DOCETAXEL 80 mg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju

Karcinom dojke

DOCETAXEL je, u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, indikovan za adjuvantnu terapiju pacijenata:

• sa operabilnim nodus-pozitivnim karcinomom dojke
• sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke

Kod pacijenata sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke, adjuvantno liječenje treba ograničiti samo na pacijente koji prema međunarodno utvrđenim kriterijumima za primarnu terapiju ranog karcinoma dojke su ispunjavaju uslove za primanje hemoterapije (vidijeti deo 5.1.).

DOCETAXEL, u kombinaciji sa doksorubicinom, je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koji prethodno nijesu dobijali terapiju citotoksičnim ljekovima za liječenje ove bolesti.

DOCETAXEL kao monoterapija indikovan je za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke poslije neuspjeha prethodne citotoksične terapije. Preduslov je da je prethodna hemioterapija sadržala antracikline ili neki od alkilirajućih ljekova.

DOCETAXEL u kombinaciji sa trastuzumabom indikovan je za liječenje pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke čiji tumori prekomjerno eksprimiraju HER2, koji prethodno nijesu dobijali hemioterapiju za metastatsku bolest.

DOCETAXEL u kombinaciji sa kapecitabinom, indikovan je za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke poslije neuspjeha citotoksične hemioterapije. Preduslov je da je u prethodnu terapiju bio uključen preparat antraciklina.

Nemikrocelularni karcinom pluća

DOCETAXEL je indikovan za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća poslije neuspjeha prethodne hemioterapije.

U kombinaciji sa cisplatinom, DOCETAXEL je indikovan za liječenje pacijenata sa neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni hemioterapijom.

Karcinom prostate

U kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom, DOCETAXEL je indikovan u terapiji pacijenata sa hormon-refraktornim metastatskim karcinomom prostate.

Adenokarcinom želuca

DOCETAXEL u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom je indikovan za liječenje pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealne spojnice, koji prethodno nijesu primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Karcinom glave i vrata

DOCETAXEL je, u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom, indikovan za indukcionu terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Primjena docetaksela bi trebalo da se vrši isključivo u bolnicama specijalizovanim za primjenu citotoksične hemioterapije, i pod kontrolom ljekara kvalifikovanog za liječenje hemioterapijom (vidjeti odjeljak 6.6).

Preporučeno doziranje

Za karcinom dojke, nemikrocelularni karcinom pluća, karcinom želuca i karcinome glave i vrata, premedikacija se sastoji od oralne primjene kortikosteroida, kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana, počevši 1 dan prije primjene docetaksela, osim ukoliko nije kontraindikovano (vidjeti odjeljak 4.4). U profilaksi se može koristiti G-CSF, kako bi se umanjio rizik od hematološke toksičnosti.

Pri liječenju karcinoma prostate, kod istovremene primjene prednizona ili prednizolona, preporučuje se premedikacija peroralnim deksametazonom u dozi od 8 mg, 12 h, 3h i 1 h prije infuzije docetaksela (vidjeti odjeljak 4.4).

Docetaksel se primjenjuje kao jednosatna infuzija na svake tri nedjelje.

Karcinom dojke

U adjuvantnoj terapiji operabilnog nodus-pozitivnog karcinoma dojke i operabilnog nodus-negativnog karcinoma dojke, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2, primijenjena 1 sat poslije doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida u dozi od 500 mg/m², na svake 3 nedjelje, tokom 6 ciklusa (vidjeti i Podešavanje doze u toku terapije).

Za liječenje pacijenata sa lokalno uznaprijedovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m² kao monoterapija. Kao prva linija terapije, docetaksel se daje u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²).

U kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², na svake 3 nedjelje, dok se trastuzumab primjenjuje svake nedjelje. U kliničkom ispitivanju za potrebe registracije lijeka inicijalna infuzija docetaksela primijenjena je dan poslije prve doze trastuzumaba. Naredne doze docetaksela primijenjene su neposredno po završetku infuzije trastuzumaba, ukoliko je prethodnu dozu trastuzumaba pacijent dobro podnio. Za detalje u vezi sa doziranjem i primjenom trastuzumaba pogledajte sažetak osnovnih karakteristika lijeka za trastuzumab.

U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² na svake tri nedjelje, uz kapecitabin u dozi 1250 mg/m2 dva puta dnevno (unutar 30 minuta poslije obroka) tokom 2 nedjelje, poslije čega slijedi period pauze od jedne nedjelje. Za izračunavanje doze kapecitabina prema tjelesnoj površini pogledati sažetak osnovnih karakteristika lijeka za kapecitabin.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća koji prethodno nijesu liječeni hemioterapijom, preporučeni režim doziranja je docetaksel u dozi 75 mg/m², poslije čega odmah slijedi cisplatin u dozi od 75 mg/m² aplikovan tokom 30-60 minuta. Za terapiju poslije neuspjele prethodne hemioterapije na bazi platine, preporučena doza je 75 mg/m² docetaksela kao monoterapija.

Karcinom prostate

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ili prednizolon se kontinuirano primjenjuju u dozi od 5 mg oralno dva puta na dan (vidjeti odjeljak 5.1).

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², u obliku jednosatne infuzije, poslije čega slijedi cisplatin u dozi od 75 mg/m², kao infuzija u trajanju od 1 do 3 sata (oba lijeka se daju samo prvog dana), a potom se tokom 5 dana, po završetku infuzije cisplatina, daje 5-fluorouracil u dozi od 750 mg/m² na dan u obliku 24-satne kontinuirane infuzije. Terapija se ponavlja na svake tri nedjelje. Prije primjene cisplatina pacijentu se mora dati premedikacija antiemeticima i obezbijediti odgovarajuća hidratacija. Za smanjenje rizika od hematološke toksičnosti profilaktički treba davati G-CSF (pogledajte takođe i Podješavanja doze u toku terapije).

Karcinom glave i vrata

Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima, kao i odgovarajuću hidrataciju (prije i poslije primjene cisplatina). Za ublažavanje rizika od hematološke toksičnosti može se profilaktički dati G-CSF. Svi pacijenti iz grupa koje su dobijale docetaksel, u okviru studija TAX 323 i TAX 324, profilaktički su primali antibiotioike.

• Indukciona hemioterapija poslije koje slijedi radioterapija (TAX 323)

Za indukcionu terapiju inoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCHNC) preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2, kao jednosatna infuzija, poslije koje slijedi cisplatin u dozi od 75 mg/m2 kao jednosatna infuzija, tokom prvog dana, poslije čega slijedi terapija 5-fluorouracilom u kontinuiranoj infuziji u dozi od 750 mg/m2 na dan, tokom 5 dana. Ovakav režim se primjenjuje svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa. Poslije hemioterapije pacijenti treba da primaju radioterapiju.

• Indukciona hemioterapija poslije koje slijedi hemioradioterapija (TAX 324)

Za indukcionu terapiju kod pacijenata sa lokalno uznaprijedovalim (tehnički neresktabilnim, sa malom vjerovatnoćom za uspješan hirurški zahvat i sa ciljem očuvanja organa) karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², primijenjena kao jednosatna infuzija prvog dana, poslije koje slijedi infuzija cisplatina u dozi od 100 mg/m², u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a potom, od dana 1 do dana 4, kontinuirana infuzija 5-fluorouracila u dozi od 1.000 mg/m² na dan. Ovakav režim se primjenjuje na svake tri nedjelje, u 3 ciklusa. Poslije hemioterapije, pacijenti treba da prime hemioradioterapiju.

Za modifikovanje doziranja cisplatina i 5-fluorouracila pogledati sažetak osnovnih karakteristika lijeka za ove ljekove.

Prilagođavanje doze u toku terapije

Opšte preporuke

Docetaksel treba primjeniti ako je broj neutrofila ≥1.500 ćelija/mm³.

Kod pacijenata kod kojih se u toku terapije docetakselom javila febrilna neutropenija, broj neutrofila <500 ćelija/mm³ u trajanju duže od nedjelju dana, teške ili kumulativne kožne reakcije ili teška periferna neuropatija, doza docetaksela se mora smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na 60 mg/m². Ukoliko se kod pacijenta navedene neželjene reakcije javljaju i pri primjeni doze od 60 mg/m², terapija se mora prekinuti.

Adjuvantna terapija kod karcinoma dojke

Kod pacijentkinja koje u adjuvantnom liječenju karcinoma dojke uzimaju docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC), treba razmotriti uvođenje primarne G-CSF profilakse.

Kod pacijenata kod kojih se pojavila febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija, u svim sljedećim ciklusima treba smanjiti dozu docetaksela na 60 mg/ m² (vidjeti dio 4.4. i 4.8.).

Kod bolesnika kod kojih se javi stomatitis stepena 3 ili 4 treba smanjiti dozu na 60 mg/m².

U kombinaciji sa cisplatinom

Pacijentima koji su inicijalno primali docetaksel u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom, kod kojih je u posljednjem ciklusu najniži broj trombocita bio <25.000 ćelija/mm³, ili pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija ili pacijentima sa ozbiljnim manifestacijama ne-hematološke toksičnosti, dozu docetaksela za naredne cikluse treba smanjiti na 65 mg/m². Uputstvo za prilagođavanje doze cisplatina nalazi se u odgovarajućem sažetku osnovnih karakteristika lijeka.

U kombinaciji sa kapecitabinom

• Za prilagođavanje doze kapecitabina pogledati sažetak osnovnih karakteristika lijeka za kapecitabin.
• Za pacijente kod kojih se prvi put jave toksični efekti 2. stepena, koji ostaju prisutni i u vrijeme primjene sljedećeg ciklusa terapije docetaksel/kapecitabin, primjenu terapije treba odložiti dok se pokazatelji toksičnosti ne povuku do stepena 0-1, i tada primijeniti terapiju sa punim dozama ljekova.
• Kod pacijenata kod kojih se drugi put javi toksičnost 2. stepena, ili se prvi put javi toksičnost 3. stepena, u bilo kom periodu tokom terapijskog ciklusa, terapiju treba odložiti do povlačenja pokazatelja do stepena 0-1, a potom primijeniti terapiju dozom od 55 mg/m² docetaksela;
• U slučaju svih narednih pojava toksičnosti ili pojave toksičnosti 4. stepena, primjena docetaksela se mora prekinuti.

Uputstvo za modifikovanje doziranja trastuzumaba izloženo je u sažetku osnovnih karakteristika lijeka za trastuzumab.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Ukoliko se, i pored primjene G-CSF, javi febrilna neutropenija, dugotrajna neutropenija ili neutropenijske infekcije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m², Ako se naknadno jave epizode komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne smiju primati naredne cikluse docetaksela, sve dok broj neutrofila ne dostigne nivo >1.500 ćelija/mm³, a broj trombocita ne bude >100.000 ćelija/mm³. Ukoliko se navedeni toksični efekti ne povuku, terapiju treba prekinuti (vidjeti odjeljak 4.4).

Preporuke za modifikovanje doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU):

Uputstva za podešavanje doza cisplatina i 5-fluorouracila navedena su u sažecima karakteristika lijeka za ove ljekove.

U ključnim SCCHN ispitivanjima, kod pacijenata kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući dugotrajniju neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekcije), preporuka je bila da se u svim narednim ciklusima profilaktički primjenjuje G-CSF (npr. od 6 do 15 dana).

