DIPHERELINE 3.75mg/2ml prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

Karcinom prostate

Terapija visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog karcinoma prostate u kombinaciji sa

terapijom zračenjem. Vidjeti dio 5.1.

Terapija lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate.

Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.

Centralni prijevremeni pubertet (prije 8. godine kod djevojčica i 10. godine kod dječaka).

Genitalna i ekstragenitalna endometrioza (stadijum I do IV)

Dužina trajanja terapije je ograničena na 6 mjeseci (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se preduzimanje novog terapijskog ciklusa liječenja triptorelinom ili nekim drugim GnRH analogom.

Neplodnost kod žena

Dodatna terapija u kombinaciji sa gonadotropinima (hMG, FSH, hCG) radi izazivanja ovulacije u procesu in vitro oplodnje i embriotransfera (I.V.F.E.T).

Liječenje fibromioma uterusa prije operacije

• ako se dovodi u vezu sa anemijom (hemoglobin manji ili jednak 8 g/dl)
• kada je neophodno smanjenje veličine fibromioma kako bi se olakšala ili izmijenila hirurška tehnika: endoskopska hirurgija, transvaginalna hirurgija.
• trajanje liječenja je ograničeno na 3 mjeseca.

Karcinom dojke

Adjuvantna terapija hormon-zavisnih karcinoma dojke u ranoj fazi, u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze, kod žena sa visokim rizikom od ponovne pojave karcinoma koje su potvrđeno u premenopauzi, nakon završetka hemioterapije (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).

Doziranje

Karcinom prostate

Moguća su dva režima:

• Jedna dnevno subkutana injekcija lijeka Diphereline 0,1 mg tokom 7 dana, zatim 8-og dana jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 3,75 mg, koja se zatim daje na svake 4 nedjelje.
• Od početka, jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 3,75 mg, koja se zatim daje na svake 4 nedjelje.

Trajanje terapije:

Klinički podaci kod visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate istovremeno ili nakon terapije zračenjem, ukazuju da dugotrajna terapija androgene deprivacije nakon terapije zračenjem ima povoljniji efekat u odnosu na kratkotrajnu terapiju androgene deprivacije nakon terapije zračenjem. Vidjeti dio 5.1.

Trajanje terapije androgene deprivacije kod pacijenata sa visoko-rizičnim lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom prostate koji su na terapiji zračenjem, prema medicinskim vodičima iznosi 2-3 godine.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, hirurški nekastriranih, koji su na terapiji analozima GnRH kao što je triptorelin, i kod kojih je moguća terapija abirateron acetatom, inhibitorom biosinteze androgena ili enzalutamidom, inhibitorom signalizacije putem androgenog receptora, treba pratiti terapiju analogom GnRH.

Centralni prijevremeni pubertet

Terapija triptorelinom kod djece mora biti kontrolisana od strane pedijatrijskog endokrinologa ili od strane pedijatra ili endokrinologa sa iskustvom u liječenju centralnog preranog puberteta.

* Djeca tjelesne mase manje od 20 kg: jedna polovina doze (1,875 mg) intramuskularnim putem, svake 4 nedjelje (28 dana), tj. primjena polovine zapremine rekonstituisane suspenzije.

* Djeca tjelesne mase između 20 kg i 30 kg: dvije trećine doze (2,5 mg) intramuskularnim putem, svake 4 nedjelje (28 dana), tj. primjena dvije trećine zapremine rekonstituisane suspenzije.

* Djeca tjelesne mase preko 30 kg: jedna intramuskularna injekcija (3,75 mg) svake 4 nedjelje (28 dana), tj. primjena cijele zapremine rekonstituisane suspenzije.

Terapiju treba prekinuti u periodu fiziološkog puberteta kod dječaka i djevojčica i preporučuje se da se terapija ne nastavlja kod djevojčica starijih od 12 do 13 godina kod kojih je postignuto sazrijevanje kostiju. Postoje ograničeni podaci vezani za optimalno vrijeme prekida terapije kod dječaka u odnosu na zrelost kostiju i savjetuje se prekid terapije kod dječaka uzrasta 13-14 godina kod kojih je postignuto sazrijevanje kostiju.

Endometrioza

Dozni interval između injekcija: jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 3,75 mg svake 4 nedjelje.

Liječenje treba da počne u prvih pet dana menstrualnog ciklusa.

Trajanje liječenja: zavisi od težine endometrioze na početku terapije i promjena (funkcionalnih i anatomskih) u kliničkoj slici za vrijeme liječenja. Terapija ne bi trebalo da se primjenjuje duže od 6 mjeseci (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se ponavljanje terapijskog ciklusa triptorelinom ili drugim GnRH analogom. Kod pacijenata liječenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se da dodatak zamjene hormonske terapije (eng. hormone replacement therapy an add-back therapy, ABT - estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine kostiju i vazomotorne simptome. Stoga, ako je odgovarajuće, ABT treba da se primjenjuje zajedno sa analogom GnRH uzimajući u obzir rizike i koristi svakog od tretmana.

Neplodnost kod žena

Uobičajeni režim doziranja je primjena jedne injekcije lijeka Diphereline 3,75 mg intramuskularno drugog dana ciklusa. Kombinovanje sa gonadotropinima se vrši poslije desenzitizacije hipofize (nivo estrogena u plazmi manji od 50 pg/ml), obično 15 dana poslije injekcije lijeka Diphereline 3,75 mg.

Liječenje fibromioma uterusa prije hirurške intervencije

Dozni interval između injekcija: jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 3,75 mg svake 4 nedjelje.

Liječenje treba započeti u prvih pet dana menstrualnog ciklusa.

Liječenje ne smije da traje duže od 3 mjeseca.

Karcinom dojke

Jedna intramuskularna injekcija svake 4 nedjelje u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze.

Triptorelin treba uvesti po završetku hemioterapije, nakon potvrde statusa premenopauze (vidjeti dio 4.4).

Terapiju triptorelinom treba započeti najmanje 6-8 nedjelja prije započinjanja terapije inhibitorom aromataze. Najmanje dvije injekcije triptorelina (sa intervalom od 4 nedjelje između injekcija) treba primijeniti prije uvođenja terapije inhibitorom aromataze.

Tokom terapije inhibitorom aromataze ne treba prekidati terapiju triptorelinom kako bi se izbjeglo ponovno povećanje nivoa estrogena u krvi kod žena u premenopauzi.

Preporučeno trajanje adjuvantne terapije u kombinaciji sa drugom hormonskom terapijom iznosi do 5

godina.

Način primjene

Vidjeti iznad dio za Doziranje.

S obzirom na to da je lijek Diphereline 3,75 mg/2 ml suspenzija mikročestica, neophodno je strogo izbjegavati slučajnu primjenu intravaskularne injekcije.

NB: Oblik sa usporenim oslobađanjem mora da se primjenjuje strogo poštujući uputstvo koje se nalazi u pakovanju. Svaka nepotpuna injekcija koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti ljekaru.

Hipersenzitivnost na GnRH, njegove analoge ili bilo koji od sastojaka lijeka navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje.

Podešavanje terapije karcinoma dojke kod žena u premenopauzi: započinjanje terapije inhibitorom aromataze prije nego što je primjenom triptorelina postignutna adekvatna supresija ovarijuma (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Kod odraslih, upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju, što povećava rizik od osteoporoze. Kod pripadnika muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primjena bisfosfonata u kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti mineralnu gustinu kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija).

Rijetko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i oftalmoplegijom.

Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti teškog oblika) kod pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je triptorelin. Ukoliko se jave simptomi depresije, pacijenti moraju na vrijeme biti obaviješteni i liječeni odgovarajućom terapijom. Pacijenti kojima je ranije ustanovljena depresija moraju biti pod posebnim nadzorom u toku terapije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, praktično je ”bez natrijuma”.

Oprez je neophodan kod pacijenata na terapiji antikoagulansima, jer se na mjestu primjene injekcije može pojaviti hematom.

Kod muškaraca

Na početku liječenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedjelja terapije. Tokom početne faze terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajućeg antiandrogena u cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu i pogoršanja kliničkih simptoma.

Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate karcinom prostate (pogoršanje tumora) i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog bola), koji se liječi simptomatski.

Kao i kod drugih agonista GnRH, primijećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti standardno liječenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima razmotriti hitnu hiruršku kastraciju.

Tokom prvih nedjelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog trakta.

Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.

Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usljed obostrane orhiektomije ili primjene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala.

Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju ljekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (vidjeti dio 4.5), trebalo bi da ljekari procijene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost za Torsade de pointes, prije započinjanja terapije lijekom Diphereline 3.75 mg.

Prema epidemiološkim podacima, primjećeno je da tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promjena metabolizma (npr. netolerancije glukoze) ili povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih oboljenja treba pažljivo procijeniti prije početka liječenja i adekvatno pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.

Usljed nedostatka androgena, terapija analozima GnRH može da poveća rizik od anemije. Ovaj rizik treba procijeniti kod pacijenata koji primjenjuju ovaj lijek i adekvatno ih pratiti.

Primjena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.

Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primijećeno na početku terapije.

Efikasnost liječenja se može pratiti mjerenjem nivoa testosterona u serumu i antigena specifičnog za prostatu.

Kod žena

Prije propisivanja lijeka Diphereline 3,75 mg, neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Upotreba agonista GnRH će vjerovatno smanjiti mineralnu koštanu gustinu za prosječno 1 % mjesečno, tokom perioda liječenja od 6 mjeseci. Svako smanjenje mineralne koštane gustine od 10 %, 2 do 3 puta povećava rizik od preloma.

Nijesu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa).

Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više da naškodi ovim pacijentima, terapiju lijekom Diphereline 3,75 mg treba razmotriti posebno za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba pristupiti ako korist prevazilazi rizik nakon pažljive procjene. Treba razmotriti i dodatne mjere, sa ciljem da se zaustavi gubitak mineralne koštane gustine.

Neplodnost kod žena

Prije početka terapije lijekom Diphereline 3,75 mg treba potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Broj folikula koji su stimulisani injekcijom triptorelina u kombinaciji sa gonadotropinima može se znatno povećati kod nekih pacijentkinja sa predispozicijom i naročito u slučajevima policistične bolesti ovarijuma. Kao i kod drugih analoga GnRH, prijavljeni su slučajevi sindroma hiperstimulacije ovarijuma (eng. Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) od kojih su neki povezani sa upotrebom gonadotropina u kombinaciji sa triptorelinom.

Odgovor ovarijuma na kombinaciju istih doza triptorelina sa gonadotropinima može se razlikovati od jedne do druge pacijentkinje, a u pojedinim slučajevima i od jednog do drugog ciklusa kod iste pacijentkinje.

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre, srednje terminalno poluvrijeme eliminacije je 7-8 sati u odnosu na poluvrijeme eliminacije kod zdravih pojedinaca koje iznosi 3-5 sati. Uprkos produženoj izloženosti lijeku, ne očekuje se da se triptorelin nađe u cirkulaciji u vrijeme transfera embriona.

Indukcija ovulacije mora biti pod strogim nadzorom ljekara sa striktnim i redovnim biološkim i kliničkim kontrolama: nivo estrogena i ultrasonografija (vidjeti dio 4.8).

Ako je reakcija ovarijuma pretjerana, preporučuje se prekid ciklusa stimulacije injekcijama gonadotropina.

Endometrioza i fibromiomi uterusa

Agonist GnRH se ne preporučuje pacijentkinjama mlađim od 18 godina. Posebnu pažnju treba posvetiti adolescentkinjama i mladim ženama (posebno mlađim od 16 godina) koje možda nijesu dostigle maksimalnu gustinu kostiju.

Kod pacijentkinja liječenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se da dodatak ABT (estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine i vazomotorne simptome (vidjeti dio 4.2).

Upotreba preporučene doze lijeka Diphereline 3,75 mg svake 4 nedjelje izaziva konstantnu hipogonadotropnu amenoreju.

Ako se genitalna hemoragija dogodi nakon prvog mjeseca, nivoe estradiola u plazmi bi trebalo određivati i ako je taj nivo manji od 50 pg/ml, treba izvršiti preglede zbog mogućeg postojanja organskih lezija.

Nakon prekida terapije, ovarijum nastavlja da funkcioniše, a ovulacija se javlja oko 2 mjeseca nakon posljednje injekcije.

Treba primijeniti nehormonsku kontracepciju tokom terapije, uključujući i jedan mjesec nakon posljednje injekcije.

Preporučljivo je da se tokom terapije fibroida materice, veličina fibroida redovno određuje. Prijavljeno je nekoliko slučajeva krvarenja kod pacijentkinja sa submukoznim fibroidima, koje su na terapiji GnRH analozima. Obično se krvarenje dešava 6-10 nedjelja nakon početka terapije.

Potrebno je edukovati pacijentkinju da obavijesti svog ljekara ako redovna menstruacija i dalje postoji.

