DASATINIB ZENTIVA 100mg film tableta

Lijek Dasatinib Zentiva je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa:

• Novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML) sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (Ph+) u hroničnoj fazi.
• Hroničnom, ubrzanom ili blastnom fazom HML koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju, uključujući imatinib.
• Ph+ akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) i limfoidnom blastnom HML koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju.

Lijek Dasatinib Zentiva je indikovan za liječenje pedijatrijskih pacijenata sa:

• Novodijagnostikovanom Ph+ HML u hroničnoj fazi (Ph+ HML-CP) ili Ph+ HML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju, uključujući imatinib.
• Novodijagnostikovanom Ph+ ALL u kombinaciji sa hemoterapijom.

Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju i liječenju pacijenata sa leukemijom.

Doziranje

Odrasli pacijenti

Preporučena početna doza u hroničnoj fazi HML iznosi 100 mg dasatiniba jednom dnevno.

Preporučena početna doza u ubrzanoj, mijeloidnoj ili limfoidnoj blastnoj fazi (uznapredovala faza) HML ili Ph+ ALL iznosi 140 mg dasatiniba jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ HML u hroničnoj fazi i Ph+ ALL)

Doziranje kod djece i adolescenata zasniva se na tjelesnoj masi (vidjeti Tabelu 1). Dasatinib se primjenjuje oralno jednom dnevno u obliku dasatinib film tableta ili dasatinib praška za oralnu suspenziju. Na svaka 3 mjeseca, ili češće ako je potrebno, dozu treba ponovno izračunavati na osnovu promjena tjelesne mase. Tableta se ne preporučuje za pacijente čija je tjelesna masa manja od 10 kg; kod tih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na osnovu individualnog odgovora pacijenta i podnošljivosti. Nema iskustva sa terapijom lijekom Dasatinib Zentiva kod djece mlađe od godinu dana.

Dasatinib film tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nisu bioekvivalentni. Pacijenti koji mogu da progutaju tablete i žele da pređu sa dasatinib praška za oralnu suspenziju na dasatinib tablete, odnosno pacijenti koji ne mogu da progutaju tablete i žele da pređu sa tableta na oralnu suspenziju, mogu to da urade pod uslovom da se tačno pridržavaju preporuka vezanih za doziranje određenog farmaceutskog oblika.

Preporučena početna dnevna doza Dasatinib Zentiva tableta kod pedijatrijskih pacijenata prikazana je u Tabeli 1.

Tabela 1: Doziranje tableta lijeka Dasatinib Zentiva kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML u hroničnoj fazi ili Ph+ ALL

a Tableta se ne preporučuje za pacijente čija je tjelesna masa manja od 10 kg; kod tih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Trajanje terapije

U kliničkim studijama, terapija dasatinibom kod odraslih osoba sa Ph+ HML u hroničnoj, ubrzanoj, mijeloidnoj ili limfoidnoj blastnoj fazi (uznapredovala faza) HML, ili Ph+ ALL i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML u hroničnoj fazi je bila nastavljena do progresije bolesti ili razvoja intolerancije kod pacijenata. Uticaj prekida terapije na dugoročan ishod bolesti nakon dostizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući kompletan citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response; CCyR), glavni molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) i MR 4,5] nije bio ispitivan.

U kliničkim studijama, terapija dasatinibom se primjenjivala kontinuirano kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL, kao dodatak uzastopnim blokovima osnovne hemoterapije, u trajanju od najviše dvije godine. Kod pacijenata koji se naknadno podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija, dasatinib se može primjenjivati još godinu dana nakon transplantacije.

Da bi se postigla preporučena doza, lijek Dasatinib Zentiva je dostupan u obliku film tableta od 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na osnovu odgovora pacijenata i podnošljivosti lijeka.

Povećanje doze

U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata sa HML i Ph+ ALL povećanje doze na 140 mg jednom dnevno (hronična faza HML) ili 180 mg jednom dnevno (uznapredovala faza HML ili Ph+ ALL) je bilo dozvoljeno kod pacijenata koji nisu postigli hematološki ili citogenetski odgovor pri preporučenoj početnoj dozi.

