DASATINIB PHARMASCIENCE 20mg film tableta

Lijek Dasatinib Pharmascience je indikovan za liječenje odraslih pacijenta sa:

• novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+) hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi.
• CML u hroničnoj fazi, ubrzanoj fazi ili fazi blastne krize uz rezistenciju ili intoleranciju na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.
• Ph+ akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) i limfoidnom blastnom CML uz rezistenciju ili intoleranciju na prethodnu terapiju.

Lijek Dasatinib Pharmascience je indikovan za liječenje pedijatrijskih pacijenta sa:

• novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi ili Ph+ CML u hroničnoj fazi kod pacijenta koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.
• novodijagnostikovanom Ph+ ALL u kombinaciji sa hemioterapijom.

Liječenje treba da započne ljekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju i liječenjkod pacijenta sa leukemijom.

Doziranje

Odrasli pacijenti

Preporučena početna doza dasatiniba u hroničnoj fazi CML iznosi 100 mg jedanput dnevno.

Preporučena početna doza dasatiniba u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) CML ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jedanput dnevno (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ CML u hroničnoj fazi i Ph+ ALL)

Doziranje za djecu i adolescente zasniva se na tjelesnoj masi (vidjeti Tabelu 1). Dasatinib se primjenjuje peroralno jedanput dnevno u obliku lijeka Dasatinib Pharmascience film tableta. Svaka 3 mjeseca, a po potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunati na osnovu promjena u tjelesnoj masi. Tableta se ne preporučuje za pacijente tjelesne mase manje od 10 kg; kod tih pacijenta treba koristiti prašak za oralnu suspenziju. Preporučuje se da se doza poveća ili smanji u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta i podnošljivosti lijeka kod pojedinog pacijenta. Nema iskustva sa liječenjem lijekom Dasatinib Pharmascience kod djece mlađe od godinu dana.

Lijek Dasatinib Pharmascience film tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nijesu bioekvivalentni. Pacijenti koji mogu progutati tablete i žele da pređu sa dasatinib prašak za oralnu suspenziju na lijek Dasatinib Pharmascience film tablete, odnosno pacijenti koji ne mogu progutati tablete i žele da pređu sa tableta na oralnu suspenziju, mogu to da učine pod uslovom da se slijede tačne preporuke za doziranje za odabrani farmaceutski oblik.

Preporučena početna dnevna doza lijeka Dasatinib Pharmascience kod pedijatrijskih pacijenta prikazana je u Tabeli 1.

Tabela 1: Doza lijeka Dasatinib Pharmascience film tableta za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi ili Ph+ALL

a Tableta se ne preporučuje za pacijente tjelesne mase manje od 10 kg; kod ovih pacijenta treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Trajanje liječenja

U kliničkim ispitivanjima liječenje dasatinibom kod odraslih sa Ph+ CML u hroničnoj fazi, CML u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) ili Ph+ ALL i kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi, se nastavilo do progresije bolesti ili dok ga pacijent više nije mogao podnositi. Efekat prekida liječenja na dugotrajan ishod bolesti nakon postizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response (CCyR), značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) i MR 4.5] nije ispitivan.

U kliničkim ispitivanjima, liječenja dasatinibom kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ ALL se primjenjivalo kontinuirano, kao dodatak uzastopnim blokovima osnovne hemioterapije, tokom najviše dvije godine. Kod pacijenta koji se zatim podvrgnu transplataciji matičnih ćelija dasatinib se može primjenjivati još godinu dana nakon transplatacije.

Da bi se postigla preporučena doza, lijek Dasatinib Pharmascience je dostupan u obliku film tableta od 20 mg, i 100 mg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na osnovu odgovora pacijeta i podnošljivosti lijeka.

Postupno povećanje doze

U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenta sa CML i Ph+ ALL, povećanje doze na 140 mg jedanput dnevno (hronična faza CML) ili 180 mg jedanput dnevno (uznapredovala faza CML ili Ph+ ALL) je bilo dopušteno kod pacijenta koji nijesu postigli hematološki ili citogenetski odgovor na preporučenu početnu dozu.

Postupno povećavanje doze prikazano je u Tabeli 2 i preporučuje se za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji ne postignu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim vremenskim tačkama prema trenutno važećim smjernicama za liječenje i koji podnose liječenje.

Tabela 2: Povećanje doze za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi

Postupno povećavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL se ne preporučuje, jer se kod tih pacijenta lijek Dasatinib Pharmascience primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom.

Prilagođavanje doze lijeka zbog neželjenih dejstava

Mijelosupresija

U kliničkim ispitivanjima je mijelosupresija zbrinjavana preskakanjem doze, smanjenjem doze ili prekidom ispitivanja lijeka. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primjenjivane su po potrebi.

Hematopoetski faktor rasta primjenjivan je kod pacijenta sa rezistentnom mijelosupresijom. Smjernice za prilagođavanje doze kod odraslih ukratko su prikazane u Tabeli 3, a za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi u Tabeli 4. Smjernice za pedijatrijske pacijente sa Ph+ ALL liječene u kombinaciji sa hemioterapijom navedene su u zasebnom paragrafu ispod tabela.

Tabela 3: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod odraslih

ABC: absolutni broj neutrofila

Tabela 4: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod pedijatrjskih pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi

ABN: absolutni broj neutrofila

*nije dostupna tableta u nižoj dozi.

Ako kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi ponovno nastupe neutropenija ili trombocitopenija stepena ≥ 3 tokom potpunog hematološkog odgovora, primjenu lijeka Dasatinib Pharmascience je potrebno privremeno prekinuti, a zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije srednjeg stepena i odgovora bolesti.

Kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ ALL se ne preporučuje prilagođavanje doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1. - 4. stepena. Ako se zbog neutropenije i/ili trombocitopenije sljedeći blok terapije mora odložiti za više od 14 dana, primjenu lijeka Dasatinib Pharmascience je potrebno privremeno prekinuti, a zatim nastaviti sa primjenom iste doze kada se započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija potraju, pa se sljedeći blok terapije odloži za još 7 dana, potrebno je sprovesti procjenu kostne srži kako bi se odredili celularnost i procenat blasta. Ako je celularnost kostne srži < 10%, liječenje lijekom Dasatinib Pharmascience je potrebno privremeno prekinuti dok ABN ne bude > 500/μl (0,5 x 109/l), kada se liječenje može nastaviti punom dozom. Ako je celularnost koštne srži > 10%, može se razmotriti nastavak liječenja lijekom Dastinib Pharmacience.

Nehematološke neželjene reakcije

Ako se javi umjerena, nehematološka neželjena reakcija 2. stepena na dasatinib, liječenje treba obustaviti sve do povlačenja neželjene reakcije ili povratka na početno stanje. Ako se neželjena reakcija pojavila prvi put, liječenje treba nastaviti istom dozom, a ako se radilo o ponovnom nastupu neželjene reakcije, dozu treba smanjiti. Ako se uz liječenje dasatinibom razvije teška nehematološka neželjena reakcija 3. ili 4. stepena, liječenje se mora obustaviti sve dok se neželjena reakcija ne povuče. Nakon toga može se nastaviti sa liječenjem na odgovarajući način uz manju dozu, zavisno od inicijalne težine neželjene reakcije. Kod pacijente sa CML u hroničnoj fazi koji su primali 100 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti doza na 80 mg jedanput dnevno uz dalje smanjenje doze od 80 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ukoliko je preporučeno. Kod pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL koji primaju 140 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjenje doze na 100 mg jedanput dnevno uz dalje smanjenje sa 100 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ako je potrebno. Kod pedijatrijskih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi, koji imaju nehematološke neželjene reakcije treba se pridržavati prethodno navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških neželjenih reakcija. Kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ ALL koji imaju nehematološke neželjene reakcije po potrebi treba smanjiti dozu za jedan nivo, u skladu sa prethodno navedenim preporukama za smanjenje doze u slučaju hematoloških neželjenih reakcija.

Pleuralna efuzija

Ako se dijagnostikuje pleuralna efuzija, treba prekinuti primjenu dasatiniba sve dok se pacijent ne pregleda, do povlačenja simptoma ili do povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od približno nedjelju dana, treba razmotriti primjenu diuretika ili kortikosteroida ili oba istovremeno (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti dasatinib u dozi nižoj za jedan nivo. Nakon povlačenja teške (3. ili 4. stepena) epizode, liječenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, zavisno od inicijalne težine neželjene rekcije.

Smanjenje doze kod istovremene primjene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpfruta zajedno sa lijekom Dasatinib Pharmacience (vidjeti odjeljak 4.5). Ako je moguće, za istovremenu primjenu treba odabrati neki drugi lijek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se lijek Dasatinib Pharmacience mora primjenjivati istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na:

• 40 mg na dan kod pacijenta koji uzimaju dasatinib u dozi od 140 mg dnevno.
• 20 mg na dan kod pacijenta koji uzimaju dasatinib u dozi od 100 mg dnevno.
• 20 mg na dan kod pacijenta koji uzimaju dasatinib u dozi od 70 mg dnevno.

Kod pacijenta koji uzimaju lijek Dasatinib Pharmacience u dozi od 60 mg ili 40 mg dnevno potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Dasatinib Pharmacience do prestanka liječenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na nižu dozu primjenom praška za oralnu suspenziju (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka dasatinib prašak za oralnu suspenziju). Potreban je period ispiranja od približno 1 nedjelje između prekida primjene inhibitora i ponovnog uvođenja lijeka Dasatinib Pharmacience.

Predviđa se da će tako smanjene doze lijeka Dasatinib Pharmacience prilagoditi područje ispod krive (AUC) do raspona zabilježenog bez inhibitora CYP3A4; međutim, nijesu dostupni klinički podaci za takve prilagođene doze kod pacijenta koji primaju snažne inhibitore CYP3A4. Ako pacijent ne podnosi lijek Dasatinib Pharmacience nakon smanjenja doze, treba obustaviti primjenu snažnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primjenu lijeka Dasatinib Pharmacience do prestanka liječenja inhibitorom. Nakon prekida liječenja inhibitorom potreban je period ispiranja od približno jedne nedjelje prije nego što se poveća doza lijeka Dasatinib Pharmacience.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod starijih pacijenta nijesu zabilježene klinički relevantne u farmakokinetici povezane sa godinama. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu.

Ipak, lijek Dasatinib Pharmacience se mora koristiti sa oprezom kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedena klinička ispitivanja sa dasitinibom kod pacijenta sa smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje kod pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi isključilo je pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta veća od gornje granice normalnog raspona, a ispitivanja kod pacijenta sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili intoleratni na prethodnu terapiju imatinibom isključila su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, kod pacijenta sa bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa.

Način primjene

Lijek Dasatinib Pharmacience se mora primijeniti peroralno.

Film tablete se ne smiju drobiti, rezati niti žvakati, kako bi se održala dosljednost doziranja i smanjio rizik od dermalne izloženosti; moraju se progutati cijele. Film tablete se ne smiju rastvarati jer je izloženost lijeku kod pacijenta koji uzmu rastopljenu tabletu manja nego kod onih koji progutaju cijelu tabletu. Za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi i Ph+ ALL i odrasle pacijente sa CML u hroničnoj fazi koji ne mogu progutati tablete dostupan je dasatinib prašak za oralnu suspenziju.

Lijek Dasatinib Pharmacience se može uzimati uz obrok ili bez njega, ali se mora uzimati uvijek dosljedno ili ujutro ili uveče (vidjeti odjejak 5.2). Lijek Dasatinib Pharmacience se ne smije uzimati sa grejpfrutom ni sokom od grejpfruta (vidjeti odjeljak 4.5).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citohroma P450 (CYP) 3A4. Zbog toga postoji mogućnost interakcije sa drugim istovremeno primijenjenim ljekovima koji se metabolišu primarno preko CYP3A4 ili moduliraju aktivnost tog enzima (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena primjena dasatiniba i ljekova ili supstanci koje potentno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Zbog toga se kod pacijenta koji primaju dasatinib ne preporučuje istovremena primjena potentnih inhibitora CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena primjena dasatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) mogu znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik od neuspjeha liječenja. Zbog toga je kod pacijenta koji primaju dasatinib potrebno odabrati alternativne ljekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. Zbog toga je potreban oprez kada se dasatinib primjenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena primjena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijum hidroksida/magnezijum hidroksida može smanjiti izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se preparati sa aluminijum hidroksidom ili magnezijum hidroksidom moraju primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti odjeljak 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja pojedinačne doze pacijenti sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (vidjeti odjeljak 5.2). Zbog ograničenja ovog kliničkog ispitivanja, oprez je potreban pri primjeni dasatiniba kod pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre.

Važne neželjene reakcije

Mijelosupresija

Liječenje dasatinibom povezano je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova pojava je ranija i češća kod pacijenta u uznapredovaloj fazi CML ili Ph+ ALL nego kod onih u hroničnoj fazi CML. Kod odraslih pacijenta u uznapredovaloj fazi CML ili Ph+ ALL liječenih dasatinibom u monoterapiji, potrebno je raditi pregled kompletne krvne slike svake nedjelje tokom prva 2 mjeseca liječenja, a nakon toga jedanput mjesečno ili prema kliničkoj indikaciji. Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi, kompletna krvna slika treba da se analizira svake 2 nedjelje tokom 12 nedjelja, a zatim svaka 3 mjeseca nakon toga ili prema kliničkoj indikaciji. Kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ ALL liječenih dasatinibom u kombinaciji sa hemioterapijom kompletnu krvnu sliku treba napraviti prije početka svakog bloka hemioterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tokom konsolidacijskih blokova hemioterapije kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 dana do oporavka (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće se rešava privremenim prekidom primjene ili smanjenjem doze dasatiniba.