Karcinom dojke

U cilju postizanja adekvatne supresije ovarijuma kod žena u premenopauzi, terapiju triptorelinom treba

započeti najmanje 6-8 nedjelja prije uvođenja inhibitora aromataze, i mjesečne injekcije triptorelina

primjenjivati po rasporedu bez prekida tokom terapije inhibitorom aromataze.

Kod žena sa karcinomom dojke u premenopauzi i kod kojih postoji amenoreja nakon hemioterapije, može se ili ne, nastaviti stvaranje estrogena u ovarijumima. Nezavisno od menstrualnog statusa, stanje premenopauze nakon hemioterapije je neophodno potvrditi prije uvođenja triptorelina, i to mjerenjem koncentracija estradiola i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u krvi u odnosu na referentne vrijednosti kod žena u premenopauzi, kako bi se izbjegla nepotrebna terapija triptorelinom u slučaju menopauze izazvane hemioterapijom. Nakon uvođenja triptorelina važno je potvrditi adekvatnu supresiju ovarijuma (menopauzu izazvanu analogom gonadotropina) serijama procjena FSH u krvi i estradiola kako bi se obezbijedilo pravo stanje postmenopauze ukoliko se kod ovih žena razmatra terapija inhibitorom aromataze, u skladu sa važećim preporukama u kliničkoj praksi. Prema tome, supresiju ovarijuma treba potvrditi niskim koncentracijama FSH i estradiola u krvi prije započinjanja terapije inhibitorom aromataze i ponavljati mjerenja svaka tri mjeseca tokom kombinovane terapije triptorelinom i inhibitorom aromataze.

Ovo se primjenjuje kako bi se izbjeglo ponovno povećanje nivoa estrogena u krvi izazvano inhibitorom aromataze, sa posljedičnim implikacijama na karcinom dojke. Nivoi FSH u krvi su sniženi usljed supresije ovarijuma izazvane analogom gonadotropina (indukovana menopauza), za razliku od prirodne menopauze kada su nivoi FSH u krvi povišeni.

Adjuvantna terapija triptorelinom u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze povezana je sa visokim rizikom od nastanka osteoporoze. Veća učestalost osteoporoze prijavljivana je nakon primjene triptorelina u kombinaciji sa inhibitorom aromataze u odnosu na kombinaciju sa tamoksifenom (39 % prema 25 %).

Prije započinjanja terapije triptorelinom treba procijeniti mineralnu gustinu kostiju, posebno kod žena koje imaju višestruke faktora rizika za nastanak osteoporoze. Ove pacijentkinje treba pažljivo pratiti i ukoliko je potrebno započeti profilaksu ili terapiju osteoporoze.

Neophodna je pažljiva individualna procjena odnosa koristi i rizika prije započinjanja terapije triptorelinom u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze, kod žena u premenopauzi sa hormon-zavisnim karcinomom dojke u ranoj fazi. Kod pacijentkinja kod kojih je prekinuta terapija triptorelinom treba takođe prekinuti i terapiju inhibitorom aromataze tokom jednog mjeseca od posljednje primjene triptorelina (formulacije koja se primjenjuje svakih 28 dana).

Rizik od pojave mišićno-koštanih poremećaja (uključujući bol u zglobovima ili mišićno-koštanom sistemu) pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa inhibitorom aromataze je približno 89 % i 76 % pri primjeni sa tamoksifenom.

Hipertenzija je prijavljivana kao veoma često neželjeno dejstvo pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom (vidjeti dio 4.8). Kod žena sa karcinomom dojke u premenopauzi koje primaju triptorelin u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom potrebno je redovno praćenje kardiovaskularnih faktora rizika i krvnog pritiska.

Hiperglikemija i dijabetes su prijavljivani kao česta neželjena dejstva pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom (vidjeti dio 4.8). Kod žena sa karcinomom dojke u premenopauzi koje primaju triptorelin u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom potrebno je redovno praćenje faktora rizika za razvoj dijabetesa i nivoa glukoze u krvi i ukoliko je neophodno, započinjanje primjene antidijabetika u skladu sa nacionalnim vodičima.

Depresija se javila kod približno 50 % pacijentkinja koje su primale triptorelin u kombinaciji sa tamoksifenom ili eksemestanom u svim terapijskim grupama u studijama TEXT i SOFT, pri čemu je manje od 5 % pacijentkinja imalo ozbiljnu depresiju (3-4. stepena). Pacijentkinje treba adekvatno informisati i liječiti u slučaju pojave simptoma. Pacijentkinje sa depresijom ili depresijom u anamnezi treba pažljivo pratiti tokom terapije.

Posebnu pažnju treba obratiti na bezbjednosne informacije o eksemestanu ili tamoksifenu u odobrenim Sažecima karakteristika lijeka pri istovremenoj primjeni sa triptorelinom.

Hemioterapija može da izazove privremenu amenoreju ili trajni gubitak funkcije ovarijuma usljed citotoksičnog oštećenja tkiva gonada. Po završetku hemioterapije potrebno je potvrditi zadržavanje statusa premenopauze mjerenjem koncentracija estradiola i FSH u krvi u odnosu na referentne vrijednosti kod žena u premenopauzi, u skladu sa preporukama kliničkih vodiča.

Pedijatrijska populacija

Centralini prijevremeni pubertet

Kod djevojčica, prije početka terapije, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Liječenje djece sa progresivnim tumorima mozga bi trebalo da prati pažljiva individualna procjena rizika i koristi.

Prijevremeni pseudo-pubertet (gonadalni ili adrenalni tumor ili hiperplazija) i gonadotropin-nezavisni prijevremeni pubertet (testikularna toksikoza, nasljedna hiperplazija Leydig-ovih ćelija) mora biti isključen.

Kod djevojčica stimulacija gonada, na početku liječenja, praćena povlačenjem estrogena izazvano terapijom, može da dovede, u prvom mjesecu, do vaginalnog krvarenja blagog ili umjerenog intenziteta.

Nakon prekida terapije, uspostaviće se razvoj pubertetskih karakteristika. Podaci o pojavi fertiliteta kod pacijenata liječenih GnRH analozima tokom djetinjstva su ograničeni. Kod većine djevojčica, redovne menstruacije će početi u prosjeku godinu dana nakon završetka terapije.

Terapija GnRH analozima može dovesti do smanjenja mineralne gustine kostiju. Međutim, nakon prekida terapije, naknadno povećanje koštane mase je održano i izgleda da ova terapija ne utiče na maksimalnu koštanu masu u kasnoj adolescenciji.

Skliznuće glave butne kosti (femoralna epifiza) se može javiti nakon obustave terapije GnRH. Predloženo je objašnjenje da niske koncentracije estrogena tokom terapije GnRH agonistima slabe epifiznu ploču. Povećanje brzine rasta nakon prekida terapije posljedično dovodi do smanjenja jačine pomjeranja neophodne za pomjeranje epifize.

Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa ljekovima koji mijenjaju sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i preporučuje se praćenje stalnim određivanjem hormonskog statusa.

S obzirom da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala, neophodna je pažljiva procjena istovremene primjene triptorelina sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da izazovu Torsade de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi ljekovi. (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Prije početka terapije lijekom Diphereline, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna, uključujući i primjenu lijeka u terapiji neplodnosti.

Triptorelin se ne smije koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena primjena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće ili pojavu abnormalnosti fetusa. Prije terapije, trebalo bi potencijalno fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se menstruacija ne nastavi.

Dojenje

Triptorelin se ne smije upotrebljavati tokom dojenja.

Plodnost

Prije početka terapije lijekom Diphereline, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna, uključujući i primjenu lijeka u terapiji neplodnosti.

Kada se triptorelin koristi u ove svrhe, nema kliničkih dokaza koji bi predložili uzročnu povezanost između triptorelina i bilo koje posljedične abnormalnosti razvoja oocita ili toka ili ishoda trudnoće.

Nijesu vršene studije o sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovanju mašinama. Međutim, sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanje mašinama može biti umanjeno zbog vrtoglavice, pospanosti i vizuelnih smetnji, koji su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode porijeklo od osnovne bolesti.

Opšta podnošljivost kod muškaraca (vidjeti dio 4.4)

S obzirom da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim, hormon-zavisnim karcinomom prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90 % pacijenata uključenih u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško procijeniti uzročno-posljedičnu povezanost.

Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije, najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava lijeka. Ova dejstva, uključuju nalete vrućine i smanjen libido.

Izuzev imuno-alergijskih (rijetko) i reakcija na mjestu primjene injekcije (< 5 %), sva neželjena dejstva su povezana sa promjenama nivoa testosterona.

Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100); rijetke (≥ 1/10000, < 1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Rijetke	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije				nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema		anemija	trombocitoza
Poremećaji imunskog sistema		preosjetljivost		anafilaktičke reakcije	anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			anoreksija,
Psihijatrijski poremećaji	smanjen libido	depresija*,	nesanica,	konfuzna stanja,	anksioznost
Poremećaji nervnog sistema	parestezija donjih ekstremiteta	vrtoglavica,	parestezija	otežano pamćenje
Poremećaji oka			oslabljen vid	poremećaj osjećaja u oku, poremećaj vida
Poremećaji uha i labirinta			tinitus,
Endokrini poremećaji					apopleksija hipofize**
Kardiološki poremećaji			palpitacije		produženje QT intervala* (vidjeti djelove 4.4. i 4.5.)
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine	hipertenzija		hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			dispnea,	ortopnea
Gastrointestinalni poremećaji		mučnina,	bol u stomaku, konpstipacija,	nadutost stomaka,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	hiperhidroza		akne,	plihovi,	angioneurotski edem
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	bol u leđima	mišićno-skeletni bol,	artralgija,	krutost zglobova,
Poremećaji bubrega i urinarnog			nokturija,		inkontinencija urina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	erektilna disfunkcija (uključujući nemogućnost ejakulacije, poremećaj ejakulacije)	bol u karlici	ginekomastija,
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	reakcije na mjestu	letargija,	bol u grudima, distazija, gripozno stanje, pireksija	malaksalost
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase	povećanje koncentracije alanin aminotransferaze, povećanje koncentracije aspartat aminotransferaze, povećanje koncentracije kreatinina u krvi,	povećanje nivoa alkalne fosfataze u krvi

* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijenata sa adenomom hipofize

Triptorelin dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedjelje nakon primjene prve injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata (≤ 5 %) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (< 2%) i pojačanim metastatskim bolom (5 %), a koji se liječe simptomatski. Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dvije nedjelje terapije.

U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo opstrukcije uretre ili kompresije kičmene moždine usljed metastaze. Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili opstrukcijom gornjeg ili donjeg dijela urinarnog trakta treba pažljivo pratiti tokom prvih nedjelja terapije (vidjeti dio 4.4).

Primjena GnRH agonista u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je najvjerovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primjenom GnRH i ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.

Kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju GnRH analozima u kombinaciji sa radioterapijom može da se javi više neželjenih reakcija, posebno gastrointestinalnog trakta, povezanih sa radioterapijom.

Opšta podnošljivost kod žena (vidjeti dio 4.4)

Kao posljedica sniženih koncentracija estrogena najčešće prijavljene neželjene reakcije (očekuju se kod 10 % žena ili više) su bile glavobolja, smanjenje libida, poremećaji sna, promjene raspoloženja, dispareunija, dismenoreja, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma, hipertrofija ovarijuma, bol u karlici, abdominalni bol, vulvovaginalna suvoća, hiperhidroza, naleti vrućine i astenija.

Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100); rijetke (≥ 1/10000, < 1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Nepoznata učestalost
Poremećaji imunskog sistema		preosjetljivost		anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			smanjen apetit,
Psihijatrijski poremećaji	poremećaji sna (uključujući nesanicu),	depresija*,	razdražljivost,	konfuzna stanja
Poremećaji nervnog sistema	glavobolja	vrtoglavica	disgeusia,
Poremećaji oka			suvoća oka,	poremećaj vida
Poremećaji uha i labirinta			vertigo
Endokrini poremećaji				apopleksija hipofize***
Kardiološki poremećaji			palpitacije
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine			hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			dispneja,
Gastrointestinalni poremećaji		mučnina,	nadutost stomaka,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	akne,		alopecija,	angioneurotski edem,
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva		artralgija,	bol u leđima,	slabost mišića
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	poremećaji dojki,	bol u dojkama	koitalno	amenoreja
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, otok, eritem i zapaljenje),		pireksija,
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase	smanjenje tjelesne mase	povećanje koncentracije alkalne fosfataze u krvi,

*dugotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

**kratkotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

*** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijentkinja sa adenomom hipofize

Na početku terapije, simptomi endometrioze uključujući bol u karlici i dismenoreju mogu se veoma često (≥ 10 %) pogoršati u toku inicijalnog i prolaznog povećanja nivoa estradiola u plazmi. Ovi simptomi su kratkotrajni i obično nestaju nakon jedne do dvije nedjelje.

U toku prvog mjeseca nakon početka terapije može doći do pojave genitalnog krvarenja, uključujući metroragiju i menoragiju.

