NODRIGA 50mg film tableta

Lijek Nodriga je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa:

• novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (Ph+) u hroničnoj fazi,
• hroničnom fazom, fazom ubrzanja ili blastnom fazom CML koji su rezistentni ili nijesu podnosili prethodnu terapiju, uključujući terapiju imatinibom,
• Ph+ akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) i limfoidnom blastnom CML koji su rezistentni ili nijesu podnosili prethodnu terapiju.

Lijek Nodriga je indikovan za liječenje pedijatrijskih pacijenata sa:

- novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi (Ph+ CML-CP) ili Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili nijesu podnosili prethodnu terapiju, uključujući terapiju sa imatinibom,

- novodijagnostikovanom Ph+ ALL u kombinaciji sa hemioterapijom.

Liječenje treba da započne ljekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i liječenju pacijenata sa leukemijom.

Doziranje

Odrasli pacijenti

Preporučena početna doza dasatiniba u hroničnoj fazi CML iznosi 100 mg jednom dnevno.

Preporučena početna doza dasatiniba u fazi ubrzanja, mijeloidnoj ili limfoidnoj blast fazi (uznapredovala faza) CML ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jednom dnevno (pogledati dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ CML-CP i Ph+ ALL)

Doziranje kod djece i adolescenata bazira se na tjelesnoj masi (pogledati Tabelu 1). Dasatinib se primjenjuje oralno jednom dnevno u obliku dasatinib film tableta ili praška za oralnu suspenziju. Svaka 3 mjeseca, a po potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunati na osnovu promjena u tjelesnoj masi. Tableta se ne preporučuje za pacijente čija je tjelesna masa ispod 10 kg; kod tih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju. Preporučuje se povećati ili smanjiti dozu na osnovu individualnog odgovora i podnošljivosti. Nema iskustva u liječenju lijekom Nodriga kod djece ispod godinu dana.

Dasatinib film tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nijesu bioekvivalentni. Pacijenti koji mogu progutati tablete i žele preći sa dasatinib praška za oralnu suspenziju na dasatinib tablete, odnosno pacijenti koji ne mogu progutati tablete i žele preći sa tableta na oralnu suspenziju, mogu to učiniti pod uslovom da se slijede tačne preporuke za doziranje za odgovarajući farmaceutski oblik.

Preporučena početna dnevna doza lijeka Nodriga, film tableta, kod pedijatrijskih pacijenata prikazana je u Tabeli 1.

Tabela 1: Doza lijeka Nodriga, film tableta, za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML-CP ili Ph+ ALL

a Tableta se ne preporučuje za pacijente tjelesne mase ispod 10 kg; kod tih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Trajanje liječenja

U kliničkim ispitivanjima liječenje dasatinibom kod odraslih sa Ph+ CMP-CP, u fazi ubrzanja, mijeloidnoj ili limfoidnoj blast fazi (uznapredovala faza) CML ili Ph+ ALL i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML-CP nastavilo se do napredovanja bolesti ili do razvoja nepodnošljivosti lijeka kod pacijenata. Uticaj prekida liječenja na dugoročan ishod bolesti nakon postizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response (CCyR)), značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response (MMR)) i MR4,5] nije ispitivan.

U kliničkim ispitivanjima dasatinib se kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL primjenjivao kontinuirano, kao dodatak uzastopnim blokovima osnovne hemoterapije, tokom najviše dvije godine. Kod pacijenata koji se zatim podvrgnu presađivanju matičnih ćelija, dasatinib se može primjenjivati još godinu dana nakon presađivanja.

Da bi se postigla preporučena doza, lijek Nodriga je dostupan u obliku film tableta od 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg i 140 mg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na osnovu kliničkog odgovora pacijenata i podnošljivosti lijeka.

Postepeno povećanje doze

U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa CML i Ph+ ALL povećanje doze na 140 mg jednom dnevno (hronična faza CML) ili na 180 mg jednom dnevno (uznapredovala faza CML ili Ph+ ALL) bilo je dopušteno kod pacijenata koji nijesu postigli hematološki ili citogenetski odgovor na preporučenu početnu dozu.

Sljedeća povećanja doza prikazana u Tabeli 2 preporučuje se za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML-CP koji ne postignu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim vremenskim tačkama, prema trenutno važećim terapijskim smjernicama, i koji podnose liječenje.

Tabela 2: Povećanje doze za pedijatrijsku populaciju sa Ph+ CML u hroničnoj fazi

Povećavanje doze za pedijatrijske pacijente sa Ph+ ALL se ne preporučuje jer se kod tih pacijenata dasatinib primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom.

Prilagođavanje doze lijeka zbog neželjenih reakcija

Mijelosupresija

U kliničkim ispitivanjima mijelosupresijom se upravljala preskakanjem doze, smanjenjem doze ili ukidanjem ispitivane terapije. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primjenjivane su po potrebi.

Hematopoetski faktor rasta primjenjivan je kod pacijenata sa rezistentnom mijelosupresijom.

Smjernice za prilagođavanje doze kod odraslih sumirane su u Tabeli 3, a kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML-CP u Tabeli 4. Smjernice za pedijatrijske pacijente sa Ph+ ALL liječene u kombinaciji sa hemioterapijom navedene su u zasebnom odlomku ispod tabela.

Tabela 3: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod odraslih

ANC: apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count)

Tabela 4: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod pedijatrijske populacije sa Ph+ CML-CP

ANC: apsolutni broj neutrofila

*nije dostupna tableta u nižoj dozi

Ako se kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi ponovo javi neutropenija ili trombocitopenija stepena ≥ 3 tokom potpunog hematološkog odgovora, primjenu lijeka Nodriga treba privremeno prekinuti, a zatim se terapija može nastaviti smanjenom dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije srednjeg stepena i odgovora bolesti.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL ne preporučuje se prilagođavanje doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1 - 4. stepena. Ako se zbog neutropenije i/ili trombocitopenije sljedeći blok terapije mora odložiti za više od 14 dana, primjenu lijeka Nodriga potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti sa primjenom iste doze kada se započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija potraju, pa se sljedeći blok terapije odloži za još 7 dana, potrebno je izvršiti ocjenu koštane srži kako bi se odredili celularnost i postotak blasta. Ako je celularnost koštane srži < 10%, liječenje lijekom Nodriga potrebno je privremeno prekinuti dok ANC ne bude > 500/μL (0.5 x 109/L), kada se liječenje može nastaviti punom dozom. Ako je celularnost koštane srži > 10%, može se razmotriti nastavak liječenja lijekom Nodriga.

Nehematološke neželjene reakcije

Ako se javi umjerena, nehematološka neželjena reakcija 2. stepena na dasatinib, liječenje treba obustaviti sve do povlačenja neželjene reakcije ili povratka na početno stanje. Ako se neželjena reakcija pojavila prvi put, liječenje treba nastaviti istom dozom, a ako se radilo o ponovnom pojavljivanju neželjene reakcije, dozu treba smanjiti. Ako se uz liječenje dasatinibom razvije teška nehematološka neželjena reakcija 3. ili 4. stepena, liječenje se mora obustaviti sve dok se neželjena reakcija ne povuče. Nakon toga može se nastaviti sa liječenjem na odgovarajući način uz smanjenu dozu, zavisno od početne težine neželjene reakcije. Kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su primali 100 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjenje doze na 80 mg jednom dnevno uz dalje smanjenje doze sa 80 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ukoliko je potrebno. Kod pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL koji primaju 140 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 100 mg jednom dnevno, uz dalje smanjenje sa 100 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ako je potrebno. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji imaju nehematološke neželjene reakcije, treba se pridržavati prethodno navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških neželjenih reakcija. Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL koji imaju nehematološke neželjene reakcije po potrebi treba smanjiti dozu za jedan stepen, u skladu sa prethodno navedenim preporukama za smanjenje doze u slučaju hematoloških neželjenih reakcija.

Pleuralni izliv

Ako se dijagnostikuje pleuralni izliv, treba prekinuti primjenu dasatiniba sve dok pacijent ne bude pregledan, asimptomatski ili se ne vrati na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od približno nedjelju dana, treba razmotriti primjenu diuretika ili kortikosteroida ili oba istovremeno (pogledati djelove 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovo uvesti dasatinib u dozi smanjenoj za jedan stepen. Nakon povlačenja teške (3. ili 4. stepen) epizode, liječenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, zavisno od početne težine neželjene reakcije.

Smanjenje doze kod istovremene primjene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpfruta zajedno sa lijekom Nodriga (pogledati dio 4.5). Ako je moguće, za istovremenu primjenu treba izabrati neki drugi lijek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se lijek Nodriga mora primjenjivati istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na:

- 40 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju tablete Nodriga u dozi od 140 mg dnevno

- 20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju tablete Nodriga u dozi od 100 mg dnevno

- 20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju tablete Nodriga u dozi od 70 mg dnevno

Kod pacijenata koji uzimaju tablete lijeka Nodriga u dozi od 60 mg ili 40 mg dnevno potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Nodriga do prestanka liječenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na nižu dozu primjenom praška za oralnu suspenziju. Potreban je period čišćenja organizma od približno jedne nedjelje između prekida primjene inhibitora i ponovnog uvođenja lijeka Nodriga.

Predviđa se da će tako smanjene doze lijeka Nodriga prilagoditi površinu ispod krive (PIK) do raspona zabilježenog bez inhibitora CYP3A4; međutim, nijesu dostupni klinički podaci za takve prilagođene doze kod pacijenata koji primaju snažne inhibitore CYP3A4. Ako pacijent ne podnosi lijek Nodriga nakon smanjenja doze, treba obustaviti primjenu snažnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primjenu lijeka Nodriga do prestanka liječenja inhibitorom. Nakon prekida liječenja inhibitorom potreban je period čišćenje organizma od približno 1 nedjelje prije nego što se poveća doza lijeka Nodriga.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod starijih pacijenata nijesu primijećene klinički važne razlike u farmakokinetici povezane sa starošću. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Ipak, lijek Nodriga se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (pogledati dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedena klinička ispitivanja dasatiniba kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega (studije kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi isključile su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta od gornje granice normalne vrijednosti, a studije kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji ne podnose ili su rezistentni na prethodnu tarapiju imatinibom isključile su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila > 1.5 puta od gornje granice normalne vrijednosti). Budući da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita < 4%, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa iz organizma.

Način primjene

Lijek Nodriga se mora primijeniti oralno.