Posebne populacije

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka o primjeni docetaksela u dozi od 100 mg/m² kao monoterapije, za pacijente kod kojih su vrijednosti transaminaza (ALT i/ili AST) 1,5 puta više od gornje granice normale (ULN), a vrijednosti alkalne fosfataze više od 2,5 puta veće od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Za pacijente sa vrijednostima serumskog bilirubina višim od gornje granice normale i/ili ALT i AST uvećane više od 3,5 puta u odnosu na gornju granicu normale, uz nivo alkalne fosfataze uvećan više od šest puta u odnosu na vrijednosti gornje granice normale, ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primjenjivati osim ako nije striktno indikovan.

U ključnoj kliničkoj studiji primjene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST >1,5 x ULN, praćeno vrijednostima alkalne fosfataze >2,5 x ULN i bilirubinom većim od gornje granice normale. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primjenjivati osim ako nije striktno indikovan.

Nema dostupnih podataka o primjeni docetaksela u kombinaciji sa drugim ljekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa insuficijencijom jetre.

Djeca i adolescenti

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka DOCETAXEL za terapiju nazofaringealnog karcinoma kod djece starosti od 1 mjeseca do 18 godina još nije utvrđena.

Nema relevantne upotrebe lijeka DOCETAXEL u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata, ne uključujući manje diferenciran nazofaringealni karcinom tipa II i III.

Pacijenti starije životne dobi

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nema posebnih uputstava za primjenu lijeka kod starijih bolesnika. Za pacijente starosti 60 godina i više, ako se docetaksel primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom, savjetuje se da se početna doza kapecitabina smanji na 75% od uobičajene doze (vidjeti sažetak osnovnih karakteristika lijeka za kapecitabin).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih materija lijeka (vidjeti odjeljak 6.1).

Docetaksel se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa brojem neutrofila <1.500 ćelija/mm³.

Docetaksel se ne smije davati pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre, jer nema dovoljno dostupnih podataka (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za druge ljekove, ako se ti ljekovi kombinuju sa docetakselom.

Kod terapije karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija oralnim kortikosteroidom (ako nije kontraindikovana), kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) u trajanju od 3 dana, počevši dan prije primjene docetaksela, može da smanji učestalost javljanja i intenzitet retencije tečnosti, kao i ozbiljnost reakcija preosjetljivosti. U slučaju karcinoma prostate, premedikacija se sastoji od oralne primjene deksametazona u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije docetaksela (vidjeti odjeljak 4.2).

Hematologija

Najčešća neželjena reakcija na docetaksel je neutropenija. Najniže vrijednosti neutrofila javljale su se u prosjeku poslije 7 dana, ali ovaj interval može, kod pacijenata koji su prethodno primali intenzivnu terapiju, biti i kraći. Kod svih pacijenata koji primaju docetaksel neophodne su česte provjere i praćenje kompletne krvne slike. Pacijenti mogu ponovo primati docetaksel tek kad se broj neutrofila vrati na vrijednost ≥1.500 ćelija/mm³ (vidjeti odjeljak 4.2).

U slučaju da se tokom terapije docetakselom javi teška neutropenija (<500 ćelija/mm³ u periodu od sedam ili više dana) preporučuje se smanjenje doze u narednim ciklusima terapije ili primjena odgovarajućih simptomatskih mjera (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijske infekcije su se rjeđe javljale ako su bolesnici profilaktički primali G-CSF. Pacijenti na terapiji TCF profilaktički treba da primaju G-CSF u cilju ublažavanja rizika od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, dugotrajna neutropenija ili neutropenijske infekcije). Pacijente koji primaju TCF potrebno je strogo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Kod pacijenata liječenih docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija rjeđe su zabilježene ako su pacijenti uzimali primarnu G-CSF profilaksu. Kod pacijenata koji primaju TAC adjuvantnu terapiju za karcinom dojke treba razmotriti uzimanje primarne G-CSF profilakse, da bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijenti koji primaju TAC moraju biti pod stalnim nadzorom (vidijeti djelove 4.2. i 4.8.).

Reakcije preosjetljivosti

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata u cilju otkrivanja pojave reakcija preosjetljivosti, posebno tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti se mogu javiti u prvih nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela, pa na raspolaganju mora biti sve što je potrebno za terapiju u slučaju hipotenzije i bronhospazma. Ukoliko se jave reakcije preosjetljivosti, manji simptomi kao što su crvenilo ili lokalne kožne reakcije ne zahtijevaju prijekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su izražena hipotenzija, bronhospazam ili generalizovana ospa/eritem, zahtijevaju trenutni prijekid primjene docetaksela i odgovarajuću terapiju. Pacijentima kod kojih su se javile teške reakcije preosjetljivosti docetaksel se ne smije ponovo davati.

Kožne reakcije

Uočena je pojava lokalizovanog eritema na koži ekstremiteta (dlanova i tabana) sa edemom, poslije kojeg se javlja deskvamacija. Osim toga, prijavljena je i pojava teških simptoma, kao što su erupcije po koži sa deskvamacijom, koji su doveli do prevremenog ili potpunog prekida primjene docetaksela (vidjeti odjeljak 4.2).

Retencija tečnosti

Pacijente sa teškim oblicima retencije tečnosti, npr. sa pleuralnim izlivom, perikardijalnim izlivom ili ascitesom treba pažljivo pratiti.

Respiratorni poremećaji

Akutni respiratorni distres sindrom, intersticijalna pneumonija/pneumonitis, intersticijalna bolest pluća, plućna fibroza i respiratorna insuficijencija su registrovani i mogu biti povezani sa smrtnim ishodom. Slučajevi radijacionog pneumonitisa su registrovani kod pacijenata koji istovremeno primaju radioterapiju.

Ako se razviju novi ili pogoršaju postojeći plućni simptomi, pacijente treba pažljivo pratiti, odmah pregledati i na odgovarajući način liječiti. Dok se ne postavi dijagnoza preporučuje se prekid liječenja docetakselom. Rana primjena zaštitnih mjera može poboljšati stanje. Korist od nastavka liječenja docetakselom mora se pažljivo procijeniti.

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Kod pacijenata liječenih docetakselom u dozi od 100 mg/m² u monoterapiji, kod kojih su nivoi serumskih transaminaza (ALT i/ili AST) uvećani više od 1,5 puta u odnosu na gornje granice normale, a istovremeno nivoi serumske alkalne fosfataze više od 2,5 puta veći od vrijednosti gornje granice normale, postoji veći rizik za pojavu teških neželjenih reakcija, kao što su smrt usljed toksičnosti, uključujući sepsu i potencijalno fatalno gastrointestinalno krvarenje, febrilnu neutropeniju, infekcije, trombocitopeniju, stomatitis i asteniju. Zbog toga, kod pacijenata sa povišenim vrijednostima parametara funkcije jetre, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², a parametre funkcije jetre treba određivati na početku terapije, kao i prije svakog ciklusa (vidjeti odjeljak 4.2).

Za pacijente sa nivoima serumskog bilirubina većim od gornje granice normale i/ili ALT i AST više od 3,5 puta povećanim u odnosu na gornju granicu normale, i istovremeno sa nivoima serumske alkalne fosfataze 6 više od puta većim od gornje granice normale, nema preporuka za redukovanje doziranja, a docetaksel se ne smije primjenjivati, osim ako nije striktno indikovan.

U ključnoj kliničkoj studiji primjene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST vrijednostima >1,5 x ULN, uz vrijednosti alkalne fosfataze >2,5 x ULN i bilirubinom većim od gornje granice normale. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primjenjivati osim ako nije striktno indikovan.

Nema dostupnih podataka o primjeni docetaksela u kombinaciji sa drugim ljekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa insuficijencijom jetre.

Pacijenti sa renalnom insuficijencijom

Nema dostupnih podataka o primjeni docetaksela kod pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom.

Nervni sistem

Pojava teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjivanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Kardiotoksičnost

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom uočeno je javljanje srčane insuficijencije, a posebno ako je terapija slijedila poslije hemioterapije antraciklinom (doksorubicin ili epirubicin). Ova pojava može biti umjerenog do jakog intenziteta, a bila je praćena i smrtnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.8).

Kod pacijenata kandidata za terapiju docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom, prije terapije se mora obaviti temeljna procjena srčane funkcije. Srčana funkcija se mora pratiti dalje tokom terapije (npr. na svaka tri mjeseca), kako bi se identifikovali pacijenti kod kojih bi se mogla javiti srčana insuficijencija. Detaljnije informacije se mogu naći u sažetku osnovnih karakteristika lijeka za trastuzumab.

Poremećaji oka

Cistoidni edem makule (CMO) je registrovan kod pacijenata liječenih docetakselom. Pacijenti sa oštećenim vidom treba da se podvrgnu brzom i kompletnom oftalmološkom pregledu. U slučaju da se dijagnostikuje CMO liječenje docetakselom treba prekinuti i odgovarajuće mjere preduzeti (vidjeti odjeljak 4.8)

Ostalo

U toku terapije, muškarci i žene treba da primenjuju kontracepcijska sredstva, a muškarci još najmanje 6 mjeseci po završetku terapije (vidjeti odjeljak 4.6.).

Dodatna upozorenja pri primjeni u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

Komplikovana neutropenija

Kod pacijentkinja kod kojih se javi komplikovana neutropenija (dugotrajna neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcije) potrebno je razmotriti primjenu G-CSF i smanjivanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kao što su rana pojava bola i osjetljivosti u abdomenu, povišena tjelesna temperatura, dijareja sa ili bez neutropenije, mogu biti rane manifestacije ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, pa ih treba odmah procijeniti i liječiti.

Kongestivna srčana insuficijencija

U toku terapije i u periodu praćenja poslije terapije, pacijenti se moraju pratiti na simptome kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata liječenih TAC terapijom zbog nodus pozitivnog karcinoma dojke, pokazano je da je rizik za nastanak kongestivne srčane insuficijencije viši tokom prve godine nakon terapije (vidijeti odeljak 4.8 i 5.1).

Leukemija

Kod pacijenata liječenih docetakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), zbog rizika od odložene mijelodisplazije ili mijeloidne leukemije, potrebno je hematološko praćenje i kontrola.

Pacijentkinje sa 4 i više zahvaćenih čvorova

Pošto zapažena korist kod pacijenata sa 4 i više zahvaćenih čvorova nije bila statistički značajna za period preživljavanja bez bolesti i ukupno preživljavanje, pozitivan odnos koristi i rizika TAC terapije kod pacijenata sa 4 i više zahvaćenih čvorova nije potpuno dokazan u finalnoj analizi (vidjeti odjeljak 5.1).

Pacijenti starije životne dobi

Nema podataka o upotrebi docetaksela u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata starijih od 70 godina.

U ispitivanju primjene lijeka u terapiji karcinoma prostate, od ukupno 333 pacijenta, liječenih docetakselom na svake tri nedjelje, 209 bilo je starosti 65 godina i više, dok je 68 pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata starosti 65 godina i više, terapijom izazvana pojava promjena na noktima bila je ≥10% učestalija nego kod mlađih pacijenata. Učestalost pojave terapijom izazvane povišene temperature, dijareje, anoreksije i perifernog edema bila je ≥10% veća kod pacijenata starijih od 75 godina, nego kod onih mlađih od 65 godina.

Od 300 pacijenata liječenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u okviru studije primjene u terapiji karcinoma želuca (221 pacijent u fazi III i 79 pacijenata u fazi II), 74 pacijenta su imala 65 i više godina, dok su 4 bila starosti 75 i više godina. Učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava bila je viša kod starijih nego kod mlađih pacijenata. Učestalost sljedećih neželjenih dejstava (svih stepena) bila je ≥10% veća kod pacijenata starih 65 godina i više, nego kod mlađih: letargija, stomatitis, neutropenijske infekcije. Pacijente starije životne dobi koji primaju terapiju sa TCF treba pažljivo pratiti.