Kada se koristi za liječenje neplodnosti, kombinacija sa gonadotropinima može prouzrokovati hiperstimulaciju ovarijuma. Može doći do hipertrofije ovarijuma, pelvičnih i/ili abdominalnih bolova.

Dugotrajna primjena GnRH analoga može dovesti do smanjenja gustine kostiju, što predstavlja faktor rizika za nastanak osteoporoze.

Karcinom dojke

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva povezana sa primjenom triptorelina do 5 godina u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze u studijama TEXT i SOFT bila su: naleti vrućine, poremećaji mišićno-koštanog sistema, zamor, nesanica, hiperhidroza, vulvovaginalna suvoća i depresija.

Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa tamoksifenom (N = 2325) ili eksemestanom (N = 2318) prikazana je u tabeli ispod, prema sljedećoj klasifikaciji: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100, < 1/10); povremena (≥ 1/1000, < 1/100); rijetka (≥ 1/10000, < 1/1000).

Klasa sistema organa	Veoma česta	Česta	Povremena	Rijetka
Poremećaji imunskog sistema		preosjetljivost
Endokrini poremećaji		diabetes mellitus (intolerancija glukoze),
Psihijatrijski poremećaji	nesanica,
Poremećaji nervnog sistema			cerebralna ishemija,
Kardiološki poremećaji			ishemija miokarda	produženje
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine, hipertenzija	embolija
Gastrointestinalni poremećaji	mučnina
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	hiperhidroza
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	mišićno-koštani poremećaji, osteoporoza	frakture
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	inkontinencija urina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	dispareunija,
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	zamor	reakcije na mjestu primjene injekcije

Navedena neželjena dejstva treba sagledavati u kontekstu neželjenih dejstava triptorelina identifikovanih kod muškaraca i žena u tabelama iznad, kako bi se kompletno opisao profil neželjenih dejstava u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom.

Veća učestalost osteoporoze prijavljivana je nakon primjene triptorelina u kombinaciji sa eksemestanom u odnosu na kombinaciju sa tamoksifenom (39 % prema 25 %) (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji i frakture su takođe češće prijavljivani pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa eksemestanom u odnosu na kombinaciju sa tamoksifenom (89 % prema 76 % i 6,8 % prema 5,2 %, redom).

Hipertenzija je prijavljivana kao veoma često neželjeno dejstvo pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom (23 % i 22 %, redom).

Hiperglikemija i dijabetes su prijavljivani kao česta neželjena dejstva pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom (hiperglikemija: 2,6 % i 3,4 %, redom; dijabetes: 2,3 % i 2,3 %, redom).

Opšta podnošljivost kod djece (vidjeti dio 4.4)

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremena	Nepoznata učestalost
Poremećaji imunskog sistema		preosjetljivosti		anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			gojaznost
Psihijatrijski poremećaji			promjene raspoloženja	emocionalna labilnost,
Poremećaji nervnog sistema		glavobolja
Poremećaji oka			oslabljen vid	poremećaj vida
Vaskularni poremećaji		naleti vrućine		hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji		bol u stomaku	povraćanje,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		akne	pruritus,	angioneurotski edem
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva			bol u vratu	mialgija
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	vaginalno krvarenje (uključujući vaginalnu hemoragiju, krvarenje nakon prekida terapije, hemoragiju uterusa, vaginalni sekret, tačkasto krvarenje)		bol u dojkama
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene		reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, eritem i zapaljenje)	malaksalost
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase		porast koncentracije prolaktina u krvi,

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.

Farmakoterapijska grupa: GnRH analog

ATC kod: L02AE04 (antineoplastik i imunomodulator)

Mehanizam dejstva

Triptorelin je sintetski dekapeptidni analog prirodnog GnRH (gonadotropin-oslobađajućeg hormona).

Studije na ljudima i životinjama su pokazale da, nakon inicijalne stimulacije, produženo davanje triptorelina inhibiše sekreciju gonadotropina sa posljedičnom supresijom testikularne i ovarijalne funkcije.

Dalja istraživanja na životinjama su pokazala još jedan mehanizam dejstva: direktni efekat na gonade putem smanjenja osjetljivosti perifernih receptora za GnRH.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Karcinom prostate

Primjenom dnevne doze triptorelina dolazi do inicijalnog povećanja nivoa LH i FSH u krvi (”flare up” efekat razbuktavanja), i do posljedičnog inicijalnog povećanja nivoa testosterona. Nastavak terapije snižava nivoe LH i FSH što rezultuje kastracionim nivoima steroida nakon 2-3 nedjelje i tokom čitavog trajanja terapije.

Terapija može poboljšati funkcionalne i objektivne simptome.

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate nekoliko randomizovanih, dugotrajnih, kliničkih studija potvrđuju korist terapije androgene deprivacije (ADT) u kombinaciji sa terapijom zračenjem (RT) u poređenju sa samom RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).

U fazi III randomizovanog kliničkog ispitivanja (EORTC 22961) u kome je učestvovalo 970 pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate (pretežno T2c-T4 sa nešto T1C do T2B pacijenata sa patologijom bolesti regionalnih čvorova) od kojih je 483 primalo kratkotrajnu supresiju androgena (6 mjeseci) u kombinaciji sa radioterapijom, a 487 pacijenta je primalo dugotrajnu terapiju (u trajanju od 3 godine) u kombinaciji sa radioterapijom, sprovedena je analiza neinferiornosti koja je poredila kratkotrajnu i dugotrajnu istovremenu i adjuvantnu hormonsku terapiju triptorelinom (62,2 %) ili drugim GnRH agonistom (37,8 %) i istraživanje nije dalje stratifikovano tipom agoniste.

Petogodišnji ukupni mortalitet je iznosio 19,0 % u grupi na kratkotrajnoj terapiji i 15,2 % u grupi na dugotrajnoj terapiji, sa zabilježenim koeficijentom rizika od 1,42 uz pomoć jednostranog CI intervala (95,71%) od 1,79 ili dvostranog CI intervala (95,71%) od 1,09; 1,85 (p=0,65 u slučaju neinferiornosti i p=0,0082 za post-hoc ispitivanje različitosti između grupa liječenja). Petogodišnji mortalitet specifično povezan sa prostatom je bio 4,78 % u grupi na kratkotrajnoj hormonalnoj terapiji i 3,2 % u grupi na dugotrajnoj hormonalnoj terapiji, sa relativnim rizikom od 1,71 (CI 95 % [1,14 do 2,57], p=0,002). Ukupni kvalitet života prema QLQ-C30 se nije značajno razlikovao između dvije grupe (p = 0,37).

Post hoc analize u triptorelin subgrupi, takođe pokazuju prednost dugotrajne terapije prema kratkotrajnoj terapiji, gledajući ukupan mortalitet (relativan rizik 1,28; 95,71% CI = [0,89 ; 1,84], p = 0,38 za neinferiorna post-hoc određivanja i p = 0,08 za razliku između terapijskih grupa).

Dokaz za indikaciju visoko-rizični lokalizovani karcinom prostate je zasnovan na objavljenim studijama o terapiji zračenjem u kombinaciji sa analozima GnRH. Analizirani klinički podaci iz pet objavljenih studija (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 i D’Amico et al., JAMA, 2008), potvrđuju korist kombinacije analoga GnRH sa terapijom zračenjem. U objavljenim studijama nije bila moguća jasna diferencijacija ispitivanih populacija u indikaciji lokalno uznapredovali karcinom prostate i visoko-rizični lokalizovani karcinom prostate.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, kliničke studije su potvrdile korist dodavanja abirateron acetata, inhibitora biosinteze androgena ili enzalutamida, inhibitora androgenog receptora, na terapiju analozima GnRH, kao što je triptorelin.

Centralni prijevremeni pubertet

Inhibicija hipofizno-gonadotropne hiperaktivnosti kod oba pola se manifestuje kao supresija sekrecije estradiola ili testosterona, kao snižavanje LH pika i kao poboljšanje odnosa Visina-Starost/Kost-Starost.

Inicijalna gonadna stimulacija može dovesti do blagog genitalnog krvarenja koje zahtijeva primjenu medroksiprogesterona ili ciproteron acetata.

Endometrioza

Dugotrajna terapija triptorelinom snižava sekreciju estradiola i time omogućava smirivanje ektopičnog endometrijalnog tkiva.

Ženski sterilitet

Dugotrajna terapija triptorelinom inhibiše sekreciju gonadotropina (FSH i LH). Terapija stoga obezbjeđuje supresiju interkurentnog endogenog LH pika, omogućavajući poboljšanje kvaliteta folikulogeneze i povećanje broja punktiranih folikula.

Fibromiomi uterusa

Sprovedene studije su pokazale pravilno i izraženo smanjenje veličine određenih fibromioma uterusa. Ovo smanjenje je maksimalno izraženo tokom trećeg mjeseca terapije.

Terapija triptorelinom izaziva amenoreju kod većine pacijentkinja nakon prvog mjeseca primjene. To omogućava da se koriguje moguća anemija koja je nastala kao posljedica menoragije i/ili metroragije.

Karcinom dojke

Kliničke studije sa triptorelinom sprovedene su kod žena u premenopauzi sa hormon-zavisnim karcinomom dojke u ranoj fazi, u cilju supresije sekrecije estradiola iz ovarijuma, kao glavnog izvora estrogena. Na osnovu studija kod zdravih žena i žena sa endometriozom, efekat triptorelina je postignut 3-4 nedjelje nakon primjene.

Dvije studije III faze (SOFT i TEXT) su ispitivale petogodišnje pozitivne efekte supresije funkcije ovarijuma (OFS) u kombinaciji sa tamoksifenom (T) ili inhibitorom aromataze (eksemestan – E) kod žena u premenopauzi sa hormon-zavisnim karcinomom dojke u ranoj fazi.

Triptorelin je bio glavna terapija u cilju postizanja OFS (91,0 % randomizovanih ispitanika u SOFT studiji i 100 % u TEXT studiji). Preostalih 9 % žena u SOFT studiji imalo je bilateralnu ovariektomiju ili bilateralno zračenje ovarijuma.

Rezultati SOFT studije

SOFT studija je dizajnirana u svrhu odgovora na pitanje dodatne vrijednosti OFS na primjenu tamoksifena kao adjuvantne terapije kod žena u premenopauzi sa hormon-zavisnim karcinomom dojke u ranoj fazi.

Ispitivano je ukupno 3047 žena (1015 žena u T + OFS, 1018 žena samo u T i 1014 žena u E + OFS grani).

Nakon srednjeg vremena praćenja od 67 mjeseci (5,6 godina) terapija T + OFS nije značajno smanjila rizik od događaja preživljavanja bez bolesti (Disease Free Survival (DFS) u poređenju sa monoterapijom T (HR =0,83; 95% CI, 0,66 do 1,04; p = 0,10). Procijenjeni petogodišnji DFS je 86,6 % (95% CI, 84,2% do 88,7%) među pacijentkinjama na terapiji T + OFS u poređenju sa 84,7 % (95% CI, 82,2% do 86,9%) za žene na monoterapiji T.

Ipak, nakon podešavanja prespecifičnih kovarijansi u multivarijabilnom Cox modelu, žene na terapiji T + OFS imale su značajno manji rizik od događaja DFS u poređenju sa ženama na monoterapiji T, sa smanjenjem od 22 % (HR = 0,78; 95% CI, 0,62 do 0,98; p = 0,03).

Žene na terapiji T + OFS nisu imale značajno smanjen rizik od pojave karcinoma dojke u poređenju sa ženama na monoterapiji T, sa smanjenjem od 22 % (HR = 0,81; 95% CI, 0,63 do 1,03; p = 0,09). Procijenjeni petogodišnji interval bez karcinoma dojke (Breast Cancer Free Interval (BCFI) je bio 88,4 % (95% CI, 86,1% do 90.3%) za žene na terapiji T+OFS u poređenju sa 86,4 % (95% CI, 84,0% to 88,5%) za žene na monoterapiji T.

Ipak, nakon podešavanja prespecifičnih kovarijansi multivarijabilnom Cox modelu, žene na terapiji T + OFS imale su značajno manji rizik od događaja BCFI u poređenju sa ženama na monoterapiji T, sa smanjenjem od 25 % (HR = 0,75; 95% CI, 0,59 do 0,96; p = 0,02).

Apsolutna korist je veća kod žena koje su primale adjuvantnu hemioterapiju.

Stepen DFS nakon 5 godina kod žena koje su primale adjuvantnu hemioterapiju je bio 80,7 % u grani T + OFS i 77,1 % u grani na monoterapiji T (HR = 0,82; 95% CI, 0,64 do 1,07) sa apsolutnom koristi od 3.6 % za T + OFS.

Posebno je korist dodavanja OFS bila očigledna nakon 5 godina DFS u post-hoc analizi podgrupe žena mlađih od 40 godina (HR = 0,74; 95% CI, 0,53, 1,03) sa apsolutnom koristi od 4,4 % za T + OFS u poređenju sa monoterapijom T.