Krvarenje

Kod pacijenta sa CML u hroničnoj fazi (n=548), 5 pacijenta (1%) koji su primali dasatinib imali su 3. ili 4. stepen krvarenja. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu lijeka Dasatinib Pharmascience (n=304), teško krvarenje u centralnomi nervnom sistemu (CNS) javilo se kod 1% pacijenta. Jedan je slučaj imao smrtni ishod i bio je povezan sa trombocitopenijom 4. stepena prema opštim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria - CTC).

Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stepena javilo se kod 6% pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi i generalno je zahtijevalo prekid liječenja i primjenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stepena javila su se kod 2% pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi. Kod tih pacijenta većina neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjima bila je povezana sa trombocitopenijom 3. ili 4. stepena (vidjeti odjeljak 4.8). Dodatno, određivanje trombocita in vitro i in vivo sugeriše da liječenje lijekom Dasatinib Pharmascience reverzibilno utiče na aktivaciju trombocita.

Neophodno je biti na oprezu ako pacijenti moraju uzimati ljekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tečnosti

Dasatinib je udružen sa zadržavanjem tečnosti. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, zadržavanje tečnosti 3. ili 4. stepena bilo je zabilježeno kod 13 pacijenta (5%) u grupi liječenoj dasatinibom zatim kod 2 pacijenta (1%) u grupi liječenoj imatinibom (vidjeti odjeljak 4.8). Među svim pacijentima sa CML u hroničnoj fazi liječenima lijekom Dasatinib Pharmascience, teško zadržavanje tečnosti primijećeno je kod 32 pacijenta (6%) koja su lijek Dasatinib Pharmascience primali u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL koji su primali lijek Dasatinib Pharmascience u preporučenoj dozi (n=304), zadržavanje tečnosti 3. ili 4. stepena bilo je prijavljeno kod 8% pacijenta, uključujući pleuralnu efuziju 3. ili 4. stepena kod 7% i perikardijalni izliv 3. ili 4. stepena kod 1% pacijenta. Među tim pacijentima plućni edem 3. ili 4. stepena bio je prijavljen kod 1% pacijenta, jednako kao i plućna hipertenzija.

Kod pacijenta koji razviju simptome koji upućuju na pleuralnu efuziju, kao što su dispneja ili suvi kašalj, potrebno je napraviti rendgenski snimak pluća. Pleuralna efuzija 3. ili 4. stepena može zahtijevati izvođenje torakocenteze i terapiju kiseonikom. Neželjene reakcije zadržavanja tečnosti uglavnom su bile zbrinute uvođenjem potpornih mjera koje su uključivale primjenu diuretika i kratkotrajnu primjenu steroida (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8). Kod pacijenta starosti od 65 ili više godina veća je vjerovatnoća pleuralne efuzije, dispneje, kašlja, perikardijalnog izliva i kongestivne srčane insuficijencije nego kod mlađih pacijenta, pa zbog toga stariji pacijenti moraju pažljivo pratiti.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezana sa liječenjem dasatinibom (vidjeti odjeljak 4.8). U ovim slučajevima PAH je bila zabilježena nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i nakon više od jedne godine liječenja.

Prije početka liječenja dasatinibom pacijent se mora pregledati na znakove i simptome eventualnih osnovnih bolesti srca ili pluća. Na početku liječenja mora se napraviti ultrazvuk srca kod svakog pacijenta kod kojeg postoje simptomi bolesti srca i razmotriti potrebu ultrazvuka srca kod pacijenta kod kojih postoje rizični faktori za bolesti srca ili pluća. Kod pacijenta koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralnu efuziju, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu sa preporukama za liječenje nehematoloških neželjenih reakcija (vidjeti odjeljak 4.2), za vrijeme ove evaluacije mora se smanjiti dozu dasatiniba ili prekinuti njegovu primjenu. Ako se ne pronađe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid terapije, mora se razmotriti dijagnoza PAH-a. Dijagnostička obrada mora slijediti i biti u skladu sa standardnim smjernicama. Ako se potvrdi PAH, primjena dasatiniba mora se trajno prekinuti. Praćenje pacijenta mora biti u skladu sa standardnim smjernicama. Nakon prestanka terapije dasatinibom kod pacijenta sa PAH-om koji su primali dasatinib primijećena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib može produžiti repolarizaciju srčane komore (QT interval) (vidjeti odjeljak 5.3). Od 258 pacijenta liječenih dasatinibom i 258 pacijenta liječenih imatinibom u ispitivanju faze III terapije novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, po 1 pacijent (< 1%) u svakoj grupi imao je produženje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao neželjena reakcija. Medijana promjene QTcF u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 3,0 msec kod pacijenta liječenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msec kod pacijenta liječenih imatinibom. Po jedan pacijent (<1%) u svakoj grupi imao je QTcF >500 msec. Kod 865 pacijenta sa leukemijom koji su bili liječeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima faze II, prosječne promjene od početnih vrijednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msec; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti bile su <7 msec (vidjeti odjeljak 4.8).

Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao neželjena reakcija kod 15 (1%) od 2182 pacijenta koji su rezistentni ili intoleratni na prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim ispitivanjima. Kod 21 pacijenta (<1%) zabilježen je QTcF >500 msec.

Dasatinib se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenta koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje pacijente sa hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, pacijente sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijente koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala i pacijente na kumulativno visokoj dozi terapije antraciklinom. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigovati prije primjene dasatiniba.

Kardiološke neželjene reakcije

Dasatinib je ispitivan u randomizovanom kliničkom ispitivanju kod 519 pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi u koje su bili uključeni pacijenti sa postojećom srčanom bolešću. Kardiološke neželjene reakcije kao što su kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija, perikardijalni izliv, aritmije, palpitacije, produženje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bile su zabilježene kod pacijenta koji su uzimali dasatinib. Kardiološke neželjene reakcije su bile češće kod pacijenta sa rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi. Pacijenti sa rizičnim faktorima (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest koronarnih arterija) moraju se pažljivo nadgledati zbog kliničkih znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u grudima, nedostatak vazduha i dijaforeza.

Ako se razviju ti klinički znaci ili simptomi, ljekarima se savjetuje da privremeno prekinu primjenu dasatiniba i razmotre potrebu za primjenom neke druge terapije specifične za CML. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a prije nastavka liječenja dasatinibom, mora se izvršiti procjena srčane funkcije. Dasatinib se može nastaviti primjenjivati u prethodnoj dozi u slučaju da su neželjene reakcije bile blage/umjerene (≤2 stepena) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških neželjena reakcija (≥3 stepena) (vidjeti odjeljak 4.2). Pacijenti kod kojih se nastavlja liječenje se moraju periodično kontrolisati.

Pacijenti sa nekontrolisanom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Trombotska mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su sa trombotskom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene kod primjene dasatiniba (vidjeti odjeljak 4.8). Ako laboratorijski ili klinički nalazi kod pacijenta koji prima lijek Dasatinib Pharmascience upućuju na TMA, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Dasatinib Pharmascience i sprovesti opsežnu ocjenu radi utvrđivanja TMA, uključujući određivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti antitjela na ADAMTS13. Ako je nivo antitijela na ADAMTS13 povišen, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, liječenje lijekom Dasatinib Pharmascience se ne smije nastaviti.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenta koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se reaktivacija tog virusa nakon primjene inhibitora BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja lijekom Dasatinib Pharmascience. Prije početka liječenja pacijenta sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one sa aktivnom bolešću) kao i pacijenta za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno liječenje lijekom Dasatinib Pharmascience, potrebno je pažljivo nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti odjeljak 4.8).

Efekti na rast i razvoj kod pedijatrijskih pacijenta

U ispitivanjima lijeka dasatinib sprovedenima kod pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni/intolerantni na imatinib i prethodno neliječenih pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi, lijekom uzrokovani neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju su nakon najmanje 2 godine liječenja prijavljeni kod 6 (4,6%) pacijenta, a jedan od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu 3. stepena). Tih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize, osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (vidjeti odjeljak 5.1). Ove je rezultate teško tumačiti u kontekstu hroničnih bolesti kao što je CML i zahtijevaju dugotrajno praćenje.

U ispitivanjima lijeka dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom sprovedenima kod pedijatrijskih pacijenta sa novodijagnostikovanim Ph+ ALL, neželjeni događaji uzrokovani lijekom povezani sa rastom i razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine liječenja prijavljeni kod 1 (0,6%) pacijenta. Radilo se o osteopeniji 1. stepena.

Zaostajanje u rastu primijećeno je kod pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom Dasatinib Pharmascience u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje rasta i razvoja kostiju kod pedijatrijskih pacijenata.

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. zanemariljive količine natrijuma.

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istovremena primjena dasatiniba i ljekova ili supstanci koje su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Zbog toga se kod pacijenta koji primaju dasatinib ne preporučuje sistemska primjena potentnog inhibitora CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.2).

Na osnovu in vitro ispitivanja, vezivanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se mogle utvrditi interakcije dasatiniba sa ljekovima vezanima za proteine. Nije poznato u kojoj mjeri dasatinib može istisnuti druge ljekove iz veze sa proteinima i obrnuto i koliki to ima klinički značaj.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kad se dasatinib primijenio nakon 8 dana svakodnevne primjene 600 mg rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, AUC dasatiniba se smanjio za 82%. Drugi ljekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum ) takođe mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. Kod pacijenta kod kojih je indkovana primjena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 moraju se koristiti alternativni ljekovi koji slabije indukuju taj enzim. Dozvoljena je istovremena primjena dasatiniba sa deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4; kod istovremena primjene sa deksametazonom očekuje se smanjenje AUC dasatiniba za približno 25%, što vjerovatno nije klinički značajno.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije želudačne kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin ili omeprazol) vjerovatno će smanjiti izloženost dasatinibu. U ispitivanju pojedinačne doze kod zdravih ispitanika, primjenom famotidina 10 sati prije pojedinačne doze lijeka Dasatinib Pharmascience smanjila se izloženost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika, jednokratna primjena doze lijeka Dasatinib Pharmascience od 100 mg 22 sata nakon četvorodnevne primjene doze omeprazola od 40 mg u stanju dinamičke ravnoteže smanjila je AUC dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%.

Kod pacijenta koji primaju lijek Dasatinib Pharmascience mora se razmotriti primjena antacida umjesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (vidjeti odjeljak 4.4).

Antacidi

Pretklinički podaci pokazuju da solubilnost dasatiniba zavisi od pH. Kod zdravih ispitanika istovremena primjena antacida aluminijum hidroksida ili magnezijun hidroksida i dasatiniba je smanjila AUC dasatiniba nakon pojedinačne doze za 55% i Cmax za 58%. Međutim, kad su antacidi bili primijenjeni 2 sata prije pojedinačne doze dasatiniba, nijesu bile primijećene nikakve značajne promjene u koncentraciji dasatiniba ili izloženosti dasatinibu. Zbog toga se antacidi mogu primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene lijeka Dasatinib Pharmascience (vidjeti odjeljak 4.4).

Aktivne supstance čije su koncentracije u plazmi promijenjene zbog dasatiniba

Istovremena primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. U ispitivanju kod zdravih ispitanika, pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je AUC i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da su takvi efekti još veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga se supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenta koji primaju dasatinib (vidjeti odjeljak 4.4). Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama liječenje dasatinibom nije uticalo na plodnost mužjaka ni ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Ljekari i drugi zdravstveni radnici trebaju savjetovati muškarce odgovarajuće dobi o mogućim efektima lijeka Dasatinib Pharmascience na plodnost. To savjetovanje može uključivati razmatranje mogućnosti čuvanja sperme.

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi koji su seksualno aktivni trebaju koristiti efektivne metode kontracepcije tokom liječenja.

Trudnoća

Iskustva ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne malformacije uključujući oštećenje neuralne cijevi i štetan farmakološki efekat na fetus ako se primjenjuje tokom trudnoće.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Lijek Dasatinib Pharmascience se ne smije uzimati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje dasatinibom. U slučaju da se lijek Dasatinib Pharmascience primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinja se mora informisati o potencijalnim rizicima za fetus.

Dojenje

Informacije o izlučivanju dasatiniba u majčino mlijeko kod ljudi ili životinja nijesu dostupne ili su ograničene. Fizičko-hemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib kod ljudi izlučuje u majčino mlijeko i ne može se isključiti rizik za odojče. Za vrijeme liječenja lijekom Dasatinib Pharmascience dojenje se mora prekinuti.

Lijek Dasatinib Pharmascience malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Pacijenti se moraju upozoriti na neželjene reakcije kao što je vrtoglavica ili zamagljen vid, koje se mogu javiti tokom liječenja dasatinibom. Zbog toga se mora preporučiti oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Podaci navedeni u nastavku odražavaju izloženost dasatinibu u monoterapiji u svim dozama koje su se ispitivale u kliničkim ispitivanjima (N=2900), a obuhvataju 324 odrasla pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, 2388 odraslih pacijenata sa Ph+ ALL ili CML u hroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili rezistentni ili intolerantni na imatinib i 188 pedijatrijskih pacijenata.

