DOCETAXEL EBEWE® 20mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju

Kod pacijenata sa operabilnim nodus negativnim karcinomom dojke, adjuvantnu terapiju treba ograničiti na pacijente koji mogu da dobijaju hemoterapiju u skladu sa internacionalno utvrđenim kriterijumima za primarnu terapiju ranog karcinoma dojke (vidjeti odjeljak 5.1).

Lijek Docetaxel Ebewe u kombinaciji sa doksorubicinom je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji nisu prethodno primali citostatsku terapiju za ovu bolest.

Lijek Docetaxel Ebewe je kao monoterapija indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješno primijenjene citostatske terapije. Prethodna hemioterapija morala je da uključuje antraciklin ili alkilirajući agens.

Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa trastuzumabom indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke kod kojih tumor pokazuje pojačanu ekspresiju HER2 i koji ranije nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemioterapije. Prethodna terapija morala je da uključuje antraciklin.

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)

Lijek Docetaxel Ebewe je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon neuspjeha prethodne hemioterapije.

Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u terapiji pacijenata sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, kod pacijenata koji prethodno nisu dobijali hemioterapiju za tu bolest.

Karcinom prostate

Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan u terapiji pacijenata sa hormon-refraktornim metastatskim karcinomom prostate.

Adenokarcinom želuca

Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU) indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagusnog spoja, koji nisu prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Karcinom glave i vrata

Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU indikovan u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom glave i vrata.

Docetaksel se može primjenjivati samo u specijalizovanim jedinicama za primjenu citostatske hemioterapije i isključivo pod nadzorom ljekara kvalifikovanog za primjenu antikancerogene hemioterapije (vidjeti odjeljak 6.6).

Preporučene doze

Za karcinom dojke, želuca, glave i vrata i nemikrocelularni karcinom pluća, može se primijeniti premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon 16 mg/dan (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana počevši jedan dan prije primjene docetaksela, osim ako to nije kontraindikovano (vidjeti odjeljak 4.4). Da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti, profilaktički se može primijeniti G-CSF.

Za karcinom prostate, uz terapiju prednizonom ili prednizolonom, preporučeni režim premedikacije je primjena deksametazona 8 mg oralno, 12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije docetaksela (vidjeti odjeljak 4.4).

Lijek Docetaxel Ebewe se primjenjuje kao jednočasovna infuzija na svake tri nedjelje.

Karcinom dojke

Kao adjuvantna terapija kod operabilnih nodus pozitivnih karcinoma dojke, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² primijenjen jedan sat nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m², na svake tri nedjelje, tokom 6 ciklusa (vidjeti takođe Prilagođavanje doze tokom terapije).

Kao terapija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², kao monoterapija. Kao prva linija terapije, docetaksel se u dozi od 75 mg/m² primjenjuje u kombinovanoj terapiji sa doksorubicinom (50 mg/m²).

U kombinaciji sa trastuzumabom preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², svake tri nedjelje, sa primjenom trastuzumaba jednom nedjeljno. U pivotalnoj studiji inicijalna docetaksel infuzija započeta je dan nakon prve doze trastuzumaba. Kasnije doze docetaksela primijenjene su odmah nakon završetka infuzije trastuzumaba, ako je primijenjena doza trastuzumaba dobro podnijeta. Za doze i primjenu trastuzumaba, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², svake tri nedjelje, u kombinaciji sa 1250 mg/m² kapecitabina, dva puta dnevno (u roku od 30 minuta od obroka), tokom 2 nedjelje, nakon čega slijedi 1 nedjelja odmora. Za izračunavanje doze kapecitabina na osnovu površine tijela, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Kod pacijenata koji prethodno nisu primali hemioterapiju za nemikrocelularni karcinom pluća, preporučeni dozni režim je docetaksel u dozi od 75 mg/m², a odmah zatim cisplatin 75 mg/m², tokom 30-60 minuta. U terapiji nakon neuspjeha prethodne hemioterapije bazirane na jedinjenjima platine, preporučena doza je 75 mg/m², kao monoterapija.

Karcinom prostate

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Kontinuirano se primjenjuje prednizon ili prednizolon 5 mg oralno, dva puta dnevno (vidjeti odjeljak 5.1).

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna infuzija, a zatim cisplatin 75 mg/m², kao 1- do 3-časovna infuzija (oba lijeka samo 1. dana). Na kraju infuzije cisplatina, započinje se 24-časovna kontinuirana infuzija 5-FU 750 mg/m²/dan, tokom 5 dana. Terapija se ponavlja na svake tri nedjelje. Za primjenu cisplatina pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima i da budu adekvatno hidrirani. Da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti profilaktički se može primijeniti G-CSF (vidjeti takođe Prilagođavanje doze tokom terapije).

Karcinom glave i vrata

Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima i da budu adekvatno hidrirani (prije i poslije primjene cisplatina). Da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti profilaktički se može primijeniti G-CSF. Svi pacijenti koji su u kliničkim studijama primali TAX 323 i TAX 324, dobijali su profilaktički i antibiotike.

Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)

Za indukciono liječenje inoperabilnih lokalno uznapredovalih skvamocelularnih karcinoma glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna infuzija, nakon toga cisplatin 75 mg/m², tokom 1 sata prvog dana, a zatim 5-FU kao kontinuirana infuzija u dozi od 750 mg/m²/dan, tokom 5 dana. Ovaj režim se primjenjuje na svake tri nedjelje, tokom 4 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti bi trebalo da prime radioterapiju.

Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi hemoradioterapija (TAX 324)

Za indukciono liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički inopreabilnim, sa malom vjerovatnoćom operabilnog izlečenja a sa ciljem očuvanja organa) skvamocelularnim karcinomom glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna intravenska infuzija 1. dana, nakon toga cisplatin 100 mg/m², primijenjena kao 30-minutna do 3-časovna infuzija, a zatim 5-FU kao kontinuirana infuzija u dozi od 1000 mg/m²/dan, od 1. do 4. dana. Ovaj režim se primjenjuje na svake tri nedjelje, tokom 3 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti bi trebalo da prime hemoradioterapiju.

Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-FU, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doze tokom terapije

Uopšte

Docetaksel treba primjenjivati kada je broj neutrofila ≥1,500/mm³.

Kod pacijenata koji su tokom terapije ovim lijekom imali febrilne konvulzije, neutrofile <500/ mm³ duže od nedjelju dana, teške ili kumulativne kožne reakcije ili tešku perifernu neuropatiju, dozu docetaksela treba smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na 60 mg/m². Ako ove reakcije nastave da se javljaju kod pacijenata pri dozi od 60 mg/m², terapiju treba prekinuti.

Adjuvantna terapija kod karcinoma dojke

Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotrati kod pacijenata koji primaju docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC) adjuvantnu terapiju za karccinom dojke. Pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija treba smanjiti dozu docetaksela na 60 mg/m 2 u svim narednim ciklusima (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Kod pacijenata kod kojih se javi stomatitis 3. ili 4. stepena, dozu docetaksela potrebno je smanjiti na 60 mg/m².

U kombinaciji sa cisplatinom

Kod pacijenata koji početnu dozu docetaksela od 75 mg/m² primaju u kombinaciji sa cisplatinom i kod kojih je najniži broj trombocita tokom prethodne kure terapije bio <25,000/mm³, ili kod pacijenata kod kojih se javila febrilna neutropenija, ili kod pacijenata sa ozbiljnom nehematološkom toksičnošću, dozu docetaksela treba u narednom ciklusu smanjiti na 65 mg/m². Za prilagođavanje doze cisplatina, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

U kombinaciji sa kapecitabinom

Za modifikaciju doze kapecitabina, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Kod pacijenata kod kojih se primarno javi toksičnost 2. stepena, a koja perzistira u vrijeme sljedeće terapije docetaksel/kapecitabin, odložiti terapiju do postizanja 0-1 stepena i nastaviti sa primjenom pune doze.
Kod pacijenata kod kojih se sekundarno javi toksičnost 2. stepena, ili se prvi put javi toksičnost 3. stepena, bilo kad tokom terapijskog ciklusa, odložiti terapiju do postizanja 0-1 stepena, a zatim nastaviti sa docetakselom u dozi od 55 mg/m².
Pri svakoj sljedećoj pojavi toksičnosti, ili toksičnosti 4. stepena, prekinuti sa davanjem docetaksela.

Za modifikaciju doze trastuzumaba, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU

Ako se, uprkos primjeni G-CSF, javi epizoda febrilne neutropenije, produžene neutropenije i neutropenijske infekcije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se nakon toga pojavi epizoda komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne bi trebalo da primaju naredni ciklus docetaksela dok se broj neutrofila ne vrati na vrijednosti >1,500/mm³, a trombocita na vrijednosti >100,000/mm³. Ako toksičnost potraje, prekinuti sa primjenom lijeka (vidjeti odjeljak 4.4).

Preporučene modifikacije doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su liječeni docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU:

Toksičnost	Prilagođavanje doze
Dijareja 3. stepena	Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%
Dijareja 4. stepena	Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU i docetaksela za 20%
Stomatitis/mukozitis 3. stepena	Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%
Stomatitis/mukozitis 4. stepena	Prva epizoda: prekinuti samo terapiju 5-FU, u svakom narednom ciklusu

Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-FU, vidjeti odgovarajuće Sažetke karakteristika lijeka.

U pivotalnoj SCCHN studiji, pacijentima kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekciju), preporučena je primjena G-CSF u profilaktičke svrhe (npr. 6.-15. dana), u svakom narednom ciklusu.

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkih parametara monoterapije docetakselom u dozi od 100 mg/m², pacijenti kod kojih je došlo do porasta obije transaminaze ( i/ili AST) više od 1.5 puta od gornje granice normalnog opsega (ULN) i alkalne fosfataze više od 2.5 puta od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata kod kojih je bilirubin > ULN i/ili i AST > 3.5 x ULN sa alkalnom fosfatazom > 6 x ULN, ne može se preporučiti smanjenje doze, a docetaksel ne treba primjenjivati osim ako to nije strogo indikovano.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, pivotalna klinička studija isključila je pacijente sa i/ili AST > 1.5 x ULN zajedno sa alkalnom fosfatazom > 2.5 x ULN i bilirubinom > 1 x ULN; za ove pacijente ne može se preporučiti smanjenje doze i docetaksel ne treba primjenjivati osim ako to nije strogo indikovano. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa oštećenom funkcije jetre koji su liječeni docetakselom u kombinovanoj terapiji u ostalim indikacijama.

Ovaj lijek sadrži 27vol% etanola (alkohola). Ovo treba imati na umu kod visokorizičnih grupa, kao što su pacijenti sa bolestima jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene docetaksela u terapiji nazofariengalnog karcinoma kod djece uzrasta od 1 mjeseca do 18 godina nije još uvijek utvrđena.

Nema relevantne upotrebe docetaksela kod pedijatrijske populacije u indikacijama karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata, isključujući tip II i manje diferentovani nazofaringealni karcinom.

Stariji pacijenti

Na osnovu analiza farmakokinetike populacije, nema posebnih uputstava o upotrebi kod starijih pacijenata.

U kombinaciji sa kapecitabinom, kod pacijenata od 60 godina starosti i starije, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina za 75% (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak lijeka naveden u odjeljku 6.1.
Pacijenti sa bazičnim brojem neutrofila <1,500/mm³.
Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Kada se docetaksel primjenjuje u kombinaciji sa ostalim ljekovima, potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za primjenu tih ljekova.

Kod karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon 16 mg/dan (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana počevši jedan dan prije primjene docetakesela, osim ako nije kontraindikovano, može smanjiti incidencu i stepen zadržavanje tečnosti, kao i ozbiljnost reakcija preosjetljivosti. Kod karcinoma prostate, premedikacija se sprovodi primjenom deksametazona 8 mg oralno, 12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije docetaksela (vidjeti odjeljak 4.2).

Hematologija

Neutropenija je najčešća neželjena reakcija docetaksela. Najmanji broj neutrofila se javlja sredinom 7. dana, ali ovaj interval može biti kraći kod pacijenata koji su ranije primali jako visoke doze lijeka. Potrebno je često pratiti kompletnu krvnu sliku kod svih pacijenata koji dobijaju docetaksel. Kod pacijenata treba ponovo primijeniti docetaksel kada se broj neutrofila vrati na vrijednosti ≥1,500 /mm³ (vidjeti odjeljak 4.2).

U slučaju teške neutropenije (< 500/mm³ tokom 7 dana ili duže) tokom kure docetaksel terapije, preporučuje se smanjenje doze u narednim kurama terapije ili primjena simptomatskih mjera (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijske infekcije su se javljale rjeđe kada su pacijenti profilaktički dobijali G-CSF. Pacijenti liječeni sa TCF trebalo bi da dobijaju profilaktički G-CSF kako bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji dobijaju TCF treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenijske infekcije su se rjeđe javljale ako su pacijenti u profilaksi primali G-CSF. Smatra se da G-CSF kao primarnu profilaksu treba da primaju pacijenti koji su na adjuvantnoj treapiji kancera dojki sa TAC kako bi se umanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija i neutropenijske infekcije). Pacijente koji su na terapiji TAC treba redovno pratiti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Potrebno je pažljivo pratiti reakcija preosjetljivosti kod pacijenata, naročito tokom primjene prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti se mogu javiti tokom nekoliko minuta od započinjanja infuzije docetaksela, zbog čega je potrebno da bude dostupna oprema za terapiju hipotenzije i bronhospazma. Ako se reakcije preosjetljivosti jave, blagi simptomi kao što su osjećaj vrućine ili lokalne kožne reakcije ne zahtijevaju prekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su teška hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem zahtijevaju trenutni prekid terapije docetakselom i primjenu odgovarajuće terapije. Pacijenti kod kojih se jave teške reakcije preosjetljivosti ne smiju ponovo biti izloženi docetakselu.

Kožne reakcije

Zabilježen je lokalni eritem kože ekstremiteta (dlanovi i tabani) sa edemom, praćeno deskvamacijom. Prijavljeni su teški simptomi, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, što dovodi do prekida ili prestanka terapije docetakselom (vidjeti odjeljak 4.2).

Zadržavanje tečnosti

Pacijente sa izraženim zadržavanjem tečnosti, kao što je pleuralni ili perikardni izliv i ascites treba pažljivo pratiti.

Respiratorni poremećaji

Prijavljeni su slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma, intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, pulmonalne fibroze i respiratorne insuficijencije. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na radioterapiji, prijavljeni su rijetki slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Ako dođe do pogoršanja plućnih simptoma ili pojave novih, pacijente treba pažljivo pratiti, brzo ispitati i adekvatno liječiti. Preporučuje se prekid terapije docetakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primjena potpornih mjera može pomoći u popravljanju stanja pacijenata. Potrebno je pažljivo razmotriti korist od daljeg nastavka terapije docetakselom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata na monoterapiji docetakselom u dozi od 100 mg/m², a kod kojih je došlo do porasta obije transaminaze ( i/ili AST) više od 1.5 puta od ULN i alkalne fosfataze više od 2.5 puta od ULN, postoji povećan rizik od razvoja teških neželjenih reakcija kao što su smrt usljed toksičnosti, uključujući sepsu i gastrointestinalno krvarenje koje može biti fatalno, febrilna neutropenija, infekcije, trombocitopenija, stomatitis i astenija. Zbog toga je preporučena doza docetaksela kod pacijenata sa povišenim vrijednostima funkcionalnih testova jetre (LFT) 75 mg/m². LFT treba mjeriti prije početka terapije i prije svakog narednog ciklusa (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata kod kojih je bilirubin>ULN i/ili i AST > 3.5 x ULN sa alkalnom fosfatazom > 6 x ULN, ne može se preporučiti smanjenje doze, a docetaksel ne treba primjenjivati osim ako to nije strogo indikovano.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su liječeni docetakselom.

Nervni sistem

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Kardiotoksičnost

Kod pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom, uočena je srčana insuficijencija, posebno nakon hemioterapije koja je sadržala antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Srčana insuficijencija može biti umjerena do teška i može dovesti do smrti (vidjeti odjeljak 4.8).

Kada su pacijenti kandidati za terapiju docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom, potrebno je da budu podvrgnuti osnovnom kardiološkom pregledu. Kasnije tokom terapije potrebno je pratiti funkciju srca (npr. na tri mjeseca) kako bi se lakše uočili pacijenti kod kojih se može razviti disfunkcija srca. Za više informacija vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

Poremećaji na nivou oka

Cistoidni edem makule prijavljen je kod pacijenata liječenih docetakselom. Pacijenti sa oštećenjem vida trebalo bi da budu podvrgnuti brzom i kompletnom oftalmološkom pregledu. U slučaju da se dijagnostikuje cistoidni edem makule, potrebno je prekinuti sa primjenom docetaksela i započeti sa odgovarajućim liječenjem (vidjeti odjeljak 4.8).

Ostalo

Kod muškaraca i žena je potrebno sprovesti kontraceptivne mjere tokom terapije i najmanje šest mjeseci nakon prekida terapije (vidjeti odjeljak 4.6).

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu docetaksela sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indanavir, nefazdon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol) vidjeti odjeljak 5.1).

Dodatne mjere opreza za primjenu lijeka u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

Komplikovana neutropenija

Kod pacijenata kod kojih se javi komplikovana neutropenija (produžena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija), treba uzeti u obzir primjenu G-CSF i smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kao što su rani abdominalni bol i osjetljivost, groznica, dijareja, sa ili bez neutropenije, mogu biti rana manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, što treba procijeniti i brzo liječiti.

