ENALAPRIL ZDRAVLJE ACTAVIS 10mg tableta

- Terapija hipertenzije

- Terapija simptomatske srčane insuficijencije

- Prevencija simptomatske srčane insuficijencije kod pacijenata sa asimptomatskom disfunkcijom leve komore(ejekciona frakcija ≤ 35%) (videti odeljak 5.1).

Napomena: Lek Enalapril Zdravlje Actavis jačine 10 mg i 20 mg nije pogodan za uvođenje u terapiju simptomatske srčane insuficijencije i prevencije simptomatske srčane insuficijencije kod pacijenata sa asimptomatskom disfunkcijom leve komore, usled nemogućnosti postizanja doze enalapril-maleata kojom se započinje terapija u pomenutim indikacijama (videti odeljak 4.2).

Doziranje

Doziranje jeindividualno u zavisnosti odstanja pacijenta (videti odeljak 4.4) i odgovora krvnog pritiska na terapiju.

Hipertenzija

Početna doza je 5 mg, do maksimalno 20 mg, jednom dnevno, u zavisnosti od stepena hipertenzije i stanja pacijenta (videti u nastavku teksta). Kod blage hipertenzije, preporučena početna doza je 5-10 mg. Kod pacijenata sa izraženom aktivnošću sistema renin-angiotenzin-aldosteron (npr. renovaskularna hipertenzija, deplecija volumena i/ili soli, srčana dekompenzacija ili teška hipertenzija) može doći do izrazitog pada krvnog pritiska posle primene inicijalne doze. Kod ovih pacijenata se preporučuje početna doza od 5 mg ili niža, kao i započinjanje terapije pod medicinskimnadzorom.

Prethodna terapija visokim dozama diuretika može da dovede do smanjenja volumena, te rizika od hipotenzije, prilikom započinjanja terapije enalaprilom. Kod ovih pacijenata preporučuje se početna doza enalapril-maleata 5 mg ili manje. Ukoliko je moguće, pacijent treba da prestane sa diuretskom terapijom 2-3 dana pre započinjanja terapije enalaprilom. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i vrednosti kalijuma u serumu.

Uobičajena doza održavanja je 20 mg dnevno. Maksimalna doza održavanja je 40 mg dnevno.

Srčana insuficijencija/asimptomatska disfunkcija leve komore

U terapiji simptomatske srčane insuficijencije enalapril se koristi dodatno uz diuretike i, kada je topotrebno, sa digitalisom ili beta-blokatorima. Inicijalna doza enalapril-maleata kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom ili asimptomatskom disfunkcijom leve komore je 2,5 mg i potrebno je da bude primenjena pod strogim medicinskim nadzorom, kako bi se utvrdili početni efekti na krvni pritisak. Ukoliko se nije javila, ili nakon efikasne kontrole simptomatske hipotenzije posle inicijalne terapije enalapril-maleatom kod srčane insuficijencije, dozu treba postepeno povećavati do uobičajene doze održavanja 20 mg koja se primenjuje kao pojedinačna doza ili u dve podeljene doze, u zavisnosti od podnošljivosti. Preporučuje se sprovođenje titracije doze u periodu od 2 do 4 nedelje. Maksimalna doza je 40 mg dnevno, podeljena u dve doze.

Tabela 1: Preporučena titracija doziranja enalapril-maleata kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom/asimptomatskom disfunkcijom leve komore

Nedelja Nedelja 1

Nedelja 2

Nedelja 3 i 4

Doze (mg/dan)

Dani 1- 3: 2,5 mg/dan* kao pojedinačna doza Dani 4 - 7: 5 mg/dan, podeljenou dve doze

10 mg/dan kao pojedinačna doza ili podeljeno u dve doze

20 mg/dan kao pojedinačna doza ili podeljeno u dve doze

*Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili onih koji uzimaju diuretike (videti odeljak 4.4)

Potrebno je pažljivo pratiti krvni pritisak i funkciju bubrega pre i nakon uvođenja enalaprila u terapiju (videti odeljak 4.4), s obzirom na to da je zabeležena hipotenzija i (ređe) posledično, insuficijencija bubrega. Kod pacijenata koji su na terapiji diureticima, doza diuretika treba da se smanji, ukoliko je moguće, pre započinjanja terapije enalaprilom. Pojava hipotenzije posle primene inicijalne doze

enalaprila ne mora da znači da će se hipotenzija ponovo javljati tokom hronične terapije i ne isključuje nastavak primene leka. Potrebno je, takođe, pratiti vrednosti kalijuma u serumu i funkciju bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Generalno, potrebno je interval između primene dve doze enalapril-maleata produžiti i/ili smanjiti dozu leka.

Tabela 2: Doziranje kod insuficijencijebubrega

Klirens kreatinina CrCL (mL/min) 30

CL≤10 mL/min

Inicijalna doza (mg/dan) 5-10 mg

2,5 mg

2,5 mg (onih dana kada je pacijent na dijalizi)*

*videti odeljak 4.4. Enalaprilat se može ukloniti dijalizom. Onim danima kada pacijent nije na dijalizi potrebno jeprilagoditi doziranje u zavisnosti od krvnog pritiska.

