ENBREL 25mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Reumatoidni artritis

Lijek Enbrel u kombinaciji sa metotreksatom koristi se za liječenje umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih kada nema adekvatnog odgovora na antireumatske ljekove koji modifikuju tok bolest (DMARDs), uključujući metotreksat (sem ako nije kontraindikovan).

Lijek Enbrel se može primijeniti kao monoterapija u slučaju netolerancije na metotreksat ili kada dalje liječenje metotreksatom nije moguće.

Lijek Enbrel je takođe indikovan za liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih koji prethodno nijesu liječeni metotreksatom.

Primjena lijeka Enbrel samog ili u kombinaciji sa metotreksatom usporava progresiju oštećenja zglobova određenu rendgenskim snimanjem i poboljšava fizičku funkciju.

Juvenilni idiopatski artritis

Terapija poliartritisa (reumatoidni faktor pozitivan ili negativan) i proširenog oligoartritisa kod djece i adolescenata starijih od 2 godine kod kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili dokazana netolerancija na metotreksat.

Terapija psorijaznog artritisa kod adolescenata starijih od 12 godina koji nijesu imali odgovarajući odgovor na metotreksat ili kod kojih je dokazana netolerancija na metotreksat.

Terapija artritisa povezanog sa entezitisom kod adolescenata starijih od 12 godina koji nijesu imali odgovarajući odgovor na konvencionalnu terapiju ili kod kojih je dokazana netolerancija na konvencionalnu terapiju.

Psorijazni artritis

Terapija aktivnog ili progresivnog psorijaznog artritisa kod odraslih kod kojih postoji neadekvatan odgovor na bolest-modifikujuće antireumatske ljekove (DMARDs). Kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim psorijaznim artritisom primjena lijeka Enbrel dovodi do poboljšanja fizičke funkcije i smanjenja progresije perifernog oštećenja zglobova (što je evidentirano radiografskim snimcima).

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Terapija teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih kod kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza

Liječenje odraslih pacijenata sa teškim aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza sa objektivnim znakovima inflamacije, na koju ukazuju povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili rezultati snimanja magnetnom rezonancom (MRI), a koji nijesu imali adekvatnu reakciju na nesteroidne anti-inflamatorne ljekove (NSAID).

Plak psorijaza

Terapija umjerene do teške plak psorijaze kod odraslih osoba koje ne reaguju, kod kojih su kontraindikovani ili kod kojih se razvila netolerancija na sistemske ljekove kao što su ciklosporin, metotreksat ili na PUVA (psoralen i ultraljubičasta-A svjetlost) terapiju (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska plak psorijaza

Terapija hronične teške plak psorijaze kod djece i adolescenata starijih od 6 godina kod kojih bolest nije adekvatno kontrolisana ili kod kojih se razvila netolerancija na drugu sistemsku ili fototerapiju.

Terapiju lijekom Enbrel treba da iniciraju i nadziru ljekari specijalisti iskusni u dijagnostikovanju i liječenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza, plak psorijaze ili pedijatrijske plak psorijaze. Pacijentima koji su na terapiji lijekom Enbrel treba dati „Karton za pacijenta“.

Lijek Enbrel je dostupan u dvije jačine: 25 mg i 50 mg.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučen režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno. Alternativni režim doziranja od 50 mg jednom nedjeljno pokazao se kao bezbjedan i efikasan (vidjeti dio 5.1).

Psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza

Preporučen režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.

Za sve gore navedene indikacije, dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor najčešće postiže u roku od 12 nedjelja liječenja. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenta kod kojih se ne ispolji reakcija u ovom periodu.

Plak psorijaza

Preporučen režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno. Alternativne doze od 50 mg dva puta nedjeljno mogu se primjenjivati najduže tokom 12 nedjelja, a zatim, ukoliko ima potrebe, može se nastaviti sa dozom od 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno. Terapija traje dok se ne postigne remisija, najduže 24 nedjelje. Kod nekih odraslih pacijenata može se razmotriti nastavak terapije, po isteku 24 nedjelje (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata kod kojih nije primijećeno poboljšanje nakon 12. nedjelje treba obustaviti terapiju. Ukoliko je poslije pauze ponovo indikovana primjena lijeka Enbrel, treba se pridržavati istih smjernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza je 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije neophodno prilagođavanje doza. Režim doziranja i način primjene isti su kao kod odraslih od 18 do 64 godina starosti.

Poremećaj funkcije jetre i bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska upotreba

Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel kod djece mlađe od 2 godine nijesu utvrđene.

Nema dostupnih podataka.

Juvenilni idiopatski artritis

Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do maksimalnih 25 mg po dozi) primijenjena dva puta nedjeljno u vidu subkutane injekcije, sa intervalom od 3 do 4 dana između doza ili 0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi), primijenjena jednom nedjeljno. Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 4 mjeseca.

Kod djece sa JIA tjelesne mase manje od 25 kg, potrebno je koristiti jačinu od 10 mg.

Lijek Enbrel u obliku praška i rastvarača za rastvor za injekciju u pakovanju od 10 mg nije registrovan u Crnoj Gori.

Nijesu sporovedene formalne kliničke studije kod djece starosti 2 do 3 godine. Međutim, ograničeni bezbjednosni podaci iz registra pacijenata nagovještavaju da je bezbjednosni profil lijeka Enbrel kod djece starosti 2 do 3 godine sličan kao kod odraslih i djece starije od 4 godine, kada se subkutano primjenjuje doza od 0,8 mg/kg. (vidjeti dio 5.1.)

Generalno, korišćenje lijeka Enbrel kod djece starosti 0-23 mjeseca sa indikacijom juvenilnog idiopatskog artritisa nije primjenjivo.

Pedijatrijska plak psorijaza (6 godina i stariji)

Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi) jednom nedjeljno u periodu od najduže 24 nedjelje. Terapija se treba obustaviti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor nakon 12 nedjelja terapije.

Ukoliko je terapija lijekom Enbrel ponovo indikovana, treba se pridržavati gore navedenih smjernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza je 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom nedjeljno.

Generalno, primjena lijeka Enbrel kod djece mladje od 6 godina sa indikacijom plak psorijaze nije primjenjiva.

Način primjene

Enbrel se primjenjuje kao subkutana injekcija.

Enbrel prašak za rastvor se mora rekonstituisati sa 1 ml rastvarača prije upotrebe (vidjeti dio 6.6.).

Detaljan opis postupka pripreme i primjene Enbrel injekcija dat je u uputstvu za pacijenta, u dijelu „Uputstvo za upotrebu“. Detaljna uputstva o nehotičnom doziranju ili promjenama u rasporedu primanja lijeka, uključujući propuštene doze, navedena su u dijelu 3 ovog uputstva za lijek.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji ekscipijens u dijelu 6.1.

Sepsa ili postojanje rizika za razvoj sepse.

Terapiju lijekom Enbrel ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije.

U cilju poboljšanja praćenja bioloških ljekova, naziv robne marke i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti (ili navesti) u kartonu pacijenta.

Infekcije

Pacijente treba ispitati na prisustvo infekcija prije, za vrijeme i poslije terapije lijekom Enbrel uzimajući u obzir da je prosječna vrijednost poluvremena eliminacije etanercepta oko 70 h (u rasponu od 7 h do 300 h).

Ozbiljne infekcije, sepsa, tuberkuloza i oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije, listerioze i legioneloze, su prijavljene prilikom upotrebe lijeka Enbrel (vidjeti dio 4.8). Izazivači ovih infekcija su bakterije, mikobakterije, gljivice, virusi i paraziti (uključujući protozoe). U nekim slučajevima, neke gljivične i druge oportunističke infekcije ne budu prepoznate, što dovodi do odlaganja odgovarajućeg liječenja a ponekad i smrti. Prilikom procjene javljanja infekcije kod pacijenata, treba razmotriti rizik za razvoj oportunističke infekcije (npr. izlaganje endemskim mikozama) treba uzeti u obzir.

Pacijent kod koga se razvije nova infekcija tokom terapije lijekom Enbrel mora biti pod strogim nadzorom ljekara. Ukoliko se razviju ozbiljne infekcije, primjenu lijeka Enbrel mora se prekinuti. Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel kod pacijenata sa hroničnim infekcijama nije utvrđena. Ljekari treba vrlo oprezno da razmotre upotrebu lijeka Enbrel kod pacijenata sa anamnezom hroničnih ili rekurentnih infekcija, kao i kod pacijenata sa stanjima koja povećavaju sklonost ka razvoju infekcija, kao što je uznapredovali ili slabo kontrolisani dijabetes.

Tuberkuloza

Kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu sa ekstra-pulmonalnim lokalizacijama.

Prije početka terapije lijekom Enbrel, sve pacijente treba ispitati na postojanje aktivne ili latentne tuberkuloze. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu anamnezu tuberkuloze ili mogućeg prethodnog kontakta sa tuberkulozom i prethodnu i/ili sadašnju imunosupresivnu terapiju. Odgovarajuća ispitivanja, kao na primjer tuberkulinski kožni test i rendgen grudnog koša, treba uraditi kod svih pacijenata (prema lokalnim preporukama). Preporučuje se da se u Karton za pacijenta uvrste sva ispitivanja koja su urađena. Ljekare koji propisuju lijek treba upozoriti na mogućnost lažno negativnih rezultata tuberkulinskog testa, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Ukoliko je dijagnostikovana aktivna tuberkuloza, terapija lijekom Enbrel se ne smije započeti. Ukoliko je dijagnostikovana latentna tuberkuloza, mora se započeti terapija antituberkuloticima prije početka terapije lijekom Enbrel, u skladu sa lokalnim preporukama. U ovom slučaju, treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika terapije lijekom Enbrel.

Sve pacijente treba informisati da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se znaci/simptomi koji ukazuju na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak tjelesne mase, slaba groznica) jave za vrijeme ili poslije terapije lijekom Enbrel.

Reaktivacija hepatitisa B

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV) i koji su istovremeno primali TNF-antagoniste, uključujući Enbrel. Prijavljeni slučajevi su uključivali i reaktivaciju hepatitisa B kod pacijenata koju su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Pacijente treba testirati na HBV infekciju prije početka primjene lijeka Enbrel. Za pacijente kod kojih se jave pozitivni rezultati na prisustvo HBV infekcije, preporučuje se konsultovanje sa ljekarom koji ima iskustva u liječenju hepatitisa B. Treba biti posebno oprezan prilikom primjene lijeka Enbrel kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B. Ove pacijente treba nadgledati da ne razviju znakove i simptome aktivne HBV infekcije, tokom terapije i nekoliko nedjelja nakon prekida terapije. Nijesu dostupni adekvatni podaci od pacijenata inficiranih virusom hepatitisa B liječenih anti-virusnom terapijom udruženom sa TNF-antagonistima. Kod pacijenata kod kojih se razvije HBV infekcija, treba prekinuti upotrebu lijeka Enbrel i treba započeti efektivnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuće suportivno liječenje.

Pogoršanje hepatitisa C

Prijavljeni su slučajevi pogoršanja hepatitisa C kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel. Enbrel treba upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata sa anamnezom hepatitisa C.

Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre

U odnosu na monoterapiju lijekom Enbrel, istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre povezana je sa povećanim rizikom za razvoj ozbiljnih infekcija i neutropenije. Kombinacija nema povećan klinički koristan efekat, stoga se ne preporučuje kombinovana primjena lijeka Enbrel i anakinre (vidjeti dio 4.5 i 4.8).

Istovremena primjena lijeka Enbrel i abatacepta

U kliničkim studijama, istovremena primjena abatacepta i lijeka Enbrel dovela je do povećanog ispoljavanja ozbiljnih neželjenih reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije ljekova (vidjeti dio 4.5).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije povezane sa primjenom lijeka Enbrel su česte. Alergijske reakcije uključuju angioedem i urtikariju, a javljaju se i ozbiljne reakcije. Ukoliko dođe do ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, primjenu lijeka Enbrel treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju reakcije.

Gumeni vrh kapice (zatvarač) šprica za razblaživač sadrži lateks (suva prirodna guma) koji može izazvati reakcije preosjetljivosti kod osoba koje daju ili primaju Enbrel, a kod kojih je utvrđena ili se sumnja na preosjetljivost na lateks.

Imunosupresija

Prilikom primjene lijeka Enbrel, kao i kod drugih TNF-antagonista, postoji mogućnost štetnog uticaja lijeka na odbrambene mehanizme koji štite od infekcija i maligniteta, budući da TNF učestvuje u razvoju inflamacija i ćelijskog imunog odgovora. U studiji na 49 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenih Enbrel injekcijama nije bilo slučajeva depresije reakcije zakašnjele preosjetljivosti, smanjenja nivoa imunoglobulina ili promjene u redosljedu efektornih ćelijskih populacija.

Kod dva pacijenta sa juvenilnim idiopatskim artritisom prijavljene su infekcije varičelama sa znacima i simptomima aseptičnog meningitisa; oporavak je bio bez posljedica. Pacijentima koji su izloženi virusu varičele treba odmah prekinuti terapiju lijeka Enbrel, i razmotriti profilaktičku terapiju sa Varicella Zoster imunoglobulinom.

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Enbrel kod pacijenata sa imunosupresijom ili hroničnim infekcijama nije utvrđena.

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

Lokalizovani i hematopoetski maligniteti (isključujući karcinome kože)

U post-marketinškom periodu su prijavljeni različiti maligniteti (uključujući karcinom dojke, karcinom pluća i limfome) (vidjeti dio 4.8).

Rezultati djelova kontrolisanih ispitivanja TNF-antagonista ukazuju na veći broj primijećenih limfoma u grupi pacijenata koji su primali TNF-antagoniste u poređenju sa kontrolnom grupom. Međutim, zabilježena učestalost pojave limfoma je rijetka, a i vrijeme praćenja pacijenata u placebo grupi je bilo kraće nego kod grupe koja je primala TNF-antagoniste.

U post-marketinškom praćenju, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata na terapiji TNF-antagonistima. Primijećen je povećan rizik nastanka limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, sa dugotrajnim i veoma aktivnim inflamatornim oboljenjem, koje otežava procjenu rizika.

Prema dosadašnjim saznanjima, nije moguće isključiti mogući rizik za razvoj limfoma, leukemije ili drugih hematopoetskih i lokalizovanih maligniteta kod pacijenata liječenih TNF-antagonistima. Oprez je neophodan kada je u pitanju terapija TNF antagonistima za pacijente sa istorijom maligniteta ili kada je u pitanju nastavak terapije kod pacijenata kod kojih je malignitet u razvoju.

Maligniteti, od kojih su neki imali fatalni ishod, su prijavljeni kod djece, adolescenata i kod mladih (do 22 godine života) koji su primali TNF-antagoniste (početak terapije ≤ 18 godina života), uključujući lijek Enbrel u post-marketinškom praćenju. Približno polovina od svih slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih maligniteta i uključuju rijetke malignitete tipično povezane sa imunosupresijom. Rizik nastanka maligniteta kod djece i adolescenata na terapiji TNF-antagonistima ne može biti zanemaren.

Karcinomi kože

Melanomski i ne-melanomski karcinomi kože (NMSC) su prijavljeni kod pacijenata koji su liječeni TNF-antagonistima, uključujući lijek Enbrel. Postmarketinški slučajevi karcinoma Merkelovih ćelija su prijavljeni sa neodređenom učestalošću kod pacijanata liječenih lijekom Enbrel. Periodični pregled kože se preporučuje za sve pacijente koji su sa povećanim rizikom od nastanka karcinoma kože.

Kombinujući rezultate kontrolisanih kliničkih studija za lijek Enbrel, većina slučajeva NMSC su primijećene kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel u poređenju sa pacijentima koji su bili u kontrolnoj grupi, uglavnom kod pacijenata sa psorijazom.

Vakcinacije

Žive vakcine ne treba davati istovremeno sa lijekom Enbrel. Nema podataka o sekundarnoj transmisiji infekcija živim vakcinama kod pacijenata koji primaju lijek Enbrel. U duplo-slijepoj, placebo-kontrolisanoj randomizovanoj kliničkoj studiji, 184 odrasla pacijenta sa psorijaznim artritisom su u 4. nedjelji primili polivalentnu pneumokoknu polisaharidnu vakcinu. Većina pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali lijek Enbrel u ovoj studiji, uspjela je da postigne efikasan imunološki odgovor B-ćelija na pneumokoknu polisaharidnu vakcinu, s tim da je titar u agregatu bio umjereno niži. Kod nekoliko pacijenata zabilježene su dva puta veće vrijednosti titra u odnosu na pacijente koji nijesu primali lijek Enbrel. Klinički značaj ovoga nije utvrđen.