Kod 2712 odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijana trajanja liječenja iznosila je 19,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca). U randomizovanom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj fazi, medijana trajanja liječenja iznosila je približno 60 mjeseci. Medijana trajanja liječenja kod 1618 odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi iznosila je 29 mjeseci (raspon 0-92,9 mjeseci). Medijana trajanja liječenja kod 1094 odrasla pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL iznosila je 6,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca).

Medijana trajanja liječenja među 188 pacijenata u pedijatrijskim ispitivanjima iznosila je 26,3 mjeseca (raspon 0-99,6 mjeseci). U podgrupi od 130 pedijatrijskih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi koji su liječeni dasatinibom, medijana trajanja liječenja iznosila je 42,3 mjeseca (raspon 0,1-99,6 mjeseci).

Većina pacijenata koji su primali dasatinib u nekom su trenutku tokom liječenja razvili neželjene reakcije.

U cjelokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika liječenih dasatinibom, kod njih 520 (19%) nastupile su neželjene reakcije koje su dovele do prekida liječenja.

Cjelokupan bezbjednosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji sa Ph+ CML u hroničnoj fazi bio je sličan onome u odrasloj populaciji, nezavisno od formulacije, s time da kod pedijatrijskih pacijenata nijesu prijavljeni slučajevi perikardijalnog izliva, pleuralne efuzije, plućnog edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika sa CML u hroničnoj fazi liječenih dasatinibom, kod 2 (1,5%) pacijenta javile su se neželjenih reakcija koje su dovele do prekida liječenja.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sledeća neželjena dejstva, osim promjena u laboratorijskim nalazima, su bila prijavljena kod pacijenata

liječenih dasatinibom kao monoterapijom u kliničkim ispitivanjima kao i nakon stavljanja lijeka u promet (Tabela 5). Ova neželjena dejstva su navedena prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti.

Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 5: Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

a Uključuje smanjen apetit, brz nastup osjećaja sitosti, pojačan apetit

b Uključuje krvarenje u CNS, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno krvarenje.

c Uključuje povišene vrijednosti natriuretskog peptida tipa B (moždani natriuretski peptid), ventrikularnu disfunkciju,disfunkciju lijeve komore, disfunkciju desne komore, srčanu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, hroničnu srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i ventrikularnu insuficijenciju, insuficijenciju lijeve komore, insuficijenciju desne komore i ventrikularnu hipokineziju.

d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u CNS; ova su neželjena dejstva prijavljena prema klasi organskih sistema pod gastrointestinalni poremećaji, odnosno poremećaji nervnog sistema.

e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizovani eritem, genitalni osip, toplotni osip, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalovani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritički osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje kože, nadraženost kože, toksičnu kožnu erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip.

f Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson sindroma. Nije se moglo utvrditi da li je ta mukokutana neželjena reakcija direktno povezana sa dasatinibom ili sa istovremeno primjenjivanim ljekovima.

g Mišićno koštana bol prijavljena tokom liječenja ili nakon njegovog prekida.

h Prijavljeno često u pedijatrijskim ispitivanjima.

i Gravitacijski edem, lokalizovani edem, periferni edem.

j Edem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem kapaka, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica.

k Preopterećenje tečnošću, zadržavanje tečnosti, gastrointestinalni edem, generalizovani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog srčane bolesti, perinefritički izliv, postproceduralni edem, visceralni edem.

Oticanje genitalija, edem na mjestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za detaljnije informacije, vidjeti odjeljak Opis odabranih neželjenih reakcija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Mijelosupresija

Liječenje dasatinibom povezano je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Ove se promjene ranije i češće javljaju kod pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi i pacijenata sa Ph+ ALL nego kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi (vidjeti odjeljak 4.4).

Krvarenje

Kod pacijenata koji su uzimali dasatinib zabilježene su neželjene reakcije krvarenje povezano sa lijekom u rasponu od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u CNS 3. ili 4. stepena (vidjeti odjeljak 4.4).

Zadržavanje tečnosti

Razne neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascitesa, plućnog edema i perikardijalnog izliva sa ili bez površinskih edema mogu se zajednički opisati kao “zadržavanje tečnosti”. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja u ispitivanju sprovedenom kod pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, neželjene reakcije zadržavanja tečnosti uzrokovane primjenom dasatiniba uključivale su pleuralnu efuziju (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizovani edem (4%) i perikardijalnu efuziju (4%).

Kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su kod < 2% pacijenata. Kumulativna stopa pleuralne efuzije (svih stepena) uzrokovana primjenom dasatiniba tokom vremena iznosila je 10% nakon 12 mjeseci, 14% nakon 24 mjeseca, 19% nakon 36 mjeseci, 24% nakon 48 mjeseci i 28% nakon 60 mjeseci. Ukupno je 46 pacijenta liječenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne efuzije. Kod 17 pacijenta zabilježene su 2 odvojene neželjene reakcije, kod njih 6 zabilježene su 3 neželjene reakcije, kod 18 pacijenta zabilježeno je 4 – 8 neželjenih reakcija, dok je kod 5 pacijenta zabilježeno > 8 epizoda pleuralne efuzije.

Medijana vremena do nastupa prve pleuralne efuzije 1. ili 2. stepena koja je izazvana primjenom dasatiniba iznosila je 114 nedjelja (raspon: 4 - 299 nedjelje). Manje od 10% pacijenta sa pleuralnom efuzijom imalo je teške pleuralne efuzije (3. ili 4. stepena) uzrokovane primjenom dasatiniba. Medijana vremena do nastupa prve pleurane efuzije ≥ 3. stepena uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosila je 175 nedjelja (raspon: 114-274 nedjelja ). Medijana trajanja pleuralne efuzije (svih stepena uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosila je 283 dana (~40 nedjelja).

Pleuralna efuzija obično je bila reverzibilna, pa se zbrinjavala privremenim prekidom liječenja dasatinibom i primjenom diuretika ili drugim prikladnim mjerama suportivnog liječenja (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Među pacijentima liječenima dasatinibom koji su imali pleuralnu efuziju uzrokovanu primjenom lijeka (n=73), kod njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primjena lijeka, dok je kod 30 pacijenata (41%) smanjena doza. Uz to, 34 (47%) pacijenta primala su diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike.

Devet (12%) pacijenata bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest posto pacijenata liječenih dasatinibom prekinulo je liječenje zbog pleuralne efuzije uzrokovane primjenom lijeka.

Pleuralna efuzija nije uticala na sposobnost pacijenata da postignu odgovor. Među pacijentima sa pleuralnom efuzijom, liječenima dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% postiglo je MMR, a njih 50% postiglo je MR4,5 uprkos privremenom prekidu primjene lijeka ili prilagođavanju doze.

Vidjeti odjeljak 4.4 za više informacija o pacijentima sa CML u hroničnoj fazi i CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desnog srca) povezana sa izloženošću dasatinibu. U tim je slučajevima PAH bila zabilježena nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godine dana liječenja. Pacijenti sa PAH prijavljenom tokom liječenja dasatinibom često su istovremeno uzimali druge lijekove ili imali komorbiditete uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primjene dasatiniba kod pacijenata sa PAH-om zapažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

U ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje

12 mjeseci praćenja (vidjeti odjeljak 4.4), jedan pacijent (<1%) u grupi liječenoj dasatinibom imao je QTcF >500 msec. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja nije bilo dodatnih pacijenta sa QTcF >500 msec. U 5 kliničkih ispitivanja faze II kod pacijenata koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib urađeni su EKG pregledi prije početka i za vrijeme trajanja liječenja u unaprijed određenim vremenskim tačkama, uz centralno očitavanje nalaza, kod svih 865 pacijenta koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno. QT interval je bio korigovan za srčanu frekvencu prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim tačkama nakon doze 8. dana, srednja promjena u dužini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 -6 msec, uz gornju granicu 95% raspona pouzdanosti od <7 msec. Od 2182 pacijenta koji su intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib i koji su u kliničkim studijama dobijali dasatinib, 15 (1%) je imalo produženje QTc intervala koje je zabilježeno kao neželjena reakcija. Dvadeset jedan (1%) pacijent imao je QTcF > 500 msec (vidjeti odjeljak 4.4).

Kardiološke neželjene reakcije

Pacijenti sa rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi moraju se pažljivo pratiti radi eventualnih znakova i simptoma poremećaja srčane funkcije i moraju se dijagnostički obraditi i liječiti na odgovarajući način (vidjeti odjeljak 4.4).

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim

je slučajevima došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti odjeljak 4.4).

U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom (medijana trajanja liječenja bila je 30 mjeseci), incidenca pleuralne efuzije i kongestivne srčane insuficijencije/srčane disfunkcije bila je manja u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jedanput dnevno nego u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno. Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je u grupi liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (vidjeti niže pod Abmnormalnosti laboratorijskih testova). Medijana trajanja liječenja u grupi liječenoj dozom od 100 mg jedanput dnevno iznosila je 37 mjeseci (raspon: 1-91 mjesec). Kumulativne stope odabranih neželjena reakcija prijavljenih u grupi liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno prikazane su u Tabeli 6a.

Tabela 6a: Odabrana neželjena dejstva prijavljena u ispitivanju optimizacije doze faze 3 (pacijenti sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib)a

a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno (n=165)

U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata u uznapredovaloj fazi CML i Ph+ ALL, medijana trajanja liječenja bila je 14 mjeseci za fazu ubrzanja CML, 3 mjeseca za mijeloidnu blastnu krizu CML, 4 mjeseca za limfoidnu blastnu krizu CML i 3 mjeseca za Ph+ ALL. Odabrana neželjena dejstva prijavljena uz primjenu preporučene početne doze od 140 mg jedanput dnevno prikazane su u Tabeli 6b. Ispitivan je i režim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno. Režim liječenja dozom od 140 mg jedanput dnevno pokazao je sličan profil efikasnosti kao i režim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno, ali je imao povoljniji profil bezbjednosti.

Tabela 6b: Odabrana neželjena dejstva prijavljena u ispitivanju optimizacije doze faze 3: uznapredovala faza CML i Ph+ALLa

• a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 140 mg jedanput dnevno (n=304) prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu ispitivanja
• Uključuje ventrikularnu disfunkciju, srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnukardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije iinsuficijenciju ventrikula.

Dodatno, sprovedena su dva ispitivanja sa ukupno 161 pacijentom sa Ph+ ALL, koji su primali dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom. U pivotalnom ispitivanju učestvovalo je 106 pedijatrijskih pacijenata koji su primali dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema režimu kontinuirane primjene. U suportivnom ispitivanju, u kojem je učestvovalo 55 pedijatrijskih pacijenata, njih 35 primalo je dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema režimu diskontinuirane primjene (dvije nedjelje liječenja, a zatim jedna do dvije nedjelje bez liječenja), dok je 20 pacijenata primalo dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema režimu kontinuirane primjene. Medijana trajanja liječenja među 126 pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ ALL liječenih lijekom dasatinib prema režimu kontinuirane primjene iznosila je 23,6 mjeseci (raspon 1,4 do 33 mjeseca).

Od 126 pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL liječenih prema režimu kontinuirane primjene, 2 (1,6%) pacijenta imala su neželjene reakcije koje su dovele do prekida liječenja. Neželjene reakcije prijavljene u ta dva pedijatrijska ispitivanja sa učestalošću od 10% kod pacijenta liječenih prema režimu kontinuirane primjene prikazane su u Tabeli 7. Treba napomenuti da je pleuralna efuzija prijavljena kod 7 (5,6%) pacijenata u toj grupi i zbog toga nije uključena u tabelu.

Tabela 7: Neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 10% pedijatrijskih pacijenta sa Ph+ ALL liječenih dasatinibom prema režimu kontinuirane primjene u kombinaciji sa hemioterapijom (N=126) a

a Od ukupno 106 pacijenata u pivotalnom ispitivanju, 24 pacijenta su primila prašak za oralnu suspenziju najmanje jednom, dok je njih 8 primalo isključivo prašak za oralnu suspenziju.

Poremećaj vrijednosti laboratorijskih nalaza

Hematologija

U ispitivanju faze III novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja bili su zabilježeni sljedeći poremećaji vrijednosti laboratorijskih nalaza 3. i 4. stepena kod pacijenata koji su uzimali dasatinib: neutropenija (21%), trombocitopenija (19%) i anemija (10%). Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, kumulativna stopa pojave neutropenije bila je 29%, trombocitopenije 22% i anemije 13%.

Nakon najmanje 12 mjeseci praćenja pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, liječenih dastinibom kod kojih je nastupila mijelosupresija 3. ili 4. stepena oporavak je generalno nastupio nakon kratkog prekida terapije i/ili nakon smanjenja doze lijeka, dok je do trajnog prekida liječenja došlo kod 1,6% pacijenata. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja kumulativna stopa trajnog prekida liječenja zbog mijelosupresije 3. ili 4. stepena bila je 2,3%. Kod pacijenata sa CML koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom, citopenije (trombocitopenija, neutropenija i anemija) su bile konzistentan nalaz. Međutim, nastanak citopenija takođe je jasno zavisio i od stadijuma bolesti. Učestalost hematoloških poremećaja 3. ili 4. stepena prikazana je u Tabeli 8.

