ECYMIDE 120mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Lijek ECYMIDE je indikovan za liječenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 13 godina i starijih, sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS).

Terapiju treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana, dozu treba povećati na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pacijent ne treba da uzima duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu. Pacijent smije uzeti propuštenu dozu samo ako će ostaviti razmak između doza u trajanju od 4 sata. U suprotnom, potrebno je sačekati sljedeću dozu prema rasporedu doziranja.

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti pojavu naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija. U okviru mjesec dana mora da se nastavi sa preporučenom dozom održavanja od 240 mg dva puta dnevno.

Lijek ECYMIDE treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka ECYMIDE sa hranom može poboljšati podnošljivost kod pacijenata koji imaju nalete crvenila praćene osjećajem vrućine ili gastrointestinalne neželjene reakcije (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima sa dimetil fumaratom bila je ograničena izloženost pacijenata starosti od 55 godina i starijih i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata starosti od 65 godina i starijih kako bi bilo moguće utvrditi da li pacijenti ove životne dobi reaguju drugačije od mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Prema načinu djelovanja aktivne supstance nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetil fumarat nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Oprez je potreban kod terapije pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je isto kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 13 godina i starijih.

Za djecu uzrasta između 10 i 12 godina dostupni su ograničeni podaci. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8 i 5.1, ali se ne može dati preporuka o doziranju.

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka ECYMIDE kod djece mlađe od 10 godina još uvek nije utvrđena. Nema raspoloživih podataka.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Kapsulu treba progutati cijelu. Kapsulu ili njen sadržaj ne treba drobiti, dijeliti, rastvariti, sisati ili žvakati, jer acidorezistentni omotač minitableta sprječava iritirajuće dejstvo na crijeva.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Sumnja da postoji ili već potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Krvne/laboratorijske analize

Funkcije bubrega

U kliničkim ispitivanjima kod osoba na terapiji dimetil fumaratom primijećene su promjene u vrijednostima laboratorijskih analiza za ispitivanje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8). Nisu poznate kliničke implikacije ovih promjena. Procjena funkcije bubrega (npr. koncentracije kreatinina, azota iz uree u krvi, analiza urina) se preporučuje prije započinjanja terapije, nakon 3 i 6 mjeseci terapije, a nakon toga svakih 6 do 12 mjeseci i kako je klinički indikovano.

Funkcije jetre

Terapija dimetil fumaratom može dovesti do oštećenja funkcije jetre usljed primjene lijeka, uključujući povećanje vrijednosti enzima jetre (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povećanje koncentracije ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promjene mogu nastupiti nakon nekoliko dana, nekoliko nedjelja ili nakon dužeg vremenskog perioda. Povlačenje neželjenih reakcija primijećeno je nakon prekida liječenja. Prije započinjanja terapije i tokom terapije preporučuje se određivanje vrijednosti aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i koncentracije ukupnog bilirubina, kako je klinički indikovano.

Limfociti

Kod pacijenata na terapiji lijekom ECYMIDE može se razviti limfopenija (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja terapije lijekom ECYMIDE mora se provjeriti kompletna krvna slika, uključujući limfocite.

Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog raspona, potrebno je uraditi detaljnu analizu potencijalnih uzroka prije započinjanja terapije lijekom ECYMIDE. Dimetil fumarat nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim malim brojem limfocita pa je potreban oprez pri liječenju ovih pacijenata. Terapiju ne treba započinjati kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 x 109/l).

Kompletna krvna slika, uključujući limfocite, mora se provjeravati svaka 3 mjeseca nakon početka terapije.

Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), kod pacijenata sa limfopenijom preporučuju se sljedeće dodatne mjere opreza:

• Terapiju treba prekinuti kod pacijenata sa dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 x 109/l) koja traje duže od 6 mjeseci.
• Odnos koristi i rizika terapije lijekom ECYMIDE treba razmotriti kod pacijenata sa neprekidnim umjerenim smanjenjem apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 x 109/l i < 0,8 x 109/l u trajanju dužem od 6 mjeseci.
• Kod pacijenata sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji mogu povećati individualni rizik od PML (vidjeti dio o PML u nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (vidjeti dio 5.1). Nakon oporavka i u odsustvu drugih odgovarajućih opcija liječenja, odluka da li će se ponovo početi sa primjenom lijeka ECYMIDE nakon prekida liječenja ili terapiju više ne treba započinjati, treba da bude zasnovana na kliničkoj procjeni.

Magnetna rezonanca (MR)

Prije započinjanja terapije lijekom ECYMIDE, početni MR nalaz (urađen obično u okviru 3 mjeseca), treba da bude dostupan kao referenca. Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. MR snimanje se može smatrati kao dio pojačanog nadzora kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je prijavljena kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JCV), koja može imati smrtni ishod ili može dovesti do teškog invaliditeta.

Do slučajeva PML došlo je tokom primjene dimetil fumarata i drugih ljekova koji sadrže fumarate u stanju limfopenije (broj limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti). Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik za nastanak PML uz istovremenu primjenu dimetil fumarata, ali se rizik ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.

Dodatni faktori koji bi mogli doprinijeti povećanom riziku za nastanak PML u stanju limfopenije su:

• trajanje terapije dimetil fumaratom. Slučajevi PML su se pojavili nakon približno 1 do 5 godina terapije, mada tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata;
• značajna smanjenja broja T ćelija CD4+ i naročito CD8+, koje su važne za imunsku odbranu (vidjeti dio 4.8);
• prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija (vidjeti u nastavku).

Ljekari moraju procijeniti stanje svojih pacijenata kako bi utvrdili da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i, ako je tako, da li su ti simptomi tipični za MS ili možda ukazuju na PML.

Kod pojave prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, treba prekinuti primjenu lijeka ECYMIDE i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procjene, uključujući utvrđivanje DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML mogu biti slični onima kod relapsa MS. Tipični simptomi povezani sa PML su raznovrsni, razvijaju se danima do nedjeljama, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, poremećaj vida i promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do konfuzije i promjene ličnosti. Ljekari moraju obratiti posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, a koje pacijent možda neće primijetiti. Pacijente takođe treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili negovatelje o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Potrebno je uzeti u obzir da uticaj limfopenije na preciznost testiranja na anti-JCV antitijela u serumu nije ispitan kod pacijenata koji su na terapiji dimetil fumaratom. Potrebno je imati na umu i da negativan test na anti-JCV antitijela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije PML, treba trajno prekinuti terapiju lijekom ECYMIDE.

Prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Nisu sprovedena ispitivanja procjene efikasnosti i bezbjednosti dimetil fumarata kod pacijenata koji prelaze sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti, na dimetil fumarat. Prethodna imunosupresivna terapija može doprineti razvoju PML kod pacijenata koji su na terapiji dimetil fumaratom.

Slučajevi PML su zabilježeni kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji natalizumabom, za koje je PML utvrđeni rizik. Ljekari moraju imati na umu da slučajevi PML do kojih je došlo nakon nedavnog prekida terapije natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.

Pored toga, do većine potvrđenih slučajeva PML povezanih sa dimetil fumaratom došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kada pacijent prelazi sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lijek ECYMIDE, treba uzeti u obzir poluvrijeme eliminacije i mehanizam djelovanja druge terapije, kako bi se izbjegao aditivan imuni efekat, dok se istovremeno smanjuje rizik od reaktivacije MS-a. Preporučuje se analiza kompletne krvne slike prije započinjanja primjene lijeka ECYMIDE i redovno tokom terapije (vidjeti dio „Krvne/laboratorijske analize” u prethodnom tekstu).

Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetil fumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, pa je potreban oprez pri liječenju ovih pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Teška aktivna bolest gastrointestinalnog trakta

Dimetil fumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću gastrointestinalnog trakta, pa je potreban oprez pri liječenju ovih pacijenata.

Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine

U kliničkim ispitivanjima kod 34% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom pojavili su se naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine. Kod većine pacijenata bili su blagog ili umjerenog intenziteta. Podaci iz ispitivanja kod zdravih ispitanika ukazuju na to da je pojava naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine povezana sa dimetil fumaratom najvjerovatnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajna primjena 75 mg acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentnog omotača može imati povoljan efekat kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila praćenih osjećajem vrućine (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja kod zdravih ispitanika, smanjile su se učestalost i ozbiljnost naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine u periodu doziranja.

U kliničkim ispitivanjima 3 od ukupno 2560 pacijenata na terapiji dimetil fumaratom, imali su ozbiljne simptome naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine, koji su vjerovatno bili reakcije preosjetljivosti ili anafilaktičke reakcije. Ti događaji nisu bili životno ugrožavajući, ali su iziskivali hospitalizaciju. Propisivači i pacijenti treba da obrate pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija crvenila uz osjećaj vrućine (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primjene dimetil fumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetil fumarat izaziva anafilaksu nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon primjene prve doze, ali se takođe mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije i mogu biti ozbiljne i životno ugrožavajuće. Pacijente je potrebno savjetovati da prekinu sa primjenom lijeka ECYMIDE i da potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko primijete znake ili simptome anafilakse. Ne smije se ponovno započeti terapija (vidjeti dio 4.8).

Infekcije

U placebo kontrolisanim ispitivanjima faze 3 učestalost infekcija (60% u odnosu na 58%) i teških infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je slična kod pacijenata koji su bili na terapiji dimetil fumaratom ili placebom. Međutim, zbog imunomodulatornih svojstava dimetil fumarata (vidjeti dio 5.1), ako pacijent razvije tešku infekciju, mora se razmotriti prekid liječenja lijekom ECYMIDE i ponovo procijeniti potencijalna korist i rizik prije ponovnog započinjanja terapije. Pacijenti koji primaju lijek ECYMIDE moraju biti upućeni da ljekaru prijave simptome infekcije. Pacijenti sa teškim infekcijama ne smiju započeti terapiju lijekom ECYMIDE sve dok se infekcija(e) ne sanira.

Nije zabilježena povećana učestalost teških infekcija kod pacijenata sa brojem limfocita < 0,8 x 109/l ili < 0,5 x 109/l (vidjeti dio 4.8). Ako se terapija nastavi u prisustvu umjerene do teške produžene limfopenije, rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML ne može biti isključen (vidjeti dio 4.4, pododjeljak PML).

Herpes zoster infekcije

Tokom primjene dimetil fumarata pojavili su se slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zoster infekcije, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, neurološku herpes zoster infekciju, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi događaji se mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije. Pacijente koji uzimaju lijek ECYMIDE potrebno je pratiti zbog pojave znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave infekcije herpes zosterom, potrebno je primijeniti odgovarajuću terapiju. Kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster infekcijama potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom ECYMIDE dok se infekcija ne izliječi (vidjeti dio 4.8).

Započinjanje terapije

Terapiju lijekom ECYMIDE treba započeti postepeno kako bi se smanjila pojava naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.2).

Fanconi-jev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconi-jevog sindroma povezani sa primjenom lijeka koji sadrži dimetil fumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconi-jevog sindroma i prekid terapije dimetil fumaratom važni su za sprječavanje nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (može biti prisutna istovremeno sa hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemijska osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povećane vrijednosti alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da se Fanconi-jev sindrom može pojaviti i bez povećane vrijednosti kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconi-jev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.

Lijek ECYMIDE sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, odnosno suštinski je ,,bez natrijuma“.

Antineoplastična, imunosupresivna i korikosteroidna terapija

Dimetil fumarat nije ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je zbog toga potreban oprez tokom istovremene primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istovremeno liječenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano sa klinički relevantnim povećanjem infekcije.

Vakcine

Tokom terapije lijekom ECYMIDE može se razmotriti istovremena vakcinacija mrtvim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinisanja. U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 71 pacijenta sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali dimetil fumarat u dozi od 240 mg dvaput dnevno tokom najmanje 6 mjeseci (n=38) ili nepegilovani interferon tokom najmanje 3 mjeseca (n=33) razvili su uporediv imunski odgovor (definisan kao povećanje titra nakon vakcinisanja za ≥ 2 puta u odnosu na onaj prije vakcinisanja) na toksoid tetanusa (recall antigen) i polisaharidnu konjugovanu vakcinu protiv meningokoka tipa C (novi antigen), dok je imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23-valentne polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavistan od T ćelija) varirao u obje terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor definisan kao povećanje titra antitijela za ≥ 4 puta na te tri vakcine, postignut je kod manjeg broja pacijenata u obje terapijske grupe. Zabilježen je nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovani interferon.

Nema dostupnih kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji uzimaju dimetil fumarat. Žive vakcine mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne treba ih davati pacijentima na terapiji lijekom ECYMIDE, osim u izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca, ako se ne vakciniše.

Drugi derivati fumarne kiseline

Tokom terapije lijekom ECYMIDE treba izbjegavati istovremenu upotrebu (topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.

Kod ljudi, esteraze intenzivno metabolišu dimetil fumarat prije nego što dođe u sistemsku cirkulaciju i dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP). Nisu identifikovane potencijalne opasnosti od interakcije ljekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetil fumarata i monometil fumarata (primarni metabolit dimetil fumarata) za proteine.

Efekti drugih supstanci na dimetil fumarat

Uobičajeno primjenjivani ljekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije sa dimetil fumaratom i pokazalo se da nisu promijenili farmakokinetički profil dimetil fumarata.

Dokazi iz ispitivanja na zdravim ispitanicima ukazuju na to da je pojava naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine povezana sa dimetil fumaratom najvjerovatnnije posredovana prostaglandinima. U dva ispitivanja na zdravim ispitanicima, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilatne kiseline bez acidorezistentnog omotača, 30 minuta prije primjene dimetil fumarata, tokom 4 dana odnosno tokom 4 nedjelje doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil dimetil fumarata. Kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom potrebno je razmotriti moguće rizike povezane sa upotrebom acetilsalicilne kiseline prije nego što se ona primijeni istovremeno sa lijekom ECYMIDE. Dugotrajna (>4 nedjelje) neprekidna upotreba acetilsalicilatne kiseline nije ispitana (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Istovremena terapija nefrotoksičnim ljekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili litijum) može povećati potencijal neželjenih reakcija na bubrege (npr. proteinuriju, vidjeti dio 4.8) kod pacijenata koji uzimaju lijek ECYMIDE (vidjeti dio 4.4 Krvne/laboratorijske analize).

Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije imalo uticaja na izloženost dimetil fumaratu i nije bilo povezano sa povećanjem neželjenih reakcija. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 vol. % alkohola) treba izbjegavati sat vremena nakon uzimanja lijeka ECYMIDE, jer alkohol može dovesti do povećanja učestalosti gastrointestinalnih neželjenih reakcija.

