ELIXAN 5mg film tableta

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) koji imaju jedan ili više faktora rizika kao što su pretrpljeni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA), starosno doba ≥ 75 godina, hipertenzija, dijabetes, simptomatska srčana insuficijencija (NYHA kategorija ≥ II).

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kao i prevencija ponavljajućih DVT i PE kod odraslih (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Preporučena doza apiksabana je 5 mg oralnim putem dva puta dnevno.

Smanjenje doze

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg oralnim putem dva puta dnevno kod pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju barem dvije od sljedećih karakteristika: starosno doba ≥ 80 godina, tjelesnu masu ≤ 60 kg ili vrijednost kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l).

Liječenje mora biti dugotrajno.

Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)

Preporučena doza apiksabana u liječenju akutne DVT i u liječenju PE je 10 mg oralnim putem dva puta dnevno tokom prvih 7 dana, nakon čega slijedi 5 mg oralnim putem dva puta dnevno. U skladu sa dostupnim medicinskim smjernicama, kratko trajanje liječenja (najmanje 3 mjeseca) treba zasnivati na prolaznim faktorima rizika (npr. nedavni hirurški zahvat, trauma, imobilizacija).

Preporučena doza apiksabana u prevenciji ponavljajućih DVT i PE je 2,5 mg oralnim putem dva puta dnevno. Kada je indikovana prevencija ponavljajućih DVT i PE, treba započeti sa dozom od 2,5 mg dva puta dnevno, nakon završetka 6-mjesečnog liječenja apiksabanom u dozi 5 mg dva puta dnevno ili nekim drugim antikoagulansom, kao što je navedeno u Tabeli 1 u nastavku (vidjeti takođe dio 5.1).

Tabela 1: Preporuka za doziranje (VTEt)

Potrebno je prilagoditi trajanje ukupne terapije stvarnim potrebama individualnog pacijenta nakon pažljive procjene koristi liječenja i rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Propuštena doza

U slučaju propuštene doze, pacijent odmah mora uzeti lijek Elixan i zatim nastaviti da uzima lijek dva puta dnevno kao ranije.

Prelazak na druge ljekove

Prelazak sa liječenja parenteralnim antikoagulansima na lijek Elixan (i obrnuto) može se izvršiti kod primjene sljedeće doze po rasporedu (vidjeti dio 4.5). Ti se ljekovi ne smiju koristiti istovremeno.

Prelazak terapije antagonistima vitamina K na lijek Elixan

Kada pacijent prelazi sa terapije antagonistom vitamina K na lijek Elixan, liječenje varfarinom ili drugim antagonistom vitamina K treba obustaviti i započeti primjenu lijeka Elixan kada internacionalni normalizovani odnos (INR) bude < 2.

Prelazak s lijeka Elixan na terapiju antagonistom vitamina K

Tokom prelaska sa terapije lijekom Elixan na antagonist vitamina K, treba nastaviti sa primjenom lijeka Elixan još najmanje 2 dana nakon početka liječenja antagonistom vitamina K. Nakon 2 dana istovremene primjene lijeka Elixan i antagoniste vitamina K treba odrediti INR prije sljedeće planirane doze lijeka Elixan. Istovremenu primjenu lijeka Elixan i antagoniste vitamina K treba nastaviti dok INR ne dostigne vrijednost ≥ 2.

Starije osobe

VTEp i VTEt – nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

NVAF – nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako su zadovoljeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije primjenjuju se sljedeće preporuke:

• u liječenju DVT, u liječenju PE i u prevenciji ponavljajućih DVT i PE (VTEt), nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
• u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) i serumskim kreatininom ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezanim sa starosnom dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60 kg, potrebno je smanjenje doze kako je prethodno opisano. U odsutnosti drugih kriterijuma za smanjenje doze (starosno doba, tjelesna masa), nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti djelove 4.4 i 5.2):

• u liječenju DVT, u liječenju PE i u prevenciji ponavljajućih DVT i PE (VTEt) apiksaban treba primjenjivati uz oprez;
• u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF), pacijenti treba da koriste manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.

Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina < 15 ml/min, ili kod pacijenata na dijalizi, nema kliničkog iskustva, stoga se primjena apiksabana ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Elixan je kontraindikovan kod pacijenata sa bolešću jetre udruženom sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stadijum A ili B) lijek treba primjenjivati uz oprez. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre alanin aminotransferaze (ALT)/aspartat aminotransferaze (AST) > 2 x gornje granice normale (GGN) ili kod kojih je ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga se u navedenoj populaciji lijek Elixan treba primjenjivati uz oprez (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Prije početka liječenja lijekom Elixan treba uraditi laboratorijske testove jetrene funkcije.

Tjelesna masa

VTEp i VTEt - nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

NVAF - nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako su zadovoljeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela 4.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti koji će biti podvrgnuti kateterskoj ablaciji (NVAF)

Pacijenti mogu nastaviti sa primjenom apiksabana dok su podvrgnuti kateterskoj ablaciji (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Pacijenti koji će biti podvrgnuti kardioverziji

Sa primjenom apiksabana može se započeti ili nastaviti kod pacijenata sa NVAF-om kojima bi mogla biti potrebna kardioverzija.

Kod pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni antikoagulansima potrebno je prije kardioverzije razmotriti primjenu pristupa vođenog slikom (npr. transezofagealna ehokardiografija ili slika kompjutorizovane tomografije) zbog isključenja tromba u lijevom atrijumu, u skladu sa važećim medicinskim smjernicama.

Pacijenti koji započinju liječenje apiksabanom moraju primati dozu apiksabana od 5 mg dva puta dnevno najmanje tokom 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) prije kardioverzije kako bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (vidjeti dio 5.1). Režim doziranja potrebno je smanjiti na 2,5 mg apiksabana primijenjenih dva puta dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) ako pacijent ispunjava kriterijume za smanjenje doze (vidjeti djelove Smanjenje doze i Oštećenje bubrežne funkcije u prethodnom tekstu).

Ako je kardioverziju potrebno sprovesti prije nego što je moguće dati 5 doza apiksabana, potrebno je primijeniti udarnu dozu od 10 mg, a nakon toga dozu od 5 mg dva puta dnevno. Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (vidjeti djelove Smanjenje doze i Oštećenje bubrežne funkcije u prethodnom tekstu), režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5 mg i nakon toga primijeniti dozu od 2,5 mg dva puta dnevno. Udarna doza treba biti primijenjena najmanje 2 sata prije kardioverzije (vidjeti dio 5.1).

Kod svih pacijenata koji će biti podvrgnuti kardioverziji, prije kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je pacijent uzeo apiksaban kako je propisano. Pri donošenju odluka o početku i trajanju liječenja treba uzeti u obzir preporuke važećih smjernica za antikoagulacijsko liječenje pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti s NVAF-om i akutnim koronarnim sindromom i/ili perkutanom koronarnom intervencijom Iskustvo liječenja apiksabanom je ograničeno kada se primjenjuje u preporučenoj dozi za pacijente s NVAF-om u kombinaciji s antitrombocitnim ljekovima kod pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji nakon postizanja hemostaze (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost apiksabana kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Oralna upotreba.

Lijek Elixan treba progutati sa vodom, sa hranom ili bez nje.

Za pacijente koji ne mogu progutati cijele tablete, tablete Elixan mogu se izdrobiti i rastvoriti u vodi, ili 5%-tnom rastvoru glukoze u vodi, ili u soku od jabuke ili pomiješati s pireom od jabuke i odmah primijeniti oralnim putem (vidjeti dio 5.2). Alternativno, tablete Elixan mogu se izdrobiti i rastvoriti u 60 ml vode ili 5%-tne glukoze u vodi i odmah primijeniti putem nazogastrične sonde (vidjeti dio 5.2). Izdrobljene tablete Elixan stabilne su u vodi, 5%-tnom rastvoru glukoze u vodi, soku od jabuke i pireu od jabuke do 4 sata.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Aktivno, klinički značajno krvarenje.
• Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
• Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. To može uključivati sadašnju ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi kod kojih postoji visoki rizik od krvarenja, nedavne povrede mozga ili kičme, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmi ili očima, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili značajne abnormalnosti intraspinalnih ili intracerebralnih krvnih sudova.
• Istovremena terapija sa bilo kojim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom, heparinima niske molekulske težine (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran itd.), osim u posebnom slučaju promjene antikoagulantne terapije (vidjeti dio 4.2), kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterske ablacije za fibrilaciju atrija (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Rizik od krvarenja

Kao i kod primjene drugih antikoagulanasa, pacijente koji koriste lijek apiksaban treba pažljivo pratiti kako bi se primijetili znakovi krvarenja. Preporučuje se da se ovaj lijek primjenjuje sa oprezom kod bolesti kod kojih postoji povećan rizik od krvarenja. Primjena apiksabana mora se prekinuti ako nastupi ozbiljno krvarenje (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).