Kongestivna srčana insuficijencija

Kod pacijenata treba pratiti pojavu simptoma kongestivne srčane insuficijencije tokom terapije i kasnijeg praćenja pacijenta. Kod pacijenata sa nodus-pozitivnim kancerom dojki koji su na režimu terapije sa TAC,

rizik od pojave kongestivne srčane insuficijencije je veći tokom prve godine terapije (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Leukemija

Kod pacijenata liječenih docetakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom (), rizik od odložene mijelodisplazije ili mijeloidne leukemije zahtijeva hematološko praćenje.

Pacijenti sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova

Pošto zapažena terapijska korist kod pacijentkinja sa 4 i više nodusa nije statistički značajna za period preživljavanja bez bolesti i ukupno preživljavanje, pozitivan odnos koristi i rizika TAC terapije kod pacijentkinja sa 4 i više pozitivnih nodusa nije potpuno dokazan u finalnoj analizi (vidjeti odjeljak 5.1).

Stariji pacijenti

Nema dostupnih podataka za pacijente starije od 70 godina koji su bili na terapiji docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.

U studiji karcinoma prostate, od 333 pacijenta liječena docetakselom na svake tri nedjelje, 209 pacijenata je bilo starosti 65 godina i više, a 68 pacijenata bilo je starije od 75 godina. Kod pacijenata liječenih docetakselom svake tri nedjelje, incidenca promjena na noktima povezana sa uzimanjem lijeka bila je veća za ≥10% kod pacijenata starosti 65 godina i više u poređenju sa mlađim pacijentima. Incidenca groznice, dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih sa uzimanjem lijeka je veća za ≥10% kod pacijenata starosti 75 godina i više u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina.

U studiji karcinoma želuca od 300 (221 pacijent u fazi studije i 79 pacijenata u II fazi studije) pacijenata liječenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU, 74 pacijenta su bili starosti 65 godina i više, a 4 pacijenta starosti 75 godina i više. Incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava bila je viša kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima. Incidenca sljedećih neželjenih dejstava (svi stepeni): letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija, je bila veća za ≥10% kod pacijenata starosti 65 godina i više u poređenju sa mlađim pacijentima.

Starije pacijente koji dobijaju TCF terapiju treba pažljivo pratiti.

Posebna upozorenja

Ovaj lijek sadrži 27 vol%etanola (alkohola), tj. 160 mg (prosečna doza) sadrži 4100 mg alkohola, što odgovara manje od 100 ml piva.

Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u liječenju trudnica i dojilja, djece i visoko rizičnih grupa, kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Treba obratiti pažnju na moguće dejstvo na centralni nervni sistem.

Količina alkohola u ovom lijeku može uticati na efekte ostalih ljekova.

Količina alkohola u ovom lijeku može uticati na sposobnosti pacijenta da upravlja motornim vozilom ili rukuje mašinama (vidjeti odjeljak 4.7).

In vitro studije pokazale su da metabolizam docetaksela može biti izmijenjen istovremenom primjenom supstanci koje indukuju, inhibiraju ili se metabolišu (i time mogu kompetitivno da inhibiraju enzim) putem citohroma P450-3A, kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin. Kao rezultat toga, potreban je oprez kada su pacijenti na istovremenoj terapiji ovim ljekovima, s obzirom da postoji mogućnost značajne interakcije.

U slučaju kombinovane primjene sa inihibitorima CYP3A4 može biti povećana mogućnost nastanka neželjenih efekata izazvanih docetakselom, kao rezultat njegovog smanjenog metabolizma. Ukoliko ne može da se izbjegne istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indanavir, nefazdon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol), neophodan je pažljiv klinički nadzor i prilagođavanje doze docetaksela pri istovremenoj terapiji sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.4). U farmakokinetičkoj studiji sa 7 pacijenata, istovremena primjena docetaksela sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovela je do značajnog smanjenja klirensa docetaksela za 49%.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate ispitivana je farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona. Docetaksel se metaboliše putem enzima CYP3A4, a poznato je da prednizon indukuje CYP3A4. Nije uočen statistički značajan efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel se u visokom procentu vezuje za proteine plazme (>95%). Iako mogućnost in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primijenjenim ljekovima nije formalno ispitana, in vitro interakcije sa ljekovima koji se čvrsto vezuju za proteine, kao što su eritromicin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salicilati, sulfametoksazol i natrijum-valproat, nisu uticale na vezivanje docetaksela za proteine plazme. Pored toga, deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine plazme. Docetaksel nije uticao na vezivanje digoksina.

Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije uticala na njihovu farmakokinetiku. Ograničeni podaci iz jedne nekontrolisane studije ukazivali su na interakciju docetaksela i karboplatina. Kada se primjenjuje sa docetakselom, klirens karbaplatina bio je 50% viši u odnosu na vrijednosti koje su ranije zabilježene u monoterapiji karbaplatinom.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni docetaksela kod trudnica. Pokazano je da je docetaksel embriotoksičan i fetotoksičan kod kunića i pacova i da smanjuje fertilitet kod pacova. Kao i kod primjene drugih citotoksičnih ljekova, docetaksel može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje kod trudnica. Zbog toga se docetaksel ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako to nije jasno indikovano.

Žene u reproduktivnoj dobi koje koriste doksetaksel treba da koriste kontracepciju, i da odmah obavijeste ljekara ako zatrudne.

Laktacija:

Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato da li se izlučuje u majčino mlijeko. Kao posljedica toga, zbog mogućih neželjenih dejstava po odojče, dojenje se mora prekinuti tokom terapije docetakselom.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Tokom terapije treba koristiti efikasne mere kontracepcije.

Fertilitet

U pretkliničkim studijama, docetaksel ima genotoksičane efekte i može uticati na muški fertilitet (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog uticaja lijeka na mušku plodnost, pacijentima muškog pola se savjetuje da tokom terapije i do 6 mjeseci po obustavi terapije ne planiraju potomstvo i da se posavjetuju o eventualnoj konzervaciji sperme prije započinjanja terapije.

Nisu sprovedene studije o efektima lijeka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Količina alkohola u ovom lijeku može umanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (vidjeti odjeljak 4.4).

Sažetak bezbjednosnog profila za sve indikacije

Neželjene reakcije za koje se smatra da su vjerovatno ili moguće povezane sa primjenom docetaksela zabilježene su kod:

1312 pacijenata koji su dobijali 100 mg/m² i 121 pacijenta koji su dobijali 75 mg/m² docetaksela kao monoterapiju
258 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom.
406 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom
92 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom.
255 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom
332 pacijenta koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primijenjenom terapijom)
1276 pacijenata (744 u TAX316 studiji i 532 u GEICAM 9805 studiji) koji su dobijali docetaksel u

kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primjenjenom terapijom);

300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u fazi studije i 79 pacijenata u II fazi studije) koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (prikazana su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa terapijom)
174 i 251 pacijent sa karcinomom glave i vrata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (prikazana su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa terapijom)

Ove reakcije su opisane pomoću kriterijuma " Common Toxicity Criteria" (stepen 3 = G3; stepen 3-4 = G3/4; stepen 4 = G4) i terminima "COSTART" i MedDRA. Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1,000 do < 1/100); rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000); veoma rijetka (<1/10,000); nije poznata (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva samog docetaksela su: neutropenija (koja je bila reverzibilna i nekumulativna; srednje vrijeme javljanja najnižih vrijednosti neutrofila bio je 7 dana a srednje vrijeme trajanja teške neutropenije (<500/mm³) bilo je 7 dana), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, proliv i astenija. Težina neželjenih dejstva može biti izraženija kada se docetaksel primjenjuje u kombinaciji sa ostalim hemioterapijskim ljekovima.

U kombinaciji sa trastuzumabom, prikazana neželjena dejstva (svi stepeni) su prijavljena u ≥10%. Postojala je povećana incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava (40% prema 31%) i neželjenih dejstava 4 stepena (34% prema 23%) kada je docetaksel primjenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom, u poređenju sa monoterapijom docetakselom.

U kombinaciji sa kapecitabinom, prikazani su najčešći neželjeni efekti povezani sa terapijom (≥ 5%) koji su prijavljeni u fazi studije kod pacijenata sa karcinomom dojke posle neuspešne terapije antraciklinima (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Sljedeće neželjene reakcije su često zabilježene kod primjene docetaksela:

Imunološki poremećaji

Hipersenzitivne reakcije su se generalno javljale tokom nekoliko minuta nakon započinjanja infuzije docetaksela i bile su obično blage do umjerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su osećaj vrućine, pojava crvenila, osip sa ili bez svraba, stezanje u grudima, bol u leđima, dispneja i groznica ili drhtavica. Teške reakcije karakteriše hipotenzija i/ili bronhospazam ili generalizovani osip/eritem (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtjeva smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4). Blage do umjerene neurosenzorne znake karakteriše parestezija, dizestezija ili bol uključujući peckanje. Neuromotorne događaje uglavnom karakteriše slabost.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Zabjeležene su reverzibilne kožne reakcije koje su generalno bile blage do umjerene. Reakcije karakteriše osip uključujući lokalne erupcije uglavnom na stopalima i šakama (uključujući težak sindrom šaka i stopala), ali takođe i na rukama, licu ili grudnom košu, često praćene svrabom. Erupcije su se generalno javljale tokom jedne nedelje nakon infuzije docetaksela. Rjeđe su zabilježeni teški simptomi kao što su erupcije praćene deskvamacijom što je rijetko dovodilo do prekida ili prestanka terapije docetakselom (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4). Teška oboljenja noktiju karakteriše hipo- i hiperpigmentacija, a nekada i bol i oniholiza.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mjestu primjene infuzije generalno su bile blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, inflamacije, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vena.

Zadržavanje tečnosti uključuje događaje kao što su periferni edem i, manje često, pleuralni izliv, perikardni izliv, ascites i povećanje tjelesne težine. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može se generalizovati sa povećanjem tjelesne težine ≥ 3 kg. Zadržavanje tečnosti je kumulativano po incidenci i težini (vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno
Infekcije i infestacije	Infekcije (G3/4: 5.7%; uključujući sepsu i pneumoniju, fatalna kod 1.7%)	Infekcije udružene sa G4 neutropenijom (G3/4: 4.6%)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Neutropenija (G4: 76.4%)	Trombocitopenija (G4: 0.2%)
Imunološki poremećaji	Preosjetljivost (G3/4: 5.3%)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija
Poremećaji nervnog sistema	Periferna senzorna neuropatija (G3: 4.1%)
Kardiološki poremećaji		Aritmija (G3/4: 0.7%)	Srčana insuficijencija
Vaskularni poremećaji		Hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Dispneja (teška: 2.7%)
Gastrointestinalni poremećaji	Stomatitis (G3/4: 5.3%)	Konstipacija (teška: 0.2%)	Ezofagitis (težak: 0.4%)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Alopecija
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema	Mijalgija (teška: 1.4%)	Artralgija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Zadržavanje tečnosti (teško: 6.5%)	Reakcije na mestu primene infuzije
Ispitivanja		G3/4 porast bilirubina u krvi (<5%)

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Rijetko: epizode krvarenja u okviru trombocitopenije 3/4 stepena

Poremećaji nervnog sistema

Podaci o reverzibilnosti dostupni su među 35.3% pacijenata kod kojih se razvila neurotoksičnost nakon monoterapije docetakselom u dozi od 100 mg/m². Događaji su se postepeno spontano povukli tokom tri meseca.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma rijetko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju studije. 73% kožnih reakcija bilo je reverzibilno unutar 21 dana.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Srednja kumultivna doza do prekida terapije bila je veća od 1,000 mg/m² a srednje vrijeme do reverzibilnosti zadržavanja tečnosti bilo je 16.4 nedelje (opseg 0 do 42 nedelje). Pojava umjerene i teške retencije je odložena (srednja kumulativna doza: 818.9 mg/m²) kod pacijenata sa premedikacijom, u poređenju sa pacijentima bez premedikacije (srednja kumulativna doza: 489.7 mg/m²); međutim, kod nekih pacijenata je retencija tečnosti prijavljena tokom ranog stadijuma terapije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u monoterapiji

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često
Infekcije i infestacije	Infekcije (G3/4: 5%)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Neutropenija (G4: 54.2%)	Febrilna neutropenija
Imunološki poremećaji		Preosjetljivost (nije teška)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija
Poremećaji nervnog sistema	Periferna senzorna neuropatija (G3: 0.8%)	Periferna motorna neuropatija (G3/4: 2.5%)
Kardiološki poremećaji		Aritmija (nije teška)
Vaskularni poremećaji		Hipotenzija
Gastrointestinalni poremećaji	Mučnina (G3/4: 3.3%)	Konstipacija
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Alopecija	Oboljenja noktiju (teška: 0.8%)
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema		Mijalgija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija (teška: 12.4%)
Ispitivanja		G3/4 porast bilirubina u krvi (<2%)

Tabalarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno
Infekcije i infestacije	Infekcija (G3/4: 7.8%)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Neutropenija (G4: 91.7%)
Imunološki poremećaji		Preosjetljivost (G3/4: 1.2%)
Poremećaji metabolizma i ishrane		Anoreksija
Poremećaji nervnog sistema	Periferna senzorna neuropatija (G3: 0.4%)	Periferna motorna neuropatija (G3/4: 0.4%)
Kardiološki poremećaji		Srčana insuficijencija Aritmija (nije teška)
Vaskularni poremećaji			Hipotenzija
Gastrointestinalni poremećaji	Mučnina (G3/4: 5%)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Alopecija
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema		Mijalgija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija (teška: 8.1%)	Reakcije na mjestu primjene infuzije
Ispitivanja		G3/4 porast bilirubina u krvi (<2.5%)	G3/4 porast AST (<1%)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno
Infekcije i infestacije	Infekcija (G3/4: 5.7%)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Neutropenija (G4: 51.5%)	Febrilna neutropenija
Imunološki poremećaji	Preosjetljivost (G3/4: 2.5%)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija
Poremećaji nervnog sistema	Periferna senzorna neuropatija (G3: 3.7%)
Kardiološki poremećaji		Aritmija (G3/4: 0.7%)	Srčana insuficijencija
Vaskularni poremećaji		Hipotenzija (G3/4: 0.7%)
Gastrointestinalni poremećaji	Mučnina (G3/4: 9.6%)	Konstipacija
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Alopecija
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema	Mijalgija (teška: 0.5%)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija (teška: 9.9%)	Reakcije na mjestu primjene infuzije
Ispitivanja		G3/4 porast bilirubina u krvi (2.1%)	G3/4 porast AST (0.5%)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Neutropenija (G3/4: 32%)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija
Psihijatrijski poremećaji	Nesanica
Poremećaji nervnog sistema	Parestezije
Poremećaji na nivou oka	Pojačana lakrimacija
Kardiološki poremećaji		Srčana insuficijencija
Vaskularni poremećaji	Limfedem
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji	Mučnina
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Alopecija
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema	Mijalgija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija	Letargija
Ispitivanja	Porast tjelesne težine

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma često: Hematološka toksičnost bila je povišena kod pacijenata koji su dobijali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa onima koji su dobijali samo docetaksel (32% prema 22% neutropenija 3/4 stepena, na osnovu kriterijumima -). Treba uzeti u obzir da su ovi podaci vjerovatno potcijenjeni s obzirom da je poznato da monoterapija docetakselom u dozi od 100 mg/m² dovodi do neutropenije kod 97% pacijenata, kod 76% pacijenata je 4 stepena, bazirano na najnižim vrijednostima leukocita. Incidenca febrilne neutropenije/neutropenijske sepse takođe je bila povišena kod pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom (23%, u odnosu na 17% pacijenata liječenih samo docetakselom)

Kardiološka oboljenja

Simptomatska srčana insuficijencija prijavljena je kod 2.2% pacijenata koji su dobijali docetaksel plus trastuzumab u poređenju sa 0% pacijenata koji su dobijali samo docetaksel. U grupi koji su dobijali docetaksel plus trastuzumab, 64% pacijenata dobijali su prethodno antraciklin kao adjuvantnu terapiju u poređenju sa 55% pacijenata iz grupe koja je dobijala samo docetaksel.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često
Infekcije i infestacije		Oralna kandidijaza (G3/4: <1%)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Neutropenija (G3/4: 63%)	Trombocitopenija (G3/4: 3%)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija (G3/4: 1%)	Dehidratacija (G3/4: 2%)
Poremećaji nervnog sistema	Dizgeuzija (G3/4: <1%)	Ošamućenost
Poremećaji na nivou oka	Pojačana lakrimacija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Faringolaringealni bol (G3/4: 2%)	Dispneja (G3/4: 1%)
Gastrointestinalni poremećaji	Stomatitis (G3/4: 18%)	Bol u epigastrijumu
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Sindrom šaka-stopalo (G3/4: 24%)	Dermatitis
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema	Mijalgija (G3/4: 2%)	Bol u ekstremitetu (G3/4: <1%)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija (G3/4: 3%)	Letargija
Ispitivanja		Smanjenje tjelesne težine

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma prostate za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često
Infekcije i infestacije	Infekcija (G3/4: 3.3%)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Neutropenija (G3/4: 32%)	Trombocitopenija (G3/4: 0.6%)
Imunološki poremećaji		Preosjetljivost (G3/4: 0.6%)
Poremećaji nervnog sistema	Periferna senzorna neuropenija (G3/4: 1.2%)	Periferna motorna neuropatija (G3/4: 0%)
Poremećaji na nivou oka		Pojačana lakrimacija (G3/4: 0.6%)
Kardiološki poremećaji		Smanjenje funkcije lijeve komore srca (G3/4: 0.3%)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji		Epistaksa (G3/4: 0%)
Gastrointestinalni poremećaji	Mučnina (G3/4: 2.4%)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Alopecija	Eksfolijativni osip (G3/4: 0.3%)
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema		Artralgija (G3/4: 0.3%)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija (G3/4: 0.6%)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Zamor (G3/4: 3.9%)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija za adjuvantno liječenje za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke- zbirni podaci

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno
Infekcije i infestacije	Infekcija (G3/4: 2.4%)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Anemija (G3/4: 3%)
Imunološki poremećaji		Preosjetljivost (G3/4: 0.6%)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija (G3/4: 1.5%)
Poremećaji nervnog sistema	Dizgeuzija (G3/4: 0.6%)	Periferna motorna neuropatija (G3/4: 0%)	Sinkopa (G3/4: 0%) Neurotoksičnost (G3/4:0%)
Poremećaji na nivou oka	Konjuktivitis (G3/4: <0.1%)	Poremećaji lakrimacije (G3/4: < 0.1%)
Kardiološki poremećaji		Aritmija (G3/4: 0.2%)
Vaskularni poremećaji	Naleti vrućine (G3/4: 0.5%)	Hipotenzija (G3/4: 0%)	Limfedem (G3/4: 0%)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji		Kašalj (G3/4: 0%)
Gastrointestinalni poremećaji	Mučnina (G3/4: 5.0%)	Bol u abdomenu (G3/4: 0.4%)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Alopecija (trajna: <3%)
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema	Mijalgija (G3/4: 0.7%)
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki	Amenoreja (G3/4: NA)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija (G3/4: 10.0%)
Ispitivanja		Povećanje tjelesne mase (G3/4:0%)

Opis odabranih neželjenih reakcija za adjuvantno liječenje za docetaxel 75mg/m2 u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke

Poremećaji nervnog sistema

Od 84 pacijenta koji su, na kraju hemioterapije u studiji nodus-pozitivnog karcinoma dojke (TAX316), imali senzornu neuropatiju, kod 10 njih je prilikom kontrole registrovana periferna senzorna neuropatija koja se zadržala i tokom praćenja.