Efekti dimetil fumarata na druge supstance

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju između dimetil fumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istovremena primjena dimetil fumarata sa kombinovanim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promijenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, uticaj lijeka ECYMIDE na izloženost ovim kontraceptivima se ne očekuje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu dimetil fumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi dimetil fumarat mogao biti povezan sa povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Dostupna je umjerena količina podataka o trudnicama (između 300-1000 ishoda trudnoće), na osnovu registra trudnoće i spontanih postmarketinških prijavljivanja. U registru dimetil fumarat trudnoća, dokumentovano je 289 prospektivno prikupljenih ishoda trudnoća kod pacijentkinja sa MS koje su bile izložene dimetil fumaratu. Medijana trajanja izloženosti dimetil fumaratu je bila 4,6 gestacijskih nedjelja sa ograničenom izloženošću nakon šeste gestacijske nedjelje (44 ishoda trudnoće). Izlaganje dimetil fumaratu tokom tako rane trudnoće ne ukazuje na malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost u poređenju sa opštom populacijom. Rizik od duže izloženosti dimetil fumaratu ili izloženost u kasnijim fazama trudnoće nisu poznati.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera predostrožnosti, poželjno je izbjegavati upotrebu dimetil fumarata tokom trudnoće. Lijek ECYMIDE se može primjenjivati tokom trudnoće samo ako je to neophodno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se dimetil fumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom ECYMIDE uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Lijek ECYMIDE nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine (35%) i gastrointestinalni događaji (npr. proliv (14%), mučnina (12%), bol u stomaku (10%), bol u gornjem dijelu stomaka (10%)). Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine i gastrointestinalni događaji imaju tendenciju da se jave rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog mjeseca), a kod pacijenata kod kojih se pojave naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine i gastrointestinalni događaji, oni mogu i dalje da se povremeno javljaju tokom čitavog perioda trajanja terapije dimetil fumaratom. Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije su naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine (3%), i gastrointestinalni događaji (4%).

U placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3, ukupno 2513 pacijenata primalo je dimetil fumarat tokom perioda do 12 godina, sa ukupnom izloženošću koja je ekvivalentna 11.318 pacijent-godina. Približno 1169 pacijenata primalo je najmanje 5 godina terapiju dimetil fumaratom dok je 426 pacijenata primalo dimetil fumarat najmanje 10 godina. Iskustvo u nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima u skladu je sa iskustvom dobijenim u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, koje proizilaze iz kliničkih studija, postmarketinških studija bezbjednosti i spontanog prijavljivanja prikazane su u tabeli u nastavku.

Neželjene reakcije su prikazane u skladu sa preporučenom MedDRA terminologijom prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost neželjenih reakcija je izražena prema sljedećim kategorijama:

• veoma često (≥ 1/10)
• često (≥ 1/100 do < 1/10)
• povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
• rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000)
• veoma rijetko (< 1/10000)
• nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

MedDRA klasa sistema organa	Neželjena reakcija	Kategorija učestalosti
Infekcije i infestacije	gastroenteritis	Često
	progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)	Nepoznata učestalost
	herpes zoster	Nepoznata učestalost
Poremećaji krvi i limfnog sistema	limfopenija	Često
	leukopenija	Često
	trombocitopenija	Povremeno
Poremećaji imunog sistema	preosetljivost	Povremeno
	anafilaksa	Nepoznata učestalost
	dispneja	Nepoznata učestalost
	hipoksija	Nepoznata učestalost
	hipotenzija	Nepoznata učestalost
	angioedem	Nepoznata učestalost
Poremećaji nervnog sistema	osjećaj žarenja	Često
Vaskularni poremećaji	naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine	Veoma često
	naleti vrućine	Često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	rinoreja	Nepoznata učestalost
Gastrointestinalni poremećaji	proliv	Veoma često
	mučnina	Veoma često
	bol u gornjem dijelu stomaka	Veoma često
	bol u stomaku	Veoma često
	povraćanje	Često
	dispepsija	Često
	gastritis	Često
	gastrointestinalni poremećaj	Često
Hepatobilijarni poremećaji	povećana vrijednost aspartat aminotransferaze	Često
	povećana vrijednost alanin aminotransferaze	Često
	oštećenje jetre usljed primjene lijeka	Nepoznata učestalost
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	pruritus	Često
	osip	Često
	eritem	Često
	alopecija	Često
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	proteinurija	Često
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	osjećaj vrućine	Često
Ispitivanja	ketoni izmjereni u urinu	Veoma često
	prisustvo albumina u urinu	Često
	smanjen broj bijelih krvnih ćelija	Često

Opis odabranih neželjenih reakcija

Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine

U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine (34% u odnosu na 4%) odnosno naleta vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je povećana kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom u poređenju sa placebom. Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine su obično opisani kao crvenilo uz osjećaj vrućine ili nalet vrućine, ali mogu uključiti i druge promjene (npr. toplinu, crvenilo, svrab i osjećaj žarenja). Pojave naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine uglavnom se javljaju rano u toku terapije (prvenstveno tokom prvog mjeseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju mogu se ponavljati sa prekidima tokom čitavog perioda terapije dimetil fumaratom. Kod većine ovih pacijenata, pojave naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine su bile blage ili umjerene. Ukupno 3% pacijenata koji su bili na terapiji dimetil fumaratom je prekinulo terapiju zbog naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine. Učestalost ozbiljnog naleta crvenila praćenog osjećajem vrućine, koje se može okarakterisati kao generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, primijećena je kod manje od 1% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalne tegobe

Učestalost gastrointestinalnih tegoba (npr. proliv [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem dijelu stomaka [10% u odnosu na 6%], bol u stomaku [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) bila je povećana kod pacijenata koji su bili na dimetil fumaratom u odnosu na placebo. Gastrointestinalne tegobe uglavnom se javljaju rano u toku terapije (prvenstveno tokom prvog mjeseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju mogu se ponavljati sa prekidima i tokom čitavog perioda terapije lijekom ECYMIDE. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile gastrointestinalne tegobe, one su bile blage ili umjerene. Četiri procenta (4%) pacijenata koji su bili na terapiji dimetil fumaratom prekinulo je terapiju zbog gastrointestinalnih tegoba. Učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih tegoba, uključujući gastroenteritis i gastritis, primijećena je kod 1% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom (vidjeti dio 4.2).

Funkcija jetre

Na osnovu podataka iz placebo kontrolisanih ispitivanja, većina pacijenata sa povećanim vrijednostima transaminazama jetre imala je vrijednosti transaminaza jetre ˂ 3 puta GGN (gornja granica normale). Povećana učestalost povećanja vrijednosti transaminaza jetre kod pacijenata koji su bili na terapiji dimetil fumaratom u odnosu na placebo primijećena je uglavnom tokom prvih 6 mjeseci terapije. Povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta od GGN, primijećeno je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su primali placebo i kod 6% i 2% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom. Prekid terapije zbog povećanih vrijednosti transaminaza jetre bio je < 1% i sličan kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom ili placebom. U placebo kontrolisanim ispitivanjima nisu primijećena povećanja vrijednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN sa istovremeno povećanim vrijednostima ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.

Povećanje vrijednosti enzima jetre i slučajevi oštećenja jetre usljed primjene lijeka (povećanja vrijednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istovremena povećanja vrijednosti ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su u postmarketinškom praćenju primjene dimetil fumarata nakon stavljanja lijeka u promet, a nestali su sa prestankom terapije.

Limfopenija

Većina pacijenata (> 98%) u placebo kontrolisanim ispitivanjima je imala normalne vrijednosti broja limfocita prije započinjanja terapije. Nakon terapije dimetil fumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se tokom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku se broj limfocita smanjio za oko 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost i medijana broja limfocita ostali su u granicama normale. Vrijednosti broja limfocita < 0,5 x 109/l primijećene su kod < 1% pacijenata na terapiji placebom i kod 6% pacijenata na terapiji dimetil fumaratom. Broj limfocita < 0,2 x 109/l primijećen je kod jednog pacijenta na terapiji dimetil fumaratom i ni kod jednog pacijenta na terapiji placebom.