Iskustvo sa predoziranjem dasatinibom u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolovane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tokom jedne nedjelje prijavljeno je kod dva pacijenta kod kojih je potom nastupilo značajno smanjenje broja trombocita. Budući da je dasatinib povezan sa mijelosupresijom 3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.4), pacijenti koji uzmu dozu veću od preporučene moraju da budu strogo nadgledani zbog moguće mijelosupresije i primiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze.

ATC kod: L01EA02

Farmakodinamika

Dasatinib inhibira djelovanje BCR-ABL kinaze i porodice SRC kinaza, kao i mnogih drugih pojedinih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentni, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze sa efikasnošću već pri koncentraciji od samo 0,6-0,8 nM. Dasatinib se veže i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Mehanizam djelovanja

Dasatinib in vitro djeluje na ćelijske linije leukemije koje predstavljaju varijante bolesti osjetljive i rezistentne na imatinib. Ove pretkliničke studije pokazuju da dasatinib može da prevaziđe rezistentnost na imatinib koja proizlazi iz prekomjerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domenu BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju porodicu SRC kinaza (LYN, HCK) i prekomjerne ekspresije gena za rezistenciju na više ljekova (engl. multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira porodicu SRC kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u posebnim eksperimentima na mišjem modelu CML, dasatinib je zaustavio progresiju hronične CML do blastne krize i produžio preživljavanje miša na kojem su uzgojene kulture ćelija CML-a pacijenta u različitim organima, uključujući i CNS.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U ispitivanju faze I zabilježen je hematološki i citogenetski odgovor u svim fazama CML i Ph+ ALL kod prva 84 liječena pacijenta, koji su bili praćeni do 27 mjeseci. Odgovor je trajao tokom svih faza CML i Ph+ ALL. Sprovedena su četiri nekontrolisana otvorena klinička ispitivanja faze II sa jednom grupom ispitanika da bi se utvrdila efikasnost i bezbjednost primjene dasatiniba kod pacijenta sa CML u hroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj krizi, koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib.

Jedno randomizovano nekomparativno ispitivanje sprovedeno je kod pacijenta sa CML u hroničnoj fazi kod kojih prethodno liječenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg dvaput dnevno. Bilo je dopušteno prilagođavanje doze radi poboljšanja efikasnosti i smanjenja toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.2).

Sprovedena su dva randomizovana, otvorena ispitivanja faze III za procjenu efikasnosti dasatiniba kad se primjenjuje jedanput dnevno u poređenju sa primjenom dasatiniba dvaput dnevno. Uz to je sprovedeno i jedno otvoreno, randomizovano, komparativno ispitivanje faze III kod odraslih pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi.

Efikasnost dasatiniba određuje se na onovu stopa hematoloških i citogenetskih odgovora. Trajnost odgovora i procjena stope preživljavanja dodatni su dokazi povoljnog kliničkog djelovanja dasatiniba.

Klinička ispitivanja su uključila ukupno 2712 pacijenta, od kojih je 23% bilo starosti od ≥65 godina, a 5% starosti od ≥75 godina.

Hronična faza CML - novodijagnostikovana

Sprovedeno je međunarodno, otvoreno, multicentrično, randomizovano, komparativno ispitivanje faze III kod odraslih pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala dasatinib 100 mg jedanput dnevno ili imatinib 400 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda bila je stopa potvrđenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) u roku od 12 mjeseci. Sekundarne mjere ishoda uključivale su vrijeme cCCyR (mjera trajanja odgovora), vrijeme do nastupa cCCyR, stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR), vrijeme do MMR, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Ostali važni rezultati mjerenja efikasnosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora (CMR). Ispitivanje je u toku.

Ukupno je 519 pacijenta bilo randomizovano u dvije terapijske grupe: 259 u grupi koja je primala dasatinib i 260 u grupi koja je primala imatinib. Pacijenti u dvije terapijske grupe bili su slični u osnovnim karakteristikama kao što su starost (medijana starosti iznosila je 46 godina u grupi koja je primala dasatinib, u kojoj je 10% pacijenta bilo starosti od 65 ili više godina, i 49 godina u grupi koja je primala imatinib, u kojoj je 11% pacijenta bilo starosti od 65 ili više godina), pol (44% žena u grupi koja je primala dasatinib i 37% u grupi koja je primala imatinib) i rasa (51% bijelca i 42% azijata u grupi koja je primala dasatinib i 55% bijelaca i 37% azijata u grupi koja je primala imatinib). Stratifikacija po Hasfordu na početku ispitivanja bila je slična u obje terapijske grupe (niski rizik: 33% u grupi koja je primala dasatinib i 34% u grupi koja je primala imatinib; umjereni rizik: 48% u grupi koja je primala dasatinib i 47% u grupi koja je primala imatinib; visoki rizik: 19% u grupi koja je primala dasatinib i 19% u grupi koja je primala imatinib). Uz najmanje 12 mjeseci praćenja, 85% pacijenta randomizovanih u grupu koja je primala dasatinib i 81% pacijenta randomizovanih u grupu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid liječenja unutar 12 mjeseci zbog napredovanja bolesti dogodio se kod 3% pacijenta liječenih dasatinibom i 5% pacijenta liječenih imatinibom.

Sa najmanje 60 mjeseci praćenja, 60% pacijenta randomizovanih u grupu koja je primala dasatinib i 63% pacijenta randomizovanih u grupu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid liječenja unutar 60 mjeseci zbog napredovanja bolesti dogodio se kod 11% pacijenta liječenih dasatinibom i 14% pacijenta liječenih imatinibom.

Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 9. Procenat pacijenta koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u grupi koja je primala dasatinib nego u grupi koja je primala imatinib u prvih 12 mjeseci liječenja. Efikasnost dasatiniba dosljedno je pokazana u svim podgrupama prema starosti, polu i početnom skora rizika po Hasfordu.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti kod novodijagnostikovanih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi iz ispitivanja faze 3

• Potvrđen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definiše se kao odgovor zabilježen na dva uzastopna pregleda (u razmaku

od najmanje 28 dana).

• Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) zasniva se na samo jednoj citogenetskoj pretrazi kostne srži.
• Značajni molekularni odgovor (u bilo kojem trenutku) definisao se kao BCR-ABL odnosa ≤ 0,1% na RQ-PCR u uzorcima

periferne krvi standardizovan prema Međunarodnoj ljestvici. Ovo su kumulativne vrijednosti koje predstavljaju minimum praćenja za navedeni zadati rok. *

* Prilagođeno prema rezultatu po Hasfordu i navedena statistička značajnost prema unaprijed određenoj nominalnoj vrijednosti

značajnosti.

CI = interval pouzdanosti

Kod pacijenta sa potvrđenim CCyR, nakon 60 mjeseci praćenja, medijana vremena do cCCyR iznosila je 3,1 mjeseca u grupi koja je primala dasatinib i 5,8 mjeseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana vremena do MMR nakon 60 mjeseci praćenja bila je 9,3 mjeseca u grupi koja je primala dasatinib i 15,0 mjeseci u grupi koja je primala imatinib kod pacijenta sa MMR. Ovi rezultati su dosljedni onima viđenim nakon 12, 24 i 36 mjeseci. Vrijeme do MMR grafički je prikazano na Slici 1. Vrijeme do MMR dosljedno je bilo kraće kod pacijenta liječenih dasatinibom nego kod onih liječenih imatinibom.

-391795160655UDIO PACIJENTA SA ODGOVOROM00UDIO PACIJENTA SA ODGOVOROMSlika 1: Procjena vremena po Kaplan-Meieru do značajnog molekularnog odgovora (MMR)

442912562865Mjeseci020000Mjeseci

___ Dasatinib ------ Imatinib

Cenzurisano Cenzurisano

Stope cCCyR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno terapijskoj grupi koja je primala imatinib nakon 3 mjeseca (54% odnosno 30%), 6 mjeseci (70% odnosno 56%), 9 mjeseci (75% odnosno 63%), 24 mjeseca (80% i 74%), 36 mjeseci (83% i 77%), 48 mjeseci (83% i 79%) i 60 mjeseci (83% i 79%) bile su dosljedne primarnoj mjeri ishoda. Stope MMR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno imatinib unutar 3 mjeseca (8% odnosno 0,4%), 6 mjeseci (27% odnosno 8%), 9 mjeseci (39% odnosno 18%), 12 mjeseci (46% odnosno 28%), 24 mjeseca (64% i 46%), 36 mjeseci (67% i 55% ), 48 mjeseci (73% i 60%) i 60 mjeseci (76% i 64%) takođe su bile konzistentne sa primarnim parametrom praćenja.

Stope MMR u specifičnim vremenskim tačkama grafički su prikazane na Slici 2. Stope MMR dosljedno su bile veće kod pacijenta liječenih dasatinibom nego kod onih liječenih imatinibom.

Slika 2: Stope MMR tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u ispitivanju faze 3 sprovedenom kod pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

-267335248920% sa MMR400000% sa MMRBy 1 year 46%, p<.0001 By 2 years 64%, p<.0001 By 3 years 67%, p<.0055 By 4 years 73%, p<.0021 By 5 years 76%, p<.0022 By 1 year 46%, p<.0001 By 2 years 64%, p<.0001 By 3 years 67%, p<.0055 By 4 years 73%, p<.0021 By 5 years 76%, p<.0022

Mjeseci od randomizacije

N

______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259

--------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260

Udio pacijenta koji su postigli odnos BCR-ABL ≤0,01% (smanjene 4-log) u bilo koje vrijeme bio je veći u dasatinib grupi u poređenju sa imatinib grupom (54,1% nasuprot 45%). Udio pacijenta koji su postigli odnos BCR-ABL ≤0,0032% (smanjene 4,5-log) u bilo koje vrijeme bio je veći u dasatinib grupi u poređenju sa imatinib grupom (44% nasuprot 34%). Stope MR 4,5 tokom vremena grafički su prikazane na Slici 3.

Stope MR 4,5 dosljedno su bile veće kod pacijenta liječenih dasatinibom nego kod onih liječenih imatinibom.

Slika 3: Stope MR 4,5 tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u ispitivanju faze 3

sprovedenom kod pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

By 5 years 42%, p<.0251 By 1 year 5%, p<.2394 By 2 years 19%, p<.0008 By 3 years 24%, p<.0013 By 4 years 34%, p<.0055 By 5 years 42%, p<.0251 By 1 year 5%, p<.2394 By 2 years 19%, p<.0008 By 3 years 24%, p<.0013 By 4 years 34%, p<.0055 0377825% sa MR4.5400000% sa MR4.5

Mjeseci od randomizacije

N

______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259

--------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260

Stopa MMR u bilo kojem trenutku u svakoj rizičnoj grupi bila je određena Hasford rezultatom koji je bio veći u dasatinib grupi u poređenju sa imatinib grupom (nizak rizik: 90% i 69%; srednji rizik: 71% i 65%; visok rizik: 67% i 54%).

U dodatnoj analizi rani molekularni odgovor (definisan kao nivoi BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu) postigao je veći broj pacijenta liječenih dasatinibom (84%) nego pacijenta liječenih imatinibom (64%). Kod pacijenta koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji rizik od transformacije, veća stopa preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preživljavanja (OS), kao što je prikazano u Tabeli 10.

Stopa OS u specifičnim vremenskim tačkama grafički je prikazana na Slici 4. Stopa OS dosljedno je bila veća kod pacijenta liječenih dasatinibom koji su postigli nivo BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu nego kod onih koji nijesu.

Slika 4: Grafikon ključnih vremenskih tačaka za ukupno preživljavanje uz primjenu dasatiniba prema nivou BCR-ABL (≤ 10% ili > 10%) u 3. mjesecu u ispitivanju faze 3 sprovedenom kod novodijagnostikovanih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi

19050170815UDIO ŽIVIH ISPITANIKA400000UDIO ŽIVIH ISPITANIKA

MJESECI

Progresija bolesti bila je definisana kao povećanje broja bijelih krvnih zrnaca uprkos odgovarajućem terapijskom liječenju, gubitak CHR, djelimični CyR ili CCyR, napredovanje u ubrzanu fazu ili blastnu krizu ili smrt. Procijenjena 60-mjesečna stopa PFS bila je 88,9% (CI: 84% - 92,4%) i u grupi liječenoj dasatinibom i u grupi liječenoj imatinibom. U 60. mjesecu, transformacija u ubrzanu ili blastnu fazu javila se kod manje pacijenta liječenih dasatinibom (n=8; 3%) u poređenju sa pacijentima liječenim imatinibom (n=15; 5,8%). Procijenjena 60-mjesečna stopa preživljavanja za pacijente liječene dasatinibom i imatinibom bila je 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) odnosno 89,6% (CI: 85,2% - 92,8%). Nije primijećena razlika u OS (HR 1,01, 95% CI: 0,58-1,73, p=0,9800) ni PFS (HR 1,00, 95% CI: 0,58-1,72, p=0,9998) između dasatiniba i imatiniba.