Iako kod liječenja apiksabanom nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti, kalibrisani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti može biti koristan u izuzetnim situacijama u kojima poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu može doprinijeti donošenju kliničke odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog hirurškog zahvata (vidjeti dio 5.1).

Dostupan je lijek za reverziju anti-faktor Xa aktivnosti apiksabana.

Interakcije s drugim ljekovima koji utiču na hemostazu

Zbog povećanog rizika od krvarenja istovremeno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindikovano (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena apiksabana sa antitrombocitnim ljekovima povećava rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ako se pacijenti istovremeno liječe selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) ili nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), uključujući acetilsalicilnu kiselinu (ASK).

Nakon hirurškog zahvata ne preporučuje se istovremena primjena drugih inhibitora agregacije trombocita i apiksabana (vidjeti dio 4.5).

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se primjenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija potrebno je sprovesti pažljivu procjenu potencijalnih koristi i rizika prije kombinovanja takve terapije sa apiksabanom.

U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom istovremena primjena ASK-a povećala je rizik od velikog krvarenja kod primjene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i rizik od krvarenja kod primjene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6% godišnje. U ovom kliničkom ispitivanju, postojala je ograničena (2,1%) upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije (vidjeti dio 5.1).

Kliničko ispitivanje obuhvatilo je pacijente sa atrijalnom fibrilacijom koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji sa predviđenim periodom liječenja inhibitorom receptora P2Y12, sa ili bez ASK-a, i peroralnim antikoagulansom (apiksabanom ili antagonistom vitamina K) u periodu od 6 mjeseci. Istovremena primjena ASK-a povećala je rizik od velikog krvarenja prema Međunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko kod ispitanika liječenih apiksabanom sa 16,4% godišnje na 33,1% godišnje (vidjeti dio 5.1).

U kliničkom ispitivanju visokorizičnih pacijenata bez atrijalne fibrilacije nakon akutnog koronarnog sindroma, koji karakteriše prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, koji su primili ASK ili kombinaciju ASK-a i klopidogrela, prijavljen je značajan porast rizika od velikog krvarenja prema ISTH-u za apiksaban (5,13% godišnje) u odnosu na placebo (2,04% godišnje).

Primjena trombolitičkih ljekova u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara

Iskustvo sa primjenom trombolitičkih ljekova u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji uzimaju apiksaban je veoma ograničeno (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa protetskim srčanim zaliscima

Bezbjednost i efikasnost apiksabana nijesu ispitivane kod pacijenata s protetskim srčanim zaliscima, sa ili bez atrijalne fibrilacije. Zbog toga se ne preporučuje primjena lijeka apiksaban u ovom stanju.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući apiksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano sa povećanom učestalosti rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurški zahvati i invazivne procedure

Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati prije elektivnog hirurškog zahvata ili invazivnih procedura kod kojih postoji umjeren ili visok rizik od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se ne može isključiti mogućnost klinički značajnog krvarenja ili kod kojih je rizik od krvarenja neprihvatljiv.

Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata prije elektivnog hirurškog zahvata ili invazivnih procedura kod kojih postoji nizak rizik od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se očekuje minimalno krvarenje, krvarenje na mjestu koje nije kritično ili koje se lako može kontrolisati.

Ako se hirurški zahvat ili invazivna procedura ne mogu odložiti, treba preuzeti odgovarajuće mjere opreza, uzimajući u obzir povećan rizik od krvarenja. Potrebno je procijeniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirurških zahvata, apiksaban treba ponovo uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za kardioverziju vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata koji će biti podvrgnuti kateterskoj ablaciji za fibrilaciju atrija nije potrebno prekinuti liječenje apiksabanom (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Privremeni prekid liječenja

Prekid liječenja antikoagulansima, uključujući apiksaban, zbog aktivnog krvarenja, elektivnog hirurškog zahvata ili invazivnih procedura kod pacijenata povećava rizik od tromboze. Treba izbjegavati propuštanje doze, a ako se iz bilo kojeg razloga antikoagulacijska terapija apiksabanom mora privremeno prekinuti, liječenje treba ponovo uvesti što je prije moguće.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna tromboliza ili plućna embolektomija

Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili kod kojih bi se mogla primijeniti tromboliza ili plućna embolektomija, jer bezbjednost i efikasnost apiksabana nijesu ustanovljene u tim kliničkim situacijama.

Pacijenti sa aktivnim kancerom

Pacijenti sa aktivnim kancerom mogu biti izloženi visokom riziku od venske tromboembolije i krvarenja. Potrebno je pažljivo procijeniti korist u odnosu na rizik kada se razmatra primjena apiksabana za liječenje DVT ili PE kod pacijenata koji boluju od kancera (vidjeti takođe dio 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije

Ograničeni klinički podaci ukazuju na to da su koncentracije apiksabana u plazmi povišene kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Za prevenciju VTE kod elektivnog hirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp), liječenje DVT, liječenje PE i prevenciju ponavljajućih DVT i PE (VTEt) apiksaban treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, pacijenti sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) i pacijenti kod kojih je kreatinin u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezan sa starosnom dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60 kg, treba da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min, ili kod pacijenata na dijalizi, nema kliničkog iskustva usljed čega se primjena apiksabana ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Stariji pacijenti

Rizik od krvarenja može se povećati sa porastom starosne dobi pacijenta (vidjeti dio 5.2).

Takođe, kod starijih pacijenata se istovremena primjena apiksabana i ASK-a mora sprovoditi oprezno zbog potencijalno povećanog rizika od krvarenja.

Tjelesna masa

Mala tjelesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Apiksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Lijek treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stadijum A ili B) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 x GGN) ili kod kojih je ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga se u navedenoj populaciji apiksaban treba primjenjivati oprezno (vidjeti dio 5.2). Prije početka liječenja apiksabanom treba sprovesti laboratorijske testove funkcije jetre.

Interakcija sa inhibitorima izoenzima 3A4 citohroma P450 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp)

Primjena apiksabana ne preporučuje se kod pacijenata koji istovremeno koriste sistemsku terapiju ljekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir). Ti ljekovi mogu dvostruko povećati izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.5) ili čak i više ako postoje dodatni faktori koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje bubrežne funkcije).

Interakcija sa induktorima CYP3A4 i P-gp-a

Istovremena primjena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili kantarionom) može smanjiti izloženost apiksabanu za ~50%. U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom uočena je smanjena efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene primjene apiksabana i snažnih induktora CYP3A4 i P-gp-a u poređenju sa primjenom samo apiksabana.

Kod pacijenata koji istovremeno koriste sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5):

• u prevenciji VTE kod elektivnog hirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji ponavljajućih DVT i PE apiksaban treba primjenjivati uz oprez;
• u liječenju DVT i liječenju PE apiksaban se ne smije primjenjivati jer se može ugroziti efikasnost.

Laboratorijski parametri

Mehanizam djelovanja apiksabana očekivano utiče na rezultate testova koagulacije [npr., protrombinsko vrijeme (PV), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV)]. Kod primjene uobičajene terapijske doze lijeka, uočene promjene u rezultatima navedenih testova koagulacije su male i podložne visokom stepenu varijabilnosti (vidjeti dio 5.1).

Informacija o pomoćnim supstancama

Laktoza

Lijek Elixan sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. zanemarljivu količine natrijuma.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istovremena primjena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno), snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp-a, udvostručila je srednju vrijednost AUC-a apiksabana i dovela do porasta prosječnog Cmax apiksabana za 1,6 puta.

Primjena apiksabana ne preporučuje se kod pacijenata koji istovremeno koriste sistemsku terapiju ljekovima koji su snažni inhibitori kako CYP3A4 tako i P-gp-a, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir) (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da primjena ljekova koji se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, hinidin, verapamil) u manjoj mjeri dovode do povećanja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana kada se istovremeno primjenjuje sa ljekovima koji nijesu snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primjer, diltiazem (360 mg jednom dnevno), koji se smatra umjerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom, doveo je do povećanja od 1,4 puta srednje vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana. Primjena naproksena (500 mg pojedinačna doza), koji je inhibitor P-gp ali ne i inhibitor CYP3A4, dovela je do povećanja od 1,5 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji je inhibitor P-gp i snažan inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,6 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana.

Induktori CYP3A4 i P-gp-a

Istovremena primjena apiksabana sa rifampicinom, koji je snažan induktor CYP3A4 i P-gp-a, smanjila je srednju vrijednost PIK-a apiksabana za 54%, a vrijednost Cmax za 42%. Istovremena primjena apiksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili kantarionom) takođe može dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Kod istovremene primjene s takvim ljekovima nije potrebno prilagođavati dozu apiksabana, ali kod pacijenata koji istovremeno koriste sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a, apiksaban treba primjenjivati oprezno u prevenciji VTE kod elektivnog hirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji ponavljajućih DVT i PE.