Sljedeća povećanja doza prikazana u Tabeli 2 preporučuju se za pedijatrijske pacijente sa Ph+ HML u hroničnoj fazi koji ne postižu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim vremenskim tačkama, prema trenutno važećim terapijskim smjernicama, i koji podnose terapiju.

Tabela 2: Povećanje doze za pedijatrijske pacijente sa Ph+ HML u hroničnoj fazi

Povećanje doze se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL, jer se kod tih pacijenata dasatinib primjenjuje u kombinaciji sa hemoterapijom.

Prilagođavanje doze zbog neželjenih dejstava

Mijelosupresija

U kliničkim studijama je mijelosupresija rešavana preskakanjem doze, smanjenjem doze ili prekidom terapije u studiji. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primjenjivane su po potrebi. Hematopoetski faktor rasta primjenjivan je kod pacijenata sa rezistentnom mijelosupresijom.

Smjernice za prilagođavanje doze kod odraslih osoba su sažeto prikazane u Tabeli 3, a kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML u hroničnoj fazi u Tabeli 4. Smjernice za pedijatrijske pacijente sa Ph+ ALL koji su liječeni u kombinaciji sa hemoterapijom navedene su u posebnom pasusu ispod tabela.

Tabela 3: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod odraslih

ABN: Apsolutni broj neutrofila.

Tabela 4: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML u hroničnoj fazi

ABN: Apsolutni broj neutrofila.

*Nije dostupna tableta u nižoj dozi.

Ako se kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML u hroničnoj fazi ponovno javi neutropenija ili trombocitopenija gradusa ≥ 3 tokom kompletnog hematološkog odgovora (CHR), primjenu lijeka Dasatinib Zentiva treba privremeno prekinuti, a zatim se terapija može nastaviti smanjenom dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu kod srednjih stepena citopenije i odgovora bolesti.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL se ne preporučuje prilagođavanje doze u slučaju hematološke toksičnosti gradusa 1 do 4. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija dovede do odlaganja sljedećeg bloka terapije za više od 14 dana, primjenu lijeka Dasatinib Zentiva treba privremeno prekinuti i terapiju nastaviti istom dozom čim se započne sa sljedećim blokom terapije.

Ako neutropenija i/ili trombocitopenija potraje i sljedeći blok terapije se odloži za još 7 dana, treba izvršiti ispitivanje koštane srži kako bi se procijenila celularnost i procenat ćelija blasta. Ako je celularnost koštane srži <10%, terapiju lijekom Dasatinib Zentiva treba privremeno prekinuti sve dok ABN ne bude > 500/mikrolitar (0,5x109/L), kada terapija može da se nastavi punom dozom. Ako je celularnost koštane srži > 10%, može se razmotriti nastavak terapije lijekom Dasatinib Zentiva.

Nehematološka neželjena dejstva

Ako se razvije umjereno, nehematološko neželjeno dejstvo gradusa 2 na dasatinib, terapiju treba prekinuti sve dok se neželjeno dejstvo ne povuče ili vrati na početno stanje. Kod prve pojave neželjenog dejstva terapiju treba nastaviti istom dozom, a kod ponovljene dozu treba smanjiti. Ako se tokom terapije dasatinibom razvije teško nehematološko neželjeno dejstvo gradusa 3 ili 4, terapija se mora obustaviti sve dok se neželjeno dejstvo ne povuče. Nakon toga može se nastaviti sa terapijom na odgovarajući način uz manju dozu, zavisno od početne težine neželjenog dejstva. Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su primali 100 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjenje doze na 80 mg jednom dnevno uz dalje smanjenje doze sa 80 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ukoliko je potrebno. Kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL koji su primali 140 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjenje doze na 100 mg jednom dnevno uz dalje smanjenje sa 100 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ako je potrebno. Kod pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji imaju nehematološka neželjena dejstva, treba se pridržavati prethodno opisanih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških neželjenih dejstava. Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL koji imaju nehematološka neželjena dejstva, treba se, po potrebi, pridržavati prethodno opisanih preporuka za smanjenje doze za jedan nivo u slučaju hematoloških neželjenih dejstava.

