, leukemije ili drugih hematopoetskih i lokalizovanih maligniteta kod pacijenata koji su liječeni TNF-antagonistima. Oprez je neophodan kada je u pitanju terapija TNF antagonistima za pacijente sa istorijom maligniteta ili kada je u pitanju nastavak terapije kod pacijenata kod kojih je malignitet u razvoju.

Maligniteti, od kojih su neki imali fatalni ishod, su prijavljeni kod djece, adolescenata i kod mladih (do 22 godine života) koji su primali TNF-antagoniste (početak terapije ≤ 18 godina života), uključujući Enbrel pri post-marketinškom praćenju. Približno polovina od svih slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih maligniteta i uključuju rijetke malignitete tipično povezane sa imunosupresijom. Rizik razvoja maligniteta kod djece i adolescenata na terapiji TNF-antagonistima ne može biti zanemaren.

Karcinomi kože

Melanomski i ne-melanomski karcinomi kože (NMSC) su prijavljeni kod pacijenata koji su liječeni TNF-antagonistima, uključujući i lijek Enbrel. Postmarketinški slučajevi karcinoma Merkelovih ćelija su prijavljeni sa neodređenom učestalošću kod pacijanata liječenih lijekom Enbrel. Periodični pregled kože se preporučuje za sve pacijente koji su sa povećanim rizikom od nastanka karcinoma kože.

Kombinujući rezultate kontrolisanih djelova kliničkih studija za lijek Enbrel, većina slučajeva NMSC je primijećena kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel u poređenju sa pacijentima koji su bili u kontrolnoj grupi, posebno kod pacijenata sa psorijazom.

Vakcinacije

Žive vakcine ne treba davati istovremeno sa lijekom Enbrel. Nema podataka o sekundarnoj transmisiji infekcija živim vakcinama kod pacijenata koji primaju lijek Enbrel. U duplo-slijepoj, placebo-kontrolisanoj randomizovanoj kliničkoj studiji 184 odrasla pacijenta sa psorijaznim artritisom su u 4. nedjelji primili polivalentnu pneumokoknu polisaharidnu vakcinu. Većina pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali Enbrel u ovoj studiji je postigla efikasan imunološki odgovor B-ćelija na pneumokoknu polisaharidnu vakcinu, s tim da je titar u agregatu bio umjereno niži. Kod nekoliko pacijenata zabilježene su dva puta veće vrijednosti titra u odnosu na pacijente koji nijesu primali lijek Enbrel. Klinički značaj ovoga nije utvrđen.

Formiranje autoantitijela

Tokom terapije lijekom Enbrel može da dođe do formiranja autoantitijela (vidjeti dio 4.8).

Hematološke reakcije

Tokom primjene lijeka Enbrel rijetko su prijavljivani slučajevi pancitopenije i veoma rijetko slučajevi aplastične anemije; neki od njih su bili sa fatalnim ishodom. Pacijente sa anamnezom krvnih diskrazija koji su liječeni lijekom Enbrel treba pratiti sa posebnim oprezom. Sve pacijente koji primaju Enbrel i roditelje/staratelje treba savjetovati da se odmah obrate ljekaru u slučaju da se kod pacijenata pojave znaci i simptomi karakteristični za krvne diskrazije ili infekcije (npr. uporna temperatura, upala grla, pojava modrica, krvarenje, bljedilo). Takve pacijente treba odmah pregledati, uključujući i pregled krvne slike; ukoliko se utvrdi da se radi o krvnoj diskraziji, treba prekinuti primjenu lijeka Enbrel.

Neurološki poremećaji

Kod pacijenata koji primaju lijek Enbrel prijavljeni su rijetki slučajevi demijelinizujuće bolesti CNS-a (vidjeti dio 4.8). Dodatno, prijavljeni su rijetki slučajevi perifernih demijenilizirajućih polineuropatija (uključujući Guillain-Barré sindrom, hroničnu inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motornu polineuropatiju). Iako nijesu rađene kliničke studije kojima bi se procijenila primjena lijeka Enbrel kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze, kliničke studije sa drugim TNF antagonistima kod pacijenata sa multiplom sklerozom su pokazale pojačanje aktivnosti bolesti. Pažljiva procjena odnosa korist/rizik, uključujući i procjenu neurološkog statusa, preporučuje se u slučaju da se lijek Enbrel propisuje osobama sa postojećim ili skoro utvrđenim demijelinizirajućim poremećajima, ili osobama kod kojih postoji povećan rizik za razvoj demijelinizirajućih poremećaja CNS-a.

Kombinovana terapija

Tokom kontrolisane kliničke studije koja je trajala dvije godine, kombinovana primjena lijeka Enbrel i metotreksata kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom nije pokazala neočekivane neželjene efekte; profil neželjenih reakcija lijeka Enbrel u kombinaciji sa metotreksatom je sličan profilu dobijenom pojedinačnim odvojenim studijama lijeka Enbrel i metotreksata. U toku su studije koje imaju cilj da procijene bezbjednost primjene kombinacije tokom dužeg vremenskog perioda. Nijesu rađene dugotrajne studije koje bi ispitale bezbjednost primjene lijeka Enbrel u kombinaciji sa drugim antireumatskim ljekovima (DMARD) koji mijenjaju tok bolesti.

Nijesu rađena ispitivanja primjene kombinovane terapije lijeka Enbrel i drugih sistemskih ljekova ili fototerapije za liječenje psorijaze.

Poremećaj funkcije bubrega ili jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, iako je kliničko iskustvo kod takvih pacijenata ograničeno.

Kongestivna srčana insuficijencija (kongestivno popuštanje srca)

Ljekari treba oprezno da primjenjuju lijek Enbrel kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom (CHF).

Bilo je postmarketinških izvještaja u kojima je kod pacijenata liječenih lijekom Enbrel konstatovano pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, sa i bez prepoznatljivih precipitirajućih faktora. Osim toga, prijavljeni su rijetki slučajevi (< 0,1%) novonastale kongestive srčane insuficijencije, uključujući i razvoj kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata bez poznatih i postojećih kardiovaskularnih oboljenja. Neki od ovih pacijenata bili su mlađi od 50 godina. Dvije velike kliničke studije koje su imale za cilj da procijene primjenu lijeka Enbrel u terapiji kongestivne srčane insuficijencije prekinute su ranije usljed izostanka efekta. Iako nijesu završene, podaci iz jedne od ovih studija ukazuju na pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji su liječeni lijekom Enbrel.

Alkoholni hepatitis

U fazi II randomizirane placebo-kontrolisane studije u kojoj je 48 hospitalizovanih pacijenata sa srednjim do teškim oblikom alkoholnog hepatitisa tretirano sa lijekom Enbrel ili placebom, lijek Enbrel nije bio efikasniji i stopa smrtnosti kod pacijenata tretiranih lijekom Enbrel je značajno veća nakon 6 mjeseci. Posljedično, lijek Enbrel ne bi trebalo koristiti za terapiju alkoholnog hepatitisa. Treba biti oprezan ukoliko se uvodi lijek Enbrel kod pacijenata koji imaju srednji do teži oblik alkoholnog hepatitisa.

Wegenerova granulomatoza

Rezultati placebo-kontrolisane studije, srednje dužine trajanja od 25 mjeseci, na 89 odraslih pacijenata koji su primali lijek Enbrel uz standardnu terapiju (uključujući ciklofosfamid ili metotreksat i glukokortikoide), ukazuju na to da lijek Enbrel nije efikasan u liječenju Wegenerove granulomatoze. Incidenca različitih ne-kutanih maligniteta znatno je veća u grupi pacijenata koji su liječeni lijekom Enbrel nego u kontrolnoj grupi. Lijek Enbrel se ne preporučuje za liječenje Wegenerove granulomatoze.

Hipoglikemija kod pacijenata koji primaju terapiju za dijabetes

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije nakon početka terapije lijekom Enbrel kod pacijenata koji upotrebljavaju ljekove za dijabetes, što je zahtijevalo smanjenje doze antidijabetskih ljekova kod nekih pacijenata.

Posebne populacije

Starije osobe

U kliničkim studijama III faze kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel, sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom, nije zabilježena razlika u neželjenim reakcijama, ozbiljnim neželjenim događajima i ozbiljnim infekcijama kod pacijenata starosti 65 godina i starijih u poređenju sa mlađim pacijentima. Međutim, potreban je oprez prilikom liječenja starijih pacijenata i posebno je potrebno obratiti pažnju na pojavu infekcija.

Pedijatrijska populacija

Vakcinacije

Preporučuje se da se pedijatrijskim pacijentima, ukoliko je moguće, prije početka terapije lijekom Enbrel izvrši kompletna potrebna imunizacija u skladu sa važećim propisima o imunizaciji (pogledati dio Vakcinacije, iznad).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po jedinici doziranja. Možete obavijestiti pacijente koji su na dijeti sa niskim unosom natrijuma da ovaj lijek suštinski ne sadrži natrijum.

Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre

Kod odraslih pacijenata koji su istovremeno primali lijek Enbrel i anakinru primijećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija u poređenju sa pacijentima koji su primali samo lijek Enbrel ili samo anakinru.

Takođe, u duplo-slijepom placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod odraslih pacijenata kojima je osnovna terapija metotreksat, a koji su osim osnovne terapije primali i kombinaciju lijeka Enbrel i anakinre, primijećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije u poređenju sa pacijentima koji su primali još samo lijek Enbrel (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Kombinacija lijeka Enbrel i anakinre nije pokazala povećanje kliničke efikasnosti zato se i ne preporučuje.

Istovremena primjena lijeka Enbrel i abatacepta

U kliničkim studijama, istovremena primjena abatacepta i lijeka Enbrel dovela je do povećanog ispoljavanja ozbiljnih neželjenih reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije ljekova (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena lijeka Enbrel i sulfasalazina

U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata koji su primali utvrđene doze sulfasalazina, a kojima je dodat i Enbrel, primijećeno je statistički značajno sniženje broja bijelih krvnih zrnaca kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju u odnosu na pacijente koji su primali samo lijek Enbrel ili samo sulfasalazin. Klinički značaj ove interakcije nije utvrđen. Ljekari moraju biti oprezni kod razmatranja istovremene primjene lijeka Enbrel i sulfasalazina.

Bez interakcija

Tokom kliničkih studija nijesu primijećene interakcije lijeka Enbrel sa glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfosalazina), nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) grupe, analgeticima ili metotreksatom. Vidjeti dio 4.4 za preporuku u vezi vakcinacije.

Nijesu primijećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije lijek-lijek u studijama sa metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.

Žene u fertilnom periodu

Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba da razmotre primjenu odgovarajuće kontraceptivne terapije da bi se izbjegla trudnoća tokom terapije lijekom Enbrel i tri nedjelje nakon prestanka terapije ovim lijekom.

Fertilitet

Pretklinički podaci o pre- i post- natalnoj toksičnosti etanercepta i o efektima etanercepta na fertilitet i generalne reproduktivne sposobnosti nijesu dostupni.