Formiranje autoantitijela

Tokom primjene lijeka Enbrel može da dođe do formiranja autoantitijela (vidjeti dio 4.8).

Hematološke reakcije

Tokom primjene lijeka Enbrel rijetko su prijavljivani slučajevi pancitopenije i veoma rijetko slučajevi aplastične anemije; neki od njih su bili sa fatalnim ishodom. Posebno oprezno treba započeti primjenu lijeka Enbrel kod pacijenata sa anamnezom krvnih diskrazija. Pacijente koji primaju Enbrel treba posavjetovati da se odmah obrate ljekaru u slučaju pojave znaka i simptoma karakterističnih za krvne diskrazije ili infekcije (npr. uporna temperatura, upala grla, pojava modrica, krvarenje, bljedilo). Takve pacijente treba odmah pregledati, uključujući i pregled krvne slike; ukoliko se utvrdi da se radi o krvnoj diskraziji, treba prekinuti primjenu lijeka Enbrel.

Neurološki poremećaji

Kod pacijenata koji primaju lijek Enbrel prijavljeni su rijetki slučajevi demijelinizujuće bolesti CNS-a (vidjeti dio 4.8). Dodatno, prijavljeni su rijetki slučajevi perifernih demijenilizirajućih polineuropatija (uključujući Guillain-Barré sindrom, hroničnu inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motornu polineuropatiju). Iako nijesu rađene kliničke studije kojima bi se procijenila primjena lijeka kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze, kliničke studije sa drugim TNF antagonistima kod pacijenata sa multiplom sklerozom pokazale su povećanje aktivnosti bolesti. Pažljiva procjena odnosa korist/rizik, uključujući i procjenu neurološkog statusa, preporučuje se u slučaju da se lijek Enbrel propisuje osobama sa postojećom ili skoro utvrđenom demijelinizujućom bolešću CNS-a, ili osobama kod kojih postoji povećan rizik za razvoj demijelinizujuće bolesti CNS-a.

Kombinovana terapija

Tokom kontrolisane kliničke studije koja je trajala dvije godine, kombinovana primjena lijeka Enbrel i metotreksata kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom nije pokazala neočekivane neželjene efekte; profil neželjenih dejstava lijeka Enbrel u kombinaciji sa metotreksatom sličan je profilu dobijenom pojedinačnim odvojenim studijama sa lijekom Enbrel i metotreksatom. U toku su studije koje imaju cilj da procijene bezbjednost primjene navedene kombinacije tokom dužeg vremenskog perioda. Nijesu rađene dugotrajne studije koje bi ispitale bezbjednost primjene lijeka Enbrel u kombinaciji sa drugim antireumatskim ljekovima koji modifikuju bolest (DMARD).

Nijesu rađena ispitivanja primjene kombinovane terapije lijeka Enbrel i drugih sistemskih ljekova ili fototerapije za liječenje psorijaze.

Poremećaj funkcije bubrega ili jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, premda je kliničko iskustvo kod takvih pacijenata nedovoljno.

Kongestivna srčana insuficijencija (kongestivno popuštanje srca)

Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom lijek Enbrel se primjenjuje uz oprez. Postoje postmarketinški izvještaji u kojima je kod pacijenata liječenih lijekom Enbrel injekcijama utvrđeno pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije sa i bez prepoznatljivih precipitirajućih faktora. Osim toga, prijavljeni su rijetki slučajevi (< 0,1%) novonastale kongestive srčane insuficijencije, uključujući i razvoj kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata bez poznatih i postojećih kardiovaskularnih oboljenja. Neki od ovih pacijenata bili su mlađi od 50 godina. Dvije velike kliničke studije koje su imale za cilj da procijene primjenu lijeka Enbrel u terapiji kongestivne srčane insuficijencije prekinute su ranije usljed izostanka efekta. Iako nijesu završene, podaci iz jedne od ovih studija ukazuju na mogućnost pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji primaju lijek Enbrel.

Alkoholni hepatitis

U fazi II randomizovane placebo-kontrolisane studije u kojoj je 48 hospitalizovanih pacijenata sa srednjim do teškim oblikom alkoholnog hepatitisa tretirano lijekom Enbrel ili placebom, lijek Enbrel nije bio efikasniji, a stopa smrtnosti kod pacijenata tretiranih Enbrelom značajno je veća nakon 6 mjeseci. Posljedično, lijek Enbrel ne bi trebalo koristiti za terapiju alkoholnog hepatitisa. Treba biti oprezan ukoliko se uvodi lijek Enbrel kod pacijenata koji imaju srednji do teži oblik alkoholnog hepatitisa.

Wegenerova granulomatoza

Rezultati placebo-kontrolisane studije, srednje dužine trajanja od 25 mjeseci, na 89 odraslih pacijenata koji su primali lijek Enbrel uz standardnu terapiju (ciklofosfamid ili metotreksat i glukokortikoide), ukazuju da lijek Enbrel nije efikasan u liječenju Wegenerove granulomatoze. Incidenca različitih ne-kutanih maligniteta znatno je veća u grupi pacijenata liječenih lijekom Enbrel injekcijama nego u kontrolnoj grupi. Lijek Enbrel se ne preporučuje za liječenje Wegener-ove granulomatoze.

Hipoglikemija kod pacijenata koji primaju terapiju za dijabetes

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije nakon početka terapije lijekom Enbrel kod pacijenata koji upotrebljavaju ljekove za dijabetes, što je zahtijevalo smanjenje doze antidijabetskih ljekova kod nekih pacijenata.

Posebne populacije

Starije osobe

U kliničkim studijama III faze kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom, koji su primali lijek Enbrel, nije zabilježena razlika u neželjenim reakcijama, ozbiljnim neželjenim događajima, i ozbiljnim infekcijama, kod pacijenata starosti 65 godina i starijih u poređenju sa mlađim pacijentima. Međutim, potreban je oprez prilikom liječenja starijih pacijenata i posebno je potrebno obratiti pažnju na pojavu infekcija.

Pedijatrijska populacija

Vakcinacije

Preporučuje se da se pacijentima sa juvenilnim idiopatskim artritisom, ukoliko je moguće, prije početka terapije lijekom Enbrel® izvrši kompletna potrebna imunizacija u skladu sa važećim propisima o imunizaciji (pogledati dio Vakcinacije, iznad).

Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre

Kod odraslih pacijenata koji su istovremeno primali lijek Enbrel i anakinru primijećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija u poređenju sa pacijentima koji su primali samo lijek Enbrel ili samo anakinru.

Takođe, u duplo-slijepom, placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod odraslih pacijenata kojima je osnovna terapija metotreksat, a koji su osim osnovne terapije primali i kombinaciju lijeka Enbrel i anakinre, primijećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije u poređenju sa pacijentima koji su primali još samo lijek Enbrel (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Kombinacija lijeka Enbrel i anakinre nije pokazala povećanje kliničke efikasnosti, zato se i ne preporučuje.

Istovremena primjena lijeka Enbrel i abatacepta

U kliničkim studijama, istovremena primjena abatacepta i lijeka Enbrel dovela je do povećanog ispoljavanja ozbiljnih neželjenih reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije ljekova (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena lijeka Enbrel i sulfasalazina

U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata koji su primali utvrđene doze sulfasalazina, a kojima je dodat i lijek Enbrel, primijećeno je statistički značajno sniženje broja bijelih krvnih zrnaca kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju u odnosu na pacijente koji su primali samo lijek Enbrel ili samo sulfasalazin. Klinički značaj ove interakcije nije utvrđen. Ljekari moraju biti oprezni kod razmatranja istovremene primjene lijeka Enbrel i sulfasalazina.

Bez interakcija

Tokom kliničkih studija nijesu primijećene interakcije lijeka Enbrel sa konkomitantno primijenjenim ljekovima kao što su: glukokortikoidi, salicilati (osim sulfosalazina), nesteroidni anti-inflamatorni ljekovi (NSAI ljekovi), analgetici ili metotreksat. Vidjeti dio 4.4 za preporuku u vezi vakcinacije.

Nijesu primijećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije lijek-lijek u studijama sa metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.

Žene u fertilnom periodu

Žena u fertilnom periodu treba da razmotre primjenu odgovarajuće kontracepcije tokom terapije lijekom Enbrel i tri nedjelje nakon prestanka terapije.

Plodnost

Pretklinički podaci o pre- i post- natalnoj toksičnosti etanercepta i o efektima etanercepta na fertilitet i generalne reproduktivne sposobnosti nijesu dostupni.

Trudnoća

Razvojne toksikološke studije na pacovima i kunićima nijesu pokazale postojanje štetnog uticaja etanercepta na fetus ili mladunče pacova. Uticaj etanercepta na ishode trudnoće ispitan je u dvije opservacijske kohortne studije. U jednoj opservacijskoj studiji su poređene trudnoće koje su bile izložene etanerceptu (n=370) tokom prvog trimestra sa trudnoćama koje nijesu bile izložene etanerceptu ili drugim antagonistima TNF-a (n=164), zabilježena je viša stopa nastanka velikih kongenitalnih anomalija (prilagođen odnos vjerovatnoće 2,4; 95% CI: 1,0-5,5). Tipovi velikih kongenitalnih anomalija bili su u skladu sa onima koji su najčešće prijavljivani u opštoj populaciji i nije utvrđen nikakav poseban obrazac abnormalnosti. Nije zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi niti manjih malformacija. U drugoj opservacijskoj studiji u obliku registra koja je sprovedena u više zemalja i u kojoj je upoređen rizik od štetnih ishoda trudnoća kod žena izloženih etanerceptu tokom prvih 90 dana trudnoće (n=425) i žena izloženih nebiološkim ljekovima (n=3497), nije zabilježen povećan rizik od velikih kongenitalnih anomalija (grubi odnos vjerovatnoće = 1,22; 95% CI: 0,79-1,90; prilagođen odnos vjerovatnoće = 0,96; 95% CI: 0,58-1,60 nakon prilagođavanja prema zemlji, bolesti majke, paritetu, uzrastu majke i pušenju u ranom stadijumu trudnoće). Ova studija nije pokazala ni povećane rizike od manjih kongenitalnih anomalija, prevremenog porođaja, pobačaja ili infekcija u prvoj godini života kod novorođenčadi čije su majke bile izložene etanerceptu tokom trudnoće. Lijek Enbrel treba koristiti tokom trudnoće samo ukoliko je to apsolutno neophodno.

Etanercept prolazi kroz placentu i može se otkriti u serumu novorođenčadi žena koje su liječene lijekom Enbrel tokom trudnoće. Nije poznat klinički uticaj ove pojave, međutim, novorođenčad mogu imati povećan rizik od infekcija. Primjena živih vakcina kod novorođenčadi 16 nedjelja nakon što je majka primila posljednju dozu lijeka Enbrel, obično nije preporučljiva.

Dojenje

Kod ženki pacova u periodu laktacije, nakon subkutane primjene, etanercept se izlučuje mlijekom i može da se odredi u serumu mladunčadi. Ograničene informacije iz objavljene literature ukazuju na to da je etanercept otkriven u malim količinama u majčinom mlijeku. Etanercept se može razmotriti za upotrebu tokom dojenja uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Dok se očekuje da će sistemska izloženost kod dojenog djeteta biti niska jer se etanercept u velikoj mjeri razgrađuje u gastrointestinalnom traktu, dostupni su ograničeni podaci o sistemskoj izloženosti kod dojenog djeteta. Stoga, primjena živih vakcina (npr. BCG) dojenom djetetu kada majka prima etanercept može se razmotriti 16 nedjelja nakon prestanka dojenja (ili u ranijem vremenskom periodu ako se nivoi etanercepta u serumu odojčadi ne mogu otkriti).

Lijek Enbrel nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su reakcije ne mjestu primjene injekcije (kao što su bol, otok, svrab, crvenilo i krvarenje na mjestu uboda), infekcije (gornjeg dijela respiratornog trakta, bronhitis, infekcije mokraćne bešike i kožne infekcije), glavobolja, alergijske reakcije, stvaranje autoantitijela, svrab i groznica.

Ozbiljne neželjene reakcije su takođe prijavljene prilikom upotrebe lijeka Enbrel. TNF antagonisti, kao što je Enbrel, utiču na imuni sistem i njihova upotreba može uticati na odbrambeni sistem organizma protiv infekcija i karcinoma. Ozbiljne neželjene reakcije se ispoljavaju kod manje od 1 na 100 pacijenata liječenih lijekom Enbrel. Prijave su uključivale fatalne i opasne po život infekcije i sepsu. Različiti maligniteti su prijavljeni prilikom upotrebe lijeka Enbrel, uključujući karcinom dojke, pluća, kože i limfnih čvorova (limfom).

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije, uključujući rijetke prijave pancitopenije i veoma rijetke prijave aplastične anemije. Centralna, odnosno periferna demijelinizacija je primijećena rijetko, odnosno veoma rijetko, prilikom upotrebe lijeka Enbrel. Bilo je rijetkih prijava lupusa, lupusu sličnih stanja i vaskulitisa.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeća lista neželjenih dejstava zasnovana je na rezultatima kliničkih ispitivanja, kao i na postmarketinškom iskustvu.

U okviru jednog organskog sistema neželjena dejstva poređana su po učestalosti (broju pacijenata kod kojih se može očekivati da će se ta reakcija javiti) u sljedeće kategorije: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100, < 1/10); povremena (≥ 1/1000, < 1/100); rijetka (≥ 1/10000, < 1/1000); veoma rijetka (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se tačno procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

Tokom šestogodišnjih kliničkih studija na 4114 pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenih lijekom Enbrel, uključujući i 231 pacijenta koji su primali kombinovanu terapiju lijeka Enbrel i metotreksata tokom dvogodišnje aktivno-kontrolisane studije, prijavljeno je 129 različitih maligniteta. Prijavljeni procenat i incidenca u ovim kliničkim ispitivanjima odgovaraju onima koji bi se očekivali za datu populaciju uključenu u studiju. Tokom dvogodišnje kliničke studije na 240 pacijenata sa psorijaznim artritisom liječenih lijekom Enbrel prijavljena su dva slučaja razvoja maligniteta. Tokom kliničke studije koja je trajala više od dvije godine na 351 pacijentu sa ankilozirajućim spondilitisom liječenih lijekom Enbrel prijavljeno je 6 maligniteta. Kod 2711 pacijenta sa plak psorijazom koji su primali lijek Enbrel tokom duplo slijepih i otvorenih studija, u periodu do 2,5 godine, prijavljeno je 30 maligniteta i 43 nonmelanom kožnih karcinoma.

Kod 7416 pacijenata koji su tokom kliničkih studija primali lijek Enbrel u terapiji reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa i psorijaze, 18 slučajeva nastanka limfoma je prijavljeno.

I u post-marketinškom periodu postoje takođe izveštaji o različitim malignitetima (uključujući i karcinom dojke, karcinom pluća i limfome) (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu uboda

U poređenju sa placebom, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenih lijekom Enbrel postoji značajno veća incidenca reakcija na mjestu uboda (36% vs. 9%). Reakcije na mjestu uboda obično se javljaju tokom prvog mjeseca primjene lijeka i najčešće traju 3 do 5 dana. U grupi koja je primala lijek Enbrel, većini pacijenata kod kojih su se razvile reakcije na mjestu uboda nije data nikakva terapija, ostalima koji su liječeni uglavnom su davani kortikosteroidni preparati za spoljnu primjenu ili oralni antihistaminici. Uz to, kod nekih pacijenata je došlo do razvoja ponovljene reakcije na mjestu uboda koju je karakterisala kožna reakcija na mjestu uboda sa istovremenom pojavom reakcije na mjestu uboda prethodne injekcije. Ove reakcije su bile prolazne i nijesu se ponovo pojavljivale tokom liječenja.

U kontrolisanim ispitivanjima tokom 12 nedjelja kod pacijenata sa plak psorijazom, kod približno 13,6% pacijenata koji su primali lijek Enbrel došlo je do reakcije na mjestu uboda, u poređenju sa 3,4% pacijenata iz placebo grupe.

