ENBREL 50mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Reumatoidni artritis

Lijek Enbrel je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih, kada nema adekvatnog odgovora na antireumatske ljekove koji mijenjaju tok bolesti, uključujući metotreksat (ukoliko nije kontraindikovan).

Lijek Enbrel se može primijeniti kao monoterapija u slučaju da postoji netolerancija na metotreksat, ili kada dalje liječenje metotreksatom nije odgovarajuće.

Lijek Enbrel je takođe indikovan za terapiju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih koji prethodno nijesu liječeni metotreksatom.

Primjena lijeka Enbrel, samog ili u kombinaciji sa metotreksatom, pokazala je usporenu progresiju oštećenja zglobova, određenu rentgenskim snimanjem, kao i poboljšanje fizičkih funkcija.

Juvenilni idiopatski artritis

Terapija poliartritisa (sa pozitivnim ili negativnim reumatoidnim faktorom) i proširenog oligoartritisa kod djece i adolescenata starijih od 2 godine kod kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili dokazana netolerancija na metotreksat.

Terapija psorijaznog artritisa kod adolescenata uzrasta >12 godina koji nijesu imali odgovarajući odgovor na metotreksat ili kod kojih je dokazana netolerancija na metotreksat.

Terapija artritisa povezanog sa entezitisom kod adolescenata uzrasta >12 godina koji nijesu imali odgovarajući odgovor na konvencionalnu terapiju ili kod kojih je dokazana netolerancija na konvencionalnu terapiju.

Psorijazni artritis

Terapija aktivnog i progresivnog psorijaznog artritisa kod odraslih kod kojih postoji neadekvatan odgovor na terapiju antireumatskim ljekovima koji mijenjaju tok bolesti. Primjena lijeka Enbrel dovodi do poboljšanja fizičkih funkcija kod pacijenata sa psorijaznim artritisom i do smanjenja brzine progresije perifernog oštećenja zglobova, koje se može vidjeti na osnovu radiografskih snimaka, kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim psorijaznim artritisom.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Terapija teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih kod kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza

Terapija teškog aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskih dokaza (nr-AxSpA) kod odraslih pacijenata, sa objektivnim znacima inflamacije, na koje ukazuju povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili rezultati snimanja magnetnom rezonancom (MRI), a koji nijesu imali odgovarajući odgovor na nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL).

Plak psorijaza

Terapija umjerene do teške plak psorijaze kod odraslih koji ne reaguju, kod kojih su kontraindikovani, ili kod kojih se razvila netolerancija na sistemske ljekove kao što su ciklosporin, metotreksat ili na PUVA (psoralen i ultraljubičasta-A svjetlost) terapiju (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska plak psorijaza

Terapija hronične teške plak psorijaze kod djece i adolescenata uzrasta >6 godina kod kojih bolest nije adekvatno kontrolisana ili kod kojih se razvila netolerancija na drugu sistemsku ili fototerapiju.

Terapiju lijekom Enbrel treba da iniciraju i nadziru ljekari specijalisti koji imaju iskustva u dijagnostikovanju i liječenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskih dokaza, plak psorijaze ili pedijatrijske plak psorijaze. Pacijentima koji su na terapiji lijekom Enbrel treba dati Karticu za pacijenta.

Lijek Enbrel u napunjenom injekcionom penu je dostupan u jačini od 50 mg. Druge formulacije lijeka Enbrel postoje u jačinama od 25 mg i 50 mg.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučeni režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno. Alternativni režim doziranja od 50 mg jednom nedjeljno se pokazao kao bezbjedan i efikasan (vidjeti dio 5.1).

Psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza

Preporučen režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.

Za sve gorenavedene indikacije, dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor najčešće postiže tokom 12 nedjelja terapije. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih se klinički odgovor ne ispolji u ovom vremenskom periodu.

Plak psorijaza

Preporučeni režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno. Alternativni režim doziranja od 50 mg dva puta nedjeljno može se primjenjivati najduže tokom 12 nedjelja, a zatim, ukoliko ima potrebe, može se nastaviti sa dozom od 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno. Terapija lijekom Enbrel traje dok se ne postigne remisija, najduže 24 nedjelje. Kod nekih odraslih pacijenata može se razmotriti nastavak terapije po isteku 24 nedjelje (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata kod kojih nije primijećeno poboljšanje nakon 12. nedjelje treba obustaviti terapiju. Ukoliko je terapija lijekom Enbrel ponovo indikovana, treba se pridržavati ovih smjernica u vezi dužine trajanja terapije. Doziranje treba da bude 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetre ili bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doza. Doziranje i način primjene isti su kao kod odraslih uzrasta 18-64 godine.

Pedijatrijska populacija

Doziranje lijeka Enbrel određuje se na osnovu tjelesne mase pedijatrijskih pacijenata. Pacijentima tjelesne mase <62,5 kg treba davati preciznu dozu na osnovu mg/kg koristeći prašak i rastvarač za rastvor za injekciju ili prašak za rastvor za injekciju (vidjeti ispod za doziranje u određenoj indikaciji). Pacijenti, tjelesne mase ≥62,5 kg, mogu koristiti fiksne doze napunjenog injekcionog šprica ili napunjenog injekcionog pena.

Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel kod djece mlađe od 2 godine nije utvrđena.

Nema dostupnih podataka.

Juvenilni idiopatski artritis

Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do maksimalnih 25 mg po dozi), koja se daje dva puta nedjeljno u vidu subkutane injekcije, sa intervalom od 3 do 4 dana između doza ili 0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi), primijenjena jednom nedjeljno. Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 4 mjeseca.

Kod djece sa juvenilnim idiopatskim artritisom tjelesne mase <25 kg, odgovarajuća bi bila upotreba bočica jačine od 10 mg. Lijek Enbrel u obliku praška i rastvarača za rastvor za injekciju u pakovanju od 10 mg nije registrovan u Crnoj Gori.

Nijesu sporovedene zvanične kliničke studije kod djece uzrasta 2-3 godine. Međutim, ograničeni bezbjednosni podaci iz registra pacijenata nagovještavaju da je bezbjednosni profil upotrebe lijeka Enbrel kod djece uzrasta 2-3 godine sličan kao kod odraslih i djece uzrasta >4 godine, kada se subkutano primjenjuje doza od 0,8 mg/kg jednom nedjeljno (vidjeti dio 5.1).

Generalno, primjena lijeka Enbrel kod djece uzrasta <2 godine sa indikacijom juvenilnog idiopatskog artritisa nije pogodna.

Pedijatrijska plak psorijaza (uzrast >6 godina)

Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi) jednom nedjeljno u periodu od najduže 24 nedjelje. Terapija se treba obustaviti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor nakon 12 nedjelja terapije.

Ukoliko je terapija lijekom Enbrel ponovo indikovana, treba se pridržavati ovih smjernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza treba biti 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom nedjeljno.

Generalno, primjena lijeka Enbrel kod djece uzrasta <6 godina sa indikacijom plak psorijaze, nije pogodna.

Način primjene

Lijek Enbrel se primjenjuje kao subkutana injekcija (vidjeti dio 6.6).

Detaljan opis postupka primjene lijeka dat je u Uputstvu za lijek, u dijelu: „Uputstvo za upotrebu“. Detaljna uputstva o nehotičnom doziranju ili varijacijama u rasporedu uzimanja lijeka, uključujući i propuštene doze, navedena su u dijeluu 3 Uputstva za lijek.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u dijeluu 6.1.

Sepsa ili postojanje rizika za razvoj sepse.

Terapija lijekom Enbrel se ne smije započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije.

Radi poboljšanja sljedljivosti bioloških ljekova, zaštićeni naziv i broj serije primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni (ili navedeni) u zdravstvenom kartonu pacijenta.

Infekcije

Pacijente treba ispitati na prisustvo infekcija prije, za vrijeme i poslije terapije lijekom Enbrel uzimajući u obzir da je prosječna vrijednost poluvremena eliminacije etanercepta oko 70 h (raspon 7-300 h).

Slučajevi teških infekcija, sepse, tuberkuloze i oportunističkih infekcija, uključujući invazivne gljivične infekcije, listeriozu i legionelozu, prijavljeni su prilikom upotrebe lijeka Enbrel (vidjeti dio 4.8). Izazivači ovih infekcija su bakterije, mikobakterije, gljivice, virusi i paraziti (uključujući protozoe). U nekim slučajevima određene gljivične i druge oportunističke infekcije nijesu prepoznate, što je dovelo do odlaganja odgovarajuće terapije, a ponekad i smrti. Pri procjeni podložnosti pacijenata infekcijama treba uzeti u obzir postojanje rizika za razvoj relevantnih oportunističkih infekcija (npr. izloženost endemskim mikozama).

Pacijenti kod kojih se javi nova infekcija dok su na terapiji lijekom Enbrel treba da budu pod strogim nadzorom ljekara. Ukoliko se razviju ozbiljne infekcije, primjenu lijeka Enbrel treba prekinuti. Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel kod pacijenata sa hroničnim infekcijama nije utvrđena. Ljekari treba vrlo oprezno da razmotre upotrebu lijeka Enbrel kod pacijenata sa anamnezom hroničnih ili rekurentnih infekcija, kao i kod pacijenata sa stanjima koja povećavaju sklonost ka razvoju infekcija, kao što je uznapredovali ili slabo kontrolisani dijabetes.

Tuberkuloza

Kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu sa ekstrapulmonalnim lokalizacijama.

Prije početka terapije lijekom Enbrel, sve pacijente treba ispitati na postojanje aktivne ili neaktivne („latentne“) tuberkuloze. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljno ispitivanje anamneze sa ličnom anamnezom tuberkuloze ili mogući prethodni kontakt sa tuberkulozom i prethodnu i/ili sadašnju imunosupresivnu terapiju. Odgovarajuća ispitivanja, kao na primjer tuberkulinski test i radiografiju grudnog koša, treba uraditi kod svih pacijenata (prema lokalnim preporukama). Preporučuje se da se u Karticu za pacijenta uvrste sva ispitivanja koja su urađena. Ljekare treba podsjetiti na mogućnost lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Ukoliko je dijagnostikovana aktivna tuberkuloza, terapija lijekom Enbrel se ne smije započeti. Ukoliko je dijagnostikovana neaktivna („latentna“) tuberkuloza, mora se započeti terapija antituberkuloticima prije početka terapije lijekom Enbrel, u skladu sa lokalnim preporukama. U ovom slučaju, treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika terapije lijekom Enbrel.

Sve pacijente treba informisati da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se znaci/simptomi koji ukazuju na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak tjelesne mase, slaba groznica) jave za vrijeme ili poslije terapije lijekom Enbrel.

Reaktivacija hepatitisa B

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV) i koji su istovremeno primali TNF-antagoniste, uključujući Enbrel. Prijavljeni slučajevi su uključivali i reaktivaciju hepatitisa B kod pacijenata koju su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Pacijente treba testirati na HBV infekciju prije početka primjene lijeka Enbrel. Za pacijente kod kojih se jave pozitivni rezultati na prisustvo HBV infekcije, preporučuje se konsultovanje sa ljekarom koji ima iskustva u liječenju hepatitisa B. Treba biti posebno oprezan prilikom primjene lijeka Enbrel kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B. Ove pacijente treba nadgledati da ne razviju znakove i simptome aktivne HBV infekcije, tokom terapije i nekoliko nedjelja nakon završetka terapije. Nijesu dostupni adekvatni podaci o liječenju pacijenata inficiranih virusom hepatitisa B kombinacijom antivirusne terapije i TNF-antagonista. Kod pacijenata kod kojih se razvije HBV infekcija, treba prekinuti upotrebu lijeka Enbrel i treba započeti efektivnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuće suportivno liječenje.

Pogoršanje hepatitisa C

Prijavljeni su slučajevi pogoršanja hepatitisa C kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel. Enbrel treba oprezno primijeniti kod pacijenata sa anamnezom hepatitisa C.

Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre

U odnosu na monoterapiju lijekom Enbrel, istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre povezana je sa povećanim rizikom nastanka ozbiljnih infekcija i neutropenije. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre (vidjeti dio 4.5 i 4.8).

Istovremena primjena lijeka Enbrel i abatacepta

U kliničkim studijama, istovremena primjena abatacepta i lijeka Enbrel dovela je do povećane učestalosti ispoljavanja ozbiljnih neželjenih reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekta, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije ljekova (vidjeti dio 4.5).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije vezane za primjenu lijeka Enbrel su često prijavljivane. Alergijske reakcije uključuju angioedem i urtikariju, a javljaju se i ozbiljne reakcije. Ukoliko dođe do ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, terapiju lijekom Enbrel treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.