Trudnoća

Razvojne toksikološke studije na pacovima i kunićima nijesu pokazale postojanje štetnog uticaja etanercepta na fetus ili mladunče pacova. Uticaj etanercepta na ishode trudnoće ispitan je u dvije opservacijske kohortne studije. U jednoj opservacijskoj studiji su poređene trudnoće koje su bile izložene etanerceptu (n=370) tokom prvog trimestra sa trudnoćama koje nijesu bile izložene etanerceptu ili drugim antagonistima TNF-a (n=164), zabilježena je viša stopa nastanka velikih kongenitalnih anomalija (prilagođen odnos vjerovatnoće 2,4; 95% CI: 1,0-5,5). Tipovi velikih kongenitalnih anomalija bili su u skladu sa onima koje su najčešće prijavljivani u opštoj populaciji i nije utvrđen nikakav poseban obrazac abnormalnosti. Nije zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi niti manjih malformacija. U drugoj opservacijskoj studiji u obliku registra koja je sprovedena u više zemalja i u kojoj je upoređen rizik od štetnih ishoda trudnoća kod žena izloženih etanerceptu tokom prvih 90 dana trudnoće (n=425) i žena izloženih nebiološkim ljekovima (n=3497), nije zabilježen povećan rizik od velikih kongenitalnih anomalija (grubi odnos vjerovatnoće = 1,22; 95% CI: 0,79-1,90; prilagođen odnos vjerovatnoće = 0,96; 95% CI: 0,58-1,60 nakon prilagođavanja prema zemlji, bolesti majke, paritetu, uzrastu majke i pušenju u ranom stadijumu trudnoće). Ova studija nije pokazala ni povećane rizike od manjih kongenitalnih anomalija, prevremenog porođaja, pobačaja ili infekcija u prvoj godini života kod novorođenčadi čije su majke bile izložene etanerceptu tokom trudnoće. Lijek Enbrel treba koristiti tokom trudnoće samo ukoliko je to apsolutno neophodno.

Etanercept prolazi placentarnu barijeru i detektovan je kod novorođenčadi čije su majke upotrebljavale lijek Enbrel tokom trudnoće, Nepoznat je klinički uticaj ove pojave, međutim, kod novorođenčadi je povećan rizik od ispoljavanja infekcija. Primjena živih vakcina kod novorođenčadi, 16 nedjelja nakon što je majka primila posljednju dozu lijeka Enbrel, generalno nije preporučljiva.

Dojenje

Kod ženki pacova u periodu laktacije, nakon subkutane primjene, etanercept se izlučuje mlijekom i može se odrediti u serumu mladunčadi. Ograničene informacije iz objavljene literature ukazuju na to da je etanercept otkriven u malim količinama u majčinom mlijeku. Etanercept se može razmotriti za upotrebu tokom dojenja uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Dok se očekuje da će sistemska izloženost kod dojenog djeteta biti niska jer se etanercept u velikoj mjeri razgrađuje u gastrointestinalnom traktu, dostupni su ograničeni podaci o sistemskoj izloženosti kod dojenog djeteta. Stoga, primjena živih vakcina (npr. BCG) dojenom djetetu kada majka prima etanercept može se razmotriti 16 nedjelja nakon prestanka dojenja (ili u ranijem vremenskom periodu ako se nivoi etanercepta u serumu odojčadi ne mogu otkriti).

Lijek Enbrel nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su reakcije na mjestu primjene injekcije (kao što su bol, otok, svrab, crvenilo i krvarenje na mjestu uboda), infekcije (gornjeg dijela respiratornog trakta, bronhitis, infekcije mokraćne bešike i kožne infekcije), glavobolja, alergijske reakcije, stvaranje autoantitijela, svrab i groznica.

Ozbiljne neželjene reakcije su takođe prijavljene prilikom upotrebe lijeka Enbrel. TNF antagonisti, kao što je Enbrel, utiču na imuni sistem i njihova upotreba može uticati na odbrambeni sistem organizma protiv infekcija i karcinoma. Ozbiljne neželjene reakcije se ispoljavaju kod manje od 1 na 100 pacijenata liječenih lijekom Enbrel. Prijave su uključivale fatalne i opasne po život infekcije i sepsu. Različiti maligniteti su prijavljeni prilikom upotrebe lijeka Enbrel, uključujući karcinom dojke, pluća, kože i limfnih čvorova (limfom).

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije, uključujući rijetke prijave pancitopenije i veoma rijetke prijave aplastične anemije. Centralna, odnosno periferna demijelinizacija je primijećena rijetko, odnosno veoma rijetko, prilikom upotrebe lijeka Enbrel. Bilo je rijetkih prijava lupusa, lupusu sličnih stanja i vaskulitisa.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeća lista neželjenih dejstava zasnovana je na rezultatima kliničkih ispitivanja, kao i na postmarketinškom iskustvu.

U okviru jednog organskog sistema neželjene reakcije su poređane po učestalosti (broj pacijenata kod kojih se može očekivati reakcija), u sljedeće kategorije: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100, < 1/10); povremena (≥ 1/1000, < 1/100); rijetka (≥ 1/10000, < 1/1000); veoma rijetka (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se tačno procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Klasa sistema organa	Veoma česta	Česta	Povremena	Rijetka	Veoma rijetka	Nepoznata (nije moguće procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
Infekcije i infestacije	Infekcije (uključujući infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta, bronhitis, cistitis, kožna infekcija )*		Ozbiljne infekcije (uključujući pneumoniju, celulitis, artritis bakterijsku, sepsu i infekcije izazvane parazitima)*	Tuberkuloza, oportunističke infekcije (uključujući invazivne gljivične infekcije, infekcije izazvane protozoama, bakterijske,atipične mikobakterijske, virusne infekcije i Legionella)*		Reaktivacija hepatitisa B, listerija
Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)			Nemelanomski karcinomi kože* (vidjeti dio 4.4)	Maligni melanom (vidjeti dio 4.4), limfom, leukemija		Karcinom Merkelovih ćelija (vidjeti dio 4.4), Kapošijev sarkom
Poremećaji krvi i limfnog sistema			Trombocitopenija, anemija, leukopenija, neutropenija	Pancitopenija*	Aplastična anemija*	Hematofagna histiocitoza (makrofagni aktivacioni sindrom)*
Poremećaji		Alergijske	Vaskulitis	Ozbiljne alergijske/anafilaktičke reakcije (uključujući		Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa
Poremećaji	Glavobolja			Znaci demijelinizacije
Poremećaji oka			Uveitis, skleritis
Kardiološki			Pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije (vidjeti dio 4.4)	Novonastala
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji				Intersticijalna bolest pluća (uključujući pneumonitis i fibrozu pluća)*
Gastrointestinalni poremećaji			Inflamatorna bolest crijeva
Hepatobilijarni			Povećanje koncentracije enzima jetre *	Autoimuni hepatitis*
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Pruritus, osip	Angioedem, psorijaza (uključujući novi	Stevens-Johnson-ov sindrom, kutani vaskulitis (uključujući preosetljivost vaskulitis), multiformni eritem, lihenoidne reakcije	Toksična
Poremećaji				Kutani eritematozni lupus, subakutni kutani eritematoznilups, sindrom sličan lupusu
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema				Glomerulonefritis
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Reakcije na	Pireksija
* vidjeti dio „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

Tokom šestogodišnjih kliničkih studija na 4114 pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenih lijekom Enbrel, uključujući i 231 pacijenta koji su primali kombinovanu terapiju lijeka Enbrel i metotreksat tokom dvogodišnje aktivno-kontrolisane studije, prijavljeno je 129 različitih maligniteta. Prijavljeni procenat i incidenca u ovim kliničkim ispitivanjima odgovaraju onima koji bi se očekivali za datu populaciju uključenu u studiju. Tokom dvogodišnje kliničke studije na 240 pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su liječeni lijekom Enbrel prijavljena su dva slučaja razvoja maligniteta. Tokom kliničke studije koja je trajala više od dvije godine na 351 pacijentu sa ankilozirajućim spondilitisom liječenih lijekom Enbrel prijavljeno je 6 maligniteta. Kod 2711 pacijenta sa plak psorijazom koji su primali lijek Enbrel tokom duplo slijepih i otvorenih studija, u periodu do 2,5 godine, prijavljeno je 30 maligniteta i 43 nonmelanoma kožnih karcinoma.

Kod 7416 pacijenata koji su tokom kliničkih studija primali lijek Enbrel u terapiji reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa i psorijaze, prijavljeno je 18 slučajeva nastanka limfoma.

I u post-marketinškom periodu postoje takođe izvještaji o različitim malignitetima (uključujući i karcinom dojke, karcinom pluća i limfome) (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu uboda

U poređenju sa placebom, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenih lijekom Enbrel postoji značajno veća incidenca reakcija na mjestu uboda (36% vs. 9%). Reakcije na mjestu uboda obično se javljaju tokom prvog mjeseca primjene lijeka i najčešće traju 3 do 5 dana. U grupi koja je primala lijek Enbrel većini pacijenata kod kojih su se razvile reakcije na mjestu uboda nije data nikakva terapija, ostalima koji su liječeni uglavnom su davani topikalni preparati kao što su kortikosteroidi za spoljnu primjenu ili oralni antihistaminici. Uz to, kod nekih pacijenata je došlo do razvoja ponovljene reakcije na mjestu uboda koju je karakterisala kožna reakcija na mjestu uboda sa istovremenom pojavom reakcije na mjestu uboda prethodne injekcije. Ove reakcije su bile prolazne i nijesu se ponovo pojavljivale tokom liječenja.

U kontrolisanim ispitivanjima tokom 12 nedjelja kod pacijenata sa plak psorijazom, približno 13,6% pacijenata koji su primali lijek Enbrel došlo je do reakcije na mjestu uboda, u poređenju sa 3,4% pacijenata iz placebo grupe.

Ozbiljne infekcije

Rezultati placebo-kontrolisanih studija sa lijekom Enbrel nijesu pokazali povećanu incidencu ozbiljnih infekcija (fatalnih, onih koje ugrožavaju život ili onih koje bi zahtijevale hospitalizaciju ili intravensku primjenu antibiotika). Ozbiljne infekcije su se javile kod 6,3% pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa koji su liječeni lijekom Enbrel tokom 48 mjeseci. Ove reakcije su bile apscesi (na različitim mjestima), bakterijemije, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis, dijareja, upala divertikula, endokarditis (suspektni), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulceracije kože i potkožnog tkiva donjih ekstremiteta, infekcije usta, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumonija, pijelonefritis, sepsa, septički artritis, sinuzitis, kožne infekcije, ulceracije kože, infekcije urinarnog trakta, vaskulitis i infekcije rana. Rezultati dvogodišnje, aktivno-kontrolisane studije gdje su pacijenti primali lijek Enbrel kao monoterapiju, monoterapiju metotreksatom ili kombinovanu terapiju lijeka Enbrel i metotreksata, pokazali su sličan procenat ozbiljnih infekcija u sve tri grupe. Ipak, kombinacija lijeka Enbrel i metotreksata može biti povezana sa povećanjem rizika od razvoja infekcija.

Nije bilo razlike u procentu infekcija kod pacijenata u grupi koji su primali lijek Enbrel i u grupi kod pacijenata koji su primali placebo sa plak psorijazom u placebo kontrolisanim studijama koje su trajale do 24 nedjelje. Ozbiljne infekcije koje su se javile kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel su bile: celulitis, gastroenteritis, pneumonija, holecistis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U duplo-slijepim i otvorenim studijama kod pacijenata sa psorijaznim artritisom, kod jednog pacijenta došlo je do ozbiljne infekcije (pneumonije).