Primena kod starijih osoba

Kod starijih osoba potrebno je dozu prilagoditi u skladu sa funkcijom bubrega (videti odeljak 4.4)

Primena kod pedijatrijske populacije

Podaci iz kliničkih studija o primeni enalapril-maleata kod pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom su ograničeni (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Za pacijente koji mogu da progutaju tabletu potrebno je da doza bude individualno prilagođena prema stanju pacijenta i odgovoru krvnog pritiska na terapiju. Preporučena početna doza je 2,5 mg za pacijente telesne mase od 20 kg do manje od 50 kg i 5 mgza pacijente telesne mase ≥50 kg. Lek Enalapril Zdravlje Actavis se primenjuje jednom dnevno. Potrebno je doziranjeprilagoditi potrebama pacijenta, do maksimalne doze od 20 mg dnevno za pacijente telesne mase od 20 kg do manje od 50 kg i 40 mg za pacijente telesne mase ≥50 kg (videti odeljak 4.4).

S obzirom na to da nema dostupnih podataka, enalapril-maleat se ne preporučuje kod novorođenčadi i pedijatrijskih pacijenata čija jeglomerularna filtracija <30 mL/min/1,73m².

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Hrana ne utiče na resorpciju leka.

Napomena: Pomoću tableta leka Enalapril Zdravlje Actavis jačine 10 mg može se postići doza 5 mg enalapril-maleata, deljenjempo podeonojliniji(polovina tablete od 10 mg).

Doza 2,5 mg enalapril-maleata ne može se postići pomoću leka Enalapril Zdravlje Actavis jačine 10 mg i 20 mg. Ukoliko je potrebno primeniti pomenutu dozu, treba proveriti dostupnost drugih lekova koji su pogodni za postizanje doze 2,5 mg enalapril-maleata.

- preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na bilo koju od pomoćnihsupstancinavedenihu odeljku 6.1 ili neki drugi ACE inhibitor

- angioedem povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima u anamnezi - hereditarni ili idiopatskiangioedem

- drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i4.6)

- istovremena primena enalaprila sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 mL/min/1,73m² (videti odeljke 4.5 i 5.1)

- istovremeno uzimanje enalaprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Enalapril Zdravlje Actavis se ne sme započeti pre isteka 36 sati odposlednje primenjene doze kombinacije sakubitril/valsartan(videti odeljke 4.4. i 4.5).

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija se retko javlja kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kod pacijenata sa hipertenzijom koji uzimaju enalapril, verovatnije je da će se javiti simptomatska hipotenzija ako je pacijent hipovolemičan, npr. usled terapije diureticima, dijete sa restrikcijom unosa soli, dijalize, dijareje ili povraćanja (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez udružene insuficijencijebubrega, uočena je simptomatska hipotenzija. Veći rizik od nastanka imaju pacijenti sa većim stepenom srčane insuficijencije, kao posledica uzimanja velikih doza diuretika Henleove petlje ili kod pacijenata sa hiponatremijom ili oštećenjem funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata, terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i pacijente pažljivo pratiti pri svakom podešavanju doze enalaprila i/ili diuretika. Sličan oprez je neophodan kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih izraziti pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnihdogađaja.

Ako se hipotenzija javi, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, dati intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za primenu daljih doza, koje se mogu dati bez teškoća kada se krvni pritisak normalizuje nadoknadom tečnosti.

Kod pojedinih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, može se javiti dodatno sniženje krvnog pritiska primenom enalaprila. Ovakav efekat je očekivan i obično nije razlog za prekid terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diureticima i/ili enalaprilom.

Aortna ili mitralna stenoza/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i kod svih vazodilatatora, ACE inhibitore treba propisivati sa oprezom pacijentima sa bolestima srčanih zalistaka leve komore i drugim opstrukcijama izlaznog trakta srca i izbegavati ih u slučaju kardiogenog šoka i hemodinamski značajne opstrukcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa insuficijencijombubrega (klirens kreatinina <80 mL/min) početnu dozu enalaprila treba prilagoditi u zavisnosti od klirensa kreatinina (videti odeljak 4.2) i kasnije u zavisnosti od odgovora pacijenta na terapiju. Kod ovih pacijenata, kontrola kalijuma i kreatinina predstavlja rutinsku medicinsku proceduru.

Insuficijencija bubrega je tokom lečenja enalaprilom uglavnom zabeležena kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije. Ako se na vreme uoči i pravilno leči, otkazivanje bubrega nastalo kao posledica primene enalaprila je običnoreverzibilno.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom koji nisu imali manifestno oboljenje bubrega, došlo je do povećanja koncentracije uree i kreatinina u krvi, kada je enalapril primenjivan istovremeno sa diuretikom. U ovakvim situacijama može biti neophodno smanjenje doze enalaprila i/ili prekid terapije diuretikom. Ovo stanje može povećati mogućnost manifestacije postojeće stenoze bubrežne arterije (videti odeljak 4.4, Renovaskularna hipertenzija).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od pojave hipotenzije i insuficijencijebubrega kada se ACE inhibitori primenjuju kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnearterije ili unilateralnom stenozom bubrežnearterije jednog funkcionalnog bubrega. Gubitak funkcije bubrega se može javiti pri samo malim promenama serumskog kreatinina. Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti pod pažljivim medicinskim nadzorom uz primenu malih doza, pažljivu titraciju i praćenje funkcijebubrega.