Zaštitni poklopac igle napunjenog injekcionog pena sadrži lateks (suva prirodna guma), koji može izazvati reakcije preosjetljivosti kod osoba koje daju ili primaju Enbrel, a kod kojih je utvrđena ili se sumnja na preosjetljivost na lateks.

Imunosupresija

Prilikom primjene lijeka Enbrel, kao i drugih TNF-antagonista, postoji mogućnost uticaja lijeka na odbrambene mehanizme koji štite od infekcija i maligniteta, budući da TNF učestvuje u procesu inflamacije i modulacije ćelijskog imunog odgovora. U studiji na 49 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su liječeni lijekom Enbrel, nije bilo dokaza smanjenja reakcija preosjetljivosti odloženog tipa, smanjenja nivoa imunoglobulina ili promjene ukupnog broja populacija efektornih ćelija.

Kod dva pacijenta sa juvenilnim idiopatskim artritisom prijavljene su infekcije varičela virusom sa znacima i simptomima aseptičnog meningitisa; oporavak je bio bez trajnih posljedica. Pacijentima koji su izloženi virusu varičele treba odmah prekinuti terapiju lijekom Enbrel, i razmotriti profilaktičku terapiju sa Varicella Zoster imunoglobulinom.

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Enbrel kod pacijenata sa imunosupresijom nijesu ispitane.

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

Solidni i hematopoetski maligniteti (isključujući karcinom kože)

U postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi različitih maligniteta (uključujući karcinom dojke, karcinom pluća i limfome) (vidjeti dio 4.8 Neželjena dejstva).

Rezultati kontrolisanih djelova kliničkih ispitivanja TNF-antagonista ukazuju na veći broj primijećenih slučajeva limfoma u grupi pacijenata koji su primali TNF-antagoniste u poređenju sa kontrolnom grupom. Međutim, zabilježena pojave je rijetka, a i vrijeme praćenja pacijenata u placebo grupi je bilo kraće nego kod grupe koja je primala TNF-antagoniste. U postmarketinškom praćenju, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su primali TNF-antagoniste. Primijećen je povećan rizik od nastanka limfoma i leukemije kod pacijenata sa dugotrajnim i veoma aktivnim inflamatornim oboljenjem, koje otežava procjenu rizika.

Prema dosadašnjim saznanjima, ne može se isključiti mogući rizik nastanka limfoma, leukemije ili drugih solidnih ili hematopoetskih maligniteta kod pacijenata koji su liječeni TNF-antagonistima.

Oprez je neophodan kada se razmatra terapija TNF-antagonistima kod pacijenata sa istorijom maligniteta ili kada je u pitanju nastavak terapije kod pacijenata kod kojih je malignitet u razvoju.

Maligniteti, od kojih su neki imali smrtni ishod, su prijavljeni kod djece, adolescenata i mladih (uzrasta do 22 godine) koji su primali TNF-antagoniste (početak terapije sa ≤ 18 godina života), uključujući Enbrel u toku postmarketinškog praćenja. Približno polovina od svih slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju različite malignitete i uključuju rijetke malignitete tipično povezane sa imunosupresijom. Rizik od nastanka maligniteta kod djece i adolescenata na terapiji TNF-antagonistima ne može se isključiti.

Karcinomi kože

Melanomski i ne-melanomski karcinom kože (NMSC) prijavljeni su kod pacijenata koji su liječeni TNF-antagonistima, uključujući Enbrel. Postmarketinški slučajevi karcinoma Merkelovih ćelija rijetko su prijavljeni kod pacijanata liječenih lijekom Enbrel. Periodični pregled kože preporučuje se za sve pacijente koji su sa povećanim rizikom od nastanka karcinoma kože.

Kombinujući rezultate kontrolisanih kliničkih studija za lijek Enbrel, primijećeno je više slučajeva NMSC kod pacijenata koji su primali Enbrel u poređenju sa pacijentima koji su bili u kontrolnoj grupi, posebno kod pacijenata sa psorijazom.

Vakcinacije

Žive vakcine ne treba davati istovremeno sa lijekom Enbrel. Nema podataka o sekundarnom prenosu infekcija živim vakcinama kod pacijenata koji primaju Enbrel. U duplo-slijepoj, placebo-kontrolisanoj, randomizovanoj kliničkoj studiji, 184 odrasla pacijenta sa psorijaznim artritisom primala su u 4. nedjelji polivalentnu pneumokoknu polisaharidnu vakcinu. Većina pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali Enbrel u ovoj studiji je postigla efikasan imunološki odgovor B-ćelija na pneumokoknu polisaharidnu vakcinu, s tim da je titar u agregatu bio umjereno niži. Kod nekoliko pacijenata zabilježene su dva puta veće vrijednosti titra u odnosu na pacijente koji nijesu primali Enbrel. Klinički značaj ovoga nije utvrđen.

Formiranje autoantitijela

Tokom terapije lijekom Enbrel može da dođe do formiranja autoantitijela (vidjeti dio 4.8).

Hematološke reakcije

Tokom primjene lijeka Enbrel rijetko su prijavljivani slučajevi pancitopenije i veoma rijetko slučajevi aplastične anemije; neki od njih su bili sa smrtnim ishodom. Pacijente sa anamnezom krvnih diskrazija koji su liječeni lijekom Enbrel treba pratiti sa posebnim oprezom. Sve pacijente, kao i roditelje/staratelje pacijenata koji primaju Enbrel treba savjetovati da se odmah obrate ljekaru u slučaju pojave znaka i simptoma karakterističnih za krvne diskrazije ili infekcije (uporna povišena temperatura, upala grla, pojava modrica, krvarenje, bljedilo). Takve pacijente treba odmah pregledati, uključujući i pregled krvne slike; ukoliko se utvrdi da se radi o krvnoj diskraziji, treba prekinuti primjenu lijeka Enbrel.

Neurološki poremećaji

Kod pacijenata koji primaju lijek Enbrel prijavljeni su rijetki slučajevi demijelinizujuće bolesti CNS-a (vidjeti dio 4.8). Dodatno, prijavljeni su rijetki slučajevi perifernih demijenilizirajućih polineuropatija (uključujući Guillain-Barré sindrom, hroničnu inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motornu polineuropatiju). Iako nisu rađene kliničke studije kojima bi se procijenila primjena lijeka Enbrel kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze, kliničke studije sa drugim TNF-antagonistima kod pacijenata sa multiplom sklerozom su pokazale pojačanje aktivnosti bolesti. Pažljiva procjena odnosa korist/rizik, uključujući i procjenu neurološkog statusa, preporučuje se u slučaju da se Enbrel propisuje osobama sa postojećim ili skoro utvrđenim demijelinizirajućim poremećajem CNS-a, ili osobama kod kojih postoji povećan rizik za razvoj demijelinizirajućih poremećaja CNS-a.

Kombinovana terapija

Tokom kontrolisane kliničke studije koja je trajala dvije godine, kombinovana primjena lijeka Enbrel i metotreksata kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom nije pokazala neočekivane neželjene efekte; profil neželjenih reakcija na lijek Enbrel u kombinaciji sa metotreksatom je sličan profilu dobijenom pojedinačnim odvojenim studijama lijeka Enbrel i metotreksata. U toku su studije koje imaju cilj da procijene bezbjednost primjene kombinacije tokom dužeg vremenskog perioda. Nijesu rađene dugotrajne studije koje bi ispitale bezbjednost primjene lijeka Enbrel u kombinaciji sa drugim antireumatskim ljekovima koji mijenjaju tok bolesti.

Nijesu rađena ispitivanja primjene kombinovane terapije lijeka Enbrel i drugih sistemskih ljekova ili fototerapije za liječenje psorijaze.

Poremećaj funkcije bubrega ili jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, iako je kliničko iskustvo kod takvih pacijenata ograničeno.

Kongestivna srčana insuficijencija (zastojna slabost srca)

Ljekari treba oprezno da primjenjuju Enbrel kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom. U toku postmarketinškog praćenja lijeka zabilježeni su slučajevi u kojima je kod pacijenata liječenih lijekom Enbrel konstatovano pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, sa i bez prepoznatljivih pospješujućih faktora. Rijetko (< 0,1 %) su prijavljivani slučajevi novo nastale kongestivne srčane insuficijencije, uključujući i razvoj kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata bez poznatih kardiovaskularnih oboljenja. Neki od ovih pacijenata su bili mlađi od 50 godina. Dvije velike kliničke studije koje su imale za cilj da procijene primjenu lijeka Enbrel u terapiji kongestivne srčane insuficijencije prekinute su ranije usljed izostanka efekta. Iako nisu završene, podaci iz jedne od ovih studija ukazuju na moguće pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji su liječeni lijekom Enbrel.

Alkoholni hepatitis

U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji faze II, u kojoj je učestvovalo 48 hospitalizovanih pacijenata liječenih lijekom Enbrel ili placebom zbog umjerenog ili teškog oblika alkoholnog hepatitisa, Enbrel se nije pokazao efikasnim, i stopa smrtnosti je nakon 6 mjeseci bila znatno viša kod pacijenata koji su primali Enbrel. Zbog toga, Enbrel ne treba primjenjivati kod pacijenata za liječenje alkoholnog hepatitisa. Ljekari treba da primjenjuju Enbrel sa oprezom kod pacijenata koji pate od umjerenog ili teškog oblika alkoholnog hepatitisa.

Wegenerova granulomatoza

Rezultati placebo-kontrolisane studije, srednje dužine trajanja od 25 mjeseci, na 89 odraslih pacijenata koji su primali Enbrel uz standardnu terapiju (koja uključuje ciklofosfamid ili metotreksat i glukokortikoide), ukazuju na to da Enbrel nije efikasan u liječenju Wegenerove granulomatoze. Incidenca različitih ne-kutanih maligniteta bila je znatno veća u grupi pacijenata koji su liječeni lijekom Enbrel nego u kontrolnoj grupi. Enbrel se ne preporučuje za liječenje Wegenerove granulomatoze.

Hipoglikemija kod pacijenata koji primaju terapiju za dijabetes

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije nakon početka terapije lijekom Enbrel kod pacijenata koji upotrebljavaju ljekove za dijabetes, što je zahtijevalo smanjenje doze antidijabetskih ljekova kod nekih pacijenata.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

U kliničkim studijama III faze kod pacijenata koji su primali Enbrel, sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom, nije zabilježena razlika u neželjenim reakcijama, ozbiljnim neželjenim događajima i ozbiljnim infekcijama, kod pacijenata starosti ≥ 65 godina u poređenju sa mlađim pacijentima. Međutim, potreban je oprez prilikom liječenja starijih pacijenata i posebno je potrebno obratiti pažnju na pojavu infekcija.

Pedijatrijska populacija

Vakcinacije

Preporučuje se da se pedijatrijskim pacijentima, ukoliko je moguće, prije početka terapije lijekom Enbrel izvrši kompletna potrebna imunizacija u skladu sa važećim propisima o imunizaciji (pogledati dio Vakcinacije, iznad).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi. Pacijente koji su na dijeti sa smanjenim unosom soli treba obavijestiti da ovaj lijek praktično ne sadrži natrijum.

Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre

Kod odraslih pacijenata koji su istovremeno primali Enbrel i anakinru primijećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija u poređenju sa pacijentima koji su primali samo Enbrel ili samo anakinru (istorijski podaci).

Takođe, u dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod odraslih pacijenata kojima je osnovna terapija metotreksat, primijećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije kod pacijenata koji su liječeni kombinacijom lijeka Enbrel i anakinre, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo Enbrel (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Kombinacija lijeka Enbrel i anakinre nije pokazala povećanje kliničke efikasnosti te se stoga ne preporučuje.

Istovremena primjena lijeka Enbrel i abatacepta

U kliničkim studijama, istovremena primjena abatacepta i lijeka Enbrel dovela je do povećane učestalosti ispoljavanja ozbiljnih neželjenih reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekta, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije ljekova (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena lijeka Enbrel i sulfasalazina

U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata koji su primali uobičajene doze sulfasalazina, a kojima je dodat i Enbrel, primijećeno je statistički značajno sniženje broja bijelih krvnih zrnaca kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju u odnosu na pacijente koji su primali samo Enbrel ili samo sulfasalazin. Klinički značaj ove interakcije nije utvrđen. Ljekari treba da oprezno razmatraju kombinovanu terapiju sa sulfasalazinom.