Primjena apiksabana se ne preporučuje u terapiji DVT i PE kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a, jer se može ugroziti efikasnost (vidjeti dio 4.4).

Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL

Zbog povećanog rizika od krvarenja istovremeno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindikovano osim u posebnom slučaju promjene antikoagulantne terapije kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim ili kada se nefrakcionisani heparin daje u toku kateterske ablacije za fibrilaciju atrija (vidjeti dio 4.3).

Nakon kombinovane primjene enoksaparina (jedna doza od 40 mg) i apiksabana (jedna doza od 5 mg) uočen je aditivan efekat na aktivnost anti-faktora Xa.

Kod istovremene primjene apiksabana i ASK-a u dozi od 325 mg jednom dnevno nijesu primijećene farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije.

Istovremena primjena apiksabana i klopidogrela (75 mg jednom dnevno) ili kombinacije 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK-a jednom dnevno, ili prasugrela (60 mg, nakon čega slijedi 10 mg jednom dnevno) u ispitivanjima faze I nije pokazala značajno produženje vremena krvarenja ni dodatnu inhibiciju agregacije trombocita u poređenju sa primjenom antitrombocitnih ljekova bez apiksabana. Promjene rezultata testova zgrušavanja (PV, INR i aPTV) bile su u skladu sa efektima apiksabana primijenjenog samostalno.

Primjena naproksena (500 mg), inhibitora P-gp-a, povećala je srednju vrijednost PIK-a apiksabana 1,5 puta, a vrijednost Cmax 1,6 puta. Primijećene su odgovarajuće promjene rezultata testova koagulacije za apiksaban. Nakon istovremene primjene apiksabana i naproksena nijesu primijećene promjene u dejstvu naproksena na agregaciju trombocita izazvanu arahidonskom kiselinom niti klinički značajno produženje vremena krvarenja.

Uprkos tim nalazima, neki pojedinci mogu imati izraženiji farmakodinamski odgovor kod istovremene primjene antitrombocitnih ljekova i apiksabana. Potreban je oprez kod istovremene primjene apiksabana i SSRI /SNRI, NSAIL, ASK i/ili inhibitorima receptora P2Y12 jer oni obično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Iskustvo istovremene primjene sa drugim inhibitorima agregacije trombocita (poput antagonista GPIIb/IIIa receptora, dipiridamola, dekstrana ili sulfinpirazona) ili tromboliticima je ograničeno. Budući da ti ljekovi povećavaju rizik od krvarenja ne preporučuje se istovremena primjena tih ljekova sa apiksabanom (vidjeti dio 4.4).

Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi

Kod istovremene primjene apiksabana i atenolola ili famotidina nijesu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamske interakcije. Istovremena primjena apiksabana u dozi od 10 mg sa atenololom u dozi od 100 mg nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku apiksabana.

Nakon istovremene primjene navedena dva lijeka srednja vrijednost PIK-a je bila 15% niža, a Cmax 18% niža nego kad su ti ljekovi primijenjeni samostalno. Primjena apiksabana u dozi od 10 mg sa famotidinom u dozi od 40 mg nije uticala na PIK ni Cmax apiksabana.

Dejstvo apiksabana na druge ljekove

Ispitivanja apiksabana in vitro pokazala su da on nema inhibitorno dejstvo na aktivnost CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4 (IC50 > 45 μm) i da je slab inhibitor aktivnosti CYP2C19 (IC50 > 20 μm) pri koncentracijama koje su značajno veće od najveće koncentracije lijeka u plazmi zabilježene kod pacijenata. Pri koncentracijama do 20 μm apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da bi apiksaban mogao izmijeniti metabolički klirens istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp-a.

U ispitivanjima na zdravim ispitanicima, koja su opisana u daljem tekstu, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ni atenolola.

Digoksin

Istovremena primjena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25 mg jednom dnevno), supstrata P-gp-a, nije uticala na PIK ni Cmax digoksina. Stoga apiksaban ne inhibira transport supstrata posredovan P-gp.

Naproksen

Istovremena primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i jedne doze naproksena (500 mg), često korištenog NSAIL-a, nije uticala na PIK ni Cmax naproksena.

Atenolol

Istovremena primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), uobičajenog beta-blokatora, nije izmijenila farmakokinetiku atenolola.

Aktivni ugalj

Primjena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.9).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama koje su primale apiksaban nijesu pokazala štetno dejstvo na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni apiksabana kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu pokazale direktna ili indirektna štetna dejstva (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza, poželjno je izbjegavati primjenu apiksabana tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se apiksaban ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko kod ljudi. Dostupni podaci kod životinja ukazuju da se apiksaban izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za odojče.

Treba donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti/obustaviti liječenje apiksabanom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za majku.

Apiksaban nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost primjene apiksabana ispitana je u 4 kliničkih ispitivanja faze 3 koja su uključivala više od 15 000 pacijenata: više od 11 000 pacijenata u ispitivanjima NVAF, u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 1,7 godina i u više od 4 000 pacijenata u liječenju VTE (VTEt), u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 221 dan (vidjeti dio 5.1).

Česta neželjena dejstva bila su krvarenje, kontuzija, epistaksa i hematom (vidjeti Tabelu 2 za profil neželjenih dejstava i učestalosti po indikaciji).

U ispitivanjima NVAF, ukupna incidencija neželjenih dejstava povezanih sa krvarenjem tokom primjene apiksabana iznosila je 24,3% u ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin i 9,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na acetilsalicilatnu kiselinu. U ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin incidencija velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH (uključujući krvarenje u gornjem i donjem dijelu GI trakta i rektalno krvarenje) pri primjeni apiksabana iznosila je 0,76% godišnje. Incidencija velikog intraokularnog krvarenja prema ISTH kod primjene apiksabana iznosila je 0,18% godišnje.

U ispitivanjima VTEt, ukupna incidencija neželjenih dejstava koja su povezana sa krvarenjem tokom primjene apiksabana iznosila je 15,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na enoksaparin/varfarin i 13,3% u ispitivanju apiksabana u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 2 prikazuje neželjena dejstva kod NVAF i VTEt, razvrstane prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti u sljedeće kategorije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

* Nije bilo pojava generaliziranog pruritusa u CV185057 (dugotrajna prevencija VTE-a)

† Pojam „krvarenje u mozgu“ obuhvata sva intrakranijalna ili intraspinalna krvarenja (tj. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).

Primjena apiksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može prouzrokovati posthemoragijsku anemiju. Znakovi, simptomi i težina variraju u zavisnosti od mjesta i stepena ili opsega krvarenja (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje apiksabanom može povećati rizik od krvarenja. U slučaju hemoragijskih komplikacija, mora se obustaviti terapija i ispitati uzrok krvarenja. Treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije, npr. hirurške hemostaze, transfuzije zamrznute svježe plazme ili primjene lijeka za reverziju aktivnosti inhibitora faktora Xa.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima apiksaban primjenjivan oralnim putem kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana (25 mg dva puta dnevno tokom 7 dana ili 50 mg jednom dnevno tokom 3 dana) nije izazvao klinički značajna neželjena dejstva.

Kod zdravih ispitanika primjena aktivnog uglja 2 sata i 6 sati nakon uzimanja doze apiksabana od 20 mg smanjila je prosječni PIK apiksabana za 50% odnosno 27% i nije uticala na Cmax. Prosječno poluvrijeme eliminacije apiksabana smanjilo se s 13,4 sati kad je lijek primijenjen samostalno na 5,3 sati kod primjene aktivnog uglja 2 sata nakon apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primjene aktivnog uglja 6 sati nakon apiksabana. Stoga, primjena aktivnog uglja može biti korisna u slučaju predoziranja apiksabanom ili nenamjernog uzimanja lijeka.

Lijek za reverziju aktivnosti inhibitora faktora Xa dostupan je za situacije kada je potrebna reverzija antikoagulacije zbog krvarenja koje je nekontrolisano ili može ugroziti život (vidjeti dio 4.4). Potrebno je razmotriti i primjenu koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC-ova) ili rekombinantnog faktora VIIa. Poništenje farmakodinamskog efekta apiksabana, kako je dokazano promjenama u testu stvaranja trombina, bilo je vidljivo na kraju infuzije i doseglo je početne vrijednosti u roku od 4 sata nakon početka 30-minutne infuzije 4-faktorskog PCC-a kod zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva sa primjenom 4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su primile apiksaban. Trenutno nema iskustva sa primjenom rekombinantnog faktora VIIa kod pacijenata koji primaju apiksaban. Može se razmotriti ponovno doziranje i titracija doze rekombinantnog faktora VIIa u zavisnosti od poboljšanja krvarenja.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja trebalo bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.