Pleuralna efuzija

Ako se dijagnostikuje pleuralna efuzija, treba prekinuti primjenu dasatiniba sve dok se pacijent ne pregleda, do povlačenja simptoma ili do povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od približno nedjelju dana, treba razmotriti primjenu diuretika ili kortikosteroida ili oba lijeka istovremeno (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti dasatinib u dozi nižoj za jedan nivo. Nakon povlačenja teške (gradus 3 ili 4) epizode, liječenje se može nastaviti smanjenom dozom, zavisno od početne težine neželjenog dejstva.

Smanjenje doze kod istovremene primjene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpfruta zajedno sa lijekom Dasatinib Zentiva (vidjeti dio 4.5). Ako je moguće, za istovremenu primjenu treba odabrati neki drugi lijek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se lijek Dasatinib Zentiva mora primjenjivati istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na:

• 40 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju tablete lijeka Dasatinib Zentiva u dozi od 140 mg dnevno.
• 20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju tablete lijeka Dasatinib Zentiva u dozi od 100 mg dnevno.
• 20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju tablete lijeka Dasatinib Zentiva u dozi od 70 mg dnevno.

Kod pacijenata koji uzimaju lijek Dasatinib Zentiva u dozi od 60 mg ili 40 mg dnevno potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Dasatinib Zentiva do prestanka liječenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na nižu dozu primjenom praška za oralnu suspenziju. Potrebno je razdoblje ispiranja od približno jedne nedjelje između prekida primjene inhibitora i ponovnog uvođenja lijeka Dasatinib Zentiva.

Predviđa se da će tako smanjene doze lijeka Dasatinib Zentiva prilagoditi površinu ispod krive (PIK) do raspona uočenog bez inhibitora CYP3A4; međutim, nisu dostupni klinički podaci za takve prilagođene doze kod pacijenata koji primaju snažne inhibitore CYP3A4. Ako pacijent ne podnosi dasatinib nakon smanjenja doze, treba ili obustaviti primjenu snažnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primjenu dasatiniba do prestanka liječenja inhibitorom. Nakon prekida liječenja inhibitorom potrebno je razdoblje ispiranja od približno jedne nedjelje prije nego što se poveća doza dasatiniba.

Posebne populacije

Stariji

Kod tih pacijenata nisu primijećene klinički relevantne razlike u farmakokinetici povezane sa starošću. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Međutim, lijek Dasatinib Zentiva se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene kliničke studije dasatiniba kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega (studija kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi isključila je pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta veća od gornje granice normalne vrijednosti, a studije kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom isključile su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalne vrijednosti).

Budući da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa.

Način primjene

Lijek Dasatinib Zentiva se mora primjenjivati oralno.

Film tablete se ne smiju drobiti, sjeći ili žvakati, kako bi se održalo dosljedno doziranje i smanjio rizik od izlaganja putem kože; tablete se moraju progutati cijele. Film tablete se ne smiju dispergovati jer je izloženost lijeku kod pacijenata koji uzimaju dispergovanu tabletu manja nego kod onih koji progutaju cijelu tabletu. Dasatinib prašak za oralnu suspenziju takođe je dostupan za pedijatrijske pacijente sa Ph+ HML u hroničnoj fazi i sa Ph+ ALL, kao i za odrasle pacijente sa HML u hroničnoj fazi, koji ne mogu da progutaju tabletu.

