DIFUMAREZ 240mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Lijek Difumarez je indikovan za liječenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 13 godina sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (engl. relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS).

Terapiju treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana, dozu treba povećati na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pacijent ne treba da uzima duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu. Pacijent može uzeti propuštenu dozu samo ako je do sljedeće doze ostalo 4 sata. U suprotnom, treba sačekati sljedeće doziranje.

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti pojavu naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija. Unutar mjesec dana treba se vratiti na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta dnevno.

Lijek Difumarez treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2). Primjena lijeka Difumarez sa hranom može poboljšati podnošljivost kod pacijenata koji imaju nalete crvenila praćene osjećajem vrućine ili gastrointestinalne neželjene reakcije (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

U kliničkim studijama sa dimetil fumaratom, izloženost je bila ograničena na pacijente starosti 55 godina i više i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata starijih od 65 godina kako bi se utvrdilo da li pacijenti ovog uzrasta reaguju drugačije od mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Na osnovu mehanizma dejstva aktivne supstance, nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih pacijenta.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetil fumarat nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez pri liječenju pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je isto za odrasle i pedijatrijske pacijente starije od 13 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Podaci o primjeni kod djece uzrasta 10 do 12 godina su ograničeni. Još nijesu utvrđeni bezbjednost i efikasnost primjene dimetil fumarata kod djece mlađe od 10 godina.

Način primjene

Lijek Difumarez je namijenjen za oralnu primjenu.

Tabletu progutati cijelu, sa dovoljnom količinom vode.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
• Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Analize krvi/laboratorijski testovi

U kliničkim studijama kod osoba na terapiji dimetil fumaratom zabilježene su promjene u parametrima funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8). Klinički značaj ovih promjena nije jasan. Procjena funkcije bubrega (npr. koncentracije kreatinina, azotne uree u krvi, analiza urina) se preporučuje prije započinjanja terapije, nakon 3 i 6 mjeseci terapije, a nakon toga svakih 6 do 12 mjeseci i kako je klinički indikovano.

Terapija dimetil fumaratom može dovesti do oštećenja funkcije jetre usljed primjene lijeka, uključujući povećanje vrijednosti enzima jetre (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povećanje koncentracije ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Ove promjene se mogu javiti odmah, nakon nekoliko nedjelja ili dužeg vremenskog perioda. Nakon obustave terapije, primijećeno je povlačenje neželjenih reakcija. Prije započinjanja terapije i tokom terapije, preporučuje se određivanje aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i ukupnog bilirubina, kako je klinički indikovano.

Pacijenti na terapiji dimetil fumaratom mogu razviti limfopeniju (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja terapije dimetil fumaratom mora se odraditi kompletna krvna slika, uključujući limfocite.

Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod referentnih vrijednosti, treba uraditi detaljnu analizu potencijalnih uzroka prije započinjanja terapije dimetil fumaratom. Dimetil fumarat nije ispitan kod pacijenata sa već postojećim malim brojem limfocita, pa je potreban oprez pri liječenju ovih pacijenata. Terapiju dimetil fumaratom ne treba započinjati kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 109/l).

Nakon započinjanja terapije, svaka 3 mjeseca se mora raditi krvna slika, uključujući broj limfocita.

Kod pacijenata sa limfopenijom, usljed povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), preporučuje se dodatan oprez, u vidu sljedećeg:

• Dimetil fumarat treba obustaviti kod pacijenata sa produženom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 x 109/l) koja traje duže od 6 mjeseci.
• Kod pacijenata sa kontinuiranim umjerenim smanjenjem apsolutnog broja limfocita (≥ 0,5 x 109/l i < 0,8 x 109/l) dužim od 6 mjeseci, treba ponovo procijeniti odnos koristi i rizika primjene dimetil fumarata.
• Kod pacijenata sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji mogu povećati individualni rizik od PML (vidjeti dio o PML u nastavku teksta).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (vidjeti dio 5.1). Nakon oporavka i u odsustvu alternativnih terapijskih opcija, odluku o ponovnom uvođenju dimetil fumarata nakon obustave, treba donijeti na osnovu kliničke procjene.

Magnetna rezonanca (MR)

Prije započinjanja terapije dimetil fumaratom, početni MR nalaz (ne stariji od 3 mjeseca) treba da bude dostupan kao referenca. Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. MR snimanje se može smatrati dijelom dodatnog praćenja kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je zabilježena kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JCV), koja može imati smrtni ishod ili dovesti do teškog invaliditeta.

PML se javila u slučajevima kada su dimetil fumarat i drugi ljekovi koji sadrže fumarate primjenjivani u stanju limfopenije (broj limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti). Smatra se da produžena umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a usljed primjene dimetil fumarata, ali se rizik ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.

Dodatni faktori koji mogu doprinijeti povećanom riziku od PML-a u stanju limfopenije su:

• trajanje terapije dimetil fumaratom. Slučajevi PML-a su se javili nakon približno 1 do 5 godina terapije, mada tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata.
• značajno smanjenje broja CD4+ i naročito CD8+ T-limfocita, koji su značajni za imunsku odbranu (vidjeti dio 4.8);
• prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija (vidjeti nastavak teksta).

Ljekari treba da procijene stanje svojih pacijenata, kako bi utvrdili da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i, ukoliko je to slučaj, da li su ti simptomi tipični za MS ili možda ukazuju na PML.

Kod pojave prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, treba prekinuti obustaviti primjenu dimetil fumarata i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procjene, uključujući utvrđivanje DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML mogu ličiti na relaps MS. Tipični simptomi povezani sa PML su raznovrsni, razvijaju se danima do nedjeljama, a uključuju progresivnu slabost jedne strane tijela ili nespretnost udova, poremećaje vida i promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji, što dovodi do konfuzije i promjene ličnosti. Ljekari treba da obrate posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, a koje pacijent možda neće primijetiti. Pacijente takođe treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili njegovatelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Treba imati u vidu da uticaj limfopenije na preciznost određivanja anti-JCV antitijela u serumu nije ispitan kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom. Takođe treba istaći da negativan test na anti-JCV antitijela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije PML, primjena dimetil fumarata se mora trajno obustaviti.

Prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija

Nijesu sprovedene studije procjene efikasnosti i bezbjednosti dimetil fumarata kod pacijenata koji prelaze sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti, na dimetil fumarat. Prethodna imunosupresivna terapija može doprinijeti razvoju PML kod pacijenata koji su na terapiji dimetil fumaratom.

Slučajevi PML su zabilježeni kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji natalizumabom, za koju je PML utvrđeni rizik. Ljekari moraju imati na umu da slučajevi PML do kojih je došlo nakon nedavnog prekida terapije natalizumabom ne moraju da uključuju limfopeniju.

Dodatno, većina potvrđenih slučajeva PML usljed primjene dimetil fumarata, je zabilježena kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kada pacijent prelazi sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na dimetil fumarat, treba razmotriti poluvrijeme eliminacije i mehanizam dejstva druge terapije, kako bi se izbjegao aditivan efekat na imunski sistem, a istovremeno smanjio rizik od reaktivacije MS-a. Prije započinjanja terapije dimetil fumaratom, kao i redovno tokom terapije, se preporučuje analiza kompletne krvne slike (vidjeti dio „Analize krvi/laboratorijski testovi” u tekstu iznad).

Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetil fumarat nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, pa je potreban oprez pri liječenju ovih pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Teška aktivna bolest gastrointestinalnog trakta

Dimetil fumarat nije ispitan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću gastrointestinalnog trakta, pa je potreban oprez pri liječenju ovih pacijenata.

Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine

U kliničkim studijama, kod 34% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom javili su se naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine. Kod većine pacijenata, bili su blagog ili umjerenog intenziteta. Podaci iz studija sprovedenih na zdravim ispitanicima ukazuju da je pojava naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine povezana sa primjenom dimetil fumarata najvjerovatnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajna primjena 75 mg acetilsalicilne kiseline bez gastrorezistentnog omotača može biti od koristi kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila praćenih osjećajem vrućine (vidjeti dio 4.5). U dvije studije sprovedene na zdravim ispitanicima, učestalost i ozbiljnost naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine u periodu doziranja bili su smanjeni.