U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata koji su bili na terapiji dimetil fumaratom imalo je limfopeniju (definisanu u tim ispitivanjima kao < 0,91 x 109/l). Blaga limfopenija (broj ≥ 0,8 x 109/l i < 0,91 x 109/l) primijećena je kod 28% pacijenata; umjerena limfopenija (broj ≥ 0,5 x 109/l i < 0,8 x 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci primijećena je kod 11% pacijenata, a teška limfopenija (broj < 0,5 x 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci primijećena je kod 2% pacijenata. U grupi sa teškom limfopenijom, kod većine broj limfocita je ostao < 0,5 x 109/l tokom nastavka terapije.

Pored toga, u nekontrolisanoj, prospektivnoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja lijeka u promet, u 48. nedjelji terapije dimetil fumaratom (n=185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umjereno (broj od ≥ 0,2 x 109/l do < 0,4 x 109/l) ili ozbiljno (< 0,2 x 109/l) kod do 37% odnosno 6% pacijenata, dok su T ćelije CD8+ češće bile smanjene kod do 59% pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 x 109/l i 25% pacijenata sa brojem ćelija < 0,1 x 109/l. U kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, pacijenti sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN), koji su prekinuli terapiju dimetil fumaratom su praćeni do povratka broja limfocita na DGN (vidjeti dio 5.1).

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata koji su na terapiji dimetil fumaratom prijavljeni su slučajevi infekcije John-Cunningham virusom (JCV) koja je prouzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (vidjeti dio 4.4). PML može biti sa smrtnim ishodom ili prouzrokovati težak invaliditet. U jednom od kliničkih ispitivanja, jedan pacijent koji je uzimao dimetil fumarat razvio je PML u stanju dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 x 109/l tokom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom. U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet, PML se takođe javila u prisustvu umjerene i blage limfopenije (> 0,5 x 109/l do vrijednosti ispod donje granice normalnih vrijednosti definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije).

U nekoliko slučajeva PML u kojima su podgrupe T ćelija provjerene u vrijeme dijagnoze PML, T ćelije CD8+ su bile smanjene na < 0,1 x 109/l, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (u rasponu od < 0,05 do 0,5 x 109/l) i bilo u korelaciji sa ukupnom težinom limfopenije (od < 0,5 x 109/l do vrijednosti ispod donje granice normalnih vrijednosti). Posljedično je odnos ćelija CD4+/CD8+ kod ovih pacijenata bio smanjen.

Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML uz primjenu dimetil fumarata, međutim, PML se takođe javlja i kod pacijenata sa blagom limfopenijom. Pored toga, većina slučajeva PML u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet javila se kod pacijenata starosti iznad 50 godina.

Herpes zoster infekcije

Tokom primjene dimetil fumarata prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. Tokom dugotrajnog nastavka kliničkog ispitivanja, 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom bilo je na terapiji dimetil fumaratom, od čega je kod približno njih 5% jednom ili više puta došlo do pojave herpes zoster infekcije, od čega su 42% bile blage, 55% su bile srednje i 3% su bile teže infekcije. Vrijeme do početka od prve doze dimetil fumarata kretalo se od približno 3 mjeseca do 10 godina. Četiri pacijenta su imala ozbiljnu infekciju, koje su zbrinute. Većina slučajeva, uključujući one koji su doživeli ozbiljnu infekciju herpes zosterom, imali su veći broj limfocita od donje granice normale. Kod većine pacijenata sa istovremenim brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti, limfopenija je ocijenjena kao umjerena ili teška. U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna i zbrinuta je terapijom. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet su ograničeni.

Međutim, među prijavljenim slučajevima kod većine pacijenata prijavljena je umjerena (≥ 0,5 x 109/l do < 0,8 x 109/l) ili teška (< 0,5 x 109/l do 0,2 x 109/l) limfopenija (vidjeti dio 4.4).

Izmijenjene vrijednosti laboratorijskih analiza

U placebo kontrolisanim ispitivanjima mjerenje koncentracije ketona u urinu (1+ ili više) bilo je veće kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom (45%) u poređenju sa placebom (10%). U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene nepovoljne kliničke posljedice.

Vrijednosti 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se kod pacijenata koji su bili na terapiji dimetil fumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta smanjenja u odnosu na početne vrijednosti bila je 25% odnosno 15%), a vrijednosti paratiroidnog hormona (PTH) povećale su se kod pacijenata koji su bili na terapiji dimetil fumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta povećanja u odnosu na početne vrijednosti bila je 29% odnosno 15%). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu.

Prolazno povećanje srednje vrijednosti broja eozinofila primijećeno je tokom prva 2 mjeseca terapije.

Pedijatrijska populacija

U 96-nedjeljnom otvorenom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS-om (n = 7 uzrasta od 10 godina do manje od 13 godina i n = 71 uzrasta od 13 godina do manje od 18 godina) primali su terapiju 120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog perioda liječenja. Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan profilu uočenom kod odraslih pacijenata.

Dizajn pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod odraslih. Stoga se ne može isključiti uticaj dizajna kliničkog ispitivanja na razlike u broju neželjenih reakcija između pedijatrijske i odrasle populacije. Gastrointestinalni poremećaji kao i respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji i neželjeni događaji glavobolje i dismenoreje su češće prijavljivani (≥10%) kod pedijatrijske populacije nego kod odraslih. Ovi neželjeni događaji su prijavljeni u sljedećim procentima kod pedijatrijskih pacijenata:

• Glavobolja je zabilježena kod 28% pacijenata koji su primali dimetil fumarat u odnosu na 36% pacijenata koji su primali interferon beta-1a.
• Gastrointestinalni poremećaji zabilježeni su kod 74% pacijenata koji su primali dimetil fumarat u odnosu na 31% pacijenata koji su primali interferon beta-1a. Među njima, najčešće neželjene reakcije zabilježene uz primjenu dimetil fumarata bile su bol u abdomenu i povraćanje.
• Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji zabilježeni su kod 32% pacijenata koji su primali dimetil fumarat u odnosu na 11% pacijenata koji su primali interferon beta-1a. Među njima, najčešće neželjene reakcije zabilježene uz primjenu dimetil fumarata bile su orofaringealni bol i kašalj.
• Dismenoreja je zabilježena kod 17% pacijenata koji su primali dimetil fumarat u odnosu na 7% pacijenata koji su primali interferon beta-1a.

U malom 24-nedjeljnom otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) uzrasta od 13 do 17 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog trajanja terapije; populacija u kojoj se procjenjivala bezbjednost, n=22), nakon kojeg je usljedio nastavak ispitivanja u trajanju od 96 nedjelja (240 mg dva puta dnevno; populacija u kojoj se procjenjivala bezbjednost n=20), bezbjednosni profil je bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su slučajevi predoziranja dimetil fumaratom. Simptomi opisani u ovim slučajevima bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih dejstava dimetil fumarata. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi povećale eliminaciju dimetil fumarata, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje simptomatske suportivne terapije kako je klinički indikovano.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; ostali imunosupresivi

ATC kod: L04AX07

Mehanizam dejstva

Mehanizam kojim dimetil fumarat ispoljava terapijsko dejstvo u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička ispitivanja pokazuju da dimetil fumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetil fumarat podstiče ekspresiju antioksidativnih gena zavisnih od Nrf2 kod pacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamsko dejstvo

Dejstva na imuni sistem

U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetil fumarat je pokazao anti-inflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Dimetil fumarat i monometil fumarat, primarni metabolit dimetil fumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunskih ćelija i posljedično otpuštanje pro-inflamatornih citokina kao odgovor na inflamatorni stimulans u pretkliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psorijazom, dimetil fumarat je uticao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila pro-inflamatornih citokina (TH1, TH17) i bio je sklon anti-inflamatornoj produkciji (TH2). Dimetil fumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne povrede. U studijama faze 3 kod pacijenata sa multiplom sklerozom (DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon terapije dimetil fumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se u prosjeku za približno 30% u odnosu na početnu vrijednost tokom prve godine nakon čega je uslijedio plato. U navedenim ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju dimetil fumaratom sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN, 0.9 x 109/l) praćeni su do povratka broja limfocita na DGN.

