DIPHERELINE 0.1mg/ml prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Karcinom prostate sa metastazama (terapija napada, prije upotrebe oblika sa produženim oslobađanjem).

Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.

Neplodnost kod žena

Dopunska terapija u kombinaciji sa gonadotropinima (hMG, FSH, hCG) radi izazivanja ovulacije u procesu in vitro oplodnje i embriotransfera (I.V.F.E.T).

Karcinom prostate

Jedna dnevno subkutana injekcija lijeka Diphereline 0,1 mg od prvog do sedmog dana, prije prelaska na oblik sa produženim oslobađanjem.

Neplodnost kod žena: u kombinaciji sa gonadotropinima.

Jedna subkutana injekcija dnevno od drugog dana ciklusa (u isto vrijeme kada počinje stimulacija ovarijuma) do jednog dana prije datuma određenog za indukciju, tj. u prosjeku 10 do 12 dana u svakom pokušaju.

Hipersenzitivnost na aktivnu supstancu, GnRH, njegove analoge ili bilo koji od sastojaka lijeka navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje.

Rijetko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i oftalmoplegijom.

Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti teškog oblika) kod pacijenata koji su na terapiji

agonistima GnRH, kao što je triptorelin. Ukoliko se jave simptomi depresije, pacijenti moraju na vrijeme biti obaviješteni i liječeni odgovarajućom terapijom. Pacijenti kojima je ranije ustanovljena depresija moraju biti pod posebnim nadzorom u toku terapije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, praktično je ”bez natrijuma”.

Karcinom prostate

Na početku liječenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedjelja terapije. Tokom početne faze terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajućeg antiandrogena u cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu i pogoršanja kliničkih simptoma.

Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate tumor i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog bola), koji se liječi simptomatski.

Kao i kod drugih agonista GnRH, primjećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti standardno liječenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima razmotriti hitnu hiruršku kastraciju. Tokom prvih nedjelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog trakta. Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.

Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usljed obostrane orhiektomije ili primjene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja mineralne gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala. Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju ljekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (vidjeti dio 4.5), trebalo bi da ljekari procijene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost za Torsade de pointes, prije započinjanja terapije lijekom Diphereline.

Prema epidemiološkim podacima, primjećeno je da tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promjena metabolizma (npr. netolerancije glukoze), ili povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih oboljenja treba pažljivo procijeniti prije početka liječenja i adekvatno pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.

Usljed nedostatka androgena, terapija analozima GnRH može da poveća rizik od anemije. Ovaj rizik treba procijeniti kod pacijenata koji primjenjuju ovaj lijek i adekvatno ih pratiti.

Primjena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.

Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primjećeno na početku terapije.

Upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju. Kod pripadnika muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primjena bisfosfonata u kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti mineralnu gustinu kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija).

Efikasnost liječenja se može pratiti mjerenjem nivoa testosterona u serumu i antigena specifičnog za prostatu.

Neplodnost kod žena

Prije propisivanja lijeka Diphereline 0,1 mg, neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Upotreba agonista GnRH će vjerovatno smanjiti koštanu gustinu za prosječno 1 % mjesečno, tokom perioda liječenja od 6 mjeseci. Svako smanjenje koštane gustine od 10 %, 2 do 3 puta povećava rizik od preloma.

Nijesu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa). Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više naškoditi ovim pacijentima, terapiju lijekom Diphereline 0,1 mg treba razmotriti posebno za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba pristupiti ako korist nadmašuje rizik nakon pažljive procjene. Treba razmotriti i dodatne mjere, sa ciljem da se zaustavi gubitak mineralne koštane gustine.

Broj folikula koji su stimulisani injekcijom triptorelina u kombinaciji sa gonadotropinima može se znatno povećati kod nekih pacijentkinja sa predispozicijom i naročito u slučajevima policistične bolesti ovarijuma.

Kao i kod drugih analoga GnRH, prijavljeni su slučajevi sindroma hiperstimulacije ovarijuma od kojih su neki povezani sa upotrebom gonadotropina u kombinaciji sa triptorelinom.

Odgovor ovarijuma na kombinaciju istih doza triptorelina sa gonadotropinima može se razlikovati od jedne do druge pacijentkinje, a u pojedinim slučajevima i od jednog do drugog ciklusa kod iste pacijentkinje.

Mjere predostrožnosti

Indukcija ovulacije mora biti pod strogim nadzorom ljekara sa striktnim i redovnim biološkim i kliničkim kontrolama: estradiola u plazmi i ultrasonografijom (vidjeti dio 4.8.).

Ako je reakcija ovarijuma pretjerana, preporučuje se prekid ciklusa stimulacije injekcijama gonadotropina.

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre, srednje terminalno poluvrijeme eliminacije je 7-8 sati u odnosu na poluvrijeme eliminacije kod zdravih pojedinaca koje iznosi 3-5 sati. Uprkos produženoj izloženosti lijeku, ne očekuje se da se triptorelin nađe u cirkulaciji u vrijeme transfera embriona.

Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa ljekovima koji mijenjaju sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i preporučuje se nadzor stalnim određivanjem hormonskog statusa.

S obzirom da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje OT intervala, neophodna je pažljiva procjena istovremene primjene triptorelina sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da izazovu Torsade de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi ljekovi (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Prije početka terapije triptorelinom, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Triptorelin ne smije se koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena primjena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom od prekida trudnoće ili pojavu abnormalnosti fetusa. Prije terapije, trebalo bi potencijalno fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se menstruacija ne nastavi.