U kliničkim studijama, 3 od ukupno 2560 pacijenata na terapiji dimetil fumaratom, imalo je ozbiljne simptome naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine, koji su vjerovatno bili reakcije preosjetljivosti ili anafilaktičke reakcije. Ovi događaji nijesu bili opasni po život, ali su doveli do hospitalizacije. Ljekari koji propisuju terapiju i pacijenti treba da obrate pažnju na ovo u slučaju pojave teških reakcija crvenila uz osjećaj vrućine (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primjene dimetil fumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Nije poznat mehanizam kojim dimetil fumarat izaziva anafilaksu. Ove reakcije uglavnom nastaju nakon primjene prve doze, ali se takođe mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije i mogu biti ozbiljne i životno ugrožavajuće.

Pacijente treba savjetovati da prekinu sa primjenom dimetil fumarata i potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko primijete znake ili simptome anafilakse. Terapija se ne smije ponovo uvoditi (vidjeti dio 4.8).

Infekcije

U placebo kontrolisanim studijama faze 3, učestalost infekcija (60% naspram 58%) i teških infekcija (2% naspram 2%) bila je slična kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom ili placebom. Međutim, usljed imunomodulatornih svojstava dimetil fumarata (vidjeti dio 5.1), ukoliko pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti obustavu primjene lijeka i opet procijeniti odnos koristi i rizika prije ponovnog započinjanja terapije. Pacijente koji primaju dimetil fumarat treba obavijestiti da simptome infekcije prijave ljekaru.

Pacijentima sa teškim infekcijama ne treba uvoditi terapiju dimetil fumaratom sve dok se infekcija(e) ne sanira.

Nije zabilježena povećana učestalost teških infekcija kod pacijenata sa brojem limfocita < 0,8 x 109/l ili < 0,5 x 109/l (vidjeti dio 4.8). Ako se terapija nastavi u prisustvu umjerene do teške produžene limfopenije, rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML, se ne može isključiti (vidjeti dio 4.4, dio PML).

Herpes zoster infekcije

Tokom primjene dimetil fumarata zabilježeni su slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zoster infekcije, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, neurološku herpes zoster infekciju, meningoencefalitis i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi događaji se mogu javiti u bilo kom trenutku terapije. Kod pacijenata koji koriste dimetil fumarat treba pratiti pojavu znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave infekcije herpes zosterom, treba primijeniti odgovarajuću terapiju. Razmotriti obustavu dimetil fumarata kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster infekcijama, dok se infekcija ne izliječi (vidjeti dio 4.8).

Započinjanje terapije

Terapiju dimetil fumaratom treba započeti postepeno, kako bi se smanjila pojava naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.2).

Fanconi-jev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconi-jevog sindroma povezani sa primjenom lijeka koji sadrži dimetil fumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconi-jevog sindroma i obustava terapije dimetil fumaratom su važni za prevenciju nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najznačajniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (uz moguću istovremenu hipofosfatemiju). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima, može se javiti hipofosfatemijska osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povećanim vrijednostima alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da se Fanconi-jev sindrom može javiti i bez povećane vrijednosti kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, treba uzeti u obzir Fanconi-jev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je kvalitativno sličan kao kod odraslih, stoga se navedena upozorenja i mjere opreza takođe odnose i na pedijatrijske pacijente. Za kvantitativne razlike u bezbjednosnom profilu, vidjeti dio 4.8.

Bezbjednost dugotrajne primjene dimetil fumarata u pedijatrijskoj populaciji još nije ustanovljena.

Dimetil fumarat nije ispitan u kombinaciji sa antineoplastičnom ili imunosupresivnom terapijom, stoga je potreban oprez tokom istovremene primjene. U kliničkim studijama multiple skleroze, istovremeno liječenje relapsa sa kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano sa klinički značajnim porastom infekcije.

Tokom terapije dimetil fumaratom, može se razmotriti istovremena vakcinacija mrtvim vakcinama, prema nacionalnom programu vakcinisanja.

U kliničkoj studiji koja je obuhvatila 71 pacijenta sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali dimetil fumarat u dozi od 240 mg dvaput dnevno tokom najmanje 6 mjeseci (n=38) ili nepegilovani interferon tokom najmanje 3 mjeseca (n=33) razvili su sličan imunski odgovor (definisan kao povećanje titra nakon vakcinisanja za ≥ 2 puta u odnosu na vrijednost prije vakcinisanja) na toksoid tetanusa (recall antigen) i polisaharidnu konjugovanu vakcinu protiv meningokoka tipa C (novi antigen), dok je imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23-valentne polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavistan od T ćelija) varirao u obije terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor, definisan kao povećanje titra antitijela za ≥ 4 puta na ove tri vakcine, postignut je kod manjeg broja pacijenata u obije terapijske grupe. Zabilježen je nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovani interferon.

Nijesu dostupni klinički podaci o efikasnosti i bezbjednosti živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji koriste dimetil fumarat. Žive vakcine mogu povećati rizik od kliničke infekcije i ne treba ih davati pacijentima na terapiji dimetil fumaratom, osim u izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca, ako se ne vakciniše.

Tokom terapije dimetil fumaratom treba izbjegavati istovremenu primjenu (topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.

Kod ljudi, esteraze intenzivno metabolišu dimetil fumarat prije nego što dođe u sistemsku cirkulaciju, a dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP). Nijesu identifikovane potencijalne opasnosti od interakcije ljekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetil fumarata i monometil fumarata (primarni metabolit dimetil fumarata) za proteine.

Uobičajeno primjenjivani ljekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije sa dimetil fumaratom i pokazano je da ne mijenjaju farmakokinetički profil dimetil fumarata.

Podaci iz studija na zdravim ispitanicima ukazuju da je pojava naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine povezana sa dimetil fumaratom najvjerovatnije posredovana prostaglandinima. U dvije studije na zdravim ispitanicima, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilne kiseline bez gastrorezistentnog omotača, 30 minuta prije primjene dimetil fumarata, tokom 4 dana, odnosno tokom 4 nedjelje doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil dimetil fumarata. Kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, prije istovremene primjene sa dimetil fumaratom, treba razmotriti potencijalne rizike povezane sa upotrebom acetilsalicilne kiseline. Dugotrajna (> 4 nedjelje) kontinuirana primjena acetilsalicilne kiseline nije ispitana (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Istovremena terapija nefrotoksičnim ljekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili litijum) može povećati mogućnost neželjenih reakcija na bubrege (npr. proteinuriju, vidjeti dio 4.8) kod pacijenata koji koriste dimetil fumarat (vidjeti dio 4.4 Analize krvi/laboratorijski testovi).

Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije promijenilo izloženost dimetil fumaratu i nije bilo povezano sa povećanjem neželjenih reakcija. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 vol. % alkohola) treba izbjegavati sat vremena nakon uzimanja lijeka Difumarez, pošto alkohol može povećati učestalosti gastrointestinalnih neželjenih reakcija.

In vitro studije indukcije CYP enzima nijesu pokazale interakciju između dimetil fumarata i oralnih kontraceptiva. U jednoj in vivo studiji, istovremena primjena dimetil fumarata sa kombinovanim oralnim kontraceptivom (norgestimat i etinilestradiol) nije dovela do značajne promjene izloženosti oralnim kontraceptivima.

Iako nijesu sprovedene studije interakcije sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ne očekuje se uticaj dimetil fumarata na njihovu izloženost.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.

Trudnoća

Podataka o primjeni dimetil fumarata kod trudnica nema, ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Difumarez se ne preporučuje tokom trudnoće, niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.5). Dimetil fumarat se može primjenjivati tokom trudnoće samo ako je neophodno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se dimetil fumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili primjene dimetil fumarata. Potrebno je uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o efektima dimetil fumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju da dimetil fumarat povećava rizik od smanjene plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Lijek Difumarez nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali se tokom kliničkih studija nijesu javili efekti koji bi uticali na ove sposobnosti.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥ 10%) kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom su bile naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine i gastrointestinalne tegobe (npr. dijareja, mučnina, bol u stomaku, bol u gornjem dijelu stomaka). Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine i gastrointestinalne tegobe se uglavnom javljaju rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog mjeseca), a kod pacijenata kod kojih se jave naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine i gastrointestinalne tegobe, ova neželjena dejstva mogu da se ponavljaju tokom terapije dimetil fumaratom. Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do obustave terapije (učestalost > 1%) kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom su naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine (3%), i gastrointestinalne tegobe (4%).

U placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim studijama, ukupno 2513 pacijenata je primilo dimetil fumarat tokom perioda do 12 godina, sa ukupnom izloženošću koja je ekvivalentna 11318 pacijenata–godina. Ukupno 1169 pacijenata je primalo terapiju dimetil fumaratom najmanje 5 godina, a 426 pacijenata tokom najmanje 10 godina. Iskustvo iz nekontrolisanih kliničkih studija je u skladu sa iskustvom dobijenim u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, koje su se javile u kliničkim studijama, postmarketinškim studijama bezbjednosti ili su dobijene spontanim prijavama, prikazane su u tabeli u nastavku teksta.

Neželjene reakcije su prikazane po preporučenoj MedDRA terminologiji prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost neželjenih reakcija je izražena prema sljedećim kategorijama:

• Veoma često (≥ 1/10)
• Često (≥ 1/100 do < 1/10)
• Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
• Rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000)
• Veoma rijetko (< 1/10000)
• Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 1 Neželjene reakcije iz kliničkih studija, studija bezbjednosti nakon odobrenja i spontani izvještaji

Opis odabranih neželjenih reakcija

Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine

U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine (34% naspram 4%) i naleta vrućine (7% naspram 2%) bila je povećana kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom u poređenju sa placebom. Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine se obično opisuju kao crvenilo uz osjećaj vrućine ili nalet vrućine, ali mogu obuhvatiti i druge promjene (npr. toplinu, crvenilo, svrab i osjećaj žarenja). Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine uglavnom se javljaju rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog mjeseca) i kod pacijenata kod kojih se jave, ova neželjena dejstva mogu da se ponavljaju tokom terapije dimetil fumaratom. Kod većine ovih pacijenata, naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine su bili blagog ili umjerenog intenziteta. Ukupno 3% pacijenata liječenih dimetil fumaratom je obustavilo terapiju zbog naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine. Učestalost ozbiljnog naleta crvenila praćenog osjećajem vrućine, koji karakterišu generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, bila je manja od 1% kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalne tegobe

Učestalost gastrointestinalnih tegoba (npr. dijareja [14% naspram 10%], mučnina [12% naspram 9%], bol u gornjem dijelu stomaka [10% naspram 6%], bol u stomaku [9% naspram 4%], povraćanje [8% naspram 5%] i dispepsija [5% naspram 3%]) bila je povećana kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom u odnosu na placebo. Gastrointestinalne tegobe uglavnom se javljaju rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog mjeseca) i kod pacijenata kod kojih se jave, ova neželjena dejstva mogu da se ponavljaju tokom terapije dimetil fumaratom. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile gastrointestinalne tegobe, one su bile blagog ili umjerenog intenziteta. Četiri procenta (4%) pacijenata liječenih dimetil fumaratom obustavilo je terapiju zbog gastrointestinalnih tegoba. Učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih tegoba, uključujući gastroenteritis i gastritis, bila je 1% kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom (vidjeti dio 4.2).

Poremećaji funkcije jetre

Na osnovu podataka iz placebo kontrolisanih studija, kod većine pacijenata sa povećanim transaminazama jetre, vrijednosti transaminaza jetre su bile manje od 3 puta iznad gornje granice normale (GGN). Povećana učestalost povećanja transaminaza jetre kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom, u odnosu na placebo, primijećena je uglavnom tokom prvih 6 mjeseci terapije. Povećanje alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta od GGN, primijećeno je kod 5%, odnosno 2%, pacijenata koji su primali placebo i kod 6% i 2% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom. Obustava terapije zbog povećanja transaminaza jetre iznosila je < 1% i bila je slična kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom ili placebom. U placebo kontrolisanim studijama nijesu zabilježena povećanja transaminaza ≥ 3 puta GGN sa istovremenim povećanjem ukupnog bilirubina ≥ 2 puta GGN.

Povećanje enzima jetre i slučajevi oštećenja jetre izazvanog primjenom lijeka (povećanja transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istovremeno povećanje ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su tokom postmarketinškog praćenja dimetil fumarata; došlo je do normalizacije nakon obustave terapije.

Limfopenija

U placebo kontrolisanim studijama. većina pacijenata (> 98%) imala je normalne vrijednosti limfocita prije započinjanja terapije. Nakon terapije dimetil fumaratom, srednja vrijednost broja limfocita se smanjila tokom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. Prosječno, broj limfocita se smanjio za približno 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost i medijana broja limfocita ostali su u granicama normale. Broj limfocita < 0,5 x 109/l zabilježen je kod < 1% pacijenata liječenih placebom i 6% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom. Broj limfocita < 0,2 x 109/l zabilježen je kod jednog pacijenta na terapiji dimetil fumaratom, dok kod pacijenata liječenih placebom nije zabilježen.

U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom imalo je limfopeniju (koja je u ovim studijama definisana kao vrijednosti < 0,91 × 109/l). Blaga limfopenija (broj ≥ 0,8 × 109/l i < 0,91 × 109/l) zabilježena je kod 28% pacijenata, umjerena limfopenija (broj ≥ 0,5 x 109/l i < 0,8 x 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci kod 10% pacijenata, dok je teška limfopenija (broj < 0,5 x 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabilježena kod 2% pacijenata. U grupi sa teškom limfopenijom, kod većine pacijenata broj limfocita je ostao < 0,5 x 109/l tokom nastavka terapije.

Dodatno, u nekontrolisanoj, prospektivnoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja lijeka u promet, u 48. nedjelji terapije dimetil fumaratom (n=185), došlo je do umjerenog (broj od ≥ 0,2 x 109/l do < 0,4 x 109/l) ili ozbiljnog (< 0,2 × 109/l) smanjenja broja CD4+ T-limfocita kod najviše 37%, odnosno 6% pacijenata, dok je smanjenje broja CD8+ T-limfocita bilo češće, kod najviše 59% pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 x 109/l i 25% pacijenata sa brojem ćelija < 0,1 x 109/l. U kontrolisanim i nekontrolisanim studijama, pacijenti koji su obustavili terapiju dimetil fumaratom sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN) su praćeni do normalizacije broja limfocita preko DGN (vidjeti dio 5.3).

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

Za dimetil fumarat su prijavljeni slučajevi infekcije John-Cunningham virusom (JCV) koja je prouzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (vidjeti dio 4.4). PML može biti sa smrtnim ishodom ili prouzrokovati težak invaliditet. U jednom od kliničkih studija, jedan pacijent na terapiji dimetil fumaratom razvio je PML sa smrtnim ishodom, u stanju produžene teške limfopenije (broj limfocita uglavnom < 0,5 x 109/l tokom 3,5 godina). Tokom postmarketinškog praćenja, PML se takođe javila u prisustvu umjerene i blage limfopenije (> 0,5 x 109/l do < DGN, definisano referentnim rasponom lokalne laboratorije).

U nekoliko slučajeva PML, gdje su podgrupe T limfocita određene u vrijeme dijagnoze PML, zabilježeno je smanjenje CD8+ T-limfocita na < 0,1 × 109/l, dok je smanjenje CD4+ T-limfocita variralo (od < 0,05 do 0,5 x 109/l) i bilo u korelaciji sa ukupnom težinom limfopenije (< 0,5 × 109/l do < DGN). Posljedično je odnos CD4+/CD8+ T-limfocita kod ovih pacijenata bio povećan.

Smatra se da produžena umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML tokom primjene dimetil fumarata, međutim, PML se javila i kod pacijenata sa blagom limfopenijom. Dodatno, većina slučajeva PML zabilježenih tokom postmarketinškog praćenja, javila se kod pacijenata starijih od 50 godina.

Tokom primjene dimetil fumarata prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. Tokom dugotrajne kliničke studije nastavka, koje je i dalje u toku, od 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom na terapiji dimetil fumaratom, kod približno 5% je jednom ili više puta došlo do pojave herpes zoster infekcije, koja je u većini slučajeva bila blage do umjerene težine. Većina ispitanika, uključujući i one kod kojih se javila ozbiljna herpes zoster infekcija, imala je broj limfocita iznad donje granice normale. Kod većine pacijenata sa istovremenim brojem limfocita ispod DNG, limfopenija je ocijenjena kao umjerena ili teška. Tokom postmarketinškog praćenja, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna i zbrinuta je terapijom. Podaci o apsolutnom broju limfocita kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom, prijavljenom tokom postmarketinškog praćenja, su ograničeni. Međutim, kada su vrijednosti bile prijavljene, kod većine pacijenata je bila prisutna umjerena (< 0,8 x 109/l do 0,5 x 109/l) ili teška (< 0,5 x 109/l do 0,2 × 109/l) limfopenija (vidjeti dio 4.4).