Ispitivanja in vitro su pokazala da metabolizam docetaksela može biti izmijenjen istovremenom primjenom lijekova koji indukuju, inhibiraju citohrom P450-3A ili se putem njega metabolišu (odnosno, mogu kompetitivno da inhibiraju enzim), kao što su ciklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromicin i troleandomicin. Zbog toga, pri istovremenoj primjeni docetaksela sa navedenim ljekovima je potreban poseban oprez, zbog postojanja mogućnosti za pojavu značajnih interakcija.

Docetaksel se u velikom stepenu vezuje za proteine (>95%). Iako potencijalne in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primijenjenim ljekovima nijesu formalno ispitivane, in vitro ispitivanja sa ljekovima koji se snažno vezuju za proteine, npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilatima, sulfametoksazolom i natrijum-valproatom nijesu pokazala uticaj na vezivanje docetaksela za proteine. Dodatno, ni deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine. Docetaksel nije uticao na vezivanje digitoksina.

Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije imala uticaja na farmakokinetiku ovih lijekova pojedinačno. Ograničeni podaci dobijeni na osnovu jedne nekontrolisane studije ukazali su na interakciju između docetaksela i karboplatina. Klirens karboplatina primijenjenog u kombinaciji sa docetakselom bio je oko 50% viši od vrijednosti registrovanih pri primjeni karboplatina u monoterapiji.

Farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona ispitivana je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate. Docetaksel se metaboliše putem CYP3A4, a poznato je da prednizon indukuje CYP3A4. Nije registrovano statitistički značajno djelovanje prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Učestalost neželjenih reakcija na docetaksel može se povećati u slučaju istovremene primjene lijeka sa CYP3A4 inhibitorima. Ukoliko se istovremena primjena snažnog CYP3A4 inhibitora (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol) ne može izbjeći, neophodan je direktan medicinski nadzor, a može biti potrebno podešavanje doze docetaksela (vidjeti odjeljak 4.4). U farmakokinetičkoj studiji na 7 pacijenata istovremena primjena docetaksela sa snažnim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom dovela je do značajnog smanjenja klirensa docetaksela za 49%.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni docetaksela kod trudnica. Docetaksel je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost kod zečeva i pacova, kao i smanjenje fertiliteta kod pacova. Kao i drugi citotoksični ljekovi, pri primjeni u trudnoći, docetaksel može dovesti do oštećenja fetusa. Zbog toga, docetaksel se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako nije striktno indikovan.

Ženama u reproduktivnom dobu, koje primaju docetaksel, mora se savjetovati efikasna kontracepcija radi izbjegavanja trudnoće, a u slučaju da ostanu u drugom stanju potrebno je da o tome odmah obavijeste ljekara koji ih liječi.

Dojenje:

Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato da li se izlučuje u mleko dojilje. Shodno tome, zbog mogućeg neželjenog djelovanja na odojče, u toku liječenja docetakselom dojenje treba prekinuti.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Treba koristiti efikasnu kontraceptivnu metodu tokom terapije.

Plodnost

Pretklinička ispitivanja pokazuju da docetaksel ima genotoksičan efekat i da može uticati na plodnost muškarca (vidjeti odeljak 5.3.). Stoga se muškarcima koji su liječeni docetakselom savjetuje da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon liječenja i da potraže savjet o konzerviranje sperme.

Nijesu vršena ispitivanja efekata na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila za sve indikacije

Podaci o neželjenim dejstvima za koje se smatra da su moguće ili vjerovatno u vezi sa primjenom docetaksela dobijeni su od:

• 1312 pacijenata koji su primali docetaksel u dozi 100 mg/m² i 121 pacijenta koji su primali docetaksel u dozi 75 mg/m² kao monoterapiju;
• 258 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom;
• 406 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom;
• 92 pacijenta liječena docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom;
• 255 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom;
• 332 pacijenta koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primijenjenom terapijom);
• 1276 pacijenata (744 i 532 u TAX 316 i GEICAM 9805 studiji) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (prikazane su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primijenjenom terapijom);
• 300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u fazi III i 79 u fazi II studije) koji su dobijali doketaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primijenjenom terapijom);
• 174 i 251 pacijent sa karcinomom glave i vrata, koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primijenjenom terapijom).

Neželjena dejstva su opisana na osnovu NCI Opštih kriterijuma toksičnosti (stepen 3=G3; stepen 3-4=G3/4: stepen 4=G4) COSTART i MedDRA terminima. Učestalosti javljanja su definisane na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do <1/100), rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

U svakoj od kategorija učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva samog docetaksela su: neutropenija (koja je reverzibilna i nije kumulativna; srednje vrijeme do najniže vrijednosti bilo je 7 dana, isto kao i srednje vrijeme trajanja teške neutropenije (<500 ćelija/mm³)), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, dijareja i astenija. Težina neželjenih dejstava koje izaziva docetaksel može se povećati kad se docetaksel daje u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim ljekovima.

Za kombinaciju sa trastuzumabom, prikazana su neželjena dejstva (svih stepena) prijavljena kod ≥10%. U grupi pacijenata liječenih kombinacijom sa trastuzumabom uočena je povećana učestalost javljanja ozbiljnih neželjenih dejstava (40% prema 31%) i neželjenih dejstava 4. stepena težine (34% prema 23%) u odnosu na grupu koja je primala docetaksel u monoterapiji.

Kod kombinacije sa kapecitabinom, prikazana su najčešća, terapijom izazvana neželjena dejstva (≥5%), prijavljena u fazi III studije kod pacijenata sa karcinomom dojke, kod kojih se antraciklinska terapija pokazala neuspješnom (pogledajte sažetak osnovnih karakteristika lijeka za lijek kapecitabin).

Sljedeća neželjena dejstva se javljaju često pri primjeni docetaksela:

Poremećaji imunog sistema

Reakcije preosjetljivosti su se, po pravilu, javljale unutar nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela i obično su bile blagog do umjerenog intenziteta. Najčešće prijavljeni simptomi bili su crvenilo, ospa sa ili bez svraba, stezanje u grudima, bolovi u leđima, dispnea i povišena tjelesna temperatura ili drhtavica. Ozbiljne reakcije su karakterisali hipotenzija i/ili bronhospazam ili generalizovana ospa/eritem (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Pojava teške periferne neurotoksičnosti koja zahtijeva smanjivanje doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Blagi do umjereni neuro-senzorni poremećaji koji se karakterišu parestezijom, dizestezijom ili bolom, uključujući osjećaj pečenja. Neuro-motorni poremećaji se karakterišu, uglavnom, slabošću.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Primijećene su reverzibilne kožne reakcije, koje su, po pravilu, blagog do umjerenog intenziteta. Reakcije je karakterisala ospa, uključujući i lokalizovane erupcije, uglavnom po stopalima i dlanovima (uključujući i težak šaka-stopalo (hand-foot) sindrom), ali i na nadlakticama, licu ili grudnom košu, a često praćeno svrabom. Erupcije su se, po pravilu, javljale u periodu od nedjelju dana nakon primjene infuzije docetaksela. Rijeđe su se javljali teški simptomi, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, koje su rijetko vodile obustavi ili potpunom prekidu terapije docetakselom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Teške poremećaje stanja noktiju karakterišu hipo- ili hiperpigmentacija, a ponekad, bol i oniholiza.

Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene

Reakcije na mjestu primjene infuzije bile su, po pravilu, blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, zapaljenja, crvenila i suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vene.

Retencija tečnosti obuhvata događaje kao što su periferni edem i, rijeđe, pleuralni izliv, perikardni izliv, ascites i porast tjelesne mase. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može da postane generalizovan, uz porast tjelesne mase za 3 ili više kilograma. Po učestalosti i težini, retencija tečnosti je kumulativna (vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni lijeka docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji kod karcinoma dojke

Opis određenih neželjenih dejstava pri primjeni lijeka docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji kod karcinoma dojke

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Rijetko: epizode krvarenja povezane sa trombocitopenijom stepena 3/4.

Poremećaji nervnog sistema

Podaci o reverzibilnosti odnose se na 35.3% pacijenata kod kojih se javila neurotoksičnost poslije terapije docetakselom u dozi od 100 mg/m² u monoterapiji. Poremećaji su se spontano povlačili u roku od 3 mjeseca.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma rijetko: jedan slučaj alopecije, ireverzibilne na kraju ispitivanja. 73% kožnih reakcija povlačilo se u roku od 21 dana.

Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene

Medijana kumulativne doze do prekida terapije bila je viša od 1.000 mg/m², a medijana vremena do povlačenja retencije tečnosti bila je 16.4 nedjelje (raspon 0 do 42 nedjelje). Pojava retencije tečnosti umjerenog do jakog intenziteta bila je odložena (medijana kumulativne doze: 818.9 mg/m²) kod pacijenata koji su primali premedikaciju, u odnosu na one koji premedikaciju nijesu primali (medijana kumulativne doze: 489.7 mg/m²); mada je kod nekih pacijenata retencija tečnosti registrovana u ranim fazama terapije.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni lijeka docetaksel 75 mg/m² u monoterapiji kod karcinoma dojke

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni lijeka docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom kod karcinoma dojke

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni lijeka docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom kod karcinoma dojke

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni lijeka docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom kod karcinoma dojke

Opis određenih neželjenih dejstava pri primjeni lijeka docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom kod karcinoma dojke

Srčani poremećaji

Simptomatska srčana insuficijencija je prijavljena kod 2.2% pacijenata koji su primali docetaksel i trastuzumab, u odnosu na 0% pacijenata u grupi koja je dobijala docetaksel kao monoterapiju. U grupi u kojoj je primijenjivan docetaksel i trastuzumab u kombinaciji, 64% pacijenata je prethodno primalo antracikline kao adjuvantnu terapiju, a u grupi u kojoj je primijenjivana monoterapija docetaksela 55% pacijenata.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: Hematološka toksičnost je bila veća kod pacijenata koji su dobijali trastuzumab i docetaksel nego kod onih koji su dobijali samo docetaksel (32% neutropenija stepena 3/4 prema 22%, na osnovu kriterijuma NCI-CTC). Treba, međutim, napomenuti da bi ovi podaci mogli biti potcijenjeni, pošto docetaksel u monoterapiji, u dozi od 100 mg/m², izaziva neutropeniju kod 97% pacijenata, od čega 76% neutropeniju 4. stepena, prema najnižim vrijednostima. Učestalost pojave febrilne neutropenije/neutropenijske sepse je, takođe, bila veća kod pacijenata koji primaju Herceptin i docetaksel (23% prema 17% kod pacijenata koji primaju samo docetaksel).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni lijeka docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom kod karcinoma dojke

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni lijeka docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom kod karcinoma dojke

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava u adjuvantnoj terapiji lijekom docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke - grupni podaci

Opis određenih neželjenih dejstava u adjuvantnoj terapiji lijekom docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke - grupni podaci

Poremećaji nervnog sistema

Od 84 pacijenta sa perifernom senzornom neuropatijom na kraju hemoterapije, kod 10 pacijenata periferna

senzorna neuropatija bila je i dalje prisutna tokom praćenja nakon terapije u studiji sa pacijentima sa nodus

pozitivnim karcinomom dojke (TAX316).

