DIPHERELINE 11.25mg/2ml prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

Karcinom prostate

Terapija lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate.

Terapija visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog karcinoma prostate u kombinaciji sa terapijom zračenjem. Vidjeti dio 5.1.

Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.

Genitalna i ekstragenitalna endometrioza (stadijum I do IV)

Terapija ne bi smjela da se primjenjuje duže od šest mjeseci (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se preduzimanje novog terapijskog ciklusa liječenja triptorelinom ili nekim drugim GnRH analogom.

Centralni prijevremeni pubertet

Terapija centralnog prijevremenog puberteta (prije 8. godine kod djevojčica i 10. godine kod dječaka).

Doziranje

Karcinom prostate

Jedna intramuskularna ili subkutana injekcija lijeka Diphereline 11,25 mg na svaka 3 mjeseca.

Trajanje liječenja:

Klinički podaci kod visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate istovremeno ili nakon terapije zračenjem, ukazuju da dugotrajna terapija androgene deprivacije nakon terapije zračenjem ima povoljniji efekat u odnosu na kratkotrajnu terapiju androgene deprivacije nakon terapije zračenjem.

Vidjeti dio 5.1.

Trajanje terapije androgene deprivacije kod pacijenata sa visoko-rizičnim lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom prostate koji su na terapiji zračenjem, prema medicinskim vodičima iznosi 2-3 godine.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, hirurški nekastriranih, koji su na terapiji analozima GnRH kao što je triptorelin, i kod kojih je moguća terapija abirateron acetatom, inhibitorom biosinteze androgena ili enzalutamidom, inhibitorom signalizacije putem androgenog receptora, treba pratiti terapiju analogom GnRH.

Endometrioza

Jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 11,25 mg na svaka 3 mjeseca.

Subkutana primjena nije ispitana kod žena.

Liječenje treba započeti u prvih pet dana menstrualnog ciklusa.

Trajanje liječenja: zavisi od težine endometrioze i promjena (funkcionalnih i anatomskih) u kliničkoj slici za vrijeme liječenja. Terapija ne bi trebalo da se primjenjuje duže od 6 mjeseci (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se ponavljanje terapijskog ciklusa triptorelinom ili drugim GnRH analogom. Kod pacijenata liječenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se da dodatak zamjene hormonske terapije (eng. hormone replacement therapy an add-back therapy, ABT - estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine kostiju i vazomotorne simptome. Stoga, ako je odgovarajuće, ABT treba da se primjenjuje zajedno sa analogom GnRH uzimajući u obzir rizike i koristi svakog od tretmana.

Centralni prijevremeni pubertet

Terapija triptorelinom kod djece mora biti kontrolisana od strane pedijatrijskog endokrinologa ili od strane pedijatra ili endokrinologa sa iskustvom u liječenju centralnog prijevremenog puberteta.

Djeca tjelesne mase veće od 20 kg: jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 11,25 mg primijenjena svaka 3 mjeseca.

Terapiju treba prekinuti u periodu fiziološkog puberteta kod dječaka i djevojčica i preporučuje se da se terapija ne nastavlja kod djevojčica starijih od 12 do 13 godina kod kojih je postignuto sazrijevanje kostiju. Postoje ograničeni podaci vezani za optimalno vrijeme prekida terapije kod dječaka u odnosu na zrelost kostiju i savjetuje se prekid terapije kod dječaka uzrasta 13-14 godina kod kojih je postignuto sazrijevanje kostiju.

Diphereline 11,25 mg se ne smije primijeniti kao intravaskularna injekcija. Subkutana primjena nije ispitana kod djece.

Način primjene

Vidjeti iznad dio za Doziranje.

Za informacije u vezi rekonstitucije lijeka Diphereline 11,25 mg prije upotrebe, vidjeti dio 6.6.

NB: Oblik sa usporenim oslobađanjem mora da se primjenjuje strogo poštujući uputstvo koje se nalazi u pakovanju. Svaka nepotpuna injekcija koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti ljekaru.

Hipersenzitivnost na aktivnu supstancu, GnRH, njegove analoge ili bilo koji od sastojaka lijeka navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje.

Kod odraslih, upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju, što povećava rizik od osteoporoze. Kod pripadnika muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primjena bisfosfonata u kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti gubitak minerala kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija).

Rijetko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i oftalmoplegijom.

Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti teškog oblika) kod pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je triptorelin. Pacijenti moraju na vrijeme biti obaviješteni i liječeni odgovarajućom terapijom, ukoliko se jave simptomi depresije. Pacijenti kojima je ranije ustanovljena depresija moraju biti pod posebnim nadzorom u toku terapije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, praktično je ”bez natrijuma”.

Oprez je neophodan kod pacijenata na terapiji antikoagulansima, jer se na mjestu primjene intramuskularne injekcije može pojaviti hematom.

Kod muškaraca

Na početku liječenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedjelja terapije. Tokom početne faze terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajućeg antiandrogena u cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu i pogoršanja kliničkih simptoma.

Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate tumor i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog bola), koji se liječi simptomatski.

Kao i kod drugih agonista GnRH, primjećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti standardno liječenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima razmotriti hitnu hiruršku kastraciju.

Tokom prvih nedjelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog trakta.

Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.

Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usljed obostrane orhiektomije ili primjene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala. Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju ljekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (vidjeti dio 4.5), trebalo bi da ljekari procijene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost za Torsade de pointes, prije započinjanja terapije lijekom Diphereline 11.25 mg.

Prema epidemiološkim podacima, primjećeno je da tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promjena metabolizma (npr. netolerancije glukoze), ili povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih oboljenja treba pažljivo procijeniti prije početka liječenja i adekvatno pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.

Usljed nedostatka androgena, terapija analozima GnRH može da poveća rizik od anemije. Ovaj rizik treba procijeniti kod pacijenata koji primjenjuju ovaj lijek i adekvatno ih pratiti.

Primjena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.

Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primjećeno na početku terapije.

Efikasnost liječenja se može pratiti mjerenjem nivoa testosterona u serumu i antigena specifičnog za prostatu.

Kod žena

Prije propisivanja lijeka Diphereline 11,25 mg neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Upotreba agonista GnRH će vjerovatno smanjiti mineralnu koštanu gustinu za prosječno 1 % mjesečno, tokom perioda liječenja od 6 mjeseci. Svako smanjenje mineralne koštane gustine od 10 %, 2 do 3 puta povećava rizik od preloma.

Nijesu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa).

Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više naškoditi ovim pacijentima, terapiju lijekom Diphereline 11,25 mg treba razmotriti pojedinačno, za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba pristupiti ako korist nadmašuje rizik nakon pažljive procjene. Treba razmotriti i dodatne mjere, sa ciljem da se zaustavi gubitak koštane mineralne gustine.

Endometrioza

Agonist GnRH se ne preporučuje pacijentkinjama mlađim od 18 godina. Posebnu pažnju treba posvetiti adolescentkinjama i mladim ženama (posebno mlađim od 16 godina) koje možda nisu dostigle maksimalnu gustinu kostiju.

Kod pacijentkinja lječenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se da dodatak ABT (estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine i vazomotorne simptome (vidjeti dio 4.2).

Primjena jedne bočice lijeka Diphereline 11,25 mg izaziva konstantnu hipogonadotropnu amenoreju.

Ako se genitalna hemoragija dogodi nakon prvog mjeseca, koncentracije estradiola u plazmi bi trebalo određivati i ako je ta koncentracija manja od 50 pg/ml, treba izvršiti preglede zbog mogućeg postojanja organskih lezija.

Pošto bi se menstruacija zaustavila u toku terapije triptorelinom, potrebno je edukovati pacijentkinju da obavijesti svog ljekara ako redovna menstruacija i dalje postoji.

Nakon prekida terapije, ovarijum nastavlja da funkcioniše, a ovulacija se javlja oko 5 mjeseci nakon posljednje injekcije.

Treba primijeniti nehormonsku kontracepciju tokom terapije, uključujući i tri mjeseca nakon posljednje injekcije.

Pedijatrijska populacija

Centralni prijevremeni pubertet

Kod djevojčica, prije početka terapije, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Liječenje djece sa progresivnim tumorima mozga treba da prati pažljiva individualna procjena odnosa koristi i rizika.