Film tablete ne smiju se drobiti, sjeći, niti žvakati, kako bi se održala dosljednost doziranja i smanjio rizik dodira sa kožom; moraju se progutati cijele. Film tablete ne smiju se rastvarati jer je izloženost lijeku kod pacijenata koji uzmu rastvorenu tabletu manja nego kod onih koji progutaju cijelu tabletu. Za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML-CP i Ph+ ALL i odrasle pacijente sa CML-CP koji ne mogu progutati tablete dostupan je i prašak za oralnu suspenziju.

Lijek Nodriga se može uzimati uz obrok ili bez njega, ali se mora uzimati uvijek dosljedno ili ujutro ili uveče (pogledati dio 5.2). Lijek Nodriga se ne smije uzimati sa grejpfrutom ni sokom od grejpfruta (pogledati dio 4.5).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citohroma P450 (CYP) 3A4. Stoga postoji mogućnost interakcije sa drugim istovremeno primjenjenim ljekovima koji se metabolišu primarno preko CYP3A4 ili mijenjaju aktivnost tog enzima (pogledati dio 4.5).

Istovremena primjena dasatiniba i ljekova ili supstanci koje potentno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se kod pacijenata koji primaju dasatinib ne preporučuje istovremena primjena potentnih inhibitora CYP3A4 (pogledati dio 4.5).

Istovremena primjena dasatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, takođe poznat pod imenom „kantarion“) mogu znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik od neuspjeha liječenja. Stoga je kod pacijenata koji primaju dasatinib potrebno izabrati alternativne ljekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (pogledati dio 4.5).

Istovremena primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. Stoga je potreban oprez kada se dasatinib primjenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su: astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (pogledati dio 4.5).

Istovremena primjena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijum hidroksida/magnezijum hidroksida može smanjiti izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se proizvodi sa aluminijum hidroksidom/magnezijum hidroksidom moraju primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (pogledati dio 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičke studije pojedinačne doze, pacijenti sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (pogledati dio 5.2). Zbog ograničenja ovog kliničkog ispitivanja, oprez je potreban pri primjeni dasatiniba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Važne neželjene reakcije

Mijelosupresija

Liječenje dasatinibom povezano je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova je pojava ranija i češća kod pacijenata u uznapredovaloj fazi CML ili Ph+ ALL nego kod onih u hroničnoj fazi CML. Kod odraslih pacijenata u uznapredovaloj fazi CML ili Ph+ ALL liječenih dasatinibom u monoterapiji, potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku svake nedjelje tokom prva 2 mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno ili prema kliničkoj indikaciji. Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, kompletnu krvnu sliku treba raditi svake 2 nedjelje tokom 12 nedjelja, a zatim svaka 3 mjeseca nakon toga ili prema kliničkoj indikaciji. Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL liječenih dasatinibom u kombinaciji sa hemioterapijom kompletnu krvnu sliku treba uraditi prije početka svakog bloka hemioterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tokom konsolidacijskih blokova hemioterapije kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 dana do oporavka (pogledati djelove 4.2 i 4.8). Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće se zbrinjava privremenim prekidom primjene ili smanjenjem doze dasatiniba.

Krvarenje

Kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi (n=548), 5 pacijenata (1%) koji su primali dasatinib imali su 3. ili 4. stepen krvarenja. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu dasatiniba (n=304), teško krvarenje u centralnom nervnom sistemu (CNS) desilo se kod 1% pacijenata. Jedan je slučaj imao smrtni ishod i bio je povezan sa trombocitopenijom 4. stepena prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria (CTC)).

Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stepena nastalo je kod 6% pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi i generalno je zahtijevalo prekid liječenja i primjenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stepena javila su se kod 2% pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi. Kod tih pacijenata većina neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjima bila je povezana sa trombocitopenijom 3. ili 4. stepena (pogledati dio 4.8). Dodatno, određivanje trombocita in vitro i in vivo upućuje na to da liječenje dasatinibom reverzibilno utiče na aktivaciju trombocita.

Oprez je potreban ako pacijenti moraju uzimati ljekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tečnosti

Dasatinib je povezan sa zadržavanjem tečnosti. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, 3. ili 4. stepen zadržavanja tečnosti bio je zabilježen kod 13 pacijenata (5%) u grupi liječenoj dasatinibom i kod 2 pacijenta (1%) u grupi liječenoj imatinibom (pogledati dio 4.8). Među svim pacijentima sa CML u hroničnoj fazi liječenim dasatinibom, teško zadržavanje tečnosti primijećeno je kod 32 pacijenta (6%) koja su dasatinib primala u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n=304), zadržavanje tečnosti 3. ili 4. stepena bilo je prijavljeno kod 8% pacijenata, uključujući pleuralni izliv 3. ili 4. stepena kod 7% i perikardijalni izliv 3. ili 4. stepena kod 1% pacijenata. Među tim pacijentima plućni edem 3. ili 4. stepena je bio prijavljen kod 1% pacijenata, jednako kao i plućna hipertenzija.

Kod pacijenata koji razviju simptome koji upućuju na pleuralni izliv, kao što su dispneja ili suvi kašalj, mora se uraditi rendgenski snimak pluća. Pleuralni izliv stepena 3. ili 4. može zahtijevati izvođenje torakocenteze i terapiju kiseonikom. Neželjene reakcije zadržavanja tečnosti uglavnom su bile zbrinute uvođenjem suportivnih mjera koje su uključivale primjenu diuretika i kratkotrajnu primjenu steroida (pogledati djelove 4.2 i 4.8). Kod pacijenata starosti od 65 godina ili više, veća je vjerovatnoća javljanja pleuralnog izliva, dispneje, kašlja, perikardijalnog izliva i kongestivnog zastoja srca nego kod mlađih pacijenata, pa stoga se stariji pacijenti moraju pažljivo pratiti. Kod pacijenata sa pleuralnim izlivom prijavljeni su slučajevi hilotoraksa (pogledati dio 4.8).

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezana sa liječenjem dasatinibom (pogledati dio 4.8). U ovim slučajevima PAH je bila zabilježena nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i slučajeve nakon više od jedne godine liječenja.

Prije početka liječenja dasatinibom pacijente treba pregledati kako bi se utvrdili znaci i simptomi postojećih bolesti srca ili pluća. Na početku liječenja mora se napraviti ultrazvuk srca kod svakog pacijenta kod kojeg postoje simptomi bolesti srca te razmotriti potrebu ultrazvuka srca kod pacijenata kod kojih postoje faktori rizika za bolesti srca ili pluća. Kod pacijenata koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izliv, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu sa preporukama za liječenje nehematoloških neželjenih reakcija (pogledati dio 4.2), za vrijeme ove evaluacije mora se smanjiti doza dasatiniba ili prekinuti njegova primjena. Ako se ne pronađe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid terapije, mora se razmotriti dijagnoza PAH-a. Dijagnostički pristup mora slijediti i biti u skladu sa standardnim smjernicama. Ako se potvrdi PAH, primjena dasatiniba mora se trajno prekinuti. Praćenje pacijenata mora biti u skladu sa standardnim smjernicama. Nakon prestanka terapije dasatinibom kod pacijenata sa PAH-om koji su primali dasatinib primijećena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib može produžiti repolarizaciju srčane komore (QT interval) (pogledati dio 5.3). Od 258 pacijenata liječenih dasatinibom i 258 pacijenata liječenih imatinibom u ispitivanju faze III terapije novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, po 1 pacijent (< 1%) u svakoj grupi imao je produženje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao neželjena reakcija. Srednja vrijednost promjene QTcF u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 3.0 msec kod pacijenata liječenih dasatinibom u odnosu na 8.2 msec kod pacijenata liječenih imatinibom. Po jedan pacijent (< 1%) u svakoj grupi imao je QTcF > 500 msec. Kod 865 pacijenata sa leukemijom koji su bili liječeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima faze II, prosječne promjene od početnih vrijednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msec; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti bile su < 7 msec (pogledati dio 4.8).

Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao neželjene reakcije u 15 (1%) od 2182 pacijenata koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim ispitivanjima. Kod 21 pacijenta (< 1%) zabilježen je QTcF > 500 msec.

Dasatinib se mora primijenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje pacijente sa hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, pacijente sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijente koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala te pacijente na kumulativno visokoj dozi antraciklinske terapije. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija se moraju korigovati prije primjene dasatiniba.

Kardiološke neželjene reakcije

Dasatinib je ispitivan u randomizovanom kliničkom ispitivanju kod 519 pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi u koje su bili uključeni pacijenti sa postojećom srčanom bolešću. Kardiološke neželjene reakcije kao što su kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija, perikardijalni izliv, aritmije, palpitacije, produženje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bile su zabilježene kod pacijenata koji su uzimali dasatinib. Kardiološke neželjene reakcije bile su češće kod pacijenata sa faktorima rizika ili srčanom bolešću u anamnezi. Pacijenti sa faktorima rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest koronarnih arterija) moraju se pažljivo pratiti zbog kliničkih znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su: bol u grudima, nedostatak vazduha i dijaforeza.

Ako se razviju ti klinički znakovi ili simptomi, ljekarima se savjetuje da privremeno prekinu primjenu dasatiniba i razmotre potrebu za primjenom neke druge terapije specifične za CML. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a prije nastavka liječenja dasatinibom, mora se izvršiti procjena srčane funkcije. Može se nastaviti sa primjenom dasatiniba u prethodnoj dozi u slučaju da su neželjene reakcije bile blage/umjerene (≤ 2 stepena) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških neželjenih reakcija (≥ 3 stepena) (pogledati dio 4.2). Pacijenti kod kojih se nastavlja liječenje moraju se periodično kontrolisati.

Pacijenti sa nekontrolisanom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su sa trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene prilikom primjene dasatiniba (pogledati dio 4.8). Ako se laboratorijski ili klinički nalazi povezani sa TMA pojave kod pacijenta koji prima dasatinib, potrebno je prekinuti liječenje dasatinibom i sprovesti detaljnu procjenu zbog utvrđivanja TMA, uključujući određivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i postojanja anti-ADAMTS13 antitijela. Ako je nivo anti-ADAMTS13 antitijela povišen, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, liječenje dasatinibom se ne smije nastaviti.

Reaktivacija virusa hepatitis B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitis B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja lijekom Nodriga. Prije početka liječenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one sa aktivnom bolešću) i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno liječenje lijekom Nodriga, potrebno je pažljivo pratiti zbog utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (pogledati dio 4.8).

Uticaj na rast i razvoj kod pedijatrijskih pacijenata

U ispitivanjima dasatiniba sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni na imatinib/nijesu podnosili imatinib i kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji prethodno nijesu bili liječeni, lijekom uzrokovani neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju su nakon najmanje 2 godine liječenja prijavljeni kod 6 (4.6%) pacijenata, a jedan od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu 3. stepena). Tih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize, osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (pogledati dio 5.1). Ove rezultate je teško tumačiti u kontekstu hroničnih bolesti kao što je CML i zahtijevaju dugoročno praćenje.