Hemodijaliza je smanjila PIK apiksabana za 14% kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) nakon oralne upotrebe pojedinačne doze od 5 mg apiksabana. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF02

Mehanizam dejstva

Apiksaban je snažan, reverzibilni, direktni i visokoselektivni inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa za oralnu upotrebu. Za antitrombotsku aktivnost ne zahtijeva antitrombin III. Apiksaban inhibira slobodan faktor Xa, faktor Xa koji je vezan za ugruške i aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema direktni uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Inhibicijom aktivnosti faktora Xa apiksaban sprečava stvaranje trombina i nastanak tromba. Pretklinička ispitivanja apiksabana na životinjskim modelima pokazala su antitrombotsku efikasnostu prevenciji arterijske i venske tromboze u dozama kod kojih je očuvana hemostaza.

Farmakodinamski efekti

Farmakodinamski efekti apiksabana održavaju njegov mehanizam djelovanja (inhibicija faktora Xa). Zahvaljujući inhibiciji faktora Xa apiksaban produžava parametre testova zgrušavanja poput protrombinskog vremena (PV), INR-a i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV). Promjene uočene u navedenim testovima zgrušavanja pri očekivanoj terapijskoj dozi su male i podložne visokom stepenu varijabilnosti. Ne preporučuju se za procjenu farmakodinamskih efekata apiksabana. U testu stvaranja trombina apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, mjeru stvaranja trombina u ljudskoj plazmi.

Apiksaban takođe pokazuje anti-FXa aktivnost, što se vidi u smanjenju aktivnosti enzima faktora Xa u mnogobrojnim komercijalno dostupnim testovima anti-FXa aktivnosti, ali ti se rezultati razlikuju u zavisnosti od testa. Podaci iz kliničkih ispitivanja dostupni su samo za Rotachrom® Heparin hromogeni test. Anti-FXa aktivnost skoro je linearno povezana sa koncentracijama apiksabana u plazmi pa maksimalne vrijednosti dostiže u vrijeme maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Povezanost između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti je skoro linearna u širokom rasponu doza apiksabana.

Tabela 3 u nastavku teksta pokazuje predviđenu izloženost u stanju dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su primali apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji uzimaju apiksaban za liječenje DTV i PE ili za prevenciju ponavljajućih DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 2,2 puta.

Tabela 3: Predviđena izloženost apiksabanu u stanju dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost

* Populacija s prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma smanjenja doze u ARISTOTLE ispitivanju.

Iako kod liječenja apiksabanom nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti, kalibrisani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti može biti koristan u izuzetnim situacijama u kojima poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu može doprinijeti donošenju kliničke odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog hirurškog zahvata.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Ukupno 23 799 pacijenata je u kliničkom programu randomizovano (ARISTOTLE: apiksaban u poređenju sa varfarinom, AVERROES: apiksaban u poređenju sa ASK), uključujući 11 927 pacijenata koji koriste apiksaban. Program je osmišljen da bi pokazao efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji imaju još jedan dodatni faktor rizika, kao što je:

• preživljen moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA)
• starosno doba ≥ 75 godina
• hipertenzija
• dijabetes

- simptomatska srčana insuficijencija (NYHA kategorija ≥ II)

Ispitivanje ARISTOTLE

U ispitivanju ARISTOTLE je ukupno 18 201 pacijent randomizovan da prima dvostruko slijepu terapiju apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti dio 4.2) ili varfarinom (ciljni raspon INR-a 2,0-3,0). Pacijenti su bili izloženi ispitivanom lijeku prosječno 20 mjeseci. Prosječna starost pacijenata bila je 69,1 godinu, prosječan rezultat na ljestvici CHADS2 2,1, a 18,9% pacijenata prethodno je pretrpjelo moždani udar ili tranzitorni ishemijsk atak (TIA).

U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog udara (hemoragičnog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti Tabelu 6) u poređenju sa varfarinom.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju ARISTOTLE

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrijednosti procenata vremena u okviru

terapijskog opsega (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) bila je 66%.

Apiksaban je u poređenju sa varfarinom smanjio broj slučajeva moždanog udara i sistemske embolije pri različitim nivoima centralnog TTR-a; u najvišem kvartalu TTR-a u odnosu na centar ratio hazarda za apiksaban u odnosu na varfarin iznosio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).

Ključne sekundarne mjere praćenja ishoda – veliko krvarenje i smrt iz bilo kojeg razloga, ispitane su prethodno utvrđenom strategijom hijerarhijskog testiranja kako bi se u potpunosti mogla kontrolisati pojava greške tipa 1 u ispitivanju. Statistički značajna superiornost utvrđena je i u obje ključne sekundarne mjere praćenja ishoda, velikom krvarenju i smrti zbog bilo kojeg uzroka (vidjeti Tabelu 7). Uz poboljšano praćenje INR-a smanjuju se opažene prednosti apiksabana u odnosu na varfarin što se tiče smrti zbog bilo kojeg razloga.

Tabela 5: Sekundarne mjere praćenja ishoda kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju ARISTOTLE

* Veliko krvarenje definisano prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH).

U ispitivanju ARISTOTLE ukupna stopa prekida liječenja zbog neželjenih dejstava bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin.

Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, s obzirom na rezultat na ljestvici CHADS2, starosno doba, tjelesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak i dijabetes, bili su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti u cjelokupnoj populaciji obuhvaćenoj ispitivanjem.

Učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH (uključujući krvarenje u gornjem odnosno donjem dijelu GI trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76% godišnje za apiksaban i 0,86% godišnje za varfarin.

Rezultati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe, uključujući rezultat na ljestvici CHADS2, starosno doba, tjelesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u kliničkom ispitivanju.

Ispitivanje AVERROES

U ispitivanju AVERROES randomizovano je ukupno 5598 pacijenata, koje su ispitivači ocijenili kao neprikladne za terapiju antagonistom vitamina K, u grupe koje su na terapiji apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6,4%], vidjeti dio 4.2) ili ASK-om. ASK se davala jednom dnevno u dozi od 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%), prema odluci ispitivača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanom lijeku u prosjeku 14 mjeseci. Prosječno starosno doba bilo je 69,9 godina, prosječan rezultat na ljestvici CHADS2 2,0, a 13,6% pacijenata prethodno je pretrpjelo moždani udar ili tranzitorni ishemijsk atak (TIA).

Uobičajeni razlozi zbog kojih terapija antagonistom vitamina K u ispitivanju AVERROES nije bila odgovarajuća obuhvatali su nemogućnost/malu vjerovatnoću određivanja vrijednosti INR-a u zadatim intervalima (42,6%), pacijentovo odbijanje liječenja antagonistom vitamina K (37,4%), rezultat na ljestvici CHADS2 = 1 zbog čega ljekar nije preporučio terapiju antagonistom vitamina K (21,3%), pacijent nije pouzdan da će se pridržavati uputstva za liječenje lijekom antagonistom vitamina K (15,0%) i poteškoće/očekivane poteškoće u kontaktiranju pacijenata u slučaju potrebe za hitnom promjenom doze (11,7%).

Ispitivanje AVERROES prekinuto je rano na preporuku nezavisnog Odbora za praćenje podataka zbog jasnih dokaza o smanjenju broja slučajeva moždanog udara i sistemske embolije uz prihvatljiv profil bezbjednosti.

U ispitivanju AVERROES ukupna stopa prekida liječenja zbog neželjenih dejstava iznosila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASK.

U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji u primarnom ishodu – sprečavanju moždanog udara (hemoragijskog, ishemijskog ili nespecifičnog) ili sistemske embolije (vidjeti Tabelu 8) u poređenju sa ASK-om.

Tabela 6: Ključni rezultati efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju AVERROES

* Procijenjeno strategijom sekvencijskog ispitivanja osmišljenog sa ciljem kontrolisanja ukupne stope javljanja greške tipa I u ispitivanju.

† Sekundarna mjera ishoda.

Nije bilo statistički značajne razlike između apiksabana i ASK-a u učestalosti velikog krvarenja (vidjeti Tabelu 7).

Tabela 7: Krvarenja kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju AVERROES

*Veliko krvarenje definisano prema kriterijumima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH).

† Klinički značajno koje nije veliko

Pacijenti s NVAF-om koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji

Otvoreno, randomizovano, kontrolisano ispitivanje AUGUSTUS, sprovedeno prema faktorijalnom nacrtu 2 x 2, obuhvatilo je 4614 pacijenata s NVAF-om koji su imali akutni koronarni sindrom (43%) i/ili bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (56%). Svi pacijenti primili su osnovnu terapiju inhibitorom receptora P2Y12 (klopidogrel: 90,3%) propisanu prema lokalnom standardnom liječenju.