Bez interakcija

Tokom kliničkih studija nijesu primijećene interakcije lijeka Enbrel sa glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfosalazina), nesteroidnim anti-inflamatornim ljekovima (NSAIL), analgeticima i metotreksatom. Vidjeti dio 4.4 za preporuku u vezi vakcinacije.

Nijesu primijećene klinički značajne farmakokinetičke lijek-lijek interakcije u studijama sa metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.

Žene u fertilnom periodu

Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da razmotre primjenu odgovarajuće kontraceptivne terapije da bi se izbjegla trudnoća tokom terapije lijekom Enbrel i tri nedjelje nakon prestanka terapije ovim lijekom.

Plodnost

Preklinički podaci o pre- i post- natalnoj toksičnosti etanercepta i o efektima etanercepta na fertilitet i generalne reproduktivne sposobnosti nijesu dostupni.

Trudnoća

Razvojne toksikološke studije na pacovima i zečevima nijesu pokazale postojanje štetnog uticaja etanercepta na fetus ili mladunče pacova. Uticaji etanercepta na ishode trudnoće istraženi su u dvije opservacione kohortne studije. U opservacionoj studiji koja je upoređivala trudnoće koje su bile izložene lijeku etanercept (n=370) tokom prvog trimestra, sa trudnoćama koje nijesu bile izložene etanerceptu ili drugim antagonistima TNF-a, zabilježena je viša stopa velikih urođenih mana (n=164) (prilagođeni odnos izgleda 2,4; 95% CI: 1,05,5). Vrste velikih urođenih mana, bile su u skladu sa onima koje su najčešće prijavljivane i u opštoj populaciji i nije utvrđen poseban model abnormalnosti. Nije zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi ili manjih malformacija. U drugoj opservacionoj studiji u više zemalja koja je upoređivala rizik od neželjenih ishoda trudnoće kod žena koje su bile izložene etanerceptu tokom prvih 90 dana trudnoće (n=425) sa trudnicama koje su bile izložene ne-biološkim ljekovima (n=3497), nije uočeno povećanje rizika od velikih urođenih mana (grubi odnos izgleda [OR] = 1,22, 95% CI: 0,791,90; prilagođeni OR = 0,96, 95% CI: 0,581,60 nakon prilagodbe za zemlju, majčinu bolest, paritet, starost majke i pušenje u ranoj trudnoći). Ova studija takođe nije pokazala povećani rizik od manjih urođenih mana, prijevremenog poroda, mrtvorođenčadi ili infekcija u prvoj godini života za djecu čije su majke bile izložene etanerceptu tokom trudnoće. Lijek Enbrel se smije koristiti tokom trudnoće samo ako je to neophodno.

Etanercept prolazi placentarnu barijeru i detektovan je u serumu novorođenčadi čije su majke primjenjivale lijek Enbrel tokom trudnoće. Klinički uticaj ove pojave je nepoznat, međutim, kod novorođenčadi je povećan rizik od ispoljavanja infekcija. Primjena živih vakcina kod novorođenčadi, u toku 16 nedjelja nakon što je majka primila posljednju dozu lijeka Enbrel, generalno nije preporučljiva.

Dojenje

Kod ženki pacova u periodu laktacije, nakon subkutane primjene, etanercept se izlučuje mlijekom i može se odrediti u serumu mladunčadi. Ograničene informacije iz objavljene literature ukazuju na to da je etanercept otkriven u malim količinama u majčinom mlijeku. Primjena etanercepta može se razmotriti tokom dojenja ako se uzme u obzir korist od dojenja za dijete i korist terapije za majku.

Iako se očekuje da će sistemska izloženost kod dojenog djeteta biti niska jer se etanercept u velikoj mjeri razgrađuje u gastrointestinalnom traktu, dostupni su ograničeni podaci o sistemskoj izloženosti odojčeta koje je dojeno. Prema tome, primjena živih vakcina (npr. BCG) na dojenom djetetu kada majka prima etanercept može se razmotriti 16 nedjelja nakon prestanka dojenja (ili u ranijoj vremenskoj tački ako se nivoi lijeka etanercepta u serumu odojčadi ne mogu detektovati).

Enbrel nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su reakcije na mjestu primjene lijeka (kao što su bol, otok, svrab, crvenilo i krvarenje na mjestu uboda), infekcije (kao što su infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta, bronhitis, infekcija bešike i kožne infekcije), glavobolja, alergijske reakcije, nastanak auto-antitijela, svrab i temperatura.

Ozbiljne neželjene reakcije su takođe prijavljene. TNF-antagonisti, kao što je Enbrel, djeluju na imuni sistem i njihova primjena može uticati na odbranu organizma od infekcija ili kancera. Ozbiljne infekcije pojavile su se kod manje od 1 od 100 pacijenata liječenih lijekom Enbrel. Prijavljene su fatalne i životno ugrožavajuće infekcije i sepsa. Različiti maligniteti su takođe prijavljeni pri upotrebi lijeka Enbrel, uključujući karcinome dojke, pluća, kože i limfnih žlijezda (limfom).

Ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije su takođe prijavljene. One uključuju rijetke prijave pancitopenije i veoma rijetke prijave aplastične anemije. Rijetko su prijavljeni centralni, a veoma rijetko periferni slučajevi demijelinizacije, pri upotrebi lijeka Enbrel. Slučajevi lupusa, sindrom sličan lupusu i vaskulitis su rijetko prijavljeni.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeća lista neželjenih reakcija je zasnovana na rezultatima kliničkih ispitivanja kao i na postmarketinškom iskustvu.

U okviru jednog organskog sistema neželjena dejstva su poređana po učestalosti (broj pacijenata kod kojih se može očekivati da će se ta reakcija javiti), upotrebljavajući sljedeće kategorije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10); povremeno (≥ 1/1000, < 1/100); rijetko (≥ 1/10000, < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000), nije poznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka).

Opis izabranih neželjenih reakcija

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

Tokom šestogodišnje kliničke studije na 4.114 pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su liječeni lijekom Enbrel, uključujući i 231 pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju lijeka Enbrel i metotreksata tokom dvogodišnje aktivno-kontrolisane studije, prijavljeno je 129 maligniteta različitih vrsta. Prijavljeni procenat i incidenca u ovim kliničkim ispitivanjima odgovaraju onima koji bi se očekivali za datu populaciju uključenu u studiju. Tokom dvogodišnje kliničke studije na 240 pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su liječeni lijekom Enbrel prijavljena su dva slučaja razvoja maligniteta. Tokom kliničke studije koja je trajala više od dvije godine na 351 pacijentu sa ankilozirajućim spondilitisom koji su liječeni lijekom Enbrel prijavljeno je 6 maligniteta.

Kod 2.711 pacijenata sa plak psorijazom koji su primali Enbrel tokom duplo slijepih i otvorenih studija, u periodu do 2,5 godine, prijavljen je razvoj 30 maligniteta i 43 nemelanomska karcinoma kože.

Slučajevi nastanka limfoma prijavljeni su kod 18 od ukupno 7.416 pacijenata koji su tokom kliničkih studija primali Enbrel u terapiji reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa i psorijaze.

I u postmarketinškom periodu postoje izvještaji o različitim malignitetima (uključujući i karcinom dojke, karcinom pluća i limfome) (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene lijeka

U poređenju sa placebom, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali Enbrel postoji značajno veća incidenca reakcija na mjestu primjene lijeka (36% naspram 9%). Reakcije na mjestu primjene lijeka obično se javljaju tokom prvog mjeseca terapije i najčešće traju 3 do 5 dana. U Enbrel grupi većini pacijenata kod kojih su se razvile reakcije na mjestu primjene lijeka nije data nikakva terapija, ostalima koji su liječeni uglavnom su davani topikalni kortikosteroidi ili oralni antihistaminici. Uz to, kod nekih pacijenata ponovo je došlo do razvoja reakcije na mjestu primjene lijeka koju je karakterisala kožna reakcija na mjestu primjene lijeka sa istovremenom pojavom reakcije na mjestu prethodne injekcije. Ove reakcije bile su prolazne i nijesu se ponovo pojavljivale tokom liječenja.

U kontrolisanim ispitivanjima tokom prvih 12 nedjelja terapije kod pacijenata sa plak psorijazom, približno 13,6% pacijenata koji su primali Enbrel razvilo je reakciju na mjestu primjene lijeka u poređenju na 3,4% pacijenata iz placebo grupe.

Ozbiljne infekcije

Rezultati placebo kontrolisanih studija nijesu pokazali povećanu incidencu ozbiljnih infekcija (fatalnih, onih koje ugrožavaju život, ili onih koje bi zahtijevale hospitalizaciju ili intravensku primjenu antibiotika). Ozbiljne infekcije su se javile kod 6,3% pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa koji su liječeni lijekom Enbrel tokom 48 mjeseci. Ove reakcije su bile: apscesi (na različitim mjestima), bakterijemije, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis, dijareja, upala divertikula, endokarditis (suspektni), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulceracije kože i potkožnog tkiva donjih ekstremiteta, infekcije usta, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumonija, pijelonefritis, sepsa, septički artritis, sinuzitis, kožne infekcije, ulceracije kože, infekcije urinarnog trakta, vaskulitis i infekcije rana. Rezultati dvogodišnje, aktivno-kontrolisane studije gdje su pacijenti primali lijek Enbrel kao monoterapiju, monoterapiju metotreksatom ili kombinovanu terapiju lijeka Enbrel i metotreksata, pokazali su sličan procenat ozbiljnih infekcija u sve tri grupe. Ipak, kombinacija lijeka Enbrel i metotreksata može biti povezana sa povećanjem rizika od razvoja infekcija.

Nije bilo razlike u procentu infekcija kod pacijenata u Enbrel grupi i u placebo grupi kod pacijenata sa plak psorijazom, u placebo kontrolisanim studijama koje su trajale do 24 nedjelje. Ozbiljne infekcije koje su se javile kod pacijenata koji su primali Enbrel su bile: celulitis, gastroenteritis, pneumonija, holecistitis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U duplo slijepim otvorenim studijama kod pacijenata sa psorijaznim artritisom, kod jednog pacijenta došlo je do ozbiljne infekcije (pneumonije).

Tokom upotrebe lijeka Enbrel prijavljene su ozbiljne, pa čak i fatalne infekcije izazvane sljedećim patogenima: bakterije, mikobakterije (uključujući tuberkulozu), virusi i gljivice. Neke infekcije su se razvile nekoliko nedjelja nakon početka terapije lijekom Enbrel kod pacijenata koji su pored reumatoidnog artritisa imali bolest koja povećava rizik nastanka infekcije (npr. dijabetes, kongestivna srčana insuficijencija, anamneza aktivne ili hronične infekcije) (vidjeti dio 4.4). Terapija lijekom Enbrel može povećati smrtnost kod pacijenata sa prethodno utvrđenom sepsom.

Prijavljen je nastanak oportunističkih infekcija koje su povezane sa primjenom lijeka Enbrel, uključujući invazivne gljivične, infekcije izazvane parazitima (uključujući protozoe), virusne (uključujući herpes zoster), bakterijske (uključujući Listeria i Legionella) i atipične mikobakterijske infekcije. Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja ukupna učestalost oportunističkih infekcija je 0,09% od 15402 ispitanika koji su primali Enbrel. Stopa izloženosti je bila 0,06 događaja na 100 pacijent-godina. Na osnovu postmarketinškog iskustva, približno polovina od ukupno svih prijavljenih slučajeva oportunističkih infekcija širom svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljivane invazivne gljivične infekcije uključuju sljedeće vrste: Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma. Invazivne gljivične infekcije su uzrokovale više od polovine smrtnih slučajeva kod pacijenata kod kojih su se razvile oportunističke infekcije. Najviše prijavljenih slučajeva sa smrtnim ishodom je bilo kod pacijenata sa Pneumocystis pneumonijom, nespecifičnom sistemskom gljivičnom infekcijom i aspergillozom (vidjeti dio 4.4).