Ozbiljne infekcije

Rezultati placebo-kontrolisanih studija nijesu pokazali povećanu incidencu ozbiljnih infekcija (fatalnih, onih koje ugrožavaju život, ili onih koje bi zahtijevale hospitalizaciju ili intravensku primjenu antibiotika). Ozbiljne infekcije su se javile kod 6,3% pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa koji su liječeni tokom 48 mjeseci. Ove reakcije su bile apscesi (na različitim mjestima), bakterijemije, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis, dijareja, upala divertikula, endokarditis (suspektni), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulceracije kože i potkožnog tkiva donjih ekstremiteta, infekcije usta, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumonija, pijelonefritis, sepsa, septički artritis, sinuzitis, kožne infekcije, ulceracije kože, infekcije urinarnog trakta, vaskulitis i infekcije rana. Rezultati dvogodišnje, aktivno-kontrolisane studije gdje su pacijenti primali lijek Enbrel kao monoterapiju, monoterapiju metotreksatom ili kombinovanu terapiju lijeka. Enbrel i metotreksata, pokazali su sličan procenat ozbiljnih infekcija u sve tri grupe. Ipak, kombinacija lijeka Enbrel i metotreksata može biti povezana sa povećanjem rizika od razvoja infekcija.

Nije bilo razlike u procentu infekcija kod pacijenata u grupi koji su primali lijek Enbrel i u grupi kod pacijenata koji su primali placebo sa plak psorijazom u placebo-kontrolisanim studijama koje su trajale do 24 nedjelje. Ozbiljne infekcije koje su se javile kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel su bile: celulitis, gastroenteritis, pneumonija, holecistis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U duplo-slijepim i otvorenim studijama kod pacijenata sa psorijaznim artritisom, kod jednog pacijenta došlo je do ozbiljne infekcije (pneumonije).

Tokom upotrebe lijeka Enbrel prijavljene su ozbiljne, pa čak i fatalne infekcije izazvane sljedećim patogenima: bakterije, mikobakterije (uključujući i tuberkulozu), virusi i gljivice. Neke infekcije su se razvile nekoliko nedjelja nakon početka terapije lijekom Enbrel kod pacijenata koji su pored reumatoidnog artritisa imali bolest koja povećava rizik nastanka infekcije (npr. dijabetes, kongestivna srčana insuficijencija, anamneza aktivne ili hronične infekcije) (vidjeti dio 4.4). Terapija lijekom Enbrel može povećati smrtnost kod pacijenata sa prethodno utvrđenom sepsom.

Prijavljen je nastanak oportunističkih infekcija koje su povezane sa primjenom lijeka Enbrel, uključujući invazivne gljivične, parazitske (uključujući infekcije izazvane protozoama), virusne (uključujući herpes zoster), bakterijske (uključujući Listeria and Legionella) i atipične mikobakterijske infekcije. Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja ukupna učestalost oportunističkih infekcija je 0,09% od 15.402 ispitanika koji su primali lijek Enbrel. Stopa izloženosti je bila 0,06 događaja na 100 pacijent-godina. Na osnovu postmarketinškog iskustva, približno polovina od ukupno svih prijavljenih slučajeva oportunističkih infekcija širom svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljivane invazivne gljivične infekcije su bile Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma. Invazivne gljivične infekcije su uzrokovale više od polovine smrtnih slučajeva kod pacijenata kod kojih su se razvile oportunističke infekcije. Najviše prijavljenih slučajeva sa smrtnim ishodom je bilo kod pacijenata sa Pneumocystis pneumonijom, nespecifičnom sistemskom gljivičnom infekcijom i asergilozom (vidjeti dio 4.4).

Autoantitijela

Odraslim pacijentima su se u više navrata ispitivali uzorci seruma na prisustvo autoantitijela. Od svih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su ispitani na antinukleusna antitijela (ANA), procenat novih pacijenata koji su imali pozitivan rezultat za ANA (≥1:40) bio je viši kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel (11%) nego u placebo grupi (5%). Procenat pacijenata kod kojih su se razvila nova anti-DNK (dvostruko-uvrnutog lanca) antitijela takođe je veći, što je utvrđeno radioimunohemijskom metodom, (15% u grupi pacijenata liječenih lijekom Enbrel u odnosu na 4% u placebo grupi) ili Crithidia luciliae metodom (3% pacijenata liječenih lijekom Enbrel, nijedan u placebo grupi). Broj pacijenata liječenih lijekom Enbrel kod kojih je došlo do stvaranja antikardiolipin antitijela je u sličnom odnosu uvećan u odnosu na pacijente kojima je davan placebo. Nije poznat uticaj dugotrajne primjene lijeka Enbrel na razvoj autoimunih oboljenja.

Rijetko su prijavljivani slučajevi, uključujući one kod pacijenata sa pozitivnim reumatoidnim faktorom, kod kojih je dolazilo do stvaranja drugih autoantitijela uz razvoj sindroma sličnog lupusu ili osipa, koji su po kliničkoj slici i biopsiji slični subakutnom kutanom lupusu ili diskoidnom lupusu.

Pancitopenija i aplastična anemija

Postoje post-marketinške prijave slučajeva razvoja pancitopenije i aplastične anemije, od kojih neki sa fatalanim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Intersticijalna bolest pluća

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa etanerceptom u svim indikacijama, učestalost (proporcionalno incidenci) intestinalne bolesti pluća kod pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primjene metotrekstata iznosila je 0,06% (učestalost rijetka). U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje je bila dozvoljena istovremena primjena etanercepta i metotreksata, učestalost (proporcionalno incidenci) intestinalne bolesti pluća iznosila je 0,47% (učestalost povremena). Prijavljeni su slučajevi nastanka intersticijalne bolesti pluća u postmarkentiškom periodu praćenja lijeka (uključujući pneumonitis i fibrozu pluća), od kojih su neki imali fatalni ishod.

Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre

Rezultati studija na odraslim pacijentima koji su istovremeno primali lijek Enbrel i anakinru pokazuju veći procenat razvoja ozbiljnih infekcija u poređenju sa primjenom samo lijeka Enbrel, a kod 2% pacijenata (3/139) dolazi do razvoja neutropenije (apsolutni broj neutrofila <1000 mm3). Uz neutropeniju, kod jednog pacijenta je došlo do razvoja celulitisa, koji je izliječen nakon hospitalizacije (vidjeti djelovee 4.4 i 4.5).

Povećanje koncentracije enzima jetre

U dvostruko-slijepim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima etanercepta, u svim indikacijama, učestalost (kumulativna incidenca) povećanja nivoa enzima jetre, kao neželjenih događaja, kod pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primjene metotreksata, iznosila je 0,54% (povremena učestalost). U dvostruko-slijepim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, gdje je bila dozvoljena istovremena primjena etanercepta i metotreksata, učestalost (kumulativna incidenca) povećanja koncentracije enzima jetre, kao neželjenih događaja, iznosila je 4,18% (česta učestalost).

Autoimuni hepatitis

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa etanerceptom u svim indikacijama, učestalost (proporcionalno incidenci) autoimunog hepatitisa kod pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primjene metotrekstata iznosila je 0,02% (učestalost rijetka). U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje je bila dozvoljena istovremena primjena etanercepta i metotreksata, učestalost (proporcionalno incidenci) autoimunog hepatitisa iznosila je 0,24% (učestalost povremena).

Pedijatrijska populacija

Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Uglavnom, neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatski artritisom slična su po učestalosti i vrsti onima kod odraslih pacijenata. Razlike u odnosu na reakcije odraslih i druge pojedinosti koje se moraju uzeti u obzir date su u sljedećem tekstu.

Infekcije koje su se javljale tokom kliničkih studija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do 18 godina, uglavnom su bile blage do umjerene i po vrsti tipične za pedijatrijsku populaciju. Prijavljene su sljedeće teške neželjene reakcije: varičela sa znacima i simptomima aseptičnog meningitisa, koje su izliječene bez posljedica (vidjeti dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresija/poremećaj ličnosti, kutane ulceracije, ezofagitis/gastritis, septički šok uzrokovan streptokokama grupe A, diabetes mellitus tip I i infekcije mekih tkiva i postoperativnih rana.

Od šezdesetdevetoro djece uzrasta od 4 do 17 godina, oboljele od juvenilnog idiopatskog artritisa, koji su primali Enbrel tokom tromjesečne studije (dio I - otvorena studija), kod 43 od 69 djece (62%) došlo je do razvoja infekcija, a učestalost i ozbiljnost infekcija slični su kao kod 58 pacijenata koji su učestvovali u 12-mjesečnoj otvorenoj, produženoj studiji. Vrsta i procenat neželjenih reakcija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom slične su onima zabilježenim prilikom ispitivanja lijeka Enbrel na odraslim pacijentima sa reumatoidnim artritisom i uglavnom su blage. Neke teške reakcije ipak su češće prijavljivane kod 69 pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom liječenih tokom 3 mjeseca lijekom Enbrel nego što je bio slučaj kod 349 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, a tu spadaju: glavobolja (19%, 1,7 reakcija na pacijent godinu), mučnina (9%, 1,0 reakcija na pacijent godinu), abdominalni bol (19%, 0,74 reakcija na pacijent godinu) i povraćanje (13%, 0,74 reakcija na pacijent godinu).

Prijavljena su 4 slučaja makrofagnog aktivacionog sindroma u kliničkim ispitivanjima juvenilnog idiopatskog artritisa.

Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom

U studiji koja je trajala 48 nedjelja u kojoj je bilo uključeno 211 djece starosti od 4 do 17 godina sa plak psorijazom, prijavljene neželjene reakcije su bile slične onima viđenim u prethodnim studijama kod odraslih sa plak psorijazom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tokom kliničkih ispitivanja na pacijentima sa reumatoidnim artritisom nije primijećen nijedan slučaj toksičnosti koji bi ograničavao dozu. Najviša ispitivana udarna doza iznosila je 32 mg/m2 primijenjena intravenski nakon čega su slijedile subkutane doze od 16 mg/m2 primjenjivane dva puta nedjeljno. Jedan pacijent sa reumatoidnim artritisom je greškom sam sebi davao 62 mg lijeka Enbrel, subkutano dva puta nedjeljno tokom 3 nedjelje, bez pojave neželjenih reakcija. Nije poznat antidot za Enbrel.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNFα)

ATC kod: L04AB01

Faktor nekroze tumora (˝tumor necrosis factor – TNF˝) je dominantni citokin koji učestvuje u razvoju inflamatornog procesa kod reumatoidnog artritisa. Povišeni nivoi TNF-a su takođe pronađeni u sinovijalnoj membrani i psorijaznim plakovima kod pacijenata sa psorijaznim artritisom i u serumu i sinovijalnom tkivu kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom. Kod plak psorijaze, infiltracija inflamatornih ćelija uključujući i T-ćelije dovodi do povećanja TNF nivoa u psorijaznim lezijama u odnosu na nivoe u djelovima kože koja nije promijenjena. Etanercept je kompetitivni inhibitor vezivanja TNF-a za receptore na površini ćelije i na taj način inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su pro-inflamatorni citokini koji se vezuju za dva odvojena TNF ćelijska receptora: 55 kilodaltona (p55) i 75 kilodaltona (p75). Oba TNF receptora prirodno se nalaze vezani za membranu u solubilnom obliku. Smatra se da solubilni TNF receptori regulišu biološku aktivnost TNF-a.

TNF i limfotoksina prvenstveno postoje u obliku homotrimeri, sa biološkom aktivnošću zavisnom od unakrsnog vezivanja za TNF-receptore na površini ćelija. Dimerni solubilni receptori, kao što je etanercept, posjeduju veći afinitet za TNF od monomernih receptora i smatraju se jačim kompetitivnim inhibitorima vezivanja TNF-a za svoje ćelijske receptore. Pri tom, upotreba Fc fragmenta imunoglobulina kao fuzionog elementa prilikom konstruisanja dimernih receptora produžuje poluvrijeme eliminacije iz seruma.

Mehanizam dejstva

Veći dio patoloških procesa na zglobovima kod reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa i patoloških procesa na koži kod plak psorijaze odvijaju se pod uticajem međusobno povezanih pro-inflamatornih molekula koje kontroliše TNF. Smatra se da je mehanizam dejstva etanercepta kompetitivna inhibicija vezivanja TNF-a za ćelijske TNF-receptore, čime se biološkom inaktivacijom TNF-a sprečava TNF-om stimulisan ćelijski odgovor. Etanercept može da utiče na biološki odgovor nishodno kontrolisan od strane drugih molekula (npr. citokina, adhezionih molekula ili proteinaza) koje TNF indukuje ili reguliše.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U ovom dijelu prikazani su podaci iz četiri randomizovane, kontrolisane studije kod odraslih sa reumatoidnim artritisom, jedne studije kod odraslih sa psorijaznim artritisom, jedne studije kod odraslih sa ankilozirajućim spondilitisom, dvije studije kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza, četiri studije kod odraslih sa plak psorijazom, tri studije kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom i jedne studije kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom.

Odrasli pacijenti sa reumatoidnim artritisom

Efikasnost lijeka Enbrel procjenjivana je randomizovanom, duplo-slijepom, placebo kontrolisanom studijom. U studiju su uključena 234 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom, kod kojih nijesu postignuti rezultati sa najmanje jednim ali ne više od četiri antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARDs). Davane su subkutano doze od 10 mg ili 25 mg lijeka Enbrel ili placeba dva puta nedjeljno, neprekidno tokom 6 mjeseci. Rezultati ovog kontrolisanog ispitivanja izraženi su u procentima poboljšanja reumatoidnog artritisa mjerenog prema kriterijumima odgovora American College of Rheumatology (ACR).

Učestalost odgovora ACR 20 i 50 bila je veća kod pacijenata liječenih Enbrel injekcijama tokom 3 mjeseca odnosno 6 mjeseci nego kod pacijenata koji su primali placebo (ACR 20 tokom 3 odnosno 6 mjeseci: Enbrel 62% odnosno 59%, placebo 23% odnosno 11%; ACR 50 tokom 3 odnosno 6 mjeseci: Enbrel 41% odnosno 40%, a placebo 8% odnosno 5%; p < 0,01 Enbrel u odnosu na placebo u svim vremenskim tačkama za ACR 20 i ACR 50 odgovore).

Približno 15% ispitanika koji su primali lijek Enbrel dostiglo je odgovor ACR 70 u trećem odnosno šestom mjesecu u poređenju sa manje od 5% ispitanika koji su primali placebo. Među pacijentima koji su primali lijek Enbrel klinički odgovor je bio vidljiv nakon 1 do 2 nedjelje od početka terapije i skoro uvijek se javljao u periodu do 3 mjeseca. Primijećen je odgovor zavisan od doze, odgovor na dozu od 10 mg je između odgovora na placebo i odgovora na dozu od 25 mg. Lijek Enbrel je značajno bolji od placeba po svim tačkama ACR kriterijuma, kao i u drugim mjerenjima aktivnosti bolesti (reumatoidnog artritisa) koji nijesu obuhvaćeni ACR kriterijumima, kao što je jutarnja ukočenost. Svaka 3 mjeseca tokom ispitivanja popunjavan je ˝Health Assessment Questionnarie˝ (HAQ) – upitnik za procjenu zdravstvenog stanja koji uključuje procjenu nesposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, opšteg zdravstvenog stanja kao i potpitanja za procjenu zdravstvenog stanja u pacijenata sa artritisom. Po svim tačkama HAQ stanje pacijenata liječenih Enbrel injekcijama bilo je poboljšano u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi, mjereno u 3. i 6. mjesecu.

Nakon prestanka primjene lijeka Enbrel, simptomi artritisa su se uglavnom vraćali nakon mjesec dana. Otvorene studije su pokazale da je ponovna primjena lijeka Enbrel nakon prekida od 24 mjeseca rezultovala istom jačinom odgovora kao kod pacijenata koji su primali terapiju bez prekida. Odgovor na kontinuiranu dugotrajnu primjenu je dobijen otvorenim, produženim studijama primjene lijeka Enbrel do 10 godina, gdje su pacijenti primali terapiju bez prekida.