Kod pacijenta koji prijavljuju pogoršanje bolesti ili prekid liječenja dasatinibom ili imatinibom, sprovedeno je BCR-ABL sekvencioniranje na uzorcima krvi pacijenta gdje su uzorci bili dostupni. Zabilježene su slične stope mutacija u obje grupe pacijenta. Mutacije T315I, F317I/L i V299L otkrivene su među pacijentima liječenim dasatinibom, dok je u grupi pacijenta liječenih imatinibom otkriven drugačiji spektar mutacija. Na osnovu in vitro podataka, čini se da dasatinib nije aktivan protiv T315I mutacija.

Hronična faza CML – rezistencija ili intolerancija na prethodno liječenje imatinibom

Dva klinička ispitivanja sprovedena su kod pacijenta koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib primarni ishod za procjenu efikasnosti u ovim ispitivanjima je bio značajni citogenetski odgovor (engl. Major Cytogenetic Response - MCyR).

Ispitivanje 1

Randomizovano, multicentrično, nekomparativno ispitivanje otvorenog tipa sprovedeno je kod pacijenta kod kojih početno liječenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Pacijenti su bili randomizovani (2:1) u dvije grupe, jednu koja je primala dasatinib (70 mg dvaput dnevno) i drugu koja je primala imatinib (400 mg dvaput dnevno). Prelazak iz jedne u drugu terapijsku grupu bio je dopušten u slučaju znakova progresije bolesti ili nepodnošenja lijeka koje se nije moglo riješiti prilagođavanjem doze. Primarni ishod bio je značajni citogenetski odgovor (MCyR) u 12. nedjelji liječenja. Rezultati su dostupni za 150 pacijenta: 101 pacijenta u grupi koja je primala dasatinib i 49 pacijenta u grupi koja je primala imatinib (svi rezistentni na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do randomizacije iznosila je 64 mjeseca u grupi koja je primala dasatinib odnosno 52 mjeseca u grupi koja je primala imatinib. Svi pacijenti su prethodno bili opsežno liječeni. Potpuni hematološki odgovor (CHR - engl. complete haematologic response) na prethodno liječenje imatinibom postiglo je 93% svih pacijenta. Značajni citogenetski odgovor na prethodno liječenje imatinibom postiglo je 28% pacijenta u grupi koja je primala dasatinib i 29% pacijenta u grupi koja je primala imatinib. Medijana trajanja liječenja iznosila je 23 mjeseca za dasatinib (sa time da je do tada 44% pacijenta bilo liječeno >24 mjeseca), a 3 mjeseca za imatinib (sa time da je do tada 10% pacijenta bilo liječeno >24 mjeseca). Prije prelaska u suprotnu grupu, 93% pacijenta koji su primali dasatinib i 82% pacijenta koji su primali imatinib postiglo je potpuni hematološki odgovor.

Nakon 3 mjeseca, značajni citogenetski odgovor je bio češći u grupi koja je primala dasatinib (36%) nego u grupi koja je primala imatinib (29%). Naročito treba istaknuti da je potpuni citogenetski odgovor zabilježen kod 22% pacijenta u grupi koja je primala dasatinib odnosno kod samo 8% pacijenta u grupi na imatinibu. Nakon dugotrajnijeg liječenja i praćenja (medijana trajanja, 24 mjeseca), značajni citogenetski odgovor postiglo je 53% pacijenta liječenih dasatinibom (potpuni citogenetski odgovor u 44%) te 33% pacijenta liječenih imatinibom (potpuni citogenetski odgovor u 18%) prije prelaska u suprotnu grupu. Među pacijentima koji su primali imatinib u dozi od 400 mg prije uključenja u ispitivanje, značajni citogenetski odgovor postiglo je 61% pacijenta u grupi koja je primala dasatinib odnosno 50% pacijenta koji su primali imatinib.

Na osnovu procjene po Kaplan-Meieru, udio pacijenta kod kojih se održao značajni citogenetski odgovor tokom 1 godine iznosio je 92% (95% CI: [85%-100%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 97%; 95% CI: [92%-100%]) te 74% (95% CI: [49%-100%]) u grupi za imatinib (potpuni citogenetski odgovor, 100%). Udio pacijenta u kojih se održao značajni citogenetski odgovor tokom 18 mjeseci iznosio je 90% (95% CI: [82%-98%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 94%; 95% CI: [87%-100%]) te 74% (95% CI: [49%-100%]) za imatinib (potpuni citogenetski odgovor, 100%).

Na osnovu procjene preživljavanja po Kaplan-Meieru, PFS tokom 1 godine iznosilo je 91% (95% CI: [85%-97%]) za dasatinib i 73% (95% CI: [54%-91%]) za imatinib. PFS nakon 2 godine iznosilo je 86% (95% CI: [78%-93%]) za dasatinib i 65% (95% CI: [43%-87%]) za imatinib. Liječenje nije uspjelo kod 43% pacijenta u grupi koja je primala dasatinib i kod 82% u grupi koja je primala imatinib, a neuspjeh liječenja definisao se kao progresija bolesti ili prelazak u drugu terapijsku grupu (izostanak odgovora, nepodnošenje ispitivanog lijeka, itd.). Stopa značajnog molekularnog odgovora (definisanog kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi) prije prelaska u drugu terapijsku grupu iznosila je 29% za dasatinib i 12% za imatinib.

Ispitivanje 2

Sprovedeno je multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi kod pacijenta koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib (tj. pacijenti kod kojih su značajni toksični efekti koji su nastali tokom liječenja imatinibom onemogućili dalje liječenje). Ukupno je 387 pacijenta primilo dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (288 sa rezistencijom i 99 sa intolerancijom). Medijana vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosila je 61 mjesec. Većina pacijenta (53%) prethodno je primala imatinib duže od 3 godine. Većina pacijenta sa rezistencijom (72%) primala je >600 mg imatiniba. Uz imatinib, 35% pacijenta prethodno je primilo citotoksičnu hemioterapiju, 65% interferon, a 10% transplantaciju matičnih ćelija. Trideset i osam posto pacijenta imalo je osnovne mutacije za koje se zna da uzrokuju rezistenciju na imatinib. Medijana trajanja liječenja dasatinibom iznosila je 24 mjeseca sa time da je 51% pacijenta do tada bilo liječeno >24 mjeseca. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 11. Značajni citogenetski odgovor postigao se u 55% pacijenta otpornih na imatinib i 82% pacijenta koji nijesu podnosili imatinib. Nakon najmanje 24 mjeseca praćenja, progresija bolesti nastupila je u 21 od 240 pacijenta koji su postigli značajni citogenetski odgovor (MCyR) i kod njih medijana trajanja MCyR nije dostignuta.

Na osnovu procjene preživljavanja po Kaplan-Meieru, 95% (95% CI: [92%-98%]) pacijenta održalo je MCyR tokom 1 godine, dok je 88% (95% CI: [83%-93%]) održalo MCyR tokom 2 godine. Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) tokom 1 godine održalo je 97% pacijenta (95% CI: [94%-99%]) a tokom 2 godine 90% pacijenta (95% CI: [86%-95%]). Četrdeset i dva posto pacijenta rezistentnih na imatinib koji prethodno nijesu postigli MCyR na imatinib (n=188) postigli su MCyR na dasatinib.

Pronađeno 45 različitih BCR-ABL mutacija kod 38% pacijenta uključenih u ovo ispitivanje. Potpuni hematološki odgovor (CHR) ili MCyR postigao se kod pacijenta koji su imali niz raznih BCR-ABL mutacija povezanih sa otpornošću na imatinib, osim T315I. Stope MCyR nakon 2 godine bile su slične bez obzira na to jesu li pacijenti imali osnovnu BCR-ABL mutaciju (63%), mutaciju P-petlje (61%) ili nijesu imali mutaciju (62%). Među pacijentima otpornima na imatinib, procijenjena stopa preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 88% (95% CI: [84%-92%]) nakon 1 godine i 75% (95% CI: [69%-81%]) nakon 2 godine. Kod pacijenta koji nijesu podnosili imatinib, procijenjena stopa PFS iznosila je 98% (95% CI: [95%-100%]) nakon 1 godine i 94% (95% CI: [88%-99%]) nakon 2 godine. Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) nakon 24 mjeseca iznosila je 45% (35% za pacijente otporne na imatinib i 74% za pacijente koji su intolerantni na imatinib).

Faza ubrzanja CML

Sprovedeno je multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi kod pacijenta koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib. Ukupno su 174 pacijenta primila dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (161 sa rezistencijom i 13 sa intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosila je 82 mjeseca. Medijana trajanja liječenja dasatinibom iznosila je 14 mjeseci s time da je 31% pacijenta do tada bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa MMR (određenog kod 41 pacijenta sa CCyR) iznosila je 46% nakon 24 mjeseca. Dalji rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 11.

Mijeloidna blastna kriza CML

Sprovedeno je multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi kod pacijenta koji su rezistentni ili intoleratni na imatinib. Ukupno je 109 pacijenta primilo dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (99 sa rezistencijom i 10 intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosila je 48 mjeseci. Medijana trajanja liječenja dasatinibom iznosila je 3,5 mjeseci s time da je 12% pacijenta do tada bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa MMR (određenog kod 19 pacijenta sa CCyR) iznosila je 68% nakon 24 mjeseca. Dalji rezultati efikasnosti prikazani su u tabei 11.

Limfoidna blastna kriza CML i Ph+ ALL

Sprovedeno je multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi sprovedeno je kod pacijenta u limfoidnoj blastnoj krizi CML ili Ph+ ALL koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib. Ukupno 48 pacijenta u limfoidnoj blastnoj fazi CML primilo je dasatinib u dozi 70 mg dvaput dnevno (42 sa rezistencijom na imatinib i 6 sa intolerancijom). Medijana vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je 28 mjeseci. Medijana trajanja liječenja dasatinibom iznosila je 3 mjeseca, s time da je do tada 2% pacijenta bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (sva 22 liječena pacijenta sa potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 50% nakon 24 mjeseca. Takođe, 46 pacijenta sa Ph+ ALL primila su dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (44 sa rezistencijom i 2 sa intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosila je 18 mjeseci. Medijana trajanja liječenja dasatinibom iznosila je 3 mjeseca s tim što je 7% pacijenta do tada bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (svih 25 liječenih pacijenta sa potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 52% nakon 24 mjeseca. Dalji rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 11. Dodatna napomena: značajan hematološki odgovor (engl. major hematologic response, MaHR) se brzo dostigao (uglavnom unutar 35 dana od prve primjene dasatiniba kod pacijenta sa CML u limfocitnoj blastnoj krizi i unutar 55 dana kod pacijentas Ph+ ALL).

Tabela 11: Efikasnost dasatiniba u kliničkim ispitivanjima faze II sa jednom grupoma

Podaci prikazani u ovoj Tabeli su iz ispitivanja u kojima se kao početna doza koristilo 70 mg dva puta dnevno. Vidjeti dio 4.2 za preporučenu početnu dozu.

a Brojevi štampani bold slovima pokazuju rezultate primarnih parametara praćenja.

b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 nedjelje):

Značajan hematološki odgovor (MaHR) = potpun hematološki odgovor (CHR) + nema dokaza leukemije (NEL, engl. no evidence of leukaemia).

CHR (hronična CML): Potpuni hematološki odgovor (CHR) (hronična CML): broj leukocita ≤ institucionalna ULN,

trombociti < 450 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti. CHR (uznapredovala CML/Ph+ ALL): broj leukocita ≤ GGN za laboratoriju, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u kostnoj srži ≤ 5%, < 5% mijelociti plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

Nema dokaza leukemije: isti kriterijumi kao i za CHR, ali ABN ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20 000/mm3 i

≤ 100 000/mm3.

c Kriterijumo citogenetskog odgovora: potpuni (0% Ph+ metafaze) ili djelimični (> 0%-35%). MCyR (0%-35%) obuhvata i

potpuni i djelimični odgovor.

n/p = nije primjenjivo CI = raspon pouzdanosti; GGN = gornja granica normalnog raspona.

Ishodi kod pacijenata sa transplantacijom kostne srži nakon terapije dasatinibom nijesu još u potpunosti procijenjeni.

Klinička ispitivanja faze III kod pacijenta sa CML u hroničnoj fazi, uznapredovaloj fazi ili fazi mijeloidne blastne krize i Ph+ ALL koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom

Sprovedena su dva randomizovana ispitivanja otvorenog tipa da bi se ispitala efikasnostt primjene dasatiniba jedanput dnevno u poređenju sa primjenom dvaput dnevno. Niže navedeni rezultati zasnivaju se na podacima nakon najmanje 2 godine i 7 godina praćenja od početka liječenja dasatinibom.

Ispitivanje 1

U ispitivanju CML u hroničnoj fazi, za primarni ishod ispitivanja odabran je značajan citogenetski odgovor kod pacijenta koji su rezistentni na imatinib. Glavni sekundarni ishodi bili su značajan citogenetski odgovor prema ukupnom nivou dnevne doze kod pacijentao rezistentnih na imatinib. Drugi sekundarni ishodi bili su trajanje značajnog citogenetskog odgovora, PFS i ukupno preživljavanje. Ukupno je bilo randomizovano 670 pacijenta, od kojih je 497 bilo rezistentno na imatinib, u četiri grupe koje su primale sljedeće doze dasatiniba: 100 mg jedanput dnevno, 140 mg jedanput dnevno, 50 mg dvaput dnevno ili 70 mg dvaput dnevno. Medijana trajanja liječenja za sve pacijente koji su još primali terapiju uz 70 najmanje 5 godina praćenja (n=205) iznosila je 59 mjeseci (raspon: 28-66 mjeseci). Medijana trajanja liječenja za sve pacijente u 7. godini praćenja iznosila je 29,8 mjeseci (raspon <1-92,9 mjeseci).