U SOFT studiji, žene na terapiji E + OFS imale su značajno manji rizik od događaja DFS u poređenju sa ženama na monoterapiji T (HR = 0,68; 95% CI, 0,53 do 0,86). Procijenjeni petogodišnji stepen DFS je bio 89,0 % (95% CI, 86,8% do 90,9%) među ženama na terapiji E + OFS u poređenju sa 84,7 % (95% CI, 82,2% do 86,9%) među ženama na monoterapiji T.

Žene na terapiji E+ OFS su imale značajno smanjen rizik od pojave karcinoma dojke u poređenju sa ženama na monoterapiji T (HR = 0,64; 95% CI, 0,49 do 0,83). Procijenjeni petogodišnji BCFI je bio

90,9 % (95% CI, 88,9% do 92,6%) među ženama na terapiji E + OFS u poređenju sa 86,4 % (95% CI, 84,0% do 88,5%) među ženama na monoterapiji T.

Žene na terapiji E+ OFS su imale značajno smanjen rizik od ponovne pojave karcinoma u poređenju sa ženama na monoterapiji T (HR = 0,71; 95% CI, 0,52 do 0,96). Procijenjeni petogodišnji Distant Recurrence Free Interval (DRFI) je bio 93,0 % (95% CI, 91,2% do 94,5%) među ženama na terapiji E + OFS u poređenju sa 90,7 % (95% CI, 88,6% do 92,4%).

Apsolutna korist je veća kod žena koje su primale adjuvantnu hemioterapiju.

Stepen DFS nakon 5 godina kod žena koje su primale adjuvantnu hemioterapiju je bio 83,8 % u grani E + OFS i 77,1 % u grani na monoterapiji T (HR = 0,70; 95% CI, 0,53 do 0,92) sa apsolutnom koristi od 6,7 % za E + OFS.

Procjene DFS prema Kaplan-Meir kod žena koje su prethodno primale hemioterapiju

U trećoj grani SOFT studije kod žena koje su primale hemioterapiju postojao je veći udeo visoko rizičnih kliničkih kriterijuma za ponovnu pojavu: 49,3 % mlađih od 40 godina, 56,9 % sa pozitivnim limfnim čvorovima, 47,0 % sa veličinom tumora dojke preko 2 cm i 33,7 % sa tumorom 3. stepena.

Kombinovani rezultati SOFT i TEXT studija

Primarni cilj TEXT studije je bila procjena uloge inhibitora aromataze (eksemestan) kod žena na terapiji OFS u poređenju sa T + OFS, uključujući sve žene iz SOFT i TEXT studija. Ispitivano je ukupno 4690 žena: 2346 žena u E + OFS grani i 2344 žene u T + OFS grani.

Nakon srednjeg praćenja od 68 mjeseci (5,7 godina) terapija E + OFS je značajno smanjila rizik od događaja DFS prema T + OFS (HR = 0,72; 95% CI, 0,60 do 0,86; p = 0,0002). Procijenjeni petogodišnji DFS je bio 91,1 % (95% CI, 89,7% do 92,3%) za žene na terapiji E + OFS u poređenju sa 87,3 % (95% CI, 85,7% do 88,7%) za žene na terapiji T + OFS.

Procjene DFS prema Kaplan-Meir OFS + E prema OFS + T

Žene na terapiji E+ OFS su imale značajno smanjen rizik od pojave karcinoma dojke u poređenju sa ženama na terapiji T + OFS (HR = 0,66; 95% CI, 0,55 do 0,80, p < 0,0001). Procijenjeni petogodišnji BCFI je bio poboljšan na 92,8 % (95% CI, 91,6% do 93,9%) za žene na terapiji E + OFS u poređenju sa 88,8 % (95% CI, 87,3% do 90,1%) za žene na terapiji T + OFS.

Nakon intramuskularne injekcije formulacije sa produženim oslobađanjem, u početnoj fazi se uočava oslobađanje aktivne supstance, nakon čega slijedi faza ravnomjernog oslobađanja tokom 28 dana.

Nakon intramuskularne injekcije lijeka Diphereline 3,75 mg kod žena sa endometriozom i fibromiomima uterusa maksimalne koncentracije triptorelina u plazmi do 11 nanograma/mL dostižu se 2 do 6 sati nakon primjene injekcije. Nema dokaza o akumulaciji proizvoda nakon mjesečnih injekcija tokom 6 mjeseci.

Postignute koncentracije u plazmi se održavaju između 0,1 i 0,2 nanograma/mL. Biološka raspoloživost proizvoda sa produženim oslobađanjem iznosi približno 50 %.

Ovi podaci uočeni kod pacijentkinja sa endometriozom i fibromiomima uterusa mogu se ekstrapolirati na pacijentkinje sa karcinomom dojke, s obzirom da se ne očekuje da ovo oboljenje ima uticaj na svojstvo produženog oslobađanja ovog lijeka.

Molekul nije pokazivao specifičnu toksičnost u toksikološkim studijama na životinjama. Primijećeni efekti su se odnosili na farmakološke osobine supstance na endokrini sistem. Resorpcija praška je potpuna u toku 40 – 45 dana.

Triptorelin nije mutagen niti in vivo niti in vitro. Primjenom triptorelina kod miševa, u dozama do 6000 µg/kg, nakon 18 mjeseci liječenja nije pokazan onkogeni efekat. Dvadeset-tromjesečna studija kancerogenosti kod pacova, pokazala je skoro 100 % incidence za pojavu benignih tumora hipofize pri svakom nivou doze, što dovodi do prerane smrti. Povećana incidenca pojave tumora hipofize kod pacova je uobičajeni efekat povezan sa lječenjem GnRH agonistima. Klinička važnost ovoga nije poznata.

Prašak: D,L laktid glikolid kopolimer, manitol, karmeloza natrijum, polisorbat 80.

Rastvarač: manitol, voda za injekcije.

S obzirom na to da nema podataka o ispitivanju inkompatibilnosti, lijek Diphereline prilikom primjene ne treba miješati sa drugim ljekovima.

Rok upotrebe prije otvaranja lijeka

3 godine.

Rok upotrebe nakon rastvaranja

Lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije.

Čuvati na temperaturi do 25˚C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka:

• prašak za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

bočica od blago zatamnjenog providnog stakla tip I, zatvorena čepom od halogenobutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

• rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

ampula od bezbojnog, providnog stakla tip I koja sadrži 2ml rastvarača.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa praškom, 1 ampula sa rastvaračem, 1 špric, 2 igle i Uputstvo za lijek.

Uputstvo za upotrebu

Suspenziju za injekciju je neophodno rekonstituisati aseptičnom tehnikom pomoću priloženog rastvarača u ampuli.

Injekciju treba pripremiti strogo poštujući uputstvo navedeno ispod i u Uputstvu za lijek.

Rastvarač treba izvući u špric pomoću igle za rekonstituciju (20G, bez zaštitnog sistema) i prenijeti u bočicu sa praškom. Suspenziju treba rekonstituisati pažljivim mućkanjem bez okretanja bočice dok se ne dobije homogena, mliječna suspenzija.

Važno je provjeriti da nema zaostalih aglomerata praška u bočici. Dobijenu suspenziju treba izvući nazad u špric, bez okretanja bočice. Iglu za rekonstituciju zatim treba zamijeniti iglom za injekciju (20G, sa zaštitnim sistemom) koja se koristi za primjenu lijeka.

S obzirom na to da je proizvod suspenzija, injekciju treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije da ne bi došlo do precipitacije.

Isključivo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek je analog prirodnom hormonu. Lijek se upotrebljava:

Kod odraslih muškaraca:

• za terapiju lokalno uznapredovalog hormon zavisnog karcinoma prostate i hormon zavisnog karcinoma prostate koji se proširio po drugim djelovima tijela (metastatskog karcinoma).
• za terapiju visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog hormon zavisnog karcinoma prostate u kombinaciji sa terapijom zračenjem.

Kod djece:

• za terapiju puberteta koji se javlja u veoma ranom dobu tj. prije 8. godine kod djevojčica i 10. godine kod dječaka (centralni prijevremeni pubertet).

Kod žena:

• za terapiju endometrioze
• za terapiju pojedinih oblika neplodnosti kod žena kada se uglavnom kombinuje sa drugim hormonima (koji se zovu gonadotropini) u procesu vještačke oplodnje (I.V.F.E.T.).
• za terapiju pojedinih fibromioma materice prije operacije
• za terapiju hormon-zavisnih karcinoma dojke u ranoj fazi kod žena koje su u premenopauzi i to nakon završetka hemioterapije. Lijek Diphereline 3,75 mg se koristi zajedno sa hormonskim ljekovima, te će Vam biti propisani i sljedeći ljekovi:
• lijek tamoksifen. Ovaj lijek će Vam biti propisan u slučaju da postoji visok rizik da se karcinom vrati;

ili

• inhibitor aromataze kao na primjer eksemestan. Terapiju lijekom Diphereline 3,75 mg ćete primati minimum 6-8 nedjelja prije početka primjene navedenog lijeka.

Ne zaboravite da pročitate Uputstvo za lijek koji uzimate zajedno sa lijekom Diphereline 3,75 mg.

Lijek Diphereline ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (hipersenzitivni) na triptorelin, gonadotropin oslobađajući hormon (GnRH), neki drugi GnRH analog ili bilo koji sastojak lijeka Diphereline 3,75 mg navedenih u dijelu 6).
• Ako ste trudni ili dojite.
• Ukoliko uzimate lijek Diphereline 3,75 u terapiji karcinoma dojke, nemojte uzimati lijek iz grupe inhibitora aromataze (npr. eksemestan) prije prethodne primjene lijeka Diphereline 3,75 mg najmanje 6 do 8 nedjelja.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primijenite lijek Diphereline 3,75 mg.

• Prijavljeni su slučajevi depresije kod pacijenata na terapiji lijekom Diphereline 3,75 mg, koji su kod nekih bili u težem obliku. Ukoliko ste na terapiji lijekom Diphereline 3,75 mg i osjetite se depresivno, obratite se Vašem ljekaru. Vaš ljekar će možda pratiti Vašu depresiju tokom terapije.
• Terapija lijekom Diphereline 3,75 mg može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog uvećanja (benignog tumora) hipofize, što može dovesti do krvarenja iz tumora (apopleksija hipofize). Simptomi uključuju iznenadnu glavobolju, povraćanje, poremećaj vida i paralizu očiju.
• Ukoliko koristite ljekove koji sprječavaju zgrušavanje krvi (antikoagulansi), jer se mogu javiti modrice na mjestu primjene injekcije.

Kod muškaraca

• Na početku liječenja dolazi do povećanja koncentracije testosterona u organizmu, što može izazvati pogoršanje simptoma karcinoma. Ukoliko se to dogodi, obratite se ljekaru. Ljekar može da Vam propiše određene ljekove (antiandrogene) kako bi se spriječilo pogoršanje simptoma.
• Ako patite od opstrukcije mokraće ili kompresije kičmene moždine (nerva u Vašoj kičmi) zbog uvećanja karcinoma prostate, Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja. Ako osjećate poteškoće pri mokrenju, bol u kostima, slabost nogu ili bol i osjećaj bockanja, odmah se obratite ljekaru, koji će Vas procijeniti i dati odgovarajuću terapiju.
• Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu i zbog toga ne treba koristiti lijek nakon hirurške kastracije.
• Dijagnostički testovi gonodalne funkcije hipofize ili polnih organa, sprovedeni u toku terapije ili nakon prekida terapije lijekom Diphereline 3,75 mogu dati lažne rezultate.
• Kod odraslih, triptorelin može izazvati stanjivanje kostiju (osteoporozu) sa povećanim rizikom od preloma kostiju. Stoga bi trebalo da kažete Vašem ljekaru ukoliko imate neki od dolje navedenih faktora rizika kako bi Vam mogao dati bisfosfonate (ljekovi koji se koriste u terapiji slabih kostiju) za liječenje gubitka kostiju. Faktori rizika mogu uključivati:
• Ako Vi ili neko iz Vaše bliske familije ima tanke kosti.
• Ako pijete prevelike količine alkohola, i/ili pretjerano pušite, i/ili imate lošu ishranu.
• Ako uzimate tokom dužeg vremenskog perioda ljekove koji mogu izazvati stanjivanje kostiju, npr. ljekove protiv epilepsije ili steroide (kao što su hidrokortizon i prednizolon).
• Ukoliko imate srčane smetnje ili poremećaje krvnih sudova, uključujući probleme sa srčanim ritmom (aritmija), ili uzimate ljekove za ova stanja, terapija lijekom Diphereline 3,75 mg može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma.
• Sredstva za smanjenje testosterona mogu izazvati promjene u EKG-u koje su povezane sa abnormalnim srčanim ritmom (produženje QT intervala).
• Ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili patite od srčanih problema, recite to Vašem ljekaru.
• Tokom primjene ovog lijeka mogu se zahtijevati biološke kontrole za potvrdu efikasnosti terapije.
• Nedostatak testosterona može da izazove anemiju (smanjen broj crvenih krvnih ćelija).