Lijek Dasatinib Zentiva se može uzimati uz obrok ili bez njega, i mora se uzimati dosljedno, ili ujutro ili uveče (vidjeti dio 5.2.). Lek Dasatinib Zentiva se ne smije uzimati sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citohroma P450 (CYP) 3A4. Zbog toga postoji mogućnost interakcije sa drugim istovremeno primijenjenim ljekovima koji se metabolišu primarno preko CYP3A4 ili moduliraju njegovu aktivnost (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena dasatiniba i ljekova ili supstanci koje snažno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Zbog toga se kod pacijenata koji primaju dasatinib ne preporučuje istovremena primjena potentnih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena dasatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, takođe poznat pod imenom kantarion) mogu znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time potencijalno povećati rizik od neuspjeha terapije. Zbog toga je kod pacijenata koji primaju dasatinib potrebno odabrati alternativne ljekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. Zbog toga je potreban oprez kada se dasatinib primjenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijum-hidroksida/magnezijum-hidroksida može smanjiti izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se preparati sa aluminijum-hidroksidom ili magnezijum-hidroksidom moraju primijeniti najmanje dva sata prije ili dva sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičke studije pojedinačne doze, pacijenti sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (vidjeti dio 5.2). Zbog ograničenja ove kliničke studije, potreban je oprez pri primjeni dasatiniba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Važna neželjena dejstva

Mijelosupresija

Terapija dasatinibom povezana je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova pojava je ranija i češća kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HML ili Ph+ ALL nego kod onih u hroničnoj fazi HML. Tokom prva 2 mjeseca liječenja odraslih pacijenata u uznapredovaloj fazi HML ili Ph+ ALL dasatinibom u monoterapiji, potrebno je svake nedjelje raditi kompletnu krvnu sliku (KKS), a nakon toga jednom mjesečno ili prema kliničkoj indikaciji. Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, kompletna krvna slika treba da se uradi na svake 2 nedjelje tokom 12 nedjelja, a zatim nakon toga na svaka 3 mjeseca ili prema kliničkoj indikaciji.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL koji se liječe dasatinibom u kombinaciji sa hemoterapijom, KKS je potrebno uraditi prije početka svakog bloka hemoterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tokom konsolidacijskih blokova hemoterapije KKS treba raditi svaka 2 dana do oporavka (vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Mijelosupresija je generalno reverzibilna i obično se rešava privremenim prekidom primjene ili smanjenjem doze dasatiniba.

Krvarenje

Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (n=548), 5 pacijenata (1%) koji su primali dasatinib imali su krvarenje gradusa 3 ili 4. U kliničkim studijama kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu dasatiniba (n=304), teško krvarenje u centralnom nervnom sistemu (CNS) pojavilo se kod 1% pacijenata. U jednom slučaju došlo je do smrtnog ishoda i on je bio povezan sa trombocitopenijom gradusa 4 prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria - CTC). Gastrointestinalno krvarenje gradusa 3 ili 4 pojavilo se kod 6% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi i obično je zahtijevalo prekide terapije i primjenu transfuzija. Druga krvarenja gradusa 3 ili 4 javila su se kod 2% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi. Kod tih pacijenata većina neželjenih dejstava povezanih sa krvarenjima bila je po pravilu povezana sa trombocitopenijom gradusa 3 ili 4 (videti odeljak 4.8). Pored toga, određivanje trombocita in vitro i in vivo ukazuje da liječenje dasatinibom reverzibilno utiče na aktivaciju trombocita.

Treba biti oprezan ukoliko pacijenti moraju da uzimaju ljekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tečnosti

Dasatinib je povezan sa zadržavanjem tečnosti. U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, 3. ili 4. gradus zadržavanja tečnosti bio je prijavljen kod 13 pacijenata (5%) u grupi liječenoj dasatinibom i kod 2 pacijenta (1%) u grupi liječenoj imatinibom (videti odeljak 4.8). Među svim pacijentima sa HML u hroničnoj fazi liječenih dasatinibom, teško zadržavanje tečnosti javilo se kod 32 pacijenta (6%) koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim studijama kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n=304), zadržavanje tečnosti gradusa 3 ili 4 bilo je prijavljeno kod 8% pacijenata, uključujući pleuralnu efuziju gradusa 3 ili 4 kod 7% i perikardijalnu efuziju gradusa 3 ili 4 kod 1% pacijenata. Kod tih pacijenata plućni edem gradusa 3 ili 4, kao i plućna hipertenzija, bili su prijavljeni kod 1% pacijenata.