Tokom upotrebe lijeka Enbrel prijavljene su ozbiljne, pa čak i fatalne infekcije izazvane sljedećim patogenima: bakterije, mikobakterije (uključujući tuberkulozu), virusi i gljivice. Neke infekcije su se razvile nekoliko nedjelja nakon početka terapije lijekom Enbrel kod pacijenata koji su pored reumatoidnog artritisa imali bolest koja povećava rizik nastanka infekcije (npr. dijabetes, kongestivna srčana insuficijencija, anamneza aktivne ili hronične infekcije) (vidjeti dio 4.4). Terapija lijekom Enbrel može povećati smrtnost kod pacijenata sa prethodno utvrđenom sepsom.

Prijavljen je nastanak oportunističkih infekcija koje su povezane sa primjenom lijeka Enbrel, uključujući invazivne gljivične, parazitske (uključujući infekcije izazvane protozoama), virusne (uključujući herpes zoster), bakterijske (uključujući Listeria i Legionella) i atipične mikobakterijske infekcije. Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja ukupna učestalost oportunističkih infekcija je 0,09% od 15.402 ispitanika koji su primali lijek Enbrel. Stopa izloženosti je bila 0,06 događaja na 100 pacijent-godina. Na osnovu postmarketinškog iskustva, približno polovina od ukupno svih prijavljenih slučajeva oportunističkih infekcija širom svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljivane invazivne gljivične infekcije su bile Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma. Invazivne gljivične infekcije su uzrokovale više od polovine smrtnih slučajeva kod pacijenata kod kojih su se razvile oportunističke infekcije. Najviše prijavljenih slučajeva sa smrtnim ishodom je bilo kod pacijenata sa Pneumocystis pneumonijom, nespecifičnom sistemskom gljivičnom infekcijom i aspergilozom (vidjeti dio 4.4).

Autoantitijela

Odraslim pacijentima su se, u više navrata, ispitivali uzorci seruma na prisustvo autoantitijela. Od svih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su ispitani na antinukleusna antitijela (ANA), procenat novih pacijenata koji su imali pozitivan rezultat za ANA (≥1:40) je bio viši kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel (11%) nego u placebo grupi (5%). Procenat pacijenata kod kojih su se razvila nova anti-DNK (dvostruko-uvrnutog lanca) antitijela takođe je viši, što je utvrđeno radioimunohemijskom metodom, (15% u grupi pacijenata liječenih lijekom Enbrel u odnosu na 4% u placebo grupi) ili Crithidia luciliae metodom (3% pacijenata liječenih lijekom Enbrel, nijedan u placebo grupi). Broj pacijenata liječenih lijekom Enbrel kod kojih je došlo do stvaranja antikardiolipin antitijela je u sličnom odnosu uvećan u odnosu na pacijente kojima je davan placebo. Nije poznat uticaj dugotrajne primjene lijeka Enbrel na razvoj autoimunih oboljenja.

Rijetko su prijavljeni slučajevi, uključujući one kod pacijenata sa pozitivnim reumatoidnim faktorom, kod kojih je dolazilo do stvaranja drugih autoantitijela uz razvoj sindroma sličnog lupusu ili osipa koji su po kliničkoj slici i biopsiji slični subakutnom kutanom lupusu ili diskoidnom lupusu.

Pancitopenija i aplastična anemija

Postoje post-marketinške prijave slučajeva nastanka pancitopenije i aplastične anemije, od kojih su neki imali fatalan ishod (vidjeti dio 4.4).

Intersticijalna bolest pluća

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa etanerceptom u svim indikacijama, učestalost (proporcionalno incidenci) intestinalne bolesti pluća kod pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primjene metotrekstata iznosila je 0,06% (učestalost rijetka). U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje je bila dozvoljena istovremena primjena etanercepta i metotreksata, učestalost (proporcionalno incidenci) intestinalne bolesti pluća iznosila je 0,47% (učestalost povremena). Prijavljeni su slučajevi nastanka intersticijalne plućne bolesti u postmarketinškom periodu praćenja lijeka (uključujući pneumonitis i pulmonalnu fibrozu), od kojih su neki imali fatalni ishod.

Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre

Rezultati studija na odraslim pacijentima koji su istovremeno primali lijek Enbrel i anakinru pokazuju veći procenat razvoja ozbiljnih infekcija u poređenju sa primjenom samo lijeka Enbrel, a kod 2% pacijenata (3/139) dolazi do razvoja neutropenije (apsolutni broj neutrofila <1000/mm3). Uz neutropeniju, kod jednog pacijenta je došlo do razvoja celulitisa, koji je izliječen nakon hospitalizacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Povećanje koncentracije enzima jetre

U dvostruko-slijepim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima etanercepta, u svim indikacijama, učestalost (kumulativna incidenca) povećanja nivoa enzima jetre, kao neželjenih događaja, kod pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primjene metotreksata, iznosila je 0,54% (povremena učestalost). U dvostruko-slijepim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, gdje je bila dozvoljena istovremena primjena etanercepta i metotreksata, učestalost (kumulativna incidenca) povećanja koncentracije enzima jetre, kao neželjenih događaja, iznosila je 4,18% (česta učestalost).

Autoimuni hepatitis

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa etanerceptom u svim indikacijama, učestalost (proporcionalno incidenci) autoimunog hepatitisa kod pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primjene metotrekstata iznosila je 0,02% (učestalost rijetka). U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje je bila dozvoljena istovremena primjena etanercepta i metotreksata, učestalost (proporcionalno incidenci) autoimunog hepatitisa iznosila je 0,24% (učestalost povremena).

Pedijatrijska populacija

Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Uglavnom, neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom slična su po učestalosti i vrsti onima kod odraslih pacijenata. Razlike u odnosu na reakcije odraslih i druge pojedinosti koje se moraju uzeti u obzir date su u sljedećem tekstu.

Infekcije koje su se javljale tokom kliničkih studija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do 18 godina, uglavnom su bile blage do umjerene i po vrsti tipične za pedijatrijsku populaciju. Prijavljene su sljedeće teške neželjene reakcije: varičela sa znacima i simptomima aseptičnog meningitisa koje su izliječene bez posljedica (vidjeti dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresija/poremećaj ličnosti, kutane ulceracije, ezofagitis/gastritis, septički šok uzrokovan streptokokama grupe A, diabetes mellitus tipa I i infekcije mekih tkiva i postoperativnih rana.

Od šezdesetdevetoro djece uzrasta 4 – 17 godina, oboljele od juvenilnog idiopatskog artritisa, koja su primala lijek Enbrel tokom tromjesečne studije (dio I - otvorena studija), kod 43 od 69 djece (62%) došlo je do razvoja infekcija, a učestalost i ozbiljnost infekcija slični su kao kod 58 pacijenata koji su učestvovali u 12-mjesečnoj otvorenoj, produženoj studiji. Vrsta i procenat neželjenih reakcija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom slične su onima zabilježenim prilikom ispitivanja lijeka Enbrel na odraslim pacijenatima sa reumatoidnim artritisom i uglavnom su blage. Neke teške neželjene reakcije ipak su češće prijavljivane kod 69 pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom liječenih tokom 3 mjeseca lijekom Enbrel nego što je bio slučaj kod 349 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, a tu spadaju: glavobolja (19%, 1,7 reakcija na pacijent godinu), mučnina (9%, 1,0 reakcija na pacijent godinu), abdominalni bol (19%, 0,74 reakcija na pacijent godinu) i povraćanje (13%, 0,74 reakcija na pacijent godinu).

Prijavljena su 4 slučaja makrofagnog aktivacionog sindroma u kliničkim ispitivanjima juvenilnog idiopatskog artritisa.

Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom

U studiji koja je trajala 48 nedjelja u kojoj je bilo uključeno 211 djece starosti od 4 do 17 godina sa plak psorijazom, prijavljene neželjene reakcije su bile slične onima viđenim u prethodnim studijama kod odraslih sa plak psorijazom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom nije primijećena toksičnost koja ograničava dozu. Najviša ispitivana doza je bila intravenska doza od 32 mg/m2 koju su pratile dva puta nedjeljno subkutane doze od 16 mg/m2. Jedan pacijent sa reumatoidnim artritisom je greškom sam sebi davao 62 mg lijeka Enbrel subkutano dva puta nedjeljno tokom 3 nedjelje, bez pojave neželjenih reakcija. Nije poznat antidot za Enbrel.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNFα)

ATC kod: L04AB01

Faktor nekroze tumora (˝tumor necrosis factor – TNF˝) je dominantni citokin koji učestvuje u razvoju inflamatornog procesa kod reumatoidnog artritisa. Povišeni nivoi TNF-a su takođe pronađeni u sinovijalnoj membrani i psorijaznim plakovima kod pacijenata sa psorijaznim artritisom i u serumu i sinovijalnom tkivu kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom. Kod plak psorijaze, infiltracija inflamatornih ćelija uključujući i T-ćelije dovodi do povećanja TNF nivoa u psorijaznim lezijama u odnosu na nivoe u djelovima kože koji nijesu oboljeli. Etanercept je kompetitivni inhibitor vezivanja TNF-a za receptore na površini ćelije i na taj način inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su pro-inflamatorni citokini koji se vezuju za dva odvojena TNF ćelijska receptora: 55 kilodaltona (p55) i 75 kilodaltona (p75). Oba TNF receptora se prirodno nalaze u dvije forme: vezani za membranu i u solubilnom obliku. Smatra se da solubilni TNF receptori regulišu biološku aktivnost TNF-a.

TNF i limfotoksin su predominantno homotrimeri, sa biološkom aktivnošću koja zavisi od unakrsnog vezivanja za površinske ćelijske TNF-receptore. Dimerni solubilni receptori kao što je etanercept posjeduju veći afinitet vezivanja TNF-a od monomernih receptora i smatraju se jačim kompetitivnim inhibitorima vezivanja TNF-a za svoje ćelijske receptore. Pri tom, upotreba Fc dijela imunoglobulina kao fuzionog elementa prilikom konstruisanja dimernog receptora utiče na duže poluvrijeme eliminacije u serumu.

Mehanizam dejstva

Veći dio patoloških procesa na zglobovima kod reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa i patoloških procesa na koži kod plak psorijaze se odvijaju pod uticajem međusobno povezanih pro-inflamatornih molekula koje kontroliše TNF. Smatra se da je mehanizam dejstva etanercepta kompetitivna inhibicija vezivanja TNF-a za ćelijske TNF-receptore, čime se biološkom inaktivacijom TNF-a sprečava TNF-om stimulisan ćelijski odgovor. Etanercept može da utiče na biološke odgovore koje kontrolišu drugi molekuli (npr. citokini, adhezioni molekuli, ili proteinaze), a koje TNF indukuje ili reguliše.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Ovaj dio predstavlja podatke iz četiri randomizovane, kontrolisane studije kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, jedne studije kod odraslih pacijenata sa psorijaznim artritisom, jedne studije kod odraslih pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, dvije studije kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza, četiri studije kod odraslih sa plak psorijazom, tri studije kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom i jedne studije kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom.