Pacijenti su bili randomizovani do 14 dana nakon akutnog koronarnog sindroma i/ili perkutane koronarne intervencije kako bi primali apiksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno (2,5 mg dva puta dnevno ako su ispunjena dva ili više kriterijuma za smanjenje doze; 4,2 % je primilo manju dozu) ili antagonista vitamina K odnosno ASK (81 mg jednom dnevno) ili placebo. Prosječna starosna dob bila je 69,9 godina, 94% randomizovanih pacijenata imalo je CHA2DS2-VASc rezultat > 2, a 47% imalo je HAS-BLED rezultat > 3. Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala antagonistu vitamina K dio vremena unutar terapijske širine (INR 2-3) iznosio je 56%, pri čemu je 32% vremena bilo ispod, a 12% iznad terapijske širine.

Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bila je procjena bezbjednosti primjene sa primarnim parametrom praćenja ishoda velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko. Prilikom poređenja apiksabana i antagoniste vitamina K mjera primarnog ishoda bezbjednosti velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko u 6. mjesecu pojavila se kod 241 (10,5%) pacijenta u grupi liječenoj apiksabanom i kod 332 (14,7%) pacijenata liječenih antagonistom vitamina K (HR = 0,69, 95% CI: 0,58; 0,82; dvostrani p < 0,0001 za neinferiornost i p < 0,0001 za superiornost). Kod antagonista vitamina K dodatne su analize koje su koristile podgrupe prema vremenu u okviru terapijske širine pokazale da je najveća stopa krvarenja bila povezana s najnižim kvartalom vremena unutar terapijske širine. Stopa krvarenja bila je slična između apiksabana i najvišeg kvartala vremena unutar terapijske širine.

Prilikom poređenja ASK-a i placeba mjera primarnog ishoda bezbjednosti velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko u 6. mjesecu pojavila se u 367 (16,1%) pacijenata u grupi koja je primala ASK i kod 204 (9,0%) pacijenta u grupi koja je primala placebo (HR = 1,88; 95% CI: 1,58; 2,23; dvostrani p < 0,0001).

Konkretno se kod pacijenata liječenih apiksabanom veliko ili klinički značajno krvarenje koje nije veliko pojavilo kod 157 (13,7%) pacijenata u grupi koja je primala ASK i 84 (7,4%) pacijenata u grupi koja je primala placebo. Kod pacijenata koji su primali antagonistu vitamina K, veliko ili klinički značajno krvarenje koje nije veliko pojavilo se kod 208 (18,5%) pacijenata u grupi koja je primala ASK i kod 122 (10,8%) pacijenta u grupi koja je primala placebo.

Drugi efekti liječenja bili su procijenjeni kao sekundarni cilj ispitivanja sa mjerama kompozitnog ishoda.

Prilikom poređenja apiksabana i antagoniste vitamina K mjera kompozitnog ishoda smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se kod 541 (23,5%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i kod 632 (27,4%) pacijenta u grupi koja je primala antagonistu vitamina K. Mjera kompozitnog ishoda smrti ili ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) pojavila se kod 170 (7,4%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i kod 182 (7,9%) pacijenta u grupi koja je primala antagonistu vitamina K.

Prilikom poređenja ASK-a i placeba mjera kompozitnog ishoda smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se kod 604 (26,2%) pacijenta u grupi koja je primala ASK i kod 569 (24,7%) pacijenata u grupi koja je primala placebo. Mjera kompozitnog ishoda smrti ili ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) pojavila se kod 163 (7,1%) pacijenta u grupi koja je primala ASK i kod 189 (8,2%) pacijenata u grupi koja je primala placebo.

Pacijenti koji će biti podvrgnuti kardioverziji

Otvoreno, multicentrično ispitivanje EMANATE uključivalo je 1500 pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni oralnim antikoagulansima ili su njima prethodno bili liječeni kraće od 48 sati, i za koje je planirana kardioverzija zbog NVAF-a. Pacijenti su bili randomizovani 1:1 u grupu liječenu apiksabanom ili u grupu liječenu heparinom i/ili antagonistom vitamina K radi sprečavanja kardiovaskularnih događaja. Električna i/ili farmakološka kardioverzija bila je sprovedena nakon najmanje 5 doza apiksabana od 5 mg dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata (vidjeti dio 4.2)) ili, ako se s kardioverzijom nije moglo toliko čekati, najmanje 2 sata nakon udarne doze od 10 mg (ili udarne doze od 5 mg kod odabranih pacijenata (vidjeti dio 4.2)). U grupi liječenoj apiksabanom udarnu dozu primila su 342 pacijenta (331 pacijent je primio dozu od 10 mg, a 11 pacijenata dozu od 5 mg).

Nije bio zabilježen nijedan moždani udar (0%) u grupi liječenoj apiksabanom (n = 753), dok je zabilježeno 6 (0,80%) moždanih udara u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K (n = 747; relativni rizik 0,00; 95% CI 0,00; 0,64). Smrt zbog bilo kojeg razloga nastupila je kod 2 pacijenta (0,27%) u grupi liječenoj apiksabanom i kod 1 pacijenta (0,13%) u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K. Nije prijavljen nijedan događaj sistemske embolije.

Događaji velikih krvarenja i klinički značajnih, ali ne velikih krvarenja pojavili su se kod 3 (0,41%), odnosno 11 (1,50%) pacijenata u grupi liječenoj apiksabanom, u poređenju sa 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K.

Ovo eksplorativno ispitivanje pokazalo je pri kardioverziji uporedivu efikasnost i bezbjednost između grupe liječene apiksabanom i grupe liječene heparinom i/ili antagonistom vitamina K.

Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)

Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) smišljen je kako bi pokazao efikasnost i bezbjednost apiksabana u liječenju DVT i/ili PE (AMPLIFY) i produženoj terapiji u prevenciji ponavljajućih DVT i/ili PE nakon liječenja antikoagulansom za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT) u periodu od 6 do 12 mjeseci. Oba ispitivanja bila su randomizovana, dvostruko slijepa, multinacionalna, s paralelnim grupama, kod pacijenata sa simptomatskom proksimalnom dubokom venskom trombozom ili simptomatskom plućnom embolijom. Sve ključne ishode efikasnosti i bezbjednosti su utvrđeni od strane nezavisnog odbora po slijepoj metodi.

Ispitivanje AMPLIFY

U ispitivanju AMPLIFY randomizovano je ukupno 5395 pacijenata u grupe koje su liječene apiksabanom u dozi od 10 mg dva puta dnevno oralnim putem tokom 7 dana, nakon čega je slijedio apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralnim putem tokom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva puta dnevno potkožno makar 5 dana (do INR≥ 2) i varfarin (ciljni raspon INR 2,0-3,0) oralnim putem tokom 6 mjeseci.

Prosječna starosna dob bila je 56,9 godina i 89,8% randomizovanih pacijenata imalo je neizazvane VTE.

Kod pacijenata randomizovanih na varfarin, srednja vrijednost postotka vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bila je 60,9%. Apiksaban je smanjio broj slučajeva ponavljajućeg simptomatskog VTE ili smrtnog ishoda povezanog s VTE pri različitim nivoima centralnog TTR-a; u najvišem kvartalu TTR-a u odnosu na centar, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin iznosio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).

U ispitivanju, apiksaban nije bio inferioran enoksaparinu/varfarinu u kombinovanom primarnom ishodu utvrđenog ponavljajućeg simptomatskog VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrtnom ishodu povezanom s VTE (vidjeti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti u ispitivanju AMPLIFY

* Neninferiorno u poređenju sa enoksaparinom/varfarinom (p-vrijednost <0,0001)

Efikasnost apiksabana u početnom liječenju VTE bila je slična kod pacijenata koji su liječeni od PE [Relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] ili DVT [Relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost u podgrupama, uključujući starost, pol, indeks tjelesne mase (BMI), bubrežnu funkciju, obim indeksa plućne embolije, lokaciju tromba u DVT i prethodnu primjenu parenteralnog heparina bila je generalno slična.

Primarni bezbjednosni ishod bilo je veliko krvarenje. U ispitivanju je apiksaban bio statistički uspješniji od enoksaparina/varfarina u primarnom ishodu bezbjednosti [Relativni rizik 0,31, 95% CI(0,17; 0,55), P-vrijednost < 0,0001] (vidjeti Tabelu 9).

Tabela 9: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY

Utvrđenih velikih krvarenja i klinički značajnih ali ne velikih krvarenja na bilo kojem anatomskom mjestu bilo je generalno manje u grupi liječenoj apiksabanom u odnosu na grupu liječenu enoksaparinom/varfarinom. Utvrđeno veliko krvarenje prema Međunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (ISTH) javilo se kod 6 (0,2%) pacijenata liječenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata liječenih enoksaparinom/varfarinom.