Dojenje

Triptorelin se ne smije upotrebljavati tokom dojenja.

Plodnost

Prije početka tretmana oplodnje triptorelinom, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Kada se triptorelin koristi u ove svrhe, nema kliničkih dokaza koji bi predložili uzročnu povezanost između triptorelina i bilo koje posljedične abnormalnosti razvoja oocita ili toka ili ishoda trudnoće.

Nijesu vršene studije o sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovanju mašinama. Međutim, sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanje mašinama može biti umanjeno ako pacijent osjeti vrtoglavicu, pospanost i vizuelne smetnje, koji su mogući neželjeni efekti liječenja, ili vode porijeklo od osnovne bolesti.

Opšta podnošljivost kod muškaraca (vidjeti dio 4.4)

S obzirom da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim, hormon-zavisnim karcinomom prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90 % pacijenata uključenih u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško procijeniti uzročno-posljedičnu povezanost. Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije, najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava lijeka. Ovi efekti su uključivali nalete vrućine i smanjen libido.

Izuzev imuno-alergijskih (rijetko) i reakcija na mjestu primjene injekcije (< 5 %), sva neželjena dejstva su povezana sa promjenama nivoa testosterona.

Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100); rijetke (≥ 1/10 000, < 1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Rijetke	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije				nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema		anemija	trombocitoza
Poremećaji imunskog sistema		reakcije preosjetljivosti		anafilaktičke reakcije	anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			anoreksija,
Psihijatrijski poremećaji	smanjen libido	depresija*,	nesanica,	konfuzna stanja,	anksioznost
Poremećaji nervnog sistema	parestezija donjih ekstremiteta	vrtoglavica,	parestezija	otežano pamćenje
Poremećaji oka			oslabljen vid	poremećaj osjećaja u oku, poremećaj vida
Poremećaji uha i labirinta			tinitus,
Endokrini poremećaji					apopleksija hipofize**
Kardiološki poremećaji			palpitacije		produženje QT intervala (vidjeti djelove 4.4 i 4.5)
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine	hipertenzija		hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			dispneja,	ortopneja
Gastrointestinalni poremećaji		suva usta,	bol u stomaku, konstipacija,	nadutost stomaka,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	hiperhidroza		akne,	plikovi,	angioneurotski edem
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	bol u leđima	mišićno-skeletni bol,	artralgija,	ukočenost zglobova,
Poremećaji bubrega i urinarnog trakta			nokturija,		inkontinencija urina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	erektilna disfunkcija (uključujući nemogućnost ejakulacije, poremećaj ejakulacije)	bol u karlici	ginekomastija,
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući eritem, zapaljenje i bol),	letargija,	bol u grudima, distasia, gripozno stanje, pireksija	malaksalost
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase	povećanje koncentracije alanin aminotransferaze, povećanje koncentracije aspartat aminotransferaze, povećanje koncentracije kreatinina u krvi, povećanje krvnog pritiska,	povećanje nivoa alkalne fosfataze u krvi

* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijenata sa adenomom hipofize

Primjena triptorelina dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedjelje nakon primjene prve injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata (≤ 5 %) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (< 2 %) i pojačanim metastatskim bolom (5 %), a koji se liječe simptomatski. Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dvije nedjelje terapije.

U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo opstrukcije uretre ili kompresije kičmene moždine usljed metastaze. Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili opstrukcijom gornjeg ili donjeg dijela urinarnog trakta treba pažljivo pratiti tokom prvih nedjelja terapije (vidjeti dio 4.4).

Primjena GnRH agonista u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je najvjerovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primjenom GnRH i ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.

Opšta podnošljivost kod žena (vidjeti dio 4.4)

Kao posljedica sniženih nivoa estrogena najčešće prijavljene neželjene reakcije (očekuju se kod 10 % žena ili više) su bile glavobolja, smanjenje libida, poremećaji sna, promjene raspoloženja, dispareunija, dismenoreja, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma, hipertrofija ovarijuma, bol u karlici, abdominalni bol, vulvovaginalna suvoća, hiperhidroza, naleti vrućine i astenija.

Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100); rijetke (≥ 1/10 000, <1 /1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Nepoznata učestalost
Poremećaji imunskog sistema		reakcije preosjetljivosti		anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			smanjen apetit, zadržavanje tečnosti
Psihijatrijski poremećaji	poremećaji sna (uključujući nesanicu),	depresija*,	razdražljivost,	konfuzno stanje
Poremećaji nervnog sistema	glavobolja	vrtoglavica	disgeusia,
Poremećaji oka			suvoća oka,	poremećaj vida
Poremećaji uha i labirinta			vertigo
Endokrini poremećaji				apopleksija hipofize***
Kardiološki poremećaji			palpitacije
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine			hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			dispneja,
Gastrointestinalni poremećaji		mučnina,	nadutost stomaka,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	akne,		alopecija,	angioneurotski edem,
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva		artralgija,	bol u leđima,	slabost mišića
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	poremećaji dojki,	bol u dojkama	koitalno krvarenje,	amenoreja
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, otok, eritem i zapaljenje),	letargija,	povišena temperatura,
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase	smanjenje tjelesne mase	povećanje koncentracije alkalne fosfataze u krvi,

* dugotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

** kratkotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

*** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijenata sa adenomom hipofize

U toku prvog mjeseca nakon početka terapije može doći do pojave genitalnog krvarenja, uključujući menoragiju i metroragiju.