Transplantacija bubrega

Nema iskustva o primeni enalaprila kod pacijenata sa skorijom transplantacijom bubrega. Zbog toga se terapija lekom Enalapril Zdravlje Actavis ne preporučuje.

Insuficijencija jetre

Retko je primena ACE inhibitora udružena sa sindromom koji počinje holestaznom žuticom ili hepatitisom i razvija se do fulminantne hepatičke nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije jasan. Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore i razviju žuticu ili značajan porast enzima jetre treba prekinuti sa primenom ACE inhibitora i primeniti odgovarajuću terapiju.

Neutropenija/Agranulocitoza

Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore prijavljena je neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i bez drugih faktora rizika, neutropenija se retko javlja. Enalapril treba primenjivati sa izuzetnim oprezom kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, onih koji su na imunosupresivnoj terapiji, terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili kod pacijenata koji imaju kombinaciju ovih faktora koji komplikuju stanje, posebno ako već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekim slučajevima nisu odgovarale na intezivnu antibiotsku terapiju. Ako se enalapril primenjuje kod ovih pacijenata, treba periodično pratiti vrednosti leukocita i savetovati pacijente da prijave bilo koje znake infekcije.

Hipersenzitivnost/angioneurotski edem

Kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući enalapril, zapažen je angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa. Ovo se može javiti bilo kada tokom terapije. U ovim slučajevima primenu enalaprila treba odmah prekinuti i pacijenta pratiti do potpunog povlačenja svih simptoma. Čak i u situacijama kada postoji samo otok jezika, bez respiratornog distresa, može biti potrebno praćenje pacijenta u dužem period s obzirom na to da terapija antihistaminicima i kortikosteroidima može biti nedovoljna.

Veoma retko, su zabeleženi slučajevi sa smrtnim ishodom usled angioedema udruženog sa laringealnim edemom ili edemom jezika. Kod pacijenata kod kojih se javi edem jezika, glotisa ili larinksa lako dolazi do opstrukcije disajnih puteva, posebno kod onih koji u anamnezi imaju hirurški zahvat na disajnim putevima. Kada je zbog edema jezika, glotisa ili larinksa moguća opstrukcija disajnih puteva, treba odmah primeniti odgovarajuću terapiju, koja može uključivati supkutanu primenu rastvora adrenalina 1:1000 (0,3 do 0,5 mL) i/ili mere kojeobezbeđuju prohodnost disajnih puteva.

Pacijenti crne rase koji primaju ACE inhibitore imaju veću učestalost angioedema od pacijenata drugih rasa.

Pacijenti sa angioedemom koji nije povezan sa primenom ACE inhibitora u anamnezi, mogu imati povećan rizik od nastanka angioedema pri primeni ACE inhibitora (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme biti započeta pre isteka 36 sati od poslednje doze enalaprila. Terapija enalaprilom ne sme biti započeta pre isteka 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan(videti odeljke4.3 i 4.5).

Pacijenti koji su na istovremenoj terapiji ACE ihibitorima sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr., sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom mogu biti u povećanom riziku od pojave angioedema. (npr. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kada se započinje terapija racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije na otrov himenoptera

U retkim slučajevima, kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore tokom desenzibilizacije na otrov himenoptera (npr. ose ili pčele), zabeležene su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su izbegnute privremenim prekidom terapije ACE inhibitorom pre svake desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije za vreme LDL afereze

Kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore za vreme afereze lipoproteina male gustine (LDL afereza)sa dekstran-sulfatom, retko su se javljale životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su izbegnute privremenim prekidomterapije ACE inhibitorom pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su zapažene kod pacijenata na dijalizi uz korišćenje visoko propusnih membrana (npr. AN 69) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir primenu druge vrstedijaliznih membrana ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Hipoglikemija

Pacijente sa dijabetesom koji su na terapiji oralnim hipoglikemijskim lekovima ili insulinom, a započinju terapiju ACE inhibitorima, treba upozoriti na moguću pojavu hipoglikemije, posebno tokom prvog meseca primene kombinovane terapije (videti odeljak 4.5).

Kašalj

Kašalj je prijavljen tokom primene ACE inhibitora. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, stalan i prestaje posle prekida terapije. U diferencijalnoj dijagnozi kašlja treba uzeti u obzir i mogućnost da je kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora.

Hirurški zahvati /anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim operativnim zahvatima ili tokom anestezije lekovima koji dovode do hipotenzije, enalapril blokira stvaranje angiotenzina II, sekundarno usled oslobađanja renina. Ako se javi hipotenzija za koju se smatra da je posledica ovog mehanizma, može se korigovati povećanjem volumena.

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Međutim, do hiperkalemije može doći kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i/ili kod pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući i zamene za so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili ko-trimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/ sulfametoksazol), a posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora. Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora angiotenzina je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u svojoj terapiji imaju ACE inhibitore, i redovno pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).