Ispitivanje AMPLIFY-EXT

U ispitivanju AMPLIFY-EXT randomizovano je ukupno 2482 pacijenata u grupe koje su liječene apiksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno oralnim putem, apiksabanom 5 mg dva puta dnevno, ili placebom tokom 12 mjeseci nakon završetka 6-mjesečnog do 12-mjesečnog početnog liječenja antikoagulansom. Od navedenih, 836 pacijenata (33,7%) učestvovalo je u ispitivanju AMPLIFY prije uključenja u ispitivanje AMPLIFY-EXT. Prosječna starost pacijenata bila je 56,7 godina i 91,7% randomizovanih pacijenata imalo je neizazvane VTE.

U ispitivanju su obje doze apiksabana bile statistički superiorne placebu u primarnom ishodu simptomatskog, ponavljajućeg VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili ukupne smrtnosti (vidjeti Tabelu 10).

Tabela 10: Rezultati efikasnosti u ispitivanju AMPLIFY-EXT

¥ p-vrijednost < 0,0001

* Kod pacijenata s više od jednog događaja koji doprinosi kompozitnom ishodu, prijavljen je samo prvi događaj (npr., ako je ispitanik imao DVT i zatim PE, prijavljen je samo DVT)

† Pojedini ispitanici mogu imati više od jednog događaja i biti prikazani u obje klasifikacije

Efikasnost apiksabana u prevenciji ponavljajućeg venskog tromboembolijskog događaja održana je u podgrupama, uključujući starosno doba, pol, BMI i bubrežnu funkciju.

Primarni ishod bezbjednosti bilo je veliko krvarenje u toku perioda liječenja. U ispitivanju, incidencija u velikom krvarenju obje doze apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo statistički značajne razlike u incidenciji velikih krvarenja + klinički značajnih ali ne velikih krvarenja (CRNM), manjih, i svih krvarenja između grupe koja je liječena apiksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i grupe koja je liječena placebom (vidjeti Tabelu 11).

Tabela 11: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY-EXT

Utvrđeno veliko gastrointestinalno krvarenje prema ISTH pojavilo se kod 1 (0,1%) pacijenta liječenog apiksabanom pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, nijednom pacijentu pri dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i kod 1 (0,1%) pacijenta liječenom placebom.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži apiksaban u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u venskoj i arterijskoj emboliji i trombozi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost apiksabana za doze do 10 mg iznosi otprilike 50%. Apiksaban se brzo resorbuje, a maksimalne koncentracije (Cmax) postiže 3 do 4 sata nakon uzimanja tablete. Uzimanje sa hranom ne utiče na PIK ni Cmax apiksabana pri dozi od 10 mg. Apiksaban se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Kod oralno uzetih doza do 10 mg, apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku i porast izloženosti proporcionalan dozi. Pri dozama od ≥ 25 mg resorpcija apiksabana ograničena je vremenom rastvaranja tablete pa je i bioraspoloživost manja. Parametri izloženosti apiksabana pokazuju slabu do umjerenu varijabilnost koja se odražava u obliku intraindividualne varijabilnosti od ~20% CV i interindividualne varijabilnosti od ~30% CV.

Nakon oralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg rastvorene u 30 ml vode, izloženost lijeku je bila uporediva sa izloženosti nakon oralne primjene 2 cijele tablete od 5 mg. Nakon oralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg sa 30 g pirea od jabuka, Cmax i PIK iznosili su 21%, odnosno 16% manje, u poređenju sa primjenom 2 cijele tablete od 5 mg. Smanjenje izloženosti lijeku ne smatra se klinički značajnim.

Nakon primjene izdrobljene tablete apiksabana od 5 mg rastvorene u 60 ml 5%-tnog rastvora glukoze u vodi, i primijenjene putem nazogastrične sonde, izloženost lijeku je bila slična izloženosti uočenoj u drugim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primili jednu dozu tablete apiksabana od 5 mg oralnim putem.

Obzirom na predvidljivi farmakokinetički profil apiksabana proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti iz sprovedenih ispitivanja primjenjivi su za manje doze apiksabana.

Distribucija

Kod ljudi se približno 87% apiksabana veže se za proteine u plazmi. Volumen distribucije (Vss) iznosi približno 21 litar.

Biotransformacija i eliminacija

Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Kod čovjeka se otprilike 25% primijenjene doze nalazi u obliku metabolita, većinom u fecesu. Izlučivanje apiksabana putem bubrega čini otprilike 27% ukupnog klirensa. U kliničkim ispitivanjima je primijećeno dodatno izlučivanje putem žuči, a u pretkliničkim studijama direktno putem crijeva.

Ukupni klirens apiksabana iznosi 3,3 l/h, a poluvrijeme eliminacije približno 12 sati.

O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi glavna su mjesta biotransformacije. Apiksaban se metaboliše uglavnom putem CYP3A4/5, uz manji doprinos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjeni apiksaban najvažnija je komponenta lijeka u ljudskoj plazmi, bez prisustva aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina: P-gp i proteina koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke na ljekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Starije osobe

Kod starijih su pacijenata (stariji od 65 godina) zabilježene veće koncentracije u plazmi nego kod mlađih pacijenata, pri čemu su srednje vrijednosti PIK-a bile otprilike 32% više, dok nije bilo razlike u vrijednosti Cmax.

Oštećenje bubrežne funkcije

Oštećenje bubrežne funkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju apiksabana. Zabilježeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije, što je utvrđeno mjerenjem klirensa kreatinina. Kod pojedinaca sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 51-80 ml/min) koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) povećale su se za 16%, kod onih sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30-50 ml/min) za 29%, a kod onih sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) za 44% u poređenju sa pojedincima s normalnim klirensom kreatinina. Oštećenje bubrežne funkcije nije imalo značajan uticaj na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti.

Kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, PIK apiksabana povećao se za 36% kod primjene pojedinačne doze od 5 mg apiksabana odmah nakon hemodijalize, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Hemodijaliza započeta dva sata nakon primjene pojedinačne doze apiksabana od 5 mg smanjila je PIK apiksabana za 14% kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 ml/min. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju u kom je upoređivano 8 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre: Child-Pugh stadijum A - 5 bodova (n = 6) i 6 bodova (n = 2) i 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre: Child-Pugh stadijum B - 7 bodova (n = 6) i 8 bodova (n = 2) sa 16 zdravih kontrolnih ispitanika, farmakokinetika i farmakodinamika jedne doze apiksabana od 5 mg nijesu se promijenile kod ispitanika sa oštećenjem jetre. Promjene anti-FXa aktivnosti i INR-a bile su uporedive kod ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i zdravih ispitanika.

Pol

Izloženost apiksabanu bila je otprilike 18% veća kod žena nego kod muškaraca.

Etničko porijeklo i rasa

Rezultati svih ispitivanja faze I nijesu pokazali značajne razlike u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele, azijske i crne rase. Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata koji su primali apiksaban uglavnom su se podudarali s rezultatima ispitivanja faze I.

Tjelesna masa

U poređenju sa izloženošću apiksabanu kod ispitanika tjelesne mase od 65 do 85 kg, kod ispitanika tjelesne mase > 120 kg primijećeno je smanjenje izloženosti za približno 30%, a kod ispitanika tjelesne mase < 50 kg povećanje izloženosti za približno 30%.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Ispitan je farmakokinetički/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih mjera ishoda (anti-FXa aktivnost, INR, PV, aPTV) nakon primjene širokog raspona doza (0,5 mg – 50 mg). Odnos između koncentracija apiksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti najbolje se opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos zabilježen kod pacijenata bio je u skladu sa onim kod zdravih ispitanika.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakolološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, plodnosti, embriofetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti.

Najvažniji efekti koji su opaženi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza povezani su sa farmakodinamskim uticajem apiksabana na parametre zgrušavanja krvi. U ispitivanjima toksičnosti primijećeno je malo ili nikakvo povećanje sklonosti krvarenju. Ipak, budući da to može biti posljedica niže osjetljivosti životinjskih vrsta u pretkliničkim ispitivanjima u poređenju sa ljudima, kod ekstrapolacije na ljude ovaj rezultat treba protumačiti sa oprezom.

U mlijeku ženki pacova zabilježen je visok odnos koncentracijelijeka između mlijeka i majčine plazme (odnos za Cmax je iznosio približno 8, dok je za PIK iznosio približno 30), vjerovatno zbog aktivnog transporta lijeka u mlijeko.

Jezgro tablete:

laktoza;

celuloza, mikrokristalna;

kroskarmeloza natrijum;

natrijum laurilsulfat;

magnezijum stearat.