Kod pacijenata koji razviju simptome koji upućuju na pleuralnu efuziju, kao što su dispneja ili suvi kašalj, treba uraditi rendgenski snimak pluća. Pleuralna efuzija gradusa 3 ili 4 može zahtijevati torakocentezu i terapiju kiseonikom. Neželjena dejstva zadržavanja tečnosti su po pravilu bila rešavana potpornim mjerama koje su uključivale primjenu diuretika i kratkotrajnu primjenu steroida (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Kod pacijenata od 65 godina i starijih, pojava pleuralne efuzije, dispneje, kašlja, perikardijalne efuzije i kongestivne srčane insuficijencije je vjerovatnija nego kod mlađih pacijenata, pa zbog toga starije pacijente treba pažljivo pratiti. Prijavljeni su slučajevi hilotoraksa kod pacijenata sa pleuralnom efuzijom (vidjeti dio 4.8).

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desnog srca) u vezi sa terapijom dasatinibom (vidjeti dio 4.8). U ovim slučajevima je PAH bila prijavljena nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i posle više od jedne godine liječenja.

Prije početka terapije dasatinibom treba procijeniti da li kod pacijenata postoje znaci i simptomi postojeće kardiopulmonarne bolesti. Na početku terapije treba uraditi ultrazvuk srca kod svakog pacijenta kod koga postoje simptomi bolesti srca i razmotriti ultrazvuk srca kod pacijenata kod kojih postoje faktori rizika za bolesti srca ili pluća. Kod pacijenata koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se procijeniti opšta etiologija tih simptoma, uključujući pleuralnu efuziju, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu sa preporukama za liječenje nehematoloških neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.2), za vrijeme ove evaluacije treba smanjiti dozu dasatiniba ili prekinuti njegovu primjenu. Ako se ne pronađe objašnjenje, ili ako nema poboljšanja poslije smanjenja doze ili prekida terapije, treba razmotriti dijagnozu PAH. Dijagnostički pristup treba da slijedi standardne smjernice prakse. Ako se potvrdi PAH, primjenu dasatiniba treba trajno prekinuti.

Praćenje pacijenata treba da bude u skladu sa standardnim smjernicama prakse. Nakon prestanka terapije dasatinibom kod pacijenata sa PAH koji su primali dasatinib primijećena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz in vitro studija pokazuju da dasatinib može produžiti repolarizaciju srčane komore (QT interval) (vidjeti dio 5.3). Od 258 pacijenata liječenih dasatinibom i 258 pacijenata liječenih imatinibom u studiji faze III terapije novodijagnostikovane HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, po 1 pacijent (< 1%) u svakoj grupi imao je produženje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao neželjeno dejstvo. Medijana promjene QTcF u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 3,0 milisekundi (msec) kod pacijenata liječenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msec kod pacijenata liječenih imatinibom. Po jedan pacijent (<1%) u svakoj grupi imao je QTcF >500 msec. Kod 865 pacijenata sa leukemijom koji su bili liječeni dasatinibom u kliničkim studijama faze II, prosječne promjene od početnih vrijednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msec; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti bile su <7 msec (vidjeti dio 4.8).

Od 2182 pacijenata koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim studijama, 15 (1%) je imalo QTc produženje, prijavljeno kao neželjeno dejstvo. Kod 21 pacijenta (1%) zabilježen je QTcF >500 msec.

Dasatinib treba da se primjenjuje sa oprezom kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje pacijente sa hipokalemijom ili hipomagnezemijom, pacijente sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijente koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, kao i pacijente na kumulativnoj visokoj dozi antraciklinske terapije. Hipokalemija ili hipomagnezemija se mora korigovati prije primjene dasatiniba.