Litijum

Ne preporučuje se istovremena primena enalaprila i litijuma (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za nastanak hipotenzije, hiperkalemije i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS koja se postiže istovremenom primenom ovih lekova se iz tog razloga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako je dvostruka blokada RAAS apsolutno neophodna, mora se sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste uz često praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. Istovremena primena ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II se ne sme primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti primene enalaprila kod dece sa hipertenzijom starije od 6 godina, ali nema nikakvog iskustva o primeni leka u drugim indikacijama. Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci o primeni kod dece starije od 2 meseca (videti odeljke 4.2, 5.1 i 5.2). Enalapril se kod dece ne preporučuje za druge indikacije osim za hipertenziju.

S obzirom na to da nema dostupnih podataka, primena enalaprila se ne preporučuje kod novorođenčadi i

dece sa glomerularnom filtracijom <30 mL/min/1,73m² (videti odeljak 4.2).

Trudnoća

Tokom trudnoće ne treba započinjati terapiju ACE inhibitorima. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba uvestialternativne antihipertenzivne lekove čiji je bezbednosni profil u trudnoći utvrđen. Kada se trudnoća ustanovi, primenu ACE inhibitora treba odmah obustaviti i primeniti odgovarajuću alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Etničke razlike

Kao idrugi ACE inhibitori, enalapril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence stanja sa niskim nivoom renina kod hipertenzivne populacije crne rase.

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. praktično ne sadrži natrijum.

Azo boje

Ovaj lek sadrži azo boje (boju čokolade E 155 i boju žutu E 110) koje mogu izazvati alergijske reakcije.

Lekovi koji povećavaju rizik za pojavu angioedema

Istovremena upotreba ACE inhibitora i kombinacije sakubitril/valsartan je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanog rizika od pojave angioedema (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Pacijenti koji su na istovremenoj terapiji ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) i vildagliptinom mogu imati povećan rizik za nastanak angioedema (videti odeljak 4.4).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Kliničke studije su pokazale da je dvostruka blokada sistema renin- angiotenzin- aldosteron (RAAS) istovremenom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa učestalijom pojavom neželjenih reakcija kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega), u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili drugi lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama referentnih vrednosti, do hiperkalemije može doći kod pojedinih pacijenata koji se leče enalaprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma, zamene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu. Potreban je oprez pri primeni enalaprila u kombinaciji sa lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao i amilorid, diuretik koji štedi kalijum. Zbog toga se istovremena primena enalaprila sa gore navedenim lekovima ne preporučuje.Ako je istovremena primena indikovana zbog dokazane hipokalemije, treba ih primenjivati sa oprezom i sa čestim praćenjem vrednostikalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin

Istovremena primena enalaprila sa ciklosporinom može da izazove hiperkalemiju. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Istovremena primena ACE inhibitora sa heparinom može da izazove hiperkalemiju. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Diuretici (tiazidi ili diuretici Henleove petlje)

Prethodna terapija velikim dozama diuretika može dovesti do hipovolemije i rizika od hipotenzije pri započinjanju terapije enalaprilom (videti odeljak 4.4). Hipotenzivni efekat se može smanjiti prekidom primene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili soli ili započinjanje terapije malim dozama enalaprila.

Drugi antihipertenzivni lekovi

Istovremena primena sa ovim lekovima može pojačati hipotenzivni efekat enalaprila. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dodatno smanjiti krvni pritisak.

Litijum

Tokom istovremene primene litijuma i ACE inhibitora prijavljeni su slučajevi reverzibilnog povećanja koncentracije litijuma u serumu i njegove toksičnosti. Istovremena primena tiazidnih diuretika sa ACE inhibitorima može dodatno povećati vrednosti litijuma i povećati rizik od toksičnosti litijuma. Ne preporučuje se istovremena primena litijuma i enalaprila, izuzev kada se smatra neophodnom, pri čemu je potrebno pažljivopratiti koncentraciju litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici/narkotici

Istovremena primena pojedinih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može izazvati dodatno sniženje krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) NSAIL uključujući, selektivne COX-2 inhibitore, mogu oslabiti antihipertenzivno dejstvo diuretika i drugih antihipertenzivnih lekova. Zbog toga, antihipertenzivno dejstvo antagonista receptora angiotenzina II ili ACE inhibitora može biti oslabljeno prilikom istovremene primene NSAIL uključujući selektivne COX-2 inhibitore.

Istovremena primena NSAIL (uključujući COX-2 inhibitore) i antagonista angiotenzin II receptora ili ACE inhibitora ima aditivni uticaj na porast koncentracije kalijuma u serumu, što može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega. Ovi efekti su uglavnom reverzibilni. Retko se može javiti akutna insuficijencija bubrega, posebno kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega (kao što su stariji pacijenti ili oni sa hipovolemijom, uključujući i pacijente na terapiji diureticima). Zato, ovu kombinaciju lekova sa posebnim oprezom treba primenjivati kod osoba sa kompromitovanom funkcijom bubrega. Pacijente treba adekvatno hidrirati i razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremene terapije, kao i periodično nakon toga.