Potrebno je isključiti prijevremeni pseudo-pubertet (gonadalni ili adrenalni tumor ili hiperplazija) i gonadotropin-nezavisni prijevremeni pubertet (testikularna toksikoza, nasljedna hiperplazija Leydig-ovih ćelija).

Kod djevojčica početna stimulacija ovarijuma pri započinjanju terapije, praćena padom estrogena usljed terapije, može da dovede do blagog ili umjerenog vaginalnog krvarenja u prvom mjesecu.

Nakon prekida terapije, dolazi do razvoja pubertetskih karakteristika.

Podaci o budućem fertilitetu su još uvijek ograničeni. Kod većine djevojčica redovne menstruacije počinju u prosjeku godinu dana nakon završetka terapije.

Terapija centralnog prijevremenog puberteta GnRH analozima može dovesti do smanjenja mineralne gustine kostiju. Međutim, nakon prekida terapije, naknadno povećanje koštane mase je održano i izgleda da ova terapija ne utiče na maksimalnu koštanu masu u kasnoj adolescenciji.

Skliznuće glave butne kosti (femoralna epifizioliza) se može javiti nakon obustave terapije GnRH. Predloženo objašnjenje je da niske koncentracije estrogena tokom terapije GnRH agonistima slabe epifiznu ploču. Povećanje brzine rasta n kon prekida terapije posljedično dovodi do smanjenja jačine pomjeranja neophodne za pomjeranje epifize.

Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa ljekovima koji mijenjaju sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i preporučuje se nadzor stalnim određivanjem hormonskog statusa.

S obzirom da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala, neophodna je pažljiva procjena istovremene primjene triptorelina sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da izazovu Torsade de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi ljekovi (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Prije propisivanja lijeka Diphereline 11,25 mg u terapiji steriliteta, neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Triptorelin ne treba koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena primjena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće ili pojavu abnormalnosti fetusa. Prije terapije, trebalo bi potencijalno fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se menstruacija ne nastavi.

Dojenje

Triptorelin ne treba upotrebljavati tokom dojenja.

Plodnost

Kada se triptorelin koristi u ove svrhe, nema kliničkih dokaza koji bi predložili uzročnu povezanost između triptorelina i bilo koje posljedične abnormalnosti razvoja oocita ili toka ili ishoda trudnoće.

Nijesu vršene studije o sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovanju mašinama.

Međutim, sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanje mašinama može biti umanjeno ako pacijent osjeti vrtoglavicu, pospanost i vizuelne smetnje, koji su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode porijeklo od osnovne bolesti.

Opšta podnošljivost kod muškaraca (vidjeti dio 4.4)

S obzirom da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim, hormon-zavisnim karcinomom

prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90 % pacijenata uključenih u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško procijeniti uzročno-posljedičnu povezanost.

Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije, najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava lijeka. Ova dejstva, uključuju nalete vrućine i smanjen libido.

Izuzev imuno-alergijskih (rijetko) i reakcija na mjestu primjene injekcije (< 5 %), sva neželjena dejstva su povezana sa promjenama nivoa testosterona.

Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100); rijetke (≥ 1/10000, <1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Rijetke	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije				nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema		anemija	trombocitoza
Poremećaji imunog sistema		preosjetljivost		anafilaktičke reakcije	anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			anoreksija,
Psihijatrijski poremećaji	smanjen libido	depresija*,	nesanica,	konfuzna stanja,	anksioznost
Poremećaji nervnog sistema	parestezija donjih ekstremiteta	vrtoglavica,	parestezija	otežano pamćenje
Poremećaji oka			oslabljen vid	poremećaj osjećaja u oku, poremećaj vida
Endokrini poremećaji					apopleksija hipofize**
Poremećaji uha i labirinta			tinitus,
Kardiološki			palpitacije		produženje QT intervala* (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.)
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine	hipertenzija		hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			dispnea,	ortopnea
Gastrointestinalni poremećaji		mučnina,	bol u stomaku, opstipacija,	nadutost stomaka,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	hiperhidroza		akne,	plihovi,	angioneurotski edem
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	bol u leđima	mišićno-skeletni bol,	artralgija,	krutost zglobova,
Poremećaji bubrega i			nokturija,		inkontinencija urina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	erektilna disfunkcija,	bol u karlici	ginekomastija,
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući eritem, zapaljenje i bol),	letargija,	bol u grudima, distazija, gripozno stanje, pireksija	malaksalost
Ispitivanja		povećanje tjelesne	povećanje koncentracije alanin aminotransferaze, povećanje koncentracije aspartat aminotransferaze, povećanje koncentracije kreatinina u krvi,	povećanje nivoa alkalne fosfataze u krvi,

* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijenata sa adenomom hipofize

Primjena triptorelina dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedjelje nakon primjene prve injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata (≤ 5 %) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (< 2 %) i pojačanim metastatskim bolom (5 %), a koji se liječe simptomatski. Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dvije nedjelje terapije.

U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo opstrukcije uretre ili kompresije kičmene moždine usljed metastaze. Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili opstrukcijom gornjeg ili donjeg dijela urinarnog trakta treba pažljivo pratiti tokom prvih nedjelja terapije (vidjeti dio 4.4).

Primjena GnRH agonista u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je najvjerovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primjenom GnRH i ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.

Kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju GnRH analozima u kombinaciji sa radioterapijom može da se javi više neželjenih reakcija, posebno gastrointestinalnog trakta, povezanih sa radioterapijom.

Opšta podnošljivost kod žena (vidjeti dio 4.4)

Kao posljedica sniženih nivoa estrogena najčešće prijavljene neželjene reakcije (očekuju se kod 10 % žena ili više) su bile glavobolja, smanjenje libida, poremećaji sna, promjene raspoloženja, dispareunija, dismenoreja, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma, hipertrofija ovarijuma, bol u karlici, abdominalni bol, vulvovaginalna suvoća, hiperhidroza, naleti vrućine i astenija.

Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Nepoznata učestalost
Poremećaji imunskog sistema		reakcije preosjetljivosti		anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			smanjen apetit,
Psihijatrijski poremećaji	poremećaji sna (uključujući nesanicu),	depresija *,	razdražljivost,	konfuzna stanja
Poremećaji nervnog sistema	glavobolja	vrtoglavica	disgeusia,
Poremećaji oka			suvoća oka,	poremećaj vida
Endokrini poremećaji				apopleksija hipofize***
Poremećaji uha i labirinta			vertigo
Kardiološki			palpitacije
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine			hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			dispneja,
Gastrointestinalni poremećaji		mučnina,	nadutost stomaka,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	akne,		alopecija,	angioneurotski edem,
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva		artralgija,	bol u leđima,	slabost mišića
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	poremećaji dojki,	bol u dojkama	koitalno krvarenje,	amenoreja
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, otok, eritem i zapaljenje),		pireksija,
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase	smanjenje tjelesne	povećanje

*dugotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

**kratkotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

*** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijentkinja sa adenomom hipofize

Na početku terapije, simptomi endometrioze uključujući bol u karlici i dismenoreju se mogu veoma često (≥ 10%) pogoršati u toku inicijalnog i prolaznog povećanja nivoa estradiola u plazmi. Ovi simptomi su kratkotrajni i obično nestaju nakon jedne do dvije nedjelje.

U toku prvog mjeseca nakon početka terapije može doći do pojave genitalnog krvarenja, uključujući menoragiju i metroragiju.

Dugotrajna primjena GnRH analoga može dovesti do smanjenja gustine kostiju, što predstavlja faktor rizika za nastanak osteoporoze.

Opšta podnošljivost kod djece (vidjeti dio 4.4)

Učestalost pojave neželjenih dejstava se klasifikuje na sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100, <1/10); povremena (≥ 1/1000, <1/100).

Učestalost neželjenih dejstava nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Vaginalno krvarenje može da se pojavi u toku mjesec dana nakon primjene prve injekcije.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Nepoznata učestalost
Poremećaji imunskog sistema		reakcije preosjetljivosti		anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			gojaznost
Psihijatrijski poremećaji			promjene raspoloženja	emocionalna labilnost,
Poremećaji nervnog sistema		glavobolja
Poremećaji oka			oslabljen vid	poremećaj vida
Vaskularni poremećaji		naleti vrućine		hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji		bol u stomaku	povraćanje,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		akne	pruritus,	angioneurotski edem
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva			bol u vratu	mialgija
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	vaginalno krvarenje (uključujući vaginalnu hemoragiju, krvarenje kao posljedicu smanjene koncentracije estrogena – withdrawal bleeding, hemoragiju uterusa, vaginalni sekret, tačkasto krvarenje)		bol u dojkama
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene		reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, eritem i zapaljenje na mjestu primjene injekcije)	malaksalost
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase		povišene vrijednosti prolaktina u krvi,

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.