Kod žena

• Kod odraslih, triptorelin može izazvati stanjivanje kostiju (osteoporozu) sa povećanim rizikom od preloma kostiju. Stoga bi trebalo da kažete Vašem ljekaru ukoliko imate neki od dolje navedenih faktora rizika kako bi Vam mogao dati bisfosfonate (ljekovi koji se koriste u terapiji slabih kostiju) za liječenje gubitka kostiju. Faktori rizika mogu uključivati:
• Ako Vi ili neko iz Vaše bliske familije ima tanke kosti.
• Ako pijete prevelike količine alkohola, i/ili pretjerano pušite, i/ili imate lošu ishranu.
• Ako uzimate tokom dužeg vremenskog perioda ljekove koji mogu izazvati stanjivanje kostiju, npr. ljekove protiv epilepsije ili steroide (kao što su hidrokortizon i prednizolon).
• Usljed nedostatka kliničkog iskustva kod žena mlađih od 18 godina, upotreba triptorelina se ne preporučuje kod adolescenata i mlađih žena, jer može izazvati stanjivanje kostiju.
• Možda će doći do pojave vaginalnog krvarenja u prvom mjesecu terapije. Nakon toga, Vaši menstrualni periodi normalno prestaju. Obratite se Vašem ljekaru ako dođe do krvarenja nakon prvog mjeseca terapije.
• Vaši menstrualni ciklusi bi trebalo da počnu oko 2 mjeseca nakon posljednje injekcije.
• Kada se lijekom ne liječi sterilitet, ne treba koristiti kontraceptivne „pilule”, već obavezno upotrebljavati neki drugi vid kontracepcije u toku prvog mjeseca terapije i nakon posljednje injekcije.
• Ako imate submukozne fibroide (benigne tumore u mišićima ispod sluznice materice), triptorelin može izazvati krvarenje kada se fibroidi razbiju u prvih 6-10 nedjelja nakon početka liječenja. Odmah se obratite Vašem ljekaru ako imate teško ili neobično krvarenje ili bol.
• U toku liječenja steriliteta, gonadotropini u kombinaciji sa proizvodom mogu indukovati uvećanje veličine jajnika ili hiperstimulaciju jajnika, što može izazvati bolove u stomaku i/ili karličnom dijelu i poteškoće pri disanju. Odmah obavijestite ljekara, ako se ovi simptomi jave.
• Pacijenti koji primaju ovu terapiju treba da budu pod stalnim nadzorom ljekara sa strogim i redovnim biološkim, kliničkim i ehografskim kontrolama.

Ukoliko koristite lijek Diphereline 3,75 mg kao adjuvantnu terapiju kod karcinoma dojke:

• Ako imate bolest koja utiče na Vaše kosti, kao što je osteoporoza, recite to Vašem ljekaru. Ovo može uticati na Vašeg ljekara prilikom donošenja odluke o načinu na koji će Vas liječiti. Ljekar može naložiti određivanje gustine kostiju prije početka liječenja i ukoliko procijeni da ste izloženi riziku od osteoporoze, redovno će Vas kontrolisati tokom trajanja liječenja.
• Ako imate dijabetes ili visok krvni pritisak, obavijestite svog ljekara. Vaš ljekar će provjeriti nivo šećera u krvi i krvni pritisak tokom terapije.
• Ako patite od depresije, obavijestite svog ljekara. Vaš ljekar će možda pratiti depresiju tokom liječenja.
• Ako prekinete terapiju triptorelinom, u isto vrijeme morate prekinuti i terapiju inhibitorom aromataze (kao što je eksemestan).

Kod djece

• Kod djevojčica, kod kojih se javlja rani pubertet, može doći do vaginalnog krvarenja u prvom mjesecu terapije.
• Obavijestite ljekara ukoliko imate progresivni tumor mozga. Ovo može uticati na Vašeg ljekara prilikom donošenja odluke o načinu na koji će Vas liječiti.
• Nakon prekida terapije, pojaviće se znaci puberteta.
• Kod djevojčica, menstrualno krvarenje će se pojaviti u prosjeku godinu dana nakon prestanka terapije.
• Prijevremeni pubertet izazvan drugim bolestima treba da bude isključen od strane ljekara.
• Količina minerala u kostima se smanjuje tokom terapije, ali se vraća na normalne vrijednosti nakon prekida terapije.
• Oboljenje kuka se može javiti nakon prestanka terapije (skliznuće glave butne kosti kuka). Ovo može dovesti do ukočenosti kuka, do hramanja prilikom hoda i/ili do jakog bola u preponama koji se proteže prema butinama. Ako se jave ovi simptomi, kontaktirajte Vašeg ljekara.

Obratite se ljekaru ako ste Vi ili Vaše dijete zabrinuti zbog bilo kog znaka navedenog u tekstu iznad.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se mogu nabaviti bez recepta.

Kod muškaraca:

Lijek Diphereline 3,75 mg može da utiče na dejstvo nekih ljekova koji se koriste u terapiji poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron i sotalol) ili može povećati rizik od poremećaja srčanog ritma kada se istovremeno primjenjuje sa drugim ljekovima (npr. metadon koji se koristi za ublažavanje bola i detoksikaciju kod zavisnosti, antibiotik moksifloksacin, antipsihotici koji se koriste za mentalne bolesti).

Uzimanje lijeka Diphereline sa hranom ili pićem

Nije primjenljivo.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek se ne smije upotrebljavati tokom trudnoće ili dojenja.

Ne uzimajte lijek Diphereline 3,75 mg ako pokušavate da ostanete u drugom stanju (osim u slučaju da se lijek Diphereline 3,75 mg koristi kao dio u terapiji steriliteta).

Konsultujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije upotrebe bilo kog lijeka.

Uticaj lijeka Diphereline na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Možda ćete osjetiti vrtoglavicu, umor ili imati probleme sa vidom, kao što je zamagljeni vid. Ovo su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode porijeklo od osnovne bolesti.

Ako se javi bilo koji od navedenih neželjenih efekata, ne treba da upravljate motornim vozilima i rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Diphereline

Lijek Diphereline 3,75 mg sadrži natrijum. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici i praktično je ”bez natrijuma”.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje

Jedna injekcija na svake četiri nedjelje.

Trajanje terapije se prilagođava individualno.

Pratite uputstva koja Vam je dao Vaš ljekar.

Karcinom prostate

Uobičajena doza je jedna bočica lijeka Diphereline 3,75 mg koja se daje u obliku injekcije intramuskularno (u mišić) jednom mjesečno (svake 4 nedjelje - 28 dana).

Endometrioza i fibromiomi materice

Terapiju treba započeti tokom prvih pet dana ciklusa. Preporučena doza je jedna bočica koja se daje u obliku injekcije u mišić (intramuskularno) jednom mjesečno (svake 4 nedjelje - 28 dana).

Neplodnost kod žena

Preporučena doza je jedna intramuskularna injekcija drugog dana ciklusa (početak folikularne faze).

Karcinom dojke

Preporučena doza lijeka Diphereline 3,75 mg je jedna injekcija u mišić, svake 4 nedjelje (28 dana). Terapija može trajati do 5 godina.

Lijek Diphereline 3,75 mg se koristi zajedno sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze (kao što je eksemestan). Ukoliko je potrebno da uzimate neki od inhibitora aromataze, terapiju lijekom Diphereline 3,75 mg treba započeti najmanje 6-8 nedjelja prije započinjanja terapije inhibitorom aromataze. Najmanje dvije injekcije lijeka Diphereline 3,75 mg (sa intervalom od 4 nedjelje između injekcija) treba primijeniti prije uvođenja terapije inhibitorom aromataze.

Kod djece:

Doza se određuje prema tjelesnoj masi djeteta.

• Djeca tjelesne mase manje od 20 kg: jedna polovina doze (1,875 mg) intramuskularnim putem, svake 4 nedjelje (28 dana), tj. primjena polovine zapremine rekonstituisane suspenzije.
• Djeca tjelesne mase između 20 kg i 30 kg: dvije trećine doze (2,5 mg) intramuskularnim putem, svake 4 nedjelje (28 dana), tj. primjena dvije trećine zapremine rekonstituisane suspenzije.
• Djeca tjelesne mase preko 30 kg: jedna intramuskularna injekcija (3,75 mg) svake 4 nedjelje (28 dana), tj. primjena cijele zapremine rekonstituisane suspenzije.

Način i put primjene:

Intramuskularna upotreba.

Prašak rekonstituisati u priloženom rastvaraču neposredno prije davanja injekcije. Dobijenu suspenziju ne treba miješati sa drugim ljekovima.

Napomena: Injekciju treba pripremiti strogo poštujući dolje navedeno uputstvo. Svaka nepotpuno data injekcija koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti ljekaru.

Ako ste uzeli više lijeka Diphereline nego što je trebalo

Ukoliko ste primili veću dozu lijeka Diphereline nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Diphereline

Ukoliko ste zaboravili da uzmete lijek odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Diphereline

• Nemojte prekidati liječenje lijekom Diphereline 3,75 mg bez prethodnog dogovora sa ljekarom. Ovo je posebno važno ukoliko koristite ovaj lijek sa inhibitorom aromataze. To je zato što prekid liječenja može izazvati povećanje nivoa estrogena. Vaš ljekar će pratiti nivoe estrogena tokom terapije lijekom Diphereline 3,75 mg.
• Ukoliko prestanete da koristite lijek Diphereline 3,75 mg, morate da prestanete da koristite inhibitore aromataze u roku od 1 mjeseca od prestanka liječenja.
• Kod žena koje naglo prestanu da uzimaju lijek dolazi do ponovnog uspostavljanja funkcije jajnika, pa postoji mogućnost javljanja ovulacije i menstruacije.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Diphereline može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

U rijetkim slučajevima, zabilježene su ozbiljne alergijske reakcije (angioedem, anafilaktička reakcija). Odmah se obratite ljekaru ako se pojave simptomi kao što su problemi pri gutanju ili disanju, vrtoglavica, oticanje usana, lica, grla ili jezika, osip.

Kod muškaraca

Mnogi neželjeni događaji se povezuju sa promjenama koncentracije testosterona. Ovi efekti uključuju nalete vrućine, impotenciju i smanjen libido.

Veoma česte neželjene reakcije (javljaju se kod više od 1 pacijenta od 10):

• smanjen libido
• osjećaj utrnulosti i bockanja u nogama
• naleti vrućine
• prekomjerno znojenje
• bol u leđima
• impotencija
• slabost

Česte neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 100):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija)
• alergijske reakcije
• depresija, promjene raspoloženja, gubitak libida
• vrtoglavica, glavobolja
• visok krvni pritisak
• suva usta, mučnina
• bol u kostima i mišićima, bol u rukama/nogama
• bol u donjim dijelovima stomaka
• reakcije na mjestu primjene injekcije (crvenilo, zapaljenje i bol), edem (nagomilavanje tečnosti u tkivima)
• povećanje tjelesne mase

Povremene neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 1000):

• povećan broj krvnih pločica
• gubitak apetita, dijabetes, giht (bol i oticanje zglobova, obično nožnog palca), prekomjerni lipidi u krvi, povećanje apetita
• nemogućnost spavanja, iritabilnost
• peckanje ili utrnulost
• poremećaj vida
• zujanje u ušima, vertigo
• osjećaj lupanja srca
• teškoće pri disanju, krvarenje iz nosa
• bol u stomaku, opstipacija (zatvor), dijareja (proliv), povraćanje
• akne, gubitak kose, crvenilo kože, svrab, osip
• bol u zglobovima i kostima, grčevi u mišićima, slabost i bolovi mišića
• noćno mokrenje, problemi pri mokrenju
• uvećanje dojki kod muškaraca, bolovi u dojkama, smanjenje veličine testisa, bol u testisima
• ošamućenost, oticanje članaka, stopala i prstiju, bol, drhtavica, pospanost
• uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući ispitivanja povećanja funkcije jetre), povišen krvni pritisak, gubitak tjelesne mase

Rijetke neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 10.000):

• zapaljenje nosa/grla
• osjećaj konfuzije, smanjena aktivnost, osjećaj povezanosti i sreće
• gubitak pamćenja
• poremećaj oka, poremećaj vida
• smanjen krvni pritisak
• kratak dah pri ravnom ležanju
• osjećaj sitosti u stomaku, poremećaj čula ukusa, nadimanje
• plikovi, crvene i ljubičaste fleke na koži
• krutost zglobova, oticanje zglobova, mišićno-skeletna ukočenost, osteoartritis
• bol u grudima, teškoće pri stajanju, simptomi slični gripu, groznica

Nepoznata učestalost (učestalost ne može biti procijenjena iz dostupnih podataka):

• ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju (Quincke-ov edem, anafilaktički šok)
• anksioznost
• u slučaju da postoji tumor hipofize, povećan rizik od krvarenja u tom području (apopleksija hipofize)
• promjene EKG-a (produženje QT intervala)
• nemogućnost zadržavanja urina
• opšta nelagodnost

Kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Diphereline 3,75 mg, kao i drugim GnRH agonistima, može se ustanoviti povećanje broja bijelih krvnih ćelija.

Kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju GnRH analozima u kombinaciji sa radioterapijom može da se javi više neželjenih reakcija, posebno gastrointestinalnog trakta, povezanih sa radioterapijom.

Kod žena

Mnogi neželjeni efekti su očekivani usljed promjene nivoa estrogena u Vašem tijelu.

Veoma česte neželjene reakcije (javljaju se kod više od 1 pacijenta od 10):

• nemogućnost spavanja, promjene raspoloženja, smanjen libido,
• glavobolja,
• naleti vrućine,
• akne, prekomjerno znojenje, masna koža,
• poremećaji dojki,
• bol u toku ili nakon seksualnog odnosa, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma (sa porastom veličine jajnika i zadržavanjem tečnosti), porast veličine jajnika, bol u karlici, suvoća vagine,
• slabost.

Česte neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 100):

• alergijske reakcije,
• depresija (pri dugotrajnoj primjeni), nervoza,
• vrtoglavica,
• mučnina, bol ili nelagodnost u stomaku,
• bol u zglobovima, grčevi u mišićima, bol u rukama i nogama,
• bol u grudima,
• reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, otok, crvenilo, zapaljenje),
• oticanje zglobova, stopala i prstiju,
• povećanje tjelesne mase.

Povremene neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 1000):

• smanjen apetit,
• zadržavanje vode,
• promjene raspoloženja, anksioznost, depresija (pri kratkotrajnoj primjeni), dezorijentacija,
• poremećaj čula ukusa, gubitak osjećaja, privremeni gubitak svijesti, gubitak pamćenja, nedostatak koncentracije, peckanje ili utrnulost, nevoljni pokreti mišića,
• suvoća oka, zamagljen vid,
• vertigo,
• osjećaj lupanja srca,
• teškoće pri disanju, krvarenje iz nosa,
• osjećaj sitosti u stomaku, proliv, nadimanje, suva usta, ulkusi usta, povraćanje,
• gubitak kose, suva koža, prekomjerna maljavost, lomljivost noktiju, svrab, osip na koži,
• bol u leđima, bol u mišićima,
• krvarenje nakon seksualnog odnosa, prolaps, bolne menstruacije, neregularni menstrualni ciklusi, obilni menstrualni ciklusi, male ciste (oticanje) jajnika koje može da izazove bol, vaginalni sekret,
• smanjenje tjelesne mase.

Neželjena dejstva nakon stavljanja lijeka u promet (njihova učestalost ne može biti procijenjena iz dostupnih podataka):

• ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju (Quincke-ov edem, anafilaktički šok),
• konfuzija,
• poremećaj vida,
• u slučaju da postoji tumor hipofize, povećan rizik od krvarenja u tom području,
• povišen krvni pritisak,
• urtikarija,
• slabost mišića,
• odsustvo menstrualnih ciklusa,
• groznica, opšta nelagodnost,
• uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući ispitivanja povećanja funkcije jetre).

U terapiji endometrioze, poremećaji, za koje je terapija opravdana (bol u karlici, dismenoreja), se mogu pogoršati na početku terapije, ali bi trebalo da nestanu kroz nedjelju dana ili dvije nedjelje. To se može dogoditi čak i ako terapija izaziva povoljan efekat. Bez obzira na to, odmah obavijestite ljekara o ovom fenomenu.

Neželjena dejstva kada se lijek koristi kod karcinoma dojke u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze

Primijećena su sljedeća neželjena dejstva kada se lijek Diphereline 3,75 mg koristio kod karcinoma dojke u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze:

Veoma česte neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 10):

• poteškoće sa spavanjem, smanjen libido, depresija,
• naleti vrućine, povišen krvni pritisak,
• mučnina,
• prekomjerno znojenje,
• bol u zglobovima i mišićima, osteoporoza,
• urinarna inkontinencija,
• suva vagine, bol u toku ili poslije seksualnog odnosa,
• osjećaj umora.

Česte neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 100):

• alergijska reakcija,
• dijabetes, visok nivo šećera u krvi (hiperglikemija),
• krvni ugrušak u krvnim sudovima,
• frakture kostiju,
• bol, modrice, crvenilo i oticanje na mjestu ubrizgavanja.

Povremene neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 1000):

• krvarenje u mozgu,
• nedostatak dotoka krvi u mozak ili srce.

Rijetke neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata na 10.000):

• promjena EKG (produženje QT intervala).

Kod djece

Veoma česte neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 10):

• vaginalno krvarenje se može javiti kod djevojčica u prvom mjesecu terapije.

Česte neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 100):

• alergijske reakcije,
• glavobolja,
• naleti vrućine,
• bol u stomaku,
• akne,
• bol, modrice, crvenilo i otok na mjestu primjene,
• povećanje tjelesne mase.

Povremene neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 1000):

• gojaznost,
• promjene raspoloženja,
• zamagljen vid,
• krvarenje iz nosa,
• povraćanje, opstipacija, mučnina,
• svrab, osip na koži, urtikarija,
• bol u vratu,
• bol u dojkama,
• loše opšte stanje.

Neželjena dejstva nakon stavljanja lijeka u promet (njihova učestalost ne može biti procijenjena iz dostupnih podataka):

• ozbiljne alergijske reakcije koje mogu dovesti do oticanja lica, jezika i vrata, vrtoglavica ili teškoće pri disanju (Quincke-ov edem, anafilaktički šok),
• emocionalna nestabilnost, depresija, nervoza,
• poremećaj vida,
• povišen krvni pritisak,
• bol u mišićima,
• uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući povećanje nivoa hormona).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25˚C.

Lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije.

Nemojte koristiti lijek ukoliko primijetite znake oštećenja spoljašnjeg ili unutrašnjeg pakovanja. Obavijestite Vašeg farmaceuta.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Diphereline

• Aktivna supstanca je triptorelin.

Jedna bočica sa praškom sadrži 3,75 mg triptorelina (u obliku triptorelin acetata).

• Pomoćne supstance su:

Prašak: D,L laktid glikolid kopolimer, manitol, karmeloza natrijum, polisorbat 80.

Rastvarač: manitol, voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Diphereline i sadržaj pakovanja

Prašak skoro bijele boje u obliku rastresitog taloga. Rastvarač je bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje lijeka:

• prašak za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

bočica od blago zatamnjenog providnog stakla tip I, zatvorena čepom od halogenobutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

• rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

ampula od bezbojnog, providnog stakla tip I koja sadrži 2ml rastvarača.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa praškom, 1 ampula sa rastvaračem, 1 špric, 2 igle i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u Podgorici,

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Ipsen Pharma Biotech,

Parc d'Activites du Plateau de Signes, chemin departemental No. 402, 83870 Signes, Francuska

PharmaSwiss d.o.o.,

Batajnički drum 5a, 11080 Beograd, Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/4817 – 4064 od 23.09.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2024. godine

-------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo zdravstvenim radnicima:

UPUTSTVO ZA UPOTREBU

Terapijske indikacije

Karcinom prostate

Terapija visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog karcinoma prostate u kombinaciji sa

terapijom zračenjem. Vidjeti dio 5.1 u Sažetku karakteristika lijeka.

Terapija lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate.

Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.

Centralni prijevremeni pubertet (prije 8. godine kod djevojčica i 10. godine kod dječaka).

Genitalna i ekstragenitalna endometrioza (stadijum I do IV)

Dužina trajanja terapije je ograničena na 6 mjeseci (vidjeti dio „Neželjena dejstva”). Ne preporučuje se preduzimanje novog terapijskog ciklusa liječenja triptorelinom ili nekim drugim GnRH analogom.

Neplodnost kod žena

Dodatna terapija u kombinaciji sa gonadotropinima (hMG, FSH, hCG) radi izazivanja ovulacije u procesu in vitro oplodnje i embriotransfera (I.V.F.E.T).

Liječenje fibromioma uterusa prije operacije

• ako se dovodi u vezu sa anemijom (hemoglobin manji ili jednak 8 g/dl)
• kada je neophodno smanjenje veličine fibromioma kako bi se olakšala ili izmijenila hirurška tehnika: endoskopska hirurgija, transvaginalna hirurgija.
• trajanje liječenja je ograničeno na 3 mjeseca.

Karcinom dojke

Adjuvantna terapija hormon-zavisnih karcinoma dojke u ranoj fazi, u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze, kod žena sa visokim rizikom od ponovne pojave karcinoma koje su potvrđeno u premenopauzi, nakon završetka hemioterapije (vidjeti djelove „Kontraindikacije“, „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“, „Neželjena dejstva“ i dio 5.1 u Sažetku karakteristika lijeka).

Doziranje i način primjene

Doziranje

Karcinom prostate

Moguća su dva režima:

• Jedna dnevno subkutana injekcija lijeka Diphereline 0,1 mg tokom 7 dana, zatim 8-og dana jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 3,75 mg, koja se zatim daje na svake 4 nedjelje.
• Od početka, jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 3,75 mg, koja se zatim daje na svake 4 nedjelje.

Trajanje terapije:

Klinički podaci kod visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate istovremeno ili nakon terapije zračenjem, ukazuju da dugotrajna terapija androgene deprivacije nakon terapije zračenjem ima povoljniji efekat u odnosu na kratkotrajnu terapiju androgene deprivacije nakon terapije zračenjem. Vidjeti dio 5.1 u Sažetku karakteristika lijeka.

Trajanje terapije androgene deprivacije kod pacijenata sa visoko-rizičnim lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom prostate koji su na terapiji zračenjem, prema medicinskim vodičima iznosi 2-3 godine.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, hirurški nekastriranih, koji su na terapiji analozima GnRH kao što je triptorelin, i kod kojih je moguća terapija abirateron-acetatom, inhibitorom biosinteze androgena ili enzalutamidom, inhibitorom signalizacije putem androgenog receptora, treba pratiti terapiju analogom GnRH.

Centralni prijevremeni pubertet

Terapija triptorelinom kod djece mora biti kontrolisana od strane pedijatrijskog endokrinologa ili od strane pedijatra ili endokrinologa sa iskustvom u liječenju centralnog preranog puberteta.

* Djeca tjelesne mase manje od 20 kg: jedna polovina doze (1,875 mg) intramuskularnim putem, svake 4 nedjelje (28 dana), tj. primjena polovine zapremine rekonstituisane suspenzije.

* Djeca tjelesne mase između 20 kg i 30 kg: dvije trećine doze (2,5 mg) intramuskularnim putem, svake 4 nedjelje (28 dana), tj. primjena dvije trećine zapremine rekonstituisane suspenzije.

* Djeca tjelesne mase preko 30 kg: jedna intramuskularna injekcija (3,75 mg) svake 4 nedjelje (28 dana), tj. primjena cijele zapremine rekonstituisane suspenzije.

Terapiju treba prekinuti u periodu fiziološkog puberteta kod dječaka i djevojčica i preporučuje se da se terapija ne nastavlja kod djevojčica starijih od 12 do 13 godina kod kojih je postignuto sazrijevanje kostiju. Postoje ograničeni podaci vezani za optimalno vrijeme prekida terapije kod dječaka u odnosu na zrelost kostiju i savjetuje se prekid terapije kod dječaka uzrasta 13-14 godina kod kojih je postignuto sazrijevanje kostiju.

Endometrioza

Dozni interval između injekcija: jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 3,75 mg svake 4 nedjelje.

Liječenje treba da počne u prvih pet dana menstrualnog ciklusa.

Trajanje liječenja: zavisi od težine endometrioze na početku terapije i promjena (funkcionalnih i anatomskih) u kliničkoj slici za vrijeme liječenja. Terapija ne bi trebalo da se primjenjuje duže od 6 mjeseci (vidjeti dio „Neželjena dejstva“). Ne preporučuje se ponavljanje terapijskog ciklusa triptorelinom ili drugim GnRH analogom. Kod pacijenata liječenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se da dodatak zamjene hormonske terapije (eng. hormone replacement therapy an add-back therapy, ABT - estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine kostiju i vazomotorne simptome. Stoga, ako je odgovarajuće, ABT treba da se primjenjuje zajedno sa analogom GnRH uzimajući u obzir rizike i koristi svakog od tretmana.

Neplodnost kod žena

Uobičajeni režim doziranja je primjena jedne injekcije lijeka Diphereline 3,75 mg intramuskularno drugog dana ciklusa. Kombinovanje sa gonadotropinima se vrši poslije desenzitizacije hipofize (nivo estrogena u plazmi manji od 50 pg/ml), obično 15 dana poslije injekcije lijeka Diphereline 3,75 mg.

Liječenje fibromioma uterusa prije hirurške intervencije

Dozni interval između injekcija: jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 3,75 mg svake 4 nedjelje.

Liječenje treba započeti u prvih pet dana menstrualnog ciklusa.