Srčani poremećaji

U studiji TAX316, primijećena je kongestivna srčana insuficijencija (CHF) kod 26 pacijenata (3.5%) u TAC

grupi i 17 pacijenata (2.3%) u FAC grupi. Kod svih, osim kod jednog pacijenta, postavljena je dijagnoza

kongestivne srčane insuficijencije poslije više od 30 dana nakon terapije. Dva pacijenta u grupi TAC i 4 pacijenta u grupi FAC su umrla usljed srčane insuficijencije.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U studiji TAX316, toku praćenja pacijenata nakon završene hemoterapije, 687 TAC pacijenata i 645 FAC

pacijenata je i dalje imalo alopeciju. Nakon perioda praćenja (stvarno srednje vrijeme praćenja 96 mjeseci), alopecija je i dalje postojala kod 29 TAC pacijenata (3.9%) i 16 FAC pacijenata (2.2%).

Poremećaji reproduktivnog sistema i poremećaji na nivou dojke

Od 202 pacijentkinje sa amenorejom na kraju hemoterapije, amenoreja je zabilježena kod 121 pacijentkinje

tokom praćenja nakon hemoterapije u studiji TAX316.

Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene

Od 119 pacijenata sa perifernim edemom na kraju hemoterapije u ispitivanju TAX 316, primijećeno je da se kod

19 pacijenata u grupi TAC i 4 pacijenta od 23 pacijenta sa perifernim edemom u grupi FAC, periferni edem

zadržao tokom praćenja nakon hemoterapije.

Limfni edem je i dalje bio prisutan u 4 od 5 pacijenata koji su imali limfni edem na kraju hemoterapije u studiji GEICAM 9805.

Akutna leukemija/mijelodisplastični sindrom

Nakon 10 godina praćenja pacijenata u studiji TAX316, akutna leukemija je prijavljena kod 4 od 744 TAC

pacijenata i kod 1 od 736 FAC pacijenata. Mijelodisplastični sindrom je prijavljen kod 2 od 744 TAC pacijenata

i kod 1 od 736 FAC pacijenata.

Nakon srednjeg vremena praćenja od 77 mjeseci, akutna leukemija se pojavila kod 1 od 532 pacijenata (0.2%)

koji su primali docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid u GEICAM 9805 studiji. Kod pacijenata koji su primali

fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid nije zabilježen ni jedan slučaj. Ni jednom pacijentu u obje grupe nije

dijagnostikovan mijelodisplatični sindrom.

Neutropenijske komplikacije

Sljedeća tabela pokazuje da je učestalost neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenijske sepse smanjena kod pacijenata koji su uzimali primarnu G-CSF profilaksu koja je uvedena kao obavezna u TAC grupi - GEICAM studije.

Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su uzimali TAC sa ili bez G-CSF profilakse (GEICAM 9805)

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni lijeka docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji adenokarcinoma želuca

Opis određenih neželjenih dejstava u terapiji adenokarcinoma želuca lijekom docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija i neutropenijske infekcije su se javile kod 17.2%, odnosno 13.5% pacijenata, nezavisno od primjene G-CSF. G-CSF je korišćen kao sekundarna profilaksa kod 19.3% pacijenata (10.7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijske infekcije su se javljale kod 12.1%, odnosno 3.4% pacijenata koji su profilaktički primali G-CSF, i kod 15.6%, odnosno 12.9% pacijenata koji nijesu dobijali G-CSF kao profilaksu (vidjeti odjeljak 4.2).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni lijeka docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom za terapiju karcinoma glave i vrata

• Indukciona hemoterapija poslije koje je slijedila radioterapija (TAX 323)
• Indukciona hemoterapija poslije koje je slijedila hemoradioterapija (TAX 324)

Postmarketinška iskustva

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Prijavljeni su slučajevi akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma prilikom primjene docetaksela u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim ljekovima i/ili radioterapijom.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeni su supresija kostne srži i druga hematološka neželjena dejstva. Osim toga, prijavljena je i diseminovana intravaskularna koagulacija (DIC), često udružena sa sepsom ili otkazivanjem više organa.

Poremećaji imunog sistema

Prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkog šoka, ponekad sa fatalnim ishodom.

Poremećaji nervnog sistema

Pri primjeni docetaksela prijavljeni su rijetki slučajevi pojave konvulzija i prolaznog gubitka svijesti. Ove reakcije su se, ponekad, javljale u toku infuzije lijeka.

Poremećaji oka

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi prolaznog poremećaja vida (blijeskanje, bliještava svjetlost, skotomi), koji su se po pravilu javljali u toku infuzije lijeka i udruženi su sa reakcijama preosjetljivosti. Ove pojave su reverzibilne i nestaju po prekidu infuzije. Takođe rijetko, prijavljeni su i slučajevi pojačanog suzenja sa konjunktivitisom ili bez njega, kao i slučajevi opstrukcije suznih kanala koja za posljedicu takođe ima pojačano suzenje.

Poremećaji uha i labirinta

Prijavljeni su rijetki slučajevi ototoksičnosti, poremećaja sluha i/ili gluvoće.

Srčani poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi infarkta miokarda.

Vaskularni poremećaji

Rijetko je prijavljena venska tromboembolija.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

U rijetkim slučajevima prijavljeni su akutni respiratorni distres sindrom, intersticijalna pneumonija/pneumonitis, intersticijalna bolest pluća, plućna fibroza i plućna insuficijencija, ponekad sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju radioterapiju, prijavljeni su rijetki slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi dehidratacije, kao posljedica gastrointestinalnih poremećaja, gastrointestinalne perforacije, ishemijskog kolitisa, kolitisa i neutropenijskog enterokolitisa. Prijavljeni su i rijetki slučajevi ileusa i opstrukcije crijeva.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi hepatitisa, ponekad sa fatalnim ishodom, prvenstveno kod pacijenata koji su već imali oboljenja jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pri primjeni docetaksela prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi kožnog eritematoznog lupusa i buloznih erupcija, kao što su multiformni eritem, Stiven-Džonsonov (Stevens-Johnson) sindrom, toksična epidermalna nekroliza. U nekim slučajevima se može smatrati da su javljanju ovih efekata doprinijeli istovremeno prisutni drugi činioci. Pri primjeni docetaksela prijavljeni su slučajevi pojave promjena sličnih sklerodermi, kojima je obično prethodio periferni limfedem. Prijavljeni su i slučajevi trajne alopecije.

Poremećaji rada bubrega i urinarnog trakta

Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije. U oko 20% ovih slučajeva nije bilo faktora rizika za akutnu

bubrežnu insuficijenciju, kao što je npr. istovremena primjena nefrotoksičnih ljekova ili gastrointestinalni

poremećaji.

Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene

Rijetko je prijavljeno ponovno javljanje akutnih reakcija na radioterapiju (radiation recall phenomenon [RRP]).

Retencija tečnosti nije bila praćena akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Rijetko su prijavljeni dehidratacija i edem pluća.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije, uglavnom povezani sa dehidratacijom, povraćanjem i pneumonijom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih reakcija nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer  obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik  primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lijek Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

Registrovano je nekoliko slučajeva predoziranja. Za predoziranje docetakselom nema poznatog antidota. U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati u specijalizovanoj jedinici i pažljivo pratiti njegove vitalne funkcije. U slučaju unosa velikih doza, mogu se očekivati egzacerbacije neželjenih dejstava. Glavne očekivane komplikacije kod predoziranja obuhvataju supresiju koštane srži, perifernu neurotoksičnost i mukozitis. Pacijent mora da primi terapijski G-CSF u što kraćem roku od otkrivanja predoziranja. Ukoliko je potrebno, trebalo bi preduzeti i druge odgovarajuće simptomatske mjere.

Farmakoterapijska grupa:

Antineoplastici; biljni alkaloidi i drugi prirodni proizvodi

ATC kod:

L01CD02

Mehanizam djelovanja

Docetaksel je antineoplastični lijek koji djeluje tako što podstiče skupljanje tubulina u stabilne mikrotubule, a inhibira njihovu razgradnju, što dovodi do značajnog smanjenja količine slobodnog tubulina. Vezivanje docetaksela za mikrotubule ne utiče na promjenu broja protofilamenata.

In vitro, docetaksel u ćelijama remeti mrežu mikrotubula koja je neophodna za fazu mitoze i funkciju ćelije u interfazi.

Farmakodinamski efekti

Docetaksel in vitro, u klonogenim ispitivanjima, pokazuje citotoksično djelovanje prema različitim linijama tumorskih ćelija miša i čoveka, kao i prema svježe odstranjenim humanim tumorskim ćelijama. Docetaksel postiže visoke intracelularne koncentracije i ima dugo vrijeme zadržavanja unutar ćelija. Pored toga, ustanovljeno je da docetaksel djeluje i na neke, ali ne sve, ćelijske linije sa hipereksprimiranim p-glikoproteinom koji je kodiran genom odgovornim za rezistenciju na veliki broj ljekova. In vivo, docetaksel je nezavisan od šeme, i ima širok spektar eksperimentalnog antitumorskog djelovanja prema uznapredovalim tumorima kod glodara kao i prema transplantiranim humanim tumorima.

Klinički podaci o efikasnosti i bezbjednosti

Karcinom dojke

DOCETAXEL u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom: adjuvantna terapija

Pacijentkinje sa operabilnim nodus-pozitivnim karcinomom dojke (TAX 316)

Podaci iz multicentrične, otvorene randomizovane studije govore u prilog upotrebi docetaksela za adjuvantno liječenje pacijenata starih od 18 do 70 godina sa operabilnim, nodus-pozitivnim karcinomom dojke i vrednošću KPS (Karnofsky performance status) ≥80%. Poslije stratifikovanja prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), 1491 pacijenata je randomizovano tako da primaju ili docetaksel u dozi od 75 mg/m², 1 sat poslije doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² (grupa TAC), ili da primaju doksorubicin (50 mg/m²), poslije kojeg je slijedio fluorouracil (500 mg/m²) i ciklofosfamid (500 mg/m²) (grupa FAC). Oba režima su primjenjivana jednom na 3 nedjelje, tokom 6 ciklusa. Docetaksel je aplikovan putem jednosatne infuzije, a ostali ljekovi su primijenjeni u obliku intravenskog bolusa prvog dana. Pacijenti kod kojih se javila komplikovana neutropenija (febrilna neutropenija, dugotrajna neutropenija ili infekcija) primali su G-CSF kao sekundarnu profilaksu. Pacijenti iz grupe TAC primali su profilaksu antibiotikom, odnosno ciprofloksacin oralno u dozi od 500 mg, dva puta dnevno, tokom 10 dana, počev od 5. dana svakog ciklusa, ili terapiju koja je ekvivalent tome. U obije grupe, pacijenti sa pozitivnim estrogenskim i/ili progesteronskim receptorima su, poslije posljednjeg ciklusa hemioterapije, primali tamoksifen u dozi od 20 mg dnevno u periodu do 5 godina. Adjuvantna radioterapija je propisivana u skladu sa važećim smjernicama institucija koje su učestvovale u studiji, a primalo ju je 69% pacijenata koji su primali TAC, odnosno 72% pacijenata koji su primali FAC terapiju.

Izvršene su dvije međuanalize i jedna finalna analiza rezultata. Planirano je da se prva međuanaliza sprovede 3 godine nakon što prođe polovina cijele studije. Druga međuanaliza je urađena poslije srednjeg vrijemena praćenja od 55 mjeseci, kada je prijavljeno 400 DFS slučajeva (preživljavanje bez bolesti). Finalna analiza je urađena kada je kod svih pacijenata završeno vrijeme praćenja od 10 godina (osim ukoliko nije došlo do preživljavanja bez simptoma ili je praćenje prestalo ranije). Utvrđivanje preživljavanja bez bolesti (DFS) je bio primarni cilj studije, a ukupno preživljavanje (OS) je bio sekundarni cilj studije.