U terapiji neplodnosti, kombinacija sa gonadotropinima može da dovede do sindroma hiperstimulacije ovarijuma. Može se javiti hipertrofija ovarijuma i bol u karlici i/ili stomaku.

Dugotrajna primjena analoga GnRH može dovesti do smanjenja gustine kostiju, što predstavlja faktor rizika za nastanak osteoporoze.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema dovoljno iskustava sa predoziranjem kod ljudi.

U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.

Farmakoterapijska grupa: GnRH analog

ATC kod: L02AE04 (antineoplastik i imunomodulator)

Mehanizam dejstva

Triptorelin je sintetski dekapeptidni analog prirodnog GnRH (gonadotropin-oslobađajućeg hormona).

Studije na ljudima i životinjama su pokazale da, nakon inicijalne stimulacije, produženo davanje triptorelina inhibiše sekreciju gonadotropina sa posljedičnom supresijom testikularne i ovarijalne funkcije.

Dalja istraživanja na životinjama su pokazala još jedan mehanizam dejstva: direktni efekat na gonade putem smanjenja osjetljivosti perifernih receptora za GnRH.

Farmakodinamički efekti

Karcinom prostate

Primjenom dnevne doze triptorelina dolazi do inicijalnog povećanja nivoa LH i FSH u krvi (”flare up” efekat razbuktavanja), i do posljedičnog inicijalnog povećanja nivoa testosterona. Nastavak terapije snižava nivoe LH i FSH što rezultuje kastracionim nivoima steroida nakon 2-3 nedjelje i tokom čitavog trajanja terapije.

Terapija može poboljšati funkcionalne i objektivne simptome.

Ženski sterilitet

Dugotrajna terapija triptorelinom inhibira sekreciju gonadotropina (FSH i LH). Terapija stoga obezbjeđuje supresiju interkurentnog endogenog LH pika omogućavajući poboljšanje kvaliteta folikulogeneze i povećanje broja punktiranih folikula.

Kod zdravih odraslih osoba

Nakon subkutane injekcije resorpcija triptorelina (0,1 mg) se odvija brzo (tmax=0,63±0,26 sati) sa maksimalnom plazma koncentracijom (Cmax= 1,85±0,23 ng/ml). Izlučivanje se postiže sa poluvremenom eliminacije od 7,6±1,6 sati, nakon 3 do 4 sata faze distribucije.

Ukupni plazma klirens je: 161±28 ml/min.

Volumen distribucije je: 1562±158 ml/kg.

Kod pacijenata sa karcinomom prostate

Nakon subkutane injekcije (0,1 mg), koncentracije lijeka u plazmi osciliraju između maksimalnih vrijednosti od 1,28 ± 0,24 ng/ml (Cmax) koje se obično dostižu jedan sat nakon injekcije (tmax ) i minimalnih vrijednosti od 0,28 ± 0,15 ng/ml (Cmin) koje se javljaju 24 sata nakon injekcije.

Biološko poluvrijeme eliminacije je u prosjeku 11,7 ± 3,4 sati, ali varira u zavisnosti od pacijenata, a plazma klirens (118 ± 32 ml/min) pokazuje usporavanje eliminacije kod ovih pacijenata, dok je volumen distribucije približan kao kod zdravih volontera (1130 ± 210 ml/kg).

Molekul nije pokazivao specifičnu toksičnost u toksikološkim studijama na životinjama. Primijećeni efekti su se odnosili na farmakološke osobine supstance na endokrini sistem.

Triptorelin nije mutagen niti in vivo niti in vitro. Primjenom triptorelina kod miševa, u dozama do 6000 µg/kg, nakon 18 mjeseci liječenja nije pokazan onkogeni efekat. Dvadeset-tromjesečna studija kancerogenosti kod pacova, pokazala je skoro 100 % incidence benignih tumora hipofize pri svakom nivou doze, što dovodi do prerane smrti. Povećana incidence tumora hipofize kod pacova je uobičajeni efekat povezan sa liječenjem GnRH agonistima. Klinička važnost ovoga nije poznata.

Prašak za rastvor za injekciju: manitol.

Rastvarač za rastvor za injekciju: natrijum hlorid, voda za injekcije.

S obzirom na to da nema podataka o ispitivanju inkompatibilnosti, lijek Diphereline prilikom primjene ne treba miješati sa drugim ljekovima.

Neotvorena bočica

2 godine

Ne upotrebljavati nakon isteka roka trajanja označenog na pakovanju.

Rok upotrebe lijeka nakon rastvaranja

Upotrijebiti odmah nakon rekonstitucije.

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.

Za uslove čuvanja lijeka nakon rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka:

• prašak za rastvor za injekciju

bočica od providnog stakla tip I, zatvorena čepom od halogenobutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

• rastvarač za rastvor za injekciju

ampula od providnog stakla tip I koja sadrži 1ml rastvarača.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 staklenih bočica sa praškom za rastvor za injekciju, 7 staklenih ampula sa rastvaračem za rastvor za injekciju i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Diphereline je analog prirodnom hormonu. Lijek se upotrebljava:

- Kod odraslih muškaraca za liječenje lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate i hormon-zavisnog karcinoma prostate koji se proširio na druge djelove tijela (metastatski karcinom).

• Kod žena u terapiji pojedinih oblika neplodnosti. Ovaj lijek se uglavnom kombinuje sa drugim hormonima (koji se zovu gonadotropini) u procesu vještačke oplodnje (I.V.F.E.T.).