Autoantitijela

Odraslim pacijentima su se, u više navrata, ispitivali uzorci seruma na autoantitijela. Od svih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su ispitani na antinukleusna antitijela (ANA), procenat novih pacijenata koji su imali pozitivan rezultat za ANA (≥ 1:40) je bio viši kod pacijenata koji su primali Enbrel (11%) nego u placebo grupi (5%). Procenat pacijenata kod kojih su se razvila nova anti-DNK (dvostruko-uvrnutog lanca) antitijela takođe je viši, što je utvrđeno radioimunoesej metodom, (15% pacijenata u Enbrel grupi u odnosu na 4% pacijenata u placebo grupi) ili Crithidia luciliae esej metodom (3% pacijenata u Enbrel grupi, nijedan u placebo grupi). Broj pacijenata liječenih lijekom Enbrel kod kojih je došlo do stvaranja antikardiolipin antitijela je u sličnom odnosu uvećan u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Nije poznat uticaj dugotrajne terapije lijekom Enbrel na razvoj autoimunih oboljenja.

Rijetko su prijavljeni slučajevi, uključujući one pacijente sa pozitivnim reumatoidnim faktorom, kod kojih je došlo do stvaranja drugih autoantitijela što je povezano sa razvojem sindroma sličnog lupusu ili osipa koji su po kliničkoj slici i biopsiji slični subakutnom kutanom lupusu ili diskoidnom lupusu.

Pancitopenija i aplastična anemija

Postoje postmarketinški izvještaji o slučajevima nastanka pancitopenije i aplastične anemije, od kojih su neki imali fatalan ishod (vidjeti dio 4.4).

Intersticijalna bolest pluća

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima etanercepta u svim indikacijama, učestalost (srazmjera incidencije) intersticijalne bolesti pluća kod pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primjene metotreksata iznosila je 0,06% (rijetka učestalost). U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima je bila dozvoljena istovremena primjena etanercepta i metotreksata, učestalost (srazmjera incidencije) intersticijalnog oboljenja pluća iznosila je 0,47% (povremena učestalost). Prijavljeni su slučajevi nastanka intersticijalne bolesti pluća u postmarkentiškom periodu praćenja lijeka (uključujući pneumonitis i fibrozu pluća), od kojih su neki imali fatalan ishod.

Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre

Rezultati studija pokazuju viši procenat razvoja ozbiljnih infekcija kod odraslih pacijenata koji su istovremeno primali Enbrel i anakinru u poređenju sa primjenom samo lijeka Enbrel, a kod 2% pacijenata (3/139) došlo je do razvoja neutropenije (apsolutni broj neutrofila < 1000 mm3). Uz neutropeniju, kod jednog pacijenta je došlo do razvoja celulitisa, koji je izliječen nakon hospitalizacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Povišeni enzimi jetre

U dvostruko slijepim fazama kontrolisanih kliničkih ispitivanja etanercepta u svim indikacijama, učestalost (srazmjera incidencije) neželjenih događaja povišenih enzima jetre kod pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primjene metotreksata iznosila je 0,54% (povremena učestalost). U dvostruko slijepim periodima kontrolisanih kliničkih ispitivanja u kojima je bila dozvoljena istovremena primjena etanercepta i metotreksata, učestalost (srazmjera incidencije) neželjenih događaja povišenih enzima jetre iznosila je 4,18% (česta učestalost).

Autoimuni hepatitis

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima etanercepta u svim indikacijama, učestalost (srazmjera incidencije) autoimunog hepatitisa kod pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primjene metotreksata iznosila je 0,02% (rijetka frekvencija). U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojma je bila dozvoljena istovremena primjena etanercepta i metotreksata, učestalost (srazmjera incidencije) autoimunog hepatitisa iznosila je 0,24% (povremena učestalost).

Pedijatrijska populacija

Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Uglavnom, neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom slična su po učestalosti i vrsti onima kod odraslih pacijenata. Razlike u odnosu na reakcije odraslih i druge pojedinosti koje se moraju uzeti u obzir date su u sljedećem tekstu.

Infekcije koje su se javljale tokom kliničkih studija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do 18 godina, uglavnom su bile blage do umjerene i po vrsti tipične za pedijatrijsku populaciju. Prijavljene su sljedeće ozbiljne neželjene reakcije: varičele sa znacima i simptomima aseptičnog meningitisa, koje su izliječene bez posljedica (vidjeti dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresija/poremećaj ličnosti, kutane ulceracije, ezofagitis/gastritis, septički šok uzrokovan streptokokama grupe A, dijabetes melitus tipa I i infekcije mekih tkiva i postoperativnih rana.

Od šezdesetdevetoro djece uzrasta od 4 – 17 godina, oboljele od juvenilnog idiopatskog artritisa, koja su primala Enbrel tokom tromjesečne studije (dio 1 - otvorena studija), kod 43 od 69 djece (62%) došlo je do razvoja infekcija, a učestalost i težina infekcija slični su kao kod 58 pacijenata koji su učestvovali u 12-mjesečnoj otvorenoj, produženoj studiji. Vrsta i procenat neželjenih reakcija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom slične su onima zabilježenim prilikom ispitivanja lijeka Enbrel na odraslim pacijenatima sa reumatoidnim artritisom i uglavnom su blage. Neke neželjene reakcije ipak su češće prijavljivane kod 69 pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom liječenih tokom 3 mjeseca lijekom Enbrel nego što je bio slučaj kod 349 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, a tu spadaju: glavobolja (19%, 1,7 reakcija na pacijent godinu), mučnina (9%, 1,0 reakcija na pacijent godinu), abdominalni bol (19%, 0,74 reakcija na pacijent godinu) i povraćanje (13%, 0,74 reakcija na pacijent godinu).

Prijavljena su 4 slučaja sindroma aktivacije makrofaga u toku kliničkih ispitivanja kod juvenilnog idiopatskog artritisa.

Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom

U studiji koja je trajala 48 nedjelja kod 211 djece uzrasta od 4 do 17 godina sa pedijatrijskom plak psorijazom, zabilježena neželjena dejstva su bila slična onima koja su primijećena u prethodnim studijama kod odraslih sa plak psorijazom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom nije primijećena toksičnost koja ograničava dozu. Najviša ispitivana doza je bila intravenska doza od 32 mg/m2 koju su pratile subkutane doze od 16 mg/m2 dva puta nedjeljno. Jedan pacijent je greškom sam sebi davao 62 mg lijeka Enbrel subkutano dva puta nedjeljno tokom 3 nedjelje, bez pojave neželjenih reakcija. Nije poznat antidot za Enbrel.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α)

ATC kod: L04AB01

Faktor nekroze tumora (˝tumor necrosis factor – TNF˝) je dominantni citokin koji učestvuje u razvoju inflamatornog procesa kod reumatoidnog artritisa. Povišeni nivoi TNF-a su takođe pronađeni u sinovijalnoj tečnosti i psorijaznim plakovima kod pacijenata sa psorijaznim artritisom i u serumu i sinovijalnom tkivu kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom. Kod plak psorijaze, infiltracija inflamatornih ćelija uključujući i T-ćelije dovodi do povećanja TNF nivoa u psorijaznim lezijama u odnosu na nivoe u djelovima kože koji nijesu oboljeli. Etanercept je kompetitivni inhibitor vezivanja TNF-a za receptore na površini ćelije i na taj način inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su pro-inflamatorni citokini koji se vezuju za dva odvojena TNF ćelijska receptora: veličine 55 kilodaltona (p55) i 75 kilodaltona (p75). Oba TNF receptora se prirodno nalaze u dvije forme: vezani za membranu i u solubilnom obliku. Smatra se da solubilni TNF receptori regulišu biološku aktivnost TNF-a.

TNF i limfotoksin su predominantno homotrimeri, sa biološkom aktivnošću koja zavisi od unakrsnog vezivanja za površinske ćelijske TNF-receptore. Dimerni solubilni receptori kao što je etanercept posjeduju veći afinitet vezivanja TNF-a od monomernih receptora i smatraju se jačim kompetitivnim inhibitorima vezivanja TNF-a za ciljne ćelijske receptore. Pritom, upotreba Fc fragmenta imunoglobulina kao fuzionog elementa prilikom konstruisanja dimernog receptora utiče na duže poluvrijeme eliminacije iz seruma.

Mehanizam dejstva

Veći dio patoloških procesa na zglobovima kod reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa i patoloških procesa na koži kod plak psorijaze se odvijaju pod uticajem međusobno povezanih pro-inflamatornih molekula koje kontroliše TNF. Smatra se da je mehanizam dejstva etanercepta kompetitivna inhibicija vezivanja TNF-a za ćelijske TNF-receptore, čime se biološkom inaktivacijom TNF-a sprečava TNF-om stimulisan ćelijski odgovor. Etanercept može da utiče na biološke odgovore koje kontrolišu drugi molekuli (npr. citokini, adhezioni molekuli ili proteinaze), a koje TNF indukuje ili reguliše.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Ovaj dio predstavlja podatke iz četiri randomizovane, kontrolisane studije kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, jedne studije kod odraslih pacijenata sa psorijaznim artritisom, jedne studije kod odraslih pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, dvije studije kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza, četiri studije sa odraslim pacijentima sa plak psorijazom, tri studije kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom i jedna studija kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom.

Odrasli pacijenti sa reumatoidnim artritisom

Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana randomizovanom, dvostruko-slijepom, placebo kontrolisanom studijom. U studiju su bila uključena 234 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom, kod kojih nijesu postignuti rezultati sa najmanje jednim, a najviše četiri antireumatika koji mijenjaju tok bolesti (DMARDs). Doze od 10 mg ili 25 mg lijeka Enbrel ili placeba su primjenjivane subkutano dva puta nedjeljno tokom 6 uzastopnih mjeseci. Rezultati ovog kontrolisanog ispitivanja su izraženi u procentima poboljšanja reumatoidnog artritisa koristeći se kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (ACR) za određivanje odgovora na terapiju.

Učestalost odgovora ACR 20 i 50 je bila veća kod pacijenata koji su liječeni lijekom Enbrel u trajanju od 3 mjeseca odnosno 6 mjeseci nego kod pacijenata koji su primali placebo (ACR 20 u 3. odnosno 6. mjesecu: Enbrel 62% odnosno 59%, placebo 23% odnosno 11%; ACR 50 u 3. odnosno 6. mjesecu: Enbrel 41% odnosno 40%, a placebo 8% odnosno 5%; p < 0,01 Enbrel u odnosu na placebo u svim vremenskim tačkama za ACR 20 i ACR 50 odgovore).

Približno 15% ispitanika koji su primali Enbrel dostiglo je ACR 70 odgovor u nakon 3 ili 6 mjeseci terapije u poređenju sa manje od 5% ispitanika koji su primali placebo. Među pacijentima koji su primali Enbrel klinički odgovor je bio vidljiv nakon 1-2 nedjelje od početka terapije i skoro uvijek se javljao nakon 3 mjeseca terapije. Dozna zavisnost je primijećena. Odgovor na dozu od 10 mg je između odgovora na placebo i odgovora na dozu od 25 mg. Enbrel je značajno bolji od placeba po svim tačkama ACR kriterijuma, kao i u drugim mjerenjima aktivnosti bolesti (reumatoidnog artritisa) koji nijesu uključeni u ACR kriterijum, kao što je jutarnja ukočenost. Svaka 3 mjeseca tokom ispitivanja popunjavan je ˝Health Assessment Questionnarie˝ (HAQ) – upitnik za procjenu zdravstvenog stanja koji uključuje procjenu smanjene sposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, opšteg zdravstvenog stanja, kao i potpitanja za procjenu zdravstvenog stanja kod bolesnika sa artritisom. Po svim tačkama HAQ, stanje pacijenata koji su primali Enbrel je bilo poboljšano u poređenju sa kontrolnim pacijentima, nakon 3 odnosno 6 mjeseci.

Nakon prestanka primjene lijeka Enbrel, simptomi artritisa su se uglavnom vraćali nakon mjesec dana. Otvorene studije su pokazale da je ponovna primjena lijeka Enbrel nakon prekida terapije do 24 mjeseca rezultovala istom jačinom odgovora kao kod pacijenata koji su primali terapiju bez prekida. U otvorenim produženim studijama u kojima su pacijenti primali Enbrel bez prekida primijećeni su kontinuirano trajni efekti i do 10 godina.