Finalna analiza je obavljena poslije srednjeg vremena praćenja od 96 mjeseci. Pokazalo se da je vrijeme

preživljavanja bez bolesti bio značajno duže u grupu TAC nego u grupi FAC. Učestalost relapsa je, na nivou 10

godina, bila niža kod pacijenata koji su primali TAC u odnosu na one koje su primali FAC (39% prema

45%), tj. apsolutno smanjenje rizika za 6% (p=0,0043). Ukupno preživljavanje na nivou 10 godina je takođe

značajno veće u grupi TAC nego u grupi FAC (76% prema 69%), tj. apsolutno smanjenje rizika od smrtnog

ishoda je 7% (p=0,002). Kako korist kod pacijenata sa 4+ čvorova nije statistički značajna kod DFS i OS,

pozitivni korist/rizik odnos kod pacijenata u TAC grupi nije u potpunosti prikazan u finalnim analizama.

Ipak, rezultati studije ukazuju na pozitivan odnos koristi i rizika pri primjeni terapije TAC u poređenju sa terapijom FAC.

Podgrupe pacijenata liječenih sa TAC, analizirane su po prospektivno utvrđenim prognostičkim faktorima:

*Indeks rizika manji od 1 ukazuje da je TAC režim povezan sa dužim vremenom preživljavanja bez znakova bolesti i dužim ukupnim preživljavanjem u odnosu na FAC režim

Pacijenti sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke koje su prikladne za primanje hemioterapije (GEICAM 9805)

Podaci iz multicentričnog, otvorenog, randomiziranog kliničkog ispitivanja podupiru primenu Docetaxela za adjuvantno liječenje bolesnika sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke, prikladnih za liječenje hemioterapijom. 1060 pacijenata je randomizovano u grupe tako da primaju ili Docetaxel 75mg/m² jedan sat nakon doksorubicina 50mg/m² i ciklofosfamida 500mg/m² (539 pacijentkinja u TAC grupi) ili doksorubicin 50mg/m², nakon koga slijedi fluorouracil 500mg/m² i ciklofosfamid 500mg/m² (521 pacijentkinja u grupi FAC), kao adjuvantna terapija za operabilni nodus-negativni karcinom dojke sa visokim rizikom relapsa prema kriterijumu St. Gallena iz 1998. godine. (veličina tumora>2 cm i/ili negativni ER I PR i/ili visoki histološki/nuklearni stadijum (stadijum od 2 do 3) i/ili starost<35 godina). Oba režima doziranja primjenjivana su svake tri nedjelje kroz 6 ciklusa. Docetaxel se primjenjivao u obliku jednočasovne infuzije, a svi ostali ljekovi davali su se u intravenskom bolusu prvog dana svake tri nedjelje. Primarna G-CSF profilaksa uvedena je kao obavezna u TAC grupu nakon što je 230 pacijenata randomizovano. Učestalost neutropenije stadijum 4, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije smanjena je kod pacijenata koji su primali primarnu G-CSF profilaksu (vidjeti odjeljak 4.8.). U obije grupe nakon posljednjeg ciklusa hemioterapije, pacijenti sa ER+i/ili PgR+ tumorima, uzimali su tamoksifen 20mg jednom dnevno i do 5 godina. Adjuvantna radioterapija primijenjena je prema važećim smjernicama institucija koje su učestvovale kod 57,3% pacijenata koji su primali TAC i 51,2% pacijenata koji su primali FAC terapiju.

Srednje vrijeme praćenja nakon hemioterapije bilo je 77 mjeseci. U TAC grupi pacijenata zabilježeno je značajno produženje preživljavanja bez bolesti u poređenju sa pacijentima iz FAC grupe. Kod pacijenata liječenih u TAC grupi, rizik relapsa smanjio se za 32% u odnosu na pacijente liječene u FAC grupi (indeks rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p= 0.01). Ukupno preživljavanje (eng. “Overall survival„ , OS) bilo je duže kod pacijenata u TAC grupi uz 24% smanjenje rizika od smrti u poređenju sa pacijentima u FAC grupi (indeks rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p=0,29). Međutim, distribucija ukupnog preživljavanja nije se značajno razlikovala u te dvije grupe.

Podgrupe pacijenata liječenih TAC terapijom analizirane su po prospektivno utvrđenim prognostičkim faktorima (vidjeti tabelu ispod).

Analiza podgrupa-adjuvantno liječenje pacijenata sa nodus-negativnim karcinomom dojke (ITT analiza)

* Indeks rizika (TAC/FAC) manji od 1 prikazuje da je TAC grupa povezana sa dužim preživljavanjem bez bolesti u poređenju sa FAC gupom

Sprovedene eksplorativne analize preživljavanja bez bolesti u podgrupi pacijenata koji zadovoljavaju kriterijume za hemioterapiju po St. Gallenu (2009) - (ITT populacija)-rezultati su prikazani u sljedećoj tabeli:

TAC=docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid

FAC=5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid

CI=(interval pouzdanosti eng.“confidence interval“)

ER= estrogenski receptor

PR=progesteronski receptor

a ER/PR- negativni ili stadijum 3 ili veličina tumora >5 cm

Indeks rizika procijenjen je po Cox modelu proporcionalnog rizika sa grupom liječenih pacijenata kao faktorom.

DOCETAXEL u monoterapiji

Dvije randomizovane, komparativne studije faze III uključile su 326 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, poslije neuspjeha terapije alkilirajućim citostatikom, odnosno 392 pacijenata poslije neuspjele terapije antraciklinima - docetaksel je primjenjivan u preporučenoj dozi i po režimu 100 mg/m² svake 3 nedjelje.

Kod pacijenata sa prethodnom neuspješnom terapijom alkilirajućim citostaticima, docetaksel je poređen sa doksorubicinom (75 mg/m² sveke 3 nedjelje). Ne utičući na ukupno vrijeme preživljavanja (docetaksel 15 mjeseci prema 14 mjeseci sa doksorubicinom, p=0,38) niti na vrijeme do pojave progresije bolesti (docetaksel 27 nedjelja prema 23 nedjelje sa doksorubicinom, p=0,54), docetaksel je povećavao udio odgovora (52% prema 37%, p=0,01) i skratio vrijeme do pojave odgovora (12 nedjelja prema 23 nedjelje, p=0,007). Terapija docetakselom je prekinuta kod tri pacijentkinje (2%) zbog retencije tečnosti, dok je terapija doksorubicinom morala biti prekinuta kod 15 pacijenata (9%), zbog kardiotoksičnosti (tri slučaja fatalne kongestivne srčane insuficijencije).

Kod pacijenata sa prethodno neuspjelom terapijom antraciklinima, docetaksel je poređen sa kombinacijom mitomicina C i vinblastina (12 mg/m² svakih 6 nedjelja i 6 mg/m² svake 3 nedjelje). Docetaksel je povećao udio odgovora (33% prema 12%, p<0,0001), produžio interval do progresije bolesti (19 nedjelja prema 11 nedjelja, p=0,0004) i produžio ukupno preživljavanje (11 mjeseci prema 9 mjeseci, p=0,001).

Tokom ove dvije studije faze III, bezbjednost primjene docetaksela se podudarala sa profilom bezbjednosti lijeka, registrovanim u ispitivanjima faze II (vidjeti odjeljak 4.8).

Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je sa ciljem da se izvrši poređenje monoterapijske primjene docetaksela i paklitaksela u liječenju uznapredovalog karcinoma dojke kod pacijenata, za koje je preduslov bio da su prethodno primali terapiju nekim antraciklinom. Ukupno 449 pacijenata je randomizovano tako da su primali monoterapiju docetakselom 100 mg/m² u jednosatnoj infuziji ili paklitaksel u dozi od 175 mg/m² u obliku trosatne infuzije. Oba terapijska režima su primjenjivana svake 3 nedjelje.

Ne utičući na primarni krajnji ishod ispitivanja, odnosno ukupnu stopu odgovora (32% prema 25%, p=0,10), docetaksel je produžio srednje vrijeme do progresije bolesti (24,6 nedjelja prema 15,6 nedjelja, p<0,01), kao i srednje vrijeme preživljavanja (15,3 mjeseca prema 12,7 mjeseci, p=0,03).

Kod monoterapije docetakselom zabilježeno je više neželjenih dejstava 3. ili 4. stepena (55,4%), nego kod monoterapije paklitakselom (23,0%).

DOCETAXEL u kombinaciji sa doksorubicinom

Jedna velika randomizovana studija faze III, u kojoj je učestvovalo 429 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, koje prethodno nijesu primali terapiju, sprovedena je u cilju poređenja efikasnosti primjene doksorubicina (50 mg/m²) u kombinaciji sa docetakselom (75 mg/m²) (grupa AT) u odnosu na primjenu doksorubicina (60 mg/m²) u kombinaciji sa ciklofosfamidom (600 mg/m²) (grupa AC). Oba režima su primjenjivana prvog dana svake 3 nedjelje.

• Vrijeme do progresije bolesti (TTP) bilo je značajno duže u grupi AT, nego u grupi AC, p=0,0138. U grupi AT srednje vrijeme do progresije bilo je 37,3 nedjelje (95% CI: 33,4-42,1), a u grupi AC 31,9 nedjelja (95% CI: 27,4-36,0).
• Ukupna stopa odgovora (ORR) u grupi AT bila je značajno viša nego u grupi AC, p=0,009. Ukupna stopa odgovora je u grupi AT bila 59,3% (95% CI: 52,8-65,9), a u grupi AC 46,5% (95% CI: 39,8-53,2).

U ovom ispitivanju u grupi AT, u odnosu na grupu AC bila je viša učestalost: teške neutropenije (90% prema 68,6%), febrilne neutropenije (33,3% prema 10%), infekcija (8% prema 2,4%), dijareje (7,5% prema 1,4%), astenije (8,5% prema 2,4%) i bola (2,8% prema 0%). U grupi AC je, s druge strane, u odnosu na grupu AT, bila veća učestalost teške anemije (15,8% prema 8,5%), kao i teške kardiotoksičnosti: kongestivna srčana insuficijencija (3,8% prema 2,8%), apsolutni pad LVEF ≥20% (13,1% prema 6,1%), apsolutni pad LVFE ≥30% (6,2% prema 1,1%). Smrt usljed toksičnih efekata registrovana je kod 1 pacijenta u grupi AT (kongestivna srčana insuficijencija), i kod 4 pacijenata u grupi AC (1 kao posljedica septičkog šoka, a 3 kao posljedica kongestivne srčane insuficijencije).

U obje grupe kvalitet života, mjeren uz pomoć EORTC upitnika, bio je sličan i stabilan u toku terapije kao i u periodu kontrole i praćenja.

DOCETAXEL u kombinaciji sa trastuzumabom

Primjena docetaksela u kombinaciji sa trastuzumabom ispitivana je u terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, čiji tumor ima hipereksprimiran HER2, a koji ranije nijesu dobijali hemioterapiju za metastatsku bolest. U ispitivanju je 186 pacijenata randomizovano tako da primaju docetaksel (100 mg/m²) sa trastuzumabom ili bez njega; 60% pacijenata prethodno je primilo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Kombinacija docetaksela sa trastuzumabom bila je djelotvorna, nezavisno od toga da li je prethodno primijenjena adjuvantna terapija antraciklinima. Glavni test za utvrđivanje HER2 pozitivnosti, korišćen u ovom ključnom ispitivanju, bio je imunohistohemijski (IHC) metod. Za jedan manji dio pacijenata korišćen je metod fluorescentne hibridizacije in situ (FISH). U ovom ispitivanju 87% pacijenata je imalo bolest klasifikovanu kao IHC 3+, a 95% uključenih bolesnika imalo je bolest klasifikovanu kao IHC 3+ i/ili FISH-pozitivnu.