Preparati zlata

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju naglo crvenilo lica, nauzeju, povraćanje i hipotenziju) su retko zapažene kod pacijenata koji istovremeno dobijaju terapiju injekcijama zlatom (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorima, uključujući enalapril.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertezivno dejstvo ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemijski lekovi) može pojačati uticaj na sniženje glukoze u krvi sa rizikom od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se uglavnom javlja tokom prvih nedelja istovremene primene ovih lekova (ACE inhibitora i antidijabetika) i kod pacijenata sa oštećenom funkcijombubrega (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Alkohol

Alkohol pojačava hipotenzivni efekat ACE inhibitora.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i beta-blokatori

Istovremena primena enalaprila sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i beta-blokatorima je bezbedna.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4).

Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi koji se odnose na teratogeno dejstvo nakon primene ACE inhibitora u toku prvog trimestra trudnoće nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Kod pacijentkinja kojeplaniraju trudnoću treba preći na alternativne antihipertenzivne lekove čiji je bezbednosni profil u trudnoći potvrđen, sem u slučajevima kada se terapija ACE inhibitorima smatra neophodnom. Kada se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju ACE inhibitorima i, ako je neophodno, započeti drugu terapiju.

Poznato je da upotreba ACE inhibitora tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje humanu fetotoksičnost (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Zabeleženi su slučajevi oligohidramniona kod majki, što verovatno predstavlja smanjenje fetalne bubrežne funkcije, a rezultiraloje pojavom zgrčenih ekstremiteta, kraniofacijalnih deformiteta i hipoplazije pluća.

Ako do izlaganja ACE inhibitorima dođe od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje.

Kod odojčadi čije majke su bile na terapiji ACE inhibitorima treba pažljivo pratiti mogući nastanak hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje

Ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na veoma malu koncentraciju leka u majčinom mleku (videti odeljak 5.2). Iako izgleda da ove koncentracije nisu od kliničkog značaja, primena enalaprila se ne preporučuje kod majki prevremeno rođene dece i tokom prvih nekoliko nedelja posle porođaja, zbog mogućeg rizika od kardiovaskularnih i bubrežnih neželjenih dejstava i zbog nedovoljnog kliničkog iskustva. Primena enalaprila za vreme dojenja starije odojčadi smatra se opravdanom samo ukoliko je neophodna za majku, pri čemu dete treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave neželjenih reakcija.

Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se mogu javiti vrtoglavica ili osećaj umora.

U kliničkim studijama i post-marketinškom praćenju prijavljene su sledeće neželjene reakcije enalaprila:

Klasa sistema organa

Veoma često (≥1/10)

Često (≥1/100 do <1/10)

Povremeno (≥1/1000 <1/100)

Retko

do (≥1/10000 <1/1000

Veoma retko do (<1/10000)

Nepoznata učestalost(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestina lni poremećaji

vrtoglavica

zamagljen vid

kašalj

nauzeja

depresija

glavobolja, sinkopa, poremećaj čula ukusa

bol u grudima, poremećaji ritma, angina pektoris, tahikardija

hipotenzija (uključujući ortostatsku hipotenziju) dispnea

dijareja, abdominalni bol

anemija(uključujući aplastičnu i hemolitičku)

hipoglikemija (videti odeljak4.4)

konfuzija, nervoza, insomnija somnolencija, parestezija, vertigo

tinitus

palpitacije,infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj*, verovatno usledekscesivne hipotenzijekod pacijenata sa faktorima povećanogrizika (videti odeljak 4.4) iznenadnocrvenilo lica, ortostatska hipotenzija

rinoreja, bol u grlu i promuklost, bronhospazam/astma

ileus, pankreatitis, povraćanje, dispepsija, konstipacija, anoreksija, iritacija

neutropenija, smanjenje hemoglobina i hematokrita, trombocitopenija, agranulocitoza, depresija

koštane srži, pancitopenija, limfadenopatija, autoimunske bolesti

poremećaji spavanja i sna

Raynaud-ov fenomen

pulmonalni infiltrati, rinitis, alergijski alveolitis/ eozinofilija, pneumonija stomatitis/ aftozne ulceracije, glositis

intestinalni angioedem

sindrom neadekvatne sekrecije ADH

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog i tkiva Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti astenija poremećaji i

reakcije na mestu primene Ispitivanja

osip, hipersenzitivnost/ angioneurotski edem (angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa) (videti odeljak 4.4)

umor

hiperkalemija, porast vrednosti serumskog kreatinina

želuca, suvausta, peptički ulkus

dijaforeza, pruritus, urtikarija, alopecija

grčevi u mišićima

disfunkcijabubrega, insuficijencija bubrega, proteinurija

impotencija

slabost, povišena telesna temperatura

porast vrednosti uree u krvi, hiponatremija

hepatična insuficijencija, hepatitis (hepatocelularni ili holestatski), hepatitis uključujući nekrozu, holestaza (uključujući žuticu) multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom, eksfolijativni dermatitis, toksična epidermalna nekroliza, pemfigus, eritroderma

oligurija

ginekomastija

povećane vrednosti enzima jetre, povećane vrednosti bilirubina u serumu

skupsimptoma, koji može uključivat i nešto ili sve od navedenog: povišena telesna temperatura, serozitis, vaskulitis, mijalgija/ miozitis, artralgija/ artritis, pozitivni

ANA, povećana sedimentacija, eozinofilija i leukocitoza; mogu se javiti i ospa, fotoosetljivost ili druge promenena koži.