U randomizovanoj, aktivno-kontrolisanoj studiji sa slijepim radiografskim ispitivanjem u prvoj kontrolnoj tački, na 632 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom (< 3 godine trajanja) koji prethodno nijesu primali metotreksat, sprovedeno je uporedno ispitivanje efikasnosti lijeka Enbrel i metotreksata. Doze od 10 mg ili 25 mg lijeka Enbrel su primijenjene s.c. dva puta nedjeljno tokom 24 mjeseca. Tokom prvih 8 nedjelja ispitivanja doze metotreksata su povećavane od 7,5 mg nedjeljno do maksimalnih 20 mg nedjeljno, uz nastavak primjene do najduže 24 mjeseca. Kliničko poboljšanje sa dozom lijeka Enbrel od 25 mg, koje nastaje u roku od 2 nedjelje od početka primjene i zadržava se tokom 24 mjeseca, bilo je slično kao i u prethodnim ispitivanjima. Na početku ispitivanja kod pacijenata je postojao umjereni stepen smanjene pokretljivosti, sa prosječnim HAQ rezultatom 1,4-1,5. Terapija sa dozom od 25 mg lijeka Enbrel dovelo je do značajnog poboljšanja nakon 12 mjeseci, gdje je oko 44% pacijenata dostiglo normalni HAQ rezultat (manji od 0,5). Ovo poboljšanje je održano i u drugoj godini studije.

U ovoj studiji je radiografski procijenjeno strukturno oštećenje zgloba i izraženo je kao promjena u rezultatu ˝Total Sharp Score˝ (TSS) i njegovim komponentama, u procjeni erozije i procjeni smanjenja međuzglobnog prostora (JSN). Radiografski snimci šaka/zglobova i stopala procjenjivani su na početku studije i nakon 6, 12 i 24 mjeseca terapije. Doza lijeka Enbrel od 10 mg je bila manje efikasna kod strukturnih oštećenja zglobova u odnosu na dozu od 25 mg. Doza lijeka Enbrel od 25 mg je bila značajno superiornija u odnosu na metotreksat u procjeni erozije nakon 12 i 24 mjeseca. Razlike između 25 mg lijeka Enbrel i metotreksata u TSS i JSN vrijednostima nijesu bile statistički značajne. Rezultati su prikazani sljedećim dijagramom.

Radiografska progresija: Poređenje lijeka Enbrel vs. Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u trajanju od <3 godine

4481830104775mjesec00mjesec1885315109220mjesec00mjesec4413251385570Promjene00Promjene

U drugoj, aktivno kontrolisanoj, dvostruko-slijepoj randomizovanoj studiji poređena je klinička efikasnost, bezbjednost i radiografska progresija kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je istovremeno započeto liječenje samo lijekom Enbrel (25 mg dva puta nedjeljno), samo metotreksatom (7,5 mg do 20 mg nedjeljno, srednja doza 20 mg), i kombinovanom istovremenom primjenom lijeka Enbrel i metotreksata kod 682 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom koji je trajao 6 mjeseci-20 godina (u prosjeku 5 godina) a kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na najmanje jedan antireumatik koji mijenja tok bolesti (DMARDs), osim metotreksata.

Pacijenti u grupi koja je primala kombinovanu terapiju lijekom Enbrel i metotreksatom pokazali su značajno veći rezultat ACR 20, ACR 50 i ACR 70 odgovora i poboljšanje rezultata na DAS i HAQ skalama i nakon 24. odnosno 52. nedjelje u odnosu na pacijente u bilo kojoj monoterapijskoj grupi (rezultati prikazani u sljedećoj tabeli). Značajna prednost kombinovane terapije lijekom Enbrel i metotreksatom u odnosu na monoterapiju lijekom Enbrel i monoterapiju metotreksatom primijećena je i nakon 24 mjeseca.

Rezultati ispitivanja kliničke efikasnosti nakon 12 mjeseci: Enbrel vs. Metotreksat vs. Enbrel+Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dužinom trajanja bolesti 6 mjeseci-20 godina

Radiografska progresija nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u Enbrel grupi nego u metotreksat grupi, dok je kombinacija bila značajnije bolja od obije monoterapije u usporavanju radiografske progresije (vidjeti dalje dijagram).

Radiografska progresija: Enbrel vs. Metotreksat vs. Enbrel + Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dužinom trajanja bolesti 6 mjeseci-20 godina (rezultati nakon 12 mjeseci)

11696701047750Promjene00Promjene

p-vrijednosti za poređenje parova:* = p < 0,05 kod poređenja Enbrel vs. metotreksat, † = p < 0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat vs. metotreksat i f = p < 0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat vs. Enbrel

I nakon 24 mjeseca terapije uočena je značajna prednost kombinacije lijeka Enbrel i metotreksata u odnosu na monoterapiju lijekom Enbrel i monoterapiju metotreksatom. Primijećena je i značajna prednost Enbrel monoterapije u odnosu na monoterapiju metotreksatom nakon 24 mjeseca.

U analizi gdje je uzeto da je kod svih pacijenata koji su iz bilo kog razloga isključeni iz studije došlo do progresije bolesti, nakon 24 mjeseca procenat pacijenata bez progresije (TSS promene ≤ 0,5) je bio veći u grupi koja je primala kombinaciju lijeka Enbrel i metotreksata u odnosu na grupe koje su primale monoterapiju lijekom Enbrel odnosno metotreksatom (62%, 50% odnosno 36%, redom; p < 0,05). Razlika između monoterapije lijekom Enbrel i monoterapije metotreksatom je takođe bila značajna (p < 0,05). Kod pacijenata koji su završili kompletnu terapiju od 24 mjeseca, procenat ne-progresije je iznosio 78%, 70% odnosno 61%.

Bezbjednost i efikasnost doze od 50 mg lijeka Enbrel (dvije s.c. injekcije od 25 mg) primijenjene jednom nedjeljno proučavana je u dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji na 420 pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom. U ovoj studiji 53 pacijenta su primala placebo, 214 pacijenata je primalo 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno a 153 pacijenta je primalo 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno. Bezbjednost i efikasnost navedenih režima doziranja su bili uporedivi nakon 8. nedjelje u odnosu na znake i simptome reumatoidnog artritisa. Podaci u 16. nedjelji nijesu bili uporedivi (ne-inferiornost) za ova dva režima doziranja. Pojedinačna doza u vidu 50 mg/ml injekcije lijeka Enbrel je bila bioekvivalentna sa istovremenom primjenom dvije 25 mg/ml injekcije lijeka Enbrel.

Odrasli sa psorijaznim artritisom

Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod 205 pacijenata sa psorijaznim artritisom. Pacijenti su bili uzrasta 18-70 godina, sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) u najmanje jednoj od sljedećih formi: (1) distalno interfalangealno oboljenje (DIP); (2) poliartikularni artritis (odsustvo reumatskih nodulusa i prisustvo psorijaze); (3) arthritis mutilans; (4) asimetrični psorijazni artritis; ili (5) ankiloza slična spondilitisu. Pacijenti su takođe imali psorijazne plakove čije su lezije ≥ 2 cm u prečniku. Pacijenti su prethodno liječeni sa NSAIL ljekovima (86%), antireumatskim DMARD ljekovima (80%) ili kortikosteroidima (24%). Pacijenti koji su u tom trenutku bili na terapiji metotreksatom (stabilni ≥ 2 mjeseca) mogli su da nastave sa ustanovljenim dozama metotreksata ≤ 25 mg/nedjeljno. Doze od 25 mg lijeka Enbrel (na osnovu doznih studija na pacijentima sa reumatoidnim artritisom) ili placebo su davane subkutano dva puta nedjeljno tokom 6 mjeseci. Na kraju dvostruko slijepe studije, pacijenti su mogli da se uključe u dugotrajnu otvorenu ekstenzionu studiju u ukupnom trajanju do 2 godine.

Klinički rezultati su predstavljeni kao procenat pacijenata kod kojih su postignuti odgovori ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i procenat sa poboljšanjem u mjerenim kriterijumima ˝Psoriatic Arthritis Response Criteria˝ (PsARC). Rezultati su predstavljeni u sljedećoj tabeli:

Rezultati placebo kontrolisanog ispitivanja kod pacijenata sa psorijaznim artritisom

Kod pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali Enbrel, već prilikom prve kontrole (4. nedjelja) postojao je uočljiv klinički odgovor i zadržavao se tokom narednih 6 mjeseci terapije. Enbrel je davao značajno bolje rezultate od placeba po svim kriterijumima kojima se određivala aktivnost bolesti (p < 0,001), a odgovor na istovremenu primjenu metotreksata je bio sličan odgovoru na terapiju bez metotreksata. Rađena je procjena kvaliteta života pacijenata sa psorijaznim artritisom u svakoj kontrolnoj tački prema HAQ indeksu za određivanje smanjenja sposobnosti. Kod pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali Enbrel skor indeksa smanjene sposobnosti je bio značajno poboljšan u svim kontrolnim tačkama, u odnosu na placebo (p < 0,001).

U studiji psorijaznog artritisa procjenjivane su radiografske promjene. Šake i ručni zglobovi snimljeni su radiografski na početku studije i posle 6, 12 i 24 mjeseci. Izmijenjen TSS nakon 12 mjeseci prikazan je dalje u tabeli. U analizi gdje je smatrano da je došlo do progresije bolesti kod svih pacijenata koji su napustili studiju iz bilo kod razloga, procenat pacijenata bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) nakon 12 mjeseci bio je veći u Enbrel grupi u odnosu na placebo grupu (73% vs. 47%, redom; p ≤ 0,001). Uticaj lijeka Enbrel na radiografsku progresiju zadržan je kod pacijenata koji su produžili primjenu lijeka tokom druge godine. Kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim oboljenjem zglobova primijećeno je usporenje perifernog oštećenja zglobova.

Srednja vrijednost (SG) godišnje promjene ukupnog rezultata na Sharpovoj skali u odnosu na početnu vrijednost

SG = standardna greška

a. p = 0,0001

Primjena lijeka Enbrel tokom dvostruko-slijepog perioda studije dovela je do poboljšanja fizičkih funkcija, koje se nastavilo i tokom dugotrajne primjene u periodu do 2 godine.

Usljed malog broja pacijenata sa psorijatičnim artropatijama sličnim ankilozirajućim spondilitisu i arthritis mutilans-u koji su učestvovali u studiji, nema dovoljno dokaza o efikasnosti lijeka Enbrel u toj indikaciji.

Nijesu rađene studije sa režimom doziranja 50 mg jednom nedjeljno kod pacijenata sa psorijaznim artritisom. Efikasnost režima doziranja jednom nedjeljno u navedenoj indikaciji bazira se na rezultatima studija u indikaciji ankilozirajući spondilitis.

Odrasli sa ankilozirajućim spondilitisom

Efikasnost lijeka Enbrel u terapiji ankilozirajućeg spondilitisa ispitivana je u 3 randomizovane dvostruko-slijepe kliničke studije gdje se poredila primjena 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno i placeba. U studijama je bio uključen ukupno 401 pacijent, od kojih je 203 primalo Enbrel. Najveća od tih studija (n=277) uključivala je pacijente uzrasta 18-70 godina sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom određenim bodovanjem prema vizuelnoj analognoj skali (VAS) ≥ 30 za prosječno trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti + VAS bodovanje ≥ 30 za najmanje 2 od sljedeća 3 parametra: opšta procjena pacijenta, prosječna VAS vrijednost za bol u leđima tokom noći i cjelokupni bol u leđima, prosječno 10 pitanja u Bath funkcionalnom indeksu ankilozirajućeg spondilitisa (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)). Pacijenti koji su primali antireumatike koji mijenjaju tok bolesti (DMARDs), NSAIL ili kortikosteroide mogli su da nastave sa tom terapijom. Pacijenti sa kompletnom ankilozom kičme nijesu uključeni u studiju. Tokom 6 mjeseci 138 pacijenata je dobijalo dva puta nedjeljno subkutano ili placebo ili Enbrel 25 mg (na osnovu ispitivanja doziranja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom).

Osnovno mjerilo efikasnosti (ASAS 20) je bilo ≥ 20%-tno poboljšanje u najmanje 3 od 4 parametra procjene ankilozantnog spondilitisa (Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)) (opšta procjena pacijenta, bol u leđima, BASFI, i inflamacija) kao i odsustvo pogoršanja po ostalim kriterijumima. ASAS 50 i 70 su imali iste kriterijume sa 50%-tnim odnosno 70%-tnim poboljšanjem.

U poređenju sa placebom, terapija lijekom Enbrel je pokazala značajno poboljšanje u ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon dvije nedjelje terapije.