Efikasnost lijeka Enbrel je upoređivana sa metotreksatom u randomizovanoj, aktivno-kontrolisanoj studiji sa «slijepom» radiografskom ocjenom kao primarnom mjerom ishoda, kod 632 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom (< 3 godine trajanja) koji prethodno nijesu primali metotreksat. Doze od 10 mg ili 25 mg Enbrel injekcija primijenjene su s.c. dva puta nedjeljno tokom 24 mjeseca. Tokom prvih 8 nedjelja ispitivanja, doze metotreksata povećavale su se od 7,5 mg/nedjeljno do maksimalnih 20 mg/nedjeljno, uz nastavak do 24. mjeseca. Kliničko poboljšanje sa dozom lijeka Enbrel od 25 mg, koje nastaje u roku od 2 nedjelje od početka primjene i zadržava se tokom 24 mjeseca, bilo je slično kao i u prethodnim ispitivanjima. Na početku ispitivanja kod pacijenata postoji umjereni stepen smanjene pokretljivosti, sa srednjim HAQ skorom od 1,4 do 1,5. Terapija sa dozom od 25 mg lijeka Enbrel dovodi do značajnog poboljšanja za 12 mjeseci, gdje oko 44% pacijenata dostiže normalni HAQ skor (manji od 0,5). Ovo poboljšanje je održano i u drugoj godini studije.

U ovoj studiji je radiografski procijenjeno strukturno oštećenje zglobova, a izraženo je kao promjena u rezultatu ˝Total Sharp Score˝ (TSS) i njegovim komponentama, u skoru za procjenu erozije i skoru za procjenu smanjenja međuzglobnog prostora (JSN). Radiografija šaka/zglobova i stopala je rađena na početku studije i u 6., 12. i 24. mjesecu. Doza lijeka Enbrel od 10 mg je bila manje efikasna kod strukturnih oštećenja zglobova u odnosu na dozu od 25 mg lijeka Enbrel . Doza lijeka Enbrel od 25 mg je bila značajno superiornija u odnosu na metotreksat u pogledu rezultata erozije u 12. i 24. mjesecu. Razlike između 25 mg lijeka Enbrel i metotreksata u TSS i JSN vrijednostima nijesu statistički značajne. Rezultati su prikazani sljedećim dijagramom.

Radiografska progresija: Enbrel vs Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidinim artritisom < 3 godine trajanja

12. mjesec

*p < 0,05

24. mjesec

* p < 0,05

U drugoj, aktivno kontrolisanoj, duplo-slijepoj randomizovanoj studiji upoređivana je klinička efikasnost, bezbjednost i radiografska progresija kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenih samo Enbrel injekcijama (25 mg dva puta nedjeljno), samo metotreksatom (7,5 mg do 20 mg nedjeljno, prosjek 20 mg) i kombinovanom istovremenom primjenom lijeka Enbrel i metotreksata, na ukupno 682 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom u trajanju od 6 mjeseci do 20 godina (u prosjeku 5 godina) kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na najmanje jedan antireumatik koji mijenja tok bolesti (DMARDs), osim metotreksata.

Pacijenti u grupi koja je primala kombinovanu terapiju lijeka Enbrel i metotreksata pokazali su značajno veći procenat ACR 20, ACR 50 i ACR 70 odgovora i poboljšanja rezultata DAS i HAQ skorova i nakon 24. odnosno 52. nedjelje od pacijenata u bilo kojoj monoterapijskoj grupi (rezultati prikazani u sljedećoj tabeli). Značajna prednost kombinovane terapije lijeka Enbrel i metotreksata u odnosu na Enbrel monoterapiju i monoterapiju metotreksatom primijećena je i nakon 24. mjeseca.

Rezultati ispitivanja kliničke efikasnosti nakon 12 mjeseci: Enbrel vs. Metotreksat vs. Enbrel i Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dužinom trajanja bolesti od 6 mjeseci do 20 godina

Radiografska progresija nakon 12 mjeseci statistički je značajno manja u Enbrel grupi nego u metotreksat grupi, dok je kombinacija značajnije bolja od bilo koje monoterapije u usporavanju radiografske progresije (vidjeti dalje dijagram).

Radiografska progresija: Enbrel vs. Metotreksat vs. Enbrel i Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dužinom trajanja bolesti od 6 mjeseci do 20 godina (rezultati nakon 12 mjeseci)

Paralelnim poređenjem p-vrijednosti:*=p<0,05 kod poređenja Enbrel vs. metotreksat, †=p<0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat vs. metotreksat i f=p<0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

I nakon 24 mjeseci terapije uočena je značajna prednost kombinacije lijeka Enbrel i metotreksata u odnosu na Enbrel monoterapiju i monoterapiju metotreksatom. Primijećena je i značajna prednost Enbrel monoterapije u odnosu na monoterapiju metotreksatom nakon 24 mjeseca.

U analizi gdje je uzeto da je kod svih pacijenata koji su iz bilo kojeg razloga isključeni iz studije došlo do progresije bolesti, nakon 24 mjeseca procenat pacijenata bez progresije (TSS promjene ≤ 0,5) je bio veći u grupi koja je primala kombinaciju lijeka Enbrel i metotreksata u odnosu na grupe koje su primale Enbrel monoterapiju odnosno monoterapiju metotreksatom (62%, 50% odnosno 36%, p < 0,05). Razlika između Enbrel monoterapije i monoterapije metotreksatom je takođe bila statistički značajna (p < 0,05). Kod pacijenata uključenih u studiju nakon 24. mjeseca terapije, procenat ne-progresije je iznosio 78%, 70% odnosno 61%.

Bezbjednost i efikasnost primjene Enbrel doze od 50 mg jednom nedjeljno (dvije s.c. injekcije od po 25 mg), ispitivana je tokom duplo-slijepe, placebo kontrolisane studije na 420 pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom. U ovoj studiji 53 pacijenta su primala placebo, 214 pacijenata je primalo 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno i 153 pacijenta primalo je 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno. Bezbjednost i efikasnost navedenih režima doziranja su se razlikovala u 8. nedjelji u odnosu na znake i simptome reumatoidnog artritisa; u 16. nedjelji nije bilo razlika između ova dva režima doziranja.

Odrasli sa psorijaznim artritisom

Efikasnost lijeka Enbrel procjenjivana je u randomizovanoj, duplo-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji na 205 pacijenata oboljelih od psorijaznog artritisa. Pacijenti su bili uzrasta od 18 do 70 godina, sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) u najmanje jednoj od sljedećih formi: (1) zahvaćenost distalnih interfalangealnih prostorae; (2) poliartikularni artritis (odsustvo reumatičnih nodulusa i prisustvo psorijaze); (3) arthritis mutilans; (4) asimetrični psorijazni artritis ili (5) ankiloza slična spondilitisu. Pacijenti su takođe trebali da imaju psorijatične plakove čije su lezije ≥ 2 cm u prečniku. Pacijenti su prethodno liječeni sa NSAI ljekovima (86%), antireumatskim DMARD ljekovima (80%) i kortikosteroidima (24%). Pacijenti koji su na terapiji metotreksatom (stabilni ≥ 2 mjeseca) mogli su da nastave sa ustanovljenim dozama metotreksata ≤ 25 mg/nedjeljno. Doze od 25 mg lijeka Enbrel (na osnovu doznih studija na pacijentima sa reumatoidnim artritisom) ili placebo davani su subkutano tokom 6 mjeseci dva puta nedjeljno. Na kraju duplo-slijepe studije pacijenti su mogli da se uključe u dugotrajnu otvorenu ekstenzionu studiju u ukupnom trajanju do 2 godine.

Rezultati su predstavljeni kao procenat pacijenata kod kojih je postignut odgovor ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i procjenat sa poboljšanjem mjerenim kriterijumima ˝Psoriatic Arthritis Response Criteria˝ (PsARC). Rezultati su predstavljeni u sljedećoj tabeli.

Rezultati placebo-kontrolisanog ispitivanja kod pacijenata sa psorijaznim artritisom

Kod pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali lijek Enbrel, već prilikom prve posjete (4. nedjelja) postojao je uočljiv klinički odgovor i zadržavao se tokom narednih 6 mjeseci. Lijek Enbrel je davao značajnije bolje rezultate od placeba po svim kriterijumima kojima se određivala aktivnost bolesti (p< 0,001), a odgovor na konkomitantnu primjenu metotreksata je bio sličan odgovoru na terapiju bez metotreksata. Rađena je procjena kvaliteta života pacijenata sa psorijaznim artritisom u svakoj kontrolnoj tački prema HAQ indeksu za određivanje smanjenja sposobnosti. Kod pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali lijek Enbrel skor indeksa smanjene sposobnosti je bio značajno poboljšan u svim kontrolnim tačkama, u odnosu na placebo (p<0,001).

U studiji kod psorijaznog artritisa procjenjivane su radiografske promjene. Šake i ručni zglob snimljeni su radiografski na početku studije i poslije 6, 12 i 24 mjeseca. Izmijenjen TSS nakon 12 mjeseci prikazan je dalje u tabeli. U analizi gde je smatrano da je došlo do progresije bolesti kod svih pacijenata koji su isključeni iz studije iz bilo kog razloga, procenat pacijenata bez progresije (TSS ≤ 0,5) nakon 12 mjeseci bio je veći u Enbrel grupi u odnosu na placebo grupu (73% vs. 47%, p ≤ 0,001). Uticaj lijeka Enbrel na radiografsku progresiju zadržan je kod pacijenata koji su produžili primjenu lijeka tokom druge godine. Kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim oboljenjem zglobova primijećeno je usporavanje oštećenja perifernih zglobova.

Srednja (SG) godišnja promjena od početnog stanja u ukupnom skoru

VrijemePlacebo (n = 104)Etanercept (n = 101)

12 mjeseci1,00 (0,29)- 0,03 (0,09)a

SG = standardna greška

• p = 0,0001

Primjena lijeka Enbrel tokom duplo-slijepog perioda studije dovela je do poboljšanja fizičkih funkcija, koje se nastavilo i tokom dugotrajne primjene u periodu do 2 godine.

Usljed malog broja pacijenata sa ankilozirajućim, spondilitisu-sličnim psorijaznim artritisom, koji su učestvovali u studiji nema dovoljno dokaza o efikasnosti lijeka Enbrel u toj indikaciji.

Nijesu rađene studije sa režimom doziranja 50 mg jednom nedjeljno kod oboljelih od psorijaznog artritisa. Efikasnost režima doziranja jednom nedjeljno u navedenoj indikaciji bazira se na rezultatima studija u indikaciji ankilozirajući spondilitis.

Odrasli sa ankilozirajućim spondilitisom

Efikasnost lijeka Enbrel ispitivana je tokom 3 randomizovane duplo-slijepe kliničke studije gdje se poredila primjena 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno i placeba. U studije je ukupno uključeno 401 pacijenat sa ankilozirajućim spondilitisom, od kojih je 203 primalo lijek Enbrel . Najveća od tih studija (n=227) uključivala je pacijente od 18 do 70 godina koji su imali aktivni ankilozirajući spondilitis određen kao ˝visual analog scale˝ skor (VAS) ≥ 30 za prosječno trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti + VAS skor ≥ 30 za najmanje 2 od sljedeća tri parametra: opšta procjena pacijenta; prosječne VAS vrijednosti za bol u leđima tokom noći i cjelokupni bol u leđima; prosječno 10 pitanja u ˝Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)˝. Pacijenti koji primaju antireumatike koji mijenjaju tok bolesti (DMARDs), NSAI ljekove ili kortikosteroide mogli su da nastave sa tom stabilnom terapijom. Pacijenti sa kompletnom ankilozom kičme nijesu uključeni u studiju. Tokom 6 mjeseci 138 pacijenata je dobijalo dva puta nedjeljno subkutano ili placebo ili Enbrel 25 mg (na osnovu ispitivanja doziranja kod reumatoidnog artritisa).

Primarna mjera efikasnosti (ASAS 20) bilo je ≥ 20%-tno poboljšanje kod najmanje 3 od 4 ˝Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)˝ kriterijuma (opšta procjena pacijenta, bol u leđima, BASFI i upala) i odsustvo pogoršanja po ostalim kriterijumima. ASAS 50 i 70 su imali iste kriterijume sa 50%-tnim odnosno 70% -tnim poboljšanjem.

U poređenju sa placebom, terapija Enbrel injekcijama je pokazala značajno poboljšanje u ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon dvije nedjelje terapije.

Kod svih pacijenata oboljelih od ankilozirajućeg spondilitisa koji su primali Enbrel, postignut je klinički odgovor već u vrijeme prve posjete (2. nedjelja) i zadržan je tokom narednih 6 mjeseci terapije. Odgovori na terapiju su bili slični kod pacijenata koji su primali i koji nijesu primali konkomitantnu terapiju na početku.

Slični rezultati su postignuti i u dvije manje studije na pacijentima oboljelim od ankilozirajućeg spondilitisa.

U četvrtoj, duplo-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji na 356 bolesnika sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom ispitivana je bezbjednost i efikasnost doze od 50 mg lijeka Enbrel (dva puta po 25 mg) primijenjene jednom nedjeljno vs doze od 25 mg lijeka Enbrel primijenjene dva puta nedjeljno. Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Enbrel 50 mg jednom nedjeljno i lijeka Enbrel 25 mg dva puta nedjeljno su veoma slični.

Odrasli pacijenti sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza

Prva studija

Efikasnost lijeka Enbrel kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza (eng. non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-AxSpa) procijenjena je u randomizovanoj, 12-nedjeljnoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji. U studiji je procijenjivano 215 odraslih pacijenata (modifikovana populacija s namjerom liječenja) sa aktivnim nr-AxSpa (uzrasta od 18 do 49 godina), koji su definisani kao pacijenti koji ispunjavaju kriterijume ASAS klasifikacije aksijalnog spondiloartritisa, ali nijesu ispunili modifikovane New York kriterijume za AS. Od pacijenata se takođe zahtijevao neodgovarajući odgovor ili netolerancija na dva ili više NSAIL. U dvostruko-slijepom periodu, pacijenti su primali Enbrel 50 mg nedjeljno ili placebo tokom 12 nedjelja. Primarna mjera efikasnosti (ASAS 40) bila je 40% poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procjene ASAS i odsustvo pogoršanja preostalog parametra. Nakon dvostruko-slijepog perioda, uslijedio je otvoren period ispitivanja tokom kojeg su svi pacijenti primali lijek Enbrel 50 mg nedjeljno do dodatne 92 nedjelje. Sprovedena su snimanja magnetnom rezonancom sakroilijačnog zgloba i kičme kako bi se procijenila inflamacija na početku, u 12. i 104. nedjelji.

U poređenju sa placebom, liječenje lijekom Enbrel rezultovalo je statistički značajnim poboljšanjem u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. Značajno poboljšanje takođe je uočeno za parcijalnu remisiju ASAS-a i BASDAI 50. Rezultati u 12. nedjelji prikazani su u tabeli u nastavku.

Odgovor efikasnosti u placebo kontrolisanoj studiji nr-AxSpa: Procenat pacijenata koji su dostigli parametre efikasnosti

*Neki pacijenti nijesu imali potpune podatke za svaki parametar efikasnosti

**ASAS = kriterijumi Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa

***BASDAI =Bath-ov indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis

a: p<0,001, b:<0,01, odnosno c:<0,05 između lijeka Enbrel i placeba

U 12. nedjelji, primijećeno je statistički značajno poboljšanje u skoru Kanadskog istraživačkog konzorcijuma za spondiloartritis (eng. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) za sakroilijačni zglob (SIJ), koji je mjeren primjenom magnetne rezonance kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel. Prilagođena srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti iznosila je 3,8 kod pacijenata liječenih lijekom Enbrel (n=95) naspram 0,8 kod pacijenata koji su primali placebo (n=105) (p < 0,001). U 104. nedjelji srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost u rezultatu SPARCC skora, koji je mjeren primjenom magnetne rezonance za sve učesnike u studiji liječene lijekom Enbrel, bila je 4,64 za sarkoilijačni zglob (n=153) i 1,40 za kičmu (n=154).

Lijek Enbrel je pokazao statistički značajno veće poboljšanje od početka do 12. nedjelje u poređenju sa placebom u većini procjena u vezi sa kvalitetom života i fizičkim funkcionisanjem, uključujući BASFI, skor ukupnog zdravstvenog stanja EuroQol 5D i skor fizičke komponente SF-36.