U ispitivanjima dasatiniba u kombinaciji sa hemioterapijom sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim Ph+ ALL, lijekom uzrokovani neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine liječenja prijavljeni kod 1 (0.6 %) pacijenta. Radilo se o osteopeniji 1. stepena.

U kliničkim ispitivanjima primjećeno je usporavanje rasta kod pedijatrijskih pacijenata liječenih dasatinibom (pogledati dio 4.8). Nakon najviše 2 godine liječenja, primijećen je opadajući trend očekivane visine, u istom stepenu kao što je primijećeno samo uz upotrebu hemoterapije, bez uticaja na očekivanu težinu i BMI i bez povezanosti sa abnormalnostima hormona ili drugim laboratorijskim parametrima. Preporučuje se praćenje rasta i razvoja kostiju kod pedijatrijskih pacijenata.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom ukupne laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istovremena primjena dasatiniba i ljekova ili supstanci koje su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se ne preporučuje sistemska primjena jakih inhibitora enzima CYP3A4 kod pacijenata koji uzimaju dasatinib (pogledati dio 4.2).

Na osnovu ispitivanja in vitro, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenile interakcije dasatiniba sa drugim ljekovima vezanim za proteine. Nije poznato u kojoj mjeri dasatinib može istisnuti druge ljekove iz veze sa proteinima i obrnuto i koliki klinički značaj to ima.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kada se dasatinib primijenio nakon 8 dana svakodnevne primjene 600 mg rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, PIK dasatiniba smanjio se za 82%. Drugi ljekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, poznat i kao „kantarion“) takođe mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primjena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 moraju se koristiti alternativni ljekovi sa manjim potencijalom za indukciju ovog enzima. Dopuštena je istovremena primjena dasatiniba sa deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4; kod istovremene primjene sa deksametazonom očekuje se smanjenje PIK-a dasatiniba za približno 25%, što vjerovatno nije klinički značajno.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije želudačne kisjeline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin i omeprazol) vjerovatno će smanjiti izloženost dasatinibu. U ispitivanju pojedinačne doze kod zdravih ispitanika, primjenom famotidina 10 sati prije pojedinačne doze dasatiniba smanjila se izloženost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika, primjena pojedinačne doze dasatiniba od 100 mg, 22 sata nakon četverodnevne primjene doze omeprazola od 40 mg u stanju dinamičke ravnoteže smanjila je PIK dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. Kod pacijenata koji primaju dasatinib mora se razmotriti primjena antacida umjesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (pogledati dio 4.4).

Antacidi

Pretklinički podaci pokazuju da rastvorljivost dasatiniba zavisi od pH. Kod zdravih ispitanika istovremena primjena antacida na bazi aluminijum hidroksida/magnezijum hidroksida i dasatiniba je smanjila PIK dasatiniba nakon pojedinačne doze za 55%, Cmax za 58%. Međutim, kad su antacidi bili primijenjeni 2 sata prije pojedinačne doze dasatiniba, nijesu bile zapažene nikakve značajne promjene u koncentraciji dasatiniba ili izloženosti dasatinibu. Stoga se antacidi mogu primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (pogledati dio 4.4).

Aktivne supstance čije koncentracije u plazmi mogu da budu promijenjene zbog dasatiniba

Istovremena primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. U ispitivanju kod zdravih ispitanika, pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je PIK i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da su takvi uticaji još veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga se supstrati CYP3A4 za koje se zna da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) moraju primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji primaju dasatinib (pogledati dio 4.4).

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu koji su polno aktivni trebaju koristiti efikasne metode kontracepcije tokom liječenja.

Trudnoća

Iskustva kod ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne malformacije, uključujući oštećenje neuralne cijevi i štetan farmakološki uticaj na fetus ako se primjenjuje tokom trudnoće.

Ispitivanja kod životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).

Lijek Nodriga se ne smije uzimati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje dasatinibom. U slučaju da se lijek Nodriga primjenjuje tokom trudnoće, pacijent se mora informisati o potencijalnim rizicima za fetus.

Dojenje

Informacije o izlučivanju dasatiniba u majčino mlijeko kod ljudi ili životinja nedovoljne su ili ograničene. Fizičko-hemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib kod ljudi izlučuje u majčino mlijeko i ne može se isključiti rizik za odojče.

Za vrijeme liječenja lijekom Nodriga dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama liječenje dasatinibom nije uticalo na plodnost mužjaka ni ženki pacova (pogledati dio 5.3). Ljekari i drugi zdravstveni radnici treba da savjetuju muškarce odgovarajuće starosti o mogućim efektima lijeka Nodriga na plodnost. To savjetovanje može uključivati razmatranje mogućnosti odlaganja sperme.

Lijek Nodriga ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Pacijent se mora upozoriti na neželjena dejstva poput vrtoglavice ili zamagljenog vida, koje se mogu javiti tokom liječenja dasatinibom. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnogk profila

Podaci navedeni u nastavku teksta odražavaju izloženost dasatinibu u monoterapiji u svim dozama koje su se ispitivale u kliničkim ispitivanjima (N=2900), a obuhvataju 324 odrasla pacijenta sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj fazi, 2388 odraslih pacijenata sa Ph+ ALL ili CML u hroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili rezistentni na imatinib ili ga nijesu podnosili i 188 pedijatrijskih pacijenata.

Kod 2712 odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijana trajanja liječenja iznosila je 19.2 mjeseca (raspon 0 – 93.2 mjeseca). U randomizovanom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, medijana trajanja liječenja iznosila je približno 60 mjeseci. Medijana trajanja liječenja kod 1618 odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi iznosila je 29 mjeseci (raspon 0 – 92.9 mjeseci). Medijana trajanja liječenja kod 1094 odrasla pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL iznosila je 6.2 mjeseca (raspon 0 – 93.2 mjeseci).

Medijana trajanja liječenja kod 188 pacijenata u pedijatrijskim ispitivanjima iznosila je 26.3 mjeseca (raspon 0 – 99.6 mjeseci). U podgrupi od 130 pedijatrijskih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi liječenih dasatinibom, medijana trajanja liječenja iznosila je 42.3 mjeseca (raspon 0.1 – 99.6 mjeseci).

Većina pacijenata koji su primali dasatinib u nekom trenutku tokom liječenja je razvila neželjena dejstva. U cjelokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika liječenih dasatinibom, kod 520 (19%) razvila su se neželjena dejstva koje su dovela do prekida liječenja.

Cjelokupni bezbjednosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji sa Ph+ CML u hroničnoj fazi bio je sličan onome u odrasloj populaciji, nezavisno od formulacije, s tim da kod pedijatrijskih pacijenata nijesu prijavljeni slučajevi perikardijalnog izliva, pleuralnog izliva, plućnog edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika sa CML u hroničnoj fazi liječenih dasatinibom, kod 2 (1.5%) pacijenta javila su se neželjena dejstva koja su dovela do prekida liječenja.

Tabelarni pregled neželjenih dejstava

Sljedeća neželjena dejstva su, osim promjena u laboratorijskim nalazima, bila prijavljena kod pacijenata liječenih dasatinibom kao monoterapijom, uključenih u klinička ispitivanja dasatiniba i iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet (Tabela 5). Neželjena dejstva su prikazana prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 5: Tabelarni pregled neželjenih dejstava

a Uključuje: smanjen apetit, brz nastup osjećaja sitosti, pojačan apetit

bUključuje: krvarenje u centralnom nervnom sistemu, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom ili subduralno krvarenje

c Uključuje: povišene vrijednosti natriuretskog peptida u mozgu, ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju lijeve komore, disfunkciju desne komore, srčanu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, hroničnu srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcione frakcije i insuficijenciju komore, insuficijenciju lijeve komore, insuficijenciju desne komore i ventrikularnu hipokineziju

d Isključuje: gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u centralnom nervnom sistemu; ova neželjena dejstva su prijavljena u okviru gastrointestinalnih poremećaja odnosno poremećaja nervnog sistema

e Uključuje: medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizirani eritem, genitalni osip, osip sa osjećajem vrućine, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritički osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje kože, nadraženost kože, toksičnu kožnu erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip

f Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma. Nije se moglo utvrditi da li je to mukokutano neželjeno dejstvo direktno povezano sa dasatinibom ili sa istovremeno primjenjivanim ljekovima

g Mišićno-koštana bol prijavljena tokom liječenja ili nakon prekida liječenja

h Prijavljeno često u pedijatrijskim ispitivanjima

i Gravitacijski edem, lokalizovani edem, periferni edem

j Edem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem očnih kapaka, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica

k Preopterećenje tečnošću, zadržavanje tečnosti, gastrointestinalni edem, generalizovani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog srčane bolesti, perinefritički izliv, postproceduralni edem, viscelarni edem

l Oticanje genitalija, edem na mjestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje

* Za detaljnije informacije, pogledati dio Opis odabranih neželjenih dejstava

Opis odabranih neželjenih dejstava

Mijelosupresija

Liječenje lijekom Nodriga povezano je sa: anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Ove promjene se ranije i češće javljaju kod pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi ili pacijenata sa Ph+ ALL nego kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi (pogledati dio 4.4).

Krvarenje

Kod pacijenata koji su uzimali dasatinib zabilježene su neželjene reakcije krvarenja povezane sa lijekom u rasponu od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u centralnom nervnom sistemu (CNS) 3. ili 4. stepena (pogledati dio 4.4).

Zadržavanje tečnosti

Razna neželjena dejstva poput: pleuralnog izliva, ascita, plućnog edema i perikardijalnog izliva sa ili bez površinskih edema, mogu se zajednički opisati kao “zadržavanje tečnosti”. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja u ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, neželjena dejstva zadržavanja tečnosti uzrokovana primjenom dasatiniba uključivala su: pleuralni izliv (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizovani edem (4%) i perikardijalni izliv (4%). Kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su kod < 2% pacijenata. Kumulativna stopa pleuralnog izliva (svi stepeni) uzrokovana primjenom dasatiniba tokom vremena iznosila je 10% nakon 12 mjeseci, 14% nakon 24 mjeseca, 19% nakon 36 mjeseci, 24% nakon 48 mjeseci i 28% nakon 60 mjeseci. Ukupno je 46 pacijenata liječenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne izlive. Kod 17 pacijenata zabilježena su 2 odvojena neželjena dejstva, kod njih 6 zabilježena su 3 neželjena dejstva, kod 18 pacijenata zabilježeno je 4 – 8 neželjenih dejstava, dok je kod 5 pacijenata zabilježeno > 8 epizoda pleuralnog izliva.