Liječenje ne smije da traje duže od 3 mjeseca.

Karcinom dojke

Jedna intramuskularna injekcija svake 4 nedjelje u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze. Triptorelin treba uvesti po završetku hemioterapije, nakon potvrde statusa premenopauze (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“). Terapiju triptorelinom treba započeti najmanje 6-8 nedjelja prije započinjanja terapije inhibitorom aromataze. Najmanje dvije injekcije triptorelina (sa intervalom od 4 nedjelje između injekcija) treba primijeniti prije uvođenja terapije inhibitorom aromataze.

Tokom terapije inhibitorom aromataze ne treba prekidati terapiju triptorelinom kako bi se izbjeglo ponovno povećanje nivoa estrogena u krvi kod žena u premenopauzi.

Preporučeno trajanje adjuvantne terapije u kombinaciji sa drugom hormonskom terapijom iznosi do 5 godina.

Način primjene:

Vidjeti iznad dio za Doziranje

S obzirom na to da je lijek Diphereline 3,75 mg/2 ml suspenzija mikročestica, neophodno je strogo izbjegavati slučajnu primjenu intravaskularne injekcije.

NB: Oblik sa usporenim oslobađanjem mora da se primjenjuje strogo poštujući uputstvo koje se nalazi u pakovanju. Svaka nepotpuna injekcija koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti ljekaru.

Kontraindikacije

Hipersenzitivnost na GnRH, njegove analoge ili bilo koji od sastojaka lijeka u dijelu „Lista pomoćnih supstanci”.

Trudnoća i dojenje.

Podešavanje terapije karcinoma dojke kod žena u premenopauzi: započinjanje terapije inhibitorom aromataze prije nego što je primjenom triptorelina postignutna adekvatna supresija ovarijuma (vidjeti djelove „Doziranje i način primjene“ i „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Kod odraslih, upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju, što povećava rizik od osteoporoze . Kod pripadnika muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primjena bisfosfonata u kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti mineralnu gustinu kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija).

Rijetko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i oftalmoplegijom.

Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti teškog oblika) kod pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je triptorelin. Ukoliko se jave simptomi depresije, pacijenti moraju na vrijeme biti obaviješteni i liječeni odgovarajućom terapijom. Pacijenti kojima je ranije ustanovljena depresija moraju biti pod posebnim nadzorom u toku terapije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, praktično je ”bez natrijuma”.

Oprez je neophodan kod pacijenata na terapiji antikoagulansima, jer se na mjestu primjene injekcije može pojaviti hematom.

Kod muškaraca

Na početku liječenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedjelja terapije. Tokom početne faze terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajućeg antiandrogena u cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu i pogoršanja kliničkih simptoma.

Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate karcinom prostate (pogoršanje tumora) i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog bola), koji se liječi simptomatski.

Kao i kod drugih agonista GnRH, primjećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti standardno liječenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima razmotriti hitnu hiruršku kastraciju.

Tokom prvih nedjelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog trakta.

Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.

Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usljed obostrane orhiektomije ili primjene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala.

Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju ljekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (vidjeti dio „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija“), trebalo bi da ljekari procijene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost za Torsade de pointes, prije započinjanja terapije lijekom Diphereline 3.75.

Prema epidemiološkim podacima, primjećeno je da tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promjena metabolizma (npr. netolerancije glukoze), ili povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih oboljenja treba pažljivo procijeniti prije početka liječenja i adekvatno pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.

Usljed nedostatka androgena, terapija analozima GnRH može da poveća rizik od anemije. Ovaj rizik treba procijeniti kod pacijenata koji primjenjuju ovaj lijek i adekvatno ih pratiti.

Primjena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.

Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primjećeno na početku terapije.

Efikasnost liječenja se može pratiti mjerenjem nivoa testosterona u serumu i antigena specifičnog za prostatu.

Kod žena

Prije propisivanja lijeka Diphereline 3,75 mg, neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Upotreba agonista GnRH će vjerovatno smanjiti mineralnu koštanu gustinu za prosječno 1 % mjesečno, tokom perioda liječenja od 6 mjeseci. Svako smanjenje mineralne koštane gustine od 10 %, 2 do 3 puta povećava rizik od preloma.

Nijesu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa).

Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više da naškodi ovim pacijentima, terapiju lijekom Diphereline 3,75 mg treba razmotriti posebno za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba pristupiti ako korist nadmašuje rizik nakon pažljive procjene. Treba razmotriti i dodatne mjere, sa ciljem da se zaustavi gubitak mineralne koštane gustine.

Neplodnost kod žena

Prije početka terapije lijekom Diphereline 3,75 mg treba potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Broj folikula koji su stimulisani injekcijom triptorelina u kombinaciji sa gonadotropinima može se znatno povećati kod nekih pacijentkinja sa predispozicijom i naročito u slučajevima policistične bolesti ovarijuma. Kao i kod drugih analoga GnRH, prijavljeni su slučajevi sindroma hiperstimulacije ovarijuma (eng. Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) od kojih su neki povezani sa upotrebom gonadotropina u kombinaciji sa triptorelinom.

Odgovor ovarijuma na kombinaciju istih doza triptorelina sa gonadotropinima može se razlikovati od jedne do druge pacijentkinje, a u pojedinim slučajevima i od jednog do drugog ciklusa kod iste pacijentkinje.

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre, srednje terminalno poluvrijeme eliminacije je 7-8 sati u odnosu na poluvrijeme eliminacije kod zdravih pojedinaca koje iznosi 3-5 sati. Uprkos produženoj izloženosti lijeku, ne očekuje se da se triptorelin nađe u cirkulaciji u vrijeme transfera embriona.

Indukcija ovulacije mora biti pod strogim nadzorom ljekara sa striktnim i redovnim biološkim i kliničkim kontrolama: nivo estrogena i ultrasonografija (vidjeti dio „Neželjena dejstva”).

Ako je reakcija ovarijuma pretjerana, preporučuje se prekid ciklusa stimulacije injekcijama gonadotropina.

Endometrioza i fibromiomi uterusa

Agonist GnRH se ne preporučuje pacijentkinjama mlađim od 18 godina. Posebnu pažnju treba posvetiti adolescentkinjama i mladim ženama (posebno mlađim od 16 godina) koje možda nijesu dostigle maksimalnu gustinu kostiju.

Kod pacijentkinja liječenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se da dodatak ABT (estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine i vazomotorne simptome (vidjeti dio „Doziranje i način primjene“).

Upotreba preporučene doze lijeka Diphereline 3,75 mg svake 4 nedjelje izaziva konstantnu hipogonadotropnu amenoreju.

Ako se genitalna hemoragija dogodi nakon prvog mjeseca, nivoe estradiola u plazmi bi trebalo određivati i ako je taj nivo manji od 50 pg/ml, treba izvršiti preglede zbog mogućeg postojanja organskih lezija.

Nakon prekida terapije, ovarijum nastavlja da funkcioniše, a ovulacija se javlja oko 2 mjeseca nakon posljednje injekcije.

Treba primijeniti nehormonsku kontracepciju tokom terapije, uključujući i jedan mjesec nakon posljednje injekcije.

Preporučljivo je da se tokom terapije fibroida materice, veličina fibroida redovno određuje. Prijavljeno je nekoliko slučajeva krvarenja kod pacijentkinja sa submukoznim fibroidima, koje su na terapiji GnRH analozima. Obično se krvarenje dešava 6-10 nedjelja nakon početka terapije.

Potrebno je edukovati pacijentkinju da obavijesti svog ljekara ako redovna menstruacija i dalje postoji.

Karcinom dojke

U cilju postizanja adekvatne supresije ovarijuma kod žena u premenopauzi, terapiju triptorelinom treba

započeti najmanje 6-8 nedjelja prije uvođenja inhibitora aromataze, i mjesečne injekcije triptorelina

primjenjivati po rasporedu bez prekida tokom terapije inhibitorom aromataze.

Kod žena sa karcinomom dojke u premenopauzi i kod kojih postoji amenoreja nakon hemioterapije, može se ili ne, nastaviti stvaranje estrogena u ovarijumima. Nezavisno od menstrualnog statusa, stanje premenopauze nakon hemioterapije je neophodno potvrditi prije uvođenja triptorelina, i to mjerenjem koncentracija estradiola i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u krvi u odnosu na referentne vrijednosti kod žena u premenopauzi, kako bi se izbjegla nepotrebna terapija triptorelinom u slučaju menopauze izazvane hemioterapijom. Nakon uvođenja triptorelina važno je potvrditi adekvatnu supresiju ovarijuma (menopauzu izazvanu analogom gonadotropina) serijama procjena FSH u krvi i estradiola kako bi se obezbijedilo pravo stanje postmenopauze ukoliko se kod ovih žena razmatra terapija inhibitorom aromataze, u skladu sa važećim preporukama u kliničkoj praksi. Prema tome, supresiju ovarijuma treba potvrditi niskim koncentracijama FSH i estradiola u krvi prije započinjanja terapije inhibitorom aromataze i ponavljati mjerenja svaka tri mjeseca tokom kombinovane terapije triptorelinom i inhibitorom aromataze.

Ovo se primjenjuje kako bi se izbjeglo ponovno povećanje nivoa estrogena u krvi izazvano inhibitorom aromataze, sa posljedičnim implikacijama na karcinom dojke. Nivoi FSH u krvi su sniženi usljed supresije ovarijuma izazvane analogom gonadotropina (indukovana menopauza), za razliku od prirodne menopauze kada su nivoi FSH u krvi povišeni.

Adjuvantna terapija triptorelinom u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze povezana je sa visokim rizikom od nastanka osteoporoze. Veća učestalost osteoporoze prijavljivana je nakon primjene triptorelina u kombinaciji sa inhibitorom aromataze u odnosu na kombinaciju sa tamoksifenom (39 % prema 25 %).

Prije započinjanja terapije triptorelinom treba procijeniti mineralnu gustinu kostiju, posebno kod žena koje imaju višestruke faktora rizika za nastanak osteoporoze. Ove pacijentkinje treba pažljivo pratiti i ukoliko je potrebno započeti profilaksu ili terapiju osteoporoze.

Neophodna je pažljiva individulna procjena odnosa koristi i rizika prije započinjanja terapije triptorelinom u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze, kod žena u premenopauzi sa hormon-zavisnim karcinomom dojke u ranoj fazi. Kod pacijentkinja kod kojih je prekinuta terapija triptorelinom treba takođe prekinuti i terapiju inhibitorom aromataze tokom jednog mjeseca od posljednje primjene triptorelina (formulacije koja se primjenjuje svakih 28 dana).

Rizik od pojave mišićno-koštanih poremećaja (uključujući bol u zglobovima ili mišićno-koštanom sistemu) pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa inhibitorom aromataze je približno 89 % i 76 % pri primjeni sa tamoksifenom.

Hipertenzija je prijavljivana kao veoma često neželjeno dejstvo pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom (vidjeti dio „Neželjena dejstva“). Kod žena sa karcinomom dojke u premenopauzi koje primaju triptorelin u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom potrebno je redovno praćenje kardiovaskularnih faktora rizika i krvnog pritiska.

Hiperglikemija i dijabetes su prijavljivani kao česta neželjena dejstva pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom (vidjeti dio „Neželjena dejstva“). Kod žena sa karcinomom dojke u premenopauzi koje primaju triptorelin u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom potrebno je redovno praćenje faktora rizika za razvoj dijabetesa i nivoa glukoze u krvi i ukoliko je neophodno, započinjanje primjene antidijabetika u skladu sa nacionalnim vodičima.

Depresija se javila kod približno 50 % pacijentkinja koje su primale triptorelin u kombinaciji sa tamoksifenom ili eksemestanom u svim terapijskim grupama u studijama TEXT i SOFT, pri čemu je manje od 5 % pacijentkinja imalo ozbiljnu depresiju (3-4. stepena). Pacijentkinje treba adekvatno informisati i liječiti u slučaju pojave simptoma. Pacijentkinje sa depresijom ili depresijom u anamnezi treba pažljivo pratiti tokom terapije.

Posebnu pažnju treba obratiti na bezbjednosne informacije o eksemestanu ili tamoksifenu u odobrenim Sažecima karakteristika lijeka pri istovremenoj primjeni sa triptorelinom.

Hemioterapija može da izazove privremenu amenoreju ili trajni gubitak funkcije ovarijuma usljed citotoksičnog oštećenja tkiva gonada. Po završetku hemioterapije potrebno je potvrditi zadržavanje statusa premenopauze mjerenjem koncentracija estradiola i FSH u krvi u odnosu na referentne vrijednosti kod žena u premenopauzi, u skladu sa preporukama kliničkih vodiča.

Pedijatrijska populacija

Centralni prijevremeni pubertet

Kod djevojčica, prije početka terapije, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Liječenje djece sa progresivnim tumorima mozga bi trebalo da prati pažljiva individualna procjena rizika i koristi.