Odrasli pacijenti sa reumatoidnim artritisom

Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana randomizovanom, dvostruko-slijepom, placebo kontrolisanom studijom. U studiju su uključena 234 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom, kod kojih nijesu postignuti rezultati sa najmanje jednim ali ne više od četiri antireumatika koji mijenjaju tok bolesti (DMARDs). Doze od 10 mg ili 25 mg lijeka Enbrel ili placebo su primjenjivane subkutano dva puta nedjeljno tokom 6 mjeseci. Rezultati ovog kontrolisanog ispitivanja su izraženi u procentima poboljšanja reumatoidnog artritisa koristeći se kriterijumom Američkog koledža za reumatologiju (ACR) za određivanje odgovora na terapiju.

ACR 20 i 50 rezultati su bili češći kod pacijenata koji su liječeni lijekom Enbrel u trajanju od 3 mjeseca odnosno 6 mjeseci nego kod pacijenata koji su primali placebo (ACR 20 u 3. odnosno 6. mjesecu: Enbrel 62% odnosno 59%, placebo 23% odnosno 11%; ACR 50 u 3. odnosno 6. mjesecu: Enbrel 41% odnosno 40%, a placebo 8% odnosno 5%; p<0,01 Enbrel u odnosu na placebo u svim mjernim tačkama i za ACR 20 i za ACR 50 odgovore).

Približno 15% ispitanika koji su primali lijek Enbrel dostiglo je ACR 70 u trećem odnosno šestom mjesecu u poređenju sa manje od 5% ispitanika koji su primali placebo. Među pacijentima koji su primali lijek Enbrel klinički odgovor je bio vidljiv nakon 1 do 2 nedjelje od početka terapije i skoro uvijek se javljao u periodu do 3 mjeseca. -9884539893600Dozna zavisnost je primijećena, odgovor na dozu od 10 mg je između odgovora na placebo i odgovora na dozu od 25 mg. Lijek Enbrel je značajno bolji od placeba po svim tačkama ACR kriterijuma, kao i u drugim mjerenjima aktivnosti bolesti (reumatoidnog artritisa) koji nijesu uključeni u ACR kriterijum, kao što je jutarnja ukočenost. Svaka 3 mjeseca tokom ispitivanja popunjavan je ˝Health Assessment Questionnarie˝ (HAQ) – upitnik za procjenu zdravstvenog stanja koji uključuje procjenu smanjene sposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, opšteg zdravstvenog stanja, stanja djelova tijela koji su zahvaćeni artritisom. Po svim tačkama HAQ stanje pacijenata koji su primali Enbrel je bilo poboljšano u poređenju sa kontrolnim pacijentima, mjereno u 3. i 6. mjesecu.

Nakon prestanka primjene lijeka Enbrel, simptomi artritisa su se uglavnom vraćali nakon mjesec dana. Otvorene studije su pokazale da je ponovna primjena lijeka Enbrel nakon prekida terapije do 24 mjeseca rezultovala istom jačinom odgovora kao kod pacijenata koji su primali terapiju bez prekida. Odgovor na kontinuiranu dugotrajnu terapiju je dobijen otvorenim, produženim studijama primjene lijeka Enbrel do 10 godina, gdje su pacijenti primali terapiju bez prekida.

Randomizovana, aktivno-kontrolisana studija sa «slijepim» radiografskim ispitivanjem u prvoj kontrolnoj tački, na 632 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom (<3 godine trajanja) koji prethodno nijesu primali metotreksat, vršila je uporedno ispitivanje efikasnosti lijeka Enbrel i metotreksata. Doze od 10 mg ili 25 mg lijeka Enbrel su primijenjene s.c. dva puta nedjeljno tokom 24 mjeseci. Tokom prvih 8 nedjelja ispitivanja doze metotreksata su se povećavale od 7,5 mg/nedjeljno do maksimalnih 20 mg/nedjeljno, uz nastavak do 24. mjeseca. Kliničko poboljšanje sa dozom lijeka Enbrel od 25 mg, koje nastaje u roku od 2 nedjelje od početka primjene i zadržava se tokom 24 mjeseca, bilo je slično kao i u prethodnim ispitivanjima. Na početku ispitivanja kod pacijenata postoji umjereni stepen smanjene pokretljivosti, sa srednjim HAQ skorom od 1,4 do 1,5. Terapija sa dozom od 25 mg lijeka Enbrel dovodi do značajnog poboljšanja za 12 mjeseci, gdje oko 44% pacijenata dostiže normalni HAQ skor (manji od 0,5). Ovo poboljšanje je održano i u drugoj godini studije.

U ovoj studiji je radiografski procijenjeno strukturno oštećenje zgloba, a izraženo je kao promjena u rezultatu ˝Total Sharp Score˝ (TSS) i njegovim komponentama, u skoru za procjenu erozije i skoru za procjenu smanjenja međuzglobnog prostora (JSN). Radiografija šaka/zglobova i stopala je rađena na početku studije i u 6., 12. i 24. mjesecu. Doza lijeka Enbrel od 10 mg je bila manje efikasna kod strukturnih oštećenja zglobova u odnosu na dozu od 25 mg lijeka Enbrel. Doza lijeka Enbrel od 25 mg je bila značajno superiornija u odnosu na metotreksat u pogledu rezultata erozije u 12. i 24. mjesecu. Razlike između 25 mg lijeka Enbrel i metotreksata u TSS i JSN vrijednostima nijesu statistički značajne. Rezultati su prikazani sljedećim dijagramom.

Radiografska progresija: Poređenje lijeka Enbrel vs. Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom < od 3 godine trajanja

12. mjesec

24. mjesec

U drugoj, aktivno-kontrolisanoj, dvostruko-slijepoj randomizovanoj studiji poređena je klinička efikasnost, bezbjednost i radiografska progresija kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenih samo lijekom Enbrel (25 mg dva puta nedjeljno), samo metotreksatom (7,5 mg do 20 mg nedjeljno, prosjek 20 mg), i kombinovanom istovremenom primjenom lijeka Enbrel i metotreksata, na ukupno 682 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom u trajanju od 6 mjeseci do 20 godina (u prosjeku 5 godina) kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na najmanje jedan antireumatik koji mijenja tok bolesti (DMARDs), osim metotreksata.

Pacijenti u grupi koja je primala kombinovanu terapiju lijeka Enbrel i metotreksata pokazali su značajno veći procenat ACR 20, ACR 50 i ACR 70 odgovora i poboljšanja rezultata DAS i HAQ skorova i nakon 24. odnosno 52. nedjelje u odnosu na pacijente u bilo kojoj monoterapijskoj grupi (rezultati prikazani u sljedećoj tabeli). Značajna prednost kombinovane terapije lijeka Enbrel i metotreksata u odnosu na monoterapiju lijekom Enbrel i monoterapiju metotreksatom primijećena je i nakon 24. mjeseca.

Rezultati ispitivanja kliničke efikasnosti nakon 12 mjeseci: Enbrel vs. Metotreksat vs. Enbrel i Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dužinom trajanja bolesti od 6 mjeseci do 20 godina

Završna tačka	Metotreksat	Enbrel	Enbrel +
ACR rezultatia	58,8%	65,5%	74,5%†,f
DAS	5,5	5,7	5,5
HAQ	1,7	1,7	1,8
a: Za pacijente koji nijesu učestvovali 12 mjeseci u studiji smatra se da nijesu imali očekivan odgovor na terapiju

Radiografska progresija nakon 12 mjeseci statistički je značajno manja u Enbrel grupi nego u metotreksat grupi, dok je kombinacija značajnije bolja od bilo koje monoterapije u usporavanju radiografske progresije (vidjeti dalje dijagram).

Radiografska progresija: Enbrel vs. Metotreksat vs. Enbrel + Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dužinom trajanja bolesti od 6 mjeseci do 20 godina (rezultati nakon 12 mjeseci)

Paralelnim poređenjem p-vrijednosti:*=p< 0,05 kod poređenja Enbrel vs. metotreksat, †=p< 0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat vs. metotreksat i f=p< 0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat vs. Enbrel

I nakon 24 mjeseci terapije uočena je značajna prednost kombinacije lijeka Enbrel i metotreksata u odnosu na monoterapiju lijeka Enbrel i monoterapiju metotreksatom. Primijećena je i značajna prednost Enbrel monoterapije u odnosu na monoterapiju metotreksatom nakon 24. mjeseca.

U analizi gdje je uzeto da je kod svih pacijenata koji su iz bilo kog razloga isključeni iz studije došlo do progresije bolesti, nakon 24 mjeseca procenat pacijenata bez progresije (TSS promjene ≤ 0,5) je bio veći u grupi koja je primala kombinaciju lijeka Enbrel i metotreksata u odnosu na grupe koje su primale monoterapiju lijeka Enbrel odnosno metotreksat (62%, 50% odnosno 36%, p< 0,05). Razlika između monoterapije lijeka Enbrel i monoterapije metotreksatom je takođe bila statistički značajna (p< 0,05). Kod pacijenata koji su završili kompletnu terapiju od 24 mjeseca, procenat ne-progresije je iznosio 78%, 70% odnosno 61%.

Bezbjednost i efikasnost doze od 50 mg lijeka Enbrel (dvije s.c. injekcije od 25 mg) primijenjene jednom nedjeljno proučavana je u dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji na 420 pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom. U ovoj studiji 53 pacijenta su primala placebo, 214 pacijenata je primalo 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno i 153 pacijenta je primalo 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno. Bezbjednost i efikasnost navedenih režima doziranja su se razlikovali u 8. nedjelji u odnosu na znake i simptome reumatoidnog artritisa; u 16. nedjelji nije bilo razlika između ova dva režima doziranja.

Odrasli sa psorijaznim artritisom

Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod 205 pacijenata sa psorijaznim artritisom. Pacijenti, starosti između 18 i 70 godina, sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) u najmanje jednoj od sljedećih formi: (1) distalno interfalangealno oboljenje; (2) poliartikularni artritis (odsustvo reumatskih nodulusa i prisustvo psorijaze); (3) arthritis mutilans; (4) asimetrični psorijazni artritis; ili (5) ankiloza slična spondilitisu. Pacijenti su takođe imali psorijazne plakove čije su lezije ≥ 2 cm u prečniku. Pacijenti su prethodno liječeni sa NSAI ljekovima (86%), antireumatskim DMARD ljekovima (80%) i kortikosteroidima (24%). Pacijenti koji su na terapiji metotreksatom (stabilni ≥ 2 mjeseca) mogli su da nastave sa ustanovljenim dozama metotreksata ≤ 25 mg/nedjeljno. Doze od 25 mg lijeka Enbrel (na osnovu doznih studija na pacijentima sa reumatoidnim artritisom) ili placebo su davane subkutano tokom 6 mjeseci dva puta nedjeljno. Na kraju dvostruko slijepe studije, pacijenti su mogli da se uključe u dugotrajnu otvorenu ekstenzionu studiju u ukupnom trajanju do 2 godine.

Klinički rezultati su predstavljeni kao procenat pacijenata kod kojih je postignut odgovor ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i procenat sa poboljšanjem mjerenih kriterijuma ˝Psoriatic Arthritis Response Criteria˝ (PsARC). Rezultati su predstavljeni u sljedećoj tabeli.