Klinički odgovori kod pacijenata sa nr-AxSpa, koji su primali lijek Enbrel, bili su uočljivi u vrijeme prve posjete (2. nedjelja) i održali su se tokom 2 godine terapije. Poboljšanje u kvalitetu života, povezano sa zdravljem i fizičkom funkcijom, takođe je održano tokom 2 godine liječenja. Dvogodišnji podaci nijesu otkrili nove bezbjednosne informacije. U 104. nedjelji, stanje 8 učesnika u studiji je napredovalo do bilateralnog stepena 2, što je utvrđeno rendgenskim snimcima kičme, prema modifikovanoj New York gradaciji, koja je indikativna za aksijalnu spondiloartropatiju.

Druga studija

Ova multicentrična, otvorena studija faze 4, koja je sprovedena u 3 perioda, procijenila je prekid primjene i ponovno liječenje lijekom Enbrel kod pacijenata sa aktivnim nr-AxSpa koji su pokazali adekvatan odgovor (neaktivnu bolest definisanu kao rezultat aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (eng. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS)) dobijen na osnovu C-reaktivnog proteina (CRP) manji od 1,3) nakon 24 nedjelje liječenja.

209 odraslih pacijenata sa aktivnim nr-AxSpa (uzrasta od 18 do 49 godina), koji su definisani kao pacijenti koji su ispunili kriterijume klasifikacije Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa (eng, SpondyloArthritis International Society (ASAS)) za aksijalni spondiloartritis (ali koji ne ispunjavaju modifikovane New York kriterijume za AS), koji imaju pozitivan nalaz MRI (aktivna upala na MRI koja u velikoj mjeri upućuje na sakroilitis povezan sa SpA) i/ili pozitivan hsCRP (koji je definisan kao C-reaktivni protein visoke osjetljivosti [hsCRP] >3 mg/l) i aktivne simptome koji su definisani ASDAS CRP vrijednošću većom od ili jednakom 2,1 prilikom posjete radi skrininga, primilo je u okviru otvorene studije 50 mg lijeka Enbrel nedjeljno i stabilnu osnovnu terapiju NSAID ljekovima u optimalnoj podnošljivoj protivupalnoj dozi tokom 24 nedjelje u 1. periodu. Od pacijenata se takođe zahtijevalo da nemaju adekvatan odgovor na dva ili više NSAID lijeka ili da ih ne podnose. U 24. nedjelji, 119 (57%) pacijenata je postiglo neaktivnu bolest i ušlo je u fazu prekida primjene lijeka u trajanju od 40 nedjelja u 2. periodu, tokom koje su ispitanici prestali da uzimaju etanercept, ali je nastavljena osnovna terapija NSAID ljekovima. Primarna mjera efikasnosti bila je pojava razbuktavanja (definisana kao brzina sedimentacije eritrocita (eng. erythrocyte sedimentation rate, ESR) za ASDAS koja je bila veća od ili jednaka 2,1) u roku od 40 nedjelja nakon prekida primjene lijeka Enbrel. Pacijenti kod kojih se javilo razbuktavanje bili su ponovo liječeni sa 50 mg lijeka Enbrel nedjeljno u periodu od 12 nedjelja (3. period).

U 2. periodu, udio pacijenata kod kojih se bolest razbuktala ≥1 put povećao se sa 22% (25/112) u 4. nedjelji na 67% (77/115) u 40. nedjelji. Sve u svemu, kod 75% (86/115) pacijenata javilo se razbuktavanje bolesti u bilo kom trenutku u periodu od 40 nedjelja nakon prekida primjene lijeka Enbrel.

Ključni sekundarni cilj druge studije bio je procjena vremena do pojave razbuktavanja nakon prekida primjene lijeka Enbrel i dodatno upoređivanje vremena do razbuktavanja bolesti sa onim zabilježenim kod pacijenata iz 1. studije koji su ispunili zahtjev za ulazak u fazu prekida primjene lijeka u drugoj studiji i nastavili da primaju terapiju lijekom Enbrel.  

Medijana vremena do razbuktavanja bolesti nakon prekida primjene lijeka Enbrel iznosila je 16 nedjelja (95% CI: 13-24 nedjelje). Kod manje od 25% pacijenata u prvoj studiji koji nijesu prekidali terapiju došlo je do razbuktavanja bolesti tokom perioda od 40 nedjelja, što je bilo ekvivalentno trajanju 2. perioda u drugoj studiji. Vrijeme do pojave razbuktavanja bilo je statistički znatno kraće kod ispitanika koji su prestali da uzimaju terapiju lijekom Enbrel (druga studija) u poređenju sa ispitanicima koji su neprekidno primali terapiju etanerceptom (prva studija), p < 0,0001.

Od 87 pacijenata koji su ušli u 3. period i koji su ponovo liječeni sa 50 mg lijeka Enbrel nedjeljno tokom 12 nedjelja, 62% (54/87) pacijenata je postiglo neaktivnu bolest, pri čemu je 50% njih ostvarilo neaktivnu bolest u periodu od 5 nedjelja (95% CI: 48 nedjelja).

Odrasli sa plak psorijazom

Preporučuje se upotreba lijeka Enbrel kao što je opisano u dijelu 4.1. Navedena reakcija pacijenata "ne reaguju" u ciljnoj populaciji definisana je kao nedovoljan odgovor (PASI<50 ili PGA niži od dobar), ili pogoršanje bolesti za vrijeme terapije kod pacijenata koji su primali adekvatne doze tokom dovoljno dugog perioda da bi se mogao primijetiti odgovor kod najmanje jedne od tri raspoložive sistemske terapije.

U studijama, efikasnost lijeka Enbrel u odnosu na druge sistemske terapije kod pacijenata sa umjerenom ili teškom psorijazom (koji su reagovali na sistemske terapije) nije procjenjivana direktnim poređenjem lijeka Enbrel sa drugim sistemskim terapijama. Umjesto toga, bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel procjenjivane su kroz četiri randomizovane, duplo-slijepe, placebo-kontrolisane studije. Osnovna završna tačka za procjenu efikasnosti kod sve četiri studije je bio procenat pacijenata u svakoj tretiranoj grupi koji su dostigli PASI 75 (npr. najmanje 75% poboljšanja na površini zahvaćenoj psorijazom (Psoriasis Area) i indeksu težine oboljenja (Severity Index) u 12. nedjelji.

Studija 1 je bila Faza 2 studije na pacijentima sa ≥18 godina sa aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja obuhvata ≥10% tjelesne površine. 112 pacijenata je randomizovano da prima ili 25 mg lijeka Enbrel (n=57) ili placebo (n=55) dva puta nedjeljno tokom 24 nedjelje.

Studija 2 je vršila procjenu 652 pacijenta sa hroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterijume za uključivanje kao i Studija 1, uz skrining dodatak minimalne psorijatične površine i indeksa težine oboljenja (PASI) od 10. Enbrel je primjenjivan u dozi od 25 mg jednom nedjeljno, 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg dva puta nedjeljno, bez prekida, tokom 6 mjeseci. Tokom prvih 12 nedjelja duplo-slijepog dijela studije, pacijenti su primali placebo ili jednu od navedene tri doze lijeka Enbrel . Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti iz placebo grupe su prelazili na 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno (i dalje je studija slijepa); pacijenti iz grupa sa aktivnom terapijom su nastavili do 24. nedjelje sa dozom koju su i prvobitno primali.

Studija 3 je rađena na 583 pacijenta i imala je isti kriterijum za uključivanje kao i Studija 2. U ovoj studiji pacijenti su primali dozu od 25 mg lijeka Enbrel, 50 mg lijeka Enbrel ili placebo dva puta nedjeljno tokom 12 nedjelja, a zatim su svi pacijenti u otvorenom dijelu studije primali 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno do 24. nedjelje.

Studija 4 je vršila procjenu 142 pacijenta i imala je slične kriterijume za uključivanje kao studija 2 i 3. Pacijenti u ovoj studiji su primali dozu od 50 mg lijeka Enbrel ili placebo jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja, a zatim su svi pacijenti primali 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno tokom dodatnih 12 nedjelja.

U studiji 1, u Enbrel grupi je bio značajno veći procenat pacijenata sa PASI 75 odgovorom u 12. nedjelji (30%) u odnosu na placebo grupu (2%) (p<0,0001). U 24. nedjelji 56% pacijenata u Enbrel grupi dostiglo je PASI 75 u odnosu na 5% pacijenata u placebo grupi. Glavni rezultati studije 2 i 3 prikazani su u sljedećoj tabeli:

Odgovor pacijenata sa psorijazom u studijama 2, 3 i 4

BIW = dva puta nedjeljno

*p≤ 0,0001 u poređenju sa placebom

a. U 24. nedjelji u studijama 2 i 4 nijesu rađena statistička poređenja sa placebom jer je početna placebo grupa od 13. do 24. nedjelje primala 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.

b. Dermatologist Static Global Assessment. Čist ili skoro čist je definisan kao 0 ili 1 na skali od 0 do 5.

Među pacijentina sa plak psorijazom koji su primali Enbrel u vrijeme prve kontrolne posjete (2. nedjelja) primijećen je značajan odgovor na placebo, koji je zadržan tokom sve 24 nedjelje terapije.

Studija 2 je predviđala i prestanak davanja lijeka pacijentima koji su u 24. nedjelji dostigli poboljšanje PASI od najmanje 50%. Tokom perioda bez terapije kod pacijenata je praćen oporavak (PASI≥150% u odnosu na osnovni) kao i vrijeme do nastanka relapsa bolesti (definisan kao gubitak od najmanje polovine poboljšanja postignutog od osnovnog stanja do 24. nedjelje terapije). Tokom perioda bez lijeka, simptomi psorijaze su se postepeno vraćali sa srednjim vremenom nastanka relapsa oboljenja od 3 mjeseca. Nije bilo oporavka od bolesti kao ni ozbiljnih neželjenih efekata povezanih sa psorijazom. Postoje izvjesni podaci koji idu u prilog ponovne primjene lijeka Enbrel kod pacijenata koji su i prvi put dobro reagovali na terapiju.

U Studiji 3, kod većine pacijenata (77%), koji su randomizacijom pripali grupi koja je inicijalno primala 50 mg dva puta nedjeljno, i kojima je doza lijeka Enbrel smanjena u 12. nedjelji na 25 mg dva puta nedjeljno, održan je PASI 75 odgovor tokom 36. nedjelje. Za pacijente koji su tokom studije primali 25 mg dva puta nedjeljno, PASI 75 odgovor se poboljšavao između 12. i 36. nedjelje.

U studiji 4, grupa koja je primala Enbrel je imala viši odnos pacijenata sa PASI 75 u 12. nedjelji (38%) u poređenju sa placebo grupom (2%) (p<0,0001). Kod pacijenata koji su primali dozu od 50 mg jednom nedjeljno tokom studije, efikasnost je nastavila da se poboljšava i 71% su postigli odgovor PASI 75 u 24. nedjelji.

U dugotrajnim (do 34 mjeseci) otvorenim studijama u kojima je lijek Enbrel primjenjivan bez prekida, klinički odgovori su se održali a bezbjednost je bila slična kao u kraćim studijama.

Analiza podataka iz kliničkih ispitivanja nije otkrila ni jednu karakteristiku bolesti sa početka studije koja bi pomogla ljekarima da odaberu najbolji režim doziranja (intermitentni ili kontinuirani). U skladu sa tim, odabir neke od ove dvije vrste terapije zavisi od procjene ljekara i individualnih potreba pacijenta.

Antitijela na lijek Enbrel

Antitijela na etanercept su detektovana u serumu kod nekih ispitanika koji su primali etanercept. Ova antitijela nijesu bila neutralizirajuća i uglavnom su prolaznog karaktera. Nije primijećena jasna veza između razvoja antitijela i kliničkog odgovora ili neželjenih reakcija.

Kod ispitanika liječenih odobrenim dozama etanercepta u kliničkim studijama u trajanju od 12 mjeseci, kumulativne stope anti-etanercept bile su približno 6% kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom, 7,5% kod ispitanika sa psorijaznim artritisom, 2% kod ispitanika sa ankilozirajućim spondilitisom, 7% kod ispitanika sa psorijazom, 9,7% ispitanika sa pedijatrijskom psorijazom i 3% kod ispitanika sa juvenilnim idiopatskim artritisom.

Procenat ispitanika koji razvijaju antitijela na etanercept u dugotrajnim studijama (u trajanju do 3,5 godine) se povećava tokom vremena prema očekivanju. Ipak, zbog svojih prolaznih osobina, učestalost pojave antitijela otkrivenih u svakom trenutku procjene bila je po pravilu manja od 7% kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom i psorijazom.

U dugotrajnoj studiji ispitivanja psorijaze u kojoj su pacijenti primali 50 mg dva puta nedjeljno tokom 96 nedjelja, zapažena je učestalost razvoja antitijela do približno 9% u svakom trenutku procjene.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel® je proučavana u dvodjelnoj studiji kod 69-oro djece sa poliartikularnim tipom juvenilnog idiopatskog artritisa sa različitim tipovima početka juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sistemski početak). U studiju su bili uključeni pacijenti uzrasta od 4 do 17 godina sa umjerenim do vrlo aktivnim poliartikularnim tipom juvenilnog idiopatskog artritisa koji nijesu reagovali na terapiju metotreksatom; pacijentima je zadržana stabilna pojedinačna doza nesteroidnog anti-inflamatornog lijeka i/ili prednizona (<0,2 mg/kg/dan, 10 mg maksimalno). U dijelu 1, svi pacijenti su primali 0,4 mg/kg (maksimalno 25 mg/dozi) lijeka Enbrel® subkutano dva puta nedjeljno. U dijelu 2, pacijenti kod kojih je došlo do kliničkog odgovora su 90-og dana randomizovani, ili da ostanu na terapiji lijekom Enbrel® ili da primaju placebo u naredna 4 mjeseca, posle kojih se vršila procjena napredovanja bolesti. Odgovori na terapiju su mjereni koristeći se ACI Pedi 30, definisanim kao ≥ 30% poboljšanja u najmanje 3 od 6 i ≥ 30% pogoršanja u ne više od 1 od 6 JRA skor kriterijuma, u koje spadaju broj aktivnih zglobova, ograničenje pokretljivosti, opšta procjena stanja od strane ljekara ili pacijenta/roditelja, funkcionalna procjena i određivanje sedimentacije eritrocita. Napredovanje bolesti je definisano kao ≥ 30% pogoršanja u 3 od 6 rezultata JRA skora i ≥ 30% poboljšanja u ne više od 1 od 6 rezultata JRA skora i minimum od 2 aktivna zgloba.

U dijelu 1 studije, kod 51 od 69 (74%) pacijenata došlo je do ispoljavanja kliničkog efekta i oni su prešli u dio 2. U dijelu 2, kod 6 od 25 (24%) pacijenata koji su ostali na terapiji lijekom Enbrel® ispoljilo se napredovanje bolesti u poređenju sa 20 od 26 pacijenata (77%) koji su primali placebo (p=0,007). Od početka dijela 2, srednje vrijeme nastanka pogoršanja je bilo ≥ 116 dana za pacijente u Enbrel® grupi i 28 dana za pacijente koji su primali placebo. Kod nekih pacijenata kod kojih je 90-og dana primjećen klinički odgovor i koji su prešli u drugi dio studije, primjećeno je dalje poboljšanje u periodu od 3. do 7. mjeseca, dok kod onih koji su primali placebo nije došlo do poboljšanja.

U otvorenoj, produženoj studiji bezbjednosti, 58 pedijatrijskih pacijenata iz gore navedene studije (starosti 4 godine u vrijeme uključivanja u studiju), nastavili su da koriste Enbrel sve do 10 godina starosti. Stopa ozbiljnih neželjenih događaja i ozbiljnih infekcija se nije povećavala prilikom dugotrajne izloženosti lijeku.

Dugotrajna bezbjednost monoterapije lijekom Enbrel (n=103), Enbrel plus metotreskat (n=294), ili monoterapije metotreksatom (n=197) su procjenjivane u trajanju do 3 godine u spisku od 594 djece uzrasta 2 do 18 godina sa juvenilnim idiopatskim artritisom, od kojih 39 uzrasta od 2 do 3 godine starosti. Sveobuhvatno, pojava infekcija je češće zabilježena kod pacijenata na terapiji etanerceptom u poređenju sa metotreksatom (3.8 % prema 2 %), a infekcije povezane sa upotrebom etanercepta su bile ozbiljnije prirode.