Film omotač tablete:

laktoza, monohidrat;

hipromeloza;

titan dioksid (E171);

triacetin;

gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Nije primjenljivo.

2 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC/Alu blister koji sadrži 20 film tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 20 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Elixan sadrži aktivnu supstancu apiksaban i pripada grupi ljekova koji se zovu antikoagulansi. Ovaj lijek pomaže u sprečavanju nastanka krvnih ugrušaka blokiranjem faktora Xa, koji je važna komponenta zgrušavanja krvi.

Kod odraslih se lijek Elixan 5 mg koristi za:

• sprečavanje nastanka krvnog ugruška u srcu kod pacijenata sa nepravilnim srčanim otkucajima (atrijalna fibrilacija) i sa prisustvom bar još jednog dodatnog faktora rizika. Krvni ugrušci mogu da se odvoje i krvotokom dođu u mozak što može da izazove moždani udar, ili u druge organe, gdje mogu ometati normalan dotok krvi u taj organ (što se naziva i sistemskom embolijom). Moždani udar može ugroziti život i stoga zahtijeva hitnu medicinsku pomoć.
• liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (duboka venska tromboza) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija), kao i za sprečavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek Elixan ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na apiksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6.)
• ako imate obilno krvarenje
• ako imate oboljenje određenog organa koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (poput aktivnog ili nedavnog čira na želucu ili crijevima, nedavnog krvarenja u mozgu)
• ako imate bolest jetre koja povećava rizik od krvarenja (jetrena koagulopatija)
• ako uzimate ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, dabigatran ili heparin), osim u slučajevima kada se prelazi sa jedne antikoagulantne terapije na drugu, ili dok primate heparin za održavanje otvorene venske ili arterijske linije ili ako je cijev umetnuta u Vaš krvni sud, ili ako Vam je kateter uveden u krvni sud srca (kateterska ablacija) za liječenje nepravilnih otkucaja srca (aritmija).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što počnete da koristite ovaj lijek ako se nešto od sljedećeg odnosi na Vas:

• povećan rizik od krvarenja, poput:
• poremećaja krvarenja, uključujući stanja koja uzrokuju smanjenu aktivnost trombocita;
• vrlo visok krvni pritisak koji se primjenom terapije ne drži pod kontrolom;
• ako ste stariji od 75 godina;
• ako imate 60 kg ili manje.
• teška bolest bubrega ili ste na dijalizi;
• postojeće ili prethodne probleme sa jetrom.
• Ovaj lijek će se primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji pokazuju znakove poremećaja funkcije jetre.
• ako imate protetski srčani zalistak;
• ako ljekar utvrdi da Vam je nestabilan krvni pritisak ili je planirano drugačije liječenje ili hirurški postupak za uklanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Budite posebno oprezni sa lijekom Elixan

• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sistema koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog ljekara koji će odlučiti postoji li potreba za promjenom terapije.

Ako se podvrgavate hirurškom zahvatu ili postupku koji može izazvati krvarenje, ljekar će možda zatražiti da nakratko prestanete da uzimate ovaj lijek. Ako nijeste sigurni može li zahvat izazvati krvarenje, pitajte svog ljekara.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Elixan se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Neki ljekovi mogu da pojačaju dejstvo lijeka Elixan, a neki drugi ga mogu smanjiti. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da uzimate lijek Elixan dok koristite te ljekove i odrediti koliko Vas pažljivo treba pratiti.

Sljedeći ljekovi mogu pojačati dejstvo lijeka Elixan i povećati rizik od neželjenog krvarenja:

• neki ljekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol itd.);
• neki antivirusni ljekovi za liječenje HIV infekcije/SIDA-e (npr. ritonavir);
• drugi ljekovi koji se koriste za smanjenje zgrušavanja krvi (npr. enoksaparin itd.);
• protivupalni ljekovi ili ljekovi protiv bolova (npr. acetilsalicilna kiselina ili naproksen). Povećan rizik od krvarenja postoji pogotovo ako ste stariji od 75 godina i koristite acetilsalicilnu kiselinu.
• ljekovi za liječenje visokog krvnog pritiska ili srčanih tegoba (npr. diltiazem);
• ljekovi za liječenje depresije koji se nazivaju inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina.

Sljedeći ljekovi mogu smanjiti dejstvo lijeka Elixan u sprečavanju nastanka krvnih ugrušaka:

• ljekovi koji sprečavaju epilepsiju ili epileptičke napade (npr. fenitoin itd.);
• kantarion (biljni dodatak koji se koristi kod depresije);
• ljekovi za liječenje tuberkuloze ili drugih infekcija (npr. rifampicin).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što počnete da koristite ovaj lijek.

Uticaj lijeka Elixan na trudnoću i plod nije poznat. Ne smijete uzimati ovaj lijek ako ste trudni. Ako zatrudnite tokom terapije lijekom Elixan, odmah o tome obavijestite Vašeg ljekara.

Nije poznato da li se lijek Elixan izlučuje u majčino mlijeko. Tokom perioda dojenja, prije nego što uzmete ovaj lijek posavjetujte se sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Oni će Vam reći da li da prestanete sa dojenjem ili da prestanete/ne počinjete sa uzimanjem lijeka Elixan.

Uticaj lijeka Elixan na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Elixan

Lijek Elixan sadrži laktozu. Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se Vašem ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje

Tabletu progutajte sa vodom. Lijek Elixan se može uzimati sa hranom ili bez nje. Pokušajte da uzimate tablete svaki dan u isto vrijeme kako biste postigli najbolji efekat liječenja.

Ako imate poteškoće sa gutanjem cijele tablete, razgovarajte sa ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka Elixan. Tableta se može izdrobiti i pomiješati sa vodom ili 5%-tnim rastvorom glukoze u vodi ili sa sokom od jabuke ili sa pireom od jabuke neposredno prije uzimanja.

Uputstvo za drobljenje tablete:

• Izdrobite tabletu uz pomoć tučka i avana.
• Pažljivo prenesite sav prašak u odgovarajuću posudu, a zatim pomiješajte prašak sa malo, npr. 30 ml (2 kašike) vode ili sa nekom drugom tečnošću pomenutom u pasusu iznad, kako biste napravili mješavinu.
• Progutajte mješavinu.
• Isperite tučak i avan kao i posudu koju ste koristili za drobljenje tablete sa malo vode ili sa malo vode ili drugih tečnosti (npr. 30 ml) i progutajte tu tečnost.

Vaš ljekar Vam, ukoliko je to potrebno, može dati izdrobljenu tabletu lijeka Elixan pomiješanu sa 60 ml vode ili 5% rastvorom glukoze u vodi putem nazogastrične sonde.

Uzmite lijek Elixan kako je preporučeno od strane ljekara za:

Za sprečavanje nastajanja krvnog ugruška u srcu kod pacijenata sa nepravilnim srčanim otkucajima i sa bar još jednim dodatnim faktorom rizika

Preporučena doza je jedna tableta od 5 mg lijeka Elixan dva puta dnevno.

Preporučena doza je jedna tableta od 2,5 mg lijeka Elixan dva puta dnevno ako:

• imate ozbiljno smanjenu bubrežnu funkciju;
• se dva ili više sljedećih slučajeva odnosi na Vas:
• Vaši nalazi krvi ukazuju na slabu bubrežnu funkciju (vrijednost kreatinina u serumu je 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) ili više);
• imate 80 godina ili više;
• imate 60 kg ili manje.

Preporučena doza je jedna tableta dva puta dnevno, na primjer, jedna ujutru i jedna uveče. Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo morate nastaviti liječenje.

Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća

Preporučena doza je dvije tablete od 5 mg lijeka Elixan dva puta dnevno tokom prvih 7 dana, na primjer, dvije ujutru i dvije uveče.

Nakon 7 dana, preporučena doza je jedna tableta od 5 mg lijeka Elixan dva puta dnevno, na primjer, jedna ujutru i jedna uveče.

Za sprečavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka nakon završetka 6-mjesečnog liječenja

Preporučena doza je jedna tableta od 2,5 mg lijeka Elixan dva puta dnevno, na primjer, jedna ujutru i jedna uveče.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo morate nastaviti liječenje.

Vaš ljekar Vam može promijeniti antikoagulantnu terapiju na sljedeći način:

• Prelazak sa lijeka Elixan na antikoagulanse

Prestanite da uzimate lijek Elixan. Počnite terapiju antikoagulansom (na primjer heparinom) u vrijeme kad biste uzeli sljedeću tabletu.

• Prelazak sa antikoagulansa na lijek Elixan

Prestanite da uzimate antikoagulans. Počnite terapiju lijekom Elixan u vrijeme kad biste uzeli sljedeću dozu antikoagulansa, a zatim nastavite uzimati lijek kao i do tada.