Rezultati placebo kontrolisanog ispitivanja kod pacijenata sa psorijaznim artritisom

Procenat pacijenata
Odgovor pacijenata sa psorijaznim artritisom	Placebo grupa	Enbrela grupa
ACR 20	15	59b
ACR 50	4	38b
ACR 70	0	11b
PsARC	31	72b
a: 25 mg lijeka Enbrel s.c. dva puta nedjeljno

Kod pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali lijek Enbrel, već prilikom prve posjete (4. nedjelja) postojao je uočljiv klinički odgovor i zadržavao se tokom narednih 6 mjeseci. Lijek Enbrel je davao značajno bolje rezultate od placeba po svim kriterijumima kojima se određivala aktivnost bolesti (p<0,001), a odgovor na konkomitantnu primjenu metotreksata je bio sličan odgovoru na terapiju bez metotreksata. Rađena je procjena kvaliteta života pacijenata sa psorijaznim artritisom u svakoj kontrolnoj tački prema HAQ indeksu za određivanje smanjenja sposobnosti. Kod pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali lijek Enbrel skor indeksa smanjene sposobnosti je bio značajno poboljšan u svim kontrolnim tačkama, u odnosu na placebo (p<0,001).

U studiji psorijaznog artritisa procjenjivane su radiografske promjene. Šake i ručni zglobovi snimljeni su radiografski na početku studije i posije 6, 12 i 24 mjeseci. Izmijenjen TSS nakon 12 mjeseci prikazan je dalje u tabeli. U analizi gdje je smatrano da je došlo do progresije bolesti kod svih pacijenata koji su isključeni iz studije iz bilo kod razloga, procenat pacijenata bez progresije (TSS ≤ 0.5) nakon 12 mjeseci bio je veći u Enbrel grupi u odnosu na placebo grupu (73% vs. 47%, p ≤ 0.001). Uticaj lijeka Enbrel na radiografsku progresiju zadržan je kod pacijenata koji su produžili primjenu lijeka tokom druge godine. Kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim oboljenjem zgobova primijećeno je usporenje perifernog oštećenja zglobova.

Srednja (SG) godišnja promjena od početnog stanja u ukupnom skoru

Vrijeme	Placebo	Etanercept
12 mjeseci	1.00 (0.29)	-0.03 (0.09)a

SG = standardna greška

a. p = 0.0001

Primjena lijeka Enbrel tokom dvostruko-slijepog perioda studije dovela je do poboljšanja fizičkih funkcija, koje se nastavilo i tokom dugotrajne primjene u periodu do 2 godine.

Usljed malog broja pacijenata sa ankilozirajućim, spondilitisu sličnim psorijaznim artritisom, koji su učestvovali u studiji nema dovoljno dokaza o efikasnosti lijeka Enbrel u toj indikaciji.

Nijesu rađene studije sa režimom doziranja 50 mg jednom nedjeljno kod pacijenata sa psorijaznim artritisom. Efikasnost režima doziranja jednom nedjeljno u navedenoj indikaciji bazira se na rezultatima studija u indikaciji ankilozirajući spondilitis.

Odrasli sa ankilozirajućim spondilitisom

Efikasnost lijeka Enbrel je ispitivana u 3 randomizovanee dvostruko-slijepe kliničke studije gdje se poredila primjena 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno i placeba. U studijama je bilo uključeno ukupno 401 pacijent sa ankilozirajućim spondilitisom, od kojih je 203 primalo lijek Enbrel. Najveća od tih studija (n=227) uključivala je pacijente od 18 do 70 godina sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom određenim kao ˝visual analog scale˝ skor (VAS) ≥ 30 za prosječno trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti + VAS skor ≥ 30 za najmanje 2 od sljedeća tri parametra: opšta procjena pacijenta; prosječna VAS vrijednost za bol u leđima tokom noći i cjelokupni bol u leđima; prosječan odgovor na 10 pitanja ˝Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)˝. Pacijenti koji su primali antireumatike koji mijenjaju tok bolesti (DMARDs), NSAIL ili kortikosteroide mogli su da nastave sa tom terapijom. Pacijenti sa kompletnom ankilozom kičme nijesu uključeni u studiju. Tokom 6 mjeseci 138 pacijenata je dobijalo dva puta nedjeljno subkutano ili placebo ili Enbrel 25 mg (na osnovu ispitivanja doziranja kod reumatoidnog artritisa).

Osnovno mjerilo efikasnosti (ASAS 20) je bilo ≥ 20% poboljšanja u najmanje 3 od 4 ˝Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)˝ kriterijuma (opšta procjena pacijenta, bol u leđima, BASFI i inflamacija) i odsustvo pogoršanja po ostalim kriterijumima. ASAS 50 i 70 su imali iste kriterijume sa 50% odnosno 70% poboljšanja.

U poređenju sa placebom, terapija lijekom Enbrel je pokazala značajno poboljšanje u ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon dvije nedjelje terapije.

Odgovori pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom
Poboljšanje ankilozirajućeg spondilitisa	Placebo	Enbrel
ASAS 20
2. nedjelja	22	46 a
3. mjesec	27	60 a
6. mjesec	23	58 a
ASAS 50
2. nedjelja	7	24 a
3. mjesec	13	45 a
6. mjesec	10	42 a
ASAS 70
2. nedjelja	2	12 b
3. mjesec	7	29 b
6. mjesec	5	28 b
a: p< 0,001, Enbrel vs placebo
b: p= 0,002, Enbrel vs placebo

Kod svih pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom koji su primali Enbrel, postignut je klinički odgovor već u vrijeme prve posjete (2. nedjelja) i zadržan je tokom narednih 6 mjeseci terapije. Odgovori na terapiju su bili slični i kod pacijenata koji nijesu primali konkomitantnu terapiju.

Slični rezultati su postignuti i u dvije manje studije kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom.

U četvrtoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod 356 pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom ispitivana je bezbjednost i efikasnost doze od 50 mg lijeka Enbrel (dva puta po 25 mg) primijenjene jednom nedjeljno u odnosu na doze od 25 mg lijeka Enbrel primijenjene dva puta nedjeljno. Bezbjednost i efikasnost primjene 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno i 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno su veoma slični.

Odrasli pacijenti sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza

Prva studija

Efikasnost lijeka Enbrel kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza (eng. non- radiographic axial spondyloarthritis, nr-AxSpa) procijenjena je u randomizovanoj, 12-nedjeljnoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji. U studiji je procijenjivano 215 odraslih pacijenata (modifikovana populacija s namjerom liječenja) sa aktivnim nr-AxSpa (uzrasta od 18 do 49 godina), koji su definisani kao pacijenti koji ispunjavaju kriterijume ASAS klasifikacije aksijalnog spondiloartritisa, ali nijesu ispunili modifikovane New York kriterijume za AS. Od pacijenata se takođe zahtijevao neodgovarajući odgovor ili netolerancija na dva ili više NSAIL. U dvostruko-slijepom periodu, pacijenti su primali Enbrel 50 mg nedjeljno ili placebo tokom 12 nedjelja. Primarna mjera efikasnosti (ASAS 40) bila je 40% poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procjene ASAS i odsustvo pogoršanja preostalog parametra. Nakon dvostruko-slijepog perioda, uslijedio je otvoren period ispitivanja tokom kojeg su svi pacijenti primali lijek Enbrel 50 mg nedjeljno do dodatne 92 nedjelje. Sprovedena su snimanja magnetnom rezonancom sakroilijačnog zgloba i kičme kako bi se procijenila inflamacija na početku, u 12. i 104. nedjelji.

U poređenju sa placebom, liječenje lijekom Enbrel rezultovalo je statistički značajnim poboljšanjem u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. Značajno poboljšanje takođe je uočeno za parcijalnu remisiju ASAS-a i BASDAI 50. Rezultati u 12. nedjelji prikazani su u tabeli u nastavku.

Odgovor efikasnosti u placebo kontrolisanoj studiji nr-AxSpa: Procenat pacijenata koji su dostigli parametre efikasnosti

Dvostruko slijepi klinički odgovori	Placebo	Enbrel
ASAS** 40	15,7	32,4b
ASAS 20	36,1	52,4c
ASAS 5/6	10,4	33,0a
ASAS parcijalna remisija	11,9	24,8c
BASDAI***50	23,9	43,8b

*Neki pacijenti nijesu imali potpune podatke za svaki parametar efikasnosti

**ASAS = kriterijumi Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa

***BASDAI =Bath-ov indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis

a: p<0,001, b:<0,01, odnosno c:<0,05 između lijeka Enbrel i placeba

U 12. nedjelji, primijećeno je statistički značajno poboljšanje u skoru Kanadskog istraživačkog konzorcijuma za spondiloartritis (eng. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) za sakroilijačni zglob (SIJ), koji je mjeren primjenom magnetne rezonance kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel. Prilagođena srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti iznosila je 3,8 kod pacijenata liječenih lijekom Enbrel (n=95) naspram 0,8 kod pacijenata koji su primali placebo (n=105) (p < 0,001). U 104. nedjelji srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost u rezultatu SPARCC skora koji je mjeren primjenom magnetne rezonance za sve učesnike u studiji liječene lijekom Enbrel, bila je 4,64 za sarkoilijačni zglob (n=153) i 1,40 za kičmu (n=154).

Lijek Enbrel je pokazao statistički značajno veće poboljšanje od početka do 12. nedjelje u poređenju sa placebom u većini procjena u vezi sa kvalitetom života i fizičkim funkcionisanjem, uključujući BASFI, skor ukupnog zdravstvenog stanja EuroQol 5D i skor fizičke komponente SF-36.

Klinički odgovori kod pacijenata sa nr-AxSpa, koji su primali lijek Enbrel, bili su uočljivi u vrijeme prve posjete (2. nedjelja) i održali su se tokom 2 godine terapije. Poboljšanje u kvalitetu života, povezano sa zdravljem i fizičkom funkcijom, takođe je održano tokom 2 godine liječenja. Dvogodišnji podaci nijesu otkrili nove bezbjednosne informacije. U 104. nedjelji, stanje 8 učesnika u studiji je napredovalo do bilateralnog stepena 2, što je utvrđeno rendgenskim snimcima kičme, prema modifikovanoj New York gradaciji, koja je indikativna za aksijalnu spondiloartropatiju.

Druga studija

Ova multicentrična, otvorena studija faze 4, koja je sprovedena u 3 perioda, procijenila je prekid primjene i ponovno liječenje lijekom Enbrel kod pacijenata sa aktivnim nr-AxSpa koji su pokazali adekvatan odgovor (neaktivnu bolest definisanu kao rezultat aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (eng. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS)) dobijen na osnovu C-reaktivnog proteina (CRP) manji od 1,3) nakon 24 nedjelje liječenja.