Kardiološki poremećaji

U studiji TAX 316, 26 pacijenata (3.5%) na terapiji TAC i 17 pacijenata (2.3%) na terapiji FAC imali su

kongestivnu srčanu insuficijenciju. Kod svih pacijenata osim kod jednog bila je dijagnostifikovana kongestivna

srčana insuficijencija (CHF) posle više od 30 dana terapije. Tri pacijenta na terapiji TAC i 4 pacijenta na terapiji

FAC umrli su zbog srčane insuficijencije.

U studiji GEICAM 9805, 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i 3 pacijenta (0,6%) u FAC grupi razvilo je kongestivnu srčanu insuficijenciju tokom perioda praćenja. Jedan pacijent u TAC grupi preminuo je zbog dilatativne kardiomiopatije.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

U studiji TAX 316, nakon prestanka primjene hemioterapije, tokom perioda praćenja, prijavljeno je da se

alopecija zadržala kod 687 od 744 pacijenata koji su bili na terapiji TAC i kod 645 od 736 pacijenata koji su bili na terapiji FAC.

Po završetku perioda praćenja (stvarni medijan vremena praćenja iznosio je 96 meseci), alopeciju je još uvijek imalo 29 pacijenata koji su bili na terapiji TAC (3.9%) i 16 pacijenata koji su bili na terapiji FAC (2.2%).

U GEICAM 9805 studiji, alopecija je i dalje bila prisutna tokom perioda praćenja (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) i zabilježena je kod 49 pacijenata (9.2%) u TAC grupi i kod 35 pacijenata (6.5%) u FAC grupi. Alopecija povezana sa ispitivanim lijekom počela je ili se pogoršala tokom perioda praćenja kod 42 pacijenta (7.9%) u TAC grupi i kod 30 pacijenata (5.8%). U FAC grupi.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

U studiji TAX 316, od 202 pacijentkinje sa amenorejom na kraju hemioterapije, amenoreja je i dalje bila prisutna kod njih 121 tokom perioda praćenja nakon hemioterapije.

U GEICAM 9805 studiji, amenoreja je i dalje prisutna u periodu praćenja (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) i zabilježena je kod 18 pacijentkinja (3.4%) u TAC grupi i kod 5 pacijentkinja (1.0%) u FAC grupi.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

U studiji TAX 316, od 119 pacijenata sa perifernim edemom na kraju terapije TAC, na kontroli je zabilježeno da

se kod njih 19 periferni edem zadržao. Od 23 pacijenta sa perifernim edemom na kraju terapije FAC, na kontroli

zabilježeno je da se kod njih četvoro periferni edem zadržao.

U GEICAM 9805 studiji, limfedem je i dalje bio prisutan kod 4 od 5 pacijenata u TAC grupi i kod 1 od 2 pacijenta u FAC grupi na kraju hemioterapije i nije se povukao tokom perioda praćenja (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci). Astenija je i dalje bila prisutna u periodu praćenja (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) i zabilježena je kod 12 pacijenata (2.3% u TAC grupi i kod 4 pacijenta (0.8%) u FAC grupi.

Akutna leukemija/Mijelodisplastični sindrom

Nakon 10 godina praćenja u studiji TAX 316, akutna leukemija je bila zabilježena kod 4 od 744 pacijenta koji su

primali terapiju TAC i kod jednog od 736 pacijenata koji su primali terapiju FAC. Mijelodisplastični sindrom je

zabilježen kod 2 od 744 pacijenata koji su bili na terapiji TAC i kod jednog od 736 pacijenata koji su bili na

terapiji FAC.

Nakon 10 godina praćenja u GEICAM 9805 studiji akutna leukemija pojavila se kod 1 od 532 pacijenta (0.2%) u TAC grupi. U FAC grupi nije zabilježen nijedan slučaj. Nijednom pacijentu u obje grupe nije dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom.

Neutropenijske komplikacije

U tabeli ispod je prikazano da je incidenca pojave neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenijskih

infekcija smanjena kod pacijenata koji su primali primarnu G-CSF profilaksu nakon što je ona uvedena kao obavezna u TAC grupi – GEICAM studija.

Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su primali TAC, sa ili bez primarne profilakse sa G-CSF

(GEICAM 9805)

	Bez primarne G-CSF profilakse	Sa primarnom G-CSF profilaksom
Neutropenija (Gradus 4)	104 (93.7)	135 (32.1)
Febrilna neutropenija	28 (25.2)	23 (5.5)
Neutropenijske infekcije	14 (12.6)	21 (5.0)
Neutropenijske infekcije (Gradus 3-4)	2 (1.8)	5 (1.2)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji adenokarcinoma želuca

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često
Infekcije i infestacije	Neutropenijska infekcija
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Anemija (G3/4: 20.9%)
Imunološki poremećaji	Preosjetljvost (G3/4: 1.7%)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija (G3/4: 11.7%)
Poremećaji nervnog sistema	Periferna senzorna neuropatija (G3/4: 8.7%)	Ošamućenost (G3/4: 2.3%)
Poremećaji na nivou oka		Pojačana lakrimacija (G3/4: 0%)
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu		Oštećenje sluha (G3/4: 0%)
Kardiološki poremećaji		Aritmija (G3/4: 1.0%)
Gastrointestinalni poremećaji	Dijareja (G3/4: 19.7%)	Konstipacija (G3/4: 1.0%)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Alopecija (G3/4: 4.0%)	Osip praćen svrabom (G3/4: 0.7%)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Letargija (G3/4: 19.0)

Opis odabranih neželjenih reakcija za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji adenokarcinoma želuca

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija se javljaju kod 17.2% odnosno 13.5% pacijenata, bez obzira na primjenu G-CSF. G-CSF je primjenjivan kao sekundarna profilaksa kod 19.3% pacijenata (10.7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se javljali kod 12.1% odnosno 3.4% pacijenata kada su pacijenti dobijali profilaktički G-CSF, i kod 15.6% odnosno 12.9% pacijenata koji nisu profilaktički dobijali G-CSF (vidjeti odjeljak 4.2).

Tabelatni prikaz neželjenih reakcija za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji karcinoma glave i vrata

Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX323)

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno
Infekcije i infestacije	Infekcija (G3/4: 6.3%)
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)		Kancerozni bol (G3/4: 0.6%)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Neutropenija (G4: 76.3%)	Febrilna neutropenija
Imunološki poremećaji		Preosjetljivost (nije teška)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija (G3/4: 0.6%)
Poremećaji nervnog sistema	Dizgeuzija/parosmija	Ošamućenost
Poremećaji na nivou oka		Pojačana lakrimacija
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu		Oštećenje sluha
Kardiološki poremećaji		Ishemija miokarda (G3/4: 1.7%)	Aritmija (G3/4: 0.6%)
Vaskularni poremećaji		Oboljenja vena (G3/4: 0.6%)
Gastrointestinalni poremećaji	Mučnina (G3/4: 0.6%)	Konstipacija
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Alopecija (G3/4: 10.9%)	Osip praćen svrabom
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema		Mijalgija (G3/4: 0.6%)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Letargija (G3/4: 3.4%)
Ispitivanja		Porast tjelesne težine

Indukciona hemioterapija nakon koje sledi hemioradioterapija (TAX 324)

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno
Infekcije i infestacije	Infekcija (G3/4: 3.6%)	Neutropenijske infekcija
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)		Kancerozni bol (G3/4: 1.2%)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Neutropenija (G4: 83.5%)
Imunološki poremećaji			Preosjetljivost
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija (G3/4: 12.0%)
Poremećaji nervnog sistema	Dizgeuzija/parosmija (G3/4: 0.4%)	Ošamućenost (G3/4: 2.0%)
Poremećaji na nivou oka		Pojačana lakrimacija	Konjuktivitis
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu	Oštećenje sluha (G3/4: 1.2%)
Kardiološki poremećaji		Aritmija (G3/4: 2.0%)	Ishemija miokarda
Vaskularni poremećaji			Oboljenje vena
Gastrointestinalni poremećaji	Mučnina (G3/4: 13.9%)	Dispepsija (G3/4: 0.8%)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Alopecija (G3/4: 4.0%)	Suva koža
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema		Mijalgija (G3/4: 0.4%)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Letargija (G3/4: 4.0%)
Ispitivanja	Smanjenje tjelesne mase		Porast tjelesne mase

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Kada je docetaksel primjenjivan u kombinaciji sa hemioterapijom i/ili radioterapijom veoma rijetko su prijavljeni slučajevi akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastični sindrom.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Prijavljeni su slučajevi supresije kostne srži i ostala hematološka neželjena dejstva. Prijavljena je diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često praćena sepsom ili multiorganskom disfunkijom.

Imunološki poremećaji

Prijavljeni su pojedini slučajevi anafilaktičkog šoka, koji je ponekad bio fatalan.

Poremećaji nervnog sistema

Tokom terapije docetakselom prijavljeni su rijetki slučajevi konvulzija ili prolaznog gubitka svesti. Ove reakcije se ponekad javljaju tokom primjene infuzije ovog lijeka.

Poremećaji na nivou oka

Veoma rijetko su prijavljeni slučajevi prolaznih poremećaja vida (bljesak, svetlucanje pred očima, skotomi) koji se tipično javljaju tokom primjene infuzije lijeka, udruženi sa reakcijama preosjetljivosti. Ove pojave su reverzibilne i nestaju po prekidu infuzije. Rijetko su prijavljeni slučajevi lakrimacije sa ili bez konjuktivitisa, kao i slučajevi opstrukcije suznog kanala što dovodi do pretjeranog suzenja. Kod pacijenata liječenih docetakselom prijavljeni su slučajevi cistoidnog edema makule.

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Rijetko su prijavljeni slučajevi ototoksičnosti, oštećenje sluha i/ili gubitak sluha.

Kardiološki poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi infarkta miokarda.

Vaskularni poremećaji

Rijetko su prijavljeni venski tromboembolijski događaji.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Rijetko su prijavljeni slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma, intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća, pulmonalne fibroze i respiratorne insuficijencije, koji su nekada imali fatalan ishod. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na radioterapiji, prijavljeni su rijetki slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Gastrointestinalni poremećaji

Rijetko su prijavljeni slučajevi dehidratacije kao posledice gastrointestinalnih događaja, gastrointestinalne perforacije, ishemijskog kolitisa, kolitisa i neutropenijskog enterokolitisa. Prijavljeni su rijetki slučajevi ileusa i intestinalne opstrukcije.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi hepatitisa, ponekad sa fatalnim ishodom, primarno kod pacijenata sa već postojećim oboljenjem jetre.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Prilikom primjene docetaksela prijavljeni su rijetki slučajevi kutanog lupus eritematozusa i bulozne erupcije kao što su eritem multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza. U nekim slučajevima razvoju ovih oboljenja mogu, pored docetaksela, doprinijeti i drugi udruženi činioci. Tokom primjene docetaksela prijavljeni su promjene slične sklerodermiji kojima obično prethodi periferni limfedem. Prijavljeni su slučajevi perzistentne alopecije.

Poremećaji bubrega i urinarnog trakta

Zabilježeni su slučajevi renalne insuficijencije i oštećenja bubrega. Oko 20% ovih pacijenata nisu imali faktore

rizika za akutnu renalnu insuficijenciju, kao što su istovremena primjena sa nefrotoksičnih lijekova ili prisustvo

gastrointestinalnih poremećaja.

Opšti poremećaji i reakcije na mejstu primjene lijeka

Rijetko je prijavljen fenomen sličan efektima zračenja (Radiation recall phenomena).

Zadržavanje tečnosti nije bilo praćeno akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Rijetko su prijavljeni dehidratacija i pulmonalni edem.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije, koja je uglavnom bila udružena sa dehidratacijom, povraćanjem i pneumonijom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Bilo je nekoliko slučajeva predoziranja. Nema poznatog antidota kod predoziranja docetakselom. U slučaju predoziranja, pacijente treba zbrinuti u specijalizovanim jedinicama i pratiti pažljivo vitalne funkcije. U slučaju predoziranja, može se očekivati pogoršanje neželjenih efekata. Očekivane primarne komplikacije predoziranja su supresija kostne srži, periferna neurotoksičnost i mukozitis. Kada se utvrdi da je došlo do predoziranje docetakselom, pacijenti moraju, što je prije moguće, da prime terapiju G-CSF. Po potrebi treba sprovesti i ostale odgovarajuće simptomatske mjere.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: taksani

ATC kod: L01CD02

Mehanizam djelovanja

Docetaksel je antineoplastik koji djeluje tako što podstiče skupljanje tubulina u stabilne mikrotubule i inhibira njihovo razdvajanje, što ima za posljedicu značajno smanjenje slobodnog tubulina. Vezivanje docetaksela za mikrotubule ne mijenja broj protofilamenata.

In vitro je pokazano da docetaksel prekida mikrotubularnu mrežu u ćelijama koja je neophodna za vitalne mitotičke i interfazne ćelijske funkcije.

Farmakodinamski efekti

Pokazano je da je docetaksel in vitro citotoksičan prema različitim linijama mišjih i humanih tumorskih ćelija, kao i prema svježe izdvojenim humanim tumorskim ćelijama u klonogenim ispitivanjima. Docetaksel postiže visoke intracelularne koncentracije sa dugim vremenom zadržavanja u ćelijama. Osim toga, pokazalo se da je docetaksel aktivan u nekim ali ne svim ćelijskim linijama koje imaju pojačanu ekspresiju p-glikoproteina kodiranog genom za višestruku rezistenciju na ljekove. Antitumorska aktivnost docetaksela in vivo ne zavisi od rasporeda doziranja i ima širok spektar eksperimentalne antitumorske aktivnosti na uznapredovale tumore u mišjim i ljudskim tumorskim graftovima.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Karcinom dojke

Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom: adjuvantna terapija

Pacijenti sa operabilnim nodus pozitivnim karcinomom dojke (TAX 316)

Podaci iz otvorenih, multicentričnih, randomiziranih studija podržavaju primjenu docetaksela za adjuvantno liječenje pacijenata sa operabilnim nodus pozitivnim karcinomom dojke, i KPS ≥80% (KPS- Karnofsky performance status), starosti između 18 i 70 godina. Nakon stratifikacije prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), 1491 pacijent je randomiziran da dobija docetaksel 75 mg/m² 1 sat nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² ( grupa) ili doksorubicin 50 mg/m², poslije koga slijedi fluorouracil 500 mg/m² i ciklofosfamid 500 mg/m² (FAC grupa). Oba režima primjenjivana su jednom u tri nedjelje, u 6 ciklusa. Docetaksel je primijenjen kao 1-časovna infuzija, dok su svi ostali ljekovi dati kao intravenska bolus injekcija prvog dana. G-CSF je primijenjen kao sekundarna profilaksa kod pacijenata koji su imali komplikovanu neutropeniju (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili infekcija). Pacijenti na režimu dobijali su profilaktički antibiotik ciprofloksacin 500 mg oralno, dva puta dnevno tokom 10 dana počevši od 5. dana svakog ciklusa, ili ekvivalentni antibiotik. U obije grupe, poslije posljednjeg ciklusa hemioterapije, pacijenti sa pozitivnim receptorima estrogena i/ili progesterona dobijali su tamoksifen 20 mg dnevno, u trajanju od 5 godina. Adjuvantna radiološka terapija propisana je u skladu sa smjernicama ustanova gdje je sprovedeno ispitivanje i primijenjena je kod 69% pacijenata koji su dobijali terapiju i 72% pacijenata koji su dobijali FAC terapiju. Izvršene su dve međuanalize i jedna finalna analiza rezultata. Prva međuanaliza je planirana 3 godine nakon završene polovine upisane studije. Druga međuanaliza je urađena poslije srednjeg vremena praćenja od 55 mjeseci, kada je prijavljeno 400 DFS slučajeva (preživljavanje bez bolesti). Finalna analiza je urađena kada je kod svih pacijenata završeno vrijeme praćenja od 10 godina (osim ukoliko nije došlo do preživljavanja bez simptoma ili je praćenje prestalo ranije). Utvrđivanje preživljavanja bez bolesti (DFS) je bio primarni cilj studije, a ukupno preživljavanje (OS) je bio sekundarni cilj studije.