Dasatinib se pokazao efikasnim u svim grupama koje su primale dozu jedanput dnevno, s time da mu je efikasnost s obzirom na primarni ishod (razlika u značajnom citogenetskom odgovoru 1,9%; 95% interval pouzdanosti [-6,8% - 10,6%]); međutim, režim liječenja dozom od 100 mg jedanput dnevno pokazao je bolju bezbjednost i podnošljivost. Rezultati efikasnostti prikazani su u Tabelama 12 i 13.

Table 12: Efikasnost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze III: pacijenti sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib (2-godišnji rezultati) a

a Rezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 100 mg jedanput dnevno.

b Kriterijumi i hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 nedjelje): Potpun hematološki odgovor (hronična CML):

broj leukocita ≤ institucionalna ULN, trombociti < 450 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

c Kriterijijumi citogenetskog odgovora: potpun (0% Ph+ metafaze) ili djelimičan (> 0%-35%). Značajan citogenetski odgovor (0%-35%) obuhvata i potpun i djelimičan odgovor.

d Kriterijiumi značajnog molekularnog odgovora: Definisan kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤ 0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi.

Tabela 13: Dugotrajna efikasnost dasitiniba u ispitivanju optimizacije doze faze 3: pacijenti sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili intolerantni na imatiniba

Minimalni period praćenja

aRezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 100 mg jedanput dnevno.

bProgresija se definisala povećanjem broja leukocita, gubitkom potpunog hematološkog odgovora ili MCyR, povećanjem Ph+ metafaza od ≥30%, potvrđenom AP/BP bolešću ili smrću. PFS se analizirao na osnovu broja pacijenta uključenih u ispitivanje sa ciljem liječenja pa su kod pacijenta praćeni događaji, uključujući naknadnu terapiju.

Na osnovu procjene po Kaplan-Meieru, značajan citogenetski odgovor održao se tokom 18 mjeseci u 93% (95% CI: [88%-98%]).

Efikasnostt se ocjenjivala i kod pacijenta intolerantnih na imatinib. U toj populaciji pacijenta koji su primali dasatinib u dozi od 100 mg jedanput dnevno, značajan citogenetski odgovor postigao se u 77% i potpun citogenetski odgovor u 67%.

Ispitivanje 2

U ispitivanju uznapredovale faze CML i Ph+ ALL, primarni ishod ispitivanja bio je značajan hematološki odgovor. Ukupno je randomizovano 611 pacijenta u dvije grupe, jednu koja je primala 140 mg dasatiniba jedanput dnevno i drugu koja je primala 70 mg dasatiniba dvaput dnevno. Medijana trajanja liječenja iznosila je oko 6 mjeseci (raspon, 0,03-31 mjeseci). Raspored doziranja jedanput dnevno imao je uporedivu efikasnost (nije bio inferioran) sa doziranjem dvaput dnevno s obzirom na primarni ishod ocjenjivanja efikasnostti (razlika u značajnom hematološkom odgovoru 0,8%; 95% interval pouzdanosti [-7,1% - 8,7%]); međutim, režim liječenja dozom od 140 mg jedanput dnevno pokazao je bolju bezbjednost i podnošljivost. Stope odgovora prikazane su u Tabeli 14.

Table 14: Efikasnost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze III: uznapredovala faza CML i Ph+ ALL (2-godišnji rezultati) a

a Rezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 140 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2).

b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 nedjelje): Značajan hematološki odgovor (MaHR) = potpun hematološki odgovor (CHR) + nema znakova leukemije (NEL, engl no evidence of leukaemia). CHR: broj leukocita ≤ GGN za laboratoriju, ABN ≥ 1000/mm3 , trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u kostnoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u perifernoj krvi, bazofili uperifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne infiltracije. Nema dokaza leukemije: isti kriterijumi kao i za CHR, ali ABN ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20 000/mm3 i≤ 100 000/mm3.

c MCyR uključuje i potpun (0% Ph+ metafaze) i djelimičan (> 0%-35%) odgovor.

CI = interval pouzdanosti; GGN = gornja granica normalnog raspona. CHR:

Kod pacijenta CML u fazi ubrzanja liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno nije postignut ni medijana trajanja MaHR ni medijana ukupnog preživljenja, dok je medijana PFS iznosio 25 mjeseci.

Kod pacijenta sa CML u mijeloidnoj blastnoj krizi liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 8 mjeseci, medijana PFS 4 mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja 8 mjeseci. Kod pacijenta sa CML u limfoidnoj blastnoj krizi liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 5 mjeseci, medijana PFS 5 mjeseci, a medijana ukupnog preživljavanja 11 mjeseci.

Kod pacijentas Ph+ ALL liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 5 mjeseci, medijana PFS 4 mjeseca, a medijana ukupnog preživljenja 7 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti sa CML

Među 130 pacijenta sa CML u hroničnoj fazi liječenih u dva pedijatrijska ispitivanja – otvorenom, nerandomizovanom ispitivanju faze I za utvrđivanje raspona doze i otvorenom, nerandomizovanom ispitivanju faze II – 84 pacijenta (isključivo iz ispitivanja faze II) imalo je novodijagnostikovan CML u hroničnoj fazi, a 46 pacijenta (17 iz ispitivanja faze I i 29 iz ispitivanja faze II) bilo je rezistentno ili intolerantno na prethodno liječenje imatinibom. Devedeset i sedam od 130 pedijatrijskih pacijenta sa CML u hroničnoj fazi bilo je liječeno dasatinibom u dozi od 60 mg/m2 jedanput dnevno (maksimalna doza od 100 mg jedanput dnevno za pacijente koji su imali veliku tjelesnu površinu). Pacijenti su se liječili do progresije bolesti ili nastupa neprihvatljive toksičnosti. Ključne mjere ishoda za efikasnost su bile potpuni citogenetski odgovor (CCyR), značajni citogenetski odgovor (MCyR) i značajni molekularni odgovor (MMR). Rezultati su prikazani u Tabeli 15.

Tabela 15: Efikasnost dasatiniba kod pedijatrijskih pacijenta sa CML-CP kumulativni odgovor tokom vremena prema minimalnom periodu praćenja

a Pacijenti sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj fazi iz pedijatrijskog ispitivanja faze II koji su primali lijek peroralno u obliku tablete

b Pacijenti sa CML u hroničnoj fazi iz pedijatrijskih ispitivanja faze I i faze II koji su bili rezistentni ili otporni na liječenje imatinibom, a primali su lijek perpralno u obliku tablete

Nakon minimalno 7 godina praćenja u pedijatrijskom ispitivanju faze I, medijana trajanja PFS među 17 pacijenta sa CML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni ili intolerantni na imatinib iznosila je 53,6 mjeseci, dok je stopa OS iznosila 82,4%. Kod pacijenta koji su primali lijek u obliku tableta u pedijatrijskom ispitivanju faze II, procijenjena 24-mjesečna stopa PFS u 51 pacijenta sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj fazi iznosila je 94,0% (82,6; 98,0), dok je u 29 pacijenta sa CML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni ili intolerantni imatinib ta stopa iznosila 81,7% (61,4; 92,0). Nakon 24 mjeseca praćenja, OS je iznosio 100% kod pacijenta sa novodijagnostikovanom bolešću i 96,6% u onih koji su bili rezistentni ili intolerantni imatinib. U pedijatrijskom ispitivanju faze II, kod 1 pacijenta sa novodijagnostikovanom bolešću i 2 pacijenta koja su bila rezistentna na imatinib ili ga nijesu podnosila došlo je do progresije CML do faze blastne krize.

Bilo je 33 pedijatrijska pacijenta sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj fazi koja su primala dasatinib prašak za oralnu suspenziju u dozi od 72 mg/m2. Pri primjeni te doze postignuta 30% manja izloženost od one koja se postiže uz preporučenu dozu (vidjeti dio 5.2 Sažetka karakteristika lijeka dasatinib prašak za oralnu suspenziju). Kod tih pacijenta je CCyR nakon 12 mjeseci iznosio 87,9% [95% CI: (71,8 - 96,6)], a MMR 45,5% [95% CI: (28,1 - 63,6)].

Među pedijatrijskim pacijentima sa CML u hroničnoj fazi liječenima dasatinibom koji su prethodno bili izloženi imatinibu, na kraju terapijskog perioda utvrđene su sljedeće mutacije: T315A, E255K i F317L. Međutim, mutacije E255K i F317L pronađene su i prije liječenja. Među pacijentima sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj fazi nijesu pronađene nikakve mutacije na kraju perioda liječenja.

Pedijatrijski pacijenti sa ALL

Efikasnost dasatiniba u kombinaciji sa hemioterapijom ocjenjivala se u pivotalnom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenta starijih od godinu dana sa novodijagnostikovanim Ph+ ALL.

U tom multicentričnom ispitivanju faze II kontrolisanom podacima iz prethodnih ispitivanja, u kojem se ispitivao dasatinib kao dodatak standardnoj hemioterapiji, 106 pedijatrijskih pacijenta sa novodijagnostikovanim Ph+ ALL, od kojih su njih 104 imala potvrđen Ph+ ALL, primalo je dasatinib u dnevnoj dozi od 60 mg/m2 prema režimu kontinuirane primjene tokom najviše 24 mjeseca, u kombinaciji sa hemioterapijom. Osamdeset i dva pacijenta primala su isključivo tablete dasatiniba, dok su 24 pacijenta primila dasatinib u obliku praška za oralnu suspenziju najmanje jedanput, a njih 8 primalo je dasatinib isključivo u obliku praška za oralnu suspenziju. Osnovni hemioterapijski režim bio je jednak onom koji se primjenjivao u ispitivanju AIEOPBFM ALL 2000 (standardni hemioterapijski protokol sastavljen od više ljekova). Primarna mjera ishoda za efikasnost bilo je 3 godišnje preživljavanje bez događaja (EFS), čija je stopa iznosila 65,5% (55,5; 73,7).

Stopa negativnih nalaza na minimalnu rezidualnu bolest (engl. minimal residual disease, MRD), utvrđena prema prerazmještaju baza u genu za Ig/TCR do kraja konsolidacije, iznosila je 71,7% u svih liječenih pacijenta. Kad se ta stopa izračunavala na osnovu 85 pacijenta kod kojih su se mogli ocijeniti podaci za Ig/TCR, procijenjena je na 89,4%. Stopa negativnih nalaza na MRD na kraju indukcije i konsolidacije izmjerena protočnom citometrijom iznosila je 66,0% odnosno 84,0%.

Farmakokinetika dasatiniba ispitana je kod 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 pacijenta.

Resorpcija

Dasatinib se brzo resorbuje kod pacijenta nakon peroralne primjene, a maksimalnu koncentraciju postiže između 0,5-3 sata. Nakon peroralne primjene, povećanje prosječne izloženosti (AUCτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u doznom rasponu od 25 mg do 120 mg dvaput dnevno. Ukupno prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije dasatiniba kod pacijenta iznosi oko 5-6 sati.

Podaci dobijeni kod zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka sa visokim sadržajem masti ukazuju na 14%-tno povećanje prosječne AUC dasatiniba. Obrok sa niskim sadržajem masti 30 minuta prije primjene dasatiniba rezultirao je 21%-tnim povećanjem prosječne AUC dasatiniba. Zabilježeni uticaji hrane ne izazivaju klinički relevantne promjene u izloženosti. Varijabilnost u izloženosti dasatinibu izraženija je nakon primjene natašte (47% CV) nego nakon primjene uz obrok sa niskim sadržajem masti (39% CV) ili obrok sa visokim sadržajem masti (32% CV).

Prema analizi populacijske farmakokinetike u populaciji pacijenta procijenjeno je da je varijabilnost u izloženosti dasatinibu prvenstveno posljedica intraindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti u pojedinim vremenskim tačkama (44% CV) i u manjoj mjeri interindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti i interindividualne varijabilnosti u klirensu (30% odnosno 32% CV). Ne očekuje se da će ta nasumična intraindividualna varijabilnost u izloženosti u pojedinim vremenskim tačkama uticati na kumulativnu izloženost i efikasnost ili bezbjednost.

Distribucija

Dasatinib kod pacijenta ima veliki prividni volumen distribucije (2505 l) i koeficijent varijacije (CV% 93%), što ukazuje na to da se lijek široko raspodjeljuje u ekstravaskularnom prostoru. Na osnovu in vitro ispitivanja, vezivanje dasatiniba u klinički značajnim koncentracijama za proteine plazme iznosilo je oko 96%

Biotransformacija

Dasatinib se kod ljudi opsežno metaboliše sa mnogim enzimima uključenim u stvaranje njegovih metabolita. Kod zdravih ispitanika koji su primili 100 mg dasatiniba obilježenog izotopom ugljenika [14C], neizmijenjen dasatinib činio je 29% cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmjerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najvjerovatnije ne igraju veliku ulogu u opaženoj farmakologiji lijeka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije dasatiniba kreće se u rasponu od 3 sata do 5 sati. Srednja vrijednost prividnog klirensa nakon peroralne primjene iznosi 363,8 l/h (CV% 81, 3%).