Na slici 1 je prikazan udio pacijenata bez produžene teške limfopenije za koje je procijenjeno da će dostići DGN na osnovu Kaplan-Meier-ove metode. Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao poslednja vrijednost ABL-a prije prekida terapije dimetil fumaratom. Procijenjeni udio pacijenata sa blagom, umjerenom i teškom limfopenijom pri RBL-u kod kojih se broj limfocita povratio do DGN (ABL ≥ 0,9 x 109/l) u 12. nedjelji i 24. nedjelji, prikazan je u tabeli 1, 2 i 3, uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meier procjenitelja funkcije preživljavanja izračunata je pomoću Greenwood-ove formule.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata kod kojih se broj limfocita povratio do ≥ 910 ćelija/mm3 (0.9 x 109/l) DGN u odnosu na vrijednost na početku oporavka (RBL)

863602153920Broj pacijenata pod rizikomRBL: ABL < 500 ćelija/mm3 18RBL: ABL ≥ 500 do < 800 ćelija/mm3 124RBL: ABL ≥ 800 do < 910 ćelija/mm3 8600Broj pacijenata pod rizikomRBL: ABL < 500 ćelija/mm3 18RBL: ABL ≥ 500 do < 800 ćelija/mm3 124RBL: ABL ≥ 800 do < 910 ćelija/mm3 86center2052320Nedjelje00Nedjelje-307340839470Udio pacijenata sa ABL-om oporavljenim do DGN00Udio pacijenata sa ABL-om oporavljenim do DGN

Napomena: 500 ćelija/mm3 odgovara 0.5 x 109/l, 800 ćelija/mm3 odgovara 0.8 x 109/l i 910 ćelija/mm3 odgovara 0.9 x 109/l.

Tabela 1: Kaplan-Meier-ova metoda; Udio pacijenata za koje je procijenjeno da će postići DGN, blaga limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), osim pacijenata sa produženom teškom limfopenijom

a Pacijenti sa ABL < 0.9 x 109/l i ≥ 0.8 x 109/l pri RBL, osim pacijenata sa produženom teškom limfopenijom.

Tabela 2: Kaplan-Meier-ova metoda; Udio pacijenata za koje je procijenjeno da će postići DGN, umjerena limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), osim pacijenata sa produženom teškom limfopenijom

a Pacijenti sa ABL < 0.8 x 109/l i ≥ 0.5 x 109/l pri RBL, osim pacijenata sa produženom teškom limfopenijom.

Tabela 3: Kaplan-Meier-ova metoda; Udio pacijenata za koje je procijenjeno da će postići DGN, teška limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), osim pacijenata sa produženom teškom limfopenijom

a Pacijenti sa ABL < 0.5 x 109/l pri RBL, osim pacijenata sa produženom teškom limfopenijom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Sprovedena su dva dvogodišnja, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) [ispitivanje DEFINE sa 1234 pacijenata i ispitivanje CONFIRM sa 1417 pacijenata]. Pacijenti sa progresivnim oblikom MS nisu bili uključeni u ova ispitivanja.

Efikasnost (vidjeti Tabelu 4) i bezbjednost pokazane su kod pacijenata proširenom skalom ocjene onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) u rasponu od 0 do 5, zaključno sa 5, koji su imali najmanje jedan relaps tokom godine prije randomizovanja, ili su u roku od 6 nedjelja prije randomizovanja imali magnetnu rezonancu (MR) mozga koja je pokazala najmanje jednu gadolinijum-pozitivnu (Gd+) leziju. Ispitivanje CONFIRM bilo je slijepo za ocjenjivača (tj. ljekar/ispitivač koji procjenjuje odgovor na liječenje u ispitivanju ne zna koju supstancu uzima pacijent) i uključivalo je za upoređivanje referentni lijek glatiramer acetat.

U ispitivanju DEFINE pacijenti su imali sljedeće medijane vrijednosti osnovnih parametara na početku ispitivanja: uzrast 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS skor 2,0. Pored toga, 16% pacijenata imalo je EDSS skor > 3,5, 28% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% je prethodno primalo druge odobrene terapije za MS. U MR kohorti 36% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd + lezija 1,4).

U ispitivanju CONFIRM pacijenti su imali sljedeće medijane vrijednosti osnovnih parametara na početku ispitivanja: uzrast 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina i EDSS skor 2,5. Pored toga, 17 % pacijenata imalo je EDSS skor > 3,5, 32 % je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 30% je prethodno primalo druge odobrene terapije za MS. U MR kohorti 45% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd + lezija 2,4).

U poređenju sa placebom, pacijenti koji su bili na terapiji dimetil fumaratom su imali klinički značajno i statistički značajno smanjenje: udjela pacijenata sa relapsom u toku 2 godine (primarni parametar praćenja ispitivanja DEFINE) i godišnje stope relapsa u toku 2 godine (primarni parametar praćenja ispitivanja CONFIRM).

Oralno primijenjen dimetil fumarat prolazi brzu presistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometil fumarat, koji je takođe aktivan. Dimetil fumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon oralne primjene lijeka ECYMIDE. Prema tome, sve farmakokinetičke analize koje se odnose na dimetil fumarat su obavljene sa koncentracijama monometil fumarata u plazmi. Farmakokinetički podaci su dobijeni kod ispitanika sa multiplom sklerozom i kod zdravih ispitanika.

Resorpcija

Tmax monometil fumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da lijek ECYMIDE gastrorezistentne kapsule, tvrde sadrži mini tablete koje su zaštićene acidorezistentnim omotačem, resorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste želudac (obično manje od 1 sata). Nakon što su ispitanici sa multiplom sklerozom uzimali lijek od 240 mg dva puta dnevno sa hranom, medijana maksimalne vrijednosti (Cmax) je bila 1,72 mg/l, a ukupna izloženost izražena površinom ispod krive (PIK) je bila 8,02 h.mg/l. Cmax i PIK uopšteno su se povećavali približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). Kod ispitanika sa multiplom sklerozom, dvije doze od 240 mg su primijenjene u razmaku od 4 sata, kao dio rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne akumulacije izloženosti, doprinoseći povećanju medijane Cmax od 12% u odnosu na doziranje od dva puta dnevno (1,72 mg/l za dva puta dnevno u poređenju sa 1,93 mg/l za tri puta dnevno) bez bezbjednosnih implikacija.

Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetil fumaratu. Međutim, lijek ECYMIDE treba uzeti sa hranom, jer se time poboljšava podnošljivost s obzirom na nalete crvenila praćene osjećajem vrućine ili gastrointestinalne neželjene reakcije (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon oralne primjene 240 mg dimetil fumarata varira između 60 l i 90 l. Vezanje monometil fumarata za proteine humane plazme uopšteno je između 27% i 40%.

Biotransformacija

Kod ljudi, dimetil fumarat se u velikoj meri metaboliše, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u urinu. Prije nego što dođe u sistemski krvotok, dimetil fumarat se početno metaboliše esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetil fumarat se metaboliše u ciklusu trikarboksilne kiseline bez posredovanja citohrom P450 (CYP) sistema. Ispitivanje jednokratnom dozom od 240 mg 14C-dimetil fumarata je pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u humanoj plazmi. Drugi cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometil fumarat. Nizvodni metabolizam fumarne kiseline se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetil fumarata je izdisanje CO2, čime se eliminiše 60% doze. Sekundarni putevi eliminacije su putem bubrega i fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze, respektivno.