• Prelazak sa liječenja antikoagulansom koji sadrži antagonistu vitamina K (npr. varfarin) na lijek Elixan

Prestanite da uzimate lijek koji sadrži antagonistu vitamina K. Vaš ljekar mora da obavi analize iz krvi i objasni Vam kada da počnete sa uzimanjem lijeka Elixan.

• Prelazak sa lijeka Elixan na antikoagulans koji sadrži antagonistu vitamina K (npr. varfarin)

Ako Vam ljekar kaže da morate početi da uzimate lijek koji sadrži antagonistu vitamina K, nastavite da uzimate lijek Elixan još barem 2 dana nakon prve doze lijeka sa antagonistom vitamina K. Vaš ljekar mora da obavi analize iz krvi i objasni Vam kada da prestanete sa uzimanjem lijeka Elixan.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Ukoliko imate nepravilan rad srca i potrebna Vam je procedura koja se naziva kardioverzija kako bi se on normalizovao, uzimajte lijek Elixan na način koji Vam je propisao Vaš ljekar kako biste spriječili stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima u mozgu i drugim krvnim sudovima u tijelu.

Ako ste uzeli više lijeka Elixan nego što je trebalo

Ako ste uzeli više od propisane doze lijeka Elixan, odmah se obratite Vašem ljekaru. Ponesite sa sobom pakovanje lijeka, čak i ako u njemu nema više nijedna tableta.

Ako uzmete više lijeka Elixan nego što je trebalo

Ako uzmete više lijeka Elixan možete biti pod povećanim rizikom od krvarenja. Ako dođe do krvarenja, možda će biti potreban hirurški zahvat, transfuzija krvi ili druge vrste liječenja kojima se može poništiti blokirajući efekat lijeka Elixan na faktor Xa.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Elixan

Uzmite dozu čim se sjetite i:

• uzmite sljedeću dozu lijeka Elixan u uobičajeno vrijeme;
• nastavite da uzimate lijek kao i do tada.

Ako nijeste sigurni šta da radite ili ste propustili više od jedne doze, posavjetujte se sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Ako prestanete da uzimate lijek Elixan

Nemojte naglo prestajati sa uzimanjem lijeka Elixan bez prethodne konsultacije sa Vašim ljekarom zato što prerani prekid terapije može da poveća rizik od nastajanja krvnog ugruška.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Elixan može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Najčešće neželjeno dejstvo lijeka Elixan za ova stanja je krvarenje koje može biti potencijalno opasno po život i zahtijeva hitno medicinsko zbrinjavanje.

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena kada se lijek Elixan uzima za sprečavanje nastajanja krvnih ugrušaka nakon operacije ugradnje vještačkog zgloba kuka ili koljena:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 10 osoba)

Krvarenje:

• u očima
• u želucu ili crijevima
• iz završnog dijela debelog crijeva
• krv u mokraći
• iz nosa
• iz desni
• nastanak modrica i oticanje
• Anemija koja može izazvati umor ili bljedoću
• Nizak krvni pritisak zbog koga možete imati osjećaj nesvjestice ili ubrzan rad srca
• Mučnina
• Krvna slika može pokazati:
• povišenje gama-glutamiltransferaze (GGT-a).

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 100 osoba)

• Krvarenje:
• u mozgu ili kičmenom stubu
• u ustima ili krv u ispljuvku prilikom iskašljavanja
• u stomaku ili iz vagine
• svijetla/crvena krv u stolici
• krvarenje nakon operacije, uključujući nastanak modrica i oticanje, curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane/reza (iscjedak iz rane) ili sa mjesta primjene injekcije
• iz hemoroida
• pretrage koje pokazuju krv u stolici ili u mokraći

- Smanjen broj trombocita u krvi (može uticati na zgrušavanje)

- Krvna slika može pokazati:

• poremećaj funkcije jetre
• povišene vrijednosti nekih enzima jetre
• povišene vrijednosti bilirubina, koji nastaje razgradnjom crvenih krvnih ćelija i zbog kojeg koža i oči mogu imati žutu prebojenost.

- Kožni osip

- Svrab

- Gubitak kose

- Alergijske reakcije (preosjetljivost) koje mogu izazvati: oticanje lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežano disanje. Morate se odmah javiti Vašem ljekaru ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma.

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 1 000 osoba)

• Krvarenje:
• u plućima ili grlu
• u prostoru iza trbušne duplje
• u mišić.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 10 000 osoba)

• Kožni osip kod kog mogu nastati mjehurići i koji nalikuje malim metama (centralne tamne tačke okružene bljeđim područjem s tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• Upala krvnih sudova (vaskulitis) koja može dovesti do pojave kožnog osipa ili šiljastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja pod površinom kože ili nastanka modrica.

Sljedeća neželjena dejstva mogu se pojaviti kada se lijek Aboxoma uzima za sprečavanje ponovnog nastajanja krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 10 osoba)

• Krvarenje koje uključuje:
• krvarenje iz nosa
• krvarenje iz desni
• krv u mokraći
• nastanak modrica i oticanje
• krvarenje u želucu, crijevima, iz završnog dijela debelog crijeva
• krvarenje u ustima
• krvarenje iz vagine

- Anemija koja može izazvati umor ili bljedoću

- Smanjen broj trombocita u krvi (može utjecati na zgrušavanje)

- Mučnina

- Kožni osip

- Krvna slika može pokazati:

• povišenje gama-glutamiltransferaze (GGT-a) ili alanin aminotransferaze (ALT-a).

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 100 osoba)

• Nizak krvni pritisak zbog koga možete imati osjećaj nesvjestice ili ubrzan rad srca
• Krvarenje:
• u očima
• u ustima ili krv u ispljuvku prilikom iskašljavanja
• svijetla/crvena krv u stolici
• nalazi koji pokazuju krv u stolici ili u mokraći
• krvarenje nakon operacije, uključujući nastanak modrica i oticanje, curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane/reza (iscjedak iz rane) ili sa mjesta primjene injekcije
• iz hemoroida
• u mišić
• Svrab
• Gubitak kose
• Alergijske reakcije (preosjetljivost) koje mogu izazvati: oticanje lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežano disanje. Morate se odmah javiti Vašem ljekaru ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma.
• Krvna slika može pokazati:
• poremećaj funkcije jetre
• povišene vrijednosti nekih enzima jetre
• povišene vrijednosti bilirubina, koji nastaje razgradnjom crvenih krvnih ćelija i zbog kojeg koža i oči mogu mogu imati žutu prebojenost.

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 1000 osoba)

• Krvarenje:
• u mozgu ili kičmenom stubu
• u plućima.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• Krvarenje:
• u stomaku ili u prostoru iza trbušne duplje
• Kožni osip kod kog mogu nastati mjehurići i koji nalikuje malim metama (centralne tamne tačke okružene bljeđim područjem s tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem).
• Upala krvnih sudova (vaskulitis) koja može dovesti do pojave kožnog osipa ili šiljastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja ispod površine kože ili nastanka modrica.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Elixan

• Aktivna supstanca je apiksaban. Jedna film tableta sadrži 5 mg apiksabana.
• Pomoćne supstance u jezgru tablete su: laktoza; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; natrijum laurilsulfat; magnezijum stearat.

Pomoćne supstance koje ulaze u sastav film omotača tablete su: laktoza, monohidrat; hipromeloza; titan dioksid (E171); triacetin; gvožđe oksid, crveni (E172).

Vidjeti dio 2 „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Elixan“.

Kako izgleda lijek Elixan i sadržaj pakovanja

Roze, ovalne, bikonveksne film tablete. Dimenzije tablete: dužina približno oko 10 mm, širina oko

5,4 mm i debljine oko 4 mm.

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC/Alu blister koji sadrži 20 film tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 20 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta: uputstvo za upotrebu

U pakovanju lijeka Elixan, zajedno sa Uputstvom za lijek, nalazi se Kartica sa upozorenjima za pacijenta ili će Vam ljekar dati sličnu karticu.

Ova kartica sa upozorenjima za pacijenta sadrži informacije koje Vam mogu biti od pomoći i koje će upozoriti druge ljekare da koristite lijek Elixan. Karticu uvijek nosite sa sobom.

• Uzmite karticu
• Ispunite sljedeće djelove ili zamolite Vašeg ljekara da to uradi:
• Ime i prezime:
• Datum rođenja:
• Indikacija:
• Doza: ........mg dva puta dnevno
• Ime i prezime ljekara:
• Telefonski broj ljekara:
• Presavijte karticu i nosite je uvijek sa sobom.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Farmont M.P.

Kosić - Stari put bb, Danilovgrad

Proizvođač:

Combino Pharm (Malta) Ltd

HF60 Hal Far Industrial Estate, Hal Far BBG3000, Malta

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/1639 – 4533 od 27.03.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2024. godine