Dasatinib se pretežno eliminiše u fecesu, uglavnom u obliku metabolita. Nakon peroralne primjene pojedinačne doze dasatiniba obilježenog sa [14C], oko 89% doze eliminisalo se u roku od 10 dana, s time da je 4% radioaktivnosti bilo otkriveno u urinu, a 85% u fecesu. Neizmijenjeni dasatinib činio je 0,1% doze u mokraći i 19% doze u fecesu, dok su ostatak doze činili metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Efekat na farmakokinetiku dasatiniba u jednostrukoj dozi procjenjivan je kod 8 pacijenta sa umjerenim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 50 mg i 5 pacijenta sa teškim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ljude koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba. Srednja vrijednost Cmax i AUC dasatiniba prilagođenu za dozu od 70 mg bila je smanjena za 47% kod pacijenta sa umjerenim oštećenjem jetre u odnosu na 8% kod pacijenta sa normalnom jetrenom funkcijom. Kod pacijenta sa teškim oštećenjem jetre, srednja vrijednost Cmax i AUC prilagođena dozi od 70 mg smanjena je za 43% u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre, kod kojih je smanjenje bilo 28% (vidjeti odjeljke 4.2. i 4.4.).

Dasatinib i njegovi metaboliti minimalno se izlučuju putem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dasatiniba ocjenjivala se kod 104 pedijatrijska pacijenta sa leukemijom ili solidnim tumorima (72 su primala lijek u obliku tablete, a 32 u obliku praška za oralnu suspenziju). U ispitivanju farmakokinetike kod pedijatrijskih pacijenta izloženost dasatinibu normalizovana za dozu (Cavg, Cmin i Cmax) činila se sličnom kod 21 pacijenta sa CML u hroničnoj fazi i 16 pacijenta sa Ph+ ALL.

Farmakokinetika dasatiniba u obliku tableta procjenjivana je kod 72 pedijatrijska pacijenata sa recidivom ili refraktornom leukemijom ili solidnim tumorima u oralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m2 jednom dnevno i dozama od 50 do 110 mg/m2 dva puta dnevno. Podaci su objedinjeni iz dvije studije, a pokazali su da se dasatinib brzo resorbuje. Srednja vrijednost Tmax zabilježena je između 0,5 i 6 sati nakon primjene, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije kretala se od 2 do 5 sati kod svih nivoa doza i kod svih starosnih grupa.

Farmakokinetika dasatiniba je bila proporcionalna sa dozom, a kod pedijatrijskih pacijenata je zabilježeno povećanje izloženosti povezano sa dozom. Nije bilo značajne razlike u farmakokinetici dasatiniba između djece i adolescenata. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, PIK (0-T) i PIK (INF) dasatiniba normalizovane za dozu bile su slične kod djece i adolescenata pri različitim nivoima doza. Prema simulaciji zasnovanoj na populacionom farmakokinetičkom (PPK) modelu, očekuje se da će preporučeno doziranje tableta prema kategorijama tjelesne mase navedeno u odjeljku 4.2 dovesti do slične izloženosti kao tablete u dozi od 60 mg/m2. Te podatke treba uzeti u obzir ako se planira prebacivanje pacijenata sa tableta na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto.

Pretklinički bezbjednoni profil dasatiniba ocijenjen je u nizu ispitivanja in vitro i in vivo kod miševa, pacova, majmuna i kunića.

Primarni toksični efekti nastupili su u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistema. Toksični efekti na probavni sistem ograničavaju doziranje kod pacova i majmuna, budući da je crijevo redovno bilo ciljni organ. Kod pacova su minimalna do umjerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena promjenama u kostnoj srži; slične promjene nastupile su kod majmuna, ali uz nižu incidencu. Limfoidna toksičnost kod pacova sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezini i timusu, i smanjene težine limfnih organa. Promjene u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu bile su reverzibilne i povukle su se nakon prestanka liječenja.

Bubrežne promjene kod majmuna liječenih do 9 mjeseci bile su ograničene na porast pozadinske mineralizacije u bubrezima. Krvarenja u kožu zabilježena su u akutnom ispitivanju pojedinačne peroralne doze kod majmuna, ali nijesu zabilježena u ispitivanjima ponovljene doze ni kod majmuna ni kod pacova. Kod pacova je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produžio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Djelovanje dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da dasatinib ima potencijal produženja srčane ventrikularne repolarizacije (QT interval). Međutim, u telemetrijskom ispitivanju in vivo pojedinačne doze kod budnih majmuna nije bilo promjena u QT intervalu ili obliku EKG valova.

Dasatinib nije pokazao mutageno djelovanje na bakterijske kulture in vitro (Ames test) niti je imao genotoksične efekte u in vivo sprovedenom mikronukleusnom testu kod pacova. Dasatinib je in vitro imao klastogeno djelovanje na dijeljenje ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO ćelije).

Dasatinib nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova u konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj kod pacova, ali je izazvao embrioletalne efekte pri dozama sličnim kliničkim dozama kod ljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalne efekte sa posljedičnim smanjenjem veličine okota kod pacova i izazvao promjene u fetalnom kosturu kako pacova, tako i kunića. Ti su se efekti javili pri dozama koje nijesu imale toksične efekte na majku, što znači da dasatinib ima selektivne toksične efekte na reprodukciju od faze implantacije do završetka organogeneze.

Kod miševa dasatinib je izazivao imunosupresiju, koja je zavisila od doze i efkasnosti rješavala se smanjenjem doze i/ili promjenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay). Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primjene pojedinačne doze kod ženki denudiranih miševa, pri čemu je njihova izloženost bila trostruko veća od izloženosti ljudi nakon primjene preporučene terapijske doze (na osnovu AUC).

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, pacovi su dobijali oralne doze dasatiniba od 0,3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi nivo izloženosti lijeku u plazmi (AUC) generalno je odgovarala izloženosti čovjeka pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg.

Zabilježeno je statistički značajno povećanje kombinovane incidencije karcinoma trombocita i papiloma maternice i cerviksa kod ženki koje su dobijle visoke doze i adenoma prostate kod mužjaka koji su primali niske doze. Važnost ovih nalaza dobijenih u ispitivanjima kancerogenosti na pacovima za ljude nije poznata.

Jezgro tablete:

• laktoza monohirat
• hidroksipropil celuloza
• celuloza, mikrokristalna PH101 (E460)
• metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:2),
• talk
• kroskarmeloza natrijum
• magnesijum stearat (E572)

Film tablete: Opadry white 05U180001:

• hipromeloza (E464)
• titan dioksid (E171)
• trigliceridi srednjeg lanca.

Nije primjenljivo.

30 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Alu/Alu blister

Dasatinib Pharmascience 20 mg sadrži 1 blister sa 60 film tableta u kartonskoj kutiji.

Dasatinib Pharmascience 100 mg sadrži 1 blister sa 30 film tableta u kartonskoj kutiji.

Film tablete se sastoje od jezgra tablete, oko koga se nalazi film omotač kako bi se spriječilo izlaganje zdravstvenih radnika aktivnoj supstanci.

Međutim, ukoliko se film tablete nenamjerno zdrobe ili prelome, zdravstveni radnici treba da nose rukavice

od lateksa ili nitrila radi odgovarajućeg odlaganja kako bi se na minimum sveo rizik od izlaganja kože.Svu neiskorišćenu količinu lijeka i otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Dasatinib Pharmascience sadrži aktivnu supstancu dasatinib. Ovaj lijek se koristi za liječenje hronične mijeloidne leukemije (CML) kod odraslih, adolescenata i djece starosti od najmanje godinu dana. Leukemija je rak bijelih krvnih ćelija. Bijele krvne ćelije uobičajeno pomažu tijelu da se odbrani od infekcije. Kod osoba sa CML, bijele krvne ćelije koje se zovu granulociti počinju da rastu bez kontrole. Lijek Dasatinib Pharmascience sprečava rast tih leukemijskih ćelija.

Lijek Dasatinib Pharmascience se takođe koristi i za liječenje akutne limfoblastne leukemije (ALL) sa pozitivnim Filadelfija hromosomom (Ph+) kod odraslih, adolescenata i djece starosti od najmanje godinu dana i limfoidne blastne CML kod odraslih kod kojih prethodno liječenje nije dovelo do poboljšanja. Kod osoba sa ALL, bijele krvne ćelije koje se zovu limfociti prebrzo se množe i predugo žive. Lijek Dasatinib Pharmascience sprečava rast tih leukemijskih ćelija.

Ako imate dodatnih pitanja o načinu djelovanja lijeka Dasatinib Pharmascience ili razlogu zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se Vašem ljekaru.

Lijek Dasatinib Pharmascience ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na dasatinib ili ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u odjeljku 6.).

Ukoliko ste alergični, potražite savjet Vašeg ljekara.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu prije nego uzmete lijek Dasatinib Pharmascience

ako uzimate ljekove za razređivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka (pogledajte odjeljak “ Primjena drugih ljekova”);

• ako imate ili ste imali problema sa jetrom ili srcem;
• ako počnete otežano disati, osjetite bol u grudima ili počnete da kašljete dok uzimate lijek Dasatinib Pharmascience: ovo može da bude znak da se u plućima ili grudima zadržava tečnost (što se zna češće javljati kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih) ili znak promjena na krvnim sudovima koji snabdijevaju pluća;
• ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer lijek Dasatinib Pharmascience može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može dovesti do smrtnog ishoda. Prije početka liječenja ljekar će pažljivo pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova ove infekcije.
• ako se tokom liječenja lijekom Dasatinib Pharmascience jave modrice, krvarenje, povišena tjelesna temperatura, umor i zbunjenost, obratite se Vašem ljekaru. Ovo može biti znak oštećenja krvnih sudova koje se zove trombotička mikroangiopatija (TMA).

Ljekar će redovno kontrolisati Vaše zdravstveno stanje kako bi provjerio ima li lijek Dasatinib Pharmascience postiže željeni efekat. Takođe će Vam tokom uzimanja lijeka Dasatinib Pharmascience redovno sprovoditi analize krvi.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od godinu dana. Iskustvo sa primjenom lijeka Dasatinib Pharmascience u ovoj starosnoj grupi je ograničeno. Pažljivo će se pratiti rast i razvoj kostiju djece koja uzimaju lijek Dasatinib Pharmascience.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate, donedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Lijek Dasatinib Pharmascience se uglavnom razgrađuje u jetri. Određeni ljekovi mogu uticati na djelovanje lijeka Dasatinib Pharmascience, ako se uzimaju istovremeno.

Sljedeći ljekovi se ne smiju uzimati zajedno sa lijekom Dasatinib Pharmascience:

• ketokonazol, itrakonazol - to su ljekovi za liječenje gljivica;
• eritromicin, klaritromicin, telitromicin - to su antibiotici;
• ritonavir – to je antivirusni lijek
• fenitoin, karbamazepin, fenobarbital - koriste se za liječenje epilepsije;
• rifampicin - koristi se u liječenju tuberkuloze;
• famotidin, omeprazol - to su ljekovi koji blokiraju lučenje želudačne kiseline;
• kantarion - biljni preparat koji se izdaje bez ljekarskog recepta i koristi se u liječenju depresije i drugih bolesti (biljka poznata i pod imenom Hypericum perforatum).

Ne uzimajte ljekove koji neutrališu kiselinu u želucu (antacidi poput aluminijum hidroksida ili magnezijum hidroksida) 2 sata prije ili 2 sata poslije uzimanja lijeka Dasatinib Pharmascience.

Ako uzimate ljekove za razrjeđivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka, obavijestite o tome Vašeg ljekara.

Uzimanje lijeka Dasatinib Pharmascience sa hranom ili pićem

Lijek Dasatinib Pharmascience se ne smije uzimati sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, odmah o tome obavijestite Vašeg ljekara. Lijek Dasatinib Pharmascience se ne smije uzimati tokom trudnoće osim ako to nije jasno neophodno. Vaš ljekar će Vas obavijestiti o mogućim rizicima uzimanja lijeka Dasatinib Pharmascience tokom trudnoće.

Muškarcima i ženama koji uzimaju lijek Dasatinib Pharmascience se savjetuje da tokom liječenja koriste efiksan metod kontracepcije.

Ako dojite, obavijestite o tome Vašeg ljekara. Morate prestati dojiti dok uzimate lijek Dasatinib Pharmascience.

Uticaj lijeka Dasatinib Pharmascience na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Budite posebno oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama u slučaju da se pojave neželjena dejstva poput vrtoglavice ili zamagljenog vida.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Dasatinib Pharmascience

Lijek Dasatinib Pharmascience sadrži laktozu.

Ako Vam je Vaš ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se sa Vašim ljekarom prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Dasatinib Pharmascience sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Lijek Dasatinib Pharmascience će Vam propisati samo ljekar sa iskustvom u liječenju leukemije.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Dasatinib Pharmascience se propisuje odraslim osobama i djeci staroj najmanje godinu dana.

Početna doza koja se preporučuje za odrasle pacijente u hroničnoj fazi CML iznosi 100 mg jedanput dnevno.