Kod svih pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom koji su primali Enbrel, postignut je klinički odgovor već u vrijeme prve kontrole (2. nedjelja) i zadržan je tokom narednih 6 mjeseci terapije. Odgovori na terapiju su bili slični kod pacijenata bez obzira na to da li su primali prateću terapiju.

Slični rezultati su postignuti i u dvije manje studije kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom.

U četvrtoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji na 356 pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom ispitivana je bezbjednost i efikasnost doze od 50 mg lijeka Enbrel (dvije subkutane injekcije od 25 mg) primijenjene jednom nedjeljno u odnosu na doze od 25 mg lijeka Enbrel primijenjene dva puta nedjeljno. Profili bezbjednosti i efikasnost primjene 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno i 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno bili su slični.

Odrasli sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza

Studija 1

Efikasnost lijeka Enbrel kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza (nr-AxSpa) procijenjena je u randomizovanoj, 12-nedjeljnoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji. U studiji je učestvovalo 215 odraslih pacijenata (modifikovana intent-to-treat populacija) sa aktivnim nr-AxSpa (uzrasta 18-49 godina), koji su definisani kao pacijenti koji ispunjavaju kriterijume ASAS klasifikacije aksijalnog spondiloartritisa, ali nijesu ispunili modifikovane New York kriterijume za AS. Neophodno je bilo takođe da pacijenti imaju neadekvatan odgovor ili netoleranciju na dva ili više nesteroidna antiinflamatorna lijeka. U dvostruko slijepom periodu pacijenti su primali Enbrel 50 mg nedjeljno ili placebo tokom 12 nedjelja. Primarni parametar praćenja efikasnosti (ASAS 40) bilo je 40%-tno poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procjene ASAS i odsustvo pogoršanja preostalog parametra. Nakon dvostruko slijepog perioda uslijedio je otvoren period ispitivanja tokom kojeg su svi pacijenti primali Enbrel 50 mg nedjeljno do dodatne 92 nedjelje. Sprovedena su snimanja magnetnom rezonancom sakroilijačnog zgloba i kičme kako bi se procijenila inflamacija na početku i u 12. i 104. nedjelji.

U poređenju sa placebom, liječenje lijekom Enbrel dovelo je do statistički značajnog poboljšanja u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. Značajno poboljšanje takođe je uočeno za parcijalnu remisiju ASAS-a i BASDAI 50. Rezultati u 12. nedjelji prikazani su u tabeli u nastavku.

Efikasnost u placebo kontrolisanoj studiji nr-AxSpa: Procenat pacijenata koji su dostigli parametre efikasnosti

*Neki pacijenti nijesu imali potpune podatke za svaki parametar efikasnosti

**ASAS = kriterijumi Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa

***BASDAI =Bath-ov indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis

a: p<0,001, b:<0,01 odnosno c:<0,05 između lijeka Enbrel i placeba

U 12. nedjelji primijećeno je statistički značajno poboljšanje u rezultatu SPARCC bodovanja (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, kanadskog istraživačkog konzorcijuma za spondiloartrtitis) za sakroilijačni zglob (SIJ), koji je mjeren primjenom magnetne rezonance kod pacijenata koji dobijaju lijek Enbrel. Prilagođena srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti iznosila je 3,8 kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel (n=95) naspram 0,8 kod pacijenata koji su primali placebo (n=105) (p <0,001). U 104. nedjelji srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost u SPARCC rezultatu, koji je mjeren primjenom magnetne rezonance za sve pacijente u studiji liječene lijekom Enbrel, bila je 4,64 za sarkoilijačni zglob (n=153) i 1,40 za kičmu (n=154).

Enbrel je pokazao statistički značajno poboljšanje od početka studije do 12. nedjelje u poređenju sa placebom u većini procjena kvaliteta života u vezi sa zdravljem i fizičkog funkcionisanja, uključujući BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bath-ov funkcionalni indeks za ankilozirajući spondiloartritis) rezultat, rezultat ukupnog zdravstvenog stanja EuroQol 5D i rezultat fizičke komponente SF-36.

Klinički odgovori kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartitisom bez radiografskih dokaza, koji su primali lijek Enbrel, bili su uočljivi u vrijeme prve kontrole (2. nedjelja) i održali su se tokom 2 godine liječenja. Poboljšanje u kvalitetu života povezanog sa zdravljem i fizičkoj funkciji, je takođe održano tokom 2 godine liječenja. Dvogodišnji podaci nijesu otkrili nove bezbjednosne informacije. U 104. nedjelji, stanje 8 učesnika u studiji je napredovalo do bilateralnog stepena 2, što je utvrđeno rentgenskim snimcima kičme, prema modifikovanom New York kriterijumu za radiološku ocjenu, koji je indikativan za aksijalni spondiloartritis.

Studija 2

Ova multicentrična, otvorena studija faze 4, sprovedena u 3 perioda, procijenila je prekid primjene i ponovno liječenje lijekom Enbrel kod pacijenata sa aktivnim nrAxSpa koji su imali adekvatan odgovor (neaktivnu bolest definisanu kao rezultat za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) dobijen na osnovu Creaktivnog proteina (CRP) manji od 1,3) nakon 24 nedjelje liječenja.

U sklopu otvorenog liječenja 209 odraslih pacijenata sa aktivnim nrAxSpa (uzrasta od 18 do 49 godina), koji su definisani kao pacijenti koji ispunjavaju kriterijume klasifikacije ankilozirajućeg spondiloartritisa Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa (Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) (ali nijesu ispunili modifikovane New York kriterijume za AS), koji imaju pozitivan MR nalaz (aktivnu upalu na MRu koja sugeriše na sakroileitis povezan sa spondiloartritisom) i/ili pozitivan CRP visoke osjetljivosti (definisan kao C-reaktivni protein visoke osjetljivosti [hsCRP] >3 mg/l) i aktivne simptome određene ASDAS CRP rezultatom koji je veći od ili jednak 2,1 u vrijeme posjete za skrining, primalo je 50 mg lijeka Enbrel svaku nedjelju uz stabilnu osnovnu terapiju nesteroidnim anti-inflamatornim lijekom u optimalnoj podnošljivoj anti-inflamatornoj dozi tokom 24 nedjelje u periodu 1. Od pacijenata se zahtijevalo i da nemaju adekvatan odgovor na dva ili više nesteroidnih anti-inflamatornih ljekova ili da ih ne podnose. U 24. nedjelji je 119 (57%) pacijenata postiglo neaktivnu bolest i ušlo u fazu prekida primjene lijeka u trajanju od 40 nedjelja u periodu 2 tokom koje su pacijenti prestali primati etanercept, ali su nastavili sa osnovnim liječenjem nesteroidnim anti-inflamatornim lijekom. Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je pogoršanje bolesti (definisano kao rezultat za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa dobijen na osnovu brzine sedimentacije eritrocita, ASDAS ESR, veći od ili jednak 2,1) u roku od 40 nedjelja nakon prekida primjene lijeka Enbrel. Pacijenti kod kojih se bolest pogoršala su ponovo liječeni s 50 mg lijeka Enbrel svake nedjelje tokom 12 nedjelja (period 3).

U periodu 2 udio pacijenata kod kojih se bolest pogoršala ≥1 put se povećao sa 22% (25/112) u 4. nedjelji na 67% (77/115) u 40. nedjelji. Ukupno gledano, bolest se pogoršala kod 75% (86/115) pacijenata u bilo kojoj vremenskoj tački u roku od 40 nedjelja nakon prekida primjene lijeka Enbrel.

Ključni sekundarni cilj studije 2 je bila procjena vremena do pogoršanja bolesti nakon prekida primjene lijeka Enbrel i dodatno upoređivanje vremena do pogoršanja bolesti s onim zabilježenim kod pacijenata iz studije 1 koji su ispunili uslove za ulazak u fazu prekida primjene lijeka studije 2 i nastavili primati terapiju lijekom Enbrel.

Medijana vremena do pogoršanja bolesti nakon prekida primjene lijeka Enbrel je bila 16 nedjelja (95% CI: 13–24 nedjelje). Bolest se pogoršala kod manje od 25% pacijenata u studiji 1 kod kojih nije bilo prekida liječenja tokom perioda od 40 nedjelja, ekvivalentnog trajanju perioda 2 studije 2. Vrijeme do pogoršanja bolesti je statistički bilo kraće kod ispitanika kod kojih je prekinuto liječenje lijekom Enbrel (studija 2) u poređenju s ispitanicima koji su bili neprekidno liječeni etanerceptom (studija 1), p<0,0001.

Od 87 pacijenata koji su ušli u period 3 i koji su se ponovo liječili s 50 mg lijeka Enbrel svake nedjelje tokom 12 nedjelja, 62% (54/87) je postiglo neaktivnu bolest, dok je 50% njih to ponovo postiglo u roku od 5 nedjelja (95% CI: 4–8 nedjelja).

Odrasli sa plak psorijazom

Preporučuje se upotreba lijeka Enbrel kao što je opisano u dijelu 4.1. Pacijenti koji „nijesu pokazali odgovor“ u ciljnoj populaciji definisani je kao pacijenti sa nedovoljnim odgovorom (PASI < 50 ili PGA niži od dobrog), ili pogoršanjem bolesti za vrijeme terapije, a koji su primali adekvatne doze tokom dovoljno dugog perioda da bi se mogao postići odgovor kod najmanje jedne od tri raspoložive sistemske terapije.

U studijama, efikasnost lijeka Enbrel u odnosu na druge sistemske terapije kod pacijenata sa umjerenom ili teškom psorijazom (koji su reagovali na druge sistemske terapije) nije procjenjivana direktnim poređenjem lijeka Enbrel sa drugim sistemskim terapijama. Umjesto toga bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel procjenjivane su kroz četiri randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo kontrolisane studije. Primarni parametar praćenja efikasnosti kod sve četiri studije je bio procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi koji su dostigli PASI 75 (npr. najmanje 75% poboljšanja u površini zahvaćenoj psorijazom (Psoriasis Area) i indeksu težine oboljenja (Severity Index)) u 12. nedjelji.

Studija 1 je bila studija II faze kod pacijenata uzrasta ≥ 18 godina sa aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja obuhvata ≥ 10% tjelesne površine. 112 pacijena je randomizovano da prima ili 25 mg lijeka Enbrel (n = 57) ili placebo (n = 55) dva puta nedjeljno tokom 24 nedjelje.

Studija 2 je vršila procjenu 652 pacijenta sa hroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterijume za uključivanje kao i Studija 1, uz skrining dodatak minimalne psorijatične površine i indeksa težine oboljenja (PASI) 10. Enbrel je primjenjivan u dozama od 25 mg jednom nedjeljno, 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg dva puta nedjeljno, tokom 6 uzastopnih mjeseci. Tokom prvih 12 nedjelja dvostruko-slijepog dijela studije, pacijenti su primali placebo ili jednu od navedene tri doze lijeka Enbrel. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijentima iz placebo grupe je započeta slijepa terapija sa 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno a pacijenti iz grupa sa aktivnom terapijom su nastavili do 24. nedjelje sa dozom koju su i prvobitno primali.

Studija 3 je rađena na 583 pacijenta i imala je isti kriterijum za uključivanje kao i Studija 2. U ovoj studiji pacijenti su primali doze od 25 mg lijeka Enbrel, 50 mg lijeka Enbrel ili placebo dva puta nedjeljno tokom 12 nedjelja, a zatim su svi pacijenti primali otvoreno-označenu dozu od 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno još 24 nedjelje.

Studija 4 je rađena na 142 pacijenta i imala je sličan kriterijum za uključivanje kao i Studije 2 i 3. U ovoj studiji pacijenti su primali doze od 50 mg lijeka Enbrel ili placebo jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja, a zatim su svi pacijenti primali otvoreno-označenu dozu od 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno još 12 nedjelja.

U Studiji 1, u Enbrel grupi je bio značajno veći procenat pacijenata sa PASI 75 odgovorom u 12. nedjelji (30%) u odnosu na placebo grupu (2%) (p < 0,0001). Nakon 24 nedjelje 56% pacijenata u Enbrel grupi dostiglo je PASI 75 u odnosu na 5% pacijenata u placebo grupi. Glavni rezultati Studije 2, 3 i 4 prikazani su u sljedećoj tabeli:

Odgovor pacijenata sa psorijazom u Studijama 2, 3 i 4

BIW = dva puta nedjeljno

*p ≤ 0,0001 u poređenju sa placebom

a. U 24. nedjelji u Studijama 2 i 4 nijesu rađena statistička poređenja sa placebom jer je početna placebo grupa od 13. do 24. nedjelje primala Enbrel 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.

b. Dermatologist Static Global Assessment. Čist ili skoro čist je definisan kao 0 ili 1 na skali od 0 do 5.