Farmakoterapijska grupa: GnRH analog

ATC kod: L02AE04

Mehanizam dejstva

Triptorelin je sintetski dekapeptidni analog prirodnog GnRH (gonadotropin-oslobađajućeg hormona).

Studije na ljudima i životinjama su pokazale da, nakon inicijalne stimulacije, produženo davanje triptorelina inhibira sekreciju gonadotropina sa posljedičnom supresijom testikularne i ovarijalne funkcije.

Primjena lijeka Diphereline 11,25 mg može u početku da poveća nivo LH i FSH u krvi i kao posljedica toga dolazi do povećanja nivoa (“flare-up”, efekat razbuktavanja) testosterona kod muškaraca i estradiola kod žena. Po nastavku terapije slijedi smanjenje nivoa LH i FSH do koncentracija koje smanjuju nivoe testosterona i estradiola do nivoa sličnih nivoima nakon kastracije, u roku od oko 20 dana nakon injekcije i traju sve dok se proizvod oslobađa.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Karcinom prostate

Otvorena, nekontrolisana i multicentrična klinička studija faze 3 u kojoj je učestvovalo 126 pacijenata sa uznapredovanim karcinomom prostate sprovedena je u toku 6 mjeseci, kako bi se procijenila efikasnost subkutane primjene lijeka Diphereline 11,25 mg. Nakon 4 nedjelje 97,6% ispitanika je kastrirano (nivo testosterona <50 ng/dl) (95% CI: [93.2; 99.5]), kastracija je održavana 6 mjeseci kod 96,6% ispitanika (95%CI: [91.6; 99.1]) (koprimarni cilj). Vjerovatnoća da će ispitanik biti kastriran u prvom mjesecu liječenja i da će ostati kastriran pri svakom mjerenju do 6 mjeseci bila je 96% (95%CI [0.92, 0.99]) (vidjeti sliku 1).

Slika 1 Kaplan-Meier-ov grafikon vjerovatnoće testosterona < 50 ng/dl od 29 do 183 dana nakon subkutane primjene lijeka

Tokom liječenja triptorelinom, srednji nivo PSA je smanjen za 64,2% u mjesecu 1 i za 96% u mjesecu 6 (sekundarna krajnja tačka). Srednje vrijednosti PSA ostale su u granicama normale (0-4 ng / ml) od mjeseca 2 do kraja studije.

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate, nekoliko randomizovanih dugoročnih kliničkih ispitivanja pruža dokaz u korist terapije androgene deprivacije (ADT) u kombinaciji sa radioterapijom (RT) u poređenju sa samo radioterapijom (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863 , D'Amico et al., JAMA, 2008).

U fazi III randomizovanog kliničkog ispitivanja (EORTC 2961) u kome je učestvovalo 970 pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate (većinom T2c-T4 sa nešto T1C do T2B pacijenata sa patološki izmijenjenim regionalnim limfnim žlijezdama) je ispitano da li radioterapija udružena sa kratkotrajnom androgenom deprivacijom ( 6 mjeseci, n=483) nije inferiorna u odnosu na radioterapiju udruženu sa dugortrajnom androgenom deprivacijom (3 godine, n=487). GnRH agonist je bio triptorelin (62,2%) ili drugi GnRH agonisti (37,8%) i istraživanje nije dalje stratifikovano tipom agoniste.

Petogodišnji ukupni mortalitet je iznosio 19,0 % u grupi na kratkotrajnoj terapiji i 15,2 % u grupi na dugotrajnoj terapiji, sa zabilježenim koeficijentom rizika od 1,42 uz pomoć jednostranog CI intervala (95,71%) od 1,79 ili dvostranog CI intervala (95,71%) od 1,09; 1,85 (p=0,65 u slučaju neinferiornosti i p=0,0082 za post-hoc ispitivanje različitosti između grupa liječenja). Petogodišnji mortalitet specifično povezan sa prostatom je bio 4,78 % u grupi na kratkotrajnoj hormonalnoj terapiji i 3,2 % u grupi na dugotrajnoj hormonalnoj terapiji, sa relativnim rizikom od 1,71 (CI 95% [1,14 do 2,57], p=0,002). Ukupni kvalitet života uz korišćenje QLQ-C30 se nije značajno razlikovao između grupa (P=0.37).

Post hoc analize u triptorelin subgrupi, takođe pokazuju prednost dugotrajne terapije prema kratkotrajnoj terapiji, gledajući ukupan mortalitet (relativan rizik 1,28; 95,71% CI = [0,89 ; 1,84], p = 0,38 za neinferiorna post-hoc određivanja i p = 0,08 za razliku između terapijskih grupa).

Dokazi za indikaciju visokorizičnog lokalizovanog karcinoma prostate zasnivaju se na objavljenim studijama radioterapije u kombinaciji sa GnRH analozima. Klinički podaci iz pet objavljenih studija su analizirani (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10, and D’Amico et al., JAMA, 2008), i svi pokazuju korist kombinacije GnRH analoga sa radioterapijom. U objavljenim studijama nije utvrđena jasna razlika u respektivnim populacionim studijama za indikacije lokalno uznapredovali karcinom prostate i visoko rizični lokalizovani karcinom prostate.

Za pacijente sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, kliničke studije su pokazale benefit dodavanja inhibitora biosinteze androgena kao što je abirateron acetat ili inhibitora signalnih puteva androgenih receptora kao što je enzalutamidu terapiju GnRH analogom kao što je triptorelin.

Endometrioza

Kontinuirana primjena lijeka Diphereline 11,25 mg izaziva supresiju lučenja estrogena i na taj način omogućava odmaranje ektopičkog tkiva endometrijuma kod žena.

Pedijatrijska populacija -Prijevremeni pubertet

Inhibicija hipofizno-gonadotropne hiperaktivnosti kod oba pola se manifestuje kao supresija sekrecije estradiola ili testosterona, kao snižavanje LH pika i kao poboljšanje odnosa visina-uzrast/kost-uzrast.

Inicijalna gonadna stimulacija može dovesti do blagog genitalnog krvarenja koje zahtjeva primjenu medroksiprogesterona ili ciproteron acetata.

Maksimalna koncentracija triptorelina u plazmi se postiže 3 sata nakon davanja intramuskularne injekcije lijeka Diphereline 11,25 mg. Nakon faze opadanja koncentracije, koja se nastavlja u toku prvog mjeseca, nivoi cirkulišućeg triptorelina ostaju stabilni do kraja trećeg mjeseca nakon injekcije.

U studiji sprovedenoj kod subkutane primjene kod muškaraca, najviša koncentracija triptorelina u plazmi brzo se dostiže nakon injekcije (srednji Tmax od 4,5 h), a triptorelin se stalno oslobađa u periodu od 91 dana. Preostale koncentracije triptorelina (Cmin) bile su 0,063 ng/ml tri mjeseca nakon subkutane primjene.

Molekul nije pokazivao specifičnu toksičnost u toksikološkim studijama na životinjama. Primjećeni efekti su se odnosili na farmakološke osobine supstance na endokrini sistem.

Resorpcija praška je potpuna u toku 120 dana.

Triptorelin nije mutagen niti in vivo niti in vitro. Primjenom triptorelina kod miševa, u dozama do 6000 µg/kg, nakon 18 mjeseci liječenja nije pokazan onkogeni efekat. Dvadeset-tromjesečna studija kancerogenosti kod pacova, pokazala je skoro 100 % incidence za pojavu benignih tumora hipofize pri svakom nivou doze, što dovodi do prerane smrti. Povećana incidenca pojave tumora hipofize kod pacova je uobičajeni efekat povezan sa liječenjem GnRH agonistima. Klinička važnost ovoga nije poznata.

Prašak: D,L laktid glikolid kopolimer, manitol, karmeloza natrijum, polisorbat 80.

Rastvarač: manitol, voda za injekcije.