U drugoj, otvorenoj jednosmjernoj studiji (n=127), 60 pacijenata sa proširenim oligoartritisom (EO) (15 pacijenta starosti 2 do 4 godine, 23 pacijenta starosti 5 do 11 godina i 22 pacijenta starosti 12 do 17 godina), 38 pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom (starosti 12-17 godina) i 29 pacijenata sa psorijaznim artritisom (starosti 12-17 godina) su liječeni lijekom Enbrel u dozi od 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi), primijenjenoj jednom nedjeljno u toku 12 nedjelja. U svakom od JIA podtipova, većina pacijenata je ispunjavalo ACR Pedi 30 kriterijume i kod njih se pokazalo kliničko poboljšanje u sekundarnim krajnjim tačkama kao što su brojni slabi zglobovi, kao i ukupna procjena ljekara. Ukupan profil koristi i rizika je bio povoljan i konzistentan sa drugim studijama juvenilnog idiopatskog artritisa.

Od 127 pacijenata u matičnoj studiji, 109 je učestvovalo u otvorenoj produženoj studiji i praćeni su dodatnih 8 do ukupno 10 godina. Na kraju produžene studije, 84 od 109 (77%) pacijenata je završilo studiju; 27 (25%) dok je aktivno uzimalo lijek Enbrel, 7 (6%) prekinulo je sa primjenom terapije zbog niskog nivoa/neaktivne bolesti; 5 (5%) je ponovo započelo korišćenje lijeka Enbrel nakon prethodnog prekida primjene terapije; a 45 (41%) pacijenata je prekinulo sa primjenom lijeka Enbrel (ali su ostali pod nadzorom); 25 od 109 (23%) pacijenata je trajno prekinulo učešće u studiji. Poboljšanja kliničke slike postignuta u matičnoj studiji generalno su održana za sve krajnje tačke efikasnosti tokom čitavog perioda praćenja. Pacijenti koji su aktivno uzimali lijek Enbrel mogli su u nekom trenutku ući u opcioni period prekida primjene lijeka i ponovnog liječenja tokom produžene studije na osnovu procjene istraživača o kliničkom odgovoru. Fazu prekida primjene lijeka započelo je 30 pacijenata. Prijavljeno je da se kod 17 pacijenata pojavilo razbuktavanje bolesti (definisano kao ≥ 30% pogoršanja kod najmanje 3 od 6 ACR Pedi komponenti sa ≥ 30% poboljšanja u ne više od 1 od preostalih 6 komponenti i najmanje 2 aktivna zgloba); medijana vremena do razbuktavanja bolesti nakon prekida primjene lijeka Enbrel bila je 190 dana. 13 pacijenata je ponovo liječeno, a medijana vremena do ponovnog liječenja nakon prekida primjene lijeka je procijenjena na 274 dana. Zbog malog broja tačaka podataka, ove rezultate treba tumačiti sa rezervom.

Bezbjednosni profil je bio u skladu sa uočenim stavkama u matičnoj studiji.

Nijesu vršene studije kod pacijanata sa juvenilnim idiopatskim artritisom kako bi se procijenila efikasnost prilikom nastavka terapije lijekom Enbrel kod pacijenata koji nijesu odgovorili na terapiju lijekom Enbrel u toku prva tri mjeseca. Dodatno, nijesu vršene studije koje bi procijenile efekte smanjenja preporučene doze lijeka Enbrel, nakon njegove duže primjene kod pacijenata sa JIA.

Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom

Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana u randomizovanoj, duplo-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala 211 pedijatrijskih pacijenata od 4 do 17 godina sa umjerenom ili ozbiljnom plak psorijazom (definisanom na osnovu sPGA skora ≥ 3, uključujući ≥ 10% BSA i PASI ≥ 12). Pacijenti pogodni za uključivanje u studiju su ranije primali fototerapiju ili sistemsku terapiju, ili im bolest nije kontrolisana na odgovarajući način uz pomoć topikalne terapije.

Pacijenti koji su primali 0,8 mg/kg (do 50 mg) lijeka Enbrel ili placebo jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja. U 12. nedjelji je više pacijenata koji su primali Enbrel imalo pozitivan odgovor efikasnosti (npr. PASI 75) u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Rezultati pedijatrijske plak psorijaze u 12. nedjelji

Skraćenica: sPGA statička opšta ocjena ljekara

• p< 0,0001 u odnosu na placebo.

Nakon 12-nedjeljnog duplo-slijepog perioda liječenja, svi pacijenti koji su primali Enbrel 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom nedjeljno tokom 24 dodatne nedjelje. Odgovori primijećani tokom otvorenog perioda su bili slični onima koji su opaženi u duplo-slijepom periodu.

Tokom randomizovanog perioda prestanka primjene lijeka, značajno veći broj pacijenata koji su ponovo randomizovani na placebo je doživjelo relaps bolesti (gubitak PASI 75 odgovora) u poređenju sa pacijentima koji su ponovo randomizovani na lijek Enbrel . Primjenom kontinuirane terapije, odgovori su održani i do 48 nedjelja.

Dugotrajna bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel pri dozi 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg), jednom nedjeljno, procjenjivana je u jednoj otvorenoj, nastavljenoj studiji na 181 pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom u trajanju do 2 godine posle 48-nedjeljne studije koja je opisana iznad. Dugotrajnom upotrebom lijeka Enbrel nije ustanovljen ni jedan novi bezbjednosni zaključak. Sveobuhvatni profil bezbjednosti i rizika je bio pogodan i u skladu sa originalnom 48-nedjeljnom studijom.

Serumske vrijednosti etanercepta su određivane enzimskim imunotestom ELISA (engl. Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), pomoću koga se uz dato jedinjenje mogu detektovati i ELISA-reaktivni proizvodi degradacije.

Resorpcija

Etanercept se sporo resorbuje sa mjesta gde je data subkutana injekcija, dostižući maksimalnu koncentraciju oko 48 časova nakon administracije. Apsolutna bioraspoloživost je 76%. Sa doziranjem od dva puta nedjeljno pretpostavlja se da su koncentracije u stanju ravnoteže (˝steady state˝) dva puta više od koncentracija poslije pojedinačnih doza. Nakon subkutane doze od 25 mg lijeka Enbrel , srednja vrijednost maksimalne serumske koncentracije izmjerene kod zdravih dobrovoljaca je 1,65 ± 0,66 µg/ml, a površina ispod krive (PIK) je 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Prosječne koncentracije lijeka u serumu u stanju ravnoteže kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je primjenjivano 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno (n=21) vs 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno (n=16) bile su: Cmax 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, a vrijednosti PIK 297 mgh/l vs 316 mgh/l. Rezultati otvorene unakrsne studije sa dva režima doziranja, gdje je primijenjena pojedinačna doza lijeka na zdravim dobrovoljcima, ukazuju da je etanercept primijenjen u vidu injekcije od 50 mg/ml bioekvivalentan dvijema istovremeno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom liječenih sa 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno (n=154) , površine ispod krive (PIK) u stanju ravnoteže bile su 466 μgh/ml u poređenju sa 474 μgh/ml kod pacijenata liječenih sa 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno (n=148) .

Distribucija

Za opis odnosa koncentracija-vrijeme neophodna je bieksponencijalna kriva. Srednji volumen distribucije etanercepta je 7,6 l, dok je volumen distribucuje u stanju ravnoteže 10,4 l.

Eliminacija

Etanercept se sporo eliminiše iz organizma. Poluvrijeme eliminacije je dugo, oko 70 časova. Klirens je oko 0,066 l/h kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, a nešto niži od 0,11 l/h kod zdravih dobrovoljaca. Uz to, farmakokinetika lijeka Enbrel veoma je slična kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i plak psorijazom.

Nije zabilježena razlika u farmakokinetici kod žena i muškaraca.

Linearnost

Proporcionalnost doze nije bila formalno procjenjivana, ali nije bilo vidnog zasićenja klirensa u postojećem opsegu doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Iako se nakon primjene radio-označenog etanercepta kod pacijenata i volontera, pojavila eliminacija radioaktivnosti, povećana koncentracija etanercepta nije primijećena kod pacijenata sa akutnim oštećenjem bubrega. Prisustvo oštećenja bubrega ne treba da zahtijeva promjene u doziranju.

Oštećenje jetre

Povećanje koncentracija etanercepta nije primjećeno kod pacijenata sa akutnim oštećenjem jetre. Prisustvo oštećenja jetre ne treba da zahtijeva promjene u doziranju.

Starije osobe

Uticaj starosne dobi ispitivan je populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koncentracija etanercepta u serumu. Izračunati klirens i volumen distribucije kod pacijenata starosti od 65 do 87 godina bili su slični kao oni kod pacijenata mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Tokom studije u indikaciji poliartikularnog tipa juvenilnog idioptskog artritisa, 69 pacijenata (od 4 do 17 godina) primalo je 0,4 mg/kg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno tokom tri mjeseca. Vrijednosti koncentracija u serumu bile su slične kao kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Najmlađa djeca (4 godine) imala su smanjen klirens (povišen klirens kada je normalizovan prema tjelesnoj masi) u poređenju sa starijom djecom (12 godina) i odraslima. Simulacija doziranja upućuje na zaključak da će starija djeca (uzrasta od 10 do 17 godina) imati slične koncenracije lijeka u serumu kao u odraslih, dok će mlađa djeca imati značajno niže nivoe.

Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom

Pacijenti sa pedijatrijskom plak psorijazom (uzrasta od 4 do 17 godina) su primali dozu od 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg nedjeljno) etanercepta jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja. Prosječne koncentracije u serumu u stanju ravnoteže se kretala od 1,6 do 2,1 mcg/ml u 12., 24, i 48. nedjelji. Ove koncentracije kod pacijenata sa pedijatrijskom plak psorijazom su bile slične konentracijama primijećenim kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (koji su primali 0,4 mg/kg etanercepta dva puta nedjeljno, do maksimalne doze od 50 mg nedjeljno). Ove prosječne koncentracije su bile slične koncentracijema kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom koji su primali 25 mg etanercepte dva puta nedjeljno.

U toksikološkim studijama sa lijekom Enbrel nije zapažena toksičnost koja ograničava dozu, kao ni toksični efekti na ciljnim organima. Na osnovu podataka in vitro i in vivo studija smatra se da lijek Enbrel nije genotoksičan. Studije karcinogenosti i standardne procjene reproduktivne i postnatalne toksičnosti nijesu rađene usljed toga što su se kod glodara razvijala neutrališuća antitijela.

Kod miševa ili pacova lijek Enbrel nije dovodio do smrti ili primjetnih znaka toksičnosti nakon pojedinačne subkutane doze od 2000 mg/kg ili intravenske doze od 1000 mg/kg. Kod Macaca cynomolgus majmuna Enbrel nije izazivao dozno-ograničavajuću toksičnost niti toksične efekte na nekom ciljnom organu nakon subkutane primjene dva puta nedjeljno tokom 4 do 26 uzastopnih nedjelja u dozi (15 mg/kg) koja je rezultovala maksimalnim koncentracijama lijeka u serumu koje su bile više od 27 puta veće od one izmjerene kod ljudi pri primjeni preporučene doze od 25 mg.

Prašak

manitol (E421)

saharoza

trometamol

Rastvarač

voda za injekcije

Budući da studije inkompatibilnosti nisu rađene, ovaj lijek ne treba miješati sa drugim ljekovima.

4 godine.

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost rastvora tokom 6 časova ukoliko se čuva na temperaturi do 25°C nakon rekonstitucije. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lijek bi trebalo odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika, i normalno ne bi trebalo da je duže od 6 časova na temperaturi do 25°C, osim u slučaju da je rastvaranje obavljeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2°C-8°C). Ne zamrzavati.

Lijek Enbrel se može čuvati jednokratno na temperaturama do maksimalno 25°C, najduže 4 nedjelje; nakon čega se ne smije ponovo čuvati u frižideru. Lijek Enbrel bi trebalo odbaciti ako se ne iskoristi u toku 4 nedjelje nakon pomjeranja iz frižidera.

Za uslove čuvanja rekonstituisanog lijeka pogledati dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje praška je staklena bočica (staklo tipa I) sa sivim gumenim čepom (butil guma), aluminijumskim zatvaračem i plastičnom kapicom na odvrtanje.

Unutrašnje pakovanje rastvarača je stakleni injekcioni špric (staklo tipa I). Poklopac šprica sadrži suvu prirodnu gumu (lateks) (vidjeti dio 4.4).

Intermedijarno pakovanje je blister sa sljedećim dijelovima: bočica sa praškom, napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem, adapter za bočicu, sterilna igla i 2 alkoholna tupfera.

Spoljašnje pakovanje je sklopiva kartonska kutija sa 4 blistera sa gorenavedenim dijelovima i Uputstvom za lijek.

Lijek Enbrel 25 mg se rastvara sa 1 ml vode za injekcije i primjenjuje se u vidu subkutane injekcije. Lijek Enbrel ne sadrži antibakterijske konzervanse i stoga rastvor pripremljen sa vodom za injekcije treba da se primjeni što prije, a najkasnije u roku od 6 sati nakon rastvaranja. Rastvor mora biti bistar, bezbojan do blijedo žut ili blijedo braon, bez komadića, pahuljica ili vidljivih čestica. Moguće je da u bočici ostane malo bijele pjene - to je normalno. Ne koristiti lijek Enbrel ukoliko sav prašak nije rastvoren u roku od 10 minuta već ponoviti postupak sa sljedećim setom za davanje lijeka.

Detaljan opis postupka pripreme i primjene Enbrel injekcija dat je u uputstvu za lijek, u dijelu ,,Uputstvo za upotrebu“.

Neupotrebljen lijek se uništava u skladu sa važećim zakonskim propisima.

Enbrel je lijek koji se dobija iz dva humana proteina i djeluje tako što blokira aktivnost određenog proteina u organizmu koji izaziva zapaljenske procese. Enbrel djeluje tako što smanjuje zapaljenske procese koji prate određena oboljenja.

Kod odraslih osoba (starijih od 18 godina), lijek Enbrel se koristi za liječenje umjerenih do teških oblika reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, teškog oblika aksijalnog spondiloartritisa, uključujući ankilozirajući spondilitis i umjerenih do teških oblika psorijaze – obično kada se ustaljenim načinima liječenja ne postignu željeni rezultati ili kada nijesu prikladni za Vas.

Za liječenje reumatoidnog artritisa, lijek Enbrel se obično primjenjuje u kombinaciji sa metotreksatom, ali može se koristiti i sam, ukoliko metotreksat nije odgovarajući lijek za pacijenta. Bilo da se primjenjuje sam ili u kombinaciji sa metotreksatom, lijek Enbrel usporava propadanje zglobova uzrokovano reumatoidnim artritisom i povećava sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti.

Kod pacijenata kod kojih je psorijaznim artritisom zahvaćeno više zglobova, primjena lijeka Enbrel povećava sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti. Kod oboljelih sa više simetrično otečenih i bolnih zglobova (npr. ruke, ručnih zglobova i stopala) primjena lijeka Enbrel usporava napredovanje strukturnih oštećenja uzrokovanih bolešću.

Enbrel se primjenjuje u terapiji sljedećih bolesti kod djece i adolescenata:

•Za sljedeće vrste juvenilnog idiopatskog artritisa kada terapija metotreksatom ne pokazuje dovoljno dobar odgovor ili kada nije odgovarajuća:

• Poliartikularni artritis (sa pozitivnim ili negativnim reumatoidnim faktorom) i produženi oligoartritis kod pacijenata starijih od 2 godine života
• Psorijazni artritis kod pacijenata starijih od 12 godina života.

•Za artritis povezan sa entezitisom kod pacijenata starijih od 12 godina, kada druga široko korišćena terapija ne pokazuje dovoljno dobar odgovor ili kada nije odgovarajuća.

•Teška psorijaza kod pacijenata starijih od 6 godina koji nijesu imali odgovarajući odgovor (ili ne mogu da primaju) na fototerapiju ili druge sistemske terapije.

Lijek Enbrel ne smijete koristiti:

•Ukoliko ste Vi ili dijete o kome se starate, preosjetljivi (alergični) na etanercept ili na bilo koji sastojak lijeka Enbrel (navedeni u dijelu 6). Ako se kod Vas, ili kod djeteta o kome se starate, jave reakcije preosjetljivosti kao što su: osjećaj stezanja u grudima, zviždanje u grudima, vrtoglavica ili osip, treba prekinuti sa primjenom lijeka Enbrel i odmah se obratiti ljekaru.