U sljedećoj tabeli dati su zbirni rezultati efikasnosti:

TTP – vrijeme do progresije; „np“ ukazuje da se nije moglo procijeniti ili da još nije dostignuto

1Kompletna grupa za analizu (intent-to-treat analiza)

2Procjena srednjeg vremena preživljavanja

DOCETAXEL u kombinaciji sa kapecitabinom

Podaci dobijeni iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze III govore u prilog primjeni docetaksela u kombinaciji sa kapecitabinom za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, poslije neuspjeha citotoksične hemioterapije, uključujući antracikline. U toj studiji 255 pacijenata je randomizovano tako da primaju terapiju docetakselom (75 mg/m² kao jednosatna intravenska infuzija svake 3 nedjelje) i kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno u periodu od dvije nedjelje, poslije kojih slijedi period od jedne nedjelje bez terapije). Na monoterapiju docetakselom (100 mg/m² u jednosatnoj intravenskoj infuziji svake 3 nedjelje) randomizovano je 256 pacijenata. Preživljavanje je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju docetaksela i kapecitabina, (p=0,0126). Srednje vrijeme preživljavanja bilo je 442 dana (docetaksel+kapecitabin) prema 352 dana (samo docetaksel). Ukupna objektivna stopa odgovora u cijelokupnoj randomizovanoj populaciji pacijenata bila je (prema procjeni ispitivača) 41,6% (docetaksel+kapecitabin) prema 29,7% (samo docetaksel), p=0,0058. Vrijeme do progresije bolesti bilo je bolje u grupi na kombinaciji docetaksel+kapecitabin (p<0,0001). Srednje vrijeme do progresije bilo je 186 dana (docetaksel+kapecitabin) prema 128 dana (samo docetaksel).

Nemikrocelularni karcinom pluća

Pacijenti prethodno liječeni hemioterapijom uz radioterapiju ili bez nje

U studiji faze III, kod prethodno liječenih pacijenata, vrijeme do progresije (12,3 nedjelje prema 7 nedjelja) i ukupno preživljavanje bili su značajno duži kod pacijenata koji su primali docetaksel u dozi od 75 mg/m², nego kod onih koji su dobijali najbolju suportivnu terapiju (BSC – Best supportive care). Stopa preživljavanja na nivou jedne godine bila je, takođe, značajno viša u grupi na docetakselu (40%), nego u grupi na BSC (16%). U odnosu na pacijente koji su dobijali najbolju potpornu terapiju, pacijentima liječenim docetakselom (75 mg/m²) bilo je potrebno manje morfinskih (p<0,001) i ne-morfinskih analgetika (p<0,01), drugih sa bolešću povezanih ljekova (p=0,06), kao i radioterapije (p<0,01).

Kod pacijenata podesnih za analizu i procijenu, ukupna stopa odgovora bila je 6,8%, a srednje vrijeme trajanja odgovora 26,1 nedjelje.

DOCETAXEL u kombinaciji sa preparatima platine kod pacijenata koji nijesu primali hemioterapiju

U ispitivanju faze III 1.218 pacijenata sa neresektabilnim nemikrocelularnim karcinomom pluća u stadijumu IIIB ili IV NSCLC i KPS od 70% i više, koji prethodno za tu bolest nijesu primali hemioterapiju, randomizovano je u tri grupe. Prva grupa je dobijala na svake 3 nedjelje terapiju docetakselom (T) u dozi od 75 mg/m² u jednosatnoj infuziji, poslije koje je odmah slijedio cisplatin (Cis) 75 mg/m² tokom 30-60 minuta. Druga grupa je na svake 3 nedjelje dobijala docetaksel (75 mg/m²) u jednosatnoj infuziji u kombinaciji sa karboplatinom (PIK 6 mg/ml*min) tokom 30-60 minuta, a treća grupa je primala vinorelbin (V) u dozi od 25 mg/m² tokom od 6-10 minuta 1., 8., 15. i 22. dana i cisplatin u dozi od 100 mg/m² primijenjen 1. dana ciklusa na svake 4 nedjelje (VCis).

Podaci o preživljavanju, srednjem vremenu do progresije i stopi odgovora za dvije grupe ovog ispitivanja dati su u sljedećoj tabeli:

*: Korigovano za višestruka poređenja i prilagođeno za faktore stratifikacije (stadijum bolesti i tretirana regija), na osnovu populacije bolesnika podesnih za analizu.

Sekundarni krajnji ishodi obuhvatali su promjenu (intenziteta) bola, cijelokupnu ocjenu kvaliteta života na osnovu EuroQoL-5D, skale za ocjenu simptoma karcinoma pluća i promjena Karnofsky statusa performanse (KPS). Rezultati dobijeni za ove krajnje ishode potvrđivali su rezultate dobijene za primarni krajnji ishod.

Za kombinaciju docetaksel/karboplatin, u poređenju sa referentnom terapijskom kombinacijom VCis, nije mogla da se dokaže ni ekvivalentna ni neinferiorna efikasnost.

Karcinom prostate

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom kod pacijenata sa metastatskim hormon-refraktornim karcinomom prostate procjenjivani su u randomizovanoj, multicentričnoj studiji faze III. Ukupno 1.006 pacijenata sa KPS ≥60 bilo je randomizovano u sljedeće terapijske grupe:

• docetaksel 75 mg/m², svake 3 nedjelje, tokom 10 ciklusa;
• docetaksel 30 mg/m², jednom nedjeljno tokom prvih 5 nedjelja u ciklusima od 6 nedjelja, tokom 5 ciklusa;
• mitoksantron 12 mg/m² svake 3 nedjelje, 10 ciklusa.

Sva 3 režima su primjenjivana u kombinaciji sa kontinuiranom primjenom 5 mg prednizona ili prednizolona, dvaput dnevno.

Pacijenti koji su primali docetaksel svake tri nedjelje pokazali su znatno duže vrijeme preživljavanja u odnosu na one koji su dobijali mitoksantron. Produženje preživljavanja u grupi koja je dobijala docetaksel jednom nedjeljno nije bilo statistički značajno u odnosu na kontrolnu grupu na mitoksantronu. Krajnji ishod efikasnosti za grupe na docetakselu, u odnosu na kontrolnu grupu, prikazane su u sljedećoj tabeli:

† Stratifikovani log-rang test

*Prag statističke značajnosti = 0,0175

** PSA – antigen specifičan za prostatu

S obzirom na to da je docetaksel primijenjen jednom nedjeljno pokazao nešto bolji profil bezbjednosti nego docetaksel primijenjen svake 3 nedjelje, moguće je da bi određenim pacijentima mogla koristiti primjena docetaksela jednom nedjeljno.

Terapijske grupe se međusobno nijesu statistički razlikovale u pogledu ocjene ukupnog kvaliteta života.

Adenokarcinom želuca

Multicentrična, otvorena, randomizovana klinička studija je sprovedena sa ciljem da se ispita bezbjednost i efikasnost docetaksela u liječenju pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagijalne spojnice, koji prethodno nijesu primali hemioterapiju za metastatsku bolest. Ukupno 445 bolesnika sa KPS > 70 liječeno je ili docetakselom (T) (75 mg/m² prvog dana) u kombinaciji sa cisplatinom (C) (75 mg/m² prvog dana) i 5-fluorouracilom (F) (750 mg/m² dnevno tokom 5 dana) ili cisplatinom (100 mg/m² prvog dana) i 5-fluorouracilom (1.000 mg/m² dnevno tokom 5 dana). Dužina terapijskog ciklusa bila je 3 nedjelje za grupu na TCF, a 4 nedjelje za grupu na CF režimu. Srednji broj ciklusa po pacijentu bio je 6 (opseg 1-16) u grupi na TCF, odnosno 4 (opseg 1-12) u grupi na CF terapijskom režimu. Primarni krajnji ishod studije bilo je vrijeme do progresije bolesti (TTP – Time to progression). U TCF grupi smanjenje rizika za progresiju bilo je 32,1% i bilo je udruženo sa značajno dužim TTP (p=0,0004). Ukupno preživljavanje je bilo značajno duže (p=0,201) u korist grupe na TCF, uz smanjenje rizika od smrtnosti od 22,7%. Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u liječenju pacijenata sa adenokarcinomom želuca

*Nestratifikovani log-rang test

Analiza podgrupa prema starosti, polu i rasnoj pripadnosti bez izuzetka je davala prednost TCF u odnosu na CF.

Ponovna analiza podataka o preživljavanju, sprovedena poslije srednjeg vremena praćenja od 41,6 mjeseci, više nije pokazivala statistički značajnu razliku, iako su rezultati uvjek davali prednost režimu TCF. Prednost TCF nad CF terapijskim režimom jasno je uočljiva u periodu između 18. i 30. mjeseci praćenja.

Ukupno posmatrano, rezultati kvaliteta života (QoL) i kliničke koristi od terapije su dosljedno ukazivali na poboljšanje u korist grupe na TCF režimu. Pacijenti liječeni TCF režimom imali su do 5% duže vrijeme do apsolutnog pogoršanja opšteg zdravstvenog stanja, prema QLQ-C30 upitniku (p=0,0121), kao i duže vrijeme do definitivnog pogoršanja Karnofsky statusa performanse (p=0,0088) u poređenju sa grupom liječenom prema CF terapijskom režimu.

Karcinom glave i vrata

• Indukciona hemioterapija poslije koje slijedi radioterapija (TAX 323)

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) procijenjivana je u multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III (TAX323). U ovoj studiji, 358 pacijenata sa inoperablnim lokalno uznaprijedovalim SCCHN, sa performans statusom po WHO 0 ili 1 randomizovano je u jednu od dvije terapijske grupe. Pacijenti u docetaksel grupi primali su docetaksel (T) 75 mg/m2 praćeno sa cisplatinom (P) 75 mg/m2 i 5-fluorouracilom (F) u dozi od 750 mg/m2 na dan tokom 5 dana u vidu kontinuirane infuzije. Ovakav režim je primjenjivan svake tri nedjelje tokom 4 ciklusa, pod uslovom da je tumor dao bar minimalan odgovor na terapiju (≥25% smanjenje dvodimenzionalno mjerene veličine tumora) poslije 2 ciklusa. Na kraju hemioterapije, poslije najmanje 4 nedjelje, a najviše 7 nedjelja, pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti, primali su radioterapiju (RT) tokom 7 nedjelja, a prema uobičajenoj praksi institucije u kojoj su liječeni (TPF/RT). Pacijenti u poredbenoj grupi primali su cisplatin (P) 100 mg/m2 pa 5-fluorouracil (F) u dozi 1.000 mg/m2 na dan tokom 5 dana (PF). Ovaj režim je primjenjivan svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa, pod uslovom da je tumor dao bar minimalan odgovor na terapiju (≥25% smanjenje dvodimenzionalno mjerene veličine tumora) poslije 2 ciklusa. Na kraju hemioterapije, poslije najmanje 4 nedjelje, a najviše 7 nedjelja, pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti, primali su radioterapiju (RT) tokom 7 nedjelja, a prema uobičajenoj praksi institucije u kojoj su liječeni (PF/RT). Lokoreginalna radioterapija sprovedena je ili konvencionalnim frakcionisanjem (1.8 Gy-2.0 Gy jednom dnevno, tokom 5 dana u nedjelji do ukupne doze od 66-70 Gy) ili ubrzanom/hiperfrakcionisanom radioterapijom (2 puta dnevno sa minimalnim razmakom između frakcija od 6 sati, tokom 5 dana u nedjelji). Ukupna preporučena doza zračenja bila je 70 Gy za ubrzani režim i 74 Gy za hiperfrakcionisani režim. Hirurška resekcija bila je dozvoljena poslije hemioterapije, prije ili poslije radioterapije. Pacijenti u TPF grupi primali su antibiotsku profilaksu ciprofloksacinom u dozi od 500 mg peroralno, dva puta dnevno u periodu od 10 dana, počev od 5. dana svakog ciklusa (ili ekvivalentnu profilaksu). Primarni krajnji ishod u ovoj studiji, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), bilo je značajno duže u TPF grupi, nego u PF grupi, p=0,0042 (srednje PFS: 11,4 prema 8,3 mjeseca), uz ukupno srednje vrijeme praćenja od 33,7 mjeseci. Srednje ukupno vrijeme preživljavanja je, takođe, bilo značajno duže u TPF grupi, nego u PF grupi (srednje ukupno preživljavanje (OS): 18,6 prema 14,5 mjeseci), uz 28% smanjenje rizika od smrtnosti, p=0,0128. Rezultati efikasnosti prikazani su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa inoperabilnim, lokalno uznaprijedovalim SCCHN (intent-to-treat analiza)