S obzirom na to da nema podataka o ispitivanju inkompatibilnosti, lijek Diphereline prilikom primjene ne treba miješati sa drugim ljekovima.

Rok upotrebe prije otvaranja lijeka

3 godine.

Rok upotrebe nakon rastvaranja

Lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije.

Čuvati na temperaturi do 25˚C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je

• prašak za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

bočica od blago zatamnjenog providnog stakla tip I, zatvorena čepom od halogenbutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

• rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

ampula od providnog stakla tip I, koja sadrži 2 ml rastvarača.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa praškom, 1 ampula sa rastvaračem, 1 špric, 3 igle i Uputstvo za lijek.

Prašak treba suspendovati u posebnom rastvaraču neposredno prije davanja injekcije pažljivim mućkanjem bočice dok se ne dobije homogena, mliječna suspenzija. Treba strogo pratiti uputstvo za rekonstituciju navedeno ispod i u Uputstvu za lijek.

Isključivo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka treba ukloniti.

Prašak treba suspendovati u 2 ml rastvora manitola:

Rastvarač treba izvući u špric pomoću igle za rekonstituciju (bez zaštitnog sistema), jedne od igala za injekciju i prenijeti u bočicu sa praškom. Suspenziju treba rekonstituisati pažljivim mućkanjem da bi se prašak u potpunosti dispergovao kako bi se dobila homogena, mliječna suspenzija. Dobijenu suspenziju zatim treba izvući nazad u špric. Iglu za rekonstituciju zatim treba zamijeniti iglom za injekciju i suspenziju odmah ubrizgati pomoću posebne igle:

• igla dužine 38 mm (20G) sa zaštitnim sistemom za intramuskularnu injekciju u glutealni mišić (muškarci, žene, djeca)

• igla dužine 25 mm (20G) sa zaštitnim sistemom za subkutanu injekciju u abdomen ili bedro (samo kod muškaraca).

Suspenziju treba ukloniti ako se ne primijeni odmah nakon rekonstitucije. Vidjeti dio 6.3.

Korišćene igle za injekciju treba ukloniti u označenu posudu za oštre predmete. Bilo koju preostalu količinu lijeka treba ukloniti.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek je analog prirodnom hormonu. Lijek se upotrebljava:

Kod odraslih muškaraca:

• za terapiju lokalno uznapredovalog hormon zavisnog karcinoma prostate i hormon zavisnog karcinoma prostate koji se proširio po drugim djelovima tijela (metastatskog karcinoma).
• za terapiju visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog hormon zavisnog karcinoma prostate u kombinaciji sa terapijom zračenjem.

Kod žena:

• za terapiju endometrioze.

Kod djece:

• za terapiju puberteta koji se javlja u veoma ranom dobu tj. prije 8. godine kod djevojčica i 10. godine kod dječaka (centralni prijevremeni pubertet).

Lijek Diphereline ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (hipersenzitivni) na aktivnu supstancu triptorelin, gonadotropin oslobađajući hormon (GnRH), neki drugi GnRH analog ili bilo koji sastojak ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• ako ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primijenite Diphereline 11,25 mg.

• Prijavljeni su slučajevi depresije kod pacijenata na terapiji lijekom Diphereline 11,25 mg, koji su kod nekih bili u težem obliku. Ukoliko ste na terapiji lijekom Diphereline 11,25 mg i osjetite se depresivno, obratite se Vašem ljekaru. Vaš ljekar će možda željeti da prati Vašu depresiju tokom terapije.
• Terapija lijekom Diphereline 11,25 mg može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog uvećanja (benignog tumora) hipofize, što može dovesti do krvarenja iz tumora (apopleksija hipofize). Simptomi uključuju iznenadnu glavobolju, poremećaj vida i paralizu očiju.
• Ukoliko koristite ljekove koji sprječavaju zgrušavanje krvi (antikoagulansi), jer se mogu javiti modrice na mjestu primjene injekcije. Samo kod muškaraca, lijek se može davati intramuskularno ili subkutano.

Kod muškaraca

• Na početku liječenja dolazi do povećanja koncentracije testosterona u organizmu, što može izazvati pogoršanje simptoma karcinoma. Ukoliko se to dogodi, obratite se ljekaru. Ljekar može da vam propiše određene ljekove (antiandrogene) kako bi se spriječilo pogoršanje simptoma.
• Ako patite od opstrukcije mokraće ili kompresije kičmene moždine (nerva u Vašoj kičmi) zbog uvećanja karcinoma prostate, Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja. Ako osjećate poteškoće pri mokrenju, bol u kostima, slabost nogu ili bol i osjećaj bockanja, odmah se obratite ljekaru, koji će Vas procijeniti i dati odgovarajuću terapiju.
• Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu i zbog toga ne treba koristiti lijek nakon hirurške kastracije.
• Dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofize, sprovedeni u toku terapije ili nakon prekida terapije lijekom Diphereline11,25 mg mogu dati lažne rezultate.
• Kod odraslih, triptorelin može izazvati stanjivanje kostiju (osteoporozu) sa povećanim rizikom od preloma kostiju. Stoga bi trebalo da kažete Vašem ljekaru ukoliko imate neki od dolje navedenih faktora rizika kako bi Vam mogao dati bisfosfonate (ljekovi koji se koriste u terapiji slabih kostiju) za liječenje gubitka kostiju. Faktori rizika mogu uključivati:
• Ako Vi ili neko iz Vaše bliske familije ima tanke kosti.
• Ako pijete prevelike količine alkohola, i/ili pretjerano pušite, i/ili se loše hranite.
• Ako uzimate tokom dužeg vremenskog perioda ljekove koji mogu izazvati stanjivanje kostiju, npr. ljekove protiv epilepsije ili steroide (kao što su hidrokortizon i prednizolon).
• Ukoliko imate srčane smetnje ili poremećaje krvnih sudova, uključujući probleme sa srčanim ritmom (aritmija), ili uzimate ljekove za ova stanja, terapija lijekom Diphereline 11,25 mg može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma.
• Sredstva za smanjenje testosterona mogu izazvati promjene u EKG-u koje su povezane sa abnormalnim srčanim ritmom (produženje QT intervala).
• Ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili patite od srčanih problema, recite to Vašem ljekaru.
• Tokom primjene ovog lijeka mogu se zahtijevati biološke kontrole za potvrdu efikasnosti terapije.
• Nedostatak testosterona može da izazove anemiju (smanjen broj crvenih krvnih ćelija).

Kod žena

Kod odraslih, triptorelin može izazvati stanjivanje kostiju (osteoporozu) sa povećanim rizikom od preloma kostiju. Stoga bi trebalo da kažete Vašem ljekaru ukoliko imate neki od dolje navedenih faktora rizika kako bi Vam mogao dati bisfosfonate (ljekovi koji se koriste u terapiji slabih kostiju) za liječenje gubitka kostiju. Faktori rizika mogu uključivati:

• Ako Vi ili neko iz Vaše bliske familije ima tanke kosti.
• Ako pijete prevelike količine alkohola, i/ili pretjerano pušite, i/ili se loše hranite.
• Ako uzimate tokom dužeg vremenskog perioda ljekove koji mogu izazvati stanjivanje kostiju, npr. ljekove protiv epilepsije ili steroide (kao što su hidrokortizon i prednizolon).
• Usljed nedostatka kliničkog iskustva kod žena mlađih od 18 godina, upotreba triptorelina se ne preporučuje kod adolescenata i mlađih žena, jer može izazvati stanjivanje kostiju.
• Možda će doći do pojave vaginalnog krvarenja u prvom mjesecu terapije. Nakon toga, Vaši menstrualni periodi normalno prestaju. Obratite se Vašem ljekaru ako dođe do krvarenja nakon prvog mjeseca terapije.
• Vaši menstrualni periodi bi trebalo da počnu oko 5 mjeseci nakon posljednje injekcije.
• Kada se lijekom ne liječi sterilitet, ne treba koristiti kontraceptivne „pilule”, već obavezno upotrebljavati neki drugi vid kontracepcije u toku cijele terapije i do povratka menstruacije.
• Pacijenti koji primaju ovu terapiju treba da budu pod stalnim nadzorom ljekara sa strogim i redovnim biološkim, kliničkim i ehografskim kontrolama.