•Ukoliko kod Vas ili djeteta postoji rizik ili je utvrđena ozbiljna infekcija krvi koja se naziva sepsa. Ukoliko nijeste sigurni, obratite se ljekaru.

•Ukoliko Vi ili dijete imate neku infekciju. Ukoliko nijeste sigurni, obratite se ljekaru.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa ljekarom prije nego što počnete da uzimate lijek Enbrel.

• Alergijske reakcije - Ukoliko se kod Vas ili kod djeteta razviju reakcije preosjetljivosti kao sto su osjećaj stezanja u grudima, zviždanje u grudima, vrtoglavica ili osip, ne smijete nastaviti sa primjenom lijeka Enbrel, odmah se treba obratiti ljekaru.
• Lateks - Gumeni vrh šprica je napravljen od lateksa (suva prirodna guma). Obratite se svom ljekaru prije upotrebe lijeka Enbrel ako će špricem rukovati ili će lijek Enbrel dati neko ko ima poznatu ili moguću preosjetljivost (alergiju) na lateks.
• Infekcija/operacija - Ukoliko se kod Vas ili djeteta razvije nova infekcija ili postoji potreba za većim hirurškim zahvatom, Vaš ljekar će možda da zatraži da nadgleda liječenje lijekom Enbrel.
• Infekcija/dijabetes - Ukoliko ste Vi ili dijete nedavno imali infekciju koja se vraćala ili bolujete od dijabetesa ili drugih stanja koja nose povećan rizik za razvoj infekcija, treba se obratiti ljekaru.
• Infekcije/praćenje - Ukoliko su se kod Vas ili kod djeteta razvili simptomi infekcije kao što je groznica, jeza ili kašalj, odmah o tome obavijestite ljekara. Ljekar može odlučiti da nastavi da Vas ili dijete prati na prisustvo infekcija i nakon prestanka terapije lijekom Enbrel.
• Tuberkuloza - Pošto su prijavljeni slučajevi nastanka tuberkuloze kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel, ljekar će vas ispitati na znakove i simptome tuberkuloze prije početka terapije lijekom Enbrel. Ovo može uključiti temeljno ispitivanje istorije bolesti, rendgensko snimanje grudnog koša i tuberkulinski test. Rezultati ovih ispitivanja treba da se upišu u Karton za pacijenta. Veoma je važno da obavijestite ljekara ukoliko ste Vi ili dijete bolovali od tuberkuloze, ili ste bili u bliskom kontaktu sa osobom koja boluje od tuberkuloze. Ukoliko se simptomi tuberkuloze (kao što su uporni kašalj, gubitak tjelesne mase, gubitak energije, blaga temperatura) ili bilo koje druge infekcije jave za vrijeme ili nakon terapije, odmah obavijestite ljekara.
• Hepatitis B - Obavijestite ljekara ako Vi ili Vaše dijete imate, ili ste ikada imali hepatitis B. Ljekar bi trebalo da Vas ili dijete testira na prisustvo infekcije hepatitis B prije početka terapije lijekom Enbrel. Upotreba lijeka Enbrel može dovesti do reaktivacije hepatitisa B kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B. Ako se ovo dogodi, trebalo bi da prestanete da uzimate lijek Enbrel.
• Hepatitis C - Obavijestite ljekara ukoliko Vi ili dijete imate hepatitis C. Ljekar može zahtijevati da nadgleda terapiju lijekom Enbrel u slučaju da se infekcija pogorša.
• Poremećaj krvi - Odmah se obratite ljekaru ukoliko kod Vas ili djeteta primijetite sljedeće znake: uporna temperatura, gušobolja, pojava modrica, krvarenje ili blijedilo. Navedeni znaci ukazuju na mogućnost postojanja veoma ozbiljnog poremećaja krvi, koji zahtijeva prekid liječenja lijekom Enbrel.
• Poremećaj nervnog sistema i oka - Obavezno se obratite ljekaru ukoliko ste Vi ili dijete koje treba da prima lijek oboljeli od multiple skleroze, zapaljenja očnog nerva ili myelitis transversa (zapaljenje kičmene moždine). Ljekar će procijeniti da li je lijek Enbrel odgovarajuća terapija.
• Kongestivna srčana insuficijencija - Obavijestite ljekara ukoliko je kod Vas ili djeteta koje treba da primi lijek utvrđena kongestivna srčana insuficijencija jer u tom slučaju potreban oprez prilikom primjene lijeka Enbrel.
• Kancer - Obavijestite ljekara ukoliko Vi ili Vaše dijete imate ili ste imali limfom (vrsta karcinoma krvi) ili bilo koji drugi karcinom prije nego što primite lijek Enbrel. Pacijenti sa ozbiljnim reumatoidnim artritisom, koji duže vrijeme boluju, mogu imati povećan rizik razvoja limfoma. Djeca i odrasli koji primaju lijek Enbrel mogu imati povećani rizik razvoja limfoma ili drugog karcinoma. Kod određenog broja djece i adolescenata koji upotrebljavaju lijek Enbrel ili druge ljekove, koji djeluju na isti način kao lijek Enbrel, razvili su se karcinomi, uključujući neuobičajne vrste, koji ponekad imaju smrtni ishod. Kod nekih pacijenata koji su primali lijek Enbrel razvili su se karcinomi kože. Obavijestite ljekara ukoliko se kod Vas ili djeteta pojave bilo kakve promjene u izgledu kože ili se pojave bilo kakve izrasline na koži.
• Ovčije boginje - Obavijestite ljekara ukoliko ste Vi ili dijete tokom primjene lijeka Enbrel izloženi ovčijim boginjama. Ljekar će odrediti da li je potrebno dati zaštitu od ovčijih boginja.
• Alkoholna zavisnost – Lijek Enbrel ne treba upotrebljavati u terapiji alkoholnog hepatitisa. Obavijestite ljekara ukoliko ste Vi ili dijete o kome se starate bili zavisni od alkohola.
• Wegenerova granulomatoza – Lijek Enbrel se ne preporučuje u liječenju rijetkog zapaljenskog oboljenja, Wegenerove granulomatoze. Ukoliko Vi, ili dijete o kome se starate, bolujete od Wegenerove granulomatoze, obratite se ljekaru.
• Antidijabetski ljekovi - Obavijestite ljekara ukoliko Vi, ili dijete o kome se starate, bolujete od dijabetesa ili uzimate ljekove za terapiju dijabetesa. Vaš ljekar može odlučiti da Vama ili djetetu smanji dozu antidijabetskih ljekova za vrijeme terapije lijekom Enbrel.

Djeca i adolescenti

Vakcinacija - ukoliko je moguće, kod djeteta treba obaviti obaveznu vakcinaciju prije početka primjene lijeka Enbrel. Neke vakcine, kao što je oralna polio-vakcina, ne treba davati uporedo sa lijekom Enbrel. Obavezno provjerite sa ljekarom prije nego što Vi ili dijete primite bilo koju vakcinu.

Uobičajeno, lijek Enbrel ne bi trebalo upotrebljavati kod djece mlađe od 2 godine sa poliartritisom ili proširenim oligoartritisom, ili kod djece sa artritisom povezanim sa entezitisom ili psorijaznim artritisom mlađe od 12 godina niti kod djece sa psorijazom mlađe od 6 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko Vi ili dijete uzimate, ako ste nedavno uzimali ili ćete uzimati neki drugi lijek (uključujući anakinru, abatacept ili sulfaslazin), kao i one koje Vam nije propisao ljekar. Vi ili dijete ne treba da primate lijek Enbrel ukoliko upotrebljavate ljekove koji sadrže aktivne supstance anakinra ili abatacept.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek Enbrel smije da se koristi tokom trudnoće samo ukoliko je to apsolutno neophodno. Obratite se ljekaru ako zatrudnite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću.

Ako ste primali lijek Enbrel tokom trudnoće, beba je možda izložena većem riziku od infekcije. Osim toga, u jednom ispitivanju je utvrđena veća učestalost urođenih defekata kada je majka primala lijek Enbrel tokom trudnoće u poređenju sa majkama koje nijesu primale lijek Enbrel ili druge slične ljekove (TNF antagonisti), ali nije zabilježen nijedan određeni urođeni defekt. U drugom ispitivanju nije utvrđen povećan rizik od urođenih defekata kada je majka primala lijek Enbrel tokom trudnoće. Vaš ljekar će Vam pomoći da procijenite koristi od lijeka u odnosu na potencijalni rizik po Vašu bebu.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ako tokom primjene lijeka Enbrel dojite. Prije nego što beba primi bilo koju vakcinu, važno je da obavijestite bebinog ljekara, kao i ostale zdravstvene radnike o upotrebi lijeka Enbrel tokom trudnoće i dojenja.

Uticaj lijeka Enbrel na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se uticaj primjene lijeka Enbrel na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ukoliko smatrate da su efekti lijeka Enbrel prejaki ili preslabi, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Doziranje kod odraslih pacijenata (starijih od 18 godina)

Reumatoidni artritis, psorijazni artritis i aksijalni spondiloartritis uključujući ankilozirajući spondilitis

Uobičajena doza iznosi 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno, data u vidu potkožne injekcije. Međutim, ljekar može odrediti i drugačiji režim doziranja lijeka Enbrel.

Plak psorijaza

Uobičajena doza je 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.

Dodatan način doziranja je 50 mg dva puta nedjeljno tokom najduže 12 nedjelja, a nakon toga 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.

Ljekar određuje dužinu trajanja terapije kao i potrebu za nastavkom liječenja. Ukoliko primjena lijeka Enbrel tokom 12 nedjelja nije dovela do poboljšanja, ljekar će vjerovatno zahtijevati prekid primjene lijeka.

Primjena kod djece i adolescenata

Odgovarajuće doze i učestalost doziranja za djecu ili adolescente zavise od težine djeteta i bolesti. Ljekar će Vam dati detaljno uputstvo za pripremu i odmjeravanje potrebne doze.

Za poliartritis ili prošireni oligoartritis kod pacijenata starijih od 2 godine ili za artritis povezan sa entezitisom ili psorijazni artritis kod pacijenata starijih od 12 godina, uobičajena doza je 0,4 mg lijeka Enbrel po kg tjelesne mase (do maksimalno 25 mg), primijenjena 2 puta nedjeljno ili 0,8 mg lijeka Enbrel po kilogramu tjelesne mase (do maksimalno 50 mg) primijenjena jednom nedjeljno.

Kod pacijenata starijih od 6 godina sa psorijazom, preporučena doza je 0,8 mg lijeka Enbrel po kilogramu tjelesne mase (najviše 50 mg) i treba se primijeniti jednom nedjeljno. Ukoliko lijek Enbrel ne dovede do poboljšanja stanja djeteta nakon 12 nedjelja, doktor može prekinuti primjenu ovog lijeka.

Ljekar će vam dati detaljna uputstva za pripremanje i odmjeravanje potrebne doze.

Način primjene

Lijek Enbrel se daje kao potkožna injekcija (subkutana primjena).

Lijek Enbrel se primjenjuje nezavisno od unosa hrane ili pića.

Prije primjene prašak mora da se rastvori. Detaljan opis postupka pripreme i primjene lijeka Enbrel injekcija dat je u uputstvu za pacijenta, u dijelu „Uputstvo za upotrebu“. Enbrel rastvor ne smije da se miješa u istom špricu sa drugim ljekovima.

Da bi ste se lakše podsjetili, zapišite u dnevnik dane u nedjelji kada treba da primite Enbrel injekcije.

Ako ste uzeli više lijeka Enbrel nego što je trebalo

Ukoliko ste upotrijebili veću dozu lijeka Enbrel nego što bi trebalo (bilo da ste primijenili veću pojedinačnu dozu ili povećali učestalost primjene), odmah se obratite ljekaru ili farmaceutu. Uvijek sa sobom ponesite spoljašnju kutiju lijeka, čak i ako je prazna.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Enbrel

Ako ste zaboravili da primite dozu lijeka, treba da je primijenite što je prije moguće. U slučaju da sljedeću dozu lijeka treba da primijenite sljedećeg dana po rasporedu primanja, propuštenu dozu treba preskočiti. Zatim nastavite da primjenjujete lijek prema uobičajenom rasporedu. Ukoliko nijeste primili dozu lijeka sve do dana kada treba da primite sljedeću dozu, ne uzimajte duplu dozu (dvije doze istog dana) da nadomjestite to što ste propustili da uzmete lijek.

Ako prestanete da uzimate lijek Enbrel

Nagli prestanak uzimanja lijeka Enbrel može dovesti do ponovnog javljanja simptoma.

Ukoliko imate pitanja u vezi primjene lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Enbrel može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti)

Ukoliko primijetite neki od sljedećih znakova, treba da prekinete sa primjenom lijeka Enbrel i odmah se obratite ljekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć:

•teškoće prilikom gutanja ili disanja

•otečenost lica, grla, šaka ili stopala

•osjećaj nervoze ili uznemirenosti, osjećaj pulsiranja, iznenadno crvenilo kože i/ili osjećaj toplote

•težak osip, svrab ili koprivnjača (crvene ili blijede uzdignute promjene na koži koje svrbe).

Ozbiljne alergijske reakcije se rijetko javljaju. Ukoliko primijetite neki od navedenih znakova koji bi mogli da ukazuju na alergijsku reakciju na lijek Enbrel, odmah se obratite za hitnu ljekarsku pomoć.

Ozbiljne neželjene reakcije

Ukoliko primijetite neki od sljedećih znakova, Vama ili Vašem djetetu možda treba hitna medicinska pomoć:

• znaci ozbiljne infekcije, kao što su povišena temperatura koja može biti praćena kašljem, otežano disanje, jeza, slabost, crveni, vreli i bolni djelovi kože ili zglobovi
• znaci poremećaja krvi, kao što su krvarenje, modrice, bljedilo kože
• znaci nervnih poremećaja, kao što su utrnulost ili osjećaj mravinjanja, promjene vida, bol u oku ili iznenadna slabost ruke ili noge
• znaci zastoja srca ili pogoršanja srčane insuficijencije, kao što su nesvjestica ili otežano disanje prilikom fizičke aktivnosti, oticanje zglobova, osjećaj ispunjenosti i nadutosti trbuha, kašalj i otežano disanje tokom noći, plava prebojenost noktiju ili usana
• znaci karcinoma: Karcinomi mogu pogoditi bilo koji dio tijela, uključujući kožu i krv, a mogući znaci će zavisiti od tipa i lokacije karcinoma. Ovi znaci mogu uključivati gubitak tjelesne mase, groznicu, oticanje (sa ili bez bola), uporan kašalj, prisustvo čvorića ili izraslina na koži
• znaci autoimunih reakcija (gdje se stvaraju antitijela koja mogu ugroziti normalna tkiva u tijelu) kao što su bol, svrab, slabost, abnormalno disanje, razmišljanje, senzacije ili vizije
• znaci lupusa ili lupusu sličnog sindroma, kao što su oscilacije u tjelesnoj masi, uporan osip, groznica, bolovi u zglobovima i mišićima ili umor
• znaci upale krvnih sudova kao što su bol, groznica, crvenilo i toplota kože ili svrab.

Navedena neželjena dejstva javljaju se rijetko ili povremeno, ali su veoma ozbiljna (ponekad mogu imati smrtni ishod). Ukoliko se jave neki od navedenih znakova, odmah se obratite ljekaru ili posjetite najbližu bolnici odnosno službu hitne pomoći.

Poznata neželjena dejstva lijeka Enbrel su uključena u sljedeće grupe po opadajućoj učestalosti javljanja:

-Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 od 10 osoba):

Infekcije (uključujući prehlade, sinuzitis, bronhitis, infekcije urinarnog trakta i kožne infekcije); reakcije na mjestu uboda injekcije (uključujući krvarenje, modrice, crvenilo, svrab, bol, otečenost) (ne javljaju se često nakon prvog mjeseca liječenja; kod nekih pacijenata prilikom primjene lijeka dolazi do reakcija na mjestu primjene prethodnih doza); i glavobolja.

• Česta (mogu se javiti najviše kod 1 od 10 osoba):

Alergijske reakcije; povišena temperatura; osip; svrab; antitijela na tkiva organizma (formiranje autoantitijela).