Indeks rizika manji od 1 daje prijednost režimu docetaksel+cisplatin+5-FU

*Model po Cox-u (prilagođavanje prema primarnoj lokalizaciji tumora, klinički stadijum T i N i PSWHO)

**Log-rang test

***Chi-square test

Parametri kvaliteta života

Kod pacijenata liječenih sa TPF ocjena opšteg zdravstvenog stanja značajno je manje pogoršana nego kod pacijenata koji su liječeni sa PF (p=0,01, na osnovu korišćene EORTC QLQ-C30 skale).

Parametri kliničke koristi

Skala statusa performanse, podskale za glavu i vrat (PSS-HN), formulisane za potrebe mjerenja razumljivosti govora, sposobnosti uzimanja hrane na javnom mjestu i normalnog načina ishrane, pokazale su značajnu prednost u korist grupe koja je liječena sa TPF, u odnosu na onu koja je liječena sa PF.

Srednje vrijeme do pojave prvog pogoršanja statusa performanse po WHO bilo je značajno duže u grupi na TPF, nego u grupi PF. Ocjena intenziteta bola se popravila u toku terapije u obe grupe, što pokazuje zadovoljavajuću kontrolu bola.

• Indukciona hemioterapija poslije koje slijedi hemioradioterapija (TAX 324)

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) procjenjivana je u randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze III (TAX324). U ovoj studiji, 501 pacijent sa lokalno uznaprijedovalim SCCHN, sa statusom performanse po WHO 0 ili 1, randomizovan je u jednu od dvije terapijske grupe. Populacija uključena u studiju obuhvatala je pacijente sa tehnički neresektabilnim karcinomom, pacijente sa malom vjerovatnoćom za uspješan hirurški zahvat i pacijente kod kojih je cilj bio očuvanje organa. Procjena bezbjednosti i efikasnosti imala je kao jedini krajnji ishod preživljavanje, dok uspješnost u očuvanju organa nije formalno procjenjivana. Pacijenti u grupi na docetakselu primali su prvog dana docetaksel (T) 75 mg/m2 putem intravenske infuzije, praćeno cisplatinom (P) 100 mg/m2 putem i.v. infuzije u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a poslije toga kontinuiranu i.v. infuziju 5-fluorouracila (F) u dozi od 1.000 mg/m2 od dana 1 do dana 4. Ovakav režim je primjenjivan svake tri nedjelje tokom 3 ciklusa. Svi pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti primali su poslije toga hemioradioterapiju (CRT) prema protokolu (TPF/CRT). Pacijenti u poredbenoj grupi primali su tokom prvog dana cisplatin (P) 100 mg/m2 putem i.v. infuzije u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a poslije toga kontinuiranu i.v. infuziju 5-fluorouracila (F) u dozi od 1.000 mg/m2 od dana 1 do dana 5. Ovaj režim je primjenjivan svake 3 nedjelje tokom 3 ciklusa. Svi pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti primali su poslije toga hemioredioterapiju (CRT) prema protokolu (PF/CRT).

Pacijenti u obe terapijske grupe su poslije indukcione hemioterapije primali hemioradioterapiju tokom 7 nedjelja i to sa intervalom od najmanje 3, a najviše 8 nedjelja poslije početka posljednjeg ciklusa (22 do 56 dana od posljednjeg ciklusa). Tokom radioterapije pacijenti su dobijali karboplatin (PIK 1,5) jednom nedjeljno, putem jednosatne i.v. infuzije, do najviše 7 doza. Zračenje je aplikovano putem megavoltažne jedinice frakcionisanjem jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana u nedjelji, tokom 7 nedjelja, do ukupne doze od 70-72 Gy). Hirurška intervencija na primarnom mjestu nastanka bolesti i/ili na vratu dolazila je u razmatranje u bilo koje vrijeme poslije završene CRT. Svi pacijenti u grupi na docetakselu profilaktički su dobijali antibiotik. Primarni krajnji ishod efikasnosti u ovoj studiji, ukupno preživljavanje (UP), bilo je značajno duže (log-rang test, p=0,0058) u docetaksel grupi nego u PF grupi (medijana ukupnog preživljavanja 70,6 prema 30,1 mjeseci), sa smanjenjem rizika od mortaliteta od 30% u odnosu na PF grupu (indeks rizika (IR)=0,70, 95% interval pouzdanosti (CI)=0,54-0,90), sa ukupnom medijanom praćenja od 41,9 mjeseci. Sekundarni krajnji ishod (preživljavanje bez progresije bolesti - PFS), pokazuje 29% smanjenje rizika za progresiju bolesti ili smrtni ishod i 22-mjesečno povećanje u medijani PFS (35,5 mjeseci za grupu na TPF i 13,1 mjesec za grupu na PF). Ovo je takođe statistički značajno sa indeksom rizika od 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rang test p=0,004. Rezultati ispitivanja efikasnosti dati su u tabeli:

Efikasnost lijeka DOCETAXEL u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznaprijedovalim SCCHN (Intent-to-treat analiza)

Indeks rizika manji od 1 daje prednost režimu docetaksel+cisplatin+fluorouracil

*neprilagođeni log-rang test

**neprolagođeni log-rang test, nije prilagođen za multipla poređenja

***Chi-square test, nije prilagođen za multipla poređenja

NA-nije primjenljivo

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je proglasila nevažećom obavezu da se dostave rezultati studija sa docetakselom u

pedijatrijskoj populaciji kod karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate,

gastričnog karcinoma karcinoma glave i vrata, ne uključujući tip II i tip III manje diferenciranog nazofaringelanog karcinoma (vidijeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Farmakokinetika docetaksela procjenjivana je kod onkoloških pacijenata pri primjeni doza od 20-115 mg/m² u studijama faze I. Kinetički profil docetaksela ne zavisi od doze i u skladu je sa troprostornim farmakokinetičkim modelom, pri čemu je poluvrijeme faze 4 minuta, faze 36 minuta i faze 11,1 sat. Kasna faza je, dijelom, posljedica relativno sporog efluksa docetaksela iz perifernog prostora.

Distribucija

Poslije primjene doze od 100 mg/m² putem jednosatne infuzije, dostiže se maksimalna koncentracija u plazmi od 3,7 µg/ml, sa odgovarajućom PIK od 4,6 µg*h/ml. Srednja vrijednost za ukupni tijelesni klirens bila je 21 l/h/m², a volumen distribucije u ravnotežnom stanju 113 1. Interindividualno variranje ukupnog klirensa bilo je oko 50%. Više od 95% docetaksela je vezano za proteine plazme.

Eliminacija

Kod tri pacijenta sa karcinomom vršena je studija sa 14C-docetakselom. Docetaksel se, poslije oksidativnog metabolizma terc-butilesterske grupe posredstvom citohroma P450, izlučivao i fecesom i u urinom, i to u periodu od 7 dana; s tim što se urinom izlučivalo oko 6%, a fecesom oko 75% unijete radioaktivnosti. Približno 80% radioaktivnosti eliminisane fecesom izluči se u prvih 48 sati, u obliku jednog značajnog neaktivnog i 3 manje značajna neaktivna metabolita, dok je udio lijeka izlučenog u neizmijenjenom obliku veoma mali.

Posebne populacije

Starost i pol

Populaciona farmakokinetička analiza docetaksela sprovedena je kod 577 pacijenata. Farmakokinetički parametri procijenjeni pomoću modela bili su vrlo slični parametrima procijenjenim tokom studija faze I. Starost ili pol pacijenata ne utiču na farmakokinetiku docetaksela.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Kod malog broja pacijenata (n=23), sa biohemijskim rezultatima koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre blagog do umjerenog intenziteta (ALT, AST ≥ 1,5 x gornja granica normale, praćena nivoom alkalne fosfataze ≥2,5 x gornje granica normale), ukupni klirens je bio u prosjeku niži za 27% (vidjeti odjeljak 4.2).

Retencija tečnosti

Kod pacijenata sa blagom do umjerenom retencijom tečnosti nije bilo promjene klirensa docetaksela. Nema podataka za pacijente sa teškom retencijom tečnosti.

Kombinovana terapija

Doksorubicin

Primijenjen u kombinaciji sa doksorubicinom, docetaksel ne utiče na klirens doksorubicina, kao ni na koncentracije doksorubicinola (metabolita doksorubicina) u plazmi. Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nema uticaja na farmakokinetiku ovih ljekova pojedinačno.

Kapecitabin

Studija faze I za ocjenu uticaja kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela, i obrnuto, nije pokazala da bi kapecitabin mogao uticati na farmakokinetiku docetaksela (Cmax i PIK), kao ni docetaksel na farmakokinetiku bitnog metabolita kapecitabina, 5'-DFUR.

Cisplatin

Klirens docetaksela primijenjenog u kombinaciji sa cisplatinom, bio je sličan klirensu lijeka primijenjenog u monoterapiji. Isto tako, farmakokinetički profil cisplatina, primijenjenog odmah poslije infuzije docetaksela, ne odstupa od farmakokinetičkog profila samog cisplatina.

Cisplatin i 5-fluorouracil

Kombinovana primjena docetaksela, cisplatina i 5-fluorouracila kod 12 bolesnika sa solidnim tumorima, nije uticala na farmakokinetiku pojedinačnih ljekova iz ove kombinacije.

Prednizon i deksametazon

Efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela, primijenjenog uz strandardnu premedikaciju deksametazonom, ispitivan je kod 42 bolesnika.

Prednizon

Prednizon nije uticao na farmakokinetiku docetaksela.

Kancerogeni potencijal docetaksela nije ispitivan.

Dokazano je da je docetaksel mutagen u mikronukleusnom i hromozomskom aberacijskom testu na ćelijama CHO-K1 in vitro, kao i u mikronukleusnom testu kod miševa in vivo. Međutim, u Ames testu, kao ni u CHO/HGPRT analizi genske mutacije lijek nije pokazao mutagenu aktivnost. Ovi rezultati su u skladu sa farmakološkom aktivnošću docetaksela.