*Stope učestalosti su bile komparabilne sa onima u placebo i aktivnoj kontrolnoj grupi u kliničkim ispitivanjima.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Najizraženiji simptom predoziranja je značajna hipotenzija, koja se javlja 6 sati nakon unosa leka, istovremeno sa pojavom blokade renin-angiotenzin sistema i stuporom. Simptomi koji se mogu javiti pri predoziranju ACE inhibitorima su:cirkulatorni šok, poremećajielektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj. Nakon unosa 300 mg, odnosno440 mg enalaprila, zapažene su koncentracije u serumu 100, odnosno 200 puta veće od uobičajenih nakon unosa terapijskih doza. Preporučena terapija predoziranja podrazumeva i.v. infuziju fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijenta postaviti u šok položaj. Može biti razmotrena i primena infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako su dostupni. Ako se ingestija dogodila nedavno, primeniti mere za eliminaciju enalapril-maleata (npr. povraćanje, gastrična lavaža, primena adsorbensa i natrijum-sulfata). Enalaprilat se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Pejsmejker je indikovan kod bradikardije rezistentne na terapiju. Neprestano treba pratiti vitalne znake i koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; inhibitori ACE, monokomponentni

ATC šifra: C09AA02

Enalapril-maleat je maleatska so enalaprila, derivata dve aminokiseline, L-alanina i L-prolina. Angiotenzin konvertujući enzim (ACE) je peptidil-dipeptidaza, koja katalizuje konverziju angiotenzina I u presornu supstancu angiotenzin II. Nakon resorpcije, enalapril se hidrolizuje u enalaprilat, koji inhibira ACE. Inhibicija ACE dovodi do smanjenja koncentracije angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (usled blokade negativne povratne sprege oslobađanja renina), i smanjene sekrecije aldosterona.

ACE je identičan kininazi II. Zbog toga, enalapril može takođe blokirati degradaciju bradikinina, snažnog vazodepresornog peptida. Ipak, značaj ovoga mehanizma u terapijskom delovanju enalaprila još uvek nije u potpunosti razjašnjen.

Mehanizam dejstva

Iako se smatra da je primarni mehanizam kojim enalapril snižava krvni pritisak supresija renin-angiotenzin-aldosteron sistema, antihipertenzivno dejstvo enalaprila postoji i kod pacijenata sa hipertenzijom sa niskim nivoom renina.

Farmakodinamski efekti

Primena enalaprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju, bez značajnog povećanja srčane frekvence.

Simptomatska posturalna hipotenzija se retko javlja. Kod nekih pacijenata sniženje krvnog pritiska na optimalne vrednosti se može javiti tek posle nekoliko nedelja terapije. Nagli prestanak terapije enalaprilom

ne dovodi do brzog porasta krvnog pritiska.

Efektivna inhibicija aktivnosti ACE se obično javlja 2 do 4 sata nakon oralne primene pojedinačne doze enalaprila. Početak antihipertenzivne aktivnosti se obično uočava nakon 1 sata, sa maksimalnim sniženjem krvnog pritiska nakon 4 do 6 sati od primene. Trajanje antihipertenzivne aktivnosti je dozno zavisno. Međutim, pripreporučenim dozama, antihipertenzivno i hemodinamsko dejstvo se održava najmanje 24 sata.

U hemodinamskim ispitivanjima kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom, sniženje krvnog pritiska je praćeno sniženjem perifernog arterijskog otpora i povećanjem minutnog volumena sa blagom promenom ili bez promena srčane frekvence. Nakon primene enalaprila došlo je do povećanja u bubrežnom protoku krvi; glomerularna filtracija je ostala nepromenjena. Nije bilo znakova o zadržavanju vode ili natrijuma. Međutim, kod pacijenata koji su i pre početka primene leka imali smanjenu glomerularnu filtraciju, uglavnom je dolazilo dopovećanja stope filtracije.

U kratkoročnim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesom i pacijenata bez dijabetesa sa oboljenjembubrega, zapažen je pad albuminurije i urinarne ekskrecije IgG i ukupnih urinarnih proteina nakon primene enalaprila.

Kada se primenjuju zajedno sa tijazidnim diureticima, efekti enalaprila na sniženje krvnog pritiska su aditivni. Enalapril može smanjiti ili sprečiti razvoj hipokalemije izazvane tiazidima.

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom na terapiji digitalisom ili diureticima, terapija oralnim ili injekcionim enalaprilom je povezana sa sniženjem perifernog otpora i krvnog pritiska. Zapažen je porast minutnog volumena srca, dok se brzina rada srca (koja je uglavnom povećana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom) smanjila. Smanjen je pritisak u pulmonalnoj kapilarnoj mreži. Takođe su poboljšani tolerancija na napor i stepen težine srčane insuficijencije, mereni prema kriterijumima NYHA („New York Heart Association“). Ova dejstva su se nastavila tokom dugoročne terapije.

Kod pacijenata sa blagom do umerenom srčanom insuficijencijom, enalapril usporava progresiju srčane dilatacije/uvećanja i insuficijencije, što se ogleda u smanjenju end-dijastolnog i end-sistolnog volumena leve komore i poboljšanju ejekcione frakcije.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivala su istovremenu primenu ACE inhibitora i blokatora receptora za angiotenzin II.