Srčana neželjena dejstva

Dasatinib je ispitivan u jednoj randomizovanoj kliničkoj studiji kod 519 pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi u koju su bili uključeni pacijenti sa postojećom srčanom bolešću. Srčana neželjena dejstva kao što su kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija, perikardijalna efuzija, aritmije, palpitacije, produženje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bila su prijavljena kod pacijenata koji su uzimali dasatinib. Srčana neželjena dejstva bila su češća kod pacijenata sa faktorima rizika ili srčanom bolešću u anamnezi. Pacijente sa faktorima rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, dokumentovana bolest koronarnih arterija) treba pažljivo pratiti zbog kliničkih znakova ili simptoma koji ukazuju na disfunkciju srca, kao što su bol u grudima, nedostatak vazduha i dijaforeza.

Ako se razviju takvi klinički znaci ili simptomi, ljekarima se savjetuje da privremeno prekinu primjenu dasatiniba i razmotre da li je potrebna alternativna terapija specifična za HML. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a prije nastavka terapije dasatinibom, treba procijeniti srčanu funkciju. Primjena dasatiniba se može nastaviti u prvobitnoj dozi kod blagih/umjerenih neželjenih dejstava (≤ gradusa 2) ili u smanjenoj dozi kod teških neželjenih dejstava (≥ gradusa 3) (vidjeti dio 4.2). Pacijente kod kojih se nastavlja terapija treba periodično pratiti.

Pacijenti sa nekontrolisanom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u kliničke studije

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze bili su povezani sa trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene kod primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.8). Ako se kod pacijenta koji prima dasatinib jave laboratorijski ili klinički nalazi povezani sa TMA, potrebno je prekinuti liječenje dasatinibom i sprovesti temeljnu procjenu radi utvrđivanja TMA, uključujući određivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti anti-ADAMTS13-antitijela. Ako su anti-ADAMTS13-antitijela povišena, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, liječenje dasatinibom ne smije se nastaviti.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B javila se reaktivacija tog virusa poslije primjene inhibitora BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente treba testirati na HBV infekciju prije početka terapije lijekom Dasatinib Zentiva. Prije nego što se započne terapija kod pacijenata sa pozitivnom serologijom hepatitisa B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) i kod pacijenata za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom terapije, potrebna je konsultacija sa ekspertima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B . Nosioce HBV kojima je potrebna terapija lijekom Dasatinib Zentiva treba pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tokom terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Uticaj na rast i razvoj kod pedijatrijskih pacijenata

U ispitivanjima dasatiniba na pedijatrijskim pacijentima sa Ph+ HML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni na imatinib/nisu podnosili imatinib i kod prethodno neliječenih pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML u hroničnoj fazi, lijekom uzrokovani neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju su nakon najmanje 2 godine liječenja prijavljeni kod 6 (4,6%) pacijenata, a jedan od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu gradusa 3). Tih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize, osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (vidjeti dio 5.1). Ove rezultate je teško tumačiti u kontekstu hroničnih bolesti kao što je HML i zahtijevaju dugoročno praćenje.

U ispitivanjima dasatiniba u kombinaciji sa hemoterapijom na pedijatrijskim pacijentima sa novodijagnostikovanom Ph+ ALL, lijekom uzrokovani neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine liječenja prijavljeni kod 1 (0,6%) pacijenta. Taj slučaj je bio osteopenija gradusa 1.

Zastoj u rastu je zabilježen u kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata liječenih dasatinibom (vidjeti dio 4.8). Nakon najviše dvije godine liječenja, primjećen je silazni trend u očekivanoj visini, u istom stepenu kao što je primjećeno kod primjene samo hemoterapije, bez uticaja na očekivanu tjelesnu masu i indeks tjelesne mase (eng. body mass index, BMI) i bez povezanosti sa hormonskim poremećajima ili drugim odstupanjima u rezultatima laboratorijskih parametara. Preporučuje se praćenje rasta kostiju i razvoja pedijatrijskih pacijenata.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Jedna film tableta sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentracije dasatiniba u plazmi

In vitro studije ukazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istovremena primjena dasatiniba i ljekova ili supstanci koje su potentni inhibitori aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje sistemska primjena snažnih inhibitora enzima CYP3A4 kod pacijenata koji primaju dasatinib (vidjeti dio 4.2).