209 odraslih pacijenata sa aktivnim nr-AxSpa (uzrasta od 18 do 49 godina), koji su definisani kao pacijenti koji su ispunili kriterijume klasifikacije Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa (eng, SpondyloArthritis International Society (ASAS)) za aksijalni spondiloartritis (ali koji ne ispunjavaju modifikovane New York kriterijume za AS), koji imaju pozitivan nalaz MRI (aktivna upala na MRI koja u velikoj mjeri upućuje na sakroilitis povezan sa SpA) i/ili pozitivan hsCRP (koji je definisan kao C-reaktivni protein visoke osjetljivosti [hsCRP] >3 mg/l) i aktivne simptome koji su definisani ASDAS CRP vrijednošću većom od ili jednakom 2,1 prilikom posjete rade skrininga, primilo je u okviru otvorene studije 50 mg lijeka Enbrel nedjeljno i stabilnu osnovnu terapiju NSAID ljekovima u optimalnoj podnošljivoj protivupalnoj dozi tokom 24 nedjelje u 1. periodu. Od pacijenata se takođe zahtijevalo da nemaju adekvatan odgovor na dva ili više NSAID lijeka ili da ih ne podnose. U 24. nedjelji, 119 (57%) pacijenata je postiglo neaktivnu bolest i ušlo je u fazu prekida primjene lijeka u trajanju od 40 nedjelja u 2. periodu, tokom koje su ispitanici prestali da uzimaju etanercept, ali je nastavljena osnovna terapija NSAID ljekovima. Primarna mjera efikasnosti bila je pojava razbuktavanja (definisana kao brzina sedimentacije eritrocita (eng. erythrocyte sedimentation rate, ESR) za ASDAS koja je bila veća od ili jednaka 2,1) u roku od 40 nedjelja nakon prekida primjene lijeka Enbrel. Pacijenti kod kojih se javilo razbuktavanje bili su ponovo liječeni sa 50 mg lijeka Enbrel nedjeljno u periodu od 12 nedjelja (3. period).

U 2. periodu, udio pacijenata kod kojih se bolest razbuktala ≥1 put povećao se sa 22% (25/112) u 4. nedjelji na 67% (77/115) u 40. nedjelji. Sve u svemu, kod 75% (86/115) pacijenata javilo se razbuktavanje bolesti u bilo kom trenutku u periodu od 40 nedjelja nakon prekida primjene lijeka Enbrel.

Ključni sekundarni cilj druge studije bio je procjena vremena do pojave razbuktavanja nakon prekida primjene lijeka Enbrel i dodatno upoređivanje vremena do razbuktavanja bolesti sa onim zabilježenim kod pacijenata iz 1. studije koji su ispunili zahtjev za ulazak u fazu prekida primjene lijeka u drugoj studiji i nastavili da primaju terapiju lijekom Enbrel.  

Medijana vremena do razbuktavanja bolesti nakon prekida primjene lijeka Enbrel iznosila je 16 nedjelja (95% CI: 13-24 nedjelje). Kod manje od 25% pacijenata u prvoj studiji koji nijesu prekidali terapiju došlo je do razbuktavanja bolesti tokom perioda od 40 nedjelja, što je bilo ekvivalentno trajanju 2. perioda u drugoj studiji. Vrijeme do pojave razbuktavanja bilo je statistički znatno kraće kod ispitanika koji su prestali da uzimaju terapiju lijekom Enbrel (druga studija) u poređenju sa ispitanicima koji su neprekidno primali terapiju etanerceptom (prva studija), p < 0,0001.

Od 87 pacijenata koji su ušli u 3. period i koji su ponovo liječeni sa 50 mg lijeka Enbrel nedjeljno tokom 12 nedjelja, 62% (54/87) pacijenata je postiglo neaktivnu bolest, pri čemu je 50% njih ostvarilo neaktivnu bolest u periodu od 5 nedjelja (95% CI: 48 nedjelja)

Odrasli sa plak psorijazom

Preporučuje se upotreba lijeka Enbrel kao što je opisano u dijelu 4.1. Navedena reakcija pacijenata "ne reaguju" u ciljnoj populaciji definisana je kao nedovoljan odgovor (PASI<50 ili PGA niži od dobrog), ili pogoršanje bolesti za vrijeme terapije kod pacijenata koji su primali adekvatne doze tokom dovoljno dugog perioda da bi se mogao primijetiti odgovor kod najmanje jedne od tri raspoložive sistemske terapije.

U studijama, efikasnost lijeka Enbrel u odnosu na druge sistemske terapije kod pacijenata sa umjerenom do teškom psorijazom (koji su reagovali na sistemske terapije) nije procjenjivana direktnim poređenjem lijeka Enbrel sa drugim sistemskim terapijama. Umjesto toga bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel procjenjivane su kroz četiri randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo-kontrolisane studije. Osnovna završna tačka za procjenu efikasnosti kod sve četiri studije je bio procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi koji su dostigli PASI 75 (npr. najmanje 75% poboljšanja u površini zahvaćenoj psorijazom (Psoriasis Area) i indeksu težine oboljenja (Severity Index)) u 12. nedjelji.

Studija 1 je bila Faza 2 studije kod pacijenata starosti ≥18 godina sa aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja obuhvata ≥ 10% tjelesne površine. 112 pacijenata je randomizovano da prima ili 25 mg lijeka Enbrel (n=57) ili placebo (n=55) dva puta nedjeljno tokom 24 nedjelje.

Studija 2 je vršila procjenu 652 pacijenta sa hroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterijume za uključivanje kao i Studija 1, uz skrining dodatak minimalne psorijatične površine i indeksa težine oboljenja (PASI) od 10. Enbrel je primjenjivan u dozi od 25 mg jednom nedjeljno, 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg dva puta nedjeljno, bez prekida, tokom 6 mjeseci. Tokom prvih 12 nedjelja dvostruko-slijepog dijela studije, pacijenti su primali placebo ili jednu od navedene tri doze lijeka Enbrel. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijentima iz placebo grupe je data terapija od 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno (i dalje je studija slijepa); pacijenti iz grupa sa aktivnom terapijom su nastavili do 24. nedjelje sa dozom koju su i prvobitno primali.

Studija 3 je rađena na 583 pacijenta i imala je isti kriterijum za uključivanje kao i Studija 2. U ovoj studiji pacijenti su primali doze od 25 mg lijeka Enbrel, 50 mg lijeka Enbrel ili placebo dva puta nedjeljno tokom 12 nedjelja, a zatim su svi pacijenti primali otvoreno-označenu dozu od 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno do kraja 24. nedjelje.

Studija 4 je vršila procjenu 142 pacijenta i imala je slične kriterijume za uključivanje kao studija 2 i 3. Pacijenti u ovoj studiji su primali dozu od 50 mg lijeka Enbrel ili placebo jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja, a zatim su svi pacijenti primali 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno tokom dodatnih 12 nedjelja.

U studiji 1, u Enbrel grupi je bio značajno veći procenat pacijenata sa PASI 75 odgovorom u 12. nedjelji (30%) u odnosu na placebo grupu (2%) (p< 0,0001). U 24. nedjelji 56% pacijenata u Enbrel grupi dostigao je PASI 75 u odnosu na 5% pacijenata u placebo grupi. Glavni rezultati studije 2, 3 i 4 prikazani su u sljedećoj tabeli:

Odgovor pacijenata sa psorijazom u studijama 2, 3 i 4

Odgovor (%)	------------------Studija 2---------------	---------------Studija 3-------------	1643380-1016000---------------Studija 4-------------
	Placebo	----------Enbrel---------	Placebo	--------Enbrel-------	Placebo	-------Enbrel------
		25 mg	50 mg		25 mg	50 mg		50 mg	50 mg
	n = 166	n = 162	n = 162	n = 164	n = 164	n = 193	n = 196	n = 196	n = 46	n = 96	n = 90
PASI 50	14	58*	70	74*	77	9	64*	77*	9	69*	83
PASI 75	4	34*	44	49*	59	3	34*	49*	2	38*	71
DSGA b, čist ili skoro čist	5	34*	39	49*	55	4	39*	57*	4	39*	64

BIW = dva puta nedjeljno

*p≤ 0,0001 u poređenju sa placebom

• U 24. nedjelji u studijama 2 i 4 nijesu rađena statistička poređenja sa placebom jer je početna placebo grupa od 13. do 24. nedjelje primala 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.
• Dermatologist Static Global Assessment. Čist ili skoro čist je definisan kao 0 ili 1 na skali od 0 do 5.

Među pacijentima sa plak psorijazom koji su primali Enbrel u vrijeme prve kontrolne posjete (2. nedjelja) primijećen je značajan odgovor u odnosu na placebo, koji je zadržan tokom svih 24 nedjelja terapije.

Studija 2 je predviđala i prestanak davanja lijeka pacijentima koji su u 24. nedjelji dostigli poboljšanje PASI od najmanje 50%. Tokom perioda bez terapije kod pacijenata je praćen oporavak (PASI ≥ 150% u odnosu na osnovni) kao i vrijeme do nastanka relapsa bolesti (definisan kao gubitak od najmanje pola poboljšanja postignutog od osnovnog stanja do 24. nedjelje terapije). Tokom perioda bez lijeka, simptomi psorijaze su se postepeno vraćali sa srednjim vremenom nastanka relapsa oboljenja od 3 mjeseca. Nije bilo oporavka od bolesti kao ni ozbiljnih neželjenih efekata vezanih za psorijazu. Postoje izvjesni podaci koji idu u prilog ponovne primjene lijeka Enbrel kod pacijenata koji su i prvi put dobro reagovali na terapiju.

U Studiji 3, kod većine pacijenata (77%), koji su randomizacijom pripali grupi koja je inicijalno primala 50 mg dva puta nedjeljno, i kojima je doza lijeka Enbrel smanjena u 12. nedjelji na 25 mg dva puta nedjeljno, održan je PASI 75 odgovor tokom 36. nedjelje. Za pacijente koji su tokom studije primali 25 mg dva puta nedjeljno, PASI 75 odgovor se poboljšavao između 12. i 36. nedjelje.

U studiji 4, grupa koja je primala Enbrel je imala viši odnos pacijenata sa PASI 75 u 12. nedjelji (38%) u poređenju sa placebo grupom (2%) (p< 0.0001). Kod pacijenata koji su primali dozu od 50 mg jednom nedjeljno tokom studije, efikasnost je nastavila da se poboljšava i 71% su postigli odgovor PASI 75 u 24. nedjelji.

U dugotrajnim (do 34 mjeseci) otvorenim studijama u kojima je lijek Enbrel primjenjivan bez prekida, klinički odgovori su se održali a bezbjednost je bila slična kao u kraćim studijama.

Analiza podataka iz kliničkih ispitivanja nije otkrila ni jednu karakteristiku bolesti sa početka studije koja bi pomogla ljekarima da odaberu najbolji režim doziranja (intermitentni ili kontinuirani). U skladu sa tim, odabir neke od ove dvije vrste terapije zavisi od procjene ljekara i individualnih potreba pacijenta.

Antitijela na lijek Enbrel

Antitijela na etanercept su detektovana u serumu kod nekih ispitanika koji su primali etanercept. Ova antitijela nijesu bila neutrališuća i uglavnom su prolaznog karaktera. Nije primijećena jasna veza između razvoja antitijela i kliničkog odgovora ili neželjenih reakcija.