Finalna analiza je obavljena poslije srednjeg vremena praćenja od 96 mjeseci. Pokazalo se da je vrijeme preživljavanja bez bolesti bio značajno duže u grupu TAC nego u grupi FAC. Učestalost relapsa je, na nivou 10 godina, bila niža kod pacijentkinja koje su primale TAC u odnosu na one koje su primale FAC (39% prema 45%), tj. apsolutno smanjenje rizika za 6% (p=0,0043). Ukupno preživljavanje na nivou 10 godina je takođe značajno veće u grupi TAC nego u grupi FAC (79% prema 69%), tj. apsolutno smanjenje rizika od smrtnog ishoda je 7% (p=0,002). Kako korist kod pacijenata sa 4+ čvorova nije statistički značajna kod DFS i OS, pozitivni korist/rizik odnos kod pacijenata u TAC grupi nije u potpunosti prikazan u finalnim analizama.

Sveobuhvatno, rezultati studije su pokazali pozitivan korist/rizik odnos za TAC grupu u odnosu na grupu FAC.

Podgrupe pacijentkinja liječenih sa TAC, analizirane su po prospektivno utvrđenim prognostičkim faktorima:

		Preživljavanje bez znakova bolesti	Ukupno preživljavanje
Podgrupa pacijenata	Broj pacijenata	Stepen rizika*	95%CI	p=	Stepen rizika*	95% CI	p=
Broj pozitivnih limfnih čvorova
Ukupno	745	0.80	0.68-0.93	0.0043	0.74	0.61-0.90	0.0020
1-3	467	0.72	0.58-0.91	0.0047	0.62	0.46-0.82	0.0008
4+	278	0.87	0.70-1.09	0.2290	0.87	0.67-1.12	0.2746

* stepen rizika <1 ukazuje da je terapija povezana sa dužim preživljavanjem i ukupnim preživljavanjem, u poređenju sa FAC terapijom

Pacijenti sa operabilnim nodus-negativnim kancerom dojke, koji su podobni za hemoterapiju (GEICAM 9805)

Podaci otvorene multicentrične randomizovane studije podržavaju upotrebu docetaksela u adjuvantnoj

terapiji pacijenata sa operabilnim nodus negativnim kancerom dojke koji su podobni da prime hemoterapiju.

U studiji je 1060 pacijenata randomizovano da primi ili docetaksel 75mg/m2 jedan sat nakon doksorubicina

50 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 (539 pacijenata u TAC grupi), ili doksorubicin 50 mg/m2 nakon

fluorouracila 500 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 (521 pacijent u FAC grupi), kao adjuvantnu terapiju kod

operabilnog nodus negativnog kancera dojke pacijenata kod visokog rizika od relapsa prema 1998 St. Gallen

kriterijumu (veličina tumora >2 cm i/ili negativan ER i PR i/ili visok histološki /nuklearni stepen (stepen 2 do 3)

i/ili starosna dob <35 godina). Oba režima bila su primijenjena jednom na svake 3 nedjelje u 6 ciklusa. Docetaksel je bio primijenjen kao jednočasovna infuzija, a ostali ljekovi dati su intravenski prvog dana na svake 3 nedjelje. Primarna G-CSF profilaksa bila je obavezna u TAC grupi, nakon što je 230 pacijenata bilo randomizovano.

Incidenca neutropenije četvrtog stepena, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije bila je manja kod

pacijenata koji su primili primarnu G-CSF profilaksu (vidjeti dio 4.8). U obije grupe, nakon posljednjeg ciklusa hemoterapije, pacijenti sa ER+ i/ili PgR+ tumorima primali su tamoksifen 20 mg jednom dnevno do 5 godina.

Adjuvantna terapija zračenjem bila je primijenjena u skladu sa smjernicama institucija koje su učestvovale u studiji, i nju je primalo 57,3% pacijenata koji su dobijali TAC i 51,2% pacijenata koji su dobijali FAC.

Sprovedene su jedna primarna i jedna dodatna analiza. Primarna analiza je sprovedena kada su svi pacijenti imali period praćenja duži od 5 godina (srednje vrijeme praćenja od 77 mjeseci). Ažurirana analiza je sprovedena kada su svi pacijenti dostigli 10-godišnje (srednje vrijeme praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) posjete praćenja (izuzev u slučaju DFS događaja ili kada ako je prethodno prekinuto praćenje). DFS je bio primarni krajnji cilj, a ukupno preživljavanje (OS) sekundarni krajnji cilj.

Medijana trajanja praćenja terapije bila je 77 mjeseci. Grupa TAC pokazala je značajno duže preživljavanje bez

bolesti u poređenju sa grupom FAC. Pacijenti u grupi TAC imali su za 32% manji rizik od relapsa u poređenju sa pacijentima iz grupe FAC (indeks rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p=0,01). Pri srednjem vremenu praćenja od 10 godina i 5 mjeseci, TAC grupa imala je smanjenje rizika od relapsa za 16,5% u poređenju sa pacijentima liječenim FAC terapijom (stepen rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p= 0,1646). DFS podaci nisu bili statistički značajni, ali su i dalje bili povezani sa pozitivnim trendom u korist TAC terapije.

Pri srednjem vremenu praćenja od 77 mjeseci, sveukupno preživljavanje (OS) bilo je takođe duže u TAC grupi, gdje su pacijenti imali za 24% manji rizik od smrti u poređenju sa grupom FAC (indeks rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p=0,29). U svakom slučaju, distribucija sveukupnog preživljavanja nije bila značajno drugačija između te dvije grupe.

Pri srednjem vremenu praćenja od 10 godina i 5 mjeseci, pacijenti liječeni TAC terapijom imali su smanjenje rizika od smrti za 9% u poređenju sa pacijentima liječenih FAC terapijom (stepen rizika= 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Stopa preživljavanja bila je 93,7% u TAC grupi i 91,4% u FAC grupi, nakon 8-godišnjeg praćenja, i 91,3% u TAC grupi i 89% u FAC grupi, nakon 10-godišnjeg praćenja.

Pozitivan odnos koristi i rizika za TAC u odnosu na FAC ostao je nepromijenjen.

Analizirane su podgrupe pacijenata koji su bili na terapiji u grupi TAC prema unapred definisanim glavnim

prognostičkim faktorima (pri srednjem vremenu praćenja od 77 mjeseci) (vidjeti tabelu ispod):

Analize podgrupa-adjuvantna terapija u studiji sa pacijentima sa nodus-negativnim kancerom dojke (Intent-to-Treat analiza)

Podgrupe pacijenkinja	Broj pacijentkinja u TAC grupi	Preživljavanje bez bolesti
		Indeks rizika*	95% CI
Ukupno	539	0.68	0.49-0.93
Starosna grupa 1
<50 godina	260	0,67	0,43-1,05
≥50 godina	279	0,67	043-1,05
Starosna grupa 2
<35 godina	42	0,31	0,11-0,89
≥35 godina	497	0,73	0,52-1,01
Status hormonskih receptora
pozitivni	195	0,7	0,45-1,1
negativni	344	0,62	0,4-0,97
Veličina tumora
≤2 cm	285	0,69	0,43-1,1
>2 cm	254	0,68	0,45-1,04
Histološki stadijum
Stadijum1(uključujući	64	0,79	0,24-2,6
Stadijum 2	216	0,77	0,46-1,3
Stadijum 3	259	0,59	0,39-0,9
Status menopauze
Pre-menopauza	285	0,64	0,4-1
Post-menopauza	254	0,72	0,47-1,12

*Indeks rizika (TAC/FAC) manji od 1 prikazuje da je TAC grupa povezana sa dužim preživljavanjem bez

bolesti u poređenju sa FAC grupom

Sprovedene eksplorativne analize preživljavanja bez znakova bolesti u podgrupi pacijentkinja koje zadovoljavaju kriterijume za hemioterapiju po St. Gallenu (2009)- (ITT populacija)-rezultati su prikazani u sljedećoj tabeli:

	TAC	FAC	Indeks rizika (TAC/FAC)
Podgrupe	(n=539)	(n=521)	(95% CI)	p-vrijednost
Zadovoljavanje
Ne	18/214	26/227	0,796 (0,434-1,459)	0,4593
Da	48/325	69/294	0,606 (0,42-0877)	0,0072

TAC=docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid

FAC=5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid

CI=(interval pouzdanosti eng.“confidence interval“)

ER= estrogenski receptor

PR=progesteronski receptor

a ER/PR- negativni ili stadijum 3 ili veličina tumora >5 cm

Indeks rizika procijenjen je po modelu Cox proporcionalnog rizika sa grupom liječenih pacijentkinja kao faktorom.

Docetaksel u monoterapiji

Sprovedene su dvije randomizirane studije faze sa docetakselom u kojima su učestvovali pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke, od kojih je 326 bilo neuspješno liječeno alkilirajućim agensima, a 329 sa antraciklinima. Pacijenti su dobijali docetaksel u preporučenoj dozi od 100 mg/m² na svake 3 nedjelje.

Kod pacijenata koji su neuspješno liječeni alkilirajućim ljekovima, docetaksel je poređen sa doksorubicinom (75 mg/m² na svake 3 nedjelje). Bez uticaja na ukupno vrijeme preživljavanja (docetaksel 15 mjeseci prema doksorubicinu 14 mjeseci, p=0.38) ili vrijeme progresije (docetaksel 27 nedjelja prema doksorubicinu 23 nedjelje, p=0.54), docetaksel je povećao stepen terapijskog odgovora (52% prema 37%, p=0.01) i skratio vrijeme do terapijskog odgovora (12 nedjelja prema 23 nedjelje, p=0.007). Kod tri pacijenta koji su dobijali docetaksel (2%) prekinuta je terapija zbog zadržavanja tečnosti, dok je kod 15 pacijenata na doksorubicinu (9%) terapija prekinuta zbog kardiološke toksičnosti (tri slučaja fatalne kongestivne srčane insuficijencije).

Kod pacijenata koji su neuspješno liječeni antracikličnim ljekovima, docetaksel je poređen sa kombinacijom mitocina C i vinblastina (12 mg/m² svih 6 nedjelja i 6 mg/m² svake tri nedjelje). Docetaksel je povećao stepen terapijskog odgovora (33% prema 12%, p<0.0001), produžio vrijeme do progresije bolesti (19 nedjelja prema 11 nedjelja, p=0.0004) i produžio ukupno preživljavanje (11 mjeseci prema 9 mjeseci, p=0.01).

Tokom ove dvije studije faze , bezbjednosni profil docetaksela odgovarao je bezbjednosnom profilu zabilježenom u fazi II studije (vidjeti odjeljak 4.8).

Jedna otvorena, multicentrična, randomizirana studija faze sprovedena je radi poređenja monoterapije docetakselom i paklitaksela u terapiji uznapredovalog karcinoma dojke kod pacijenata čija je predhodna terapija morala da uključuje antracikline. Ukupno 449 pacijenata randomizirano je da dobija docetaksel u dozi od 100 mg/m² kao 1-časovnu infuziju ili paklitaksel 175 mg/m² kao 3-časovnu infuziju. Oba režima su primjenjivana na 3 nedjelje.

Bez efekta na primarni cilj, ukupna stopa odgovora (32% prema 25%, p=0.10), docetaksel je produžio srednje vrijeme do progresije (24.6 nedjelja prema 15.6 nedjelja, p<0.01) i srednje vrijeme preživljavanje (15.3 mjeseca prema 12.7 mjeseca, p=0.03).

Uočeno je više neželjenih dejstava stadijuma 3/4 kod primjene docetaksela kao monoterapije (55.4%) u poređenju sa primjenom paklitaksela (23.0%).

Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom

U jednoj velikoj randomiziranoj studiji faze , uključeno je 429 ranije neliječenih pacijenata sa metastatskom bolešću. Primjenjivani su doksorubicin (50 mg/m²) u kombinaciji sa docetakselom (75 mg/m²) (AT grupa) i doksorubicin (60 mg/m²) u kombinaciji sa ciklofosfamidom (600 mg/m²) (AC grupa). Oba režima su primjenjivana 1. dana, svake 3 nedjelje.

Vrijeme do progresije () je značajno produženo u AT grupi, u poređenju sa AC grupom, p=0.0138. Srednje bilo je 37.3 nedjelja (95%CI: 33.4-42.1) u AT grupi i 31.9 nedjelja (95% CI: 27.4-36.0) u AC grupi.
Ukupna stopa terapijskog odgovora (ORR) bila je značajno veća u AT grupi u poređenju sa AC grupom, p=0.009. ORR je bio 59.3% (95% CI: 52.8-65.9) u AT grupi prema 46.5% (95% CI: 39.8-53.2) u AC grupi.

U ovoj studiji, AT grupa je pokazala već incidencu teške neutropenije (90% prema 68.6%), febrilna neutropenija (33.3% prema 10%), infekcije (8% prema 2.4%), dijareje (7.5% prema 1.4%), astenije (8.5% prema 2.4%) i bola (2.8% prema 0%), u odnosu na AC grupu. Sa druge strane, AC grupa pokazala je veću učestalost teške anemije (15.8% prema 8.5%), kao i veću incidencu teške kardiološke toksičnosti: kongestivna srčana insuficijencija (3.8% prema 2.8%), apsolutno smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) za ≥20% (13.1% prema 6.1%), apsolutno smanjenje LVEF za ≥30% (6,2% prema 1.1%). Smrt usljed toksičnosti zabilježena je kod 1 pacijenta u AT grupi (kongestivna srčana insuficijencija) i kod 4 pacijenta u AC grupi (1 pacijent zbog septičkog šoka i 3 pacijenta zbog kongestivne srčane insuficijencije).

U obije grupe, kvalitet života mjeren upitnikom EORTC bila je porediva i stabilna tokom terapije i praćenja.

Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom

Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom ispitivan je u terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji imaju pojačanu ekspresiju HER2, i koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest. 186 pacijenata randomizirano je da dobija docetaksel (100 mg/m²) sa ili bez trastuzumaba; 60% pacijenata ranije je primalo adjuvantnu hemioterapiju baziranu na antraciklinima. Docetaksel plus trastuzumab bili su efikasni kod pacijenata nezavisno od toga da li su ranije dobijali adjuvantnu terapiju antraciklinima. Glavna metoda koja je korišćena u ovoj temeljnoj studiji za određivanje pozitivnog HER2 bila je imunohistohemijska metoda (IHC). Manji broj pacijenata testiran je primjenom fluorescentne in-situ hibridizacije (FISH). U ovoj studiji, 87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo IHC 3+, i 95% uključenih pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo IHC 3+ i/ili FISH pozitivno. Rezultati efikasnosti sumirani su u sljedećoj tabeli:

Parametar	Docetaksel plus trastuzumab¹	Docetaksel¹
Stopa terapijskog odgovora	61%	34%
Srednje vrijeme do terapijskog odgovora (mjeseci)	11.4	5.1
Srednji (mjeseci)	10.6	5.7
Srednje vrijeme preživljavanja (mjeseci)	30.5²	22.1²

TTP= vrijeme do progresije bolesti; "ne" ukazuje na to da se ne može procijeniti ili da još nije bilo dostignuto

¹ Potpuna analiza ("intent-to-treat")

² Procijenjeno srednje vrijeme preživljavanja

Docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom

Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane kliničke studije faze podržavaju primjenu docetaksela u kombinaciji sa kapecitabinom u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješne citostatske hemioterapije koja je uključivala i antracikline. U ovoj studiji, 255 pacijenata je randomizirano za terapiju docetakselom (75 mg/m² kao 1-časovna intravenska infuzija, na 3 nedjelje) i kapecitabin (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, nakon čega slijedi 1-nedjeljna pauza). 256 pacijenata randomizirano je za terapiju samo docetakselom (100 mg/m² kao 1-časovna intravenska infuzija, na 3 nedjelje). Preživljavanje je bilo duže u grupi koja je dobijala kombinaciju docetaksel + kapecitabin (p=0.0126). Srednje vrijeme preživljavanja bilo je 442 dana (docetaksel + kapecitabin) prema 352 dana (samo docetaksel). Ukupni objektivni stepen terapijskog odgovora kod svih randomiziranih pacijenata (prema procjeni ispitivača) bio je 41.6% (docetaksel + kapecitabin) prema 29.7% (samo docetaksel); p=0.0058. Vrijeme do progresije bolesti bilo je duže u grupi koja je dobijala kombinaciju docetaksel + kapecitabin (p<0.0001). Srednje vrijeme do progresije bolesti bilo je 186 dana (docetaksel + kapecitabin) prema 128 dana (samo docetaksel).

Nemikrocelularni karcinom pluća

Pacijenti koji su ranije primali hemioterapiju sa ili bez radioterapije

U studiji faze , kod ranije liječenih pacijenata, vrijeme do progresije bolesti (12.3 nedjelje prema 7 nedjelja) i ukupno preživljavanje bili su značajno duži kod primjene docetaksela u dozi od 75 mg/m² u poređenju sa najboljom potpornom terapijom (- Best Supportive Care). Stopa jednogodišnjeg preživljavanja bila je takođe značajno veća kod primjene docetaksela (40%) prema (16%).

Manje su davani morfinski analgetici (p<0.01), ne-morfinski analgetici (p<0.01), ostali ljekovi vezani za oboljenje (p=0.06) i radioterapija (p<0.01) kod pacijenata liječenih docetakselom u dozi od 75 mg/m² u poređenju sa onima na .

Ukupna stopa terapijskog odgovora bila je 6.8% kod procjenjivanih pacijenata, a srednje vrijeme trajanje terapijskog odgovora bilo je 26.1 nedjelja.