• Povremena (mogu se javiti najviše kod 1 od 100 osoba):

Ozbiljne infekcije (pneumonija, duboke infekcije kože, infekcije zglobova, infekcije krvi i ostale infekcije); pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije; nizak broj crvenih krvnih zrnaca, nizak broj bijelih krvnih zrnaca, nizak broj neutrofila (vrsta bijelog krvnog zrnca); smanjen broj krvnih pločica (trombocita); karcinom kože (isključujući melanom); lokalizovano oticanje kože (angioedem); lokalizovano oticanje kože (angioedem); koprivnjača (crvene ili blijede uzdignute promjene na koži koje svrbe); upala oka; psorijaza (nove pojave ili pogoršanje); zapaljenje krvnih sudova koje zahvata krvne sudove više organa; povišene vrijednosti enzima jetre (kod pacijenata koji takođe primaju lijek metotreksat, česta je pojava povišenih vrijednosti enzima jetre); grčevi i bolovi u trbuhu, dijareja, gubitak tjelesne težine ili krv u stolici (znaci problema sa crijevima).

• Rijetka (mogu se javiti najviše kod 1 od 1000 osoba): ozbiljne alergijske reakcije (uključujući izraženu lokalnu otečenost kože i zviždanje u grudima); limfom (tip karcinoma krvi); leukemija (rak koji zahvata krv i koštanu srž); melanom (tip karcinoma kože), istovremeno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, bijelih krvnih zrnaca i krvnih pločica; poremećaji nervnog sistema (sa ozbiljnim mišićnim slabostima i znacima i simptomima kao kod multiple skleroze, zapaljenja očnog nerva ili kičmene moždine); tuberkuloza; novonastala kongestivna srčana insuficijencija; konvulzije; lupus ili sindrom sličan lupusu (znaci su: uporan osip, temperatura, bol u zglobovima, zamor); osip na koži koji može dovesti do stvaranja teških mjehurova i izazvati ljušćenje kože; lihenoidne reakcije (crvenkasto-ljubičasti osip na koži koji svrbi i/ili bijelo-sive linije nalik nitima na sluzokoži); zapaljenje jetre izazvano sopstvenim imunim sistemom organizma (autoimuni hepatitis; kod pacijenata koji takođe primaju lijek metotreksat, učestalost je rijetka); imunološki poremećaj koji utiče na pluća, kožu i limfne čvorove (sarkoidoza); upala pluća ili stvaranje ožiljaka u plućima (kod pacijenata koji takođe primaju lijek metotreksat, učestalost upale pluća ili stvaranja ožiljaka na njima je rijetka); oštećenje sitnih filtera unutar Vaših bubrega koje dovodi do loše funkcije bubrega (glomerulonefritis).

-Veoma rijetka (mogu se javiti najviše kod 1 od 10000 osoba):

Nemogućnost kostne srži da stvara krvne ćelije.

-Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka): karcinom Merkelovih ćelija (tip karcinoma kože); Kapošijev sarkom (rijedak oblik raka koji je povezan sa infekcijom humanim virusom herpesa 8. Kapošijev sarkom se najčešće javlja u vidu ljubičastih lezija na koži); obimna aktivacija bijelih krvnih zrnaca koja je povezana sa upalom (makrofagni aktivacioni sindrom), ponovno javljanje hepatitisa B (infekcija jetre); pogoršanje stanja zvanog dermatomiozitis (upala i slabost mišića, udružena sa kožnim osipom).

Dodatne neželjene reakcije kod djece i adolescenata

Neželjene reakcije i njihova učestalost utvrđena kod djece i adolescenata je slična reakcijama opisanim iznad.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju i naljepnici. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2 – 8˚C). Ne zamrzavati.

Prije pripreme Enbrel rastvora, lijek Enbrel se može čuvati izvan frižidera, jednokratno, na temperaturama do maksimalno 25°C najduže 4 nedjelje posle čega se ne smije ponovo čuvati u frižideru. Lijek Enbrel bi trebalo odbaciti ako se ne iskoristi u toku 4 nedjelje nakon pomjeranja iz frižidera. Preporuka je da zabilježite datum kada je lijek Enbrel pomjeren iz frižidera i datum poslije kojeg bi Enbrel trebalo odbaciti (ne više od 4 nedjelje nakon pomjeranja iz frižidera).

Nakon rekonstitucije preporučuje se odmah primijeniti lijek. Međutim, rastvor se može primijeniti i do 6 sati nakon pripreme, ukoliko se čuva na temperaturi do 25°C.

Ne koristiti rastvor ovog lijeka koji nije bistar ili sadrži čestice. Rastvor treba da bude bistar, bezbojan do blijedo žut ili blijedo braon, bez prisustva čestica, pahuljica ili komadića.

Neupotrebljivi lijek treba odnijeti u apoteku koja je predviđena za prikupljanje neupotrebljivih ljekova građana.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

6. SADRŽAJ PAKOVANJA I DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lijek Enbrel

• Aktivna supstanca je etanercept. Jedna bočica lijeka Enbrel sadrži 25 mg etanercepta.
• Pomoćne supstance:

Prašak: manitol (E421), saharoza i trometamol;

Rastvarač: voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Enbrel i sadržaj pakovanja

Izgled praška: liofilizat bijele boje.

Izgled rastvarača: bistar, bezbojan rastvor bez mehaničkih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje praška je staklena bočica (staklo tipa I) sa sivim gumenim čepom (butil guma), aluminijumskim zatvaračem i plastičnom kapicom na odvrtanje.

Unutrašnje pakovanje rastvarača je stakleni injekcioni špric (staklo tipa I).

Intermedijarno pakovanje je blister sa sljedećim dijelovima: bočica sa praškom, napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem, adapter za bočicu, sterilna igla i 2 alkoholna tupfera.

Spoljašnje pakovanje je sklopiva kartonska kutija sa 4 blistera sa gorenavedenim dijelovima i Uputstvom za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Belgium NV

Rijksweg 12,

2870 Puurs-Sint-Amands

Belgija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/1844 – 7124 od 17.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine

UPUTSTVO ZA UPOTREBU

Ovaj dio sadrži sljedeće djelove:

a.Uvod

b.Priprema za davanje injekcije

c.Priprema jedne doze lijeka Enbrel

d.Rastvaranje praška rastvaračem

e.Izvlačenje Enbrel rastvora iz bočice

f.Postavljanje igle na injekcioni špric

g.Izbor mjesta za primjenu injekcije

h.Priprema mjesta za primjenu injekcije i primjena Enbrel injekcije

i.Odlaganje upotrebljenih stvari

a.Uvod

Molimo da pažljivo pročitate uputstvo o pripremi i primjeni Enbrel injekcije i da ga se dosljedno pridržavate. Ljekar ili medicinska sestra će vam pokazati tehniku davanja injekcija samom sebi ili djetetu. Ne pokušavajte da date injekciju ukoliko nijeste u potpunosti razumjeli postupak pripreme i davanja injekcije.

Injekciju ne treba miješati u istom špricu ili bočici sa drugim lijekom.

b.Priprema za davanje injekcije

•Temeljno operite ruke.

•Pripremite čistu, dobro osvijetljenu ravnu podlogu.

•Jedan set za davanje jedne doze mora da sadrži sljedeće:

1 Enbrel bočicu

1 napunjen špric sa bistrom, bezbojnom tečnošću (voda za injekcije)

1 iglu za injekciju

1 adapter za bočicu

2 alkoholna tupfera

Ukoliko nemate sve što je navedeno, ne započinjite davanje injekcije i obratite se farmaceutu u apoteci. Ne smije da se koristi neki drugi špric.

• Provjerite rok upotrebe označen na naljepnici bočice i na naljepnici šprica. Ne koristiti ih po isteku označenog mjeseca i godine.

• Priprema jedne doze lijeka Enbrel
• Otvorite sadržaj jednog seta za davanje. Skinite plastičnu kapicu sa Enbrel bočice (vidjeti sliku 1). NE SMIJE se skidati sivi gumeni čep ili aluminijumski prsten obmotan oko vrha bočice.

Slika 1

• Upotrijebite nov alkoholni tupfer da njime očistite sivi gumeni čep na Enbrel bočici. Nakon čišćenja, čep ne smije da se dodiruje rukama niti bilo kojom površinom.
• Bočicu stavite uspravno na čistu, ravnu podlogu.
• Uklonite papirnu podlogu sa ambalaže adaptera bočice.
• Dok je još u plastičnom omotu, postavite adapter iznad Enbrel bočice tako da iglica adaptera stoji tačno iznad uzdignutog kruga na vrhu čepa (vidjeti sliku 2).
• Jednom rukom čvrsto držite bočicu na ravnoj površini. Drugom rukom SNAŽNO PRITISNITE pakovanje sa adapterom dok ne osjetite da je iglica adaptera prošla kroz čep bočice. TREBA DA OSJETITE I ČUJETE DA JE ADAPTER ČVRSTO PRIKAČEN ZA BOČICU (vidjeti sliku 3). Adapter NE POSTAVLJATI pod uglom (vidjeti sliku 4). Veoma je bitno da iglica adaptera u potpunosti prođe kroz čep bočice.

Slika 2	Slika 3	Slika 4

ISPRAVNO POGREŠNO

• Dok držite bočicu jednom rukom, uklonite plastični dio ambalaže sa adaptera bočice (vidjeti sliku 5).

Slika 5

Skinite zaštitni poklopac sa šprica tako što ćete polomiti bijelu kapicu po perforaciji. Postupak je sljedeći: jednom rukom drži se bijeli kružni dio kapice dok se drugom rukom čvrsto uhvati drugi kraj bijele kapice i pomjera se dolje – gore dok se ne polomi (vidjeti sliku 6). Ne skidati bijeli kružni dio koji se nalazi na injekcionom špricu.

Slika 6

• Ne koristite špric ukoliko je ova perforacija prethodno bila pokidana. Počnite ispočetka sa drugim setom.
• Ubacite vrh šprica u otvor adaptera držeći špric za tijelo (nikako za bijeli kružni dio) i okrećite ga u smjeru kazaljke na satu dok se potpuno ne zavrne (vidjeti sliku 7).

Slika 7

d.Rastvaranje praška rastvaračem

• Držeći bočicu uspravno na ravnoj podlozi, VEOMA POLAKO pritiskajte klip šprica sve dok se sav rastvarač iz šprica ne istisne u bočicu. Ovim se onemogućuje stvaranje pjene (mjehurića) (vidjeti sliku 8).
• Kada je sav rastvarač dodat Enbrel prašku, klip se može sam pomjerati naviše; ovo nije ništa neobično i dešava se usljed pritiska vazduha.

Slika 8

• Sa još uvijek prikačenim špricom, lagano okrećite bočicu u krug nekoliko minuta kako bi se prašak rastvorio (vidjeti sliku 9). Bočica NE SMIJE da se mućka. Treba sačekati dok se sav prašak ne rastvori (postupak obično traje manje od 10 minuta). Rastvor treba da je čist i bezbojan do blijedo žut ili blijedo braon, bez prisustva gromuljica, komadića ili sitnih čestica. Malo bijele pjene može da ostane na bočici, što je u redu. Enbrel NE SMIJE da se koristi ukoliko se u roku od 10 minuta sav prašak u bočici ne rastvori. U tom slučaju treba ponoviti postupak sa novim setom.

Slika 9

• Izvlačenje Enbrel rastvora iz bočice
• Sa još uvijek prikačenim špricom, bočicu podignite do visine očiju i okrenite naopačke. Gurnite klip šprica do kraja (vidjeti sliku 10).

Slika 10

• Lagano povlačite klip šprica nadolje kako bi se pripremljeni rastvor izvukao u špric (vidjeti sliku 11). Za odrasle pacijente treba izvući cio volumen. Za djecu izvucite samo onoliko rastvora koliko je ljekar preporučio. Nakon izvlačenja Enbrel rastvora iz bočice, može se desiti da u špricu bude malo vazduha, što nije zabrinjavajuće, jer će se taj vazduh kasnije izbaciti.

Slika 11

• Držeći bočicu naopačke, odvrnite špric od adaptera bočice okrećući ga u smjeru suprotnom od kazaljke na satu (vidjeti sliku 12).

Slika 12

• Spustite napunjeni špric na čistu, ravnu podlogu. Vodite računa da vrh šprica ne dodirne ništa i da ne pritisnete slučajno klip šprica.

(Napomena: Nakon što ste završili postupak, mala količina tečnosti može da preostane u bočici i to je u redu.)

• Postavljanje igle na injekcioni špric
• Igla se nalazi u plastičnoj ambalaži kako bi zadržala sterilnost.
• Da biste uklonili plastičnu ambalažu, držite kratak, široki dio ambalaže jednom rukom. Drugom rukom uhvatite duži dio ambalaže.
• Da bi se spoj slomio, treba duži kraj uvrtati dolje – gore (vidjeti sliku 13).

Slika 13

• Kad se slomi spoj, odstranite kraći, širi dio ambalaže.
• Igla će ostati u dužem dijelu svoje ambalaže.
• Držeći iglu u ambalaži jednom rukom, drugom podignite špric i postavite vrh šprica u otvor igle.
• Postavite iglu na špric tako što ćete potpuno zavrnuti špric u smjeru kazaljke na satu (vidjeti sliku 14).

Slika 14

Skinite plastičnu ambalažu sa igle i vodite računa da ne dodirujte vrh igle ili da iglom ne dodirujete bilo koju površinu (vidjeti sliku 15). Vodite računa da ne iskrivite iglu ili da uvrnete poklopac igle za vrijeme skidanja da biste izbjegli oštećenje igle.

Slika 15

• Držeći špric uspravno, lagano pritiskajte klip šprica dok ne istisnete sve mjehuriće sa vazduhom (vidjeti sliku 16).

Slika 16

• Izbor mjesta za primjenu injekcije
• Preporučena su tri mjesta za primjenu lijeka Enbrel: (1) u prednja strana butine; (2) stomak, osim u krugu od oko 5 centimetara oko pupka; (3) spoljašnja strana nadlaktice (vidjeti sliku 17). Ukoliko sami primjenjujete injekciju, ne treba da koristite spoljašnju stranu nadlaktice.

Slika 17

• Svaku sljedeću injekciju treba dati na drugom mjestu i najmanje 3 cm dalje od prethodne. NE DAVATI injekcije u mjesta na koži koja su osjetljiva, tvrda, sa modricom ili crvenilom. Izbjegavati primjenu na mjestima gdje je koža oštećena (ogrebotine ili ožiljci). (Korisno je bilježiti u neku svesku mjesta gdje su date prethodne injekcije).
• Ukoliko Vi ili dijete bolujete od psorijaze, treba da se trudite da injekciju ne ubrizgate direktno u uzdignute, crvene ili blijede promjene na koži uzrokovane psorijazom.
• Priprema mjesta za primjenu injekcije i primjena Enbrel injekcije
• Alkoholnim tupferom obrišite kružnim pokretima mjesto gdje ćete dati injekciju. Više NE DODIRUJTE obrisano mjesto prije primjene injekcije.
• Kada se očišćeno područje kože osuši, jednom rukom nježno uhvatite nabor kože i držite ga čvrsto.
• Drugom rukom držite špric kao olovku.
• Brzim, kratkim pokretom zabodite iglu do kraja u kožu pod uglom između 45º i 90º (vidjeti sliku 18). Vremenom ćete odrediti ugao koji Vama i djetetu najviše odgovara. Pripazite da ne gurnete iglu kroz kožu previše sporo ili prevelikom snagom.

Slika 18

Kada se kompletna igla nalazi u koži, pustite dio kože koju držite. Slobodnom rukom, držite donji dio šprica da bi ste ga stabilizovali. Tada potisnite klip šprica kako biste sporo i ravnomjerno ubrizgali kompletan rastvor (vidjeti sliku 19).

Slika 19

• Kada se špric isprazni, izvucite iglu iz kože vodeći računa da zadržite isti ugao pod kojim je zabodena.
• Mjesto injekcije pritisnite vaticom narednih desetak sekundi. Može se javiti manje krvarenje. Ne trljajte mjesto davanja injekcije. Ako želite, možete staviti flaster.
• Odlaganje upotrebljenih stvari
• Špric i igla su za jednokratnu upotrebu. Ljekar, medicinska sestra ili farmaceut će vam objasniti kako da bacite upotrijebljen špric i iglu.

Ljekar, medicinska sestra ili farmaceut koji su upućeni u primjenu lijeka Enbrel mogu da Vam odgovore na dodatna pitanja.