Medijana vremena do nastupa prvog pleuralnog izliva 1. ili 2. stepena uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosila je 114 nedjelja (raspon: 4 - 299 nedjelja). Manje od 10% pacijenata sa pleuralnim izlivom imalo je teške pleuralne izlive (3. ili 4. stepena) uzrokovane primjenom dasatiniba. Medijana vremena do nastupa prvog pleuralnog izliva ≥ 3. stepena uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosila je 175 nedjelja (raspon: 114 - 274 nedjelja). Medijana trajanja pleuralnog izliva (svi stepeni) uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosila je 283 dana (~40 nedjelja).

Pleuralni izliv obično je bio reverzibilan i zbrinjavao se privremenim prekidom liječenja lijekom Nodriga i primjenom diuretika ili drugim odgovarajućim suportivnim terapijskim mjerama (pogledati djelove 4.2 i 4.4). Među pacijentima liječenim dasatinibom koji su imali pleuralni izliv uzrokovan primjenom lijeka (n=73), kod njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primjena lijeka, dok je kod 30 pacijenata (41%) smanjena doza. Uz to, 34 (47%) pacijenta primala su diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet (12%) pacijenata bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest posto pacijenata liječenih dasatinibom prekinulo je liječenje zbog pleuralnog izliva uzrokovanog primjenom lijeka. Pleuralni izliv nije uticao na sposobnost pacijenata da postignu odgovor. Među pacijentima sa pleuralnim izlivom liječenim dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% postiglo je MMR, a njih 50% postiglo je MR4.5 uprkos privremenom prekidu primjene lijeka ili prilagođenoj dozi.

Pogledati dio 4.4 za više informacija o pacijentima sa CML u hroničnoj fazi i CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.

Kod pacijenata sa pleuralnim izlivom prijavljeni su slučajevi hilotoraksa. Neki su se slučajevi hilotoraksa povukli nakon trajnog prekida primjene, privremenog prekida ili smanjenja doze dasatiniba, no u većini slučajeva bilo je potrebno i dodatno liječenje.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezana sa izloženošću dasatinibu. U tim slučajevima je PAH bila zabilježena nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godinu dana liječenja. Pacijenti sa PAH prijavljenom tokom liječenja dasatinibom često su istovremeno uzimali druge ljekove ili imali komorbiditet uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primjene dasatiniba kod pacijenata sa PAH-om zapažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

U ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja (pogledati dio 4.4), jedan pacijent (< 1%) u grupi liječenoj dasatinibom imao je QTcF > 500 msec. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja nije bilo dodatnih pacijenata sa QTcF > 500 msec.

U 5 kliničkih ispitivanja faze II kod pacijenata koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom, urađeni su EKG pregledi prije početka i za vrijeme trajanja liječenja u unaprijed određenim vremenskim tačkama, uz centralno očitavanje nalaza, kod svih 865 pacijenata koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno. QT interval je bio korigovan za srčanu frekvenciju prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim tačkama nakon doze 8. dana, prosječna promjena u dužini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 - 6 msec, uz gornju granicu 95% raspona pouzdanosti od < 7 msec. Od 2182 pacijenata koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom i primali su dasatinib u kliničkim ispitivanjima, 15 (1%) je imalo produženje QTc intervala koje je zabilježeno kao neželjeno dejstvo. Dvadeset jedan pacijent (1%) imao je QTcF > 500 msec (pogledati dio 4.4).

Srčana neželjena dejstva

Pacijent sa faktorima rizika ili srčanom bolešću u anamnezi mora se pažljivo pratiti na znakove i simptome poremećaja srčane funkcije i treba ih procijeniti i liječiti na odgovarajući način (pogledati dio 4.4).

Reaktivacija virusa hepatitis B

Reaktivacija virusa hepatitis B zabilježena je u vezi sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (pogledati dio 4.4).

U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom (medijana trajanja liječenja bila je 30 mjeseci), incidenca pleuralnog izliva i kongestivne insuficijencije srca/srčane disfunkcije bila je manja u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jednom dnevno nego u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno. Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je u grupi liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (pogledati u nastavku teksta pod Laboratorijski poremećaji). Medijana trajanja liječenja u grupi liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno iznosila je 37 mjeseci (raspon: 1 - 91 mjesec). Kumulativne stope odabranih neželjenih dejstava prijavljenih u grupi liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6a.

Tabela 6a: Odabrana neželjena dejstva prijavljena u ispitivanju optimizacije doze faze 3 (pacijenti sa CML u hroničnoj fazi su rezistentni ili ne podnose imatinib)a

a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno (n=165)

U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata u uznapredovaloj fazi CML i Ph+ ALL, medijana trajanja liječenja bila je 14 mjeseci za ubrzanu fazu CML, 3 mjeseca za mijeloidnu blastnu krizu CML, 4 mjeseca za limfoidnu blastnu krizu CML i 3 mjeseca za Ph+ ALL. Odabrana neželjena dejstva prijavljena uz primjenu preporučene početne doze od 140 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6b. Ispitivan je i režim liječenja dozom od 70 mg dva puta dnevno. Režim liječenja dozom od 140 mg jednom dnevno pokazao je sličan profil efikasnosti kao i režim liječenja dozom od 70 mg dva puta dnevno, ali je imao povoljniji profil bezbjednosti.

Tabela 6b: Odabrana neželjena dejstva prijavljena u ispitivanju optimizacije doze faze III: uznapredovala faza CML i Ph+ ALLa

a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 140 mg jednom dnevno (n=304) prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu ispitivanja

b Uključuje: ventrikularnu disfunkciju, srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcione frakcije i insuficijenciju komora.

Dodatno, sprovedena su dva ispitivanja sa ukupno 161 pedijatrijskim pacijentima sa Ph+ ALL koji su primali dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom. U pivotalnom ispitivanju je učestvovalo 106 pedijatrijskih pacijenata koji su primali dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema režimu kontinuirane primjene. U potpornom ispitivanju, u kom je učestvovalo 55 pedijatrijskih pacijenata, njih 35 primalo je dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema režimu isprekidane primjene (dvije nedjelje terapije, a zatim jednu do dvije nedjelje bez terapije), dok je 20 pacijenata primalo dasatinib u kombinaciji sa hemioterapijom prema režimu kontinuirane primjene. Medijana trajanja liječenja među 126 pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL liječenih lijekom dasatinib prema režimu kontinuirane primjene iznosila je 23.6 mjeseca (raspon 1.4 do 33 mjeseca).

Od 126 pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL liječenih prema režimu kontinuirane primjene, 2 (1.6%) pacijenta imala su neželjena dejstva koja su dovela do prekida liječenja. Neželjena dejstva prijavljena u ta dva pedijatrijska ispitivanja sa učestalošću od ≥ 10% kod pacijenata liječenih prema režimu kontinuirane primjene prikazane su u Tabeli 7. Treba napomenuti da je pleuralni izliv prijavljen kod 7 (5.6%) pacijenata u toj grupi i stoga nije uključen u tabelu.

Tabela 7: Neželjena dejstva prijavljena u ≥ 10% pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL liječenih lijekom dasatinib prema režimu kontinuirane primjene u kombinaciji sa hemioterapijom (N=126)a

a Od ukupno 106 pacijenata u pivotalnom ispitivanju, 24 pacijenta primila su prašak za oralnu suspenziju najmanje jednom, dok je njih 8 primalo isključivo prašak za oralnu suspenziju.

Poremećaji laboratorijskih nalaza

Hematologija

U ispitivanju faze III novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja bili su zabilježeni sljedeći poremećaji laboratorijskih nalaza 3. i 4. stepena kod pacijenata koji su uzimali dasatinib: neutropenija (21%), trombocitopenija (19%) i anemija (10%). Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, kumulativna stopa pojave neutropenije bila je 29%, trombocitopenije 22% i anemije 13%.

Nakon najmanje 12 mjeseci praćenja pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi liječenih dasatinibom kod kojih se razvila mijelosupresija 3. ili 4. stepena do oporavka je generalno došlo nakon kratkog prekida terapije i/ili nakon smanjenja doze lijeka, dok je do trajnog prekida liječenja došlo kod 1.6% pacijenata. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja kumulativna stopa trajnog prekida liječenja zbog mijelosupresije 3. ili 4. stepena bila je 2.3%.

Kod pacijenata sa CML koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom, citopenije (trombocitopenija, neutropenija i anemija) su bile konzistentan nalaz. Međutim, nastanak citopenija takođe je jasno zavisio od stadijuma bolesti. Učestalost hematoloških poremećaja 3. ili 4. stepena prikazana je u Tabeli 8.

Tabela 8: Hematološki laboratorijski poremećaji 3/4 CTC stepena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su rezistentni ili nijesu podnosili prethodnu terapiju imatiniboma

a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu ispitivanja

b Rezultati ispitivanja CA180-034 uz preporučenu početnu dozu od 100 mg jednom dnevno

c Rezultati ispitivanja CA180-035 uz preporučenu početnu dozu od 140 mg jednom dnevno

CTC stepeni: neutropenija (stepen 3 ≥ 0.5 – < 1.0 × 109/L, stepen 4 < 0.5 × 109/L); trombocitopenija (stepen 3 ≥ 25 – < 50 × 109/L, stepen 4 < 25 × 109/L); anemija (hemoglobin stepen 3 ≥ 65 – < 80 g/L, stepen 4 < 65 g/L).

Među pacijentima liječenim dozom od 100 mg jednom dnevno kumulativna incidenca citopenije 3. ili 4. stepena bila je slična u 2. i 5. godini, uključujući: neutropeniju (35% nasuprot 36%), trombocitopeniju (23% nasuprot 24%) i anemiju (13% nasuprot 13%).

Kod pacijenata koji su razvili mijelosupresiju 3. ili 4. stepena, do oporavka je generalno došlo nakon kratkih prekida davanja lijeka i/ili smanjenja doze, dok je liječenje trajno prekinuto kod 5% pacijenata. Većina pacijenata nastavila je sa liječenjem bez daljih znakova mijelosupresije.

Biohemijska ispitivanja

U ispitivanju novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja, hipofosfatemija 3. ili 4. stepena bila je zabilježena kod 4% pacijenata liječenih dasatinibom, dok su povišene vrijednosti transaminaza, kreatinina i bilirubina 3. ili 4. stepena bile zabilježene kod ≤ 1% pacijenata. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja kumulativna stopa pojave hipofosfatemije 3. ili 4. stepena bila je 7%, povišenje kreatinina i bilirubina 3. ili 4. stepena bilo je 1%, a povišenje transaminaza 3. ili 4. stepena je ostalo 1%. Nije bilo prekida terapije dasatinibom zbog ovih promjena biohemijskih laboratorijskih parametara.