Izmijenjene vrijednosti laboratorijskih parametara

U placebo kontrolisanim studijama, mjerenje koncentracije ketona u urinu (1+ ili više) bilo je veće kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom (45%) u poređenju sa placebom (10%). U kliničkim studijama nijesu zabilježene neželjene kliničke posljedice.

Vrijednosti 1,25-dihidroksivitamina D su bile smanjene kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine, medijana procenta smanjenja u odnosu na početne vrijednosti od 25%, odnosno 15%), a vrijednosti paratireoidnog hormona (PTH) povećale su se kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine, medijana procenta povećanja u odnosu na početne vrijednosti od 29%, odnosno 15%). Srednje vrijednosti oba parametra ostale su u normalnom rasponu.

Prolazno povećanje srednje vrijednosti broja eozinofila zabilježeno je tokom prva 2 mjeseca terapije.

Pedijatrijska populacija

U 96-nedjeljnoj otvorenoj, randomizovanoj studiji sa aktivnom kontrolom kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) uzrasta 10 do manje od 18 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog trajanja terapije; populacija studije, n=78) bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih pacijenata.

Pedijatrijske kliničke studije su imale drugačiji dizajn u odnosu na placebo kontrolisane kliničke studije kod odraslih. Stoga se ne može isključiti uticaj dizajna kliničke studije na numeričke razlike u neželjenim reakcijama između pedijatrijske i populacije odraslih.

Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene sa većom učestalošću (≥ 10%) u pedijatrijskoj populaciji u odnosu na odrasle:

• Glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom, u odnosu na 36% kod pacijenata liječenih interferonom beta-1a.
• Gastrointestinalni poremećaji su zabilježeni kod 74% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom, u poređenju sa 31% pacijenata liječenih interferonom beta-1a. Od ovih reakcija, bol u abdomenu i povraćanje su najčešće prijavljene neželjene reakcije na dimetil fumarat.
• Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji su prijavljeni kod 32% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom, u odnosu na 11% pacijenata liječenih interferonom beta-1a. Orofaringealni bol i kašalj su bili najčešće prijavljene neželjene reakcije na dimetil fumarat.
• Dismenoreja je zabilježena kod 17% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom, u poređenju sa 7% pacijenata liječenih interferonom beta-1a.

U maloj 24-nedjeljnoj nekontrolisanoj studiji otvorenog dizajna kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS uzrasta 13 do 17 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog trajanja terapije; populacija za procjenu bezbjednosti, n=22), nakon kojeg je uslijedio nastavak studije u trajanju od 96 nedjelja (240 mg dva puta dnevno; populacija za procjenu bezbjednosti, n=20), bezbjednosni profil je bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih pacijenata.

Podaci o primjeni kod djece uzrasta 10 do 12 godina su ograničeni. Bezbjednost i efikasnost primjene dimetil fumarata kod djece mlađe od 10 godina još nijesu ustanovljeni.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su slučajevi predoziranja dimetil fumaratom. Simptomi opisani u ovim slučajevima bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih dejstava dimetil fumarata.

Nema poznatih terapijskih intervencija kojima bi se povećala eliminacija dimetil fumarata, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se uvođenje simptomatske suportivne terapije, prema kliničkoj potrebi.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; ostali imunosupresivi

ATC kod: L04AX07

Mehanizam dejstva

Mehanizam kojim dimetil fumarat ispoljava terapijski efekat u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Pretkliničke studije ukazuju da je farmakodinamski odgovor na dimetil fumarat prvenstveno posredovan aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazano je da dimetil fumarat dovodi do ushodne regulacije antioksidativnih gena zavisnih od Nrf2 kod pacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, hinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamski efekti

Efekti na imuni sistem

U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetil fumarat je pokazao anti-inflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Dimetil fumarat i monometil fumarat, primarni metabolit dimetil fumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunih ćelija i posljedično otpuštanje proinflamatornih citokina kao odgovor na inflamatorni stimulans u pretkliničkim modelima.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa psorijazom, dimetil fumarat je ispoljio efekat na fenotipove limfocita nishodnom regulacijom profila proinflamatornih citokina (Th1, Th17) prema anti-inflamatornoj produkciji (Th2). Dimetil fumarat je pokazao terapijsku aktivnost u brojnim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne povrede.

U studijama faze 3 kod pacijenata sa multiplom sklerozom (DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon terapije dimetil fumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjila se približno 30% u odnosu na početnu vrijednost tokom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U ovim studijama, pacijenti koji su obustavili terapiju dimetil fumaratom, uz broj limfocita ispod donje granice normale (DGN, 910 ćelija/mm3), su praćeni do oporavka broja limfocita iznad DGN.

Figura 1 prikazuje udio pacijenata bez produžene teške limfopenije, za koje se na osnovu Kaplan-Meier-ove metode procjenjuje da će dostići DGN. Početna vrijednost za oporavak (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao posljednji apsolutni broj limfocita tokom terapije, prije obustave dimetil fumarata. U tabelama 2, 3 i 4 je prikazan procijenjen udio pacijenata (uz 95% interval pouzdanosti) sa blagom, umjerenom ili teškom limfopenijom pri RBL, koji će dostići DGN (apsolutni broj limfocita ≥ 0,9 x 109/l) u 12. i 24. nedjelji. Standardna greška Kaplan-Miere-ovog modela funkcije preživljavanja je izračunata primjenom Greenwood-ove formule.

Figura 1: Kaplan-Meier-ova metoda; Udio pacijenata koji će postići oporavak ≥ 910 ćelija/mm3 DGN u odnosu na početnu vrijednost za oporavak (RBL)

Tabela 2: Kaplan-Meier-ova metoda; Udio pacijenata za koje se procjenjuje da će postići DGN, blaga limfopenija kao početna vrijednost za oporavak (RBL), bez pacijenata sa produženom teškom limfopenijom

a pacijenti sa apsolutnim brojem limfocita < 910 i ≥ 800 ćelija/mm3 pri RBL, bez pacijenata sa produženom teškom limfopenijom.

Tabela 3: Kaplan-Meier-ova metoda; Udio pacijenata za koje se procjenjuje da će postići DGN, umjerena limfopenija kao početna vrijednost za oporavak (RBL), bez pacijenata sa produženom teškom limfopenijom

a pacijenti sa apsolutnim brojem limfocita < 800 i ≥ 500 ćelija/mm3 pri RBL, bez pacijenata sa produženom teškom limfopenijom.

Tabela 4: Kaplan-Meier-ova metoda; Udio pacijenata za koje se procjenjuje da će postići DGN, teška limfopenija kao početna vrijednost za oporavak (RBL), bez pacijenata sa produženom teškom limfopenijom

a pacijenti sa apsolutnim brojem limfocita < 500 ćelija/mm3 pri RBL, bez pacijenata sa produženom teškom limfopenijom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Sprovedene su dvije dvogodišnje, randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije (DEFINE sa 1234 pacijenata i CONFIRM sa 1417 pacijenata) kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Pacijenti sa progresivnim oblikom MS nijesu uključeni u ova ispitivanja.

Efikasnost (vidjeti tabelu 5 u nastavku teksta) i bezbjednost su pokazani kod pacijenata sa proširenom skalom ocjene onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS), u rasponu od 0 do 5 (uključujući i ove vrijednosti), koji su imali najmanje 1 relaps tokom godine koja je prethodila randomizaciji, ili su tokom 6 nedjelja prije randomizacije imali magnetnu rezonancu (MR) mozga koja je pokazala najmanje jednu gadolinijum pozitivnu (Gd+) leziju. CONFIRM studija je dizajnirana kao procjenjivač-slijepa (tj. ljekar/istraživač koji procjenjuju odgovor na primijenjenu terapiju u studiji ne znaju koji tretman prima ispitanik) i kao referentni lijek za poređenje je uključila glatiramer acetat.