Kod ispitanika koji su primali definisane doze etanercepta u kliničkim studijama u trajanju od 12 mjeseci, ukupni odnos razvoja anti-etanercept antitijela je bio približno 6% kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom, 7.5% kod ispitanika sa psorijaznim artritisom, 2% kod ispitanika sa ankilozirajućim spondilitisom, 7% kod ispitanika sa psorijazom, 9.7% kod ispitanika sa pedijatrijskom psorijazom i 3% kod ispitanika sa juvenilnim idiopatskim artritisom.

Procenat ispitanika koji razvijaju antitijela na etanercept u dugotrajnim studijama (u trajanju do 3,5 godine) se povećava tokom vremena prema očekivanju. Ipak, zbog svojih prolaznih osobina, učestalost detektovanja antitijela u svakom trenutku procjene je bila karakteristično manja od 7% kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom i psorijazom.

U dugotrajnoj studiji ispitivanja psorijaze u kojoj su pacijenti primali 50 mg dva puta nedjeljno tokom 96 nedjelja, zapažena je učestalost razvoja antitijela do približno 9% u svakom trenutku procjene.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel je proučavana u dvodjelnoj studiji kod 69-oro djece sa poliartikularnim tipom juvenilnog idiopatskog artritisa sa različitim tipovima početka juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sistemski početak). U studiju su bili uključeni pacijenti uzrasta od 4 do 17 godina sa umjerenim do vrlo aktivnim poliartikularnim tipom juvenilnog idiopatskog artritisa koji nijesu reagovali na terapiju metotreksatom; pacijentima je zadržana stabilna pojedinačna doza nesteroidnog antiinflamatornog lijeka i/ili prednizona (<0,2 mg/kg/dan, 10 mg maksimalno). U prvom dijelu studije, svi pacijenti su primali 0,4 mg/kg (maksimalno 25 mg/dozi) lijeka Enbrel subkutano dva puta nedjeljno. U dijelu 2, pacijenti kod kojih je došlo do kliničkog odgovora su 90-og dana randomizovani, ili da ostanu na terapiji lijekom Enbrel ili da primaju placebo u naredna 4 mjeseca, poslije kojih se vršila procjena napredovanja bolesti. Odgovori na terapiju su mjereni koristeći se ACI Pedi 30 definisanim kao ≥ 30% poboljšanja u najmanje 3 od 6 i ≥ 30% pogoršanja u ne više od 1 od 6 JRA skor kriterijuma, u koje spadaju broj aktivnih zglobova, ograničenje pokretljivosti, opšta procjena stanja od strane ljekara ili pacijenta/roditelja, funkcionalna procjena i određivanje sedimentacije eritrocita. Napredovanje bolesti je definisano kao ≥ 30% pogoršanja u 3 od 6 rezultata JRA skora i ≥ 30% poboljšanja u ne više od 1 od 6 rezultata JRA skora i minimum od 2 aktivna zgloba.

U dijelu 1 studije, kod 51 od 69 (74%) pacijenata došlo je do ispoljavanja kliničkog efekta i oni su prešli u dio 2. U dijelu 2, kod 6 od 25 (24%) pacijenata koji su ostali na terapiji lijekom Enbrel ispoljilo se napredovanje bolesti u poređenju sa 20 od 26 pacijenata (77%) koji su primali placebo (p=0,007) . Od početka dijela 2, srednje vrijeme nastanka pogoršanja je bilo ≥ 116 dana za pacijente u Enbrel grupi i 28 dana za pacijente koji su primali placebo. Kod nekih pacijenata kod kojih je 90-og dana primijećen klinički odgovor i koji su prešli u drugi dio studije, primijećeno je dalje poboljšanje u periodu od 3. do 7. mjeseca, dok kod onih koji su primali placebo nije došlo do poboljšanja.

U otvorenoj, produženoj studiji bezbjednosti, 58 pedijatrijskih pacijenata iz gore navedene studije (starosti 4 godine u vrijeme uključivanja u studiju), nastavili su da koriste Enbrel sve do 10 godina starosti. Stopa ozbiljnih neželjenih događaja i ozbiljnih infekcija se nije povećavala prilikom dugotrajne izloženosti lijeku.

Dugotrajna bezbjednost monoterapije lijekom Enbrel (n=103), Enbrel plus metotreskat (n=294), ili monoterapije metotreksatom (n=197) su procjenjivane u trajanju do 3 godine u spisku od 594 djece uzrasta 2 do 18 godina sa juvenilnim idiopatskim artritisom, od kojih 39 uzrasta od 2 do 3 godine starosti. Sveobuhvatno, pojava infekcija je češće zabilježena kod pacijenata na terapiji etanerceptom u poređenju sa metotreksatom (3,8 % prema 2 %), a infekcije povezane sa upotrebom etanercepta su bile ozbiljnije prirode.

U drugoj, otvorenoj jednosmjernoj studiji (n=127), 60 pacijenata sa proširenim oligoartritisom (EO) (15 pacijenata starosti 2 do 4 godine, 23 pacijenta starosti 5 do 11 godina i 22 pacijenta starosti 12 do 17 godina), 38 pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom (starosti 12-17 godina), i 29 pacijenata sa psorijaznim artritisom (starosti 12-17 godina) su liječeni lijekom Enbrel u dozi od 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi), primijenjenoj jednom nedjeljno u toku 12 nedjelja. U svakom od JIA podtipova, većina pacijenata je ispunjavalo ACR Pedi 30 kriterijume i kod njih se pokazalo kliničko poboljšanje u sekundarnim krajnjim tačkama kao što su brojni slabi zglobovi, kao i ukupna procjena ljekara. Ukupan profil koristi i rizika je bio povoljan i konzistentan sa drugim studijama juvenilnog idiopatskog artritisa.

Od 127 pacijenata u matičnoj studiji, 109 je učestvovalo u otvorenoj produženoj studiji i praćeni su dodatnih 8 do ukupno 10 godina. Na kraju produžene studije, 84 od 109 (77%) pacijenata je završilo studiju; 27 (25%) dok je aktivno uzimalo lijek Enbrel, 7 (6%) prekinulo je sa primjenom terapije zbog niskog nivoa/neaktivne bolesti; 5 (5%) je ponovo započelo korišćenje lijeka Enbrel nakon prethodnog prekida primjene terapije; a 45 (41%) pacijenata je prekinulo sa primjenom lijeka Enbrel (ali su ostali pod nadzorom); 25 od 109 (23%) pacijenata je trajno prekinulo učešće u studiji. Poboljšanja kliničke slike postignuta u matičnoj studiji generalno su održana za sve krajnje tačke efikasnosti tokom čitavog perioda praćenja. Pacijenti koji su aktivno uzimali lijek Enbrel mogli su u nekom trenutku ući u opcioni period prekida primjene lijeka i ponovnog liječenja tokom produžene studije na osnovu procjene istraživača o kliničkom odgovoru. Fazu prekida primjene lijeka započelo je 30 pacijenata. Prijavljeno je da se kod 17 pacijenata pojavilo razbuktavanje bolesti (definisano kao ≥ 30% pogoršanja kod najmanje 3 od 6 ACR Pedi komponenti sa ≥ 30% poboljšanja u ne više od 1 od preostalih 6 komponenti i najmanje 2 aktivna zgloba); medijana vremena do razbuktavanja bolesti nakon prekida primjene lijeka Enbrel bila je 190 dana. 13 pacijenata je ponovo liječeno, a medijana vremena do ponovnog liječenja nakon prekida primjene lijeka je procijenjena na 274 dana. Zbog malog broja tačaka podataka, ove rezultate treba tumačiti sa rezervom.

Bezbjednosni profil je bio u skladu sa uočenim stavkama u matičnoj studiji.

Nijesu vršene studije kod pacijanata sa juvenilnim idiopatskim artritisom kako bi se procijenila efikasnost prilikom nastavka terapije lijekom Enbrel kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju lijekom Enbrel u toku prva tri mjeseca.

Dodatno, nijesu vršene studije koje bi procijenile efekte smanjenja preporučene doze lijeka Enbrel nakon njegove duže primjene kod pacijenata sa JIA.

Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom

Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala 211 pedijatrijskih pacijenata od 4 do 17 godina sa umjerenom ili ozbiljnom plak psorijazom (definisanom na osnovu sPGA skora ≥ 3, uključujući ≥ 10% BSA i PASI ≥ 12). Pacijenti pogodni za uključivanje u studiju su ranije primali fototerapiju ili sistemsku terapiju, ili im bolest nije kontrolisana na odgovarajući način uz pomoć topikalne terapije.

Pacijenti koji su primali 0,8 mg/kg (do 50 mg) lijeka Enbrel ili placebo jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja. U 12. nedjelji je više pacijenata koji su primali Enbrel imalo pozitivan odgovor efikasnosti (npr. PASI 75) u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Rezultati pedijatrijske plak psorijaze u 12. nedjelji

	Enbrel	Placebo
PASI 75, n (%)	60 (57%)a	12 (11%)
PASI 50, n (%)	79 (75%)a	24 (23%)
sPGA “čist“ ili “minimalan“, n (%)	56 (53%)a	14 (13%)

Skraćenica: sPGA statička opšta ocjena ljekara

a. p< 0,0001 u odnosu na placebo

Nakon 12-nedjeljnog dvostruko-slijepog terapijskog perioda, svi pacijenti su primali Enbrel 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom nedjeljno tokom 24 dodatne nedjelje. Odgovori primijećeni tokom otvorenog perioda su bili slični onima koji su opaženi u dvostruko-slijepom periodu.

Tokom randomizovanog perioda prestanka primjene lijeka, značajno veći broj pacijenata koji su ponovo randomizovani na placebo je doživjelo relaps bolesti (gubitak PASI 75 odgovora) u poređenju sa pacijentima koji su ponovo randomizovani na lijek Enbrel. Primjenom kontinuirane terapije, odgovori su se zadržali i do 48 nedjelja.

Dugotrajna bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel pri dozi 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg), jednom nedjeljno, procjenjivana je u jednoj otvorenoj, nastavljenoj studiji na 181 pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom u trajanju do 2 godine poslije 48-nedjeljne studije koja je opisana iznad. Dugotrajnom upotrebom lijeka Enbrel nije ustanovljen nijedan novi bezbjednosni zaključak. Sveobuhvatni profil bezbjednosti i rizika je bio pogodan i u skladu sa originalnom 48-nedjeljnom studijom.

Serumske vrijednosti etanercepta su određivane ELISA metodom, pomoću koje se uz dato jedinjenje mogu detektovati i ELISA-reaktivni proizvodi degradacije.

Resorpcija

Etanercept se sporo resorbuje sa mjesta gdje je data subkutana injekcija, dostižući maksimalnu koncentraciju oko 48 časova nakon administracije. Apsolutna bioraspoloživost je 76%. Sa doziranjem od dva puta nedjeljno pretpostavlja se da su koncentracije u stanju ravnoteže (˝steady state˝) dva puta više od koncentracija poslije pojedinačnih doza. Nakon subkutane doze od 25 mg lijeka Enbrel, srednja vrijednost maksimalne serumske koncentracije izmjerene kod zdravih dobrovoljaca je 1,65 ± 0,66 µg/ml, a površina ispod krive (PIK) je 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Prosječne koncentracije lijeka u serumu u stanju ravnoteže kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je primjenjivano 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno (n=21) vs. 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno (n=16) bile su: Cmax 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, a vrijednosti PIK 297 mgh/l vs 316 mgh/l. Rezultati otvorene unakrsne studije sa dva režima doziranja, gdje je primijenjena pojedinačna doza lijeka na zdravim dobrovoljcima ukazuju da je etanercept primijenjen u vidu injekcije od 50 mg/ml bioekvivalentan primjeni u vidu dvije uzastopne injekcije od 25 mg/ml.