Kod djece

• Kod djevojčica, kod kojih se javlja prijevremeni pubertet, može doći do vaginalnog krvarenja u prvom mjesecu terapije.
• Obavijestite ljekara ukoliko imate progresivni tumor mozga. Ovo može uticati na Vašeg ljekara prilikom donošenja odluke o načinu na koji će Vas liječiti.
• Nakon prekida terapije pojaviće se znaci puberteta.
• Kod djevojčica menstrualno krvarenje će se pojaviti u prosjeku godinu dana nakon završetka terapije.
• Prijevremeni pubertet izazvan drugim bolestima treba da bude isključen od strane ljekara.
• Količina minerala u kostima se smanjuje tokom terapije, ali se vraća na normalne vrijednosti nakon prekida terapije.
• Oboljenje kuka se može javiti nakon prestanka terapije (skliznuće glave butne kosti kuka). Ovo može dovesti do ukočenosti kuka, do hramanja prilikom hoda i/ili do jakog bola u preponama koji se proteže prema butinama. Ako se jave ovi simptomi, kontaktirajte Vašeg ljekara.

Obratite se ljekaru ako ste Vi ili Vaše dijete zabrinuti zbog bilo kog znaka navedenog u tekstu iznad.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Kod muškaraca:

Diphereline 11,25 mg može da utiče na dejstvo nekih ljekova koji se koriste u terapiji poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, prokainamid, amiodaron i sotalol) ili može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma kada se istovremeno primjenjuje sa drugim ljekovima (npr. metadon koji se koristi za ublažavanje bola i detoksikaciju kod zavisnosti, antibiotik moksifloksacin, antipsihotici koji se koriste za mentalne bolesti).

Uzimanje lijeka Diphereline sa hranom ili pićem

Nije primjenljivo.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek Diphereline ne smijete upotrebljavati tokom trudnoće ili dojenja.

Ne uzimajte lijek Diphereline 11,25 mg ako pokušavate da ostanete u drugom stanju.

Konsultujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije upotrebe bilo kog lijeka.

Uticaj lijeka Diphereline na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Možda ćete osjetiti vrtoglavicu, umor ili imati probleme sa vidom, kao što je zamagljeni vid. Ovo su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode porijeklo od osnovne bolesti.

Ako se javi bilo koji od navedenih neželjenih efekata, ne treba da upravljate motornim vozilima i rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Diphereline

Ovaj lijek sadrži natrijum, ali manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici. Ovaj lijek je praktično ”bez natrijuma” i može se koristiti kod dijeta sa niskim sadržajem natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje

Jedna injekcija na svaka tri mjeseca.

Ukoliko mislite da lijek Diphereline suviše slabo ili jako djeluje na Vaš organizam, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Način i put primjene:

Samo kod muškaraca: intramuskularna ili subkutana upotreba.

Kod žena i djece: samo intramuskularna upotreba.

Prašak rekonstituisati u priloženom rastvaraču neposredno prije davanja injekcije. Dobijenu suspenziju ne treba miješati sa drugim ljekovima.

Napomena: Injekciju treba pripremiti strogo poštujući dolje navedeno uputstvo. Svaka nepotpuno data injekcija koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti ljekaru.

Trajanje terapije

Dužina trajanja terapije kod žena je najviše 6 mjeseci.

Ako ste uzeli više lijeka Diphereline nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Diphereline nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Diphereline

Ukoliko ste zaboravili da uzmete lijek odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Diphereline

Kod žena koje naglo prestanu da uzimaju lijek dolazi do ponovnog uspostavljanja funkcije jajnika, pa postoji mogućnost javljanja ovulacije i menstruacije.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Diphereline može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

U rijetkim slučajevima, zabilježene su ozbiljne alergijske reakcije (angioedem, anafilaktička reakcija). Odmah se obratite ljekaru ako se pojave simptomi kao što su problemi pri gutanju ili disanju, vrtoglavica, oticanje usana, lica, grla ili jezika, osip.

Kod muškaraca

Mnogi neželjeni događaji se povezuju sa promjenama koncentracije testosterona. Ovi efekti uključuju nalete vrućine, impotenciju i smanjen libido.

Veoma česte neželjene reakcije (javljaju se kod više od 1 pacijenta od 10):

• smanjen libido
• osjećaj utrnulosti i bockanja u nogama
• naleti vrućine
• prekomjerno znojenje
• bol u leđima
• impotencija
• slabost

Česte neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 100):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija)
• alergijske reakcije
• depresija, promjene raspoloženja, gubitak libida
• vrtoglavica, glavobolja
• visok krvni pritisak
• suvoća usta, mučnina
• bol u kostima i mišićima, bol u rukama/nogama
• bol u donjim djelovima stomaka
• reakcije na mjestu primjene injekcije (crvenilo, zapaljenje i bol), edem (nagomilavanje tečnosti u tkivima)
• povećanje tjelesne mase

Povremene neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 1 000):

• povećan broj krvnih pločica
• gubitak apetita, dijabetes, giht (bol i oticanje zglobova, obično nožnog palca), prekomjerni lipidi u krvi, povećanje apetita
• nemogućnost spavanja, iritabilnost
• peckanje ili utrnulost
• poremećaj vida
• zujanje u ušima, vertigo
• osjećaj lupanja srca
• teškoće pri disanju, krvarenje iz nosa
• bol u stomaku, opstipacija (zatvor), dijareja (proliv), povraćanje
• akne, gubitak kose, crvenilo kože, svrab, osip, urtikarija
• bol u zglobovima i kostima, grčevi u mišićima, slabost i bolovi mišića
• noćno mokrenje, problemi pri mokrenju
• uvećanje dojki kod muškaraca, bolovi u dojkama, smanjenje veličine testisa, bol u testisima
• ošamućenost, oticanje članaka, stopala i prstiju, bol, drhtavica, pospanost
• uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući ispitivanja povećanja funkcije jetre), povišen krvni pritisak, gubitak tjelesne mase

Rijetke neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 10 000):

• zapaljenje nosa/grla
• osjećaj konfuzije, smanjena aktivnost, osjećaj povezanosti i sreće
• gubitak pamćenja
• poremećaj oka, poremećaj vida
• smanjen krvni pritisak
• kratak dah pri ravnom ležanju
• osjećaj sitosti u stomaku, poremećaj čula ukusa, nadimanje
• plikovi, crvene i ljubičaste fleke na koži
• krutost zglobova, oticanje zglobova, mišićno-skeletna ukočenost, osteoartritis
• bol u grudima, teškoće pri stajanju, simptomi slični gripu, groznica

Nepoznata učestalost (učestalost ne može biti procijenjena iz dostupnih podataka):

• ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju (Quincke-ov edem, anafilaktički šok)
• anksioznost
• u slučaju da postoji tumor hipofize, povećan rizik od krvarenja u tom području (apopleksija hipofize)
• promjene EKG-a (produženje QT intervala)
• nemogućnost zadržavanja urina
• opšta nelagodnost

Kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Diphereline 11,25 mg, kao i drugim GnRH agonistima, može se ustanoviti povećanje broja bijelih krvnih ćelija.

Kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju GnRH analozima u kombinaciji sa radioterapijom može da se javi više neželjenih reakcija, posebno gastrointestinalnog trakta, povezanih sa radioterapijom.

Kod žena

Mnogi neželjeni efekti su očekivani usljed promjene nivoa estrogena u vašem tijelu.