Lijek Diphereline ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (hipersenzitivni) na triptorelin, gonadotropin oslobađajući hormon (GnRH), neki drugi GnRH analog ili bilo koji sastojak lijeka Diphereline 0,1 mg (naveden u dijelu 6).
• Ako ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primite lijek Diphereline 0,1 mg.

• Prijavljeni su slučajevi depresije kod pacijenata na terapiji lijekom Diphereline 0,1 mg, koji su kod nekih bili u težem obliku. Ukoliko ste na terapiji lijekom Diphereline 0,1 mg i osjetite se depresivno, obratite se Vašem ljekaru. Vaš ljekar će možda željeti da prati Vašu depresiju tokom terapije.
• Ako imate uvećanje (benigni tumor) hipofize za koji nijeste znali, to se može otkriti tokom liječenja lijekom Diphereline 0,1 mg, što može dovesti do krvarenja iz tumora (apopleksija hipofize). Simptomi uključuju iznenadnu glavobolju, povraćanje, poremećaj vida i paralizu očiju.

Kod muškaraca

• Na početku liječenja dolazi do povećanja koncentracije testosterona u organizmu, što može izazvati pogoršanje simptoma karcinoma. Ukoliko se to dogodi, obratite se ljekaru. Ljekar može da Vam propiše određene ljekove (antiandrogene) kako bi se spriječilo pogoršanje simptoma.
• Ako patite od opstrukcije mokraće ili kompresije kičmene moždine (nerva u Vašoj kičmi) zbog uvećanja karcinoma prostate, Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja. Ako osjećate poteškoće pri mokrenju, bol u kostima, slabost nogu ili bol i osjećaj bockanja, odmah se obratite ljekaru, koji će procijeniti stanje Vašeg organizma i dati odgovarajuću terapiju.
• Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.
• Dijagnostički testovi gonodalne funkcije hipofize ili polnih organa, sprovedeni u toku terapije ili nakon prekida terapije lijekom Diphereline 0,1 mg mogu dati lažne rezultate.
• Kod odraslih, triptorelin može izazvati stanjivanje kostiju (osteoporozu) sa povećanim rizikom od preloma kostiju. Stoga bi trebalo da kažete Vašem ljekaru ukoliko imate neki od dolje navedenih faktora rizika kako bi Vam mogao dati bisfosfonate (ljekovi koji se koriste u terapiji slabih kostiju) za liječenje gubitka kostiju. Faktori rizika mogu uključivati:
• Ako Vi ili neko iz Vaše bliske familije ima osteoporozu.
• Ako pijete prevelike količine alkohola, i/ili pretjerano pušite, i/ili imate lošu ishranu.
• Ako uzimate tokom dužeg vremenskog perioda ljekove koji mogu izazvati stanjivanje kostiju, npr. ljekove protiv epilepsije ili steroide (kao što su hidrokortizon i prednizolon).
• Ukoliko imate srčane smetnje ili poremećaje krvnih sudova, uključujući probleme sa srčanim ritmom (aritmija), ili uzimate ljekove za ova stanja, terapija lijekom Diphereline 0,1 mg može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma.
• Sredstva za smanjenje testosterona mogu izazvati promjene u EKG-u koje su povezane sa abnormalnim srčanim ritmom (produženje QT intervala).
• Ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili patite od srčanih problema, recite to Vašem ljekaru.
• Tokom primjene ovog lijeka mogu se zahtijevati biološke kontrole za potvrdu efikasnosti terapije.
• Nedostatak testosterona može da izazove anemiju (smanjen broj crvenih krvnih ćelija).

Kod žena

• Kod odraslih, triptorelin može izazvati stanjivanje kostiju (osteoporozu) sa povećanim rizikom od preloma kostiju. Stoga bi trebalo da kažete Vašem ljekaru ukoliko imate neki od dolje navedenih faktora rizika kako bi Vam mogao dati bisfosfonate (ljekovi koji se koriste u terapiji slabih kostiju) za liječenje gubitka kostiju. Faktori rizika mogu uključivati:
• Ako Vi ili neko iz Vaše bliske familije ima osteoporozu.
• Ako pijete prevelike količine alkohola, i/ili pretjerano pušite, i/ili imate lošu ishranu.
• Ako uzimate tokom dužeg vremenskog perioda ljekove koji mogu izazvati gubitak gustine kostiju, npr. ljekove protiv epilepsije ili steroide (kao što su hidrokortizon i prednizolon).
• U toku liječenja steriliteta, gonadotropini (hormoni za stimulaciju ovarijuma) u kombinaciji sa proizvodom mogu indukovati uvećanje veličine jajnika ili hiperstimulaciju jajnika, što može izazvati bolove u stomaku i/ili karličnom dijelu i poteškoće pri disanju. Odmah obavijestite ljekara, ako se ovi simptomi jave.

Ukoliko ste zabrinuti u vezi sa bilo kojom od navedenih informacija, razgovarajte sa Vašim ljekarom.

• Pacijenti koji primaju ovu terapiju treba da budu pod stalnim nadzorom ljekara sa strogim i redovnim biološkim, kliničkim i ehografskim kontrolama.

Ako imate bilo kakve sumnje, posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom.