Prijevremeni pseudo-pubertet (gonadalni ili adrenalni tumor ili hiperplazija) i gonadotropin-nezavisni prijevremeni pubertet (testikularna toksikoza, nasljedna hiperplazija Leydig-ovih ćelija) mora biti isključen.

Kod djevojčica stimulacija gonada, na početku liječenja, praćena povlačenjem estrogena izazvano terapijom, može da dovede, u prvom mjesecu, do vaginalnog krvarenja blagog ili umjerenog inteziteta.

Nakon prekida terapije, uspostaviće se razvoj pubertetskih karakteristika. Podaci o pojavi fertilita kod pacijenata liječenih GnRH analozima tokom djetinjstva su ograničeni. Kod većine djevojčica, redovne menstruacije će početi u prosjeku godinu dana nakon završetka terapije.

Terapija GnRH analozima može dovesti do smanjenja mineralne gustine kostiju. Međutim, nakon prekida terapije, naknadno povećanje koštane mase je održano i izgleda da ova terapija ne utiče na maksimalnu koštanu masu u kasnoj adolescenciji.

Skliznuće glave butne kosti (femoralna epifiza) se može javiti nakon obustave terapije GnRH. Predloženo je objašnjenje da niske koncentracije estrogena tokom terapije GnRH agonistima slabe epifiznu ploču. Povećanje brzine rasta nakon prekida terapije posljedično dovodi do smanjenja jačine pomjeranja neophodne za pomjeranje epifize.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa ljekovima koji mijenjaju sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i preporučuje se praćenje stalnim određivanjem hormonskog statusa.

S obzirom da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala, neophodna je pažljiva procjena istovremene primjene triptorelina sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da izazovu Torsade de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon,

moksifloksacin, antipsihotici i drugi ljekovi. (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Prije početka terapije lijekom Diphereline, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna, uključujući i primjenu lijeka u terapiji neplodnosti.

Triptorelin se ne smije koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena primjena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće ili pojavu abnormalnosti fetusa. Prije terapije, trebalo bi potencijalno fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se menstruacija ne nastavi.

Dojenje

Triptorelin se ne smije upotrebljavati tokom dojenja.

Plodnost

Prije početka terapije lijekom Diphereline, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna, uključujući i primjenu lijeka u terapiji neplodnosti.

Kada se triptorelin koristi u ove svrhe, nema kliničkih dokaza koji bi predložili uzročnu povezanost između triptorelina i bilo koje posljedične abnormalnosti razvoja oocita ili toka ili ishoda trudnoće.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu vršene studije o sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovanju mašinama. Međutim, sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanje mašinama može biti umanjeno zbog vrtoglavice, pospanosti i vizuelnih smetnji, koji su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode porijeklo od osnovne bolesti.

Neželjena dejstva

Opšta podnošljivost kod muškaraca (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”)

S obzirom da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim, hormon-zavisnim karcinomom prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90 % pacijenata uključenih u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško procijeniti uzročno-posljedičnu povezanost.

Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije, najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava lijeka. Ova dejstva, uključuju nalete vrućine i smanjen libido.

Izuzev imuno-alergijskih (rijetko) i reakcija na mjestu primjene injekcije (< 5 %), sva neželjena dejstva su povezana sa promjenama nivoa testosterona.

Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100); rijetke (≥ 1/10000, <1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Rijetke	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije				nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema		anemija	trombocitoza
Poremećaji imunskog sistema		preosjetljivost		anafilaktičke reakcije	anafilaktički
Poremećaji metabolizma i ishrane			anoreksija,
Psihijatrijski poremećaji	smanjen libido	depresija*,	nesanica,	konfuzna stanja,	anksioznost
Poremećaji nervnog sistema	parestezija donjih ekstremiteta	vrtoglavica,	parestezija	otežano pamćenje
Endokrini poremećaji					apopleksija hipofize**
Poremećaji oka			oslabljen vid	poremećaj osjećaja u oku, poremećaj vida
Poremećaji uha i labirinta			tinitus,
Kardiološki poremećaji			palpitacije		Produženje QT intervala* (vidjeti djelove „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”. i „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija“)
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine	hipertenzija		hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			dispnea,	ortopnea
Gastrointestinalni poremećaji		mučnina,	bol u stomaku, konpstipacija,	nadutost stomaka,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	hiperhidroza		akne,	plihovi ,	angioneurotski edem
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	bol u leđima	mišićno-skeletni bol,	artralgija,	krutost zglobova,
Poremećaji bubrega i urinarnog			nokturija,		inkontinencija urina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	erektilna disfunkcija (uključujući nemogućnost ejakulacije, poremećaj ejakulacije)	bol u karlici	ginekomastija,
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	reakcije na mjestu	letargija,	bol u grudima, distazija, gripozno stanje, pireksija	malaksalost
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase	povećanje koncentracije alanin aminotransferaze, povećanje koncentracije aspartat aminotransferaze, povećanje koncentracije kreatinina u krvi,	povećanje nivoa alkalne fosfataze u krvi

* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijenata sa adenomom hipofize

Triptorelin dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedjelje nakon primjene prve injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata (≤ 5 %) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (< 2%) i pojačanim metastatskim bolom (5 %), a koji se liječe simptomatski. Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dvije nedjelje terapije.

U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo opstrukcije uretre ili kompresije kičmene moždine usljed metastaze. Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili opstrukcijom gornjeg ili donjeg dijela urinarnog trakta treba pažljivo pratiti tokom prvih nedjelja terapije (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”).

Primjena GnRH agonista u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je najvjerovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primjenom GnRH i ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.

Kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju GnRH analozima u kombinaciji sa radioterapijom može da se javi više neželjenih reakcija, posebno gastrointestinalnog trakta, povezanih sa radioterapijom.

Opšta podnošljivost kod žena (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”)

Kao posljedica sniženih koncentracija estrogena najčešće prijavljene neželjene reakcije (očekuju se kod 10 % žena ili više) su bile glavobolja, smanjenje libida, poremećaji sna, promjene raspoloženja, dispareunija, dismenoreja, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma, hipertrofija ovarijuma, bol u karlici, abdominalni bol, vulvovaginalna suvoća, hiperhidroza, naleti vrućine i astenija.

Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100); rijetke (≥ 1/10000, < 1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Nepoznata učestalost
Poremećaji imunskog sistema		preosjetljivost		anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			smanjen apetit,
Psihijatrijski poremećaji	poremećaji sna (uključujući nesanicu),	depresija*,	razdražljivost,	konfuzna stanja
Poremećaji nervnog sistema	glavobolja	vrtoglavica	disgeusia,
Poremećaji oka			suvoća oka,	poremećaj vida
Endokrini poremećaji				apopleksija hipofize***
Poremećaji uha i labirinta			vertigo
Kardiološki poremećaji			palpitacije
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine			hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			dispneja,
Gastrointestinalni poremećaji		mučnina,	nadutost stomaka,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	akne,		alopecija,	angioneurotski edem,
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva		artralgija,	bol u leđima,	slabost mišića
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	poremećaji dojki,	bol u dojkama	koitalno	amenoreja
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, otok, eritem i zapaljenje),		pireksija,
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase	smanjenje tjelesne mase	povećanje koncentracije alkalne fosfataze u krvi,

*dugotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

**kratkotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

*** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijentkinja sa adenomom hipofize

Na početku terapije, simptomi endometrioze uključujući bol u karlici i dismenoreju mogu se veoma često (≥ 10 %) pogoršati u toku inicijalnog i prolaznog povećanja nivoa estradiola u plazmi. Ovi simptomi su kratkotrajni i obično nestaju nakon jedne do dvije nedjelje.

U toku prvog mjeseca nakon početka terapije može doći do pojave genitalnog krvarenja, uključujući metroragiju i menoragiju.

Kada se koristi za liječenje neplodnosti, kombinacija sa gonadotropinima može prouzrokovati hiperstimulaciju ovarijuma. Može doći do hipertrofije ovarijuma, pelvičnih i/ili abdominalnih bolova.

Dugotrajna primjena GnRH analoga može dovesti do smanjenja gustine kostiju, što predstavlja faktor rizika za nastanak osteoporoze.

Karcinom dojke

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva povezana sa primjenom triptorelina do 5 godina u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze u studijama TEXT i SOFT bila su: naleti vrućine, poremećaji mišićno-koštanog sistema, zamor, nesanica, hiperhidroza, vulvovaginalna suvoća i depresija.

Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa tamoksifenom (N = 2325) ili eksemestanom (N = 2318) prikazana je u tabeli ispod, prema sljedećoj klasifikaciji: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100, < 1/10); povremena (≥ 1/1000, < 1/100); rijetka (≥ 1/10 000, < 1/1000).

Klasa sistema organa	Veoma česta	Česta	Povremena	Rijetka
Poremećaji imunskog sistema		preosjetljivost
Endokrini poremećaji		diabetes mellitus (intolerancija glukoze),
Psihijatrijski poremećaji	nesanica,
Poremećaji nervnog sistema			cerebralna ishemija,
Kardiološki poremećaji			ishemija miokarda	produženje
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine, hipertenzija	embolija
Gastrointestinalni poremećaji	mučnina
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	hiperhidroza
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	mišićno-koštani poremećaji, osteoporoza	frakture
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	inkontinencija urina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	dispareunija,
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	zamor	reakcije na mjestu primjene injekcije

Navedena neželjena dejstva treba sagledavati u kontekstu neželjenih dejstava triptorelina identifikovanih kod muškaraca i žena u tabelama iznad, kako bi se kompletno opisao profil neželjenih dejstava u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom.

Veća učestalost osteoporoze prijavljivana je nakon primjene triptorelina u kombinaciji sa eksemestanom u odnosu na kombinaciju sa tamoksifenom (39 % prema 25 %) (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).

Mišićno-koštani poremećaji i frakture su takođe češće prijavljivani pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa eksemestanom u odnosu na kombinaciju sa tamoksifenom (89 % prema 76 % i 6,8 % prema 5,2 %, redom).

Hipertenzija je prijavljivana kao veoma često neželjeno dejstvo pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom (23 % i 22 %, redom).

Hiperglikemija i dijabetes su prijavljivani kao česta neželjena dejstva pri primjeni triptorelina u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom (hiperglikemija: 2,6 % i 3,4 %, redom; dijabetes: 2,3 % i 2,3 %, redom).

Opšta podnošljivost kod djece (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”)

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Nepoznata učestalost
Poremećaji imunskog sistema		preosjetljivosti		anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			gojaznost
Psihijatrijski poremećaji			promjene raspoloženja	emocionalna labilnost,
Poremećaji nervnog sistema		glavobolja
Poremećaji oka			oslabljen vid	poremećaj vida
Vaskularni poremećaji		naleti vrućine		hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji		bol u stomaku	povraćanje,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		akne	pruritus,	angioneurotski edem
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva			bol u vratu	mialgija
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	vaginalno krvarenje (uključujući vaginalnu hemoragiju, krvarenje nakon prekida terapije, hemoragiju uterusa, vaginalni sekret, tačkasto krvarenje)		bol u dojkama
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene		reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, eritem i zapaljenje)	malaksalost
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase		porast koncentracije prolaktina u krvi,

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje

U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.

Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Prašak: D,L laktid glikolid kopolimer, manitol, karmeloza natrijum, polisorbat 80.

Rastvarač: manitol, voda za injekcije

Inkompatibilnost

S obzirom na to da nema podataka o ispitivanju inkompatibilnosti, lijek Diphereline prilikom primjene ne treba miješati sa drugim ljekovima.

Rok upotrebe

Rok upotrebe prije otvaranja lijeka

3 godine.

Rok upotrebe nakon rastvaranja

Lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 25˚C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio „Rok upotrebe”.

Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka:

• prašak za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

bočica od blago zatamnjenog providnog stakla tip I, zatvorena čepom od halogenobutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

• rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

ampula od bezbojnog, providnog stakla tip I koja sadrži 2ml rastvarača.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa praškom, 1 ampula sa rastvaračem, 1 špric, 2 igle i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Uputstvo za upotrebu

Suspenziju za injekciju je neophodno rekonstituisati aseptičnom tehnikom pomoću priloženog rastvarača u ampuli.

Injekciju treba pripremiti strogo poštujući uputstvo navedeno ispod i u Uputstvu za lijek.

Rastvarač treba izvući u špric pomoću igle za rekonstituciju (20G, bez zaštitnog sistema) i prenijeti u bočicu sa praškom. Suspenziju treba rekonstituisati pažljivim mućkanjem bez okretanja bočice dok se ne dobije homogena, mliječna suspenzija.

Važno je provjeriti da nema zaostalih aglomerata praška u bočici. Dobijenu suspenziju treba izvući nazad u špric, bez okretanja bočice. Iglu za rekonstituciju zatim treba zamijeniti iglom za injekciju (20G, sa zaštitnim sistemom) koja se koristi za primjenu lijeka.

S obzirom je proizvod suspenzija, injekciju treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije da ne bi došlo do precipitacije.

Isključivo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.