Veoma česte neželjene reakcije (javljaju se kod više od 1 pacijenta od 10):

• nemogućnost spavanja, promjene raspoloženja, smanjen libido
• glavobolja
• naleti vrućine
• akne, prekomjerno znojenje, masna koža
• poremećaji dojki
• bol u toku ili nakon seksualnog odnosa, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma (sa porastom veličine jajnika i zadržavanjem tečnosti), porast veličine jajnika, bol u karlici, suvoća vagine
• slabost

Česte neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 100):

• alergijske reakcije
• depresija (pri dugotrajnoj primjeni), nervoza
• vrtoglavica
• mučnina, bol ili nelagodnost u stomaku
• bol u zglobovima, grčevi u mišićima, bol u rukama i nogama
• bol u dojkama
• reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, otok, crvenilo, zapaljenje)
• oticanje zglobova, stopala i prstiju
• povećanje tjelesne mase

Povremene neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 1.000):

• smanjen apetit
• zadržavanje vode
• promjene raspoloženja, anksioznost, depresija (pri kratkotrajnoj primjeni), dezorijentacija
• poremećaj čula ukusa, gubitak osjetljivosti, privremeni gubitak svijesti, gubitak pamćenja, nedostatak koncentracije, peckanje ili utrnulost, nevoljni pokreti mišića
• suvoća oka, zamagljen vid
• vertigo
• osjećaj lupanja srca
• teškoće pri disanju, krvarenje iz nosa
• osjećaj sitosti u stomaku, proliv, suva usta, nadimanje, ulkusi u ustima, povraćanje
• gubitak kose, suva koža, prekomjerna maljavost, lomljivost noktiju, svrab, osip na koži
• bol u leđima, bol u mišićima
• krvarenje nakon seksualnog odnosa, prolaps, bolne menstruacije, neregularni menstrualni ciklusi, obilni menstrualni ciklusi, male ciste (oticanje) jajnika koje može da izazove bol, vaginalni sekret
• smanjenje tjelesne mase

Neželjena dejstva nakon stavljanja lijeka u promet (njihova učestalost ne može biti procijenjena iz dostupnih podataka):

• ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju (Quincke-ov edem, anafilaktički šok)
• konfuzija
• poremećaj vida
• u slučaju da postoji tumor hipofize, povećan rizik od krvarenja u tom području
• povišen krvni pritisak
• urtikarija
• slabost mišića
• odsustvo menstrualnih ciklusa
• groznica, opšta nelagodnost
• uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući ispitivanja povećanja funkcije jetre)

U terapiji endometrioze, poremećaji, za koje je terapija opravdana (bol u karlici, dismenoreja), se mogu pogoršati na početku terapije, ali bi trebalo da nestanu kroz nedjelju dana ili dvije nedjelje. To se može dogoditi čak i ako terapija izaziva povoljan efekat. Bez obzira na to, odmah obavjestite ljekara o ovom fenomenu.

Kod djece

Veoma česte neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 10):

• vaginalno krvarenje se može javiti kod djevojčica u prvom mjesecu liječenja.

Česte neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 100):

• alergijske reakcije
• glavobolja
• naleti vrućine
• bol u stomaku
• akne
• bol, modrice, crvenilo i otok na mjestu primjene
• povećanje tjelesne mase

Povremene neželjene reakcije (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 1000):

• gojaznost
• promjene raspoloženja
• poremećaj vida
• krvarenje iz nosa
• povraćanje, zatvor, mučnina
• svrab, osip na koži, urtikarija
• bol u vratu
• bol u dojkama
• loše opšte stanje

Neželjena dejstva nakon stavljanja lijeka u promet (njihova učestalost ne može biti procijenjena iz dostupnih podataka):

• ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju (Quicke-ov edem, anafilaktički šok)
• poremećaji raspoloženja, depresija, nervoza
• poremećaji vida
• povišen krvni pritisak
• bol u mišićima
• uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući nivoe hormona)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25˚C.

Lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije.

Nemojte koristiti lijek ukoliko primjetite znake oštećenja spoljašnjeg ili unutrašnjeg pakovanja. Obavijestite o tome Vašeg farmaceuta.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Diphereline

• Aktivna supstanca je triptorelin.

Jedna bočica sa praškom sadrži 11,25 mg triptorelina (u obliku triptorelin pamoata).

*Uzimajući u obzir karakteristike farmaceutskog oblika, svaka bočica sadrži količinu triptorelin pamoata kojoj odgovara 15 mg triptorelina.

• Pomoćne supstance su:

Prašak: D,L laktid glikolid kopolimer, manitol, karmeloza natrijum, polisorbat 80.

Rastvarač: manitol, voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Diphereline i sadržaj pakovanja

Prašak svijetložute boje u obliku rastresitog taloga. Rastvarač je bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje lijeka je

• prašak za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

bočica od blago zatamnjenog providnog stakla tip I, zatvorena čepom od halogenbutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

• rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

ampula od providnog stakla tipa I, koja sadrži 2 ml rastvarača.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa praškom, 1 ampula sa rastvaračem, 1 špric, 3 igle i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u Podgorici,

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Ipsen Pharma Biotech,

Parc d'Activites du Plateau de Signes, chemin departemental No. 402, 83870 Signes, Francuska

PharmaSwiss d.o.o.,

Batajnički drum 5a, 11080 Beograd, Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/4816 – 4065 od 23.09.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2024. godine

------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo zdravstvenim radnicima:

UPUTSTVO ZA UPOTREBU

Pažljivo pročitajte uputstvo za lijek prije primjene injekcije.

1 – PRIPREMA PACIJENTA PRIJE REKONSTITUCIJE LIJEKA
Prvo je potrebno dezinfikovati kožu na mjestu primjene injekcije, jer kada se jednom rekonstituiše, lijek treba odmah primijeniti.
2 – PRIPREMA INJEKCIJE
U kutiji se nalaze tri igle, SAMO DVIJE igle će se upotrijebiti:
2a
2b
2c
2d
3 – INJEKCIJA
ŽENE, DJECA	Men, women, children (intramuscular)
4 – NAKON UPOTREBE
Aktivacija zaštitnog sistema tehnikom jedne ruke,	Metoda A

Terapijske indikacije

Karcinom prostate

Terapija lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate.

Terapija visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog karcinoma prostate u kombinaciji sa terapijom zračenjem. Vidjeti dio 5.1 u Sažetku karakteristika lijeka.

Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.

Genitalna i ekstragenitalna endometrioza (stadijum I do IV)

Terapija ne bi smjela da se primjenjuje duže od šest mjeseci (vidjeti dio Neželjena dejstva). Ne preporučuje se preduzimanje novog terapijskog ciklusa liječenja triptorelinom ili nekim drugim GnRH analogom.

Centralni prijevremeni pubertet

Terapija centralnog prijevremenog puberteta (prije 8. godine kod djevojčica i 10. godine kod dječaka).

Doziranje i način primjene

Doziranje

Karcinom prostate

Jedna intramuskularna ili subkutana injekcija lijeka Diphereline 11,25 mg na svaka 3 mjeseca.

Trajanje liječenja:

Klinički podaci kod visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate istovremeno ili nakon terapije zračenjem, ukazuju da dugotrajna terapija androgene deprivacije nakon terapije zračenjem ima povoljniji efekat u odnosu na kratkotrajnu terapiju androgene deprivacije nakon terapije zračenjem.

Vidjeti dio 5.1 u Sažetku karakteristika lijeka.

Trajanje terapije androgene deprivacije kod pacijenata sa visoko-rizičnim lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom prostate koji su na terapiji zračenjem, prema medicinskim vodičima iznosi 2-3 godine.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, hirurški nekastriranih, koji su na terapiji analozima GnRH kao što je triptorelin, i kod kojih je moguća terapija abirateron acetatom, inhibitorom biosinteze androgena ili enzalutamidom, inhibitorom signalizacije putem androgenog receptora, treba pratiti terapiju analogom GnRH.

Endometrioza

Jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 11,25 mg na svaka 3 mjeseca.

Subkutana primjena nije ispitana kod žena.

Liječenje treba započeti u prvih pet dana menstrualnog ciklusa.

Trajanje liječenja: zavisi od težine endometrioze i promjena (funkcionalnih i anatomskih) u kliničkoj slici za vrijeme liječenja. Terapija ne bi trebalo da se primjenjuje duže od 6 mjeseci (vidjeti dio Neželjena dejstva). Ne preporučuje se ponavljanje terapijskog ciklusa triptorelinom ili drugim GnRH analogom. Kod pacijenata liječenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se da dodatak zamjene hormonske terapije (eng. hormone replacement therapy an add-back therapy, ABT - estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine kostiju i vazomotorne simptome. Stoga, ako je odgovarajuće, ABT treba da se primjenjuje zajedno sa analogom GnRH uzimajući u obzir rizike i koristi svakog od tretmana.

Centralni prijevremeni pubertet

Terapija triptorelinom kod djece mora biti kontrolisana od strane pedijatrijskog endokrinologa ili od strane pedijatra ili endokrinologa sa iskustvom u liječenju centralnog prijevremenog puberteta.

Djeca tjelesne mase veće od 20 kg: jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 11,25 mg primijenjena svaka 3 mjeseca.