ONTARGET je ispitivanje koje je sprovedeno kod pacijenata koji su imali kardiovaskularna ili cerebrovaskularna oboljenja u anamnezi ili dijabetes tip 2 uz dokazano oštećenje ciljnih organa.

VA NEPHRON-D je ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ova ispitivanja nisu pokazala značajan povoljan uticaj na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, ali je uočen povećan rizik od nastanka hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa primenom monoterapije. S obzirom na njihova slična farmakokinetička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se zbog toga ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata koji boluju od dijabetesne nefropatije.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je

ispitivanje koje je dizajnirano za procenu koristi od dodavanja aliksirena standardnoj terapiji ACE inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ispitivanje je prekinuto ranije nego što je planirano zbog povećanog rizika od neželjenog ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su se numerički češće javljali u grupi koja je dobijala aliksiren nego u placebo grupi. Neželjena dejstva kao i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabeleženi u grupi koja je dobijala aliskiren nego u onoj koja je dobijala placebo.

Klinička efikasnost i bezbednost

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija (SOLVD Studija prevencije) ispitivala je populaciju sa asimptomatskom disfunkcijom leve komore (LVEF< 35%). 4228 pacijenata je randomizovanona primenu placeba (n=2117) ili enalaprila (n=2111). U grupi koja jeprimala placebo, 818 pacijenata je imalo srčanu insuficijenciju ili je umrlo (38,6%) u poređenju sa 630 u grupi koja je primala enalapril (29,8%) (redukcija rizika: 29%, 95% CI; 21-36%; p<0,001). 518 pacijenata u grupi koja je primala placebo(24,5%) i 434 u grupi koja je primala enalapril (20,6%) umrlo je ili je bilo hospitalizovano zbog novonastale ili pogoršanja već postojeće srčane insuficijencije (redukcija rizika: 20%, 95% CI, 9-30%; p<0,001).

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija (SOLVD Studija terapije) ispitivala je populaciju sa simptomatskom kongestivnom srčanom insuficijencijom izazvanom sistolnom disfunkcijom (ejekciona frakcija < 35%). 2569 pacijenata koji su na konvencionalnoj terapiji za srčanu insuficijenciju je randomizovano na primenu placeba (n=1284) ili enalaprila (n=1285). Zabeleženo je 510 smrtnih ishoda u grupi koja je primala placebo (39,7%), u poređenju sa 452 u grupi koja je primala enlapril (35,2%) (redukcija rizika: 16%; 95% CI, 5-26 %; p=0,0036). Zabeležen je 461 smrtni slučaj zbog kardiovaskularnih uzroka u grupi koja je primala placebo u poređenju sa 399 u grupi koja je primala enalapril (redukcija rizika 18%, 95% CI, 6-28 %, p<0,002) uglavnom usled smanjenja smrtnosti zbog progresivne srčane insuficijencije (251 u placebo grupi nasuprot 209 u grupi na enalaprilu, redukcija rizika 22%, 95% CI, 6-35%). Manje pacijenata je umrlo ili je bilo hospitalizovano zbog pogoršanja srčane insuficijencije (736 u grupi na placebu i 613 u grupi na enalaprilu; redukcija rizika 26 %; 95% CI; 18-34%; p<0,0001). Generalno u SOLVD studiji, kod pacijenta sa disfunkcijom leve komore, enalapril je smanjio rizik od infarkata miokarda za 23% (95% CI, 11-34 %; p<0,001) i smanjio rizik od hospitalizacijeusled nestabilne angine pektoris za 20% (95% CI, 9-29%; p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Dostupna su ograničena iskustva u primeni enalaprila kod hipertenzivne pedijatrijske populacije uzrasta iznad 6

godina. U kliničkoj studiji koja uključuje 110 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 16 godina sa telesnom masom ≥20 kg i glomerularnom filtracijom >30 mL/min/1,73 m2, pacijenti telesne mase manje od 50 kg primali su 0,625; 2,5 ili 20 mg enalaprila dnevno, a pacijenti telesne mase50 kg i više primali su 1,25; 5 ili 40 mg enalaprila dnevno. Primena enalaprila jednom dnevno snizila je krvni pritisak na dozno zavisan način. Dozno zavisno antihipertenzivno dejstvo enalaprila bilo je dosledno kroz sve podgrupe (godine, stepen Tanerove skale, pol, rasa). Međutim, najmanjeprimenjene doze, 0,625 mg i 1,25 mg koje prosečno odgovaraju vrednosti od 0,02 mg/kg jednom dnevno, nisu dale konzistentan antihipertenzivni efekat. Maksimalna ispitivana doza je bila 0,58 mg/kg (do 40 mg) jednom dnevno. Profil neželjenih dejstava kod pedijatrijskih pacijenata se ne razlikuje od onog koji je zabeleženkod odraslih.

Resorpcija

Oralno primenjen enalapril se brzo resorbuje, sa maksimalnom koncentracijom u serumu koja se postiže tokom jednog sata. Na osnovu količine u urinu, resorpcija enalaprila nakon oralne primene je oko 60%. Na resorpciju enalaprila ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu.