Docetaksel u kombinaciji sa derivatima platine kod pacijenata koji nisu ranije primali hemioterapiju

U studiji faze , 1218 pacijenata sa neoperabilnim NSCLC stadijum IIIB ili IV, sa KPS od 70% ili više, i koji nisu ranije primali hemioterapiju zbog ovog stanja, randomizirani su tako da dobijaju ili docetaksel (T) 75 mg/m² kao 1-časovnu infuziju a nakon toga cisplatin (Cis) 75 mg/m² tokom 30-60 minuta, svake 3 nedjelje ili docetaksel 75 mg/m² kao 1-časovnu infuziju u kombinaciji sa karboplatinom ( 6 mg/ml.min) tokom 30-60 minuta, svake 3 nedjelje, ili vinorelbin (V) 25 mg/m² tokom 6-10 minuta 1., 8., 15., 22. dana a nakon toga cisplatin 100 mg/m² primijenjenog 1.dana ciklusa, na svake 4 nedjelje.

Podaci o preživljavanju, srednje vrijeme do progresije bolesti i stopa terapijskog odgovora za dva režima liječenja su prikazani u sljedećoj tabeli:

	TCis	VCis	Statistička analiza
Ukupno preživljavanje	11.3	10.1	Stepen rizika 1.122
Srednje vrijeme do progresije (nedjelje)	22.0	23.0	Stepen rizika 1.032
Ukupni stepen terapijskog odgovora (%)	31.6	24.5	Razlika u terapiji: 7.1%

*korigovano za višestruko poređenje i prilagođeno faktorima stratifikacije (stadijum bolesti i regija liječenja), na osnovu populacije pacijenata koja se može procijeniti

Sekundarni ciljevi uključivali su promjene stepena bola, opštu procjenu kvaliteta života na osnovu EuroQoL-5D, Skala simptoma karcinoma pluća (Lung Cancer Symptom Scale) i promjene fizičkog statusa prema Karnofskom (KPS). Rezultati ovih ciljeva podudarali su se sa rezultatima primarnih ciljeva.

Za docetaksel/karboplatin kombinaciju, nije se mogla dokazati jednaka niti neinferiorna efikasnost u poređenju sa referentnom kombinacijom VCis.

Karcinom prostate

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom kod pacijenata sa hormon-rezistentnim metastatskim karcinomom prostate procjenjivana je u randomiziranoj, multicentričnoj studiji faze . Ukupno 1006 pacijenata sa KPS ≥60 randomizirano je u sljedeće terapijske grupe:

Docetaksel 75 mg/m² svake 3 nedjelje, tokom 10 ciklusa
Docetaksel 30 mg/m² jednom nedjeljno tokom prvih 5 nedjelja u 6-nedjeljnim ciklusima, tokom 5 ciklusa
Mitoksantron 12 mg/m² svake 3 nedjelje, tokom 10 ciklusa

Sva tri režima su primijenjena u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom 5 mg, dva puta dnevno, kontinuirano.

Pacijenti koji su primali docetaksel svake tri nedjelje pokazuju značajno duže ukupno preživljavanje u poređenju sa onima koji su liječeni mitoksantronom. Porast preživljavanja koji je viđen kod grupe koja je primala docetaksel jednom nedjeljno nije bio statistički značajan u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primala mitoksantron. Ishodi efikasnosti za grupu koja je dobijala docetaksel prema kontrolnoj grupi su prikazani u sljedećoj tabeli:

Cilj	Docetaksel svake 3 nedjelje	Docetaksel svake nedjelje	Mitoksantron svake 3 nedjelje
Broj pacijenata	335	334	337
Broj pacijenata	291	282	300
Broj pacijenata	153	154	157
Broj pacijenata	141	134	137

¹ Stratifikovani log rank test

*prag statističke značajnosti = 0.0175

** (prostata specifični antigen)

S obzirom da docetaksel primijenjen svake nedjelje pokazuje nešto bolji profil bezbjednosti od primjene docetaksela na svake tri nedjelje, moguće je da neki pacijenti mogu imati koristi od primjene docetaksela svake nedjelje.

Nije uočena statistički značajna razlika u opštem kvalitetu života između terapijskih grupa pacijenata.

Adenokarcinom želuca

Multicentrična, otvorena randomizirana studija sprovedena je radi procjene bezbjednosti i efikasnosti docetaksela u terapiji pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagusnog spoja, koji nisu ranije primali hemioterapiju zbog metastatske bolesti. Ukupno 445 pacijenata sa KPS> 70 liječeni su docetakselom (T) (75 mg/m² 1.dana) u kombinaciji sa cisplatinom (C) (75 mg/m² 1.dana) i 5-FU (F) (750 mg/m²/dan tokom 5 dana) ili cisplatinom (100 mg/m² 1. dana) i 5-FU (1000 mg/m²/dan tokom 5 dana). Dužina terapijskog ciklusa bila je 3 nedjelje za TCF grupu i 4 nedjelje za CF grupu. Srednji broj primijenjenih ciklusa po pacijentu bio je 6 (sa opsegom od 1-16) za TCF grupu u poređenju sa 4 (sa opsegom od 1-12) za CF grupu. Vrijeme do progresije bolesti () bio je primarni cilj. Rizik smanjenja progresije bio je 32.1% i bio je povezan sa značajno dužim (p=0.0004) u korist TCF grupe. Ukupno preživljavanje bilo je takođe duže (p=0.0201) u korist TCF grupe sa rizikom smanjenja mortaliteta od 22.7%. Rezultati efikasnosti sažeti su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca

Cilj	TCF	CF
Srednji (mjeseci)	5.6	3.7
	1.473
Srednji (mjeseci)	9.2	8.6
	1.293
Ukupna stopa terapijskog odgovora (CR + PR) (%)	36.7	25.4
	0.0106
Progresija bolesti kao najbolji ukupni odgovor (%)	16.7	25.9

* Nestratifikovani log rank test

Analiza podgrupa na osnovu starosne dobi, pola i rase bile su u korist TCF grupe u poređenju sa CF grupom.

Dopunjena analiza preživljavanja sprovedena sa srednjim vremenom praćenja od 41.6 mjeseci nije više pokazivala statistički značajne razlike, iako je ta razlika uvijek bila u korist TCF grupe i pokazivala je da je korist TCF terapije u odnosu na CF jasno zabilježena između 18 i 30 mjeseci praćenja.

Generalno, kvalitet života i rezultati kliničke koristi dosljedno su pokazali poboljšanje u korist TCF grupe. Pacijenti na TCF terapiji imali su do 5% duže vrijeme do definitivnog pogoršanja opšteg zdravstvenog stanja prema upitniku QLQ-C30 (p=0.0121) i duže vrijeme do definitivnog pogoršanja prema KPS skali (p=0.0088) u poređenju sa pacijentima na CF terapiji.

Karcinom glave i vrata

Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa skvamocelularnim karcinomom glave i vrata (SCCHN) procjenjivan je u fazi , multicentrične, otvorene, randomizirane studije (TAX 323). U ovoj studiji, 358 pacijenata sa inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHN, i funkcionalnog statusa 0 ili 1 prema WHO, bilo je randomizirano u jednu od dvije terapijske grupe. Pacijenti u docetaksel grupi dobijali su docetaksel (T) 75 mg/m², zatim cisplatin (P) 75 mg/m², a nakon toga 5-FU (F) 750 mg/m² na dan kao kontinuirana infuzija tokom 5 dana. Ovaj terapijski režim je primjenjivan svake tri nedjelje, u 4 ciklusa, u slučaju da je makar minimalni odgovor (≥25% smanjenje dvodimenzionalnog mjerenja veličine tumora) zabilježen nakon 2 ciklusa. Na kraju hemioterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedjelje i maksimalnim intervalom od 7 nedjelja, pacijenti kod kojih bolest nije progredirala dobijali su radioterapiju (RT), tokom 7 nedjelja, prema smjernicama bolničke ustanove (TPF/RT). Pacijenti u poredbenoj grupi dobijali su cisplatin (P) 100 mg/m², a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan, tokom 5 dana. Ovaj terapijski režim primjenjivan je na svake tri nedjelje, u 4 ciklusa, u slučaju da je makar minimalni odgovor (≥25% smanjenje dvodimenzionalnog mjerenja veličine tumora) zabilježen nakon 2 ciklusa. Na kraju hemioterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedjelje i maksimalnim intervalom od 7 nedjelja, pacijenti kod kojih bolest nije progredirala dobijali su radioterapiju (RT), tokom 7 nedjelja, prema smjernicama bolničke ustanove (TPF/RT). Lokoregionalna radioterapija sprovedena je ili standardnom frakcijom (1.8 Gy- 2.0 Gy jednom dnevno, 5 dana u nedjelji do ukupne doze od 66 do 70 Gy), ili ubrzanim/hiperfrakcionim režimom radioterapije (dva puta dnevno, sa minimalnim interfrakcionim intervalom od 6 sati, 5 dana u nedjelji). Preporučeno je ukupno 70 Gy za ubrzani režim i 74 Gy za hiperfrakcionu shemu. Hirurška resekcija bila je dozvoljena nakon hemioterapije, prije ili nakon radioterapije. Pacijenti u TPF grupi dobijali su antibiotsku profilaksu ciprofloksacinom 500 mg oralno dva puta dnevno tokom 10 dana počevši od 5. dana svakog ciklusa, ili ekvivalentom. Primarni cilj ove studije, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), bilo je značajno duže u TPF grupi u poređenju sa PF grupom, p=0.0042 (srednji PFS: 11.4 prema 8.3 mjeseci) sa ukupnim srednjim periodom praćenja od 33.7 mjeseci. Srednje ukupno vrijeme preživljavanja bilo je takođe značajno duže u korist TPF grupe u poređenju sa PF grupom (srednji OS: 18.6 prema 14.5 mjeseci) sa rizikom smanjenja smrtnosti od 28%, p=0.0128. Rezultati efikasnosti prikazani su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHM (Intent-To-Treat analiza)

Cilj studije	Docetaksel + Cis +5-FU	Cis + 5-FU
Srednje vrijeme preživljavanja bez progresije bolesti (mjeseci)	11.4	8.3
	0.70
Srednje vrijeme preživljavanja (mjeseci)	18.6	14.5
	0.72
Najbolji ukupni odgovor na hemioterapiju (%)	67.8	53.6
	0.006
Najbolji ukupni odgovor na terapiju tokom studije (hemioterapija +/- radioterapija) (%)	72.3	58.6
	0.006
Srednje vrijeme odgovora na hemioterapiju ± radioterapija (mjeseci)	n=128	n=106
	0.72

Stepen rizika <1 daje prednost docetaksel + cisplatin + 5-FU

*Koksov model (prilagođavanje prema primarnom mjestu tumora, T i N kliničkom stadijumu i PSWHO)

**Log rank test

***Hi-kvadrat test

Pokazatelji kvaliteta života

Kod pacijenata liječenih TPF terapijom došlo je do značajno manjeg pogoršanja njihovog skora opšteg zdravstvenog stanja u poređenju sa onim pacijentima liječenim PF terapijom (p=0.01, primjenom EORTC QLQ-C30 skale).

Pokazatelji kliničke koristi

Skala funkcionalnog statusa, odnosno pomoćna skala za glavu i vrat (-HN) koja mjeri razumljivost govora, sposobnosti uzimanja hrane u javnosti, i normalnost ishrane, bile su značajno u korist TPF u poređenju sa PF.

Srednje vrijeme do pojave prvog pogoršanja WHO funkcionalnog statusa bilo je značajno duže u TPF grupi u poređenju sa PF grupom. Stanje inteziteta bola popravilo se u obije terapijske grupe, ukazujući na odgovarajući način liječenja bola.

Indukciona hemioterepija nakon koje slijedi hemioradioterapija (TAX 324)

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom glave i vrata (SCCHN) procjenjivani su u randomiziranoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze (TAX 324). U ovoj studiji, 501 pacijent sa lokalno uznapredovalim SCCHN, funkcionalnog statusa 0 ili 1 prema WHO, bilo je randomizirano u jednu od dvije terapijske grupe. U studiju su uključeni pacijenti sa tehnički neresektabilnim oboljenjem, pacijenti sa malom mogućnošću hirurške njege i pacijenti kod kojih se težilo očuvanju organa. Procjena efikasnosti i bezbjednosti isključivo se odnosila na preživljavanje, što je bio i cilj studije, dok se na uspješnost očuvanja organa nije formalno odnosila. Pacijenti u docetaksel grupi dobijali su docetaksel (T) 75 mg/m² kao intravensku infuziju 1. dana, zatim cisplatin (P) 100 mg/m² kao intravensku infuziju tokom 30 minuta do 3 sata, a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan od 1. do 4. dana. Terapija se odvijala u 3 ciklusa, na svake 3 nedjelje. Svi pacijenti kod kojih nije došlo do progresije bolesti dobijali su hemioradioterapiju () prema protokolu (TPF/). Pacijenti u poredbenoj grupi dobijali su cisplatin (P) 100 mg/m² kao intravensku infuziju u trajanju od 30 minuta do 3 sata 1. dana, a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan, kao kontinuiranu intravensku infuziju od 1. do 5. dana. Terapija se odvijala u 3 ciklusa, na svake 3 nedelje. Svi pacijenti kod kojih nije došlo do progresije bolesti dobijali su prema protokolu (PF/).

Pacijenti u obije terapijske grupe su, nakon indukcione hemioterapije, primali 7 nedjelja sa minimalnim intervalom od 3 nedjelje i ne kasnije od 8 nedjelja nakon započinjanja posljednjeg ciklusa (22. do 56. dan posljednjeg ciklusa). Tokom radioterapije, karbaplatin ( 1.5) je primjenjivan jednom nedjeljno kao jednočasovna intravenska infuzija u maksimalno 7 doza. Za zračenje je korišćena oprema visokog napona sa frakcionisanjem jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana nedjeljno, tokom 7 nedjelja, u ukupnoj dozi od 70-72 Gy). U bilo koje vrijeme nakon završetka terapije može se uzeti u obzir operacija primarnog mjesta tumora. Svi pacijenti koji su na terapiji koja uključuje docetaksel, dobijali su profilaktički antibiotik. Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji, ukupno preživljavanje (OS), bilo je značajno duže (log-rank test, p=0.0058) u terapijskom režimu koji je uključivao docetaksel, u poređenju sa PF (srednje OS: 70.6 odnosno 30.1 mjesec), sa smanjenjem rizika od mortaliteta od 30% u poređenju sa PF (stepen rizika HR= 0.70, 95% intervalom povjerenja CI=0.54-0.90) sa ukupnim srednjim vremenom praćenja od 41.9 mjeseci. Sekundarni krajnji cilj, PFS, pokazao je smanjenje rizika od progresije ili smrti od 29% i poboljšanje u srednjem PFS od 22 mjeseca (35.5 mjeseci za TPF i 13.1 za PF). Ovo je takođe bilo statistički značajno sa HR od 0.71; 95% CI 0.56-0.90; log-rank p=0.004. Rezultati efikasnosti nalaze se u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim SCCHN (Intent-To-Treat analiza)

Krajnji cilj studije	Docetaksel + Cis +5-FU	Cis + 5-FU
Srednje vrijeme preživljavanja (mjeseci)	70.6	30.1
	0.70
Srednji PFS (mjeseci)	35.5	13.1
	0.71
Najbolji ukupni odgovor (CR + PR) na hemioterapiju (%)	71.8	64.2
	0.070
Najbolji ukupni odgovor (CR + PR) na terapiju tokom studije (hemioterapija +/- hemioradioterapija) (%)	76.5	71.5
	0.209

Stepen rizika <1 daje prednost docetaksel + cisplatin + 5-FU

*neprilagođeni log-rank

**neprilagođeni log-rank test, nije prilagođen za višestruka poređenja

***Hi-kvadrat test, nije prilagođen za višestruka poređenja

NA- nije primjenljivo

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je proglasila nevažećom obavezu da se dostave rezultati studija sa docetakselom u pedijatrijskoj populaciji kod karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, gastričnog karcinoma karcinoma glave i vrata, ne uključujući tip II i tip III nazofaringelanog karcinoma (vidjeti odjeljak 4.2 informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Farmakokinetika docetaksela procijenjena je kod pacijenata sa karcinomom nakon primjene 20-115 mg/m² u studijama faze I. Kinetički profil docetaksela ne zavisi od doze i u skladu je sa troprostranim farmakokinetičkim modelom sa poluvremenom faze α od 4 minuta, β od 36 minuta i γ od 11.1 sat. Kasna faza je, dijelom, posljedica relativno sporog efluksa docetaksela iz perifernog prostora.

Distribucija

Nakon primjene doze od 100 mg/m² date kao 1-časovna infuzija dostignute su srednje maksimalne vrijednosti u plazmi od 3.7 μg/ml, sa odgovarajućim od 4.6 μg*h/ml. Srednja vrijednost za ukupni tjelesni klirens i volumen distribucije u ravnotežnom stanju bila je 21 l/h/ m² odnosno 113 l. Interindividualno variranje u ukupnom tjelesnom klirensu bilo je oko 50%. Više od 95% docetaksela vezano je za proteine plazme.

Eliminacija

Kod tri pacijenta sa karcinomom sprovedena je studija sa 14C-docetakselom. Docetaksel je eliminisan putem urina i fecesa nakon citohrom P450 posredovanog oksidativnog metabolizma tercijalne butilestarske grupe, u roku od 7 dana. Urin i stolica sadržali su 6% odnosno 75% primijenjene radioaktivnosti. Oko 80% radioaktivnosti koja se pojavila u fecesu izlučeno je tokom prvih 48 sati u vidu jednog glavnog inaktivnog metabolita i tri manja inaktivna metabolizma i veoma malo u vidu neizmijenjenog lijeka.