Početna doza koja se preporučuje za odrasle pacijente sa CML u fazi ubrzanja ili blastnoj krizi ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jedanput dnevno.

Doziranje za djecu sa CML u hroničnoj fazi ili Ph+ ALL se zasniva na tjelesnoj masi.

Lijek Dasatinib Pharmascience se primjenjuje jednom dnevno oralno u obliku Dasatinib Pharmascience tableta ili dasatinib praška za oralnu suspenziju. Lijek Dasatinib Pharmascience tablete se ne preporučuju za pacijente čija je tjelesna masa manja od 10 kg. Prašak za oralnu suspenziju treba primijeniti kod pacijenata čija je tjelesna masa manja od 10 kg i koji ne mogu gutati tablete. Možda će biti potrebno promijeniti dozu lijeka pri prelasku sa jednog oblika lijeka na drugi (tj.tablete i prašak za oralnu suspenziju), zbog toga nemojte prelaziti sa jednog oblika na drugi.

Vaš će ljekar odrediti odgovarajući oblik lijeka i dozu na osnovu Vaše tjelesne težine, bilo kakvih neželjenih dejstava i odgovora na liječenje. Početna doza lijeka Dasatinib Pharmascience za djecu se izračunava na osnovu tjelesne težine kako je prikazano u nastavku:

a Tableta se ne preporučuje za pacijente tjelesne težine manje od 10 kg; kod ovih pacijenta treba koristiti prašak za rastvor za suspenziju.

Nema preporuke za doziranje lijeka Dasatinib Pharmascience kod djece mlađe od godinu dana.

U zavisnosti od odgovora na liječenje, ljekar Vam može preporučiti više ili niže doze ili čak nakratko prekinuti liječenje. Za više ili niže doze, možda ćete morati koristiti kombinaciju tableta različitih jačina.

Kako uzimati lijek Dasatinib Pharmascience

Tablete uzmite svakog dana u isto vrijeme. Tablete treba progutati cijele. Tablete se ne smiju drobiti, lomiti ni žvakati. Tablete se ne smiju rastvarati. Ne možete biti sigurni da ćete uzeti tačnu dozu ako tablete drobite, prelomite, žvaćete ili rastvarate. Lijek Dasatinib Pharmascience tablete se može uzimati uz obrok ili bez njega.

Posebne instrukcije za rukovanje lijekom Dasatinib Pharmascience

Nije vjerovatno da će se Dasatinib Pharmascience tablete zdrobiti. Ali ukoliko je do toga došlo, osobe koje dolaze u kontakt sa tabletama, a nijesu pacijenti moraju koristiti rukavice za jednokratnu upotrebu dok rukuju lijekom Dasatinib Pharmascience.

Koliko dugo uzimati lijek Dasatinib Pharmascience

Lijek Dasatinib Pharmascience uzimajte svakodnevno sve dok Vam Vaš ljekar ne kaže da prestanete. Uzimajte lijek Dasatinib Pharmascience onoliko dugo koliko je propisano.

Ako ste uzeli više lijeka Dasatinib Pharmascience nego što je trebalo

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se javite Vašem ljekaru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Dasatinib Pharmascience

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu. Uzmite sljedeću dozu prema rasporedu u uobičajeno vrijeme.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Dasatinib Pharmascience može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Znaci ozbiljnih neželjenih dejstava su sljedeći:

• bol u grudima, otežano disanje, kašljanje i nesvjestica;
• neočekivano krvarenje ili modrice, a da se nijeste povrijedili
• krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći ili imate crnu stolicu;
• znakovi infekcije poput povišene tjelesne temperature i jake drhtavice:
• povišena tjelesna temperatura, upala usta ili grla, pojava mjehurića ili ljuštenje kože i/ili sluznica.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara, ukoliko primijetite bilo šta od gore navedenog.

Veoma često: (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• Infekcije (uključujući bakterijske, virusne i gljivične)
• Srce i pluća: nedostatak vazduha
• Digestivni problemi: proliv, loše osjećanje (mučnina, povraćanje)
• Koža, kosa, oko, opšte: kožni osip, povišena tjelesna temperatura, oticanje lica, šaka i stopala, glavobolja, osjećaj umora ili slabosti, krvarenje
• Bol: bol u mišićima (tokom liječenja ili nakon njegovog prekida), bol u stomaku
• Analize mogu pokazati: smanjen broj krvnih pločica, smanjen broj bijelih krvnih ćelija (neutropenija), anemija, nakupljanje tečnosti oko pluća

Često: (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod do 1 na 10 pacijenata):

• Infekcije: upala pluća, infekcija virusom herpesa (uključujući citomegalovirus - CMV), infekcija gornjih disajnih puteva, ozbiljne infekcije krvi ili tkiva (uključujući povremene slučajeve sa smrtnim ishodima)
• Srce i pluća: palpitacije (jako lupanje srca), nepravilni otkucaji srca, srčana slabost (kongestivna srčana insuficijencija), oslabljen srčani mišić, visoki krvni pritisak, povišen krvni pritisak u plućima, kašalj
• Digestivni problemi: poremećaj apetita, poremećaj osjećaja ukusa, nadutost ili nadimanje stomaka, upala debelog crijeva, zatvor, gorušica, rane u ustima, povećanje tjelesne težine, gubitak tjelesne mase, gastritis
• Koža, kosa, oko, opšte: trnci u koži, svrab, suva koža, akne, upalne promjene na koži, neprekidan šum u ušima, gubitak kose, obilno znojenje, poremećaji vida (uključujući zamagljen vid i poremećaj vida), suvoća oka, modrice, depresija, nesanica, naleti crvenila, vrtoglavica, nagnječenja (modrice), anoreksija, pospanost, generalizovani edem
• Bol: bol u zglobovima, slabost mišića, bol u grudima, bol u šakama i stopalima, drhtavica, ukočenost mišića i zglobova, spazam mišića
• Analize mogu pokazati: nakupljanje tečnosti oko srca, tečnost u plućima, aritmija (poremećaj srčanog ritma), febrilnu neutropeniju, krvarenje u digestivnom traktu (gastrointestinalno krvarenje), veliku koncentraciju mokraćne kiseline u krvi

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod do 1 na 100 pacijenata):

• Srce i pluća: srčani udar (uključujući smrtni ishod), upala srčane maramice (fibrozne membrane), nepravilni otkucaji srca, bol u grudima zbog smanjenog snadbijevanja srca krvlju (angina), snižen krvni pritiskak, suženje disajnih puteva koje može izazvati poteškoće sa disanjem, astma, povišen krvni pritisak u plućnim arterijama (krvnim sudovima pluća)
• Digestivni problemi: upala pankreasa, peptički ulkus, upala jednjaka, otečen stomak, rascjep kože na analnom kanalu, poteškoće pri gutanju, upala žučnog mjehura, začepljenje žučnih kanala, gastroezofagealni refluks (stanje kod kojega se kiselina iz želuca i sadržaj želuca vraćaju u grlo)
• Koža, kosa, oko, opšte: alergijska reakcija, uključujući blage, crvene kvržice na koži (erythema nodosum), anksioznost, zbunjenost, promjene raspoloženja, smanjenje seksualnog nagona, malaksalost, tremor, upala oka koja uzrokuje crvenilo ili bol, kožna bolest karakterisana mekim, crvenim, dobro definisanim mrljama sa iznenadnim nastupom povišene tjelesne temperature i povišenjem bijelih krvnih ćelija (neutrofilna dermatoza), gubitak sluha, osjetljivost na svjetlo, oštećenje vida, pojačano suzenje oka, poremećaj u boji kože, upala potkožnog masnog tkiva, ulkus kože, plihovi na koži, poremećaj noktiju, poremećaj kose, poremećaj ruku-nogu, slabost bubrega, učestalo mokrenje, povećanje grudi kod muškaraca, poremećaj menstruacije, opšta slabost i nelagoda, smanjena funkcija štitne žlijezde, gubitak ravnoteže u hodu, osteonekroza (bolest kod koje je smanjen dotok krvi u kosti, što može uzrokovati gubitak i odumiranje kostiju), artritis, oticanje kože na bilo kojem dijelu tijela
• Bol: upala vena koja može uzrokovati crvenilo, osjetljivost i oticanje, upala tetiva
• Mozak: gubitak pamćenja
• Analize mogu pokazati: abnormalne rezultate analiza krvi i moguće oslabljenu funkciju bubrega uzrokovanu otpadnim proizvodima od umirućeg tumora (sindrom lize tumora), niske vrijednosti albumina u krvi, niske nivoe limfocita (jedne vrste bijelih krvnih ćelija) u krvi, visoke vrijednosti holesterola u krvi, otečene limfne žlijezde, krvarenje u mozgu, nepravilnu električnu aktivnost srca, prošireno srce, upala jetre, proteini u urinu, povećanu kreatin fosfokinaza (enzim koji se većinom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima), povišene vrijednosti troponina (enzima koji se pretežno nalazi u srcu i mišićima kostura), povišene vrijednosti gama-glutamil transferaze (enzima koji se pretežno nalazi u jetri)

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod do 1 na 1000 pacijenata):

• Srce i pluća: povećanje desne srčane komore, upala srčanog mišića, grupa stanja koja proizlaze iz blokade snabdijevanja srčanog mišića krvlju (akutni koronarni sindrom), srčani zastoj (prekid protoka krvi iz srca), bolest koronarnih (srčanih) arterija, upala tkiva koje obavija srce i pluća, krvni ugrušci, krvni ugrušci u plućima
• Digestivni problemi: gubitak vitalnih hranjivih stvari kao što su proteini iz digestivnog trakta, začepljenje crijeva, analna fistula (abnormalan otvor koji vodi od anusa do kože oko anusa), poremećaj funkcije bubrega, dijabetes
• Koža, kosa, oko, opšte: grčevi, upala optičkog živca koja može izazvati potpuni ili djelimični gubitak vida, plavo ljubičaste mrlje na koži, abnormalno povišena funkcija štitne žlijezde, upala štitne žlijezde, ataksija (stanje povezano sa nedostatkom mišićne koordinacije), poteškoće pri hodanju, spontani pobačaj, upala krvnih sudova u koži, fibroza kože
• Mozak: moždani udar, privremena epizoda poremećaja neurološke funkcije uzrokovana gubitkom krvi, paraliza facijalnog nerva (živca lica), demencija
• Imunološki sistem: teška alergijska reakcija
• Mišićno-koštani sistem i vezivno tkivo: odloženo srastanje zaobljenih djelova koji formiraju zglobove (epifize); sporiji rast ili zastoj u rastu.

Ostala prijavljena neželjena dejstva čija učestalost nije poznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka):

• Upala pluća
• Krvarenje u želucu ili crijevima koje može dovesti do smrti
• Ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali

hepatitis B (infekciju jetre)

• Reakcija sa povišenom tjelesnom temperaturom, mjehurićima na koži i ulceracijom sluznica
• Bolesti bubrega sa simptomima koji uključuju edeme i odstupanja u rezultatima laboratorijskih

testova kao što su proteini u urinu i nizak nivo proteina u krvi

• Oštećenje krvnih sudova koje se zove trombotska mikroangiopatija (TMA), uključujući smanjen

broj crvenih krvnih ćelija, smanjen broj krvnih pločica (trombocita) i stvaranje krvnih ugrušaka

Vaš ljekar će Vas pregledati tokom trajanja liječenja na navedena neželjena dejstva.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru ili kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Dasatinib Pharmascience

• Aktivna supstanca je dasatinib

Jedna tableta lijeka Dasatinib Pharmascience 20 mg, sadrži 20 mg dasatiniba (bezvodni).

Jedna tableta lijeka Dasatinib Pharmascience 100mg, sadrži 100 mg dasatiniba (bezvodni).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

-laktoza monohirat

-hidroksipropil celuloza

-celuloza, mikrokristalna PH101 (E460)

-metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:2)

-talk

-kroskarmeloza natrijum

-magnesijum stearat (E572).

Film obloga: Opadry white 05U180001:

-hipromeloza (E464)

-titan dioksid (E171)

-trigliceridi srednjeg lanca.

Kako izgleda lijek Dasatinib Pharmascience i sadržaj pakovanja

Dasatinib Pharmascience 20 mg film tableta

Bijele do gotovo bijele, okrugle, prečnika 5.6mm, filmom obložene tablete, sa oznakom “DAS” utisnutom sa jedne i oznakom 20 utisnutom sa druge strane. Sadrži 1 blister sa 60 film tableta u kartonskoj kutiji.

Dasatinib Pharmascience 100 mg film tableta

Bijele do gotovo bijele, ovalne, dimenzija 7.1 x 14.5 mm, filmom obložene tablete, sa oznakom “DAS” utisnutom sa jedne i oznakom 100 utisnutom sa druge strane. Sadrži 1 blister sa 30 film tableta u kartonskoj kutiji.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1

81000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač

Pharmascience International Limited

81-83 Griva Digeni Avenue, 1st floor Iacovides Tower

1090 Nikozija,

Kipar

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept

Broj i datum dozvole

Dasatinib Pharmascience 20 mg film tableta: 2030/22/1492 - 1792 od 06.07.2022. godine

Dasatinib Pharmascience 100 mg film tableta: 2030/22/1494 - 1791 od 06.07.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2022. godine