Među pacijentima sa plak psorijazom koji su primali Enbrel u vrijeme prve kontrolne posjete (nakon 2 nedjelje) primijećen je značajan odgovor u odnosu na placebo, koji je zadržan tokom sve 24 nedjelje terapije.

Studija 2 je predviđala i prestanak davanja lijeka pacijentima koji su u 24. nedjelji dostigli poboljšanje PASI od najmanje 50%. Tokom perioda bez terapije kod pacijenata je praćeni u vezi sa pojavom reaktivnog pogoršanja bolesti (PASI ≥ 150% u odnosu na osnovni) kao i vrijeme do nastanka relapsa bolesti (definisano kao gubitak od najmanje pola poboljšanja postignutog od osnovnog stanja do 24. nedjelje terapije). Tokom perioda obustavljanja primjene lijeka, simptomi psorijaze su se postepeno vraćali sa srednjim vremenom nastanka relapsa oboljenja od 3 mjeseca. Nije primijećeno pogoršanje bolesti nakon prestanka terapije kao ni ozbiljni neželjeni efekti povezani sa psorijazom. Postoje izvjesni podaci koji idu u prilog ponovne primjene lijeka Enbrel kod pacijenata koji su i prvi put dobro reagovali na terapiju.

U Studiji 3, kod većine pacijenata (77%), koji su randomizacijom uvršteni u grupu koja je inicijalno primala 50 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno, i kojima je doza lijeka Enbrel smanjena nakon 12 nedjelja na 25 mg dva puta nedjeljno, održan je PASI 75 odgovor tokom 36. nedjelje. Za pacijente koji su tokom studije primali 25 mg dva puta nedjeljno, PASI 75 odgovor se poboljšavao između 12. i 36. nedjelje.

U Studiji 4, u grupi liječenoj lijekom Enbrel bilo je više pacijenata sa PASI 75 odgovorom u 12. nedjelji (38%) u odnosu na placebo (2%) (p < 0,0001). Kod pacijenata koji su primali 50 mg jednom nedjeljno tokom cijele studije, efikasan odgovor na terapiju se konstantno poboljšavao, sa 71% pacijenata koji su postigli PASI 75 u 24. nedjelji.

U dugotrajnim (do 34 mjeseca) otvorenim studijama u kojima je Enbrel primjenjivan bez prekida, klinički odgovori su se održali, a bezbjednost je bila slična kao u kraćim studijama.

Analiza podataka iz kliničkih ispitivanja nije otkrila nijednu karakteristiku osnovne bolesti koja bi pomogla ljekarima da odaberu najbolji režim doziranja (povremeni ili kontinuirani). U skladu sa tim, odabir neke od ove dvije vrste terapije zavisi od procjene ljekara i individualnih potreba pacijenta.

Antitijela na Enbrel

Antitijela na etanercept su detektovana u serumu kod nekih ispitanika koji su primali etanercept. Sva ova antitijela su bila ne-neutralizirajuća i uglavnom prolaznog karaktera. Nije primijećena jasna veza između razvoja antitijela i kliničkog odgovora ili neželjenih reakcija.

Kod ispitanika koji su primali definisane doze etanercepta u kliničkim studijama u trajanju od 12 mjeseci, ukupni nivoi anti-etanercept antitijela su bili približno 6% kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom, 7,5% kod ispitanika sa psorijaznim artritisom, 2% kod ispitanika sa ankilozirajućim spondilitisom, 7% kod ispitanika sa psorijazom, 9,7% kod ispitanika sa pedijatrijskom psorijazom i 4,8% kod ispitanika sa juvenilnim idiopatskim artritisom.

Procenat ispitanika koji razvijaju antitijela na etanercept u dugotrajnim studijama (u trajanju do 3,5 godine) se povećava tokom vremena, kao što je očekivano. Ipak, zbog svojih prolaznih osobina, učestalost detektovanja antitijela u svakom trenutku procjene je bila karakteristično manja od 7% kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom i psorijazom.

U dugotrajnoj studiji ispitivanja psorijaze u kojoj su pacijenti primali 50 mg dva puta nedjeljno tokom 96 nedjelja, zapažena je učestalost razvoja antitijela do približno 9% u svakom trenutku procjene.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel je ispitivana u dvodjelnoj studiji kod 69-oro djece sa poliartikularnim tipom juvenilnog idiopatskog artritisa sa različitim tipovima početka juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sistemski početak bolesti). U studiju su bili uključeni pacijenti uzrasta 4-17 godina sa umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim tipom juvenilnog idiopatskog artritisa koji nijesu reagovali na terapiju metotreksatom ili sa netolerancijom na metotreksat. Pacijentima je zadržana stabilna pojedinačna doza nesteroidnog antiinflamatornog lijeka i/ili prednizona (< 0,2 mg/kg/dan, 10 mg maksimalno). U prvom dijelu studije, svi pacijenti su primali 0,4 mg/kg (maksimalno 25 mg/dozi) lijeka Enbrel subkutano dva puta nedjeljno. U dijelu 2, pacijenti kod kojih je došlo do kliničkog odgovora su 90-og dana randomizovani, ili da ostanu na terapiji lijekom Enbrel ili da primaju placebo u naredna 4 mjeseca, posle kojih se vršila procjena napredovanja bolesti. Odgovori na terapiju su mjereni koristeći se ACI Pedi 30 definisanim kao ≥ 30% poboljšanja u najmanje 3 od 6 i ≥ 30% pogoršanja u ne više od 1 od 6 JRA skor kriterijuma, u koje spadaju broj zahvaćenih zglobova, ograničenje pokretljivosti, opšta procjena stanja od strane ljekara i pacijenta/roditelja, funkcionalna procjena i određivanje sedimentacije eritrocita. Napredovanje bolesti je definisano kao ≥ 30% pogoršanja u 3 od 6 rezultata JRA skora i ≥ 30% poboljšanja u ne više od 1 od 6 rezultata JRA skora i minimum od 2 zahvaćena zgloba.

U dijelu 1 studije, kod 51 od 69 (74%) pacijenata došlo je do ispoljavanja kliničkog efekta i oni su prešli u dio 2. U dijelu 2, kod 6 od 25 (24%) pacijenata koji su ostali na terapiji lijekom Enbrel ispoljilo se napredovanje bolesti u poređenju sa 20 od 26 pacijenata (77%) koji su primali placebo (p=0,007). Od početka dijela 2, srednje vrijeme nastanka pogoršanja je bilo ≥ 116 dana za pacijente u Enbrel grupi i 28 dana za pacijente koji su primali placebo. Kod nekih pacijenata kod kojih je 90-og dana primijećen klinički odgovor i koji su prešli u drugi dio studije, primijećeno je dalje poboljšanje u periodu od 3. do 7. mjeseca, dok kod onih koji su primali placebo nije došlo do poboljšanja.

U otvorenoj, produženoj studiji bezbjednosti, 58 pedijatrijskih pacijenata iz gore navedene studije (starosti 4 godine u vrijeme uključivanja u studiju), nastavili su da koriste Enbrel sve do 10 godina starosti. Stopa ozbiljnih neželjenih događaja i ozbiljnih infekcija se nije povećavala prilikom dugotrajne izloženosti lijeku.

Dugotrajna bezbjednost monoterapije lijekom Enbrel (n=103), Enbrel plus metotreskat (n=294), ili monoterapije metotreksatom (n=197) su procjenjivane u trajanju do 3 godine u spisku od 594 dece uzrasta 2 do 18 godina sa juvenilnim idiopatskim artritisom, od kojih 39 uzrasta 2 - 3 godine. Sveobuhvatno, pojava infekcija je češće zabilježena kod pacijenata na terapiji etanerceptom u poređenju sa metotreksatom (3,8% prema 2%), a infekcije povezane sa upotrebom etanercepta su bile ozbiljnije prirode.

U drugoj, otvorenoj jednosmjernoj studiji (n=127), 60 pacijenata sa proširenim oligoartritisom (EO) (15 pacijenta uzrasta 2-4 godine, 23 pacijenta uzrasta 5-11 godina i 22 pacijenta uzrasta 12-17 godina), 38 pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom (uzrasta 12-17 godina), i 29 pacijenata sa psorijaznim artritisom (uzrasta 12-17 godina) su liječeni lijekom Enbrel u dozi od 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi), primijenjenoj jednom nedjeljno u toku 12 nedjelja. U svakom od JIA podtipova, većina pacijenata je ispunjavalo ACR Pedi 30 kriterijume i kod njih se pokazalo kliničko poboljšanje u sekundarnim krajnjim tačkama kao što su broj bolnih zglobova, kao i ukupna procjena ljekara. Ukupan profil koristi i rizika je bio povoljan i konzistentan sa drugim studijama juvenilnog idiopatskog artritisa.

Od 127 pacijenata u primarnoj studiji, 109 je učestvovalo u otvorenoj proširenoj studiji i praćeni su tokom dodatnih 8 godina do ukupno 10 godina. Na kraju proširene studije, 84/109 (77%) pacijenata je završilo ispitivanje; 27 (25%) dok je aktivno uzimalo Enbrel,7 (6%) se povuklo iz liječenja zbog slabe/neaktivne bolesti; 5 (5%) je ponovo započelo sa uzimanjem lijeka Enbrel nakon ranijeg povlačenja iz liječenja; a 45 (41%) je prekinulo uzimanje lijeka Enbrel (ali je ostalo pod nadzorom); 25/109 (23%) pacijenata je trajno prekinulo ispitivanje. Poboljšanja kliničkog statusa postignuta u primarnoj studiji su generalno održana za sve parameter praćenja efikasnosti tokom čitavog perioda praćenja. Pacijenti koji aktivno uzimaju Enbrel mogli bi jednom ući u opcioni period povlačenja i ponovnog liječenja tokom proširene studije zavisno od toga kako istraživač procijeni klinički odgovor. U period povlačenja je ušlo 30 pacijenata. Prijavljeno je da je kod 17 pacijenata došlo do pogoršanja (definisano kao ≥ 30% pogoršanja u najmanje 3 od 6 ACR Pedi komponenti sa ≥ 30% poboljšanja u ne više od 1 od preostalih 6 komponenti i najmanje 2 aktivna zgloba); srednje vrijeme do pogoršanja bolesti nakon povlačenja Enbrela bilo je 190 dana. 13 pacijenata je ponovo liječeno, a srednje vrijeme do ponovnog liječenja nakon povlačenja je procijenjeno na 274 dana. Zbog malog broja jedinstvenih podataka, ove rezultate treba tumačiti sa oprezom.

Sigurnosni profil je bio u skladu sa onim uočenim u primarnoj studiji.

Nijesu vršene studije kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom kako bi se procijenila efikasnost prilikom nastavka terapije lijekom Enbrel kod pacijenata koji nijesu odgovorili na terapiju lijekom Enbrel u toku prva tri mjeseca. Dodatno, nijesu vršene studije koje bi procijenile efekte smanjenja preporučene doze lijeka Enbrel, nakon njegove duže primjene kod pacijenata sa JIA.

Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom

Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala 211 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 4-17 godina sa umjerenom do teškom plak psorijazom (definisanom na osnovu sPGA bodovanja ≥ 3, uključujući ≥ 10% BSA i PASI ≥ 12). Pacijenti pogodni za uključivanje u studiju su ranije primali fototerapiju ili sistemsku terapiju, ili im bolest nije kontrolisana na odgovarajući način uz pomoć topikalne terapije.

Pacijenti su primali 0,8 mg/kg (do 50 mg) lijeka Enbrel ili placebo jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja. U 12. nedjelji je više pacijenata koji su primali Enbrel imalo pozitivan odgovor efikasnosti (npr. PASI 75) u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Rezultati pedijatrijske plak psorijaze u 12. nedjelji

Skraćenica: sPGA statička opšta procjena ljekara

• p < 0,0001 u odnosu na placebo.

Nakon 12-nedjeljnog dvostruko-slijepog perioda liječenja, svi pacijenti su primali Enbrel 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom nedjeljno tokom dodatne 24 nedjelje. Odgovori primijećeni tokom otvorenog perioda su bili slični onima koji su opaženi u dvostruko-slijepom periodu.