U populacionim farmakokinetičkim analizama, površine ispod krive (PIK) u stanju ravnoteže kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom liječenih sa 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno (n=154) bile su 466 μgh/ml u poređenju sa 474 μgh/ml kod pacijenata liječenih sa 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno (n=148).

Distribucija

Vremenska zavisnost koncentracije etanercepta može se opisati bieksponencijalnom krivom. Centralni volumen distribucije etanercepta je 7,6 l, dok je volumen distribucuje u stanju ravnoteže 10,4 l.

Eliminacija

Etanercept se sporo eliminiše iz organizma. Poluvrijeme eliminacije je dugo, oko 70 časova. Klirens je oko 0,066 l/h kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, a nešto niži od 0,11 l/h kod zdravih dobrovoljaca. Uz to, farmakokinetika lijeka Enbrel je veoma slična kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i plak psorijazom.

Nije zabilježena razlika u farmakokinetici kod žena i muškaraca.

Linearnost

Proporcionalnost doze nije bio formalno procjenjivan, ali nije bilo očigledne saturacije klirensa u opsegu doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Iako se nakon primjene radio-označenog etanercepta kod pacijenata i volontera, pojavila eliminacija radioaktivnosti, povećana koncentracija etanercepta nije primijećena kod pacijenata sa akutnim oštećenjem bubrega. Prisustvo oštećenja bubrega ne treba da zahtijeva promjene u doziranju.

Oštećenje jetre

Povećanje koncentracija etanercepta nije primijećeno kod pacijenata sa akutnim oštećenjem jetre. Prisustvo oštećenja jetre ne zahtijeva promjene u doziranju.

Starije osobe

Uticaj starosnog doba je ispitivan populacijskim farmakokinetičkim analizama serumskih koncentracija etanercepta. Izračunati klirens i volumen kod pacijenata starosti od 65 do 87 godina bili su slični kao oni kod pacijenata mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Tokom studije u indikaciji poliartikularni juvenilni idiopatski artritis, 69 pacijenata (od 4 do 17 godina) primalo je 0,4 mg/kg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno tokom tri mjeseca. Vrijednosti serumskih koncentracija su bile slične kao kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Najmlađe dijete (4 godine) je imalo smanjeni klirens (povećan klirens u odnosu na težinu) u poređenju sa starijom djecom (12 godina) i odraslima. Simulacijom doziranja zaključeno je da starija djeca (10 do 17 godina) imaju serumske nivoe slične nivoima odraslih, dok su kod mlađe djece znatno niži nivoi.

Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom

Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom (uzrasta od 4 do 17 godina) su primali dozu od 0,8 mg/kg etanercepta (do maksimalne doze od 50 mg nedjeljno) jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja. Srednja vrijednost koncentracije u serumu u stanju ravnoteže se kretala od 1,6 do 2,1 mcg/ml u 12., 24., i 48. nedjelji. Ove koncentracije kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom su bile slične konentracijama primjećenim kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (koji su primali 0,4 mg/kg etanercepta dva puta nedjeljno, do maksimalne doze od 50 mg nedjeljno). Ove srednje koncentracije su bile slične koncentracijama kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom koji su primali 25 mg etanercepta dva puta nedjeljno.

U toksikološkim studijama lijeka Enbrel nije zapažena toksičnost koja ograničava dozu niti toksični efekti na nekom ciljnom organu. Na osnovu podataka in vitro i in vivo studija smatra se da lijek Enbrel nije genotoksičan. Studije karcinogenosti i standardne procjene reproduktivne i postnatalne toksičnosti nijesu rađene jer su se kod glodara razvijala neutrališuća antitijela.

Kod miševa ili pacova lijek Enbrel nije dovodio do smrti ili primjetnih znakova toksičnosti nakon pojedinačne subkutane doze od 2000 mg/kg ili intravenske doze od 1000 mg/kg. Kod Macaca cynomolgus majmuna Enbrel nije izazivao dozno-ograničavajuću toksičnost niti toksične efekte na nekom ciljnom organu nakon subkutane administracije dva puta nedjeljno tokom 4 do 26 uzastopnih nedjelja u dozi (15 mg/kg) koja je rezultovala PIK serumskim koncentracijama lijeka koje su bile više nego 27 puta veće od onih kod ljudi pri preporučenoj dozi od 25 mg.

saharoza

natrijum hlorid

L-arginin hidrohlorid

dinatrijum hidrogen fosfat, dihidrat

natrijum dihidrogen fosfat, dihidrat

voda za injekcije

Budući da studije inkompatibilnosti nisu rađene, ovaj lijek ne treba miješati sa drugim ljekovima.

30 mjeseci.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

Ne zamrzavati.

Enbrel se može čuvati jednokratno na temperaturama do maksimalno 25°C, najduže 4 nedjelje; nakon čega se ne smije ponovo čuvati u frižideru. Lijek Enbrel bi trebalo odbaciti ako se ne iskoristi u toku 4 nedjelje nakon pomjeranja iz frižidera.

Napunjene injekcione špriceve čuvati u spoljnjoj, originalnoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric od stakla I hidrolitičke grupe sa iglom od nerđajućeg čelika, gumenim poklopcem za iglu i plastičnim klipom.

Poklopac za iglu sadrži suvu prirodnu gumu (lateks) (vidjeti dio 4.4).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednim blisterom (ukupno 4 napunjena injekciona šprica i 4 alkoholna tupfera) i Uputstvom za lijek.

Prije primjene, Enbrel napunjeni injekcioni špric za jednokratnu primjenu ostaviti na sobnoj temperaturi (približno 15 do 30 minuta) da postigne sobnu temperaturu. Dok napunjeni injekcioni špric ne postigne sobnu temperaturu ne treba skidati zaštitni poklopac sa igle.

Rastvor trebao biti bistar do blago opalescentan, bezbojan do blijedo žut ili blijedo braon, i može sadržavati male providne ili bijele čestice proteina.

Detaljane instrukcije za postupak primjene lijeka Enbrel date su u Uputstvu za pacijenta u dijelu „Uputstvo za upotrebu“.

Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

• Izaberite čistu, dobro osvijetljenu ravnu površinu.
• Izvadite iz frižidera kutiju lijeka Enbrel sa napunjenim injekcionim špricevima i položite je na ravnu površinu. Počnite od jednog od gornjih uglova, povucite unazad papirni poklopac sa vrha i strana ležišta. Izvadite jedan napunjen injekcioni špric i jedan alkoholni tupfer i stavite ih na površinu. Enbrel napunjen injekcioni špric ne treba mućkati. Vratite nazad na ležište papirni poklopac i kutiju sa preostalim napunjenim injekcionim špricevima vratite u frižider. Pročitajte dio 5 ovog uputstva gdje su opisani uslovi čuvanja lijeka Enbrel. Ukoliko Vam nešto nije jasno u vezi čuvanja lijek, obratite se ljekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu za obavještenje.

Kada skinete zaštitni poklopac sa igle može se desiti da na kraju igle bude kapljica tečnosti; to je normalna pojava. Ne dodirujte vrh igle i vodite računa da vrhom igle ne dodirujete bilo koju površinu. Ne dodirujte klip šprica da ne bi iscurio rastvor.

Slika 2.

• Kada se osuši, jednom rukom nježno uštinite očišćeni dio kože i čvrsto držite. Drugom rukom držite špric kao olovku.
• Brzim, kratkim pokretom zabodite iglu do kraja u kožu pod uglom između 45º i 90º (vidjeti sliku 3). Kada steknete iskustvo, naći ćete ugao pod kojim dajete injekciju koji Vama ili djetetu najviše odgovara. Treba da budete pažljivi da ne zabodete injekciju previše sporo ili previše snažno.

Slika 3.

• Kada se cijela igla nalazi u koži, pustite dio kože koju držite. Slobodnom rukom, držite špric blizu podnožja da biste ga učvrstili. Tada lagano potisnite klip šprica da biste ubrizgali kompletan rastvor ujednačenom brzinom (vidjeti sliku 4).

Slika 4.

Kad se isprazni špric, pažljivo izvucite iglu šprica iz kože pod istim uglom pod kojim ste je i uboli. Može se javiti manje krvarenje na mjestu uboda injekcije. Mjesto injekcije možete pritisnuti vaticom ili gazom narednih desetak sekundi. Nikako

• Alkoholnim tupferom obrišite kružnim pokretima mjesto gdje ćete dati injekciju. Više NE DODIRUJTE obrisano mjesto prije primjene injekcije

Uzmite napunjen injekcioni špric sa ravne površine. Skinite zaštitni poklopac sa igle odsječnim potezom (vidjeti sliku 2).

• Napunjen injekcioni špric je za jednokratnu upotrebu. Špric i igla se nikada ne koriste više

puta. Nikada ne vraćajte zaštitni poklopac na iglu. Ljekar, medicinska sestra ili farmaceut će

Vam objasniti kako da odbacite upotrijebljen špric i iglu.

Ukoliko imate dodatnih pitanja, obratite se ljekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu koji su upućeni u primjenu lijeka Enbrel.

ENBREL

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju i napunjenom injekcionom špricu. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2˚C - 8˚C). Ne zamrzavati.

Čuvati napunjen injekcioni špric u spoljnjoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Kada se Enbrel napunjen injekcioni špric izvadi iz frižidera treba ga ostaviti 15 do 30 minuta da postigne sobnu temperaturu, nakon čega se mora odmah iskoristiti. Ne smije se zagrijavati na neki drugi način. Tada se preporučuje odmah primijeniti lijek Enbrel.

Lijek Enbrel se može čuvati izvan frižidera, jednokratno, na temperaturama do maksimalno 25°C najduže 4 nedjelje poslije čega se ne smije ponovo čuvati u frižideru. Enbrel bi trebalo odbaciti ako se ne iskoristi u toku 4 nedjelje nakon pomjeranja iz frižidera. Preporuka je da zabilježite datum kada je Enbrel pomjeren iz frižidera i datum poslije kojeg bi lijek Enbrel trebalo odbaciti (ne više od 4 nedjelje nakon pomjeranja iz frižidera).

Prije primjene obavezno treba da provjerite rastvor u špricu. Rastvor mora biti bistar do blijedo žut ili blijedo braon, i može sadržavati male bijele ili skoro providne čestice proteina. Ovakav izgled je uobičajen za lijek Enbrel. Ne upotrebljavajte rastvor ako je obezbojen, mutan, ili ako je uočljivo prisustvo čestica drugačijeg izgleda od gore opisanog. Ako imate sumnju vezanu za izgled rastvora, obratite se vašem farmaceutu za pomoć.

Neupotrebljivi lijek treba odnijeti u apoteku koja je predviđena za prikupljanje neupotrebljivih lijekova građana.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

ne trljajte mjesto injekcije. Ukoliko je potrebno, možete staviti flaster.