Dvogodišnje praćenje

Povišenje 3. ili 4. stepena u vrijednostima transaminaza ili bilirubina bilo je prijavljeno kod 1% pacijenata sa CML u hroničnoj fazi (koji su rezistentni ili ne podnose imatinib), uz zabilježenu povećanu učestalost od 1 do 7% kod pacijenata u uznapredovaloj fazi CML i Ph+ ALL.

Vrijednosti su se obično normalizovale nakon smanjenja doze ili privremenog prekida liječenja. U ispitivanju optimizacije doze faze III, povišenje 3. ili 4. stepena vrijednosti transaminaza ili bilirubina bilo je prijavljeno kod ≤ 1% pacijenata sa CML u hroničnoj fazi uz slično nisku incidencu u sve četiri liječene grupe. U ispitivanju optimizacije doze faze III u uznapredovaloj fazi CML i Ph+ ALL, povišene vrijednosti transaminaza ili bilirubina 3. ili 4. stepena bile su zabilježene kod 1% do 5% pacijenata u svim terapijskim grupama.

U oko 5% pacijenata liječenih dasatinibom, koji su imali normalne početne vrijednosti kalcijuma, u nekom trenutku tokom trajanja ispitivanja je nastupila prolazna hipokalcijemija 3. ili 4. stepena.

Generalno, snižene vrijednosti kalcijuma nijesu bile povezane sa kliničkim simptomima. Pacijenti koji su razvili hipokalcijemiju 3. ili 4. stepena često bi se oporavili uz uzimanje oralnih preparata za nadoknadu kalcijuma.

Hipokalcijemija, hipokalijemija i hipofosfatemija 3. ili 4. stepena prijavljene su kod pacijenata u svim fazama CML, ali češće kod pacijenata u mijeloidnoj ili limfoidnoj blastnoj krizi CML i Ph+ ALL.

Povišenje kreatinina 3. ili 4. stepena bilo je prijavljeno kod < 1% pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, uz povećanu učestalost od 1 do 4% kod pacijenata u uznapredovaloj fazi CML.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil dasatiniba u monoterapiji kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi bio je uporediv sa bezbjednosnim profilom kod odraslih. Bezbjednosni profil dasatiniba koji se primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom dasatiniba kod odraslih i očekivanim efektima hemioterapije, uz izuzetak niže stope pleuralnog izliva kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle.

U ispitivanjima liječenja CML kod pedijatrijskih pacijenata, stope odstupanja u laboratorijskim nalazima odgovarale su poznatom profilu za laboratorijske parametre kod odraslih.

U ispitivanjima liječenja ALL kod pedijatrijskih pacijenata stope odstupanja u laboratorijskim nalazima odgovarale su poznatom profilu za laboratorijske parametre kod odraslih, u kontekstu pacijenata sa akutnom leukemijom liječenom osnovnim hemioterapijskim režimom.

Posebna populacija

Dok je bezbjednosni profil dasatiniba kod starijih pacijenata bio sličan onome u mlađoj populaciji, kod pacijenata starosti od 65 godina i više veća je vjerovatnoća nastanka često prijavljenih neželjenih dejstava poput: umora, pleuralnog izliva, dispneje, kašlja, krvarenja u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta i poremećaja apetita, kao i manje često prijavljenih neželjenih dejstava poput: distenzije abdomena, vrtoglavice, perikardijalnog izliva, kongestivne srčane insuficijencije i smanjenja tjelesne mase; stoga starije osobe moraju biti strogo praćene (pogledati dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Iskustvo sa predoziranjem dasatinibom u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolovane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tokom jedne nedjelje prijavljeno je kod dva pacijenta kod kojih je potom došlo do značajnog smanjenja broja trombocita. Budući da je dasatinib povezan sa mijelosupresijom 3. ili 4. stepena (pogledati dio 4.4), pacijenti koji uzmu dozu veću od preporučene moraju biti strogo praćeni zbog moguće mijelosupresije i primiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EA02

Farmakodinamski efekti

Dasatinib inhibira aktivnost BCR-ABL kinaze iz porodice SRC kinaza, kao i mnogih drugih odabranih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je snažan, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze sa potentnošću već pri koncentraciji od samo 0.6-0.8 nM. Dasatinib se veže i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Mehanizam dejstva

In vitro, dasatinib djeluje na ćelijske linije leukemije koje predstavljaju varijante bolesti osjetljive i rezistentne na imatinib. Ova pretklinička ispitivanja pokazuju da dasatinib može nadvladati otpornost na imatinib koja je rezultat prekomjerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domenu BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju porodicu SRC kinaza (LYN, HCK) i prekomjerne ekspresije gena za rezistenciju na više ljekova (engl. multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira porodicu SRC kinaza u subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u zasebnim eksperimentima na mišjem modelu CML, dasatinib je zaustavio progresiju hronične CML do blastne faze i produžio preživljavanje miša koji je bio nosilac kulture ćelijskih linija CML pacijenata na različitim mjestima, uključujući i centralni nervni sistem.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U studiji faze I, zabilježeni su hematološki i citogenetski odgovori u svim fazama CML i Ph+ ALL kod prvih 84 liječenih pacijenata, koji su bili praćeni do 27 mjeseci. Odgovori su trajali za vrijeme svih faza CML i Ph+ ALL.

Sprovedene su četiri nekontrolisane otvorene kliničke studije faze II na jednoj grupi ispitanika da bi se utvrdila efikasnost i bezbjednost primjene dasatiniba kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj fazi, koji su rezistentni ili ne podnose imatinib. Jedna randomizovana nekomparativna studija sprovedena je kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi kod kojih prethodno liječenje imatinibom u dozi od 400 mg ili 600 mg nije bilo uspješno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg dva puta dnevno. Bila su dozvoljena prilagođavanja doze radi poboljšanja efikasnosti ili smanjenja toksičnosti (pogledati dio 4.2). Sprovedene su dvije randomizovane, otvorene studije faze III radi procjene efikasnosti dasatiniba kada se primjenjuje jednom dnevno u poređenju sa primjenom dasatiniba dva puta dnevno. Uz to je sprovedena i jedna otvorena, randomizovana, komparativna studija faze III kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi.

Efikasnost dasatiniba zasniva se na stopi hematoloških i citogenetskih odgovora.

Trajnost odgovora i procjena stope preživljavanja dodatni su dokazi kliničke koristi dasatiniba.

Klinička ispitivanja uključila su ukupno 2712 pacijenata, od kojih je 23% bilo od 65 godina i stariji, a 5% su bili od 75 godina i stariji.

Hronična faza CML - novodijagnostifikovana

Sprovedena je jedna međunarodna, otvorena, multicentrična, randomizovana, komparativna studija faze III kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala dasatinib 100 mg jednom dnevno ili imatinib 400 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bila je stopa potvrđenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) u roku od 12 mjeseci. Sekundarni parametri praćenja uključivali su vrijeme cCCyR (mjerilo trajanja odgovora), vrijeme do javljanja cCCyR, stopu značajnog molekularnog odgovora (MMR), vrijeme do MMR, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Ostali važni rezultati mjerenja efikasnosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora (CMR). Studija je u toku.

Ukupno je 519 pacijenata bilo randomizovano u dvije terapijske grupe: 259 u grupu koja je primala dasatinib i 260 u grupu koja je primala imatinib. Osnovne karakteristike su bile dobro izbalansirane kod te dvije terapijske grupe, uključujući starost (medijana starosti iznosila je 46 godina u grupi koja je primala dasatinib, u kojoj je 10% pacijenata bilo starosti 65 godina ili više, a 49 godina u grupi koja je primala imatinib, u kojoj je 11% pacijenata bilo starosti 65 godina ili više), pol (44% žena u grupi koja je primala dasatinib i 37% u grupi koja je primala imatinib) i rasa (51% bijelaca i 42% azijata u grupi koja je primala dasatinib i 55% bijelaca i 37% azijata u grupi koja je primala imatinib). Hasford-ovi skorovi na početku studije bili su slični kod obje terapijske grupe (nizak rizik: 33% u grupi koja je primala dasatinib i 34% u grupi koja je primala imatinib; umjeren rizik: 48% u grupi koja je primala dasatinib i 47% u grupi koja je primala imatinib; visok rizik: 19% u grupi koja je primala dasatinib i 19% u grupi koja je primala imatinib). Poslije najmanje 12 mjeseci praćenja, 85% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala dasatinib i 81% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid terapije u roku od 12 mjeseci zbog napredovanja bolesti zabilježen je kod 3% pacijenata liječenih lijekom dasatinib i 5% pacijenata liječenih imatinibom.

Poslije najmanje 60 mjeseci praćenja pacijenata, 60% pacijenata randomizovanih u dasatinib grupu i 63% pacijenata randomizovanih u imatinib grupu primalo je prvu liniju terapije. Do prekida u roku od 60 mjeseci zbog napredovanja bolesti došlo je kod 11% pacijenata liječenih dasatinibom i 14% pacijenata liječenih imatinibom.

Rezultati studije efikasnosti prikazani su u Tabeli 9. Udio pacijenata koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u grupi koja je primala dasatinib nego u grupi koja je primala imatinib u prvih 12 mjeseci terapije. Efikasnost lijeka dasatinib konzistentno je pokazana u svim podgrupama prema starosti, polu i početnom nivou skora rizika po Hasford-u.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti kod novodijagnostikovanih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi iz studije faze 3

a Potvrđen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definiše se kao odgovor zabilježen na dva uzastopna pregleda (u razmaku od najmanje 28 dana)

b Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) zasniva se na samo jednoj citogenetskoj procjeni koštane srži

c Značajan molekularni odgovor (u bilo kom momentu) definisan je kao BCR-ABL odnos ≤ 0.1% na RQ-PCR u uzorcima periferne krvi, standardizovan prema Međunarodnoj skali. Ovo su kumulativne vrijednosti koje predstavljaju minimum praćenja za navedeni vremenski rok

* Prilagođeno prema Hasford-ovom skoru i navedena statistička značajnost prema unaprijed određenom nominalnom nivou značajnosti.

CI = interval pouzdanosti.

Kod pacijenata sa potvrđenim CCyR, nakon 60 mjeseci praćenja, medijana vremena do cCCyR iznosila je 3.1 mjeseci u grupi koja je primala dasatinib i 5.8 mjeseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana vremena do MMR nakon 60 mjeseci praćenja bila je 9.3 mjeseci u grupi koja je primala dasatinib i 15.0 mjeseci u grupi koja je primala imatinib kod pacijenata sa MMR. Ovi rezultati su konzistentni sa rezultatima zabilježenim nakon 12, 24 i 36 mjeseci.