Tokom randomizovanog perioda prestanka primjene lijeka, značajno veći broj pacijenata koji su ponovo randomizovani na placebo je doživjelo relaps bolesti (gubitak PASI 75 odgovora) u poređenju sa pacijentima koji su ponovo randomizovani na Enbrel. Primjenom kontinuirane terapije, odgovori su održani i do 48 nedjelja.

Dugotrajna bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel pri dozi 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg), jednom nedjeljno, procjenjivana je u jednoj otvorenoj, nastavljenoj studiji na 181 pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom u trajanju do 2 godine poslije 48-nedjeljne studije koja je opisana iznad. Dugotrajnom upotrebom lijeka Enbrel nije ustanovljen ni jedan novi bezbjednosni zaključak. Iskustvo sa primjenom lijeka Enbrel bilo je uporedivo sa originalnom 48-nedjeljnom studijom.

Serumske vrijednosti etanercepta su određivane ELISA metodom, pomoću koje se uz dato jedinjenje mogu detektovati i ELISA-reaktivni proizvodi degradacije.

Resorpcija

Etanercept se sporo resorbuje sa mjesta gdje je data subkutana injekcija, dostižući maksimalnu koncentraciju oko 48 časova nakon administracije pojedinačne doze. Apsolutna bioraspoloživost je 76%. Sa doziranjem od dva puta nedjeljno pretpostavlja se da su koncentracije u stanju ravnoteže dva puta više od koncentracija posle pojedinačnih doza. Nakon pojedinačne subkutane doze od 25 mg lijeka Enbrel, srednja vrijednost maksimalne koncentracije u serumu izmjerene kod zdravih dobrovoljaca je 1,65 ± 0,66 µg/ml, a površina ispod krive (PIK) je 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Prosječne koncentracije lijeka u serumu u stanju ravnoteže kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je primjenjivano 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno (n=21) u odnosu na primjenu 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno (n=16) bile su: Cmax 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, a vrijednosti PIK 297 mgh/l vs 316 mgh/l. Rezultati otvorene unakrsne studije sa dva režima doziranja, gdje je primijenjena pojedinačna doza lijeka na zdravim dobrovoljcima ukazuju da je etanercept primijenjen u vidu injekcije od 50 mg/ml bioekvivalentan primjeni u vidu dvije uzastopne injekcije od 25 mg/ml.

U populacionim farmakokinetičkim analizama, površine ispod krive (PIK) u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom liječenih sa 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno (n=154) bile su 466 μg•h/ml u poređenju sa 474 μg•h/ml kod pacijenata liječenih sa 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno (n=148).

Distribucija

Vremenska zavisnost koncentracije etanercepta može se opisati bieksponencijalnom krivom. Centralni volumen distribucije etanercepta je 7,6 l, dok je volumen distribucuje u stanju ravnoteže 10,4 l.

Eliminacija

Etanercept se sporo eliminiše iz organizma. Poluvrijeme eliminacije je dugo, oko 70 časova. Klirens je oko 0,066 l/h kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, a nešto niži od 0,11 l/h kod zdravih dobrovoljaca. Uz to, farmakokinetika lijeka Enbrel je veoma slična kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i plak psorijazom.

Nije zabilježena razlika u farmakokinetici kod žena i muškaraca.

Linearnost

Proporcionalnost doze nije formalno procjenjivana, ali nije bilo očigledne saturacije klirensa u opsegu doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Iako se nakon primjene radioizotopom označenog etanercepta kod pacijenata i dobrovoljaca, pojavila eliminacija radioaktivnosti, povećana koncentracija etanercepta nije primijećena kod pacijenata sa akutnim oštećenjem bubrega. Prisustvo oštećenja bubrega ne bi trebalo da zahtijeva promjene u doziranju.

Oštećenje jetre

Povećanje koncentracija etanercepta nije primijećeno kod pacijenata sa akutnim oštećenjem jetre. Prisustvo oštećenja jetre ne bi trebalo da zahtijeva promjene u doziranju.

Stariji pacijenti

Uticaj starosnog doba je ispitivan populacionom farmakokinetičkom analizom koncentracija etanercepta u serumu. Izračunati klirens i volumen kod pacijenata starosti 65-87 godina bili su slični kao oni kod pacijenata mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Tokom studije u indikaciji poliartikularni juvenilni idiopatski artritis, 69 pacijenata (uzrasta 4-17 godina) primalo je 0,4 mg/kg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno tokom tri mjeseca. Vrijednosti serumskih koncentracija su bile slične kao kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Najmlađe dijete (4 godine) je imalo smanjeni klirens (povećan klirens kada je normalizovana težina) u poređenju sa starijom djecom (12 godina) i odraslima. Simulacijom doziranja zaključeno je da starija djeca (10-17 godina) imaju serumske nivoe slične nivoima odraslih, dok su kod mlađe djece znatno niži nivoi.

Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom

Pacijenti sa pedijatrijskom plak psorijazom (uzrasta 4-17 godina) su primali dozu od 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg nedjeljno) etanercepta jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja. Srednje vrijednosti koncentracija u serumu u stanju ravnoteže su se kretale od 1,6 do 2,1 mcg/ml u 12., 24, i 48. nedjelji. Ove srednje koncentracije kod pacijenata sa pedijatrijskom plak psorijazom su bile slične konentracijama primijećenim kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (koji su primali 0,4 mg/kg etanercepta dva puta nedjeljno, do maksimalne doze od 50 mg nedjeljno). Ove srednje vrijednosti koncentracija su bile slične koncentracijama kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom koji su primali 25 mg etanercepta dva puta nedjeljno.

U toksikološkim studijama sa lijekom Enbrel nije zapažena toksičnost koja ograničava dozu niti toksični efekti na nekom ciljnom organu. Na osnovu podataka in vitro i in vivo studija smatra se da Enbrel nije genotoksičan. Studije karcinogenosti i standardne procjene reproduktivne i postnatalne toksičnosti nijesu rađene jer su se kod glodara razvijala neutrališuća antitijela.

Kod miševa ili pacova Enbrel nije dovodio do smrti ili primjetnih znakova toksičnosti nakon pojedinačne subkutane doze od 2000 mg/kg ili intravenske doze od 1000 mg/kg. Kod Macaca cynomolgus majmuna Enbrel nije izazivao dozno-ograničavajuću toksičnost niti toksične efekte na nekom ciljnom organu nakon subkutane primjene dva puta nedjeljno tokom 4 do 26 uzastopnih nedjelja u dozi (15 mg/kg) koja je rezultovala PIK koncentracijama lijeka u serumu koje su bile više nego 27 puta veće od onih kod ljudi pri preporučenoj dozi od 25 mg.

saharoza

natrijum hlorid

L-arginin hidrohlorid

natrijum dihidrogenfosfat dihidrat

dinatrijum hidrogenfosfat, dihidrat

voda za injekcije.

Budući da studije kompatibilnosti nisu rađene, ovaj lijek ne treba miješati sa drugim ljekovima.

30 mjeseci

Čuvati u frižideru (2– 8 °C).

Ne zamrzavati.

Enbrel se može čuvati jednokratno na temperaturama do maksimalno 25°C, najduže 4 nedjelje; nakon čega se ne smije ponovo čuvati u frižideru. Enbrel bi trebalo odbaciti ako se ne iskoristi u toku 4 nedjelje nakon pomjeranja iz frižidera.

Čuvati napunjeni injekcioni pen u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni pen (MYCLIC) koji sadrži napunjen injekcioni špric lijeka

Enbrel. Napunjeni injekcioni špric u penu je od prozirnog stakla I hidrolitičke grupe sa iglom od nerđajućeg čelika promjera 27G, gumenim poklopcem za iglu i plastičnim klipom. Poklopac igle šprica sadržisuhu prirodnu gumu (derivat lateksa) (vidjeti dio 4.4).

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija sa 4 napunjena injekciona pena i 4 alkoholna tupfera i Uputstvo za lijek.

Prije primjene, pojedinačni Enbrel 50 mg napunjeni injekcioni pen je potrebno ostaviti radi postizanja sobne temperature (15 do 30 minuta). Dok napunjeni injekcioni pen ne dostigne sobnu temperaturu, ne treba skidati zaštitni poklopac sa igle. Kroz kontrolni prozor se vidi rastvor koji mora biti bistar, do neznatno opalescentan, bezbojan do blijedo žut ili blijedo braon i može sadržati male providne ili bijele čestice proteina.

Detaljan opis postupka primjene lijeka dat je u Uputstvu za lijek, u dijelu: „Uputstvo za upotrebu“.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

• Uzmite sljedeće predmete za primjenu svake injekcije i položite na čistu, dobro osvijetljenu ravnu površinu:
• jedan MYCLIC napunjeni injekcioni pen.
• jedan alkoholni tupfer.
• odgovarajuću posudu za oštre predmete (nije isporučeno).
• jedno parče pamučne vate ili gaze (nije isporučeno).

•Ne mućkajte pen.

•Ne uklanjajte bijeli poklopac dok Vam se ne da instrukcija za to.

•Da bi primjena injekcije bila prijatna, ostavite Vaš pen na sobnoj temperaturi 15 do 30 minuta. Za to vrijeme ne skidajte bijeli zaštitni poklopac sa igle.

•Ne zagrijavajte pen na bilo koji drugi način.

• Provjerite rok upotrebe (mjesec/godinu) na etiketi na penu.
• Provjerite da li je tačna doza navedena na etiketi na penu.
• Ako je rok upotrebe istekao ili ako to nije doza koja je Vama propisana, nemojte koristiti pen i obratite se svom zdravstvenom radniku za pomoć.

• Provjerite lijek u penu kroz kontrolni prozor. Rastvor mora biti bistar do neznatno opalescentan, bezbojan do blijedo žut ili blijedo braon i može sadržavati male bijele ili skoro providne čestice proteina. Ovakav izgled je uobičajen za lijek Enbrel.
• Ne upotrebljavajte lijek ako je obojen, mutan ili ako je uočljivo prisustvo čestica drugačijeg izgleda od gore opisanog. Ako imate sumnju vezanu za izgled lijeka, obratite se Vašem zdravstvenom radniku za za pomoć.
• Napomena: Moguće je da primijetite vazdušne mjehuriće na prozoru. Ovo je normalno.

23094951306830Spoljni dio nadlakticeSamo za njegovatelja00Spoljni dio nadlakticeSamo za njegovatelja15474961139825Gornji dio butine020000Gornji dio butine1499870149225Abdomen:Ostavite barem 5 cm udaljenostiod pupka.020000Abdomen:Ostavite barem 5 cm udaljenostiod pupka.

• Izaberite mjesto za injekciju na sredini prednje strane gornjeg dijela butina ili predjela stomaka udaljeno 5 cm od pupka. Spoljna površina zadnje strane gornjeg dijela ruku takođe može biti korišćena od strane njegovatelja.
• Svaka injekcija treba da se daje barem 3 cm dalje od prethodne. Ne ubrizgavajte u osjetljivu, povrijeđenu ili tvrdu kožu. Izbjegavajte ožiljke ili strije. Ako imate psorijazu, ne ubrizgavajte direktno u kožu koja je uzdignuta, zadebljana, crvena ili perutava.
• Očistite mjesto uboda sapunom i vodom, ili alkoholnim ubrusom ako je moguće.
• Ostavite mjesto da se osuši. Ne dodirujte, ne sušite fenom niti duvajte u očišćeno mjesto za primjenu injekcije.

• Uklonite bijeli poklopac sa igle povlačeći ga pravo prema gore. Nemojte savijati poklopac dok ga uklanjate.
• Nakon uklanjanja, nemojte ponovo stavljati poklopac.
• Nakon uklanjanja poklopca, primijetićete ljubičasti zaštitni omotač igle koji malo viri s kraja pena.

Nemojte pritiskati kraj zaštitnog omotača igle prstima ili palčevima.

• Ne koristite pen ako padne s uklonjenim poklopcem.

Napomena: Moguće je primijetiti kap tečnosti na vrhu igle. Ovo je normalno.

• Čvrsto prislonite otvoreni kraj Vašeg pena u kožu pod pravim uglom od 90 stepeni, tako da ljubičasti zaštitni omotač igle potpuno nestane unutar pena.

Napomena: Moći ćete da pritisnite zeleno dugme samo kada zaštitni omotač igle bude potpuno gurnut unutar pena.

Ako uštinete ili rastegnete kožu prije ubrizgavanja, možete učiniti mjesto ubrizgavanja čvršćim i tako olakšati pritisak dugmeta za ubrizgavanje.