Terapiju treba prekinuti u periodu fiziološkog puberteta kod dječaka i djevojčica i preporučuje se da se terapija ne nastavlja kod djevojčica starijih od 12 do 13 godina kod kojih je postignuto sazrijevanje kostiju. Postoje ograničeni podaci vezani za optimalno vrijeme prekida terapije kod dječaka u odnosu na zrelost kostiju i savjetuje se prekid terapije kod dječaka uzrasta 13-14 godina kod kojih je postignuto sazrijevanje kostiju.

Diphereline 11,25 mg se ne smije primijeniti kao intravaskularna injekcija. Subkutana primjena nije ispitana kod djece.

Način primjene

Vidjeti iznad dio za Doziranje.

Za informacije u vezi rekonstitucije lijeka Diphereline 11,25 mg prije upotrebe, vidjeti dio Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom).

NB: Oblik sa usporenim oslobađanjem mora da se primjenjuje strogo poštujući uputstvo koje se nalazi u pakovanju. Svaka nepotpuna injekcija koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti ljekaru.

Kontraindikacije

Hipersenzitivnost na aktivnu supstancu, GnRH, njegove analoge ili bilo koji od sastojaka lijeka navedenih u dijelu 6.1 Lista pomoćnih supstanci.

Trudnoća i dojenje.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Kod odraslih, upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju, što povećava rizik od osteoporoze. Kod pripadnika muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primjena bisfosfonata u kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti gubitak minerala kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija).

Rijetko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i oftalmoplegijom.

Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti teškog oblika) kod pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je triptorelin. Pacijenti moraju na vrijeme biti obaviješteni i liječeni odgovarajućom terapijom, ukoliko se jave simptomi depresije. Pacijenti kojima je ranije ustanovljena depresija moraju biti pod posebnim nadzorom u toku terapije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, praktično je ”bez natrijuma”.

Oprez je neophodan kod pacijenata na terapiji antikoagulansima, jer se na mjestu primjene intramuskularne injekcije može pojaviti hematom.

Kod muškaraca

Na početku liječenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedjelja terapije. Tokom početne faze terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajućeg antiandrogena u cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu i pogoršanja kliničkih simptoma.

Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate tumor i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog bola), koji se liječi simptomatski.

Kao i kod drugih agonista GnRH, primjećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti standardno liječenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima razmotriti hitnu hiruršku kastraciju.

Tokom prvih nedjelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog trakta.

Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.

Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usljed obostrane orhiektomije ili primjene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala. Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju ljekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (vidjeti dio Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija), trebalo bi da ljekari procijene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost za Torsade de pointes, prije započinjanja terapije lijekom Diphereline 11.25 mg.

Prema epidemiološkim podacima, primjećeno je da tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promjena metabolizma (npr. netolerancije glukoze), ili povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih oboljenja treba pažljivo procijeniti prije početka liječenja i adekvatno pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.

Usljed nedostatka androgena, terapija analozima GnRH može da poveća rizik od anemije. Ovaj rizik treba procijeniti kod pacijenata koji primjenjuju ovaj lijek i adekvatno ih pratiti.

Primjena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.

Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primjećeno na početku terapije.

Efikasnost liječenja se može pratiti mjerenjem nivoa testosterona u serumu i antigena specifičnog za prostatu.

Kod žena

Prije propisivanja lijeka Diphereline 11,25 mg neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Upotreba agonista GnRH će vjerovatno smanjiti mineralnu koštanu gustinu za prosječno 1 % mjesečno, tokom perioda liječenja od 6 mjeseci. Svako smanjenje mineralne koštane gustine od 10 %, 2 do 3 puta povećava rizik od preloma.

Nijesu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa).

Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više naškoditi ovim pacijentima, terapiju lijekom Diphereline 11,25 mg treba razmotriti pojedinačno, za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba pristupiti ako korist nadmašuje rizik nakon pažljive procjene. Treba razmotriti i dodatne mjere, sa ciljem da se zaustavi gubitak koštane mineralne gustine.

Endometrioza

Agonist GnRH se ne preporučuje pacijentkinjama mlađim od 18 godina. Posebnu pažnju treba posvetiti adolescentkinjama i mladim ženama (posebno mlađim od 16 godina) koje možda nisu dostigle maksimalnu gustinu kostiju.

Kod pacijentkinja liječenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se da dodatak ABT (estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine i vazomotorne simptome (vidjeti dio Doziranje i način primjene).

Primjena jedne bočice lijeka Diphereline 11,25 mg izaziva konstantnu hipogonadotropnu amenoreju.

Ako se genitalna hemoragija dogodi nakon prvog mjeseca, koncentracije estradiola u plazmi bi trebalo određivati i ako je ta koncentracija manja od 50 pg/ml, treba izvršiti preglede zbog mogućeg postojanja organskih lezija.

Pošto bi se menstruacija zaustavila u toku terapije triptorelinom, potrebno je edukovati pacijentkinju da obavijesti svog ljekara ako redovna menstruacija i dalje postoji.

Nakon prekida terapije, ovarijum nastavlja da funkcioniše, a ovulacija se javlja oko 5 mjeseci nakon posljednje injekcije.

Treba primijeniti nehormonsku kontracepciju tokom terapije, uključujući i tri mjeseca nakon posljednje injekcije.

Pedijatrijska populacija

Centralni prijevremeni pubertet

Kod djevojčica, prije početka terapije, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Liječenje djece sa progresivnim tumorima mozga treba da prati pažljiva individualna procjena odnosa koristi i rizika.

Potrebno je isključiti prijevremeni pseudo-pubertet (gonadalni ili adrenalni tumor ili hiperplazija) i gonadotropin-nezavisni prijevremeni pubertet (testikularna toksikoza, nasljedna hiperplazija Leydig-ovih ćelija).

Kod djevojčica početna stimulacija ovarijuma pri započinjanju terapije, praćena padom estrogena usljed terapije, može da dovede do blagog ili umjerenog vaginalnog krvarenja u prvom mjesecu.

Nakon prekida terapije, dolazi do razvoja pubertetskih karakteristika.

Podaci o budućem fertilitetu su još uvijek ograničeni. Kod većine djevojčica redovne menstruacije počinju u prosjeku godinu dana nakon završetka terapije.

Terapija centralnog prijevremenog puberteta GnRH analozima može dovesti do smanjenja mineralne gustine kostiju. Međutim, nakon prekida terapije, naknadno povećanje koštane mase je održano i izgleda da ova terapija ne utiče na maksimalnu koštanu masu u kasnoj adolescenciji.

Skliznuće glave butne kosti (femoralna epifizioliza) se može javiti nakon obustave terapije GnRH. Predloženo objašnjenje je da niske koncentracije estrogena tokom terapije GnRH agonistima slabe epifiznu ploču. Povećanje brzine rasta nakon prekida terapije posljedično dovodi do smanjenja jačine pomjeranja neophodne za pomjeranje epifize.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa ljekovima koji mijenjaju sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i preporučuje se nadzor stalnim određivanjem hormonskog statusa.

S obzirom da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala, neophodna je pažljiva procjena istovremene primjene triptorelina sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da izazovu Torsade de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi ljekovi (vidjeti dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Prije propisivanja lijeka Diphereline 11,25 mg u terapiji steriliteta, neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Triptorelin ne treba koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena primjena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće ili pojavu abnormalnosti fetusa. Prije terapije, trebalo bi potencijalno fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se menstruacija ne nastavi.

Dojenje

Triptorelin ne treba upotrebljavati tokom dojenja.

Plodnost

Kada se triptorelin koristi u ove svrhe, nema kliničkih dokaza koji bi predložili uzročnu povezanost između triptorelina i bilo koje posljedične abnormalnosti razvoja oocita ili toka ili ishoda trudnoće.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu vršene studije o sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovanju mašinama. Međutim, sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanje mašinama može biti umanjeno ako pacijent osjeti vrtoglavicu, pospanost i vizuelne smetnje koji su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode porijeklo od osnovne bolesti.

Neželjena dejstva

Opšta podnošljivost kod muškaraca (vidjeti dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka)

S obzirom da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim, hormon-zavisnim karcinomom

prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90 % pacijenata uključenih u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško procijeniti uzročno-posljedičnu povezanost.

Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije, najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava lijeka. Ova dejstva, uključuju nalete vrućine i smanjen libido.

Izuzev imuno-alergijskih (rijetko) i reakcija na mjestu primjene injekcije (< 5 %), sva neželjena dejstva su povezana sa promjenama nivoa testosterona.

Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100); rijetke (≥ 1/10 000, < 1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Rijetke	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije				nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema		anemija	trombocitoza
Poremećaji imunskog sistema		preosjetljivost		anafilaktičke reakcije	anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			anoreksija,
Psihijatrijski poremećaji	smanjen libido	depresija*,	nesanica,	konfuzna stanja,	anksioznost
Poremećaji nervnog sistema	parestezija donjih ekstremiteta	vrtoglavica,	parestezija	otežano pamćenje
Poremećaji oka			oslabljen vid	poremećaj osjećaja u oku, poremećaj vida
Endokrini poremećaji					apopleksija hipofize**
Poremećaji uha i labirinta			tinitus,
Kardiološki			palpitacije		Produženje QT intervala* (vidjeti dijelove “Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka” i “
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine	hipertenzija		hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			dispnea,	ortopnea
Gastrointestinalni poremećaji		mučnina,	bol u stomaku, opstipacija,	nadutost stomaka,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	hiperhidroza		akne,	plihovi,	angioneurotski edem
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	bol u leđima	mišićno-skeletni bol,	artralgija,	krutost zglobova,
Poremećaji bubrega i			nokturija,		inkontinencija urina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	erektilna disfunkcija,	bol u karlici	ginekomastija,
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući eritem, zapaljenje i bol),	letargija,	bol u grudima, distazija, gripozno stanje, pireksija	malaksalost
Ispitivanja		povećanje tjelesne	povećanje koncentracije alanin aminotransferaze, povećanje koncentracije aspartat aminotransferaze, povećanje koncentracije kreatinina u krvi,	povećanje nivoa alkalne fosfataze u krvi

* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijenata sa adenomom hipofize

Primjena triptorelina dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedjelje nakon primjene prve injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata (≤ 5 %) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (< 2 %) i pojačanim metastatskim bolom (5 %), a koji se liječe simptomatski. Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dvije nedjelje terapije.

U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo opstrukcije uretre ili kompresije kičmene moždine usljed metastaze. Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili opstrukcijom gornjeg ili donjeg dijela urinarnog trakta treba pažljivo pratiti tokom prvih nedjelja terapije (vidjeti dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Primjena GnRH agonista u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je najvjerovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primjenom GnRH i ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.

Kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju GnRH analozima u kombinaciji sa radioterapijom može da se javi više neželjenih reakcija, posebno gastrointestinalnog trakta, povezanih sa radioterapijom.

Opšta podnošljivost kod žena (vidjeti dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka)

Kao posljedica sniženih nivoa estrogena najčešće prijavljene neželjene reakcije (očekuju se kod 10 % žena ili više) su bile glavobolja, smanjenje libida, poremećaji sna, promjene raspoloženja, dispareunija, dismenoreja, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma, hipertrofija ovarijuma, bol u karlici, abdominalni bol, vulvovaginalna suvoća, hiperhidroza, naleti vrućine i astenija.

Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10) ; povremene (≥ 1/1000, <1/100). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Nepoznata učestalost
Poremećaji imunog sistema		reakcije preosjetljivosti		anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			smanjen apetit,
Psihijatrijski poremećaji	poremećaji sna (uključujući nesanicu),	depresija *,	razdražljivost,	konfuzna stanja
Poremećaji nervnog sistema	glavobolja	vrtoglavica	disgeusia,
Poremećaji oka			suvoća oka,	poremećaj vida
Endokrini poremećaji				apopleksija hipofize***
Poremećaji uha i labirinta			vertigo
Kardiološki			palpitacije
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine			hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			dispneja,
Gastrointestinalni poremećaji		mučnina,	nadutost stomaka,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	akne,		alopecija,	angioneurotski edem,
Poremećaji mišićno- koštanog i vezivnog tkiva		artralgija,	bol u leđima,	slabost mišića
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	poremećaji dojki,	bol u dojkama	koitalno krvarenje,	amenoreja
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, otok, eritem i zapaljenje), periferni edem		pireksija,
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase	smanjenje tjelesne	povećanje

*dugotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

**kratkotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

*** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijentkinja sa adenomom hipofize

Na početku terapije, simptomi endometrioze uključujući bol u karlici i dismenoreju se mogu veoma često (≥ 10%) pogoršati u toku inicijalnog i prolaznog povećanja nivoa estradiola u plazmi. Ovi simptomi su kratkotrajni i obično nestaju nakon jedne do dvije nedjelje.

U toku prvog mjeseca nakon početka terapije može doći do pojave genitalnog krvarenja, uključujući menoragiju i metroragiju.

Dugotrajna primjena GnRH analoga može dovesti do smanjenja gustine kostiju, što predstavlja faktor rizika za nastanak osteoporoze.

Opšta podnošljivost kod djece (vidjeti dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka)

Učestalost pojave neželjenih dejstava se klasifikuje na sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100, <1/10); povremena (≥ 1/1000, <1/100).

Učestalost neželjenih dejstava nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Vaginalno krvarenje može da se pojavi u toku mjesec dana nakon primjene prve injekcije.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Nepoznata učestalost
Poremećaji imunskog sistema		reakcije preosjetljivosti		anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			gojaznost
Psihijatrijski poremećaji			promjene raspoloženja	emocionalna labilnost,
Poremećaji nervnog sistema		glavobolja
Poremećaji oka			oslabljen vid	poremećaj vida
Vaskularni poremećaji		naleti vrućine		hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji		bol u stomaku	povraćanje,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Akne	pruritus,	angioneurotski edem
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva			bol u vratu	mialgija
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	vaginalno krvarenje (uključujući vaginalnu hemoragiju, krvarenje kao posljedicu smanjene koncentracije estrogena – withdrawal bleeding, hemoragiju uterusa, vaginalni sekret, tačkasto krvarenje)		bol u dojkama
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene		reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, eritem i zapaljenje na mjestu primjene injekcije)	malaksalost
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase		povišene vrijednosti prolaktina u krvi,

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.

Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Prašak: D,L laktid glikolid kopolimer, manitol, karmeloza natrijum, polisorbat 80.

Rastvarač: manitol, voda za injekcije.

Inkompatibilnost

S obzirom na to da nema podataka o ispitivanju inkompatibilnosti, lijek Diphereline prilikom primjene ne treba miješati sa drugim ljekovima.

Rok upotrebe

Rok upotrebe prije otvaranja lijeka

3 godine.

Rok upotrebe nakon rastvaranja

Lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 25˚C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio Rok upotrebe.

Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je

• prašak za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

bočica od blago zatamnjenog providnog stakla tip I, zatvorena čepom od halogenbutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

• rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

ampula od providnog stakla tip I, koja sadrži 2 ml rastvarača.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa praškom, 1 ampula sa rastvaračem, 1 špric, 3 igle i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Prašak treba suspendovati u posebnom rastvaraču neposredno prije davanja injekcije pažljivim mućkanjem bočice dok se ne dobije homogena, mliječna suspenzija. Treba strogo pratiti uputstvo za rekonstituciju navedeno ispod i u Uputstvu za lijek.

Isključivo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka treba ukloniti.

Prašak treba suspendovati u 2 ml rastvora manitola:

Rastvarač treba izvući u špric pomoću igle za rekonstituciju (bez zaštitnog sistema), jedne od igala za injekciju i prenijeti u bočicu sa praškom. Suspenziju treba rekonstituisati pažljivim mućkanjem da bi se prašak u potpunosti dispergovao kako bi se dobila homogena, mliječna suspenzija. Dobijenu suspenziju zatim treba izvući nazad u špric. Iglu za rekonstituciju zatim treba zamijeniti iglom za injekciju i suspenziju odmah ubrizgati pomoću posebne igle:

• igla dužine 38 mm (20G) sa zaštitnim sistemom za intramuskularnu injekciju u glutealni mišić (muškarci, žene, djeca)

• igla dužine 25 mm (20G) sa zaštitnim sistemom za subkutanu injekciju u abdomen ili bedro (samo kod muškaraca).

Suspenziju treba ukloniti ako se ne primijeni odmah nakon rekonstitucije. Vidjeti dio Rok upotrebe.

Korišćene igle za injekciju treba ukloniti u označenu posudu za oštre predmete. Bilo koju preostalu količinu lijeka treba ukloniti.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.