Vrijeme do MMR grafički je prikazano na Slici 1. Vrijeme do MMR konzistentno je bilo kraće kod pacijenata liječenih dasatinibom nego kod onih koji su liječeni imatinibom.

Slika 1: Procjena vremena po Kaplan-Meier-u do značajnog molekularnog odgovora (MMR)

MJESECI

_____ Dasatinib------ Imatinib

11772904826000 Cenzurisano Cenzurisano

Stope cCCyR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib, odnosno terapijskoj grupi koja je primala imatinib, nakon 3 mjeseca (54% odnosno 30%), 6 mjeseci (70% odnosno 56%), 9 mjeseci (75% odnosno 63%), 24 mjeseca (80% i 74%), 36 mjeseci (83% i 77%), 48 mjeseci (83% i 79%) i 60 mjeseci (83% i 79%) bile su konzistentne sa primarnim parametrom praćenja. Stope MMR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno imatinib u periodu od 3 mjeseca (8% odnosno 0.4%), 6 mjeseci (27% odnosno 8%), 9 mjeseci (39% odnosno 18%), 12 mjeseci (46% odnosno 28%), 24 mjeseca (64% i 46%), 36 mjeseci (67% i 55%), 48 mjeseci (73% i 60%) i 60 mjeseci (76% i 64%) takođe su bile konzistentne sa primarnim parametrom praćenja.

Stope MMR u specifičnim vremenskim tačkama grafički su prikazane na Slici 2. Stope MMR konzistentno su bile više kod pacijenata liječenih dasatinibom nego kod onih koji su liječeni imatinibom.

Slika 2: Stope MMR tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u studiji faze 3 sprovedenoj kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

3335020400050do 4. godine73%, p<.002100do 4. godine73%, p<.00214220845266700do 5. godine76%, p<.002200do 5. godine76%, p<.00222382520552450do 3. godine67%, p<.005500do 3. godine67%, p<.00551420495714375do 2. godine64%, p<.000100do 2. godine64%, p<.00015441951038225do 1. godine46%, p<.000100do 1. godine46%, p<.0001

Mjeseci od randomizacije

N

______Dasatinib 100 mg jednom dnevno 259

--------- Imatinib 400 mg jednom dnevno 260

Udio pacijenata koji su postigli odnos BCR-ABL ≤ 0.01% (smanjene 4-log) u bilo koje vrijeme bio je veći u grupi koja je dobijala dasatinib u poređenju sa grupom koja je dobijala imatinib (54.1% u odnosu na 45%). Udio pacijenata koji su postigli odnos BCR-ABL ≤ 0.0032% (smanjenje 4.5-log) u bilo koje vrijeme bio je veći u grupi koja je dobijala dasatinib u poređenju sa grupom koja je dobijala imatinib (44% u odnosu na 34%).

Stope MR4.5 tokom vremena grafički su prikazane na Slici 3. Stope MR4.5 konzistentno su bile veće kod pacijenata liječenih dasatinibom nego kod onih koji su liječeni imatinibom.

Slika 3: Stope MR 4.5 tokom vremena – svi randomizovani pacijenti u studiji faze 3 sprovedenoj kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

Farmakokinetika dasatiniba ispitana je kod 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 pacijenta.

Resorpcija

Dasatinib se brzo resorbuje kod pacijenata nakon oralne primjene, a maksimalnu koncentraciju postiže između 0.5-3 sata. Nakon oralne primjene, povećanje prosječne izloženosti (PIKτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u rasponu doza od 25 mg do 120 mg dva puta dnevno.

Ukupno srednje terminalno poluvrijeme eliminacije dasatiniba kod pacijenata iznosi oko 5-6 sati.

Podaci prikupljeni kod zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta poslije obroka sa visokim sadržajem masti ukazuju na 14%-tno povećanje prosječne vrijednosti PIK-a dasatiniba. Obrok sa niskim sadržajem masti 30 minuta prije primjene dasatiniba rezultirao je 21%-tnim povećanjem prosječne vrijednosti PIK-a dasatiniba. Primijećeni uticaji hrane ne predstavljaju klinički važne promjene u izloženosti. Varijabilnost u izložnosti dasatinibu izraženija je nakon primjene natašte (47% CV) nego nakon primjene uz obrok sa niskim sadržajem masti (39% CV) ili obrok sa visokim sadržajem masti (32% CV).

Prema analizi populacijske farmakokinetike kod pacijenata procijenjeno je da je varijabilnost u izloženosti dasatinibu prvenstveno posljedica varijabilnosti u bioraspoloživosti u pojedinim vremenskim tačkama (44% CV) i u manjoj mjeri posljedica interindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti i interindividualne varijabilnosti u klirensu (30% odnosno 32% CV). Ne očekuje se da će ta nasumična varijabilnost u izloženosti u pojedinim vremenskim tačkama uticati na kumulativnu izloženost i efikasnost ili bezbjednost.

Distribucija

Dasatinib kod pacijenata ima veliki prividni volumen distribucije (2505 l) i koeficijent varijacije (CV% 93%), što ukazuje na to da se lijek široko distribuira u ekstravaskularnom prostoru. Na osnovu in vitro ispitivanja, vezivanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosilo je oko 96%.

Biotransformacija

Dasatinib se kod ljudi obimno metaboliše, uz pomoć mnogih enzima uključenih u stvaranje njegovih metabolita. Kod zdravih ispitanika koji su primili 100 mg dasatiniba obilježenog [14C], nepromijenjen dasatinib činio je 29% cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmjerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najvjerovatnije ne igraju veliku ulogu u posmatranoj farmakologiji lijeka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije dasatiniba je od 3 sata do 5 sati. Srednja vrijednost prividnog klirensa poslije oralne primjene iznosi 363.8 l/h (CV% 81.3%).

Eliminacija se odvija pretežno putem fecesa, uglavnom u obliku metabolita. Nakon oralne primjene pojedinačne doze dasatiniba obilježenog sa [14C], oko 89% doze eliminisalo se u roku od 10 dana, s tim da je 4% radioaktivnosti bilo otkriveno u urinu, a 85% u fecesu.

Nepromijenjen dasatinib činio je 0.1% doze u urinu i 19% doze u fecesu, dok su ostatak doze činili metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku pojedinačne doze dasatiniba procijenjivan je kod 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre koji su primali dozu od 50 mg i 5 pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ispitanike koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba. Srednje vrijednosti Cmax i PIK-a dasatiniba prilagođene za dozu od 70 mg bile su smanjene za 47% kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na 8% kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, srednje vrijednosti Cmax i PIK-a prilagođene dozi od 70 mg bile su smanjene za 43% u odnosu na 28% kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (pogledati djelove 4.2. i 4.4.).

Dasatinib i njegovi metaboliti minimalno se izlučuju putem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dasatiniba procijenjena je kod 104 pedijatrijska pacijenta sa leukemijom ili solidnim tumorima (72 koja su primala lijek u obliku tablete, a 32 u obliku praška za oralnu suspenziju).

U ispitivanju farmakokinetike kod pedijatrijskih pacijenata izloženost dasatinibu normalizovana za dozu (Cavg, Cmin i Cmax) izgleda da je slična kod 21 pacijenta sa CML u hroničnoj fazi i 16 pacijenta sa Ph+ ALL.

Farmakokinetika dasatiniba u obliku tablete procjenjivana je kod 72 pedijatrijska pacijenta sa relapsnom ili refraktornom leukemijom ili solidnim tumorima u oralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m2 jednom dnevno i dozama od 50 do 110 mg/m2 dva puta dnevno. Podaci su objedinjeni iz dva ispitivanja, a pokazali su da se dasatinib brzo resorbuje. Srednja vrijednost Tmax primijećena je između 0.5 i 6 sati poslije primjene, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije kretala se od 2 do 5 sati kod svih doza i u svim starosnim grupama. Farmakokinetika dasatiniba pokazala je proporcionalnost dozi, a kod pedijatrijskih je pacijenata uočeno povećanje izloženosti povezano sa dozom. Nije bilo značajne razlike u farmakokinetici dasatiniba između djece i adolescenata. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, PIK(0-T) i PIK(INF) dasatiniba normalizovane za dozu bile su slične kod djece i adolescenata pri različitim dozama. Prema simulaciji zasnovanoj na populacijskom farmakokinetičkom modelu, očekuje se da će preporučeno doziranje tableta prema kategorijama tjelesne mase navedeno u dijelu 4.2 dovesti do slične izloženosti kao tablete u dozi od 60 mg/m2. Te podatke treba uzeti u obzir ako pacijente treba prebaciti sa tableta na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto.

Pretklinički bezbjednosni profil dasatiniba procijenjen je u nizu ispitivanja in vitro i in vivo na miševima, pacovima, majmunima i kunićima.

Primarni toksični efekti su se pojavili u gastrointenstinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu. Toksični efekti u gastrointestinalnom traktu ograničavaju dozu kod pacova i majmuna, pošto su crijeva redovno bila ciljni organ. Kod pacova su minimalna do umjerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena promjenama u koštanoj srži; slične promjene desile su se i kod majmuna, ali sa manjom učestalošću. Limfoidna toksičnost kod pacova sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezini i timusu i smanjene težine limfnih organa. Promjene u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu bile su reverzibilne i povukle su se nakon prestanka liječenja.

Bubrežne promjene kod majmuna liječenih do 9 mjeseci bile su ograničene na povećanje pozadinske mineralizacije u bubrezima. Primijećena su krvarenja kože u akutnom ispitivanju pojedinačne oralne doze kod majmuna, ali nijesu primijećena u ispitivanjima ponovljene doze ni kod majmuna ni kod pacova. Kod pacova je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produžio vrijeme krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Dejstvo dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da dasatinib ima potencijal produženja faze repolarizacije srčanih komora (QT interval). Međutim, u in vivo telemetrijskom ispitivanju pojedinačne doze budnih majmuna nije bilo promjena u QT intervalu ili obliku EKG talasa.

Dasatinib nije pokazao mutageno djelovanje na bakterijske kulture in vitro (Ames test) niti je imao genotoksične efekte u in vivo sprovedenom mikronukleusnom testu kod pacova. Dasatinib je in vitro imao klastogeno djelovanje na dijeljenje ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO ćelije).

Dasatinib nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova u konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj kod pacova, ali je izazvao embrioletalne efekte pri dozama sličnim kliničkim dozama kod ljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalne efekte sa posljedičnim smanjenjem veličine legla kod pacova i izazvao promjene u fetalnom skeletu kako pacova, tako i kunića. Ti su se efekti javili pri dozama koje nijesu imale toksične efekte na majku, što znači da dasatinib ima selektivne toksične efekte na reprodukciju od faze implantacije do završetka organogeneze.