Terminalno poluvrijeme eliminacije monometil fumarata je kratko (približno 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema cirkulišućeg monometil fumarata. U terapijskom režimu sa višestrukim dozama dimetil fumarata ne dolazi do nakupljanja izvornog lijeka ili monometil fumarata.

Linearnost

Izloženost dimetil fumaratu povećava se približno proporcionalno dozi sa pojedinačnim i višestrukim dozama u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Na osnovu rezultata analize varijance (engl. Analysis of Variance, ANOVA), tjelesna masa je glavna kovarijabla izloženosti (prema Cmax i PIK) kod ispitanika sa RRMS-om, ali ne utiče na mjere bezbjednosti i efikasnosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima.

Pol i uzrast nisu klinički značajno uticali na farmakokinetiku dimetil fumarata. Farmakokinetika kod pacijenata uzrasta od 65 i više godina nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetil fumarata u dozi od 240 mg primjenjivanoj dva puta dnevno bio je procijenjen u malom, otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika lijeka ECYMIDE kod ovih adolescentnih pacijenata bila je u skladu sa onom prethodno zabilježenom kod odraslih pacijenata (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; PIK0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/l, što odgovara ukupnom dnevnom PIK-u od 7,24 h.mg/l).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je eliminacija putem bubrega sekundarni put eliminacije dimetil fumarata, što čini manje od 16% primijenjene doze, procjena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega nije sprovedena.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da esteraze metabolišu dimetil fumarat i monometil fumarat, bez posredovanja sistema CYP450, procjena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije jetre nije sprovedena.

Neželjene reakcije opisane u djelovima „Toksikologija” i „Reproduktivna toksičnost”, u nastavku, nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima, ali su primijećene kod životinja na nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima izloženosti.

Genotoksičnost

Dimetil fumarat i monometil fumarat bili su negativni u nizu in vitro testova (Ames-ov test, hromozomska aberacija u ćelijama sisara). Dimetil fumarat je bio negativan u in vivo mikronukleusnom testu kod pacova.

Karcinogeneza

Ispitivanja karcinogenosti dimetil fumarata sprovedena su u periodu do 2 godine kod miševa i pacova. Dimetil fumarat je primijenjen u oralnim dozama od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa, i u dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg/dan kod pacova.

Kod miševa, učestalost tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana pri dozi od 75 mg/kg/dan, odnosno pri izloženosti (PIK) ekvivalentnoj onoj koja se postiže kod ljudi pri preporučenoj dozi. Kod pacova, učestalost tubularnog karcinoma bubrega i testikularnog adenoma Leydig-ovih ćelija bila je povećana pri dozi od 100 mg/kg/dan, što je približno 2 puta veća izloženost od one koja se postiže kod ljudi pri preporučenoj dozi. Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik po ljude.

Učestalost papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma nežlijezdanog želuca (predželuca) bila je povećana kod miševa pri izloženosti ekvivalentnoj onoj kod ljudi pri preporučenoj dozi, a kod pacova pri izloženosti nižoj od one kod ljudi pri preporučenoj dozi (na osnovu PIK). Predželudac kod glodara nema ekvivalenta kod ljudi.

Toksikologija

Pretklinička ispitivanja sprovedena su kod glodara, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetil fumarata (dimetil fumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primijenjena gastričnom sondom. Ispitivanje hronične toksičnosti kod pasa sprovedeno je oralnom primjenom kapsula dimetil fumarata.

Primijećene su promjene na bubrezima nakon ponovljene oralne primjene dimetil fumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih vrsta životinja primijećena je regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što upućuje na pojavu povrede. Kod pacova sa doživotnim doziranjem (2-godišnje ispitivanje) primijećena je bubrežna tubularna hiperplazija. Kod pasa koji su dnevne oralne doze dimetil fumarata primali tokom 11 mjeseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju primijećena je na osnovu PIK kod doze 3 puta veće od preporučene. Kod majmuna koji su dnevne oralne doze dimetil fumarata primali tokom 12 mjeseci, nekroza pojedinih ćelija uočena je na osnovu PIK kod doze 2 puta veće od preporučene. Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija primijećene su na osnovu PIK kod doze 6 puta veće od preporučene. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

Primijećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i pasa. Nalazi su primijećeni pri primjeni doze koja približno odgovara preporučenoj dozi kod pacova, a kod pasa pri dozi 3 puta većoj od preporučene (na osnovu PIK). Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 mjeseca ili dužim, u predželucu miševa i pacova pronađeni su hiperplazija i hiperkeratoza skvamoznog epitela, zapaljenje i papilomi i karcinomi skvamoznih ćelija. Predželudac miševa i pacova nema ekvivalenta kod ljudi.

Toksičnost na reprodukciju i razvoj

Oralna primjena dimetil fumarata kod mužjaka pacova u dozama od 75, 250 i 375 mg/kg/dan prije i tokom parenja nije imala uticaja na plodnost mužjaka do najveće testirane doze (minimum dva puta veće od preporučene doze na osnovu PIK). Oralna primjena dimetil fumarata kod ženki pacova od 25, 100 i 250 mg/kg na dan prije i tokom parenja, i nastavkom do 7. dana gestacije, izazvala je smanjenje broja estrus faza po 14 dana, a povećan je broj životinja sa dužim diestrusom pri najvećoj testiranoj dozi (11 puta većoj od preporučene doze na osnovu PIK). Međutim, ove promjene ne utiču na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Pokazano je da dimetil fumarat prelazi kroz membranu placente u krv fetusa kod pacova i kunića, sa odnosom koncentracije u plazmi fetusa prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu primijećene malformacije kod bilo koje doze dimetil fumarata kod pacova ili kunića. Primjena dimetil fumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan gravidnim pacovima tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod majke pri dozi 4 puta većoj od preporučene na osnovu PIK i male mase fetusa i usporenog okoštavanja (metatarzalne falange i falange zadnjih ekstremiteta) pri dozi 11 puta većoj od preporučene na osnovu PIK. Manja masa fetusa i odloženo okoštavanje smatrani su sekundarnim pojavama u odnosu na toksičnost po majku (smanjena tjelesna masa i potrošnja hrane).

Oralna primjena dimetil fumarata u dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dan gravidnim ženkama kunića tokom organogeneze nije imala uticaja na embrio-fetalni razvoj i dovela je do smanjenja tjelesne mase majke pri dozi 7 puta većoj od preporučene i povećanja broja abortusa pri dozi 16 puta veće od preporučene na osnovu PIK.

Oralna primjena dimetil fumarata u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan pacovima tokom gravidnosti i dojenja dovela je do manjih tjelesnih masa u F1 potomstvu i kašnjenja u seksualnom sazrijevanju mužjaka F1 potomstva pri dozi 11 puta većoj od preporučene na osnovu PIK. Nije bilo uticaja na plodnost u F1 potomstvu. Manja tjelesna masa potomstva smatrala se sekundarnom pojavom u odnosu na toksičnost po majku.