Pedijatrijska populacija

Nije primjenljivo.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite ljekara ili farmaceuta ako uzimate donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Kod muškaraca:

Lijek Diphereline 0,1 mg može da utiče na dejstvo nekih ljekova koji se koriste u terapiji poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron i sotalol) ili može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma kada se istovremeno primjenjuje sa drugim ljekovima (npr. metadon koji se koristi za ublažavanje bola i detoksikaciju kod zavisnosti, antibiotik moksifloksacin, antipsihotici koji se koriste za mentalne bolesti).

Uzimanje lijeka Diphereline sa hranom ili pićem

Nije primjenljivo.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek se ne smije upotrebljavati tokom trudnoće ili dojenja.

Nemojte uzimati Diphereline 0,1 mg ukoliko planirate trudnoću (izuzev u slučaju kada je lijek Diphereline 0,1 mg korišćen u terapiji steriliteta).

Konsultujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije upotrebe bilo kog lijeka.

Uticaj lijeka Diphereline na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Možda ćete osjetiti vrtoglavicu, umor ili imati probleme sa vidom, kao što je zamagljeni vid. Ovo su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode porijeklo od osnovne bolesti.

Ako se javi bilo koji od navedenih neželjenih efekata, ne treba da upravljate motornim vozilima i rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Diphereline

Lek Diphereline 0,1 mg sadrži natrijum. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici i praktično je "bez natrijuma".

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje

Primjenjuje se jedna potkožna injekcija svakog dana.

Trajanje terapije ljekar podešava individualno prema svakom pacijentu.

Terapija se mora sprovoditi redovno, onako kako je ljekar propisao. Ne prekidajte terapiju prije nego što se prvo konsultujete sa ljekarom.

Način primjene

Subkutana upotreba.

Prašak rekonstituisati u rastvaraču, koji se nalazi u pakovanju lijeka, neposredno prije davanja injekcije. Dobijeni rastvor ne treba miješati sa drugim ljekovima.

Ako ste uzeli više lijeka Diphereline nego što je trebalo

Ukoliko ste primili veću dozu lijeka Diphereline nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Diphereline

U svakom slučaju, pitajte Vašeg ljekara.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Diphereline

Nije primjenljivo.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Diphereline može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

U rijetkim slučajevima, zabilježene su ozbiljne alergijske reakcije (angioedem, anafilaktičke reakcije). Odmah se obratite ljekaru ako se pojave simptomi kao što su problemi pri gutanju ili disanju, vrtoglavica, oticanje usana, lica, grla ili jezika, osip.

Kod muškaraca

Većina neželjenih dejstava je očekivana usljed promjena koncentracije testosterona u organizmu. Ovi efekti uključuju nalete vrućine, impotenciju i smanjen libido.

Veoma česta neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 pacijenta od 10):

• smanjen libido
• osjećaj utrnulosti i bockanja u nogama
• naleti vrućine
• prekomjerno znojenje
• bol u leđima
• impotencija
• slabost

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 100):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija)
• alergijske reakcije
• depresija, promjene raspoloženja, gubitak libida
• vrtoglavica, glavobolja
• visok krvni pritisak
• suva usta, mučnina
• bol u kostima i mišićima, bol u rukama/nogama
• bol u donjim djelovima stomaka
• reakcije na mjestu primjene injekcije (crvenilo, zapaljenje i bol), edem (nagomilavanje tečnosti u tkivima)
• povećanje tjelesne mase

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 1000):

• povećan broj krvnih pločica
• gubitak apetita, dijabetes, giht (bol i oticanje zglobova, obično nožnog palca), prekomjerni lipidi u krvi, povećanje apetita
• nemogućnost spavanja, iritabilnost
• peckanje ili utrnulost
• poremećaj vida
• zujanje u ušima, vertigo
• osjećaj lupanja srca
• teškoće pri disanju, krvarenje iz nosa
• bol u stomaku, konstipacija (zatvor), dijareja (proliv), povraćanje
• akne, gubitak kose, crvenilo kože, svrab, osip
• bol u zglobovima i kostima, grčevi u mišićima, slabost i bolovi mišića
• noćno mokrenje, problemi pri mokrenju
• uvećanje dojki kod muškaraca, bolovi u dojkama, smanjenje veličine testisa, bol u testisima
• ošamućenost, oticanje članaka, stopala i prstiju, bol, drhtavica, pospanost
• uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući ispitivanja povećanja funkcije jetre), povišen krvni pritisak, gubitak tjelesne mase

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 10 000):

• zapaljenje nosa/grla
• osjećaj konfuzije, smanjena aktivnost, osjećaj povezanosti i sreće
• gubitak pamćenja
• poremećaj oka, poremećaj vida
• smanjen krvni pritisak
• kratak dah pri ravnom ležanju
• osjećaj sitosti u stomaku, poremećaj čula ukusa, nadimanje
• plikovi, crvene i ljubičaste fleke na koži
• krutost zglobova, oticanje zglobova, mišićno-skeletna ukočenost, osteoartritis
• bol u grudima, teškoće pri stajanju, simptomi slični gripu, groznica

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju (Quincke-ov edem, anafilaktički šok)
• anksioznost
• u slučaju postojanja tumora hipofize, povećan rizik od krvarenja u tom području (apopleksija hipofize)
• promjene EKG-a (produženje QT intervala)
• nemogućnost zadržavanja urina
• opšta nelagodnost

Kao i kod drugih analoga GnRH, kod pacijenata liječenih lijekom Diphereline 0,1 mg, se može otkriti povećanje broja bijelih krvnih ćelija.

Kod žena

Mnogi neželjeni efekti su očekivani usljed promjene nivoa estrogena u Vašem tijelu.