Kod miševa je dasatinib izazivao imunosupresiju, koja je zavisila od doze i efikasno se rješavala smanjenjem doze i/ili promjenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay). Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo poslije oralne primjene pojedinačne doze kod ženki bezdlakog miša, pri čemu je njihova izloženost bila trostruko veća od izloženosti ljudi poslije primjene preporučene terapijske doze (zasnovane na PIK vrijednosti).

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, pacovi su dobijali oralne doze dasatiniba od 0.3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi nivo izloženosti lijeku u plazmi (PIK) generalno je odgovarao izloženosti ljudi pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg. Primijećeno je statistički značajno povećanje kombinovane incidence karcinoma pločastih ćelija i papiloma materice i cerviksa ženki koje su dobijale velike doze i adenoma prostate mužjaka koji su primali male doze. Važnost ovih nalaza dobijenih u ispitivanjima kancerogenosti na pacovima za ljude nije poznata.

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat (200)

Celuloza, mikrokristalna (101 i 102)

Kroskarmeloza natrijum

Hidroksipropil celuloza (MW 80,000)

Magnezijum stearat

Film obloga tablete

Laktoza, monohidrat

Hipromeloza (15 mPas)

Titan dioksid (E171)

Triacetin

Nije primjenjivo.

Tri (3) godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nodriga 20 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister, koji može biti perforiran ili neperforiran. Takođe, tablete mogu biti spakovane i u perforirani blister koji je djeljiv na pojedinačne doze. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 60 film tableta (6 blistera po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nodriga 50 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister, koji može biti perforiran ili neperforiran. Takođe, tablete mogu biti spakovane i u perforirani blister koji je djeljiv na pojedinačne doze. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 60 film tableta (6 blistera po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nodriga 70 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister, koji može biti perforiran ili neperforiran. Takođe, tablete mogu biti spakovane i u perforirani blister koji je djeljiv na pojedinačne doze. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 60 film tableta (6 blistera po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nodriga 100 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister, koji može biti perforiran ili neperforiran. Takođe, tablete mogu biti spakovane i u perforirani blister koji je djeljiv na pojedinačne doze. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nodriga 140 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister koji je neperforiran. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Film tablete sastoje se od jezgra tablete sa film oblogom da se spriječi izlaganje zdravstvenih radnika aktivnoj supstanci. Preporučuje se upotreba rukavica od lateksa ili nitrila za odgovarajuće odlaganje prilikom rukovanja tabletama koje se nehotice drobe ili razbiju, kako bi se minimizirao rizik od dermalne izloženosti.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Nodriga sadrži aktivnu supstancu dasatinib. Ovaj lijek se koristi za liječenje hronične mijeloidne leukemije (HML) kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta od najmanje godinu dana. Leukemija je rak bijelih krvnih ćelija. Ove bijele krvne ćelije uobičajeno pomažu tijelu da se odbrani od infekcije. Kod osoba sa HML, bijele krvne ćelije, koje se zovu granulociti, nekontrolisano počinju da rastu. Lijek Nodriga sprečava rast ovih leukemijskih ćelija.

Lijek Nodriga se takođe koristi i za liječenje akutne limfoblastne leukemije (ALL) sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (Ph +) kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta od najmanje godinu dana, i limfoidne blastne HML kod odraslih kod kojih prethodno liječenje nije dovelo do poboljšanja. Kod pacijenata sa ALL, bijele krvne ćelije, koje se zovu limfociti, prebrzo se množe i predugo žive. Lijek Nodriga sprečava rast tih leukemijskih ćelija.

Ako imate dodatnih pitanja o načinu djelovanja lijeka Nodriga ili zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se Vašem ljekaru.

Lijek Nodriga ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na dasatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

U slučaju da biste mogli biti alergični, potražite savjet od Vašeg ljekara.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Nodriga:

- ako uzimate ljekove za razrjeđivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka (pogledajte dio „Primjena drugih ljekova”),

- ako imate ili ste imali problema sa jetrom ili srcem,

- ako počnete otežano da dišete, osjetite bol u grudima ili počnete da kašljete dok uzimate lijek Nodriga; ovo može biti znak da se u plućima ili grudima zadržava voda (što se češće javlja kod pacijenata od 65 godina i starijih) ili znak promjena na krvnim sudovima koji snabdijevaju pluća,

- ako ste ikada imali ili možda imate infekciju virusom hepatitisa B. To je zato što lijek Nodriga može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja ljekar će pažljivo pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije,

- ako Vam se tokom liječenja lijekom Nodriga jave modrice, krvarenje, povišena tjelesna temperatura, umor i konfuzija, obratite se svom ljekaru. To može biti znak oštećenja krvnih sudova koje se zove trombotična mikroangiopatija (TMA).

Vaš ljekar će redovno kontrolisati Vaše zdravstveno stanje kako bi provjerio ima li lijek Nodriga željeni efekat. Takođe ćete tokom uzimanja lijeka Nodriga redovno obavljati analize krvi.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne smije davati djeci mlađoj od godinu dana. Postoje ograničeni podaci o upotrebi lijeka Nodriga kod ove grupe pacijenata. Rast i razvoj kostiju djece koja uzimaju lijek Nodriga će se pratiti pažljivo.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Lijek Nodriga se uglavnom razgrađuje u jetri. Određeni ljekovi mogu uticati na djelovanje lijeka Nodriga ako se uzimaju istovremeno.

Ljekovi koji se ne smiju uzimati zajedno sa lijekom Nodriga:

- ketokonazol, itrakonazol - ljekovi protiv gljivica,

- eritromicin, klaritromicin, telitromicin – antibiotici,

- ritonavir - antivirusni lijek,

- fenitoin, karbamazepin, fenobarbital - koriste se za liječenje epilepsije,

- rifampicin - koristi se u liječenju tuberkuloze,

- famotidin, omeprazol - ljekovi koji blokiraju kisjelinu u želucu,

- kantarion - biljni preparat koji se izdaje bez ljekarskog recepta i koristi se u liječenju depresije i drugih stanja (biljka poznata i pod imenom Hypericum perforatum).

Ne uzimajte ljekove koji neutrališu kisjelinu u želucu (antacidi poput aluminijum hidroksida ili magnezijum hidroksida) 2 sata prije ili 2 sata poslije uzimanja lijeka Nodriga.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate ljekove za razrjeđivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka.

Uzimanje lijeka Nodriga sa hranom ili pićem

Lijek Nodriga se ne smije uzimati sa grejpfrutom niti sokom od grejpfruta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili mislite da ste trudni, odmah obavijestite Vašeg ljekara. Lijek Nodriga se ne smije uzimati tokom trudnoće osim ako to nije apsolutno neophodno. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o mogućim rizicima prilikom uzimanja lijeka Nodriga tokom trudnoće.

Muškarcima i ženama koji uzimaju lijek Nodriga savjetuje se da tokom liječenja koriste efikasnu kontracepciju.

Ako dojite, obavijestite o tome svog ljekara. Treba da prestanete sa dojenjem dok uzimate lijek Nodriga.

Uticaj lijeka Nodriga na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Budite posebno oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama ukoliko se kod Vas jave neželjena dejstva kao što su vrtoglavica ili zamagljen vid.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Nodriga

Lijek Nodriga sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lijek Nodriga će Vam propisati samo ljekar sa iskustvom u liječenju leukemije. Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek. Lijek Nodriga se propisuje odraslim pacijentima i djeci uzrasta od najmanje godinu dana.

Početna doza koja se preporučuje kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi HML iznosi 100 mg jednom dnevno.

Početna doza koja se preporučuje kod odraslih pacijenata sa HML u fazi ubrzanja ili blastnoj krizi ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jednom dnevno.

Doziranje kod djece u hroničnoj fazi HML ili Ph+ ALL se određuje prema tjelesnoj masi. Dasatinib se primjenjuje jednom dnevno oralno u obliku Nodriga tableta ili praška za oralnu suspenziju. Lijek Nodriga tablete se ne preporučuju pacijentima tjelesne mase manje od 10 kg. Prašak za oralnu suspenziju treba primijeniti kod pacijenata koji imaju tjelesnu masu manju od 10 kg i kod pacijenata koji ne mogu da gutaju tablete. Možda će biti potrebno promijeniti dozu lijeka pri prelasku sa jednog oblika na drugi (tj. tablete i prašak za oralnu suspenziju), stoga nemojte prelaziti sa jednog oblika lijeka na drugi.

Ljekar Vašeg djeteta će odrediti odgovarajući oblik i dozu lijeka na osnovu tjelesne mase djeteta, bilo kakvih neželjenih reakcija i odgovora na terapiju. Početna doza dasatiniba za djecu izračunava se na osnovu tjelesne mase kako je prikazano u nastavku:

a Tableta se ne preporučuje za pacijente čija je tjelesna masa manja od 10 kg; kod tih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Nema preporuka za doziranje lijeka Nodriga kod djece mlađe od godinu dana.

U zavisnosti od odgovora na terapiju, ljekar Vam može preporučiti veće ili manje doze ili čak nakratko prekinuti liječenje. Za veće ili manje doze, možda ćete morati koristiti kombinaciju tableta različitih jačina.

Kako se uzima lijek Nodriga

Tablete uzmite svakog dana u isto vrijeme. Tablete treba progutati cijele. Tablete se ne smiju drobiti, lomiti ni žvakati. Ne smiju se rastvarati. Ne možete biti sigurni da ste uzeli tačnu dozu ako zdrobite, prelomite, žvaćete ili rastvarate tablete. Lijek Nodriga tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez hrane.

Posebna uputstva za rukovanje lijekom Nodriga

Mala je vjerovatnoća da će tablete lijeka Nodriga biti zdrobljene. Ali ako jesu, osobe koje dolaze u kontakt sa tabletama, a nijesu pacijenti, moraju koristiti rukavice za jednokratnu upotrebu dok rukuju lijekom Nodriga.

Koliko dugo treba uzimati lijek Nodriga

Lijek Nodriga uzimajte svakodnevno sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete. Uzimajte lijek Nodriga onoliko dugo koliko je propisano.

Ako ste uzeli više lijeka Nodriga nego što je trebalo

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se obratite svom ljekaru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Nodriga

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite sljedeću dozu prema rasporedu u uobičajeno vrijeme.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i lijek Nodriga može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Znaci ozbiljnih neželjenih dejstava mogu biti sljedeći:

- bol u grudima, otežano disanje, kašalj i nesvjestica,

- neočekivano krvarenje ili modrice, bez prethodne povrede,

- krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći, ili crna stolica,

- znaci infekcije poput povišene tjelesne temperature, ozbiljne drhtavice,

- povišena tjelesna temperatura, upala usta ili grla, pojava plikova ili ljuštenje kože i/ili sluznica.