U DEFINE studiji, pacijenti su imali sljedeće medijane početnih vrijednosti osnovnih parametara: uzrast 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS skor 2,0. Dodatno, 16% pacijenata je imalo EDSS skor > 3,5, 28% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% je ranije primalo druge odobrene terapije za MS. U MR kohorti, 36% pacijenata koji su uključeni u studiju je imalo Gd+ lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd+ lezija 1,4).

U CONFIRM studiji, pacijenti su imali sljedeće medijane početnih vrijednosti osnovnih parametara: uzrast 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina i EDSS skor 2,5. Dodatno, 17% pacijenata je imalo EDSS skor > 3,5, 32% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 30% je ranije primalo druge odobrene terapije za MS. U MR kohorti, 45% pacijenata koji su uključeni u studiju je imalo Gd+ lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd+ lezija 2,4).

U poređenju sa placebom, pacijenti na terapiji dimetil fumaratom su imali klinički i statistički značajno smanjenje: udjela pacijenata sa relapsom unutar 2 godine (primarni parametar praćenja u studiji DEFINE) i godišnja stopa relapsa u toku 2 godine (primarni parametar praćenja studije CONFIRM).

Godišnja stopa relapsa za glatiramer acetat i placebo je iznosila 0,286, odnosno 0,401 u CONFIRM studiji, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013), a u skladu je sa odobrenim informacijama za propisivanje lijeka.

Tabela 5: Efikasnost i bezbjednost u kontrolisanim studijama

a Sve analize kliničkih parametara praćenja su sprovedene na populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to treat)

b MRI analize sprovedene u MRI kohorti

* p-vrijednost < 0,05; ** p-vrijednost < 0,01; *** p-vrijednost < 0,0001; # nije statistički značajno

Otvorena studija nastavka bez kontrole u trajanju od 8 godina (ENDORSE) je obuhvatila 1736 pacijenata koji ispunjavaju kriterijume iz glavnih studija (DEFINE i CONFIRM). Primarni cilj studije je bila procjena dugotrajne bezbjednosti dimetil fumarata kod pacijenata sa RRMS. Od 1736 pacijenata, približno polovina (909, 52%) je liječena 6 godina ili duže. 501 pacijent je kontinuirano liječen dimetil fumaratom u dozi od 240 mg dva puta dnevno u sve tri studije, a 249 pacijenata koji su u okviru studija DEFINE i CONFIRM primali placebo je u studiji ENDORSE primalo dimetil fumarat u dozi od 240 mg dva puta dnevno. Pacijenti koji su primali terapiju dva puta dnevno su u kontinuitetu liječeni do 12 godina.

Tokom trajanja studije ENDORSE, više od polovine ukupnih pacijenata na terapiji dimetil fumaratom 240 mg dva puta dnevno nije imalo relaps. Kod pacijenata na kontinuiranoj terapiji dva puta dnevno u sve tri studije, korigovana godišnja stopa relapsa je iznosila je iznosila 0,187 (95% interval pouzdanosti: 0,156; 0,224) u studijama DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95% interval pouzdanosti: 0,119; 0,167) u studiji ENDORSE. Kod pacijenata prethodno liječenih placebom, korigovana godišnja stopa relapsa je smanjena sa 0,330 (95% interval pouzdanosti: 0,266; 0,408) u studijama DEFINE i CONFIRM na 0,149 (95% interval pouzdanosti: 0,116; 0,190) u studiji ENDORSE.

U ENDORSE studiji, većina pacijenata (> 75%) nije imala potvrđenu progresiju onesposobljenosti (mjerenu kao šestomjesečna kontinuirana progresija onesposobljenosti). Zbirni rezultati tri studije su pokazali da pacijenti na terapiji dimetil fumaratom imaju konzistentno niže stope potvrđene progresije onesposobljenosti uz blago povećanje srednje vrijednosti EDSS skora u okviru ENDORSE studije. Procjena MR (do šeste godine, uključujući 752 pacijenta koji su ranije bili dio MR kohorte u studijama DEFINE i CONFIRM) je pokazala da većina pacijenata (približno 90%) nije imala Gd-pozitivne lezije. Tokom 6 godina, korigovana godišnja srednja vrijednost broja novih ili novoproširenih T2 i novih T1 lezija je bila niska.

Efikasnost kod pacijenata sa visoko-aktivnom formom bolesti

U studijama DEFINE i CONFIRM je zabilježen kontistentan terapijski efekat prevencije relapse u podgrupi pacijenata sa visoko-aktivnom formom bolesti, dok efekat na vrijeme do tromjesečne kontinuirane progresije onesposobljenosti nije jasno ustanovljen. Usljed dizajna studija, visoko-aktivna forma bolesti je definisana na sljedeći način:

• Pacijenti sa 2 ili više relapsa u toku jedne godine, uz jednu ili više Gd-pozitivnih lezija na MR mozga (n=42 u DEFINE studiji i n=51 u CONFIRM studiji), ili
• Pacijenti koji nijesu odgovorili na pun ciklus odgovarajuće terapije beta-interferonom (najmanje godinu dana terapije), koji su u prethodnoj godini imali najmanje jedan relaps dok su primali terapiju, uz najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija na MR mozga ili najmanje jednu Gd-pozitivnu leziju, ili pacijenti sa nepromijenjenom ili povećanom stopom relapse u prethodnoj godini u odnosu na prethodne 2 godine (n=177 u DEFINE studiji i n=141 u CONFIRM studiji).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost dimetil fumarata kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS je ispitana u randomizovanoj, otvorenoj studiji sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a) i paralelnim grupama kod pacijenata sa RRMS uzrasta 10 do manje od 18 godina. Sto pedeset pacijenata je randomizovano da prima dimetil fumarat (240 mg dva puta dnevno) ili interferon beta-1a (30 μg i.m. jednom nedjeljno) tokom 96 nedjelja. Primarni parametar praćenja je bio udio pacijenata bez novih ili novoproširenih hiperintentivnih T2 lezija na MR mozga u 96. nedjelji. Glavni sekundarni parametar praćenja je bio broj novih ili novoproširenih hiperintenzivnih T2 lezija na MR mozga u 96. nedjelji. Prikazana je deskriptivna statistika, pošto konfirmatorna hipoteza nije unaprijed postavljena za primarni parametar praćenja.

Udio pacijenata u populaciji predviđenoj za liječenje bez novih ili novoproširenih T2 lezija na MR u 96. nedjelji, u odnosu na početnu vrijednost, je bio 12,8% u grupi na terapiji dimetil fumaratom, naspram 2,8% u grupi koja je primala interferon beta-1a. Srednja vrijednost broja novih ili novoproširenih T2 lezija u 96. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost, korigovana u odnosu na početni broj T2 lezija i uzrast (populacija predviđena za liječenje, bez pacijenata koji nijesu imali odrađenu MR) je iznosila 12,4 za dimetil fumarat i 32,6 za interferon beta-1a.

Vjerovatnoća kliničkog relapsa na kraju 96. nedjelje otvorenog perioda studije je bila 34% u dimetil fumarat grupi i 48% u interferon beta-1a grupi.

Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 13 do manje od 18 godina) na terapiji dimetil fumaratom je kvantitativno bio konzistentan sa profilom ranije zabilježenim kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.8).

Oralno primijenjen dimetil fumarat podliježe brzoj presistemskoj hidrolizi posredovanoj esterazama i konvertuje se u svoj primarni metabolit, monometil fumarat, koji je takođe aktivan. Dimetil fumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon oralne primjene. Stoga, sve farmakokinetičke analize koje se odnose na dimetil fumarat su sprovedene sa plazma koncentracijama monometil fumarata. Farmakokinetički podaci su dobijeni od pacijenata sa multiplom sklerozom i zdravih ispitanika.

Resorpcija

Tmax monometil fumarata je 2 do 2,5 sata. Nakon primjene 240 mg dva puta dnevno sa hranom, kod pacijenata sa multiplom sklerozom, medijana maksimalne vrijednosti (Cmax) je iznosila 1,72 mg/l, a ukupna izloženost prema površini ispod krive (PIK) je bila 8,02 h.mg/l. Povećanje Cmax i PIK je bilo približno dozno-proporcionalno u ispitanom rasponu (120 mg do 360 mg). Kod ispitanika sa multiplom sklerozom, dvije doze od 240 mg su primijenjene u razmaku od 4 sata, u sklopu doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne kumulacije izloženosti, doprinoseći povećanju medijane Cmax od 12% u poređenju sa doziranjem dva puta dnevno (1,72 mg/l za dva puta dnevno u poređenju sa 1,93 mg/l za tri puta dnevno), bez bezbjednosnih implikacija.

Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetil fumaratu. Međutim, dimetil fumarat treba uzimati sa hranom, kako bi se poboljšala podnošljivost, odnosno naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine ili gastrointestinalne neželjene tegobe (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon oralne primjene 240 mg dimetil fumarata varira između 60 l i 90 l. Vezanje monometil fumarata za proteine humane plazme uglavnom je između 27% i 40%.

Biotransformacija

Kod ljudi, dimetil fumarat se intenzivno metaboliše i manje od 0,1% doze se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Prije nego što dođe do sistemske cirkulacije, metabolišu ga esteraze koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja citohrom P450 (CYP) sistema.

Studija primjene pojedinačne doze od 240 mg 14C-dimetil fumarata je pokazala da je glukoza glavni metabolit u humanoj plazmi. Drugi cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometil fumarat. Dalji metabolizam fumarne kiseline se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetil fumarata je izdisanje CO2, čime se eliminiše 60% primijenjene doze. Sekundarni putevi eliminacije su putem bubrega i fecesa, kojima se eliminiše 15,5% odnosno 0,9% primijenjene doze.

Terminalno poluvrijeme eliminacije monometil fumarata je kratko (približno 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema cirkulišućeg monometil fumarata. Ne dolazi do akumulacije dimetilmonofumarata niti monometil fumarata pri terapijskom režimu primjene višestrukih doza dimetil fumarata.

Linearnost

Izloženost dimetil fumaratu povećava se približno dozno-proporcionalno sa primjenom pojedinačnih i višestrukih doza u ispitanom rasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Na osnovu rezultata analize varijance (engl. Analysis of Variance, ANOVA), tjelesna masa je glavna kovarijabla izloženosti (prema Cmax i PIK) kod pacijenata sa RRMS-om, ali ne utiče na parametre bezbjednosti i efikasnosti procijenjene u kliničkim studijama.

Pol i uzrast nijesu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku dimetil fumarata. Farmakokinetika kod pacijenata starijih od 65 godina nije ispitana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetil fumarata u dozi od 240 mg primijenjenoj dva puta dnevno je procijenjen u maloj, otvorenoj, nekontrolisanoj studiji kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika dimetil fumarata kod ovih adolescentnih pacijenata bila je u skladu sa prethodno zabilježenom kod odraslih pacijenata (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; PIK0-12hr: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, što odgovara ukupnom dnevnom PIK-u od 7,24 h.mg/l).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je eliminacija putem bubrega sekundarni put eliminacije dimetil fumarata, koji je odgovoran za uklanjanje manje od 16% primijenjene doze, procjena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega nije sprovedena.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da esteraze metabolizuju dimetil fumarat i monometil fumarat, bez posredovanja sistema CYP450, procjena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije jetre nije sprovedena.

Neželjene reakcije opisane u djelovima „Toksikologija” i „Reproduktivna toksičnost”, u nastavku teksta nijesu zabilježene u kliničkim studijama, ali su primijećene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima izloženosti.

Mutageneza

Dimetil fumarat i monometil fumarat bili su negativni u nizu in vitro testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, hromozomska aberacija u ćelijama sisara). Dimetil fumarat je bio negativan u in vivo mikronukleus testu kod pacova.

Karcinogeneza

Studije karcinogenosti dimetil fumarata sprovedene su u periodu do 2 godine kod miševa i pacova. Dimetil fumarat je primijenjen oralno, u dozama od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa, i dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg/dan kod pacova. Kod miševa, učestalost tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana pri primjeni doze od 75 mg/kg/dan, koju karakteriše izloženost (PIK) ekvivalentna onoj koja se kod ljudi postiže primjenom preporučene doze. Kod pacova, učestalost tubularnog karcinoma bubrega i adenoma Leydig-ovih ćelija testisa bila je povećana pri primjeni doze od 100 mg/kg/dan, koju karakteriše približno 2 puta veća izloženost od one koja se kod ljudi postiže primjenom preporučene doze. Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik po ljude.

Kod miševa, učestalost papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma nežlijezdanog želuca (predželuca) bila je povećana pri izloženosti ekvivalentnoj onoj koja se kod ljudi postiže primjenom preporučene doze, dok je kod pacova bila povećana pri izloženosti koja je niža od one koja se kod ljudi postiže primjenom preporučene doze (na osnovu PIK). Predželudac glodara nema ekvivalent kod ljudi.

Toksikologija

Pretklinička studije kod glodara, kunića i majmuna su sprovedene sa suspenzijom dimetil fumarata (dimetil fumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi), koja je primijenjena gastričnom sondom. Ispitivanje hronične toksičnosti kod pasa sprovedeno je oralnom primjenom kapsula dimetil fumarata.

Primijećene su promjene na bubrezima nakon ponovljene oralne primjene dimetil fumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih životinjskih vrsta je primijećena regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, koja ukazuje na povredu. Kod pacova sa doživotnim doziranjem (2-godišnja studija) je primijećena bubrežna tubularna hiperplazija. Kod pasa koji su tokom 11 mjeseci primali dnevne oralne doze dimetil fumarata, granica izračunata za kortikalnu atrofiju je zabilježena pri primjeni doze 3 puta veće od preporučene, na osnovu PIK. Kod majmuna koji su tokom 12 mjeseci primali dnevne oralne doze dimetil fumarata, nekroza pojedinačnih ćelija je uočena pri primjeni doze 2 puta veče od preporučene, na osnovu PIK. Intersticijalna fibroza i kortikalna atrofija su primijećene pri primjeni doze 6 puta veće od preporučene, na osnovu PIK. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

Uočena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i pasa. Ovi nalazi su kod pacova zabilježeni pri primjeni doze slične preporučenoj dozi, dok su kod pasa uočeni pri primjeni doze 3 puta veće od preporučene (na osnovu PIK). Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 mjeseca ili duže, nalazi predželuca miševa i pacova su pokazali hiperplaziju skvamoznog epitela i hiperkeratozu, zapaljenje, papilom i karcinom skvamoznih ćelija. Predželudac miševa i pacova nema ekvivalent kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Kod mužjaka pacova, oralna primjena dimetil fumarata u dozama od 75, 250 i 375 mg/kg/dan prije i tokom parenja nije imala uticaja na plodnost mužjaka do najveće ispitane doze (najmanje 2 puta veće od preporučene doze, na osnovu PIK). Oralna primjena dimetil fumarata u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan, kod ženki pacova prije i tokom parenja, koja je nastavljena do 7. dana gestacije, dovela je do smanjenja broja estrus faza na 14 dana, a povećala broj životinja sa dužim diestrusom pri najvećoj ispitanoj dozi (11 puta veća od preporučene doze, na osnovu PIK). Međutim, ove promjene nijesu imale uticaj na plodnost niti broj začetih vijabilnih fetusa.

Takođe je pokazano da dimetil fumarat prolazi kroz membranu placente u krv fetusa kod pacova i kunića, sa odnosom koncentracije u plazmi fetusa i majke od 0,48 do 0,64, odnosno 0,1. Ni za jednu dozu dimetil fumarata nijesu zabilježene malformacije kod pacova ili kunića. Primjena dimetil fumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan kod gravidnih pacova tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod majke, pri dozama koje su 4 puta veće od preporučene, na osnovu PIK, kao i male mase fetusa i usporenog okoštavanja (metatarzalne falange i falange zadnjih ekstremiteta), pri primjeni doze 11 puta veće od preporučene, na osnovu PIK. Manja masa fetusa i odloženo okoštavanje se smatraju sekundarnim posljedicama toksičnosti po majku (smanjena tjelesna masa i konzumiranje hrane).

Oralna primjena dimetil fumarata u dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dan, kod gravidnih ženki kunića tokom organogeneze, nije imala efekat na embrio-fetalni razvoj i dovela je do smanjenja tjelesne mase majke pri dozama 7 puta većim od preporučene, kao i do povećanog broja abortusa pri primjeni doze 16 puta veće od preporučene, na osnovu PIK.