Posebne grupe populacije

Starosna dob i pol

Populaciona farmakokinetička analiza sa docetakselom sprovedena je kod 577 pacijenata. Farmakokinetički parametri procijenjeni pomoću modela bili su vrlo slični parametrima procijenjenim tokom studija faze I. Starost ili pol pacijenata ne utiču na farmakokinetiku docetaksela.

Oštećenje jetre

Kod malog broja pacijenata (n=23), sa biohemijskim rezultatima koji ukazuju na blago do umjereno oštećenje funkcije jetre (AST, ≥1.5 puta od normalnih vrijednosti i alkalna fosfataza ≥2.5 puta od normalnih vrijednosti), ukupni klirens bio je smanjen u prosjeku za 27% (vidjeti odjeljak 4.2).

Zadržavanje tečnosti

Klirens docetaksela nije bio izmijenjen kod pacijenata sa blagim do umjerenim zadržavanjem tečnosti i nema dostupnih podataka o pacijentima koji su imali izraženo zadržavanje tečnosti.

Kombinovana terapija

Doksorubicin

Kada se primjenjuje u kombinaciji, docetaksel ne utiče na klirens doksorubicina i plazma vrijednosti doksorubicinola (metabolit doksorubicina). Istovremena primjena doksorubicina, docetaksela i ciklofosfamida nije uticala na njihovu farmakokinetiku.

Kapecitabin

Faza I studije procjenjivala je efekte kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela i obrnuto, i pokazano je da kapecitabin ne utiče na farmakokinetiku docetaksela (Cmax i ) i da docetaksel ne utiče na odgovarajući metabolit kapecitabina- 5'-DFUR.

Cisplatin

Klirens docetaksela u kombinovanoj terapiji sa cisplatinom bio je sličan onom koji je zabilježen nakon monoterapije. Farmakokinetički profil cisplatina primijenjenog ubrzo nakon infuzije docetaksela je sličan onom kada se cisplatin primjenjuje sam.

Cisplatin i 5-fluorouracil

Kombinovana primjena docetaksela, cisplatina i 5-FU kod 12 pacijenata sa solidnim tumorom nije imala uticaj na farmakokinetiku svake supstance ponaosob.

Prednizon i deksametazon

Kod 42 pacijenta ispitivan je efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog sa standardnom premedikacijom deksametazonom.

Prednizon

Nije zabilježen efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Nije ispitan kancerogeni potencijal docetaksela.

Pokazano je da je docetaksel mutagen u in vitro mikronukleusnim testovima i testovima hromozomske aberacije u CHO-K1 ćelijama i u in vivo mikronikleusnom testu kod miševa. Međutim, ne indukuje mutagenost u Ames testu niti u analizi CHO/HGPRI genske mutacije. Ovi rezultati su u saglasnosti sa farmakološkom aktivnošću docetaksela.

Neželjeni efekti na testisima zabilježeni u studijama toksičnosti kod glodara, pokazuju da docetaksel može oštetiti plodnost kod muškaraca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Limunska kiselina, bezvodna

Makrogol 300

Polisorbat 80

Etanol 96%

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Lijek upotrebiti odmah.

Dokazana je fizičko-hemijska stabilnost rastvora u periodu od 28 dana na temperaturi 2-8ºC sa ili bez zaštite od svjetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa rastvorom 5% glukoze i 0,9% natrijum hloridom (koncentracije 0,3 mg/ml i 0,74 mg/ml) u toku od 4 h ako se čuva u frižideru (2-8ºC) zaštićeno od svjetlosti i na temperaturi do 25ºC sa i bez zaštite od svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik.

Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC. Bočicu čuvati u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svjetlosti.

Ne čuvati u frižideru. Ne zamrzavati.

Bočica od bezbojnog stakla tip I, sa fluoriranim halobutil zatvaračem tip I, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem.

U kartonskoj kutiji se nalazi 1 staklena bočica sa 20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml ili 160mg/16 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Docetaksel je antineoplastična supstanca te se, kao što je slučaj i sa svim ostalim potencijalno toksičnim jedinjenjima, mora oprezno rukovati u pripremi rastvora lijeka Docetaxel Ebewe. Preporučuje se upotreba rukavica.

Ako Docetaxel koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u dodir sa kožom, to mjesto odmah dobro i temeljno isprati sapunom i vodom. Ako Docetaxel koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u dodir sa sluznicom, odmah dobro i temeljno isprati vodom.

Inspekcija prije upotrebe lijeka

Kao i kod svih parenteralnih preparata, lijek Docetaxel Ebewe koncentrat za rastvor za infuziju treba prije upotrebe pregledati vizuelno u smislu prisustva precipitata i promjene boje, a rastvori koji sadrže precipitat ne smiju se koristiti.

Priprema infuzionog rastvora

Prije upotrebe mora se razblažiti.

Rastvor za infuziju mora se pripremiti sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze i primijeniti kao intravenska infuzija.

Infuzioni rastvor mora se pripremiti najviše 4 sata prije primjene.

Potrebna zapremina lijeka može se direktno izvući iz bočice.

Može biti potrebno više od jedne bočice radi primjene potrebne doze kod pacijenta. Na osnovu potrebne doze lijeka izražene u mg, aseptički izvucite odgovarajuću zapreminu docetaksela koncentracije 10 mg/ml iz odgovarajućeg broja bočica koristeći graduisani špric sa iglom. Na primjer, za dozu od 140 mg docetaksela potrebno je 14 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Ubrizgajte potrebnu zapreminu lijeka u infuzionu kesu ili bocu od 250 ml u kojoj se nalazi 5% rastvor glukoze ili 0.9% rastvor natrijum hlorida.

Ako je potrebna doza veća od 200 mg docetaksela, koristite veću zapreminu infuzionog sredstva tako da se ne pređe koncentracija docetaksela veća od 0.74 mg/ml.

Ručno pomiješajte sadržaj infuzione kese ili boce polukružnim (ljuljajućim) pokretima.

Infuzioni rastvor docetaksela treba iskoristiti u roku od 4 sata od pripreme i aseptički primijeniti kao 1-časovnu infuziju na sobnoj temperaturi (< 25ºC) i pri uobičajenom osvjetljenju.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek treba odmah primijeniti.

Ne preporučuje se kontakt koncentrata lijeka Docetaxel Ebewe sa plastificiranom PVC opremom ili sredstvom koji se koriste za pripremu rastvora za infuziju. Da bi se smanjila izloženost pacijenta plastifikatoru DEPH (di-2-etilheksil ftalat), koji se može osloboditi iz PVC infuzione kese ili opreme, finalni rastvor za infuziju lijeka Docetaxel Ebewe treba čuvati u bocama ili plastičnim kesama (polipropilen, poliolefin) i primijeniti pomoću opreme sa polietilenskom linijom.

Da bi se smanjila mogućnost stvaranja precipitata u infuzionom rastvoru, preporučuje se upotreba infuzionih kesa. Ne preporučuje se upotreba staklenih boca.

pH i osmolarnost rekonstituisanog rastvora

0.3 mg/ml u 5% Glukozi; pH ≈ 3.6; 517 mOsm/kg

0.74 mg/ml u 0.9% NaCl; pH ≈ 3.3-3.6; 849 mOsm/kg

Smjernice za bezbjedno rukovanje antineoplasticima

Trudnice ne smiju rukovati citotoksičnim ljekovima. Obučene osobe bi trebale da rastvore lijek. Rastvaranje citostatika se mora sprovoditi u posebno opremljenim prostorijama. Radnu površinu treba prekriti plastičnim absorbent papirom za jednokratnu upotrebu.

Potrebno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice, maske i odjeću. Potreban je oprez kako bi se izbjegao slučajni kontakt lijeka sa kožom ili mukoznim membranama; zahvaćenu oblast temeljno oprati sapunom i vodom. Ako slučajno dođe do kontaminacije očiju, potrebno ih je odmah temeljno oprati vodom.

Preporučuje se primjena Luer-lock podješavanja na svim špricevima i postavljanje velike šuplje igle kako bi se smanjio pritisak i moguće formiranje aerosola. Kasnije se takođe može smanjiti primjenom ventilne igle.

Neupotrijebljeni sadržaj lijeka (rastvora) treba odbaciti u skladu sa važećim propisima. Potrebno je sprovesti odgovarajuće mjere i oprez pri odlaganju materijala koji je korišćen za rastvaranje lijeka Docetaxel Ebewe. Neiskorišćeni lijek ili kontaminirani materijal treba odložiti u kesu za odlaganje visoko-rizičnog otpada. Oštre predmete (igle, špriceve, bočice, i dr.) treba odložiti u odgovarajući kontejner od čvrstog materijala. Osoblje koje sakuplja i odlaže ovaj otpad mora biti svjesno prisutnog rizika. Neupotrijebljeni lijek ili odbačeni materijal mora biti odložen u skladu sa standardnim procedurama koje se odnose na citotoksične ljekove.

Ovaj lijek je za jednokratnu upotrebu.

Lijek Docetaxel Ebewe je samo za intravensku primjenu.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Lijek Docetaxel Ebewe sadrži aktivnu supstancu docetaksel, supstancu koja se dobija iz iglica drveta tise.

Docetaksel pripada grupi antitumorskih ljekova, koji se nazivaju taksani.

Lijek Docetaxel Ebewe Vam je propisao ljekar za liječenje karcinoma dojke, posebnih oblika karcinoma pluća (karcinom nemalih ćelija pluća), karcinoma prostate, karcinoma želuca ili karcinoma glave i vrata.

Za liječenje uznapredovalog karcinoma dojke, lijek Docetaxel Ebewe se primjenjuje sam ili u kombinaciji sa doksorubicinom, trastuzumabom ili kapecitabinom.
Za liječenje ranog karcinoma dojke, bilo da su zahvaćeni limfni čvorovi ili ne, lijek Docetaxel Ebewe se primjenjuje u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.
Za liječenje karcinoma pluća lijek Docetaxel Ebewe se primjenjuje sam ili u kombinaciji sa cisplatinom.
Za liječenje karcinoma prostate lijek Docetaxel Ebewe se primjenjuje u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom.
Za liječenje metastatskog karcinoma želuca lijek Docetaxel Ebewe se primjenjuje u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU).
Za liječenje karcinoma glave i vrata lijek Docetaxel Ebewe se primjenjuje u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU.

Šta treba da znate prIJe nego što uzmete lijek Docetaxel Ebewe

Lijek Docetaxel Ebewe ne smijete koristiti:

ako ste alergični (preosjetljivi) na docetaksel ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Docetaxel Ebewe,
ako imate suviše mali broj bijelih krvnih ćelija,
ako imate teško oboljenje jetre.

Kada uzimate lijek Docetaxel Ebewe, posebno vodite računa:

Prije svake primjene lijeka, Vaš ljekar će obaviti analizu krvi kako bi se utvrdilo da li imate dovoljno krvnih ćelija, kao i da li Vam je očuvana funkcija jetre kako biste mogli da dobijate lijek Docetaxel Ebewe. U slučaju poremećaja broja krvnih ćelija, ovo stanje može uzrokovati povišenu temperaturu ili infekciju.

Obavijestite svog ljekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problema sa vidom. U slučaju problema sa vidom, posebno ako imate zamagljen vid, odmah idite na pregled očiju i vida.

Ukoliko se kod Vas jave akutni problemi sa plućima ili pogoršanje problema sa plućima (groznica, nedostatak vazduha ili kašalj), molimo Vas da odmah obavijestite svog ljekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru. Vaš ljekar će možda odmah prekinuti sa primjenom lijeka.

Ljekar će od Vas tražiti da uzimate premedikaciju koja se sastoji od oralnih kortikosteroida, poput deksametazona, dan prije primjene lijeka Docetaxel Ebewe, kao i još dan-dva nakon toga, kako bi se smanjila određena neželjena dejstva koja se mogu javiti nakon infuzije docetaksela, a naročito alergijske reakcije i zadržavanje tečnosti u tijelu (oticanje ruku, stopala, nogu ili povećanje tjelesne težine).

Tokom liječenja možda ćete dobijati i lijek za održavanje broja krvnih ćelija.

Ovaj lijek sadrži alkohol. Posavjetujte se sa svojim ljekarom ako ste alkoholni zavisnik ili imate oštećenje jetre. Vidite takođe odjeljak "Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Docetaxel Ebewe".

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta. Može se dogoditi da u tom slučaju docetaksel ili neki drugi lijek neće djelovati prema očekivanju, kao i da postoji veća vjerovatnoća pojave neželjenih dejstava.

Uzimanje lijeka Docetaxel Ebewe sa hranom ili pićima

Primjena lijeka Docetaxel Ebewe ne zavisi od uzimanja hrane.

Primjena lijeka Docetaxel Ebewe u periodu trudnoće i dojenja

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Lijek Docetaxel Ebewe ne smijete dobijati ako ste trudni, osim ako to ljekar nije izričito propisao.

Ne smijete da zatrudnite tokom uzimanja ovog lijeka i morate da koristite efikasne mjere kontracepcije tokom liječenja, jer docetaksel može biti štetan za nerođeno dijete. Ako zatrudnite tokom terapije, odmah obavijestite svog ljekara.

Ne smijete dojiti tokom terapije lijekom Docetaxel Ebewe.

Zbog uticaja lijeka na mušku plodnost, pacijentima muškog pola se savjetuje da tokom terapije i do 6 mjeseci po obustavi terapije ne planiraju potomstvo i da se posavjetuju o eventualnoj konzervaciji sperme prije započinjanja terapije.

Uticaj lijeka Docetaxel Ebewe na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedene studije o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Docetaxel Ebewe

Ovaj lijek sadrži 27 vol% etanola (alkohola), tj. 160 mg (prosječna doza) sadrži 4100 mg alkohola, što odgovara manje od 100 ml piva.

Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u liječenju trudnica i dojilja, djece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Količina alkohola u ovom lijeku može uticati na centralni nervni sistem (dio nervnog sistema koji uključuje mozak i kičmenu moždinu).

Količina alkohola u ovom lijeku može uticati na efekte ostalih ljekova.

Količina alkohola u ovom lijeku može umanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Lijek Docetaxel Ebewe će Vam davati zdravstveni radnik.

Uobičajeno doziranje

Doza će zavisiti od Vaše tjelesne težine i Vašeg opšteg stanja. Ljekar će izračunati površinu Vašeg tijela, izraženo u kvadratnim metrima (m²) i odrediti dozu koju ćete primati.

Način i put primjene

Lijek Docetaxel Ebewe ćete dobijati infuzijom u jednu od vena (intravenska primjena). Infuzija će trajati oko 1 sat i primaćete je u bolnici.

Učestalost primjene

Uobičajeno je da se infuzija prima na tri nedjelje.

Vaš ljekar će možda mijenjati dozu i učestalost primjene lijeka, u zavisnosti od rezultata analize Vaše krvi, Vašeg opšteg stanja i terapijskog odgovora na lijek Docetaxel Ebewe. Naročito je važno da obavijestite ljekara u slučaju pojave dijareje, ranica u ustima, osjećaja utrnulosti ili bockanja u rukama i nogama i povišene tjelesne temperature, i da pokažete rezultate analiza krvi. Na osnovu ovih informacija, ljekar će odlučiti da li je potrebno smanjiti dozu. Ako imate bilo kakva pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili bolničkom farmaceutu.

Ako ste uzeli više lijeka Docetaxel Ebewe nego što je trebalo

S obzirom da se ovaj lijek primjenjuje u bolničkim uslovima, malo je vjerovatno da ćete dobiti suviše malo ili suviše mnogo lijeka. Međutim, ako imate bilo kakve nedoumice, obratite se svom ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Docetaxel Ebewe

Lijek Docetaxel Ebewe se mora davati po tačno utvrđenoj shemi. Potrudite se da idete na sve zakazane termine za primjenu terapije i razgovarajte sa Vašim ljekarom ako propustite neku dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Docetaxel Ebewe

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Lijek Docetaxel Ebewe , kao i drugi ljekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Vaš ljekar će porazgovarati sa Vama o neželjenim dejstvima docetaksela i objasniti Vam potencijalne rizike i koristi Vaše terapije.

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim informacijama o učestalosti:

Veoma često (češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Često (kod 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Povremeno (kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Rijetko (kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Veoma rijetko (rjeđe od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kada se docetaksel uzima sam su: smanjenje broja crvenih ili bijelih krvnih ćelija, gubitak kose, mučnina, povraćanje, ranice u ustima, proliv i umor.

Težina neželjenih dejstava može se povećati ako se lijek Docetaxel Ebewe primjenjuje u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim ljekovima.

Tokom primjene infuzije u bolnici veoma često se mogu javiti sljedeće neželjene reakcije (češće od 1 na 10 pacijenata koji uzmaju lijek):

crvenilo praćeno osjećajem vrućine, kožne reakcije, svrab
stezanje u grudima, otežano disanje
groznica ili drhtavica
bol u leđima
nizak krvni pritisak

Mogu se javiti i teže reakcije.

Medicinsko osoblje će tokom terapije pažljivo pratiti Vaše zdravstveno stanje. Odmah ih obavijestite ako primijetite neke od ovih efekata.