Toksičnost kod juvenilnih životinja

Dva ispitivanja toksičnosti sprovedena kod juvenilnih pacova svakodnevnom oralnom primjenom dimetil fumarata od 28. do 90. – 93. dana poslije okota (što odgovara uzrastu od otprilike 3 ili više godina kod ljudi) otkrila su toksičnost za ciljne organe bubreg i predželudac slične onima ustanovljenim kod odraslih životinja. U prvom ispitivanju, dimetil fumarat nije uticao na razvoj, neurobihevioralno ponašanje ili plodnost kod ženki i mužjaka pri primjeni doza do najviše 140 mg/kg na dan (približno 4,6 puta više od preporučene doze za ljude na osnovu ograničenih podataka za PIK kod pedijatrijskih pacijenata). Slično tome, u drugom ispitivanju na juvenilnim mužjacima pacova efekti na reproduktivne organe i pomoćne žlijezde mužjaka nisu primijećeni pri primjeni doza dimetil fumarata do najviše 375 mg/kg na dan (oko 15 puta više od pretpostavljene vrijednosti PIK pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi). Međutim, kod juvenilnih mužjaka pacova bili su vidno smanjeni sadržaj minerala i mineralna gustina kosti femura i lumbalnih pršljenova. Denzitometrijske promjene kostiju uočene su takođe i kod juvenilnih pacova nakon oralne primjene diroksimel fumarata, drugog estra fumarne kiseline koji se in vivo metaboliše u isti aktivni metabolit monometil fumarat. NOAEL vrijednost za denzitometrijske promjene kod juvenilnih pacova bila je približno 1,5 puta veća od predviđene vrijednosti PIK -a pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća je povezanost između efekata na kosti i manje tjelesne mase, ali uloga direktnog efekta se ne može isključiti. Nalazi na kostima su od ograničenog značaja za odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente nije poznat.

Gastrorezistentne minitablete

celuloza, mikrokristalna

kroskarmeloza natrijum

talk

celuloza, mikrokristalna, silikonizovana

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

trietil citrat

metakrilna kiselina - metilmetakrilat kopolimer (1:1)

metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%

natrijum laurilsulfat

polisorbat 80

Omotač kapsule:

želatin

titan dioksid (E171)

Brilliant Blue FCF (E133)

gvožđe oksid, crni (E172)

gvožđe oksid, žuti (E172)

Mastilo za štampu:

šelak (E904)

gvožđe oksid, crni (E172)

propilen glikol (E1520)

amonijum hidroksid 28% (E527)

Nije primjenljivo.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

ECYMIDE, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC/Al blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.

ECYMIDE, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC/Al blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek ECYMIDE

ECYMIDE je lijek koji sadrži aktivnu supstancu dimetil fumarat.

Za šta se koristi lijek ECYMIDE

Lijek ECYMIDE se koristi za liječenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS) kod pacijenata uzrasta 13 godina i starijih.

MS je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu. Relapsnu-remitentnu MS karakterišu ponavljani napadi (relapsi) simptoma nervnog sistema. Simptomi variraju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme sa vidom (npr. zamagljen vid ili duple slike u vidnom polju). Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati kad relaps prođe, ali neki problemi mogu i ostati.

Kako lijek ECYMIDE djeluje

Čini se da lijek ECYMIDE djeluje tako što zaustavlja oštećenja mozga i kičmene moždine izazvana djelovanjem odbrambenog sistema tijela. To Vam takođe može pomoći u odlaganju narednog pogoršanja MS.

Lijek ECYMIDE ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na dimetil fumarat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• ako se sumnja da bolujete od rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) ili ako Vam je PML potvrđena.

Upozorenja i mjere opreza:

Lijek ECYMIDE može uticati na broj Vaših bijelih krvnih ćelija, na Vaše bubrege i jetru. Prije nego što počnete da uzimate lijek ECYMIDE, ljekar će Vam zatražiti da uradite analize krvi kako bi ustanovio broj Vaših bijelih krvnih ćelija i provjerio da li Vaši bubrezi i jetra rade ispravno. Vaš ljekar će povremeno sprovoditi ove analize tokom liječenja. Ukoliko se broj Vaših bijelih krvnih ćelija smanjuje u toku liječenja lijekom ECYMIDE, Vaš ljekar može razmotriti dodatne analize ili prekid liječenja ovim lijekom.

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek ECYMIDE ako imate:

• tešku bolest bubrega
• tešku bolest jetre
• bolest želuca ili crijeva
• ozbiljnu infekciju (kao što je zapaljenje pluća)

Tokom liječenja lijekom ECYMIDE može doći do pojave herpes zostera. U nekim slučajevima došlo je i do ozbiljnih komplikacija. Ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera, odmah obavijestite svog ljekara.

Ako mislite da se Vaša MS pogoršava (npr. osjećate slabost ili promjene vida) ili ako primijetite bilo kakve nove simptome, odmah se obratite svom ljekaru jer su to možda simptomi rijetke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može dovesti do teškog invaliditeta ili smrtnog ishoda.

Rijedak ali ozbiljan poremećaj funkcije bubrega (Fanconi-jev sindrom) prijavljen je pri primjeni lijeka koji sadrži dimetil fumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline, a koristi se za liječenje psorijaze (bolest kože). Ako primijetite da mokrite više nego uobičajeno, da ste žedniji i pijete više tečnosti nego inače, ako Vam se mišići čine slabijim, ako dođe do preloma kosti ili samo imate bolove, obratite se ljekaru što prije kako bi se ovo moglo dalje ispitati.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek ne treba davati djeci mlađoj od 10 godina, jer podaci za ovaj uzrast nisu dostupni.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, a posebno:

• ljekove koji sadrže estre fumarne kiseline (fumarate) koji se koriste za liječenje psorijaze;
• ljekove koji utiču na imuni sistem uključujući hemoterapiju, imunosupresive i druge ljekove koji se koriste za liječenje MS;
• ljekove koji utiču na bubrege uključujući i neke antibiotike (koji se koriste za liječenje infekcija), „tablete za mokrenje“ (diuretici), određene vrste ljekova protiv bolova (kao što je ibuprofen i slični protivzapaljenski (antiinflamatorni) ljekovi i ljekovi koji se izdaju bez ljekarskog recepta) i ljekove koji sadrže litijum;
• uzimanje lijeka ECYMIDE sa određenim vrstama vakcina (žive vakcine) može biti uzrok da dobijete infekciju, zato ih treba izbjegavati. Vaš doktor će Vas posavjetovati da li smijete da primite neke druge vrste vakcina (mrtve vakcine).

Uzimanje lijeka ECYMIDE sa hranom ili pićem

Konzumiranje više nego samo malih količina (više od 50 ml) jakih alkoholnih pića (sa više od 30% alkohola po volumenu, npr. žestoka pića) se mora izbjegavati u roku od jednog sata nakon uzimanja lijeka ECYMIDE, budući da alkohol može reagovati sa ovim lijekom. To može dovesti do zapaljenja želuca (gastritis), naročito kod ljudi koji su već skloni gastritisu.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Podaci o efektu ovog lijeka na plod ukoliko se koristi tokom trudnoće su ograničeni. Ne uzimajte lijek ECYMIDE ako ste trudni osim ako niste o tome razgovarali sa svojim ljekarom i ukoliko je njegova primjena bez sumnje neophodna.

Dojenje

Nije poznato da li se aktivna supstanca lijeka ECYMIDE izlučuje u majčino mlijeko. Vaš ljekar će Vam pomoći da odlučite da li treba da prestanete da dojite ili da prestanete sa primjenom lijeka ECYMIDE. To uključuje razmatranje koristi dojenja za Vaše dijete i koristi liječenja za Vas.

Uticaj lijeka ECYMIDE na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lijek ECYMIDE utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka ECYMIDE

Lijek ECYMIDE sadrži natrijum. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Početna doza

120 mg dva puta dnevno.

Početnu dozu uzimajte prvih 7 dana, a zatim uzimajte dozu održavanja.

Doza održavanja

240 mg dva puta dnevno.

Lijek ECYMIDE je namijenjen za oralnu upotrebu.

Progutajte svaku kapsulu cijelu sa vodom. Kapsulu ne smijete dijeliti, drobiti, rastvoriti, sisati ili žvakati jer to može povećati neka neželjena dejstva.

Uzimajte lijek ECYMIDE sa hranom – može pomoći da se smanje neka veoma česta neželjena dejstva (navedena u dijelu 4).

Ako ste uzeli više lijeka ECYMIDE nego što je trebalo

Javite se odmah svom ljekaru ako ste uzeli previše kapsula. Možda ćete imati neželjena dejstva slična onima opisanim u nastavku teksta, u dijelu 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek ECYMIDE

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Možete uzeti propuštenu dozu ukoliko ostavite razmak između doza najmanje 4 sata. U suprotnom, sačekajte i uzmite sljedeću dozu prema utvrđenom redosljedu doziranja.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek ECYMIDE može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Lijek ECYMIDE može smanjiti broj limfocita (vrsta bijelih krvnih ćelija). Ako imate mali broj bijelih krvnih ćelija, može se povećati rizik od pojave infekcija, uključujući i rizik od pojave rijetke infekcije mozga, koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML može dovesti do teškog invaliditeta ili smrtnog ishoda. PML se može javiti nakon 1 do 5 godina liječenja, zato bi ljekar trebalo da nastavi da prati broj Vaših bijelih krvnih ćelija tokom liječenja, a Vi biste trebali da obratite pažnju na sve potencijalne simptome PML kako je opisano u nastavku. Rizik od PML može biti veći ako ste prethodno uzimali lijek koji smanjuje funkcionalnost imunog sistema u Vašem tijelu.

Simptomi PML mogu biti slični ponovnoj pojavi MS. Simptomi mogu uključivati novu pojavu ili pogoršanje slabosti na jednoj strani tijela, nespretnost, promjene vida, razmišljanja ili pamćenja, konfuziju (zbunjenost) ili promjene ličnosti ili poteškoće u govoru i komunikaciji koje mogu trajati više od nekoliko dana. Zbog toga, ako smatrate da Vam se pogoršavaju simptomi multiple skleroze ili ako primijetite bilo kakve nove simptome tokom liječenja lijekom ECYMIDE, vrlo je važno da se što prije obratite ljekaru. Razgovarajte i sa svojim partnerom ili negovateljem i obavijestite ih o svom liječenju. Mogu se pojaviti simptomi kojih niste svjesni.

→ Ako Vam se pojave bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite svom ljekaru.

Teške alergijske reakcije

Učestalost teških alergijskih reakcija ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznata učestalost). Crvenilo lica ili tijela (naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine) je veoma često neželjeno dejstvo. Međutim, ukoliko imate nalete crvenila praćene osjećajem vrućine udružene sa crvenim osipom ili koprivnjačom i jave se bilo koji od sljedećih simptoma:

• otok lica, usana, usta ili jezika (angioedem),
• zviždanje u grudima, otežano disanje ili nedostatak vazduha (dispneja, hipoksija),
• vrtoglavica ili gubitak svijesti (hipotenzija),

onda to može da bude teška alergijska reakcija (anafilaksa).

→ Prekinite uzimanje lijeka ECYMIDE i javite se odmah ljekaru.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek:

• crvenilo lica ili tijela, osjećaj topline, vrućine, žarenja ili svraba (naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine);
• proliv (dijareja);
• mučnina;
• bol u stomaku ili grčevi u stomaku.

→Uzimanje lijeka sa hranom može da pomogne u smanjenju prethodno navedenih neželjenih dejstava.

Dok uzimate lijek ECYMIDE, veoma često se u analizama urina pojavljuju supstance nazvane ketoni, a koje se prirodno stvaraju u tijelu.

Razgovarajte sa svojim ljekarom kako liječiti ova neželjena dejstva. Ljekar Vam može smanjiti dozu. Ne smanjujte dozu ukoliko Vam ljekar ne kaže da je smanjite.

Česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek:

• zapaljenje sluzokože crijeva (gastroenteritis);
• povraćanje;
• otežano varenje (dispepsija);
• zapaljenje sluzokože želuca (gastritis);
• poremećaj probavnog sistema;
• osjećaj žarenja;
• navala vrućine, osjećaj vrućine;
• svrab kože (pruritus);
• osip;
• ružičaste ili crvene mrlje na koži (eritem);
• opadanje kose (alopecija).

Neželjena dejstva koja se mogu javiti u analizama krvi ili mokraće:

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija (limfopenija, leukopenija) u krvi. Smanjenje broja bijelih krvnih ćelija može značiti da Vaše tijelo ima manju sposobnost da se bori protiv infekcije. Ako imate ozbiljnu infekciju (kao što je zapaljenje pluća), odmah se obratite svom ljekaru.
• prisustvo proteina (albumin) u mokraći;
• povećana vrijednost enzima jetre (ALT, AST) u krvi.

Povremena neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek:

• alergijske reakcije (preosjetljivost);
• smanjenje broja trombocita u krvi.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• zapaljenje jetre i povećanje vrijednosti enzima jetre (ALT ili AST u kombinaciji sa bilirubinom);
• herpes zoster sa simptomima kao što su plikovi, osjećaj pečenja, svrab ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dijela tijela ili lica, i drugim simptomima kao što su groznica (povišena tjelesna temperatura) i slabost u ranim fazama infekcije, nakon čega slijede utrnulost, svrab ili crvene mrlje praćene jakim bolom;
• curenje nosa (rinoreja).

Djeca (uzrasta 13 godina i starija) i adolescenti

Prethodno navedene neželjene reakcije takođe se odnose i na djecu i adolescente.

Neke neželjene reakcije zabilježene su češće kod djece i adolescenata nego kod odraslih, npr. glavobolja, bol u stomaku ili grčevi u stomaku, povraćanje, bol u grlu, kašalj i bolne menstruacije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru i spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek ECYMIDE

- Aktivna supstanca je dimetil fumarat.

ECYMIDE, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 120 mg dimetil fumarata.

ECYMIDE, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 240 mg dimetil fumarata.

- Pomoćne supstance su:

Gastrorezistentne minitablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; talk; celuloza, mikrokristalna, silikonizovana; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat; trietil citrat; metakrilna kiselina - metilmetakrilat kopolimer (1:1); metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%; natrijum laurilsulfat; polisorbat 80.

Omotač kapsule: želatin; titan dioksid (E171); Brilliant Blue FCF (E133); gvožđe oksid, crni (E172); gvožđe oksid, žuti (E172).

Mastilo za štampu: šelak (E904); gvožđe oksid, crni (E172); propilen glikol (E1520); amonijum hidroksid 28% (E527).

Kako izgleda lijek ECYMIDE i sadržaj pakovanja

ECYMIDE, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Tvrda želatinska kapsula, spoljašnjeg prečnika približno 7,6 mm i ukupne dužine 21,7 mm, sa odštampanom oznakom „120 mg“, neprovidnog bijelog tijela i neprovidne svjetlozelene kape, ispunjena bijelim do skoro bijelim gastrorezistentnim minitabletama.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC/Al blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.

ECYMIDE, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Tvrda želatinska kapsula, spoljašnjeg prečnika približno 7,6 mm i ukupne dužine 21,7 mm, sa odštampanom oznakom „240 mg“, neprovidnog svjetlozelenog tijela i neprovidne svjetlozelene kape, ispunjene bijelim do skoro bijelim gastrorezistentnim minitabletama.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC/Al blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog društva u Podgorici

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

PharmaSwiss d.o.o.

Batajnički drum 5a, 11080 Beograd, Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

ECYMIDE, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 120 mg, 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/25/2845 - 5982 od 06.08.2025. godine

ECYMIDE, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 240 mg, 56 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/25/2846 - 5983 od 06.08.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2025. godine