Neželjena dejstva na testise, registrovana u ispitivanju toksičnosti kod glodara, ukazuju na mogućnost negativnog uticaja na mušku plodnost.

Bočica sa koncentratom:

limunska kiselina, bezvodna

etanol, apsolutni

polisorbat 80.

Bočica sa rastvaračem:

etanol, apsolutni

voda za injekcije.

Lijek se ne smije mješati sa drugim lijekovima, osim sa onima koji su navedeni u odjeljku 6.6.

• DOCETAXEL 20 mg/0.5 ml koncentrat za rastvor za infuziju – rok upotrebe 2 godine
• DOCETAXEL 80 mg/2 ml koncentrat za rastvor za infuziju – rok upotrebe 2 godine
• Rekonstituisani rastvor: osnovni rastvor sadrži 10 mg docetaksela po mililitru i treba ga upotrebiti neposredno po pripremi. Potvrđeno je, međutim, da rekonstituisani rastvor ostaje hemijski i fizički stabilan 8 sati, pri čuvanju na temperaturi između 2°C i 8°C ili na sobnoj temperaturi (do 25°C). Rekonstituisani rastvor je za jednokratnu upotrebu.
• Rastvor za infuziju: Hemijska i fizička stabilnost rastvora održava se tokom 4 sata na 25°C pri normalnoj izloženosti svetlu i 4 sata na temperaturi 5°C ± 3°C zaštićen od svetlosti.

S mikrobiološke tačke gledišta, rastvor bi trebalo primeniti odmah posle pripreme. Ako se ne upotrebi odmah, vrijeme za upotrebu rastvora ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na temepraturi od 2°C do 8°C, ukoliko je njegova priprema obavljena u kontrolisanim i aseptičkim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetla.

Za uslove čuvanja rekonstituisanog i razblaženog lijeka pogljedajte odjeljak 6.3.

Jedno pakovanje DOCETAXEL-a se nalazi u termoizolacionoj kaseti od polistirena.

Jedno pakovanje sadrži:

• jednu jednodoznu bočicu sa koncentratom i
• jednu jednodoznu bočicu sa rastvaračem.

DOCETAXEL 20 mg/0.5 ml koncentrat za rastvor za infuziju u bočici

Bočica od 8 ml od bezbojnog borosilikatnog stakla tipa I sa brombutil gumenim zatvaračem i metalna flip-off kapica od aluminijuma sa polipropilenskim diskom.

Bočica sadrži 0,5 ml rastvora docetaksela koncentracije 40 mg/ml u limunskoj kiselini, bezvodnoj, polisorbatu 80 i etanolu, apsolutnom

Bočica sa rastvaračem

Bočica od 8 ml od bezbojnog borosilikatnog stakla tipa I sa brombutil gumenim zatvaračem i metalna flip-off kapica od aluminijuma sa polipropilenskim diskom.

Bočica sa rastvaračem sadrži 1,5 ml 9.53% (m/m) rastvora etanola u vodi za injekciju (volumen punjenja: 2 ml). Dodavanjem cijelokupnog sadržaja bočice sa rastvaračem sadržaju DOCETAXEL 20 mg koncentrata za rastvor za infuziju u bočici, dobija se rekonstituisani rastvor docetaksela u koncentraciji od 10 mg/ml.

DOCETAXEL 80 mg/2 ml koncentrat za rastvor za infuziju u bočici

Bočica od 15 ml od bezbojnog borosilikatnog stakla tipa I sa brombutil gumenim zatvaračem i metalna flip-off kapica od aluminijuma sa polipropilenskim diskom.

Bočica sadrži 2 ml rastvora docetaksela koncentracije 40 mg/ml u limunskoj kiselini, bezvodnoj, polisorbatu 80 i etanolu, apsolutnom

Bočica sa rastvaračem

Bočica od 15 ml od bezbojnog borosilikatnog stakla tipa I sa brombutil gumenim zatvaračem i metalna flip-off kapica od aluminijuma sa polipropilenskim diskom.

Bočica sa rastvaračem sadrži 6 ml 9.53% (m/m) rastvora etanola u vodi za injekciju (volumen punjenja: 7,04 ml). Dodavanjem cijelokupnog sadržaja bočice sa rastvaračem sadržaju DOCETAXEL 80 mg koncentrata za rastvor za infuziju u bočici, dobija se rekonstituisani rastvor docetaksela u koncentraciji od 10 mg/ml.

DOCETAXEL je antineoplastini lijek i kao što je slučaj sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi rastvora DOCETAXEL potreban je oprez. Savjetuje se upotreba rukavica.

U slučaju da DOCETAXEL koncentrat, rekonstituisani rastvor ili rastvor za infuziju dođu u dodir sa kožom, kožu je neophodno odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ukoliko DOCETAXEL koncentrat, rekonstituisani rastvor ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluznicama, potrebno ih je odmah temeljno isprati vodom.

Volumen punjenja

DOCETAXEL 20 mg/0.5 ml koncentrat za rastvor za infuziju u bočici

Volumen punjenja: 25,2 mg/0,63 ml. Ovaj volumen punjenja je utvrđen u toku razvoja lijeka DOCETAXEL za nadoknadu gubitka tečnosti do koga dolazi tokom pripremanja rekonstituisanog rastvora uslijed penjenja, adhezije na zidove bočice i „mrtvog volumena“. Ovakvo punjenje osigurava da se, poslije rastvaranja cijelokupnim sadržajem pratećeg rastvarača za DOCETAXEL, može izvući najmanje 2 ml rekonstituisanog rastvora, sa 10 mg/ml docetaksela, što odgovara označenoj količini od 20 mg po bočici.

DOCETAXEL 80 mg/2 ml koncentrat za rastvor za infuziju u bočici

Volumen punjenja: 92 mg/2,3 ml. Ovaj volumen punjenja je utvrđen u toku razvoja lijeka DOCETAXEL za nadoknadu gubitka tečnosti do koga dolazi tokom pripremanja rekonstituisanog rastvora uslijed penjenja, adhezije na zidove bočice i „mrtvog volumena“. Ovakvo punjenje osigurava da se, poslije rastvaranja cijelokupnim sadržajem pratećeg rastvarača za DOCETAXEL, može izvući najmanje 8 ml rekonstituisanog rastvora, sa 10 mg/ml docetaksela, što odgovara označenoj količini od 80 mg po bočici.

Priprema rastvora za intravensku primjenu

a)Priprema rekonstituisanog rastvora DOCETAXEL (10 mg docetaksela po mililitru)

Ako su bočice sa lijekom čuvane u frižideru, potrebni broj kutija DOCETAXEL treba izvaditi i ostaviti da stoji na sobnoj temperaturi 5 minuta.

Pomoću šprica sa iglom, uz djelimično okretanje bočice, aseptički izvucite cijelokupan sadržaj bočice rastvarača za DOCETAXEL.

Cijelokupan sadržaj šprica ubrizgajte u odgovarajuću bočicu sa lijekom DOCETAXEL.

Odstranite špric i iglu i bočicu ručno izmješajte obrtanjem tokom bar 45 sekundi. Ne smije se mućkati.

Bočicu sa rekonstituisanim rastvorom treba, poslije mješanja, ostaviti 5 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim provjeriti da li je rastvor homogen i bistar (zbog prisustva polisorbata 80 u formulaciji penjenje je normalno čak i poslije 5 minuta mirovanja).

Rekonstituisani rastvor sadrži 10 mg/ml docetaksela i treba ga upotrebiti neposredno po pripremanju. Potvrđeno je, međutim, da rekonstituisani rastvor fizički i hemijski stabilan 8 sati, kada se čuva na temperaturi između 2°C i 8°C ili na sobnoj temperaturi (do 25°C).

b)Priprema rastvora za infuziju

Za pripremu doze potrebne pacijentu, može biti potrebno više od jedne bočice rekonstituisanog rastvora. Prema dozi potrebnoj za pacijenta, izraženoj u mg, aseptički se iz odgovarajućeg broja bočica sa rekonstituisanim rastvorom, pomoću graduisanih špriceva sa iglom, aspirira odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora koji sadrži 10 mg docetaksela po ml. Doza od 140 mg docetaksela će, na primjer, zahtijevati 14 ml rekonstituisanog rastvora docetaksela.

Potrebna količina rekonstituisanog rastvora se, potom, ubrizga u kesu ili bocu za infuziju od 250 ml u kojoj je ili 5% rastvor glukoze ili 0,9% rastvor natrijum-hlorida.

Ukoliko je neophodna doza veća od 200 mg docetaksela, treba upotrebiti veću količinu infuzionog vehikuluma, tako da koncentracija docetaksela ne prijeđe koncentraciju od 0,74 mg/ml.

Infuzionu kesu ili bocu izmješati ručno, okretanjem.

Rastvor za infuziju DOCETAXEL treba upotrebiti u roku od 4 sata. Aplikuje se aseptično putem infuzije u trajanju od 1 sata, na sobnoj temperaturi (do 25°C) i uz normalno osvjetljenje.

Kao i sve preparate za parenteralnu upotrebu, rekonstituisani rastvor DOCETAXEL i rastvor za infuziju potrebno je prije upotrebe pregljedati; rastvor koji sadrži precipitat mora se odbaciti.

Neupotrebljeni lijek i otpadni materijal uništavaju se u skladu sa važećim propisima.

Sav materijal upotrebljen za razblaživanje i primenu potrebno je uništiti u skladu sa važećim propisima

DOCETAXEL je antineoplastini lek i kao što je slučaj sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri

rukovanju i pripremi rastvora DOCETAXEL potreban je oprez. Savetuje se upotreba rukavica.

U slučaju da DOCETAXEL koncentrat, rekonstituisani rastvor ili rastvor za infuziju dođu u dodir sa kožom,

kožu je neophodno odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ukoliko DOCETAXEL koncentrat, rekonstituisani

rastvor ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluznicama, potrebno ih je odmah temeljno isprati vodom.

Hematologija

Najčešća neželjena reakcija na docetaksel je neutropenija. Kod svih pacijenata koji primaju docetaksel

neophodne su česte provere i praćenje kompletne krvne slike.

Reakcije preosetljivosti

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata u cilju otkrivanja pojave reakcija preosetljivosti, posebno tokom prve i

druge infuzije. Reakcije preosetljivosti se mogu javiti u prvih nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela.

Kožne reakcije

Uočena je pojava lokalizovanog eritema na koži ekstremiteta (dlanova i tabana) sa edemom, posle kojeg se javlja

deskvamacija.

Retencija tečnosti

Pacijente sa teškim oblicima retencije tečnosti, npr. sa pleuralnim izlivom, perikardijalnim izlivom ili ascitesom

treba pažljivo pratiti.

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Pogledati deo teksta koji se odnosi na kontraindikacije, posebne populacije i kompleran tekst sažetka

karakteristika leka.

Nervni sistem

Pojava teške periferne neurotoksičnosti zahteva smanjivanje doze.

Kardiotoksičnost

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom uočeno je javljanje srčane

insuficijencije. Pogledati kompletan tekst sažetka karakteristika leka.

Ispitivanja in vitro su pokazala da metabolizam docetaksela može biti izmenjen istovremenom primenom lekova

koji indukuju, inhibiraju citohrom P450-3A ili se putem njega metabolišu.

Docetaksel se mora upotreblajvati pažljivo kod pacijenata koji istovremeno primaju terapiju jakim inhibitorima

CYP3A4.

Ženama u reproduktivnom dobu, koje primaju docetaksel, mora se savetovati efikasna kontracepcija radi

izbegavanja trudnoće.

U toku lečenja docetakselom dojenje treba prekinuti.