Nakon resorpcije enalapril se brzo i ekstenzivno hidrolizuje u enalaprilat, snažan ACE inhibitor. Maksimalne koncentracije enalaprilata u serumu se postižu oko 4 sata nakon oralne primene. Poluvreme eliminacije enalaprilata nakon ponovljenog oralnog doziranja enalaprila je 11 sati. Kodpacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, serumske koncentracije enalaprilata u ravnotežnom stanju se postižu nakon 4 dana primene.

Distribucija

U okviru opsega koncentracija koje su od terapijskog značaja, vezivanje enalaprilata za proteine plazme nije veće od 60%.

Biotransformacija

Osim što se konvertujeu enalaprilat, nema dokaza o značajnom metabolizmu enalaprila.

Eliminacija

Eliminacija enalaprilata je primarno putem bubrega. Glavne komponente u urinu su enalaprilat (oko 40% doze) i neizmenjeni enalapril (oko 20%).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost enalaprilu i enalaprilatu je povećana kod pacijenata sa insuficijencijombubrega. Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 40-60 mL/min) posle

primene 5 mg enalaprila jednom dnevno, PIK enalaprilata u ravnotežnom stanju bila je oko 2 puta veća nego kodpacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Kod teške insuficijencije bubrega (klirens kreatinina ≤30 mL/min), PIK je bila veća za oko 8 puta. Kod teškog oštećenja funkcije bubrega, efektivno poluvreme eliminacije enalaprilata posle višestrukih doza enalapril-maleata je produženo i vreme do postizanja ravnotežnog stanja je odloženo (videti odeljak 4.2). Enalaprilat se može ukloniti iz cirkulacije putem hemodijalize. Klirens pri dijalizi je 62 mL/min.

Deca i adolescenti

Studija farmakokinetike sa ponovljenim doziranjem je sprovedena kod 40 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata muškog i ženskog pola uzrasta od 2 meseca do ≤16 godina, nakon dnevne oralne primene od 0,07 do 0,14 mg/kg enalapril-maleata. Nije bilo značajnih razlika u farmakokinetici enalaprilata kod dece u poređenju sa već postojećim podacima za odrasle. Zapaženo je povećanje PIK (normalizovano u odnosu na dozu prema telesnoj masi) sa godinama starosti; međutim, povećanje PIK nije zabeleženokada su podaci normalizovani prema površini tela. U ravnotežnom stanju, poluvreme eliminacije enalaprilata iznosi 14 sati.

Dojenje

Nakon pojedinačne oralne doze od 20 mg primenjene kod 5 žena nakon porođaja, prosečne maksimalne koncentracije enalaprila u mleku dojilje su bile 1,7 mikrograma/L (u opsegu od 0,54 do 5,9 mikrograma/L), 4 do 6 satinakon primenjene doze. Prosečna maksimalna koncentracija enalaprilata je bila 1,7 mikrograma/L (u opsegu od 1,2 do 2,3 mikrograma/L); vreme postizanja maksimalnih koncentracija je bilo različito tokom perioda od 24 sata. Uzimajući u obzir maksimalne koncentracije u mleku, procenjeni maksimalni unos kod dece koja se hranesamo majčinim mlekom bi bio oko 0,16% doze prilagođene masi majke.

Žena koja je oralno uzimala 10 mg enalaprila dnevno tokom 11 meseci, imala je maksimalnu koncentraciju enalaprila u mleku od 2 mikrograma/L 4 sata nakon primene, i maksimalnu koncentraciju enalaprilata od 0,75 mikrograma/L 9 sati nakon primenjene doze. Ukupna koncentracija enalaprila i enalaprilata merena u mleku tokom 24 sata bila je1,44 mikrograma/L, odnosno 0,63 mikrograma/L.

Koncentracije enalaprilata u mleku nije bilo moguće registrovati (<0,2 mikrograma/L) 4 sata nakon primene pojedinačne doze enalaprila od 5 mg kod jedne majke i 10 mg kod dve majke; koncentracije enalaprila nisu bile određivane.

Pretklinički podaci o enalaprilu ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu konvencionalnih studija o farmakologiji bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenom potencijalu. Studije reproduktivne toksičnosti ukazuju da enalapril nema uticaja na plodnost i reproduktivnu sposobnost kod pacova, i nije teratogen. U studiji na ženkama pacova kod kojih je primenjen enalapril pre parenja i tokom gestacije, došlo je do povećane učestalostismrti mladunaca tokom dojenja. Dokazano je da enalapril prolazi placentu i izlučuje se u mleku. Utvrđeno je da su ACE inhibitori, kao klasa, fetotoksični (izazivaju oštećenje i/ilismrt ploda) kada se daju u toku drugog ili trećeg trimestra.

Enalapril Zdravlje Actavis, 10 mg, tablete: Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Povidon K-30;

Natrijum-hidrogenkarbonat; Magnezijum-stearat;

Boja čokolade E 155.

Enalapril Zdravlje Actavis, 20 mg, tablete: Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Povidon K-30;

Natrijum-hidrogenkarbonat; Magnezijum-stearat;

Boja žuta E 110.

Nije primenljivo.

Rok upotrebe 18 (osamnaest) meseci.

Čuvati na temperaturi do 25ºC.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Enalapril Zdravlje Actavis, 10 mg, tablete; Enalapril Zdravlje Actavis, 20 mg, tablete:

Unutrašnje pakovanje je perforiraniAlu/Alu blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.