Veoma česta neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 pacijenta od 10):

• nemogućnost spavanja, promjene raspoloženja, smanjen libido,
• glavobolja,
• naleti vrućine,
• akne, prekomjerno znojenje, masna koža,
• poremećaji dojki,
• bol u toku ili nakon seksualnog odnosa, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma (sa porastom veličine jajnika i zadržavanjem tečnosti), porast veličine jajnika, bol u karlici, suvoća vagine,
• slabost.

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 100):

• alergijske reakcije,
• depresija (pri dugotrajnoj primjeni), nervoza,
• vrtoglavica,
• mučnina, bol ili nelagodnost u stomaku,
• bol u zglobovima, grčevi u mišićima, bol u rukama i nogama,
• bol u dojkama,
• reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, otok, crvenilo zapaljenje),
• oticanje zglobova, stopala i prstiju,
• povećanje tjelesne mase.

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 1000):

• smanjen apetit,
• zadržavanje vode,
• promjene raspoloženja, anksioznost, depresija (pri kratkotrajnoj primjeni), dezorijentacija,
• poremećaj čula ukusa,
• gubitak osjećaja, privremeni gubitak svijesti, gubitak pamćenja, nedostatak koncentracije, peckanje ili utrnulost, nevoljni pokreti mišića,
• suvo oko, zamagljen vid,
• vertigo,
• osjećaj lupanja srca,
• teškoće pri disanju, krvarenje iz nosa,
• osjećaj sitosti u stomaku, proliv, nadimanje, suva usta, nadimanje, ulkusi usta, povraćanje,
• gubitak kose, suva koža, prekomjerna maljavost, lomljivost noktiju, svrab, osip na koži,
• bol u leđima, bol u mišićima,
• krvarenje nakon seksualnog odnosa, prolaps, bolne menstruacije, neregularni menstrualni ciklusi, obilni menstrualni ciklusi, male ciste (oticanje) jajnika koje može da izazove bol, vaginalni sekret,
• smanjenje tjelesne mase.

Neželjena dejstva nakon stavljanja lijeka u promet (njihova učestalost ne može biti procijenjena iz dostupnih podataka):

• ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju (Quincke-ov edem, anafilaktički šok),
• konfuzija,
• poremećaj vida,
• u slučaju postojanja tumora hipofize, povećan rizik od krvarenja u tom području,
• povišen krvni pritisak,
• urtikarija,
• slabost mišića,
• odsustvo menstrualnih ciklusa,
• groznica, opšta nelagodnost,
• uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući ispitivanja povećanja funkcije jetre).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 25˚C.

Lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Diphereline

• Aktivna supstanca je triptorelin.

Jedna bočica sa praškom sadrži 0,1 mg triptorelina (u obliku triptorelin acetata).

• Pomoćne supstance su:

prašak za rastvor za injekciju: manitol;

rastvarač za rastvor za injekciju: natrijum hlorid, voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Diphereline i sadržaj pakovanja

Prašak skoro bijele boje u obliku rastresitog taloga. Rastvarač je bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje lijeka:

• prašak za rastvor za injekciju

bočica od providnog stakla tip I, zatvorena čepom od halogenobutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

• rastvarač za rastvor za injekciju

ampula od providnog stakla tip I koja sadrži 1ml rastvarača.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 staklenih bočica sa praškom za rastvor za injekciju, 7 staklenih ampula sa rastvaračem za rastvor za injekciju i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u Podgorici,

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Ipsen Pharma Biotech,

Parc d'Activites du Plateau de Signes, chemin departemental No. 402, 83870 Signes, Francuska

PharmaSwiss d.o.o.,

Batajnički drum 5a, 11080 Beograd, Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/4818 – 4063 od 23.09.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2024. godine

-------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo zdravstvenim radnicima:

Terapijske indikacije

Karcinom prostate sa metastazama (terapija napada, prije upotrebe oblika sa produženim oslobađanjem)

Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.

Neplodnost kod žena

Dopunska terapija u kombinaciji sa gonadotropinima (hMG, FSH, hCG) radi izazivanja ovulacije u procesu in vitro oplodnje i embriotransfera (I.V.F.E.T)

Doziranje i način primjene

Karcinom prostate

Jedna dnevno subkutana injekcija lijeka Diphereline 0,1 mg od prvog do sedmog dana, prije prelaska na oblik sa produženim oslobađanjem.

Neplodnost kod žena: u kombinaciji sa gonadotropinima.

Jedna subkutana injekcija dnevno od drugog dana ciklusa (u isto vrijeme kada počinje stimulacija ovarijuma) do jednog dana prije datuma određenog za indukciju, tj. u prosjeku 10 do 12 dana u svakom pokušaju.

Kontraindikacije

Hipersenzitivnost na aktivnu supstancu, GnRH, njegove analoge ili bilo koji od sastojaka lijeka navedenih u dijelu „Lista pomoćnih supstanci” .

Trudnoća i dojenje.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Rijetko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i oftalmoplegijom.

Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti teškog oblika) kod pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je triptorelin. Ukoliko se jave simptomi depresije, pacijenti moraju na vrijeme biti obaviješteni i liječeni odgovarajućom terapijom. Pacijenti kojima je ranije ustanovljena depresija moraju biti pod posebnim praćenjem u toku terapije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, praktično je ”bez natrijuma”.

Karcinom prostate

Na početku liječenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedjelja terapije. Tokom početne faze terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajućeg antiandrogena u cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu i pogoršanja kliničkih simptoma.

Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate tumor i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog bola), koji se liječi simptomatski.

Kao i kod drugih agonista GnRH, primijećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti standardno liječenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima razmotriti hitnu hiruršku kastraciju.

Tokom prvih nedjelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog trakta.

Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.

Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usljed obostrane orhiektomije ili primjene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja mineralne gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala. Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju ljekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (vidjeti dio „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija“), trebalo bi da ljekari procijene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost za Torsade de pointes, prije započinjanja terapije lijekom Diphereline.

Prema epidemiološkim podacima, primijećeno je da tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promjena metabolizma (npr. netolerancije glukoze), ili povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih oboljenja treba pažljivo procijeniti prije početka liječenja i adekvatno pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.

Usljed nedostatka androgena, terapija analozima GnRH može da poveća rizik od anemije. Ovaj rizik treba procijeniti kod pacijenata koji primjenjuju ovaj lijek i adekvatno ih pratiti.

Primjena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.

Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primijećeno na početku terapije.

Upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju. Kod pripadnika muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primjena bisfosfonata u kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti mineralnu gustinu kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija).

Efikasnost liječenja se može pratiti mjerenjem nivoa testosterona u serumu i antigena specifičnog za prostatu.

Neplodnost kod žena

Prije propisivanja lijeka Diphereline 0,1 mg, neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Upotreba agonista GnRH će vjerovatno smanjiti koštanu gustinu za prosječno 1 % mjesečno, tokom perioda liječenja od 6 mjeseci. Svako smanjenje koštane gustine od 10 %, 2 do 3 puta povećava rizik od preloma.

Nijesu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa).

Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više naškoditi ovim pacijentima, terapiju lijekom Diphereline 0,1 mg treba razmotriti posebno za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba pristupiti ako korist prevazilazi rizik nakon pažljive procjene. Treba razmotriti i dodatne mjere, sa ciljem da se zaustavi gubitak mineralne koštane gustine.

Broj folikula koji su stimulisani injekcijom triptorelina u kombinaciji sa gonadotropinima može se znatno povećati kod nekih pacijentkinja sa predispozicijom i naročito u slučajevima policistične bolesti ovarijuma.

Kao i kod drugih analoga GnRH, prijavljeni su slučajevi sindroma hiperstimulacije ovarijuma od kojih su neki povezani sa upotrebom gonadotropina u kombinaciji sa triptorelinom.

Odgovor ovarijuma na kombinaciju istih doza triptorelina sa gonadotropinima može se razlikovati od jedne do druge pacijentkinje, a u pojedinim slučajevima i od jednog do drugog ciklusa kod iste pacijentkinje.

Mjere predostrožnosti

Indukcija ovulacije mora biti pod strogim nadzorom ljekara sa striktnim i redovnim biološkim i kliničkim kontrolama: estradiola u plazmi i ultrasonografijom (vidjeti dio „Neželjena dejstva”).

Ako je reakcija ovarijuma pretjerana, preporučuje se prekid ciklusa stimulacije injekcijama gonadotropina.

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre, srednje terminalno poluvrijeme eliminacije je 7-8 sati u odnosu na poluvrijeme eliminacije kod zdravih pojedinaca koje iznosi 3-5 sati. Uprkos produženoj izloženosti lijeku, ne očekuje se da se triptorelin nađe u cirkulaciji u vrijeme transfera embriona.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa ljekovima koji mijenjaju sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i preporučuje se nadzor stalnim određivanjem hormonskog statusa.

S obzirom da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje OT intervala, neophodna je pažljiva procjena istovremene primjene triptorelina sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da izazovu Torsade de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi ljekovi (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Prije početka terapije triptorelinom, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Triptorelin ne treba koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena primjena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće ili pojavu abnormalnosti fetusa. Prije terapije, trebalo bi potencijalno fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se menstruacija ne nastavi.

Dojenje

Triptorelin se ne smije upotrebljavati tokom dojenja.

Plodnost

Prije početka tretmana oplodnje triptorelinom, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna. Kada se triptorelin koristi u ove svrhe, nema kliničkih dokaza koji bi predložili uzročnu povezanost između triptorelina i bilo koje posljedične abnormalnosti razvoja oocita ili toka ili ishoda trudnoće.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu vršene studije o sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovanju mašinama. Međutim, sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanje mašinama može biti umanjeno ako pacijent osjeti vrtoglavicu, pospanost i vizuelne smetnje, koji su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode porijeklo od osnovne bolesti.

Neželjena dejstva

Opšta podnošljivost kod muškaraca (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”)

S obzirom da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim, hormon-zavisnim karcinomom prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90 % pacijenata uključenih u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško procijeniti uzročno-posljedičnu povezanost. Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije, najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava lijeka. Ovi efekti su uključivali nalete vrućine i smanjen libido.

Izuzev imuno-alergijskih (rijetko) i reakcija na mjestu primjene injekcije (< 5 %), sva neželjena dejstva su povezana sa promjenama nivoa testosterona.

Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100); rijetke (≥ 1/10000, <1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Rijetke	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije				nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema		anemija	trombocitoza
Poremećaji imunskog sistema		reakcije preosjetljivosti		anafilaktičke reakcije	anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			anoreksija,
Psihijatrijski poremećaji	smanjen libido	depresija*,	nesanica,	konfuzna stanja,	anksioznost
Poremećaji nervnog sistema	parestezija donjih ekstremiteta	vrtoglavica,	parestezija	otežano pamćenje
Poremećaji oka			oslabljen vid	poremećaj osjećaja u oku, poremećaj vida
Poremećaji uha i labirinta			tinitus,
Endokrini poremećaji					apopleksija hipofize**
Kardiološki poremećaji			palpitacije		produženje QT intervala (vidjeti djelove „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka” i „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija “)
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine	hipertenzija		hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			dispneja,	ortopneja
Gastrointestinalni poremećaji		suva usta,	bol u stomaku, konstipacija,	nadutost stomaka,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	hiperhidroza		akne,	plikovi,	angioneurotski edem
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	bol u leđima	mišićno-skeletni bol,	artralgija,	ukočenost zglobova,
Poremećaji bubrega i urinarnog trakta			nokturija,		inkontinencija urina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	erektilna disfunkcija (uključujući nemogućnost ejakulacije, poremećaj ejakulacije)	bol u karlici	ginekomastija,
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući eritem, zapaljenje i bol),	letargija,	bol u grudima, distasia, gripozno stanje, pireksija	malaksalost
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase	povećanje koncentracije alanin aminotransferaze, povećanje koncentracije aspartat aminotransferaze, povećanje koncentracije kreatinina u krvi, povećanje krvnog pritiska,	povećanje nivoa alkalne fosfataze u krvi

* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijenata sa adenomom hipofize

Primjena triptorelina dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedjelje nakon primjene prve injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata (≤ 5 %) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (< 2 %) i pojačanim metastatskim bolom (5 %), a koji se liječe simptomatski. Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dvije nedjelje terapije.

U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo opstrukcije uretre ili kompresije kičmene moždine usljed metastaze. Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili opstrukcijom gornjeg ili donjeg dijela urinarnog trakta treba pažljivo pratiti tokom prvih nedjelja terapije (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”).

Primjena GnRH agonista u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je najvjerovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primjenom GnRH i ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.

Opšta podnošljivost kod žena (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”)

Kao posljedica sniženih nivoa estrogena najčešće prijavljene neželjene reakcije (očekuju se kod 10 % žena ili više) su bile glavobolja, smanjenje libida, poremećaji sna, promjene raspoloženja, dispareunija, dismenoreja, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma, hipertrofija ovarijuma, bol u karlici, abdominalni bol, vulvovaginalna suvoća, hiperhidroza, naleti vrućine i astenija.

Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100); rijetke (≥ 1/10000, < 1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa	Veoma česte	Česte	Povremene	Nepoznata učestalost
Poremećaji imunskog sistema		reakcije preosjetljivosti		anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane			smanjen apetit, zadržavanje tečnosti
Psihijatrijski poremećaji	poremećaji sna (uključujući nesanicu),	depresija*,	razdražljivost,	konfuzno stanje
Poremećaji nervnog sistema	glavobolja	vrtoglavica	disgeusia,
Poremećaji oka			suvoća oka,	poremećaj vida
Poremećaji uha i labirinta			vertigo
Endokrini poremećaji				apopleksija hipofize***
Kardiološki poremećaji			palpitacije
Vaskularni poremećaji	naleti vrućine			hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			dispneja,
Gastrointestinalni poremećaji		mučnina,	nadutost stomaka,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	akne,		alopecija,	angioneurotski edem,
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva		artralgija,	bol u leđima,	slabost mišića
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	poremećaji dojki,	bol u dojkama	koitalno krvarenje,	amenoreja
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija	reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, otok, eritem i zapaljenje),	letargija,	povišena temperatura,
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase	smanjenje tjelesne mase	povećanje koncentracije alkalne fosfataze u krvi,

* dugotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

** kratkotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

*** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijenata sa adenomom hipofize

U toku prvog mjeseca nakon početka terapije može doći do pojave genitalnog krvarenja, uključujući menoragiju i metroragiju.

U terapiji neplodnosti, kombinacija sa gonadotropinima može da dovede do sindroma hiperstimulacije ovarijuma. Može se javiti hipertrofija ovarijuma i bol u karlici i/ili stomaku.

Dugotrajna primjena analoga GnRH može dovesti do smanjenja gustine kostiju, što predstavlja faktor rizika od nastanaka osteoporoze.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje

Nema dovoljno iskustava sa predoziranjem kod ljudi.

U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.

Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Prašak za rastvor za injekciju: manitol.

Rastvarač za rastvor za injekciju: natrijum hlorid, voda za injekcije.

Inkompatibilnosti

S obzirom na to da nema podataka o ispitivanju inkompatibilnosti, lijek Diphereline prilikom primjene ne treba miješati sa drugim ljekovima.

Rok upotrebe

Neotvorena bočica

2 godine.

Ne upotrebljavati nakon isteka roka trajanja označenog na pakovanju.

Rok upotrebe lijeka nakon rastvaranja

Upotrijebiti odmah nakon rekonstitucije.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek čuvati na temperaturi do 25˚C.

Za uslove čuvanja lijeka nakon rekonstitucije, vidjeti dio „Rok upotrebe“.

Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka:

• prašak za rastvor za injekciju

bočica od providnog stakla tip I, zatvorena čepom od halogenobutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

• rastvarač za rastvor za injekciju

ampula od providnog stakla tip I koja sadrži 1ml rastvarača.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 staklenih bočica sa praškom za rastvor za injekciju, 7 staklenih ampula sa rastvaračem sa rastvaračem za rastvor za injekciju i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.