U periodu između primjene infuzija lijeka Docetaxel Ebewe mogu se javiti dolje navedena neželjena dejstva; njihova učestalost može biti različita u zavisnosti od toga sa kojim lijekom se docetaksel primjenjuje u kombinaciji:

Veoma česta neželjena dejstva:

infekcije, smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija), ili bijelih krvnih ćelija (koje su bitne u borbi sa

infekcijama) i krvnih pločica

groznica: ako se javi odmah obavijestite svog ljekara
alergijske reakcije, kako je opisano iznad
gubitak apetita (anoreksija)
nesanica
osećaj utrnulosti, bockanja ili bola u zglobovima i mišićima
glavobolja
promjene osjećaja ukusa
upala oka ili pojačano suzenje očiju
oticanje uzrokovano slabom limfnom drenažom
nedostatak vazduha
curenje iz nosa; upala grla i nosa; kašalj
krvarenje iz nosa
ranice u ustima
nelagodnost u stomaku uključujući mučninu, povraćanje i proliv, zatvor
bol u stomaku
poremećaj varenja hrane
prolazni gubitak kose (u većini slučajeva trebalo bi da se vrati normalan rast kose)
crvenilo i oticanje šaka i stopala što može uzrokovati ljušćenje kože (takođe se može javiti na rukama, licu ili

telu)

promjene u boji noktiju, koji nakon toga mogu otpasti
bolovi u mišićima; bol u leđima ili kostima
promjene ili izostanak menstrualnog ciklusa
oticanje šaka, stopala, nogu
zamor; ili simptomi slični gripu
porast ili smanjenje tjelesne mase

Česta neželjena dejstva:

oralna kandidijaza (gljivična infekcija usta)
dehidratacija
ošamućenost
oštećenje sluha
smanjenje krvnog pritiska; nepravilni ili ubrzani srčani ritam
srčana slabost
upala jednjaka
suva usta
otežano ili bolno gutanje
krvarenje
povišeni enzimi jetre (potrebne su redovne analize krvi)

Povremena neželjena dejstva:

nesvjestica
na mjestu primjene lijeka: kožne reakcije, flebitis (upala vene) ili oticanje
upala debelog crijeva, tankog crijeva; perforacija crijeva
krvni ugrušci

Nepoznata učestalost:

- intersticijska bolest pluća (upala pluća koja izaziva kašalj i otežano disanje). Upala pluća može se razviti i kada

se docetaksel primjenjuje istovremeno sa zračnom terapijom).

- pneumonija (upala pluća)

- plućna fibroza (ožiljci i zadebljanja na plućima, praćeni nedostatkom zraka)

- zamagljen vid zbog oticanja mrežnjače unutar oka (cistični edem makule)

- smanjenje vrijednosti natrijuma u krvi.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Lijek upotrebiti odmah.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa rastvorom 5% glukoze i 0,9% natrijum-hloridom (koncentracije 0,3 mg/ml i 0,74 mg/ml) u toku od 4 h ako se čuva u frižideru (2-8ºC) zaštićeno od svjetlosti i na temperaturi do 25ºC sa i bez zaštite od svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik.

Nemojte koristiti lijek Docetaxel Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:").

Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC. Bočicu čuvati u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svjetlosti.

Ne čuvati u frižideru. Ne zamrzavati.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Docetaxel Ebewe

Aktivna supstanca je: docetaksel.

Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg docetaksela.

Jedna bočica od 2 ml sadrži 20 mg docetaksela (10 mg/ml).

Jedna bočica od 8 ml sadrži 80 mg docetaksela (10 mg/ml).

Jedna bočica od 16 ml sadrži 160 mg docetaksela (10 mg/ml).

Ostali sastojci su:

Limunska kiselina, bezvodna; Makrogol 300; Polisorbat 80; Etanol 96%.

Kako izgleda lijek Docetaxel Ebewe i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan do bledožut rastvor.

Bočica od bezbojnog stakla tip I, sa čepom od bromobutil gume obložene fluoropolimerom tip I, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem.

U kartonskoj kutiji se nalazi 1 staklena bočica sa 20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml ili 160mg/16 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2015. godine

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 20mg/2ml, bočica, 1x2ml: 2030/15/373 – 3134 od 22.06.2015. godine

Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 80mg/8ml, bočica, 1x8ml: 2030/15/371 – 3133 od 22.06.2015. godine

Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 160mg/16ml, bočica, 1x16ml: 2030/15/372 – 3135 od 22.06.2015. godine

Terapijske indikacije

Karcinom dojke

Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom indikovan kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa:

operabilnim nodus pozitivnim karcinomom dojke
operabilnim nodus negativnim karcinomom dojke.

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)

Lijek Docetaxel Ebewe je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon neuspjeha prethodne hemioterapije.

Karcinom prostate

Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan u terapiji pacijenata sa hormon-refraktornim metastatskim karcinomom prostate.

Adenokarcinom želuca

Karcinom glave i vrata

Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU indikovan u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom glave i vrata.

Doziranje i način primjene

Preporučene doze

Za karcinom dojke, želuca, glave i vrata i nemikrocelularni karcinom pluća, može se primijeniti premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon 16 mg/dan (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana počevši jedan dan prije primjene docetaksela, osim ako to nije kontraindikovano (vidjeti odjeljak Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti, profilaktički se može primijeniti G-CSF.

Lijek Docetaxel Ebewe se primjenjuje kao jednočasovna infuzija na svake tri nedjelje.

Karcinom dojke

U kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², svake tri nedjelje, sa primjenom trastuzumaba jednom nedjeljno. U pivotalnoj studiji, inicijalna docetaksel infuzija započeta je dan nakon prve doze trastuzumaba. Kasnije doze docetaksela primijenjene su odmah nakon završetka infuzije trastuzumaba, ako je primijenjena doza trastuzumaba dobro podnijeta. Za doze i primjenu trastuzumaba, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Karcinom prostate

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Kontinuirano se primjenjuje prednizon ili prednizolon 5 mg oralno, dva puta dnevno (vidjeti odjeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika lijeka).

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna infuzija, a zatim cisplatin 75 mg/m², kao 1- do 3-časovna infuzija (oba lijeka samo 1.dana). Na kraju infuzije cisplatina, započinje se 24-časovna kontinuirana infuzija 5-FU 750 mg/m²/dan, tokom 5 dana. Terapija se ponavlja na svake tri nedjelje. Za primjenu cisplatina pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima i da budu adekvatno hidrirani. Da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti, profilaktički se može primijeniti G-CSF (vidjeti takođe Prilagođavanje doze tokom terapije).

Karcinom glave i vrata

Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima i da budu adekvatno hidrirani (prije i poslije primjene cisplatina). Da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti, profilaktički se može primijeniti G-CSF. Svi pacijenti koji su u kliničkim studijama primali TAX 323 i TAX 324, dobijali su profilaktički i antibiotike.

Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)

Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi hemoradioterapija (TAX 324)

Za indukciono liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički inopreabilnim, sa malom vjerovatnoćom operabilnog izliječenja a sa ciljem očuvanja organa) skvamocelularnim karcinomom glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna intravenska infuzija 1. dana, nakon toga cisplatin 100 mg/m², primijenjen kao 30-minutna do 3-časovna infuzija, a zatim 5-FU kao kontinuirana infuzija u dozi od 1000 mg/m²/dan, od 1. do 4. dana. Ovaj režim se primjenjuje na svake tri nedjelje, tokom 3 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti bi trebalo da prime hemoradioterapiju.

Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-FU, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Prilagođavanje doze tokom terapije

Uopšte

Docetaksel treba primjenjivati kada je broj neutrofila ≥1,500/mm³.

Adjuvantna terapija kod karcinoma dojke

Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotrati kod pacijenata koji primaju docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC) adjuvantnu terapiju za karccinom dojke. Pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija treba smanjiti dozu docetaksela na 60 mg/m 2 u svim narednim ciklusima (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka i Neželjena dejstva).Kod pacijenata kod kojih se javi stomatitis 3. ili 4. stepena, dozu docetaksela potrebno je smanjiti na 60 mg/m².

U kombinaciji sa cisplatinom

U kombinaciji sa kapecitabinom

Za modifikaciju doze kapecitabina, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka
Kod pacijenata kod kojih se primarno javi toksičnost 2.stepena, a koja perzistira u vrijeme sljedeće terapije docetaksel/kapecitabin, odložiti terapiju do postizanja 0-1 stepena i nastaviti sa primjenom pune doze.
Kod pacijenata kod kojih se sekundarno javi toksičnost 2. stepena, ili se prvi put javi toksičnost 3. stepena, bilo kad tokom terapijskog ciklusa, odložiti terapiju do postizanja 0-1 stepena, a zatim nastaviti sa docetakselom u dozi od 55 mg/m².
Pri svakoj sljedećoj pojavi toksičnosti, ili toksičnosti 4. stepena, prekinuti sa davanjem docetaksela.

Za modifikaciju doze trastuzumaba, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU

Ako se, uprkos primjeni G-CSF, javi epizoda febrilne neutropenije, produžene neutropenije i neutropenijske infekcije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se nakon toga pojavi epizoda komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne bi trebali da primaju naredni ciklus docetaksela dok se broj neutrofila ne vrati na vrijednosti >1,500/mm³, a trombocita na vrijednosti >100,000/mm³. Ako toksičnost potraje, prekinuti sa primjenom lijeka (vidjeti odjeljak Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Preporučene modifikacije doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su liječeni docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU:

Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-FU, vidjeti odgovarajuće Sažetke karakteristika lijeka

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkih parametara monoterapije docetakselom u dozi od 100 mg/m², pacijenti kod kojih je došlo do porasta obije transaminaze ( i/ili AST) više od 1.5 puta od gornje granice normalnog opsega (ULN) i alkalne fosfataze više od 2.5 puta od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (vidjeti odjeljke Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika lijeka). Kod pacijenata kod kojih je bilirubin>ULN i/ili i AST>3.5 x ULN sa alkalnom fosfatazom >6 x ULN, ne može se preporučiti smanjenje doze, a docetaksel ne treba primjenjivati osim ako to nije strogo indikovano.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, pivotalna klinička studija isključila je pacijente sa i/ili AST>1.5 x ULN zajedno sa alkalnom fosfatazom >2.5 x ULN i bilirubinom> 1 x ULN; za ove pacijente ne može se preporučiti smanjenje doze i docetaksel ne treba primjenjivati, osim ako to nije strogo indikovano. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa oštećenom funkcije jetre koji su liječeni docetakselom u kombinovanoj terapiji u ostalim indikacijama.

Ovaj lijek sadrži 27vol% etanola (alkohola). Ovo treba imati na umu kod visokorizičnih grupa, kao što su pacijenti sa bolestima jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene docetaksela u terapiji nazofariengalnog karcinoma kod djece uzrasta od 1 mjeseca do 18 godina nije još uvijek utvrđena.

Stariji pacijenti

Na osnovu analiza farmakokinetike populacije, nema posebnih uputstava o upotrebi kod starijih pacijenata.

U kombinaciji sa kapecitabinom, kod pacijenata od 60 godina starosti i starije, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina za 75% (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak lijeka naveden u odjeljku Lista pomoćnih supstanci.
Pacijenti sa bazičnim brojem neutrofila <1,500/mm³.
Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak Doziranje i način primjene i Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Kada se docetaksel primjenjuje u kombinaciji sa ostalim ljekovima, potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za primjenu tih ljekova.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Kod karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon 16 mg/dan (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana počevši jedan dan prije primjene docetakesela, osim ako nije kontraindikovano, može smanjiti incidencu i stepen zadržavanja tečnosti, kao i ozbiljnost reakcija preosjetljivosti. Kod karcinoma prostate, premedikacija se sprovodi primjenom deksametazona 8 mg oralno, 12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije docetaksela (vidjeti odjeljak Doziranje i način primjene).

Hematologija

Kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijske infekcije su se javljale rjeđe kada su pacijenti profilaktički dobijali G-CSF. Pacijenti liječeni sa TCF trebalo bi da dobijaju profilaktički G-CSF, kako bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji dobijaju TCF treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke Doziranje i način primjene i Neželjena dejstva).

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna

neutropenija i/ili neutropenijske infekcije su se rjeđe javljale ako su pacijenti u profilaksi primali G-CSF. Smatra

se da G-CSF kao primarnu profilaksu treba da primaju pacijenti koji su na adjuvantnoj treapiji kancera dojki sa

TAC, kako bi se umanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija i

neutropenijske infekcije). Pacijente koji su na terapiji TAC treba redovno pratiti (vidjeti odjeljke Doziranje i način primjene i Neželjena dejstva).

Reakcije preosjetljivosti

Potrebno je pažljivo pratiti reakcija preosjetljivosti kod pacijenata, naročito tokom primjene prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti se mogu javiti tokom nekoliko minuta od započinjanja infuzije docetaksela, zbog čega je potrebno da bude dostupna oprema za terapiju hipotenzije i bronhospazma. Ako se reakcije preosjetljivosti jave, blagi simptomi, kao što su osjećaj vrućine ili lokalne kožne reakcije ne zahtijevaju prekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su teška hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem zahtijevaju trenutni prekid terapije docetakselom i primjenu odgovarajuće terapije. Pacijenti kod kojih se jave teške reakcije preosjetljivosti ne smiju ponovo biti izloženi docetakselu.

Kožne reakcije

Zadržavanje tečnosti

Pacijente sa izraženim zadržavanjem tečnosti, kao što su pleuralni ili perikardni izliv i ascites, treba pažljivo pratiti.

Respiratorni poremećaji

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata na monoterapiji docetakselom u dozi od 100 mg/m², a kod kojih je došlo do porasta obije transaminaze ( i/ili AST) više od 1.5 puta od ULN i alkalne fosfataze više od 2.5 puta od ULN, postoji povećan rizik od razvoja teških neželjenih reakcija, kao što su smrt usled toksičnosti, uključujući sepsu i gastrointestinalno krvarenje koje može biti fatalno, febrilna neutropenija, infekcije, trombocitopenija, stomatitis i astenija. Zbog toga je preporučena doza docetaksela kod pacijenata sa povišenim vrijednostima funkcionalnih testova jetre (LFT) 75 mg/m². LFT treba mjeriti prije početka terapije i prije svakog narednog ciklusa (vidjeti odjeljak Doziranje i način primjene).

Kod pacijenata kod kojih je bilirubin>ULN i/ili i AST>3.5 x ULN sa alkalnom fosfatazom >6 x ULN, ne može se preporučiti smanjenje doze, a docetaksel ne treba primjenjivati, osim ako to nije strogo indikovano.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, pivotalna klinička studija isključila je pacijente sa i/ili AST>1.5 x ULN zajedno sa alkalnom fosfatazom >2.5 x ULN i bilirubinom> 1 x ULN; za ove pacijente ne može se preporučiti smanjenje doze i docetaksel ne treba primjenjivati, osim ako to nije strogo indikovano. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa oštećenom funkcije jetre koji su liječeni docetakselom u kombinovanoj terapiji u ostalim indikacijama.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su liječeni docetakselom.

Nervni sistem

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze (vidjeti odjeljak Doziranje i način primjene).

Kardiotoksičnost

Kada su pacijenti kandidati za terapiju docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom, potrebno je da budu podvrgnuti osnovnom kardiološkom pregledu. Kasnije tokom terapije, potrebno je pratiti funkciju srca (npr. na tri mjeseca) kako bi se lakše uočili pacijenti kod kojih se može razviti disfunkcija srca. Za više informacija vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

Poremećaji na nivou oka

Ostalo

Kod muškaraca i žena je potrebno sprovesti kontraceptivne mjere tokom terapije i najmanje šest mjeseci nakon prekida terapije (vidjeti odjeljak Primjena u periodu trudnoće i dojenja).

Dodatne mjere opreza za primjenu lijeka u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

Komplikovana neutropenija

Kod pacijenata kod kojih se javi komplikovana neutropenija (produžena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija), treba uzeti u obzir primjenu G-CSF i smanjenje doze (vidjeti odjeljak Doziranje i način primjene).

Gastrointestinalne reakcije

Kongestivna srčana insuficijencija

rizik od pojave kongestivne srčane insuficijencije je veći tokom prve godine terapije (vidjeti odjeljke Neželjena dejstva i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika lijeka).

Leukemija

Kod pacijenata liječenih docetakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom (), rizik od odložene mijelodisplazije ili mijeloidne leukemije zahtijeva hematološko praćenje.

Pacijenti sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova

Pošto zapažena terapijska korist kod pacijentkinja sa 4 i više nodusa nije statistički značajna za period

preživljavanja bez bolesti i ukupno preživljavanje, pozitivan odnos koristi i rizika TAC terapije kod pacijentkinja

sa 4 i više pozitivnih nodusa nije potpuno dokazan u finalnoj analizi (vidjeti odjeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika lijeka).

Stariji pacijenti

Nema dostupnih podataka za pacijente starije od 70 godina koji su bili na terapiji docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.

U studiji karcinoma prostate, od 333 pacijenta liječena docetakselom na svake tri nedjelje, 209 pacijenata je bilo starosti 65 godina i više, a 68 pacijenata bilo je starije od 75 godina. Kod pacijenata liječenih docetakselom svake tri nedjelje, incidenca promjena na noktima povezana sa uzimanjem lijeka bila je veća za ≥10% kod pacijenata starosti 65 godina i više, u poređenju sa mlađim pacijentima. Incidenca groznice, dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih sa uzimanjem lijeka je veća za ≥10% kod pacijenata starosti 75 godina i više, u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina.

U studiji karcinoma želuca, od 300 (221 pacijent u fazi studije i 79 pacijenata u II fazi studije) pacijenata liječenih sa docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU, 74 pacijenta su bili starosti 65 godina i više, a 4 pacijenta starosti 75 godina i više. Incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava bila je viša kod starijih pacijenata, u poređenju sa mlađim pacijentima. Incidenca sljedećih neželjenih dejstava (svi stepeni): letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija je bila veća za ≥10% kod pacijenata starosti 65 godina i više, u poređenju sa mlađim pacijentima.

Starije pacijente koji dobijaju TCF terapiju treba pažljivo pratiti.

Posebna upozorenja

Ovaj lijek sadrži 27 vol%etanola (alkohola), tj. 160 mg (prosječna doza) sadrži 4100 mg alkohola, što odgovara manje od 100 ml piva.

Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u liječenju trudnica i dojilja, djece i visoko-rizičnih grupa, kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Treba obratiti pažnju na moguće dejstvo na centralni nervni sistem.

Količina alkohola u ovom lijeku može uticati na efekte ostalih ljekova.

Količina alkohola u ovom lijeku može uticati na sposobnosti pacijenta da upravlja motornim vozilom ili rukuje mašinama (vidjeti odjeljak Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama).

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

U slučaju kombinovane primjene sa inihibitorima CYP3A4, može biti povećana mogućnost nastanka neželjenih efekata izazvanih docetakselom, kao rezultat njegovog smanjenog metabolizma. Ukoliko ne može da se izbjegne istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indanavir, nefazdon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol), neophodan je pažljiv klinički nadzor i prilagođavanje doze docetaksela pri istovremenoj terapiji sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti odjeljak Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). U farmakokinetičkoj studiji sa 7 pacijenata, istovremena primjena docetaksela sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovela je do značajnog smanjenja klirensa docetaksela za 49%.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate, ispitivana je farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona. Docetaksel se metaboliše putem enzima CYP3A4, a poznato je da prednizon indukuje CYP3A4. Nije uočen statistički značajan efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel se u visokom procentu vezuje za proteine plazme (>95%). Iako mogućnost in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primijenjenim ljekovima nije formalno ispitana, in vitro interakcije sa ljekovima koji se čvrsto vezuju za proteine, kao što su eritromicin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salicilati, sulfametoksazol i natrijum valproat, nisu uticale na vezivanje docetaksela za proteine plazme. Pored toga, deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine plazme. Docetaksel nije uticao na vezivanje digoksina.

Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Žene u reproduktivnoj dobi koje koriste docetaksel treba da koriste kontracepciju, i da odmah obavijeste ljekara ako zatrudne.

Laktacija:

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Tokom terapije treba koristiti efikasne mjere kontracepcije.

Fertilitet

U pretkliničkim studijama, docetaksel ima genotoksičane efekte i može uticati na muški fertilitet (vidjeti odjeljak Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka u Sažetku karakteristika lijeka). Zbog uticaja lijeka na mušku plodnost, pacijentima muškog pola se savjetuje da tokom terapije i do 6 mjeseci po obustavi terapije ne planiraju potomstvo i da se posavjetuju o eventualnoj konzervaciji sperme prije započinjanja terapije.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu sprovedene studije o efektima lijeka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Količina alkohola u ovom lijeku može umanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (vidjeti odjeljak Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila za sve indikacije

Neželjene reakcije za koje se smatra da su vjerovatno ili moguće povezane sa primjenom docetaksela zabilježene su kod:

1312 pacijenata koji su dobijali 100 mg/m² i 121 pacijenta koji su dobijali 75 mg/m² docetaksela kao monoterapiju
258 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom.
406 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom
92 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom.
255 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom
332 pacijenta koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primijenjenom terapijom)
1276 pacijenata (744 u TAX316 studiji i 532 u GEICAM 9805 studiji) koji su dobijali docetaksel u

kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primijenjenom terapijom);

300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u fazi studije i 79 pacijenata u II fazi studije) koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (prikazana su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa terapijom)
174 i 251 pacijent sa karcinomom glave i vrata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (prikazana su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa terapijom)

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

U kombinaciji sa kapecitabinom, prikazani su najčešći neželjeni efekti povezani sa terapijom (≥ 5%) koji su prijavljeni u fazi studije kod pacijenata sa karcinomom dojke posle neuspješne terapije antraciklinima (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Sljedeće neželjene reakcije su često zabilježene kod primjene docetaksela:

Imunološki poremećaji

Hipersenzitivne reakcije su se generalno javljale tokom nekoliko minuta nakon započinjanja infuzije docetaksela i bile su obično blage do umjerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su osjećaj vrućine, pojava crvenila, osip sa ili bez svraba, stezanje u grudima, bol u leđima, dispneja i groznica ili drhtavica. Teške reakcije karakteriše hipotenzija i/ili bronhospazam ili generalizovani osip/eritem (vidjeti odjeljak Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Poremećaji nervnog sistema

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze (vidjeti odjeljak Doziranje i način primjene i Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Blage do umjerene neurosenzorne znake karakteriše parestezija, dizestezija ili bol uključujući peckanje. Neuromotorne događaje uglavnom karakteriše slabost.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Zabjeležene su reverzibilne kožne reakcije koje su generalno bile blage do umjerene. Reakcije karakteriše osip uključujući lokalne erupcije uglavnom na stopalima i šakama (uključujući težak sindrom šaka i stopala), ali takođe i na rukama, licu ili grudnom košu, često praćene svrabom. Erupcije su se generalno javljale tokom jedne nedelje nakon infuzije docetaksela. Rjeđe su zabilježeni teški simptomi kao što su erupcije praćene deskvamacijom što je rijetko dovodilo do prekida ili prestanka terapije docetakselom (vidjeti odjeljak Doziranje i način primjene i Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Teška oboljenja noktiju karakteriše hipo- i hiperpigmentacija, a nekada i bol i oniholiza.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mestu primjene infuzije generalno su bile blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, inflamacije, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vena.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Rijetko: epizode krvarenja u okviru trombocitopenije 3/4 stepena

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma rijetko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju studije. 73% kožnih reakcija bilo je reverzibilno unutar 21 dana.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u monoterapiji

Tabalarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma često: Hematološka toksičnost bila je povišena kod pacijenata koji su dobijali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa onima koji su dobijali samo docetaksel (32% prema 22% neutropenija 3/4 stepena, na osnovu kriterijumima -). Treba uzeti u obzir da su ovi podaci vjerovatno potcijenjeni s obzirom da je poznato da monoterapija docetakselom u dozi od 100 mg/m² dovodi do neutropenije kod 97% pacijenata, kod 76% pacijenata je 4 stepena, bazirano na najnižem vrijednostima leukocita. Incidenca febrilne neutropenije/neutropenijske sepse takođe je bila povišena kod pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom (23%, u odnosu na 17% pacijenata liječenih samo docetakselom)

Kardiološka oboljenja

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma prostate za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom

Opis odabranih neželjenih reakcija za adjuvantno liječenje za docetaxel 75mg/m2 u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus

negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji

U studiji TAX 316, 26 pacijenata (3.5%) na terapiji TAC i 17 pacijenata (2.3%) na terapiji FAC imali su

kongestivnu srčanu insuficijenciju. Kod svih pacijenata osim kod jednog bila je dijagnostifikovana kongestivna

srčana insuficijencija (CHF) posle više od 30 dana terapije. Tri pacijenta na terapiji TAC i 4 pacijenta na terapiji

FAC umrli su zbog srčane insuficijencije.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

U studiji TAX 316, nakon prestanka primjene hemioterapije, tokom perioda praćenja, prijavljeno je da se

alopecija zadržala kod 687 od 744 pacijenata koji su bili na terapiji TAC i kod 645 od 736 pacijenata koji su bili na terapiji FAC.

Po završetku perioda praćenja (stvarni medijan vremena praćenja iznosio je 96 mjeseci), alopeciju je još uvek imalo 29 pacijenata koji su bili na terapiji TAC (3.9%) i 16 pacijenata koji su bili na terapiji FAC (2.2%).

U GEICAM 9805 studiji, alopecija je i dalje bila prisutna tokom perioda praćenja (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) i zabjeležena je kod 49 pacijenata (9.2%) u TAC grupi i kod 35 pacijenata (6.5%) u FAC grupi. Alopecija povezana sa ispitivanim lijekom počela je ili se pogoršala tokom perioda praćenja kod 42 pacijenta (7.9%) u TAC grupi i kod 30 pacijenata (5.8%). U FAC grupi.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

U studiji TAX 316, od 202 pacijentkinje sa amenorejom na kraju hemioterapij, amenoreja je i dalje bila prisutna kod njih 121 tokom perioda praćenja nakon hemioterapije.

U GEICAM 9805 studiji, amenoreja je i dalje prisutna u periodu praćenja (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) i zabjeležena je kod 18 pacijentkinja (3.4%) u TAC grupi i kod 5 pacijentkinja (1.0%) u FAC grupi.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

U studiji TAX 316, od 119 pacijenata sa perifernim edemom na kraju terapije TAC, na kontroli je zabilježeno dase kod njih 19 periferni edem zadržao. Od 23 pacijenta sa perifernim edemom na kraju terapije FAC, na kontroli

zabjeleženo je da se kod njih četvoro periferni edem zadržao.

U GEICAM 9805 studiji, limfedem je i dalje bio prisutan kod 4 od 5 pacijenata u TAC grupi i kod 1 od 2 pacijenta u FAC grupi na kraju hemoterapije i nije se povukao tokom perioda praćenja (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci). Astenija je i dalje bila prisutna u periodu praćenja (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) i zabilježena je kod 12 pacijenata (2.3% u TAC grupi i kod 4 pacijenta (0.8%) u FAC grupi.

Akutna leukemija/Mijelodisplastični sindrom

Nakon 10 godina praćenja u studiji TAX 316, akutna leukemija je bila zabilježena kod 4 od 744 pacijenta koji su primali terapiju TAC i kod jednog od 736 pacijenata koji su primali terapiju FAC. Mijelodisplastični sindrom je zabilježen kod 2 od 744 pacijenata koji su bili na terapiji TAC i kod jednog od 736 pacijenata koji su bili naterapiji FAC.

Neutropenijske komplikacije

U tabeli ispod je prikazano da je incidenca pojave neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenijskih

infekcija smanjena kod pacijenata koji su primali primarnu G-CSF profilaksu nakon što je ona uvedena kao obavezna u TAC grupi – GEICAM studija.

Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su primali TAC, sa ili bez primarne profilakse sa G-CSF

(GEICAM 9805)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji adenokarcinoma želuca

Opis odabranih neželjenih reakcija za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji adenokarcinoma želuca

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Tabelatni prikaz neželjenih reakcija za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji karcinoma glave i vrata

Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX323)

Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi hemioradioterapija (TAX 324)

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Kada je docetaksel primjenjivan u kombinaciji sa hemioterapijom i/ili radioterapijom veoma rijetko su prijavljeni slučajevi akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastični sindrom.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Imunološki poremećaji

Prijavljeni su pojedini slučajevi anafilaktičkog šoka, koji je ponekad bio fatalan.

Poremećaji nervnog sistema

Tokom terapije docetakselom prijavljeni su rijetki slučajevi konvulzija ili prolaznog gubitka svijesti. Ove reakcije se ponekad javljaju tokom primjene infuzije ovog lijeka.

Poremećaji na nivou oka

Veoma rijetko su prijavljeni slučajevi prolaznih poremećaja vida (bljesak, svjetlucanje pred očima, skotomi) koji se tipično javljaju tokom primjene infuzije lijeka, udruženi sa reakcijama preosjetljivosti. Ove pojave su reverzibilne i nestaju po prekidu infuzije. Rijetko su prijavljeni slučajevi lakrimacije sa ili bez konjuktivitisa, kao i slučajevi opstrukcije suznog kanala što dovodi do preteranog suzenja. Kod pacijenata liječenih docetakselom prijavljeni su slučajevi cistoidnog edema makule.

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Rijetko su prijavljeni slučajevi ototoksičnosti, oštećenje sluha i/ili gubitak sluha.

Kardiološki poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi infarkta miokarda.

Vaskularni poremećaji

Rijetko su prijavljeni venski tromboembolijski događaji.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Rijetko su prijavljeni slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma, intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća, pulmonalne fibroze i respiratorne insuficijencije koji su nekada imali fatalan ishod. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na radioterapiji, prijavljeni su rijetki slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi hepatitisa, ponekad sa fatalnim ishodom, primarno kod pacijenata sa već postojećim oboljenjem jetre.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Prilikom primjene docetaksela prijavljeni su rijetki slučajevi kutanog lupus eritematozusa i bulozne erupcije kao što su eritem multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza. U nekim slučajevima razvoju ovih oboljenja mogu, pored docetaksela, mogu doprinijeti i drugi udruženi činioci. Tokom primjene docetaksela prijavljeni su promjene slične sklerodermiji kojima obično prethodi periferni limfedem. Prijavljeni su slučajevi perzistentne alopecije.

Poremećaji bubrega i urinarnog trakta

Zabilježeni su slučajevi renalne insuficijencije i oštećenja bubrega. Oko 20% ovih pacijenata nisu imali faktore

rizika za akutnu renalnu insuficijenciju, kao što su istovremena primjena sa nefrotoksičnih ljekova ili prisustvo

gastrointestinalnih poremećaja.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene lijeka

Rijetko je prijavljen fenomen sličan efektima zračenja (Radiation recall phenomena).

Zadržavanje tečnosti nije bilo praćeno akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Rijetko su prijavljeni dehidratacija i pulmonalni edem.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije, koja je uglavnom bila udružena sa dehidratacijom, povraćanjem i pneumonijom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Predoziranje

Lista pomoćnih supstanci

Limunska kiselina, bezvodna

Makrogol 300

Polisorbat 80

Etanol 96%

Inkompatibilnost

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Rok upotrebe

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Lijek upotrebiti odmah.ij

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju

Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC. Bočicu čuvati u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svjetlosti.

Ne čuvati u frižideru. Ne zamrzavati.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Bočica od bezbojnog stakla tip I, sa fluoriranim halobutil zatvaračem tip I, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem.

U kartonskoj kutiji se nalazi 1 staklena bočica sa 20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml ili 160mg/16 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka

Inspekcija prije upotrebe lijeka

Priprema infuzionog rastvora

Prije upotrebe mora se razblažiti.

Rastvor za infuziju mora se pripremiti sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze, i primijeniti kao intravenska infuzija.

Infuzioni rastvor mora se pripremiti najviše 4 sata prije primjene.

Potrebna zapremina lijeka može se direktno izvući iz bočice.

Može biti potrebno više od jedne bočice radi primjene potrebne doze kod pacijenta. Na osnovu potrebne doze lijeka izražene u mg, aseptički izvucite odgovarajuću zapreminu docetaksela koncentracije 10 mg/ml iz odgovarajućeg broja bočica, koristeći graduisani špric sa iglom. Na primjer, za dozu od 140 mg docetaksela, potrebno je 14 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Ubrizgajte potrebnu zapreminu lijeka u infuzionu kesu ili bocu od 250 ml u kojoj se nalazi 5% rastvor glukoze ili 0.9% rastvor natrijum hlorida.

Ako je potrebna doza veća od 200 mg docetaksela, koristite veću zapreminu infuzionog sredstva, tako da se ne pređe koncentracija docetaksela veća od 0.74 mg/ml.

Ručno pomiješajte sadržaj infuzione kese ili boce polukružnim (ljuljajućim) pokretima.

Infuzioni rastvor docetaksela treba iskoristiti u roku od 4 sata od pripreme i aseptički primijeniti kao 1-časovnu infuziju na sobnoj temperaturi (< 25ºC) i pri uobičajenom osvjetljenju.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek treba odmah primijeniti.

Ne preporučuje se kontakt koncentrata lijeka Docetaxel Ebewe sa plastificiranom PVC opremom ili sredstvom koji se koristi za pripremu rastvora za infuziju. Da bi se smanjila izloženost pacijenta plastifikatoru DEPH (di-2-etilheksil ftalat), koji se može osloboditi iz PVC infuzione kese ili opreme, finalni rastvor za infuziju lijeka Docetaxel Ebewe treba čuvati u bocama ili plastičnim kesama (polipropilen, poliolefin) i primijeniti pomoću opreme sa polietilenskom linijom.

Da bi se smanjila mogućnost stvaranja precipitata u infuzionom rastvoru, preporučuje se upotreba infuzionih kesa. Ne preporučuje se upotreba staklenih boca.

pH i osmolarnost rekonstituisanog rastvora

0.3 mg/ml u 5% Glukozi; pH ≈ 3.6; 517 mOsm/kg

0.74 mg/ml u 0.9% NaCl; pH ≈ 3.3-3.6; 849 mOsm/kg

Smjernice za bezbjedno rukovanje antineoplasticima

Preporučuje se primjena Luer-lock podešavanja na svim špricevima i postavljanje velike šuplje igle kako bi se smanjio pritisak i moguće formiranje aerosola. Kasnije se takođe može smanjiti primjenom ventilne igle.

Neupotrebljeni sadržaj lijeka (rastvora) treba odbaciti u skladu sa važećim propisima. Potrebno je sprovesti odgovarajuće mjere i oprez pri odlaganju materijala koji je korišćen za rastvaranje lijeka Docetaxel Ebewe. Neiskorišćeni lijek ili kontaminirani materijal treba odložiti u kesu za odlaganje visoko-rizičnog otpada. Oštre predmete (igle, špriceve, bočice, i dr.) treba odložiti u odgovarajući kontejner od čvrstog materijala. Osoblje koje sakuplja i odlaže ovaj otpad mora biti svjesno prisutnog rizika. Neupotrijebljeni lijek ili odbačeni materijal mora biti odložen u skladu sa standardnim procedurama koje se odnose na citotoksične ljekove.

Ovaj lijek je za jednokratnu upotrebu.

Lijek Docetaxel Ebewe je samo za intravensku primjenu.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Sljedeće informacije namijenjene su isključivo zdravstvenim radnicima:

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

DOCETAXEL EBEWE® 20mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

DOCETAXEL EBEWE® 20mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

1 bočica, staklena sa 2ml koncentrata za rastvor za infuziju u kartonskoj kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbjednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mjere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene lijeka

Dokumenta

1. Šta je lijek DOCETAXEL EBEWE® i čemu je namijenjen

2. Šta je treba da znate prije nego što primite lijek DOCETAXEL EBEWE®

3. Kako se upotrebljava lijek DOCETAXEL EBEWE®

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lijek DOCETAXEL EBEWE®

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta