DIMETEX 120mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Lijek Dimetex je indikovan za liječenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 13 i više godina sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS).

Terapiju treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana, dozu treba povećati na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pacijent ne treba da uzima duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu. Pacijent smije uzeti propuštenu dozu samo ako je između doza proteklo 4 sata. U suprotnom, potrebno je sačekati sljedeće doziranje.

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti pojavu naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija. U okviru mjesec dana mora se nastaviti sa preporučenom dozom održavanja od 240 mg dva puta dnevno.

Lijek Dimetex treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka Dimetex sa hranom može poboljšati podnošljivost kod pacijenata koji imaju nalete crvenila praćene osjećajem vrućine ili gastrointestinalne neželjene reakcije (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Dimetex bila je ograničena izloženost pacijenata uzrasta od 55 godina i starijih i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata uzrasta od 65 godina i starijih kako bi bilo moguće utvrditi da li pacijenti ovog uzrasta reaguju drugačije od mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Prema načinu djelovanja aktivne supstance nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Lijek Dimetex nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Oprez je potreban kod terapije pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je isto kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata od 13 godina i starijih. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka kod djece između 10 i 12 godina starosti. Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Dimetex kod djece mlađe od 10 godina nijesu još utvrđene.

Način primjene

Lijek Dimetex je namijenjen za oralnu primjenu.

Kapsulu treba progutati cijelu. Kapsula ili njen sadržaj se ne smije drobiti, dijeliti, rastvoriti, sisati ili žvakati, jer gastrorezistentni omotač mini tableta sprječava iritirajuće dejstvo na crijeva.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Krvne/laboratorijske analize

U kliničkim ispitivanjima kod osoba na terapiji dimetil fumaratom primijećene su promjene u vrijednostima laboratorijskih analiza za ispitivanje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8). Nijesu poznate kliničke implikacije ovih promjena. Procjena funkcije bubrega (npr. koncentracije kreatinina, azotne uree u krvi, analiza urina) se preporučuje prije započinjanja terapije, nakon 3 i 6 mjeseci terapije, a nakon toga svakih 6 do 12 mjeseci i kako je klinički indikovano.

Terapija dimetil fumaratom može dovesti do oštećenja funkcije jetre usljed primjene lijeka, uključujući povećanje vrijednosti enzima jetre (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povećanje koncentracije ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promjene mogu nastupiti odmah, nakon nekoliko nedjelja ili nakon dužeg vremena. Povlačenje neželjenih reakcija primijećeno je nakon prekida liječenja. Prije započinjanja terapije i tokom terapije preporučuje se određivanje vrijednosti aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i koncentracije ukupnog bilirubina, kako je klinički indikovano.

Pacijenti na terapiji lijekom Dimetex mogu razviti limfopeniju (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja terapije lijekom Dimetex mora se provjeriti kompletna krvna slika, uključujući limfocite. Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog raspona, potrebno je uraditi detaljnu analizu potencijalnih uzroka prije započinjanja terapije lijekom Dimetex. Dimetil fumarat nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim malim brojem limfocita pa je potreban oprez pri liječenju ovih pacijenata.

Terapija lijekom Dimetex se ne smije započinjati kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 109/l).

Kompletna krvna slika, uključujući limfocite, mora se provjeravati svaka 3 mjeseca nakon početka terapije.

Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), kod pacijenata sa limfopenijom preporučuju se sljedeće dodatne mjere opreza:

•Terapiju lijekom Dimetex potrebno je prekinuti kod pacijenata sa dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 x 109/l) koja traje duže od 6 mjeseci.

•Odnos koristi i rizika terapije lijekom Dimetex treba razmotriti kod pacijenata sa neprekidnim umjerenim smanjenjem apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 x 109/L i < 0,8 x 109/l u trajanju dužem od 6 mjeseci

•Kod pacijenata sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji mogu povećati individualni rizik od PML (vidjeti dio o PML nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka. Nakon oporavka i u odsustvu alternativnih opcija liječenja, odluka da li će se ponovo početi sa primjenom lijeka Dimetex nakon prekida liječenja treba da bude zasnovana na kliničkoj procjeni.

Magnetna rezonanca (MR)

Prije započinjanja terapije lijekom Dimetex, početni MR nalaz (urađen obično u okviru 3 mjeseca), treba da bude dostupan kao referenca. Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. MR snimanje se može smatrati kao dio pojačanog nadzora kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je prijavljena kod pacijenata na terapiji lijekom Dimetex (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JCV), koja može imati smrtni ishod ili može dovesti do teškog invaliditeta.

Do slučajeva PML došlo je tokom primjene dimetil fumarata i drugih ljekova koji sadrže fumarate u stanju limfopenije (broj limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti). Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od nastanaka PML uz istovremenu primjenu lijeka Dimetex, ali se rizik ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.

Dodatni faktori koji bi mogli doprinijeti povećanom riziku od nastanaka PML u stanju limfopenije su:

• trajanje terapije lijekom Dimetex. Slučajevi PML su se pojavili nakon približno 1 do 5 godina terapije, mada tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata;
• značajna smanjenja broja T ćelija CD4+ i naročito CD8+, koje su važne za imunsku odbranu (vidjeti dio 4.8);
• prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija (vidjeti u nastavku).

Ljekari moraju procijeniti stanje svojih pacijenata kako bi utvrdili da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i, ako je tako, da li su ti simptomi tipični za MS ili možda ukazuju na PML.

Kod pojave prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, treba prekinuti primjenu lijeka Dimetex i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procjene, uključujući utvrđivanje DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML mogu biti slični onima kod relapsa MS. Tipični simptomi povezani sa PML su raznovrsni, razvijaju se danima do nedjeljama, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, poremećaj vida i promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do konfuzije i promjene ličnosti. Ljekari moraju obratiti posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, a koje pacijent možda neće primijetiti. Pacijente takođe treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili njegovatelje o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Potrebno je uzeti u obzir da uticaj limfopenije na preciznost testiranja na anti-JCV antitijela u serumu nije ispitan kod pacijenata koji su na terapiji dimetil fumaratom. Potrebno je imati na umu i da negativan test na anti-JCV antitijela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije PML, treba trajno prekinuti terapiju lijekom Dimetex.

Prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Nijesu sprovedena ispitivanja procjene efikasnosti i bezbjednosti lijeka Dimetex kod pacijenata koji prelaze sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti, na lijek Dimetex. Prethodna imunosupresivna terapija može doprinijeti razvoju PML kod pacijenata koji su na terapiji dimetil fumaratom.

Slučajevi PML su zabilježeni kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji natalizumabom, za koje je PML utvrđeni rizik. Ljekari moraju imati na umu da slučajevi PML do kojih je došlo nakon nedavnog prekida terapije natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.

Pored toga, do većine potvrđenih slučajeva PML povezanih sa lijekom Dimetex došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kada pacijent prelazi sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lijek Dimetex, treba razmotriti poluvrijeme eliminacije i mehanizam djelovanja druge terapije, kako bi se izbjegao aditivan imuni efekat, dok se istovremeno smanjuje rizik od reaktivacije MS-a.

Preporučuje se analiza kompletne krvne slike prije započinjanja primjene lijeka Dimetex i redovno tokom terapije (vidjeti dio „Krvne/laboratorijske analize” u prethodnom tekstu).

Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre

Lijek Dimetex nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, pa je potreban oprez pri liječenju ovih pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Teška aktivna bolest gastrointestinalnog trakta

Lijek Dimetex nije ispitivan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću gastrointestinalnog trakta, pa je potreban oprez pri liječenju ovih pacijenata.

Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine

U kliničkim ispitivanjima kod 34% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex pojavili su se naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine. Kod većine pacijenata bili su blagog ili umjerenog intenziteta. Podaci iz ispitivanja kod zdravih ispitanika ukazuju na to da je pojava naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine povezana sa dimetil fumaratom najvjerovatnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajna primjena 75 mg acetilsalicilne kiseline bez gastrorezistentnog omotača može imati povoljan efekat kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila praćenih osjećajem vrućine (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja kod zdravih ispitanika, smanjile su se učestalost i ozbiljnost naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine u periodu doziranja.

U kliničkim ispitivanjima, 3 od ukupno 2 560 pacijenata na terapiji dimetil fumaratom, imali su ozbiljne simptome naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine, koji su vjerovatno bili reakcije preosjetljivosti ili anafilaktičke reakcije. Ti događaji nijesu bili opasni po život, ali su iziskivali hospitalizaciju. Propisivači i pacijenti treba da obrate pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija crvenila uz osjećaj vrućine (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primjene lijeka Dimetex. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetil fumarat izaziva anafilaksu nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon primjene prve doze, ali se takođe mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije i mogu biti ozbiljne i životno ugrožavajuće. Pacijente je potrebno savjetovati da prekinu sa primjenom lijeka Dimetex i da potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko primijete znake ili simptome anafilakse. Ne smije se ponovno započeti terapija (vidjeti dio 4.8).

Infekcije

U placebo kontrolisanim ispitivanjima faze III učestalost infekcija (60% u odnosu na 58%) i teških infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je slična kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex ili placebom.

Međutim, ako pacijent razvije tešku infekciju zbog imunomodulatornih svojstava lijeka Dimetex (vidjeti dio 5.1), mora se razmotriti prekid liječenja lijekom Dimetex i procijeniti potencijalna korist i rizik prije ponovnog započinjanja terapije. Pacijenti koji primaju dimetil fumarat moraju biti upućeni da ljekaru prijave simptome infekcije. Pacijenti sa teškim infekcijama ne smiju započeti terapiju lijekom Dimetex sve dok se infekcija(e) ne sanira.

Nije zabilježena povećana učestalost teških infekcija kod pacijenata sa brojem limfocita < 0,8 x 109/l ili < 0,5 x 109/l (vidjeti dio 4.8). Ako se terapija nastavi u prisustvu umjerene do teške produžene limfopenije, rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML ne može biti isključen (vidjeti dio 4.4, pasus PML).

Herpes zoster infekcije

Tokom primjene lijeka Dimetex pojavili su se slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zoster infekcije, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, neurološku herpes zoster infekciju, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi događaji se mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije. Pacijente koji uzimaju lijek Dimetex potrebno je pratiti zbog pojave znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave infekcije herpes zosterom, potrebno je primijeniti odgovarajuću terapiju. Kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster infekcijama potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Dimetex dok se infekcija ne izliječi (vidjeti dio 4.8).

Započinjanje terapije

Terapiju lijekom Dimetex treba započeti postepeno kako bi se smanjila pojava naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.2).

Fanconi-jev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconi-jevog sindroma povezani sa primjenom lijeka koji sadrži dimetil fumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconi-jevog sindroma i prekid terapije dimetil fumaratom važni su za sprječavanje nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (može biti prisutna istovremeno sa hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemijska osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povećane vrijednosti alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da se Fanconi-jev sindrom može pojaviti i bez povećane vrijednosti kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconi-jev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil je kvalitativno sličan kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslima i samim tim upozorenja i mjere opreza važe i za pedijatrijske pacijente. Za kvantitativne razlike u bezbjednosnom profilu vidjeti dio 4.8.

Dugotrajna bezbjednost lijeka Dimetex u pedijatrijskoj populaciji još nije utvrđena

Lijek Dimetex nije ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je zbog toga potreban oprez tokom istovremene primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istovremeno liječenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano sa klinički relevantnim porastom infekcije.

Tokom terapije lijekom Dimetex može se razmotriti istovremena vakcinacija mrtvim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinisanja. U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 71 pacijenta sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali dimetil fumarata u dozi od 240 mg dva puta dnevno tokom najmanje 6 mjeseci (n=38) ili nepegilovani interferon tokom najmanje 3 mjeseca (n=33) razvili su uporediv imunski odgovor (definisan kao povećanje titra nakon vakcinisanja za ≥ 2 puta u odnosu na onaj prije vakcinisanja) na toksoid tetanusa (recall antigen) i polisaharidnu konjugovanu vakcinu protiv meningokoka tipa C (novi antigen), dok je imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23-valentne polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavisan od T ćelija) varirao u obje terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor definisan kao povećanje titra antitijela za ≥ 4 puta na te tri vakcine, postignut je kod manjeg broja pacijenata u obje terapijske grupe. Zabilježen je nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovani interferon.

Nema dostupnih kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji uzimaju lijek Dimetex. Žive vakcine mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne treba ih davati pacijentima na terapiji lijekom Dimetex, osim u izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca ako se ne vakciniše.

Tokom terapije lijekom Dimetex treba izbjegavati istovremenu upotrebu (topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.

Kod ljudi, esteraze intenzivno metabolišu dimetil fumarat prije nego što dođe u sistemsku cirkulaciju i dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP). Nijesu identifikovane potencijalne opasnosti od interakcije ljekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetil fumarata i monometil fumarata (primarni metabolit dimetil fumarata) za proteine.

Uobičajeno primjenjivani ljekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije sa dimetil fumaratom i pokazalo se da nijesu promijenili farmakokinetički profil dimetil fumarata.

Dokazi iz ispitivanja na zdravim ispitanicima ukazuju na to da je pojava naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine povezana sa lijekom Dimetex najvjerovatnije posredovana prostaglandinima. U dva ispitivanja na zdravim ispitanicima, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilne kiseline bez gatrorezistentnog omotača, 30 minuta prije primjene lijeka Dimetex, tokom 4 dana odnosno tokom 4 nedjelje doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil lijeka Dimetex. Kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom potrebno je razmotriti moguće rizike povezane sa upotrebom acetilsalicilne kiseline prije nego što se ona primijeni istovremeno sa lijekom Dimetex. Dugotrajna (> 4 nedjelje) neprekidna upotreba acetilsalicilne kiseline nije ispitana (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Istovremena terapija nefrotoksičnim ljekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili litijum) može povećati potencijal neželjenih reakcija na bubrege (npr. proteinuriju, vidjeti dio 4.8) kod pacijenata koji uzimaju dimetil fumarat (vidjeti dio 4.4 Krvne/laboratorijske analize).

Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije imalo uticaja na izloženost dimetil fumarata i nije bilo povezano sa povećanjem neželjenih reakcija. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 vol. % alkohola) treba izbjegavati sat vremena nakon uzimanja lijeka Dimetex, jer alkohol može dovesti do povećanja učestalosti gastrointestinalnih neželjenih reakcija.

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nijesu pokazala interakciju između lijeka Dimetex i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istovremena primjena lijeka Dimetex sa kombinovanim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promijenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nijesu sprovedena ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, uticaj lijeka Dimetex na izloženost ovim kontraceptivima se ne očekuje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu dimetil fumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi dimetil fumarat mogao biti povezan sa povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema dostupnih podataka ili su podaci o primjeni dimetil fumarata kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se upotreba lijeka Dimetex tokom trudnoće, niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.5). Lijek Dimetex se može primjenjivati tokom trudnoće samo ako je to neophodno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se dimetil fumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom Dimetex. Potrebno je uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Lijek Dimetex nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali se tokom kliničkih studija nijesu javili efekti koji bi uticali na ove sposobnosti.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥ 10%) kod pacijenata na terapiji dimetil fumaratom su bile naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine i gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina, bol u stomaku, bol u gornjem dijelu stomaka). Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine i gastrointestinalne tegobe imaju tendenciju da se jave rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog mjeseca), a pacijenti kod kojih se pojave naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine i gastrointestinalne tegobe, mogu i dalje da ih povremeno imaju tokom čitavog perioda trajanja terapije lijekom Dimetex. Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida (učestalost > 1%) kod pacijenata na terapiji lijekom Dimetex su naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine (3%) i gastrointestinalne tegobe (4%).

U placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, ukupno 2468 pacijenata primalo je lijek Dimetex i bili su praćeni tokom perioda do 4 godine, sa ukupnom izloženošću koja je ekvivalentna 3588 pacijenata–godina. Približno 1056 pacijenata primalo je više od 2 godine terapiju lijekom Dimetex. Iskustvo u nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima u skladu je sa iskustvom dobijenim u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, koje proizilaze iz kliničkih studija, postmarketinških studija bezbjednosti i spontanog prijavljivanja prikazane su u tabeli u nastavku.

Neželjene reakcije su prikazane po preporučenoj MedDRA terminologiji prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost neželjenih reakcija je izražena prema sljedećim kategorijama:

-veoma često (≥ 1/10)

-često (≥ 1/100 do < 1/10)

-povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

-rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

-veoma rijetko (< 1/10 000)

-nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine

U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine (34% u odnosu na 4%) odnosno naleta vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je povećana kod pacijenata na terapiji lijekom Dimetex u poređenju sa placebom. Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine su obično opisani kao crvenilo uz osjećaj vrućine ili nalet vrućine, ali može uključiti i druge promjene (npr. toplinu, crvenilo, svrab i osjećaj žarenja). Pojave naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine uglavnom se javljaju rano u toku terapije (prvenstveno tokom prvog mjeseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju mogu se ponavljati sa prekidima tokom čitavog perioda terapije lijekom Dimetex. Kod većine ovih pacijenata, pojave naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine su bile blage ili umjerene. Ukupno 3% pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex je prekinulo terapiju zbog naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine. Učestalost ozbiljnog naleta crvenila praćenog osjećajem vrućine, koje se može okarakterisati kao generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, primijećena je kod manje od 1% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalne tegobe

Učestalost gastrointestinalnih tegoba (npr. proliv [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem dijelu stomaka [10% u odnosu na 6%], bol u stomaku [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) bila je povećana kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex u odnosu na placebo. Gastrointestinalne tegobe uglavnom se javljaju rano u toku terapije (prvenstveno tokom prvog mjeseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju mogu se ponavljati sa prekidima i tokom čitavog perioda terapije dimetil fumaratom. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile gastrointestinalne tegobe, one su bile blage ili umjerene. Četiri procenta (4%) pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex prekinulo je terapiju zbog gastrointestinalnih tegoba. Učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih tegoba, uključujući gastroenteritis i gastritis, primijećena je kod 1% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex (vidjeti dio 4.2).

Funkcija jetre

Na osnovu podataka iz placebo kontrolisanih ispitivanja, većina pacijenata sa povećanim vrijednostima transaminazama jetre imala je vrijednosti transaminaza jetre 3 puta manje od gornje granice normale (GGN). Povećana učestalost povećanja vrijednosti transaminaza jetre kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex u odnosu na placebo primijećena je uglavnom tokom prvih 6 mjeseci terapije. Povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta od GGN, primijećeno je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su primali placebo i kod 6% i 2% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex. Prekid terapije zbog povećanih vrijednosti transaminaza jetre bio je < 1% i sličan kod pacijenata na terapiji lijekom Dimetex ili placebom. U placebo kontrolisanim ispitivanjima nijesu primijećena povećanja vrijednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN sa istovremeno povećanim vrijednostima ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.

Povećanje vrijednosti enzima jetre i slučajevi oštećenja jetre usljed primjene lijeka (povećanja vrijednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istovremena povećanja vrijednosti ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su u postmarketinškom praćenju primjene lijeka Dimetex nakon stavljanja lijeka u promet, a nestali su sa prestankom terapije.

Limfopenija

Većina pacijenata (> 98%) u placebo kontrolisanim ispitivanjima je imala normalne vrijednosti broja limfocita prije započinjanja terapije. Nakon terapije lijekom Dimetex, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se tokom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku se broj limfocita smanjio za oko 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost i medijana broja limfocita ostali su u granicama normale. Vrijednosti broja limfocita < 0,5 x 109/l primijećene su kod < 1% pacijenata na terapiji placebom i kod 6% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex. Broj limfocita < 0,2 x 109/l primijećen je kod jednog pacijenta na terapiji lijekom Dimetex ni kod jednog pacijenta na terapiji placebom.

U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex imalo je limfopeniju (definisanu u tim ispitivanjima kao < 0, 91 × 109/l). Blaga limfopenija (broj ≥ 0,8 × 109/l i < 0,91 × 109/L) primijećena je kod 28% pacijenata; umjerena limfopenija (broj ≥ 0,5 x 109/l i < 0,8 x 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci primijećena je kod 10% pacijenata, a teška limfopenija (broj < 0,5 x 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci primijećena je kod 2% pacijenata. U grupi sa teškom limfopenijom, kod većine broj limfocita je ostao < 0,5 x 109/l tokom nastavka terapije.

Pored toga, u nekontrolisanoj, prospektivnoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja lijeka u promet, u 48. nedjelji terapije lijekom Dimetex (n=185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umjereno (broj od ≥ 0,2 × 109/l do < 0,4 × 109/l) ili ozbiljno (< 0,2 × 109/l) kod do 37% odnosno 6% pacijenata, dok su T ćelije CD8+ češće bile smanjene kod do 59% pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 × 109/l i 25% pacijenata sa brojem ćelija < 0,1 × 109/l.

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

Kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Dimetex prijavljeni su slučajevi infekcije John-Cunningham virusom (JCV) koja je prouzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (vidjeti dio 4.4). PML može biti sa smrtnim ishodom ili prouzrokovati tešku invalidnost. U jednom od kliničkih ispitivanja, jedan pacijent koji je uzimao dimetil fumarat razvio je PML u stanju dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 × 109/l tokom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom. U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet, PML se takođe javila u prisustvu umjerene i blage limfopenije (> 0,5 × 109/l do vrijednosti ispod donje granice normalnih vrijednosti definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije).

U nekoliko slučajeva PML u kojima su podgrupe T ćelija provjerene u vrijeme dijagnoze PML, T ćelije CD8+ su bile smanjene na < 0,1 × 109/L, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (u rasponu od < 0,05 do 0,5 × 109/L) i bilo u korelaciji sa ukupnom težinom limfopenije (od < 0,5 × 109/L do vrijednosti ispod donje granice normalnih vrijednosti). Posledično je odnos ćelija CD4+/CD8+ kod ovih pacijenata bio smanjen.

Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML uz primjenu lijeka Dimetex, međutim, PML se takođe javlja i kod pacijenata sa blagom limfopenijom. Pored toga, većina slučajeva PML u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet javila se kod pacijenata uzrasta iznad 50 godina.

Tokom primjene lijeka Dimetex prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. Tokom dugotrajnog nastavka kliničkog ispitivanja, koje je u toku, 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom bilo je na terapiji lijekom Dimetex, od čega je kod približno njih 5% jednom ili više puta došlo do pojave herpes zoster infekcije. Ovi događaji u većini slučajeva bili su blage do umjerene težine. Kod većine ispitanika, uključujući i one kod kojih je nastupila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio je iznad donje granice normale. Kod većine pacijenata sa istovremenim brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti, limfopenija je ocijenjena kao umjerena ili teška. U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna i zbrinuta je terapijom. Podaci o apsolutnom broju limfocita kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet su ograničeni. Međutim, među prijavljenim slučajevima kod većine pacijenata prijavljena je umjerena (< 0,8 × 109/l do 0,5 × 109/l) ili teška (< 0,5 × 109/l do 0,2 × 109/l) limfopenija (vidjeti dio 4.4).

Izmijenjene vrijednosti laboratorijskih analiza

U placebo kontrolisanim ispitivanjima mjerenje koncentracije ketona u urinu (1+ ili više) bilo je veće kod pacijenata na terapiji lijekom Dimetex (45%) u poređenju sa placebom (10%). U kliničkim ispitivanjima nijesu primijećene nepovoljne kliničke posljedice.

Vrijednosti 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta smanjenja u odnosu na početne vrijednosti bila je 25% odnosno 15%), a vrijednosti paratireoidnog hormona (PTH) povećale su se kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta povećanja u odnosu na početne vrijednosti bila je 29% odnosno 15%). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu.

Prolazno povećanje srednje vrijednosti broja eozinofila primijećeno je tokom prva 2 mjeseca terapije.

Pedijatrijska populacija

U 96-nedjeljnom otvorenom, randomizovanom aktivnom kontrolisanom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS od 10 godina do mlađih od 18 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno do kraja terapije; ispitivana populacija, n=78), bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom ranije zabilježenom kod odraslih pacijenata.

Dizajn pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja za odrasle. Dakle, doprinos dizajna kliničkog ispitivanja brojčanim razlikama u neželjenim reakcijama između pedijatrijske i odrasle populacije, ne može se isključiti.

Sljedeći neželjeni događaji su češće prijavljeni (≥ 10%) u pedijatrijskoj populaciji nego u odrasloj populaciji:

•Glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata liječenih lijekom Dimetex u odnosu na 36% pacijenata liječenih interferonom beta-1a.

•Gastrointestinalni poremećaji su prijavljeni kod 74% pacijenata liječenih lijekom Dimetex naspram 31% kod pacijenata liječenih interferonom beta-1a. Među njima, bol u stomaku i povraćanje je najčešće prijavljeno kod dimetil fumarata.

• Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji prijavljeni su kod 32% pacijenata liječenih lijekom Dimetex u odnosu na 11% kod pacijenata liječenih interferonom beta-1a. Među njima, orofaringealni bol i kašalj su najčešće prijavljeni kod dimetil fumarata.

•Dismenoreja je prijavljena kod 17% pacijentkinja liječenih lijekom Dimetex u odnosu na 7% pacijentkinja liječenih interferonom beta-1a.

U malom 24-nedjeljnom otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) uzrasta od 13 do 17 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog trajanja terapije; populacija u kojoj se procjenjivala bezbjednost, n=22), nakon kojeg je uslijedio nastavak ispitivanja u trajanju od 96 nedjelja (240 mg dva puta dnevno; populacija u kojoj se procjenjivala bezbjednost n=20), bezbjednosni profil je bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih pacijenata.

Dostupni su ograničeni podaci kod djece između 10 i 12 godina. Bezbjednost lijeka Dimetex kod pedijatrijskih pacijenata sa multiplom sklerozom mlađih od 10 godina još uvijek nije utvrđena.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su slučajevi predoziranja lijekom Dimetex. Simptomi opisani u ovim slučajevima bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih dejstava lijekom Dimetex. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi povećale eliminaciju lijeka Dimetex, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje simptomatske suportivne terapije kako je klinički indikovano.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; ostali imunosupresivi

ATC kod: L04AX07

Mehanizam dejstva

Mehanizam kojim dimetil fumarat ispoljava terapijsko dejstvo u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička ispitivanja pokazuju da dimetil fumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetil fumarat podstiče ekspresiju antioksidativnih gena zavisnih od Nrf2 kod pacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamsko dejstvo

Dejstva na imuni sistem

U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetil fumarat je pokazao anti-inflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Dimetil fumarat i monometil fumarat, primarni metabolit dimetil fumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunskih ćelija i posljedično otpuštanje pro-inflamatornih citokina kao odgovor na inflamatorni stimulans u pretkliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psorijazom, dimetil fumarat je uticao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila pro-inflamatornih citokina (TH1, TH17) pa je bio sklon pro-inflamatornoj produkciji (TH2). Dimetil fumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne povrede.

U ispitivanju faze 3 kod pacijenata sa multiplom sklerozom (DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon terapije dimetil fumaratom srednja vrijednost broj limfocita smanjivala se u prosjeku za približno 30% u odnosu na početnu vrijednost tokom prve godine nakon čega je uslijedio plato. U ovim studijama, pacijenti koji su prekinuli terapiju dimetil fumaratom sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN , 910 ćelija/mm3) je praćeno za oporavak broja limfocita na DGN.

Na slici 1. prikazan je udio pacijenata bez produžene teške limfopenije procijenjenih da će dostići DGN na osnovu Kaplan-Meier-ove metode. Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao posljednja vrijednost ABL-a prije prekida liječenja dimetil fumaratom. Procijenjeni udio pacijenata sa blagom, umjerenom i teškom limfopenijom pri RBL-u kod kojih se broj limfocita vratio do DGN (ABL ≥ 0,9 x 109 /l) u 12. nedjelji i 24. nedjelji, prikazan je u tabelama 1, 2. i 3 uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meier procjene funkcije preživljavanja izračunata je pomoću Greenwood-ove formule.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata kod kojih se broj limfocita vratio do ≥ 910 ćelija/mm3 (0,9 × 109/l) DGN u odnosu na vrijednost na početku oporavka (RBL)

Napomena: 500 ćelija/mm3, 800 ćelija/mm3, 910 ćelija/mm3 odgovara 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l odnosno 0,9 × 109/l.

Tabela 2: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata procijenjenih da će dosegnuti DGN, blaga limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom

(a) Pacijenti sa ABL < 910 i ≥ 800 ćelija/mm3 pri RBL, izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom.

Tabela 3: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata procijenjenih da će dosegnuti DGN, umjerena limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom

(a) Pacijenti sa ABL< 800 i ≥ 500 ćelija/mm3 na RBL, izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom.

Tabela 4: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata procijenjenih da će dosegnuti DGN, teška limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom

(a) Pacijenti sa ABL < 500 ćelija/mm3 na RBL, izuzev pacijenti sa produženom teškom limfopenijom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Sprovedene su dvije, dvogodišnje, randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije (DEFINE sprovedena kod 1234 pacijenta i CONFIRM sprovedena kod 1417 pacijenata) kod pacijenata sa relapsno remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Pacijenti sa progresivnim oblikom MS nijesu bili uključeni u ova ispitivanja.

Efikasnost (vidjeti tabelu u nastavku) i bezbjednost pokazane su kod pacijenata sa proširenom skalom ocjene onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) u rasponu od 0 do 5 uključivo, koji su doživjeli najmanje 1 recidiv tokom godine prije randomizacije ili su u roku od 6 nedjelja nakon randomizacije snimali magnetnu rezonancu (MR) mozga koja je pokazala najmanje jednu gadolinijum-pozitivnu (Gd+) leziju. Studija CONFIRM je bila slijepa za ocjenjivača (tj. ljekar/ispitivač koji procjenjuje terapijski odgovor ne zna kojoj grupi pacijent pripada) i uključivala je za poređenje referentni lijek glatiramer acetat.

U studiji DEFINE pacijenti su imali sljedeće medijane vrijednosti osnovnih parametara na početku ispitivanja: starost 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS bodovi 2,0. Osim toga, 16% pacijenata imalo je EDSS bodova > 3,5, 28% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% je prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MR grupi 36% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd + lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd + lezija 1,4).

U studiji CONFIRM pacijenti su imali sljedeće medijane vrijednosti osnovnih parametara na početku ispitivanja: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina i EDSS bodova 2,5. Osim toga, 17 % pacijenata imalo je EDSS bodova > 3,5, 32 % je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 30% je prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MR grupi 45% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd + lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd + lezija 2,4).

U poređenju sa placebom, ispitanici koji su bili na terapiji dimetil fumaratom su imali klinički značajno i statistički značajno smanjenje: udjela ispitanika sa relapsom unutar 2 godine (primarni parametar praćenja studije DEFINE) i učestalost relapsa u toku 2 godine (primarni parametar praćenja studije CONFIRM). Godišnja stopa relapsa za glatiramer acetat i placebo je bila 0,286 odnosno 0,401 u Ispitivanju CONFIRM, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013), a u skladu sa odobrenim informacijama za propisivanje lijeka.

Tabela 5: Efikasnost i bezbjednost u kontrolisanim studijama

aSve analize kliničkih parametara praćenja su bile na populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat);

bMR analiza je koristila MR kohortu

*P-vrijednost < 0,05; **P-vrijednost < 0,01; ***P-vrijednost < 0,0001; #nema statističkog značaja

1736 izabranih pacijenata RRMS-om iz pivotalne studija (DEFINE i CONFIRM) uključeno je u otvoreni, nekontrolisani nastavak ispitivanja u trajanju od 8 godina (ENDORSE). Primarni cilj ispitivanja bio je procjena dugotrajne bezbjednosti dimetil fumarata kod pacijenata s RRMS-om. Od 1736 pacijenata prosječno je polovina njih (909, 52%) bilo liječeno 6 godina ili duže. 501 pacijent je kontinuirano kroz sva 3 ispitivanja liječen dimetil fumaratom 240 mg dva puta na dan, dok je 249 pacijenata, koji su prethodno u studijama DEFINE i CONFIRM primali placebo, u ispitivanju ENDORSE primalo terapiju 240 mg dva puta na dan. Pacijenti koji su kontinuirano primali terapiju dva puta dnevno liječeni su do 12 godina.

Tokom ENDORSE studije, više od polovine pacijenata liječenih dimetil fumaratom 240 mg dva puta na dan nije imalo relaps. Kod pacijenata, kontinuirano liječenih dva puta dnevno kroz 3 ispitivanja, prilagođena godišnja stopa relapsa je bila 0,187 (95% CI: 0,156; 0,244) u studijama DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) u studiji ENDORSE. Kod pacijenata, koji su prethodno primali placebo, prilagođena godišnja stopa relapsa je smanjena s 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) u studijama DEFINE i CONFIRM na 0,149 (95% CI: 0,116; 0,190) u studiji ENDORSEU.

U studiji ENDORSE, većina pacijenata (> 75%) nije imala potvrđenu progresiju onesposobljenosti (mjerenu kao šestomjesečna kontinuirana progresija onesposobljenosti). Objedinjeni rezultati iz sva tri ispitivanja pokazuju da pacijenti liječeni dimetil fumaratom imaju dosljedne i niske stope potvrđene progresije onesposobljenosti uz blagi porast prosječnih EDSS bodova kroz cijelo ispitivanje ENDORSE. MR procjene do 6 godina, uključujući 752 pacijenta koji su prethodno u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM bili uključeni u MR kohortu, pokazuju da većina pacijenata (otprilike 90%) nema Gd+ lezija. Tokom perioda od 6 godina, godišnje prilagođen prosječan broj novih ili novoproširenih T2 i novih T1 lezija ostaje nizak.

Efikasnost kod pacijenata sa velikom aktivnošću bolesti:

U studijama DEFINE i CONFIRM zabilježen je dosljedan efekat liječenja relapsa u podgrupi pacijenata sa visokom aktivnošću bolesti, dok efekat u periodu do 3 mjeseca kontinuiranog napredovanja onesposobljenosti nije jasno utvrđen. Zbog dizajna ispitivanja, bolest sa visokom aktivnošću je definisana kako slijedi:

- Pacijenti sa 2 ili više relapsa u jednoj godini i s jednom ili više Gd-pozitivnih lezija na mozgu ustanovljeno snimanjem MR (n=42 u DEFINE; n=51 u CONFIRM) ili,

- Pacijenti koji nijesu imali odgovor na potpuno i odgovarajuće liječenje (barem godinu dana liječenja) beta-interferonom, nakon što su imali barem 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MR ili barem 1 Gd-pozitivnu leziju ili pacijenti sa nepromijenjenom ili povećanom stopom relapsa u prethodnoj godini u poređenju sa prethodne 2 godine (n=177 u DEFINE; n=141 u CONFIRM).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost dimetil fumarata kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS-om procijenjene su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju aktivno-kontrolisanom (interferon beta-1a) paralelnom grupom pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 10 godina do manje od 18 godina. Stotinu i pedeset pacijenata bilo je randomizovano tako da su tokom 96 nedjelja primali dimetil fumarat (240 mg dva puta na dan, peroralno) ili interferon beta-1a (30 μg i.m. jednom nedjeljno). Primarna mjera ishoda bila je udio pacijenata bez novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimku u 96. nedjelji. Glavna mjera sekundarnog ishoda bio je broj novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimku mozga u 96. nedjelji. Podaci su obrađeni deskriptivnom statistikom, jer za primarnu mjeru ishoda nije bilo unaprijed planirane potvrdne hipoteze.

Udio pacijenata u ITT populaciji bez novih ili novoproširenih T2 lezija na MR snimku u 96. nedjelji u odnosu na početni broj iznosio je 12,8% u grupi koja je primala dimetil fumarat naspram 2,8% u grupi koja je primala interferon beta-1a. Srednja vrijednost broja novih ili novoproširenih T2 lezija u 96. nedjelji u odnosu na početni broj, prilagođeno za broj T2 lezija na početku i dob (ITT populacija, ali bez pacijenata kojima nije sprovedena MR pretraga) bila je 12,4 za dimetil fumarat i 32,6 za interferon beta-1a.

Do kraja 96-nedjelje otvorenog ispitivanja, vjerovatnoća kliničkog relapsa bila je 34% u grupi koja je primala dimetil fumarat i 48% u grupi koja je primala interferon beta-1a.

Bezbjedonosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 13 godina do manje od 18 godina) koji su liječeni dimetil fumaratom kvalitativno je uporediv sa onim prethodno zapaženim kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.8).

Oralno primijenjen dimetil fumarat prolazi brzu presistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometil fumarat, koji je takođe aktivan. Dimetil fumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon oralne primjene dimetil fumarata. Prema tome, sve farmakokinetičke analize u odnosu na dimetil fumarat su obavljene sa plazma koncentracijama monometil fumarata. Farmakokinetički podaci su dobijeni kod ispitanika sa multiplom sklerozom i kod zdravih ispitanika.

Resorpcija

Tmax monometil fumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da lijek Dimetex gastrorezistentne kapsule, tvrde sadrži mini tablete koje su zaštićene gastrorezistentnim omotačem, resorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste želudac (obično manje od 1 sata). Nakon što su ispitanici sa multiplom sklerozom uzimali lijek jačine 240 mg dva puta dnevno uz obrok, medijana maksimalne koncentracije (Cmax) je bila 1,72 mg/l, a ukupna izloženost prema površini ispod krive (PIK) je bila 8,02 h.mg/l. Cmax i PIK uopšteno su se povećavali približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). Kod ispitanika sa multiplom sklerozom, dvije doze od 240 mg su primijenjene u razmaku od 4 sata, kao dio rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne kumulacije izloženosti, doprinoseći povećanju medijane Cmax od 12% u odnosu na doziranje od dva puta dnevno (1,72 mg/l za dva puta dnevno u poređenju sa 1,93 mg/l za tri puta dnevno) bez bezbjednosnih implikacija.

Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetil fumaratu. Međutim, lijek Dimetex treba uzeti sa hranom, jer se time poboljšava podnošljivost s obzirom na nalete crvenila praćene osjećajem vrućine ili gastrointestinalne neželjene tegobe (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon oralne primjene 240 mg dimetil fumarata varira između 60 l i 90 l. Vezanje monometil fumarata za proteine humane plazme uopšteno je između 27% i 40%.

Biotransformacija

Kod ljudi, dimetil fumarat se u velikoj mjeri metaboliše, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u urinu. Prije nego što dođe u sistemski krvotok, dimetil fumarat se početno metaboliše esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetil fumarat se metabolizuje u ciklusu trikarboksilne kiseline bez posredovanja citohrom P450 (CYP) sistema. Ispitivanje pojedinačnom dozom od 240 mg 14C-dimetil fumarata je pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u humanoj plazmi. Drugi cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometil fumarat. Nizvodni metabolizam fumarne kiseline se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetil fumarata je izdisanje CO2, čime se eliminiše 60% doze. Sekundarni putevi eliminacije su putem bubrega i fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze, respektivno.

Terminalno poluvrijeme eliminacije monometil fumarata je kratko (približno 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema cirkulišućeg monometil fumarata. U terapeutskom režimu sa ponovljenim dozama dimetil fumarata ne dolazi do akumulacije izvornog lijeka ili monometil fumarata.

Linearnost

Izloženost dimetil fumaratu povećava se približno proporcionalno dozi sa pojedinačnim i ponovljenim dozama u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Na osnovu rezultata analize varijanse (engl. Analysis of Variance, ANOVA), tjelesna težina je glavna kovarijabla izloženosti (prema Cmax i PIK) kod ispitanika sa RRMS-om, ali ne utiče na mjere bezbjednosti i efikasnosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima.

Pol i uzrast nijesu klinički značajno uticali na farmakokinetiku dimetil fumarata. Farmakokinetika kod pacijenata uzrasta od 65 i više godina nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetil fumarata u dozi od 240 mg primjenjivanoj dva puta dnevno bio je procijenjen u malom, otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika lijeka Dimetex kod ovih adolescentnih pacijenata bila je u skladu sa onom prethodno zabilježenom kod odraslih pacijenata (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; PIK0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/l, što odgovara ukupnom dnevnom PIK-u od 7,24 h.mg/l).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je eliminacija putem bubrega sekundarni put eliminacije dimetil fumarata, što čini manje od 16% primijenjene doze, procjena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega nije sprovedena.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da esteraze metabolizuju dimetil fumarat i monometil fumarat, bez posredovanja sistema CYP450, procjena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije jetre nije sprovedena.

Neželjene reakcije opisane u djelovima ,,Toksikologija” i ,,Reproduktivna toksičnost” u nastavku nijesu bile primijećene u kliničkim studijama, ali su primijećene kod životinja na nivoima izloženosti sličnim nivoima kliničke izloženosti.

Mutageneza

Dimetil fumarat i monometil fumarat su bili negativni u nizu in vitro testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, hromozomska aberacija u ćelijama sisara). Dimetil fumarat je bio negativan u in vivo mikronukleusnom testu kod pacova.

Karcinogeneza

Ispitivanja karcinogenosti dimetil fumarata sprovedena su u periodu do 2 godine kod miševa i pacova. Dimetil fumarat je davan oralno u dozama od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa i u dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg/dan kod pacova. Kod miševa, učestalost tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana pri dozi od 75 mg/kg/dan, pri ekvivalentnoj izloženosti (PIK) preporučene doze za ljude. Kod pacova, učestalost tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana primjenom doze od 100 mg/kg/dan, pri približno 2 puta većoj izloženosti od preporučene doze za ljude. Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik po ljude.

Učestalost papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma nežljezdanog želuca (predželuca) bila je povećana pri ekvivalentnoj izloženosti preporučenoj dozi za ljude kod miševa i ispod izloženosti preporučenoj dozi za ljude kod pacova (na osnovu PIK). Predželudac kod glodara nema ekvivalenta kod ljudi.

Toksikologija

Pretklinička ispitivanja sprovedena su kod glodara, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetil fumarata (dimetil fumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primijenjena gastričnom sondom. Ispitivanje hronične toksičnosti kod pasa sprovedeno je oralnom primjenom kapsula dimetil fumarata.

Primijećene su promjene na bubrezima nakon ponovljene oralne primjene dimetil fumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih vrsta životinja primijećena je regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što upućuje na pojavu povrede. Kod pacova sa doživotnim doziranjem (2-godišnje ispitivanje) primijećena je bubrežna tubularna hiperplazija. Kod pasa koji su dnevne oralne doze dimetil fumarata primali tokom 11 mjeseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju primijećena je na osnovu PIK kod doze 3 puta veće od preporučene. Kod majmuna koji su dnevne oralne doze dimetil fumarata primali tokom 12 mjeseci, nekroza pojedinih ćelija uočena je na osnovu PIK kod doze 2 puta veće od preporučene. Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija primijećene su na osnovu PIK kod doze 6 puta veće od preporučene. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

Primijećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i pasa. Nalazi su primijećeni pri primjeni približno preporučene doze kod pacova i one 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na osnovu PIK). Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 mjeseca ili dužim, predželudac miševa i pacova se sastojao od hiperplazije skvamoznog epitela i hiperkeratoze, zapaljenja i papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma. Predželudac miševa i pacova nema ekvivalenta kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Oralna primjena dimetil fumarata kod mužjaka pacova u dozama od 75, 250 i 375 mg/kg/dan prije i tokom parenja nije imala uticaja na plodnost mužjaka do najveće testirane doze (najmanje 2 puta veće od 17 od 19 preporučene doze na osnovu PIK). Pri oralnoj primjeni dimetil fumarata kod ženki pacova u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan prije i tokom parenja i nastavkom do 7. dana gestacije, uočeno je smanjenje broja estrus faza po 14 dana, a povećan je broj životinja sa dužim diestrusom pri najvećoj testiranoj dozi (11 puta veće od preporučene doze na osnovu PIK). Međutim, ove promjene ne utiču na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Pokazano je da dimetil fumarat prelazi kroz membranu placente u krv fetusa kod pacova i kunića, sa odnosom koncentracije u plazmi fetusa prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nijesu primijećene malformacije kod bilo koje doze dimetil fumarata kod pacova ili kunića. Primjena dimetil fumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan gravidnim pacovima tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod majke kod doze 4 puta veće od preporučene na osnovu PIK i male mase fetusa i usporenog okoštavanja (metatarzalne falange i falange zadnjih ekstremiteta) kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Manja masa fetusa i odloženo okoštavanje smatrani su sekundarnim pojavama u odnosu na toksičnost po majku (smanjena tjelesna težina i potrošnja hrane).

Oralna primjena dimetil fumarata u dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dan gravidnim ženkama kunića tokom organogeneze nije imala uticaja na embrio-fetalni razvoj i dovela je do smanjenja tjelesne mase majke kod doze 7 puta veće od preporučene i povećanom broju abortusa kod doze 16 puta veće od preporučene na osnovu PIK.

Oralna primjena dimetil fumarata u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan pacovima tokom gravidnosti i dojenja dovela je do manjih tjelesnih masa u F1 potomstvu i kašnjenja u seksualnom sazrijevanju mužjaka F1 potomstva kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Nije bilo uticaja na plodnost u F1 potomstvu. Manja tjelesna masa potomstva smatrala se sekundarnom pojavom u odnosu na toksičnost po majku.

Dva ispitivanja toksičnosti sprovedena kod juvenilnih pacova svakodnevnom peroralnom primjenom dimetil fumarata od 28. do 90. – 93. dana poslije okota (što odgovara uzrastu od otprilike 3 ili više godina kod ljudi) otkrila su toksičnost za ciljne organe bubreg i predželudac slične onima ustanovljenim kod odraslih životinja. U prvom ispitivanju, dimetil fumarat nije uticao na razvoj, neurobihejvioralno ponašanje ili plodnost ženki i mužjaka pri primjeni doza do najviše 140 mg/kg/dan (približno 4,6 puta više od preporučene doze za ljude na osnovu ograničenih podataka za PIK kod pedijatrijskih pacijenata). Slično tome, u drugom ispitivanju na juvenilnim mužjacima pacova uticaj na reproduktivne organe i pomoćne žlijezde mužjaka nijesu primijećeni pri primjeni doza dimetil fumarata do najviše 375 mg/kg na dan (približno 15 puta više od pretpostavljene vrijednosti PIK pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi). Međutim, kod juvenilnih mužjaka pacova bili su uočeni smanjeni sadržaj minerala i gustina kosti femura i lumbalnih pršljena. Denzitometrijske promjene kostiju primijećene su takođe i kod juvenilnih pacova nakon oralne primjene diroksimel fumarata, drugog estra fumarne kiseline koji se in vivo metaboliše u isti aktivni metabolit monometil fumarat. NOAEL vrijednost za denzitometrijske promjene kod juvenilnih pacova bila je približno 1,5 puta veća od predviđene vrijednosti PIK pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća je povezanost između uticaja na kosti i manje tjelesne mase, ali se ne može isključiti ni direktan uticaj. Nalazi na kostima od ograničenog su značaja za odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente nije poznat.

Sadržaj kapsule (gastrorezistentne mini tablete):

Celuloza, mikrokristalna (PH112);

Krospovidon (tip A);

Talk;

Povidon K30;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Magnezijum stearat;

Trietil citrat;

Metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer (1:1);

Hipromeloza;

Titan dioksid (E171);

Triacetin.

Sastav kapsule (tijelo/kapa):

Želatin;

Titan dioksid (E171);

Brilliant blue FCF FD&C Blue 1 (E133);

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Sastav crnog mastila za štampu

Šelak;

Kalijum hidroksid;

Propilen glikol (E1520);

Gvožđe (III) oksid, crni (E172);

Amonijak, rastvor koncentrovani;

Voda, prečišćena.

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Al/PVC-Al blister, koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.

Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8 blistera sa 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Dimetex sadrži aktivnu supstancu dimetil fumarat.

Lijek Dimetex se koristi za liječenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS) pacijenata od 13 godina i starijih.

MS je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu. Relapsnu-remitentnu MS karakterišu ponavljani napadi (relapsi) simptoma nervnog sistema. Simptomi variraju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme sa vidom (npr. zamagljen vid ili dvostruke slike).Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati kad relaps prođe, ali neki problemi mogu i ostati.

Kako lijek Dimetex djeluje

Čini se da lijek Dimetex djeluje tako što zaustavlja oštećenja mozga i kičmene moždine izazvana djelovanjem odbrambenog sistema tijela. To Vam takođe može pomoći u odlaganju narednog pogoršanja MS.

Lijek Dimetex ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na dimetil fumarat ili na bilo koji od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• ako se sumnja da bolujete od rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) ili ako Vam je PML potvrđena.

Upozorenja i mjere opreza:

Lijek Dimetex može uticati na broj bijelih krvnih ćelija, na funkciju bubrega i jetre. Prije nego što počnete da uzimate lijek Dimetex, ljekar će Vam zatražiti da uradite analize krvi kako bi ustanovio broj Vaših bijelih krvnih ćelija i provjerio da li Vaši bubrezi i jetra rade pravilno. Vaš ljekar će povremeno sprovoditi ove analize tokom liječenja. Ukoliko se broj Vaših bijelih krvnih ćelija smanjuje u toku liječenja lijekom Dimetex, Vaš ljekar može zatražiti dodatna ispitivanja ili prekinuti liječenje ovim lijekom.

Obavijestite svog ljekara prije uzimanja lijeka Dimetex ako imate:

-tešku bolest bubrega

-tešku bolest jetre

-bolest želuca ili crijeva

-ozbiljnu infekciju (kao što je zapaljenje pluća)

Tokom liječenja lijekom Dimetex može doći do pojave herpes zoster infekcije. U nekim slučajevima došlo je i do ozbiljnih komplikacija. Ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera, odmah obavijestite svog ljekara.

Ako mislite da se Vaša MS pogoršava (npr. osjećate slabost ili promjene vida) ili ako primijetite bilo kakve nove simptome, odmah se obratite svom ljekaru jer su to možda simptomi rijetke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može dovesti do teškog invaliditeta ili smrtnog ishoda.

Rijedak ali ozbiljan poremećaj funkcije bubrega (Fanconi-jev sindrom) prijavljen je pri primjeni lijeka koji sadrži dimetil fumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline, a koristi se za liječenje psorijaze (bolest kože). Ako primijetite da mokrite više nego uobičajeno, da ste žedniji i pijete više tečnosti nego inače, ako Vam se mišići čine slabijim, ako dođe do preloma kosti ili samo imate bolove, obratite se ljekaru što prije kako bi se ovo moglo dalje ispitati.

Djeca i adolescenti

Gore navedena upozorenja i mjere opreza odnose se i na djecu. Lijek Dimetex se može primjenjivati kod djece i adolescenata od 13 godina i starijih. Nema podataka o primjeni kod djece mlađe od 10 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, a posebno:

-Ljekove koji sadrže estre fumarne kiseline (fumarate) koji se koriste za liječenje psorijaze.

-Ljekove koji utiču na imuni sistem uključujući druge ljekove koji se koriste za liječenje MS, kao fingolimod, natalizumab teriflunomid, alemtuzumab, okrelizumab ili kladribin, ili neke ljekove koji se uobičajeno koriste za u terapiji kancera (raka) (rituksimab ili mitoksantron).

-Ljekove koji utiču na bubrege uključujući i neke antibiotike (koji se koriste za liječenje infekcija), “tablete za mokrenje” (diuretici), određene vrste ljekova protiv bolova (kao što je ibuprofen i slični protivzapaljenski (antiinflamatorni) ljekovi i ljekovi koji se izdaju bez ljekarskog recepta) i ljekove koji sadrže litijum.

-Uzimanje lijeka Dimetex sa određenim vrstama vakcina (žive vakcine) može dovesti do infekcije, zato ih treba izbjegavati. Vaš doktor će Vas posavjetovati da li smijete da primite neke druge vrste vakcina (mrtve vakcine).

Uzimanje lijeka Dimetex sa hranom ili pićem

Konzumiranje više nego samo malih količina (više od 50 ml) jakih alkoholnih pića (sa više od 30% alkohola po volumenu, npr. žestoka pića) treba izbjegavati u periodu od jednog sata nakon uzimanja lijeka Dimetex, budući da alkohol i ovaj lijek mogu stupiti u interakciju. To može dovesti do zapaljenja želuca (gastritis), naročito kod ljudi koji su već skloni gastritisu.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ne uzimajte lijek Dimetex ako ste trudni osim ako nijeste o tome razgovarali sa svojim ljekarom.

Dojenje

Nije poznato da li se aktivna supstanca lijeka Dimetex, dimetil fumarat, izlučuje u majčino mlijeko. Lijek Dimetex ne smije se uzimati u periodu dojenja. Vaš ljekar će Vam pomoći da odlučite da li treba da prestanete da dojite ili da prestanete sa primjenom lijeka Dimetex. To uključuje razmatranje koristi dojenja za Vaše dijete i koristi liječenja za Vas.

Uticaj lijeka DIMETEX na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Uticaj lijeka Dimetex na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije poznat. Ne očekuje se da će lijek Dimetex imati uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Početna doza

120 mg dva puta dnevno.

Početnu dozu uzimajte prvih 7 dana, a zatim uzimajte dozu održavanja.

Doza održavanja

240 mg dva puta dnevno.

Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.

Progutajte svaku kapsulu cijelu sa vodom. Kapsulu ne smijete dijeliti, lomiti, rastvoriti, sisati ili žvakati jer to može povećati neka neželjena dejstva.

Uzimajte lijek Dimetex uz obrok – hrana može pomoći da se smanje neka veoma česta neželjena dejstva (navedena u dijelu 4).

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Dimetex se može primjenjivati kod djece i adolescenata od 13 godina i starijih. Nema podataka o primjeni kod djece mlađe od 10 godina.

Ako ste uzeli više lijeka Dimetex nego što je trebalo

Javite se odmah svom ljekaru ako ste uzeli previše kapsula. Možda ćete imati neželjena dejstva slična onima opisanima u nastavku teksta, u dijelu 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Dimetex

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Možete uzeti propuštenu dozu ukoliko je razmak između doza najmanje 4 sata. U suprotnom, sačekajte do sljedeće doze po uobičajenom rasporedu doziranja.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Dimetex može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Lijek Dimetex može smanjiti broj limfocita (vrsta bijelih krvnih ćelija). Ako imate mali broj bijelih krvnih ćelija, može se povećati rizik od pojave infekcija, uključujući i rizik od pojave rijetke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML može dovesti do teškog invaliditeta ili smrtnog ishoda. Ukoliko se PML pojavila nakon 1 do 5 godina liječenja, ljekar bi trebalo da nastavi da prati broj Vaših bijelih krvnih ćelija tokom liječenja, a Vi biste trebali da obratite pažnju na sve potencijalne simptome PML-a kako je opisano u nastavku. Rizik od PML-a može biti veći ako ste prethodno uzimali lijek koji umanjuje funkcionalnost Vašeg imunog sistema.

Simptomi PML-a mogu biti slični ponovnoj pojavi MS-a. Simptomi mogu uključiti novu pojavu ili pogoršanje slabosti na jednoj strani tijela, nezgrapnost, promjene vida, razmišljanja ili pamćenja, konfuziju (zbunjenost) ili promjene ličnosti ili poteškoće u govoru i komunikaciji koje mogu trajati više od nekoliko dana. Zbog toga, ako smatrate da Vam se pogoršavaju simptomi multiple skleroze ili ako primijetite bilo kakve nove simptome tokom liječenja lijekom Dimetex, vrlo je važno da se što prije obratite ljekaru. Razgovarajte i sa svojim partnerom ili njegovateljem i obavijestite ih o svom liječenju. Mogu se pojaviti simptomi kojih nijeste svjesni.

Ako Vam se pojave bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite svom ljekaru.

Teške alergijske reakcije

Učestalost teških alergijskih reakcija ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznata učestalost).

Crvenilo lica ili tijela (crvenilo uz nalet vrućine) je veoma često neželjeno dejstvo. Međutim, ukoliko imate nalet crvenila praćen crvenim osipom ili koprivnjačom i javi se bilo koji od sljedećih simptoma:

-otok lica, usana, usta ili jezika (angioedem);

-zviždanje u grudima, otežano disanje ili nedostatak vazduha (dispneja, hipoksija);

-vrtoglavica ili gubitak svijesti (hipotenzija);

onda to može da bude teška alergijska reakcija (anafilaksa).

Prekinite uzimanje lijeka Dimetex i javite se odmah ljekaru.

Veoma česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek:

-crvenilo lica ili tijela, osjećaj topline, vrućine, žarenja ili svraba (crvenilo uz nalet vrućine);

-proliv (dijareja);

-mučnina;

-bol u stomaku ili grčevi u stomaku.

Uzimanje lijeka sa hranom može da pomogne u smanjenju prethodno navedenih neželjenih dejstava.

Dok uzimate lijek Dimetex, veoma često se analizama urina utvrđuje prisustvo supstance nazvane ketoni, a koje se prirodno stvaraju u tijelu.

Razgovarajte sa svojim ljekarom kako liječiti ova neželjena dejstva. Ljekar Vam može smanjiti dozu. Ne smanjujte dozu ukoliko Vam ljekar ne kaže da je smanjite.

Česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek:

-zapaljenje sluzokože crijeva (gastroenteritis);

-povraćanje;

-otežano varenje (dispepsija);

-zapaljenje sluzokože želuca (gastritis);

-poremećaj probavnog sistema;

-osjećaj žarenja;

-navala vrućine, osjećaj vrućine;

-svrab kože (pruritus);

-osip;

-ružičaste ili crvene mrlje na koži (eritem);

-opadanje kose (alopecija).

Neželjena dejstva koja se mogu utvrditi laboratorijskim analizama krvi ili mokraće

- mali broj bijelih krvnih ćelija (limfopenija, leukopenija) u krvi. Smanjenje broja bijelih krvnih ćelija može značiti da Vaše tijelo ima manju sposobnost da se bori protiv infekcije. Ako imate ozbiljnu infekciju (kao što je zapaljenje pluća), odmah se obratite svom ljekaru;

-prisustvo proteina (albumin) u mokraći;

-povećane vrijednosti enzima jetre (ALT, AST) u krvi.

Povremena neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek:

-alergijske reakcije (preosjetljivost)

-smanjenje broja trombocita u krvi

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

-zapaljenje jetre i povećanje vrijednosti enzima jetre (ALT ili AST u kombinaciji sa bilirubinom);

-herpes zoster sa simptomima kao što su plikovi, osjećaj pečenja, svrab ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dijela tijela ili lica i drugim simptomima kao što su groznica (povišena tjelesna temperatura) i slabost u ranim fazama infekcije, nakon čega slijede utrnulost, svrab ili crvene mrlje praćene jakim bolom;

-curenje iz nosa (rinoreja)

Djeca (od 13 godina i starija) i adolescenti

Prethodno navedena neželjena dejstva se takođe odnose na djecu i adolescente.

Neka neželjena dejstva su češće prijavljivana kod djece i adolescenata nego kod odraslih, npr. glavobolja, bol u stomaku ili grčevi u stomaku, mučnina (povraćanje), bol u grlu, kašalj i bolne menstruacije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek DIMETEX

• Aktivna supstanca je dimetil fumarat.

Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 120 mg dimetil fumarata.

Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 240 mg dimetil fumarata.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule (gastrorezistentne mini tablete): celuloza, mikrokristalna (PH112); krospovidon (tip A); talk; povidon K30; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat; trietil citrat; metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer (1:1); hipromeloza; titan dioksid (E171); triacetin.

Sastav kapsule (tijelo/kapa): želatin; titan dioksid (E171); Brilliant blue FCF-FD&C Blue 1 (E133); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Sastav crnog mastila za štampu: šelak; kalijum hidroksid; propilen glikol (E1520); gvožđe (III) oksid, crni (E172); amonijak, rastvor koncentrovani; voda, prečišćena.

Kako izgleda lijek DIMETEX i sadržaj pakovanja

Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Tvrda želatinska kapsula sa zelenom neprozirnom kapicom i bijelim neprozirnim tijelom, dužine 21,4 mm, s utisnutom oznakom „DMF 120” crnim mastilom na tijelu kapsule, koja sadrži deset bijelih do skoro bijelih mini tableta.

Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Al/PVC-Al blister, koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

Tvrda želatinska kapsula sa zelenom neprozirnom kapicom i tijelom, dužine 23,2 mm, s utisnutom oznakom „DMF 240” crnim mastilom na tijelu kapsule, koja sadrži dvadeset bijelih do skoro bijelih mini tableta.

Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Al/PVC-Al blister, koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8 blistera sa 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo Podgorica,

Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

1. Pharmadox Healthcare Ltd., KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

2. Adalvo Limited, Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann SGN3000, Malta

3. Kevaro Group EOOD, Floor 5, Ulitsa Tzaritsa Elenora 9 Office 23, Sofia, 1618, Bugarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda: 2030/25/497 – 1100 od 31.01.2025. godine

Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda: 2030/25/498 – 1101 od 31.01.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2025. godine