Oralna primjena dimetil fumarata u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan kod pacova tokom graviditeta i laktacije je dovela do manje tjelesne mase u F1 potomstvu i odloženog seksualnog sazrijevanja F1 mužjaka, pri primjeni doze 11 puta veće od preporučene, na osnovu PIK. Nije bilo efekata na plodnost u F1 potomstvu. Manja tjelesna masa potomstva se smatra sekundarnom posljedicom toksičnosti po majku.

Dvije studije toksičnosti kod mladunaca pacova, u okviru kojih je dimetil fumarat primijenjen oralno od 28 dana postnatalno (engl. postnatal day, PND) do PND 90 do 93 (ekvivalentno starosti od približno 3 godine i više kod ljudi), su pokazale sličnu toksičnost ciljnih organa bubrega i predželuca koja je uočena kod odraslih životinja. U prvoj studiji, dimetil fumarat nije ispoljio efekat na razvoj, neurološki razvoj, niti plodnost ženki i mužjaka do najveće primijenjene doze od 140 mg/kg/dan (približno 4,6 puta veće od preporučene doze kod ljudi, na osnovu ograničenih podataka o PIK-u kod pedijatrijskih pacijenata). Takođe, nijesu zabilježeni efekti na reproduktivne i pomoćne organe mužjaka pri najvećoj primijenjenoj dozi od 375 mg/kg/dan u drugoj studiji sprovedenoj na pacovima mladuncima muškog pola (približno 15 puta veće od pretpostavljene vrijednosti PIK-a pri primjeni preporučene pedijatrijske doze). Međutim, kod mladunaca muškog pola je uočeno smanjenje mineralnog sadržaja i gustine kostiju u femuru i vratnim pršljenovima. Nakon oralne primjene diroksimel fumarata, drugog estra fumarne kiseline koji se in vivo metaboliše do istog aktivnog metabolita, monometil fumarata, kod pacova su zabilježene promjene u gustini kostiju. Procjenjuje se da je NOAEL za denzitometrijske promjene kod mladunaca pacova približno 1,5 puta veći od pretpostavljene vrijednosti PIK-a pri primjeni preporučene pedijatrijske doze. Moguće je da postoji povezanost efekata na kosti i manje tjelesne mase, ali se ne može isključiti postojanje direktnog efekta. Nalazi kostiju su od ograničenog značaja za odrasle pacijente. Nije jasan značaj ovih nalaza za pedijatrijske pacijente.

Sadržaj kapsule (mini tablete obložene enteričnim omotačem):

Celuloza, mikrokristalna (PH112)

Povidon K30

Krospovidon (tip A)

Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani

Magnezijum stearat

Hipromeloza

Triacetin

Talk

Metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer (1:1)

Titanijum dioksid (E171)

Trietil citrat

Sastav kapsule (tijelo/kapa):

Želatin

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Brilliant blue FCF FD&C Blue 1 (E133)

Sastav crnog mastila za štampu:

Šelak (E904)

Propilen glikol (E1520)

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Amonijak, rastvor koncentrovani (E527)

Kalijum hidroksid (E525)

Voda, prečišćena

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje lijeka je transparentni OPA/Al/PVC - Al blister koji sadrži 14 gastrorezistentih kapsula, tvrdih.

Difumarez, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 14 gastrorezistentih kapsula, tvrdih (ukupno 14 gastrorezistentih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Difumarez, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa 14 gastrorezistentih kapsula, tvrdih (ukupno 56 gastrorezistentih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Difumarez sadrži aktivnu supstancu dimetil fumarat.

Lijek Difumarez se koristi za liječenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS) kod pacijenata starijih od 13 godina.

MS je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu. Relapsno-remitentnu MS karakterišu ponavljani napadi (relapsi) simptoma nervnog sistema. Simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme sa vidom (npr. zamagljen vid ili duple slike). Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati kada relaps prođe, ali neki problemi mogu i ostati.

Smatra se da lijek Difumarez djeluje tako što zaustavlja oštećenja mozga i kičmene moždine izazvana djelovanjem odbrambenog sistema organizma. Ovo takođe može doprinijeti odlaganju budućeg pogoršanja MS.

Lijek Difumarez ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na dimetil fumarat ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• ako se sumnja da bolujete od rijetke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) ili Vam je potvrđena PML.

Ukoliko nijeste sigurni da li se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Upozorenja i mjere opreza:

Lijek Difumarez može uticati na broj bijelih krvnih ćelija, bubrege i jetru. Prije nego što počnete da uzimate lijek Difumarez, ljekar će odraditi analize krvi kako bi odredio broj bijelih krvnih ćelija i provjerio da li Vaši bubrezi i jetra rade ispravno. Vaš ljekar će povremeno sprovoditi ove analize tokom terapije. Ukoliko dođe do smanjenja broja bijelih krvnih ćelija tokom liječenja, ljekar može razmotriti dodatne analize ili prekid terapije.

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Difumarez ukoliko imate:

• tešku bolest bubrega,
• tešku bolest jetre,
• bolest želuca ili crijeva,
• ozbiljnu infekciju (kao što je pneumonija).

Tokom liječenja lijekom Difumarez može doći do pojave herpes zostera. U nekim slučajevima su se javile ozbiljne komplikacije. Odmah obavijestite svog ljekara ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera.

Ako mislite da se Vaša MS pogoršava (npr. osjećate slabost ili imate promjene vida) ili ako primijetite bilo kakve nove simptome, odmah se obratite svom ljekaru, jer to mogu biti simptomi rijetke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može dovesti do teškog invaliditeta ili smrti.

Tokom primjene ljekova koji sadrže dimetil fumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline, a koji se koriste za liječenje psorijaze (bolesti kože), prijavljena je pojava rijetkog, ali ozbiljnog poremećaja bubrega (Fanconi-jev sindrom). Ako primijetite da mokrite više nego uobičajeno, da ste više žedni i pijete više tečnosti nego inače, mišići Vam se čine slabijim, dođe do preloma kosti ili samo imate bolove, obratite se ljekaru što prije, kako bi se ovo moglo dalje ispitati.

Djeca i adolescenti

Upozorenja i mjere opreza navedeni u tekstu iznad se takođe odnose na djecu. Dimetil fumarat se može koristiti kod djece i adolescenata starijih od 13 godina. Nijesu dostupni podaci o primjeni kod djece mlađe od 10 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Ovo se naročito odnosi na:

• ljekove koji sadrže estre fumarne kiseline (fumarate), a koji se koriste u liječenju psorijaze,
• ljekove koji utiču na imuni sistem, uključujući druge ljekove koji se koriste za liječenje MS, kao što su fingolimod, natalizumab, teriflunomid, alemtuzumab, okrelizumab ili kladribin, ili neku široko korišćenu terapiju za liječenje raka (rituksimab ili mitoksantron),
• ljekove koji djeluju na bubrege, uključujući neke antibiotike (koji se koriste za liječenje infekcija), “tablete za mokrenje” (diuretici), određene vrste ljekova protiv bolova (kao što su ibuprofen i slični ljekovi protiv zapaljenja, kao i ljekovi koji se izdaju bez ljekarskog recepta) i ljekove koji sadrže litijum.

Primjena lijeka Difumarez sa određenim vrstama vakcina (žive vakcine) može dovesti do infekcije, te je treba izbjegavati. Ljekar će Vas posavjetovati da li smijete da primite neke druge vrste vakcina (mrtve vakcine).

Uzimanje lijeka Difumarez sa hranom ili pićem

Primjena lijeka Difumarez uz alkohol

Konzumiranje više od male količine (više od 50 ml) jakih alkoholnih pića (sa više od 30% alkohola po volumenu, npr. žestoka pića) treba izbjegavati sat vremena nakon uzimanja lijeka Difumarez, pošto alkohol može djelovati na ovaj lijek. To može dovesti do zapaljenja želuca (gastritis), naročito kod ljudi koji su već skloni gastritisu.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ne uzimajte lijek Difumarez ako ste trudni, osim ako nijeste o tome razgovarali sa svojim ljekarom.

Dojenje

Nije poznato da li se aktivna supstanca ovog lijeka izlučuje u majčino mlijeko. Lijek Difumarez ne treba koristiti tokom dojenja. Ljekar će Vam pomoći da odlučite da li da prestanete da dojite ili da uzimate lijek Difumarez. To uključuje razmatranje koristi dojenja za Vaše dijete i koristi liječenja za Vas.

Uticaj lijeka Difumarez na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Efekat lijeka Difumarez na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije poznat. Ne očekuje se da ovaj lijek utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Početna doza

120 mg dva puta dnevno.

Početnu dozu uzimajte prvih 7 dana, a zatim uzimajte dozu održavanja.

Doza održavanja

240 mg dva puta dnevno.

Lijek Difumarez je namijenjen za oralnu upotrebu.

Tabletu progutajte cijelu, sa dovoljnom količinom vode. Tabletu ne treba dijeliti, drobiti, rastvarati, sisati niti žvakati, jer to može povećati neka neželjena dejstva.

Lijek Difumarez uzimajte sa hranom – to može pomoći da se smanje neka veoma česta neželjena dejstva (navedena u dijelu 4).

Ako ste uzeli više lijeka Difumarez nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli više tableta nego što je trebalo, odmah se obratite svom ljekaru. Mogu se javiti neželjena dejstva slična onima opisanim u nastavku teksta, u dijelu 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Difumarez

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Možete uzeti propuštenu dozu ako do sljedeće doze ima najmanje 4 sata. U suprotnom, sačekajte vrijeme za sljedeću dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Difumarez može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Lijek Difumarez može smanjiti broj limfocita (vrsta bijelih krvnih ćelija). Mali broj bijelih krvnih ćelija može povećati rizik od infekcija, uključujući i rizik od pojave rijetke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML može dovesti do teškog invaliditeta ili smrti. PML se javljala nakon 1 do 5 godina liječenja, zbog čega bi ljekar trebalo da nastavi da prati broj Vaših bijelih krvnih ćelija tokom liječenja, a Vi bi trebalo da obratite pažnju na sve moguće simptome PML, koji su opisani u nastavku teksta. Rizik od PML može biti povećan ako ste ranije uzimali ljekove koji narušavaju funkciju imunog sistema.

Simptomi PML mogu biti slični relapsu MS. Simptomi mogu uključiti novonastalu slabost jedne strane tijela ili njeno pogoršanje, nespretnost, promjene vida, razmišljanja ili pamćenja, konfuziju, promjene ličnosti ili poteškoće u govoru i komunikaciji koje mogu trajati više od nekoliko dana. Zbog toga, ako smatrate da Vam se pogoršavaju simptomi multiple skleroze, ili primijetite bilo kakve nove simptome tokom primjene lijeka Difumarez, veoma je važno da se što prije obratite ljekaru. Razgovarajte i sa svojim partnerom ili njegovateljem i obavijestite ih o svom liječenju. Mogu se javiti simptomi kojih nijeste svjesni.

Ako Vam se javi bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite svom ljekaru.

Teške alergijske reakcije

Učestalost teških alergijskih reakcija se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznata učestalost).

Crvenilo lica ili tijela (naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine) je veoma često neželjeno dejstvo. Međutim, ukoliko nalete crvenila praćene osjećajem vrućine prate crveni osip ili koprivnjača i javi se bilo koji od sljedećih simptoma:

• otok lica, usana, usta ili jezika (angioedem),
• zviždanje u grudima, otežano disanje ili nedostatak vazduha (dispneja, hipoksija),
• vrtoglavica ili gubitak svijesti (hipotenzija),

to može da bude teška alergijska reakcija (anafilaksa).

Prekinite sa primjenom lijeka Difumarez i odmah se javite ljekaru.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• crvenilo lica ili tijela, osjećaj topline, vrućine, žarenja ili svraba (naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine),
• proliv (dijareja),
• mučnina,
• bol ili grčevi u stomaku.

Primjena lijeka sa hranom može smanjiti prethodno navedena neželjena dejstva.

Tokom primjene dimetil fumarata, supstance koje se nazivaju ketoni, a koje se prirodno stvaraju u organizmu, se veoma često pojavljuju u analizama urina.

Razgovarajte sa svojim ljekarom kako liječiti ova neželjena dejstva. Ljekar Vam može smanjiti dozu. Ne smanjujte dozu ukoliko Vam ljekar tako ne kaže.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- zapaljenje sluzokože crijeva (gastroenteritis),

- povraćanje,

- otežano varenje (dispepsija),

- zapaljenje sluzokože želuca (gastritis),

- poremećaj digestivnog sistema,

- osjećaj žarenja,

- navala vrućine, osjećaj vrućine,

- svrab kože (pruritus),

- osip,

- ružičaste ili crvene mrlje na koži (eritem),

- opadanje kose (alopecija).

Neželjena dejstva koja se mogu javiti u analizama krvi ili mokraće

• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija (limfopenija, leukopenija) u krvi. Smanjenje broja bijelih krvnih ćelija može dovesti do smanjene sposobnosti organizma da se bori protiv infekcije. Ako imate ozbiljnu infekciju (kao što je pneumonija), odmah se obratite svom ljekaru.
• prisustvo proteina (albumina) u mokraći,
• povećanje vrijednosti enzima jetre (ALT, AST) u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- alergijske reakcije (preosjetljivost),

- smanjenje broja trombocita u krvi.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• zapaljenje jetre i povećanje vrijednosti enzima jetre (ALT ili AST u kombinaciji sa bilirubinom),
• herpes zoster sa simptomima kao što su plikovi, osjećaj peckanja, svrab ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dijela tijela ili lica, i drugim simptomima, kao što su groznica i slabost u ranim fazama infekcije, nakon čega slijede utrnulost, svrab ili crvene mrlje praćene jakim bolom,
• curenje nosa (rinoreja).

Djeca (starija od 13 godina) i adolescenti

Neželjena dejstva navedena u tekstu iznad se takođe odnose na djecu i adolescente.

Određena neželjena dejstva su kod djece i adolescenata prijavljena sa većom učestalošću nego kod odraslih, npr. glavobolja, bol ili grčevi u stomaku, povraćanje, bol u grlu, kašalj, bolne menstruacije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Difumarez

• Aktivna supstanca je: dimetil fumarat.

Difumarez, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 120 mg dimetil fumarata.

Difumarez, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 240 mg dimetil fumarata.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule (mini tablete obložene enteričnim omotačem):

Celuloza, mikrokristalna (PH112)

Povidon K30

Krospovidon (tip A)

Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani

Magnezijum stearat

Hipromeloza

Triacetin

Talk

Metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer (1:1)

Titanijum dioksid (E171)

Trietil citrat

Sastav kapsule (tijelo/kapa):

Želatin

Titanijum dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Brilliant blue FCF FD&C Blue 1 (E133)

Sastav crnog mastila za štampu:

Šelak (E904)

Propilen glikol (E1520)

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Amonijak, rastvor koncentrovani (E527)

Kalijum hidroksid (E525)

Voda, prečišćena

Kako izgleda lijek Difumarez i sadržaj pakovanja

Difumarez, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Tvrda želatinska kapsula sa zelenom neprozirnom kapicom i bijelim neprozirnim tijelom, dužine 21,4 mm, s utisnutom oznakom „DMF 120“ crnim mastilom na tijelu kapsule, koja sadrži deset bijelih do skoro bijelih minitableta.

Unutrašnje pakovanje lijeka je transparentni OPA/Al/PVC - Al blister koji sadrži 14 gastrorezistentih kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 14 gastrorezistentih kapsula, tvrdih (ukupno 14 gastrorezistentih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Difumarez, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Tvrda želatinska kapsula sa zelenom neprozirnom kapicom i tijelom, dužine 23,2 mm, s utisnutom oznakom „DMF 240“ crnim mastilom na tijelu kapsule, koja sadrži dvadeset bijelih do skoro bijelih minitableta.

Unutrašnje pakovanje lijeka je transparentni OPA/Al/PVC - Al blister koji sadrži 14 gastrorezistentih kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa 14 gastrorezistentih kapsula, tvrdih (ukupno 56 gastrorezistentih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač:

Nosilac dozvole:

GLK pharma d.o.o. Podgorica,

Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Galenika a.d. Beograd, Batajnički drum b.b., Beograd Zemun, 11080 Beograd, Srbija

Adalvo Limited, Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann SGN 3000, Malta

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Difumarez, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 120mg, blister, 14 (1x14) gastrorezistentnih kapsula, tvrdih:

2030/24/6900 – 7683 od 25.12.2024. godine

Difumarez, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 240mg, blister, 56 (4x14) gastrorezistentnih kapsula, tvrdih:

2030/24/6902 – 7682 od 25.12.2024. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Decembar, 2024. godine