Odmah obavijestite ljekara ako primijetite nešto od gore navedenog.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- Infekcije: (uključujući bakterijske, virusne i gljivične),

- Srce i pluća: nedostatak vazduha,

- Digestivni problemi: proliv, mučnina, povraćanje,

- Koža, kosa, oko, opšti poremaćaji: osip na koži, povišena tjelesna temperatura, oticanje lica, šaka i stopala, glavobolja, osjećaj umora ili slabosti, krvarenje,

- Bol: bol u mišićima (tokom liječenja ili nakon njegovog prekida), bol u stomaku (abdominalni bol),

- Analize krvi mogu pokazati: smanjen broj krvnih pločica, smanjen broj bijelih krvnih ćelija (neutropenija), anemiju, tečnost oko pluća.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- Infekcije: upala pluća, infekcija virusom herpesa (uključujući citomegalovirus - CMV), infekcija gornjih disajnih puteva, ozbiljne infekcije krvi ili tkiva (uključujući povremene slučajeve sa smrtnim ishodom),

- Srce i pluća: palpitacije (jako lupanje srca), nepravilni otkucaji srca, kongestivna insuficijencija srca, oslabljen srčani mišić, visok krvni pritisak, povišen krvni pritisak u plućima, kašalj,

- Digestivni problemi: poremećaj apetita, poremećaj čula ukusa, nadutost ili nadimanje stomaka, upala debelog crijeva, zatvor, gorušica, ulkusi u ustima, povećanje tjelesne mase, gubitak tjelesne mase, gastritis,

- Koža, kosa, oko, opšti poremaćaji: trnci po koži, svrab, suva koža, akne, upalne promjene na koži, neprekidni šum u ušima, gubitak kose, obilno znojenje, poremećaji vida (uključujući zamagljen vid i narušen vid), suvoća oka, modrice, depresija, nesanica, naleti crvenila, vrtoglavica, kontuzija (modrice), anoreksija, pospanost, generalizovani edem,

- Bol: bol u zglobovima, slabost mišića, bol u grudima, bol u šakama i stopalima, drhtavica, ukočenost mišića i zglobova, spazam mišića,

- Analize krvi mogu pokazati: tečnost oko srca, tečnost u plućima, aritmiju, febrilnu neutropeniju, krvarenje u digestivnom traktu, veliku koncentraciju mokraćne kisjeline u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Srce i pluća: srčani udar (uključujući smrtni ishod), upala srčane ovojnice (fibrozna membrana), nepravilni otkucaji srca, bol u grudima zbog smanjene snabdjevenosti srca krvlju (angina), snižen krvni pritisak, suženje disajnih puteva koje može izazvati poteškoće sa disanjem, astma, povišen krvni pritisak u plućnim arterijama (krvnim sudovima),
• Digestivni problemi: upala pankresa, peptički ulkus, upala jednjaka, otečen stomak, rascjep kože na analnom kanalu, poteškoće pri gutanju, upala žučne kese, začepljenje žučnih kanala, gastroezofagealni refluks (stanje kod kojeg se želudačna kisjelina i sadržaj želuca vraćaju u grlo),
• Koža, kosa, oko, opšti poremaćaji: alergijska reakcija uključujući bolne, crvene kvržice na koži (erythema nodosum), anksioznost, zbunjenost, promjene raspoloženja, smanjenje seksualnog nagona, nesvjestica, tremor, upala oka koja uzrokuje crvenilo ili bol, bolest kože sa karakterističnim osjetljivim, crvenim, dobro definisanim mrljama sa iznenadnim javljanjem povišene tjelesne temperature i povećanjem broja bijelih krvnih ćelija (neutrofilna dermatoza), gubitak sluha, osjetljivost na svijetlo, oštećenje vida, pojačano suzenje oka, poremećaj boje kože, upala potkožnog masnog tkiva, ulkus kože, plikovi na koži, poremećaj noktiju, poremećaj kose, poremećaj ruku-nogu, insuficijencija bubrega, učestalo mokrenje, povećanje grudi kod muškaraca, poremećaj menstrualnog ciklusa, osjećaj opšte slabosti i nelagode, smanjena funkcija štitne žlijezde, gubitak ravnoteže prilikom hoda, osteonekroza (bolest kod koje je smanjen dotok krvi u kosti, što može uzrokovati gubitak i odumiranje kosti), artritis, oticanje kože na bilo kom dijelu na tijelu,
• Bol: upala vena koja može uzrokovati crvenilo, osjetljivost i otok, upala tetiva,
• Mozak: gubitak pamćenja,
• Analize krvi mogu pokazati: abnormalne rezultate analize krvi i moguću oslabljenu funkciju bubrega uzrokovanu otpadnim proizvodima od umirućeg tumora (sindrom lize tumora), niske vrijednosti albumina u krvi, niske vrijednosti limfocita (jedne vrste bijelih krvnih ćelija) u krvi, visoke vrijednosti holesterola u krvi, otečene limfne žlijezde, krvarenje u mozgu, nepravilnu električnu aktivnost srca, uvećano srce, upalu jetre, proteine u urinu, povećane vrijednosti kreatin fosfokinaze (enzim koji se većinom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima), povišene vrijednosti troponina (enzima koji se pretežno nalazi u srcu i skeletnim mišićima), povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze (enzima koji se pretežno nalazi u jetri), tečnost mliječnog izgleda oko pluća (hilotoraks).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Srce i pluća: povećanje desne komore srca, upala srčanog mišića, skup stanja koja proizlaze iz blokade snabdjevenosti srčanog mišića krvlju (akutni koronarni sindrom), srčani zastoj (prekid protoka krvi iz srca), bolest koronarnih (srčanih) arterija, upala tkiva koje obavija srce i pluća, krvni ugrušci, krvni ugrušci u plućima,
• Digestivni problemi: gubitak vitalnih hranjivih materija, kao što su proteini, iz digestivnog trakta, opstrukcija crijeva, analna fistula (abnormalan otvor koji vodi od anusa do kože oko anusa), oštećenja funkcije bubrega, šećerna bolest,
• Koža, kosa, oko, opšti poremećaji: grčevi, upala optičkog nerva koja može izazvati potpuni ili djelimični gubitak vida, plavo ljubičaste mrlje na koži, neuobičajeno pojačana funkcija štitne žlijezde, zapaljenje štitne žlijezde, ataksija (stanje povezano sa nedostatkom mišićne koordinacije), poteškoće pri hodanju, spontani pobačaj, zapaljenje krvnih sudova kože, fibroza kože,
• Mozak: moždani udar, privremena epizoda poremećaja neurološke funkcije uzrokovana gubitkom protoka krvi, paraliza nerva lica, demencija,
• Imuni sistem: teška alergijska reakcija,
• Mišićno-koštani sistem i vezivno tkivo: odloženo srastanje zaobljenih djelova koji čine zglobove (epifize); sporiji rast ili zastoj u rastu.

Ostala prijavljena neželjena dejstva čija učestalost nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

- upala pluća,

- krvarenje u želucu ili crijevima koje može dovesti do smrti,

- ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekcija jetre),

- reakcija sa povišenom tjelesnom temperaturom, plikovima na koži i ulceracijom sluznica,

- bolest bubrega sa simptomima koji uključuju edeme i odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova kao što su proteini u urinu i niske vrijednosti proteina u krvi,

- oštećenje krvnih sudova koje se zove trombotična mikroangiopatija (TMA), uključujući smanjen broj crvenih krvnih ćelija, smanjen broj krvnih pločica i stvaranje krvnih ugrušaka.

Vaš ljekar će Vas pregledati tokom trajanja liječenja zbog navedenih neželjenih dejstava.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji.

Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Nodriga

Aktivna supstanca je dasatinib.

Jedna film tableta sadrži 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg ili 140 mg dasatiniba.

Pomoćne supstance:

Tabletno jezgro: laktoza, monohidrat (200); celuloza, mikrokristalna (101 i 102); kroskarmeloza natrijum; hidroksipropil celuloza (MW 80,000); magnezijum stearat.

Film obloga tablete: laktoza, monohidrat; hipromeloza (15 mPas); titan dioksid (E171); triacetin.

Kako izgleda lijek Nodriga i sadržaj pakovanja

Nodriga, 20 mg, film tablete

Bijele do skoro bijele, bikonveksne, okrugle film tablete dijametra približno 5.6 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj strani i oznakom „20“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister, koji može biti perforiran ili neperforiran. Takođe, tablete mogu biti spakovane i u perforirani blister koji je djeljiv na pojedinačne doze. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 60 film tableta (6 blistera po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nodriga, 50 mg, film tablete

Bijele do skoro bijele, bikonveksne, ovalne film tablete dužine približno 11 mm i širine približno 6 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj strani i oznakom „50“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister, koji može biti perforiran ili neperforiran. Takođe, tablete mogu biti spakovane i u perforirani blister koji je djeljiv na pojedinačne doze. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 60 film tableta (6 blistera po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nodriga, 70 mg, film tablete

Bijele do skoro bijele, bikonveksne, okrugle film tablete dijametra približno 9.1 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj strani i oznakom „70“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister, koji može biti perforiran ili neperforiran. Takođe, tablete mogu biti spakovane i u perforirani blister koji je djeljiv na pojedinačne doze. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 60 film tableta (6 blistera po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nodriga, 100 mg, film tablete

Bijele do skoro bijele, bikonveksne, ovalne film tablete dužine približno 15.1 mm i širine približno 7.1 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj strani i oznakom „100“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister, koji može biti perforiran ili neperforiran. Takođe, tablete mogu biti spakovane i u perforirani blister koji je djeljiv na pojedinačne doze. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nodriga, 140 mg, film tablete

Bijele do skoro bijele, bikonveksne, okrugle film tablete dijametra približno 11.7 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj strani i oznakom „140“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister koji je neperforiran. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Nodriga, 20 mg, film tableta, 60 film tableta: 2030/22/2414 - 470 od 29.09.2022. godine

Nodriga, 50 mg, film tableta, 60 film tableta: 2030/22/2415 - 471 od 29.09.2022. godine

Nodriga, 70 mg, film tableta, 60 film tableta: 2030/22/2416 - 472 od 29.09.2022. godine

Nodriga, 100 mg, film tableta, 30 film tableta: 2030/22/2417 - 473 od 29.09.2022. godine

Nodriga, 140 mg, film tableta, 30 film tableta: 2030/22/2418 - 474 od 29.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2022. godine