Na osnovu in vitro eksperimenata, pri klinički značajnim koncentracijama, vezivanje dasatiniba za proteine plazme iznosi oko 96%. Nisu sprovedene studije za procjenu interakcije dasatiniba sa drugim ljekovima vezanim za proteine. Nije poznat potencijal dasatiniba za istiskivanje drugih ljekova iz veze sa proteinima i njegov klinički značaj.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentracije dasatiniba u plazmi

Kad je dasatinib bio primijenjen poslije 8 dana svakodnevne večernje primjene 600 mg rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, PIK dasatiniba smanjila se za 82%. Drugi ljekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) takođe mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentracije dasatiniba u plazmi. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena snažnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primjena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 treba koristiti alternativne ljekove sa manjim potencijalom za indukciju tog enzima. Dopuštena je istovremena primjena dasatiniba i deksametazona, slabog induktora CYP3A4; kod istovremene primjene sa deksametazonom predviđa se smanjenje PIK-a dasatiniba za približno 25%, što vjerovatno nije klinički značajno.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije želudačne kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin i omeprazol) vjerovatno smanjuje izloženost dasatinibu. U studiji pojedinačne doze kod zdravih ispitanika, primjenom famotidina 10 sati prije pjedinačne doze dasatiniba smanjila se izloženost dasatinibu za 61%. U studiji na 14 zdravih ispitanika, primjena pojedinačne doze dasatiniba od 100 mg 22 sata nakon četvorodnevne primjene doze omeprazola od 40 mg u stanju ravnoteže smanjila je PIK dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. Kod pacijenata koji primaju dasatinib, treba razmotriti primjenu antacida umjesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (vidjeti dio 4.4).

Antacidi

Pretklinički podaci pokazuju da rastvorljivost dasatiniba zavisi od pH. Kod zdravih ispitanika je istovremena primjena antacida na bazi aluminijum-hidroksida/magnezijum-hidroksida i dasatiniba smanjila PIK pojedinačne doze dasatiniba za 55% i Cmax za 58%. Međutim, kada su antacidi primijenjeni 2 sata prije pojedinačne doze dasatiniba, nisu bile uočene bilo kakve značajne promjene u koncentraciji dasatiniba ili izloženosti dasatinibu. Zbog toga se antacidi mogu primjenjivati najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije dasatiniba (vidjeti dio 4.4).

Aktivne supstance čije koncentracije u plazmi mogu da budu promijenjene zbog dasatiniba

Istovremena primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. U studiji kod zdravih ispitanika, pojedinačna doza dasatiniba od 100 mg povećala je PIK i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da je taj efekat veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) treba primjenjivati oprezno kod pacijenata koji primaju dasatinib (vidjeti dio 4.4).

In vitro podaci ukazuju na potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnom dobu koji su polno aktivni treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije.

Trudnoća

Iskustva kod ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib izaziva kongenitalne malformacije uključujući oštećenje neuralne cijevi i štetna farmakološka dejstva na fetus kada se primjenjuje tokom trudnoće. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Dasatinib Zentiva se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva terapiju dasatinibom. Ukoliko se lijek Dasatinib Zentiva primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinja mora da bude informisana o potencijalnim rizicima za fetus.

Dojenje

Podaci o izlučivanju dasatiniba u majčino mlijeko kod ljudi ili životinja su nedovoljni/ograničeni. Fizičko-hemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib kod ljudi izlučuje u majčino mlijeko i ne može se isključiti rizik za odojče.

Tokom terapije lijekom Dasatinib Zentiva dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U studijama na životinjama terapija dasatinibom nije uticala na plodnost mužjaka i ženki pacova (vidjeti dio 5.3). Ljekari i drugi zdravstveni radnici treba da posavjetuju muškarce odgovarajuće starosti o mogućim dejstvima dasatiniba na plodnost, a to savjetovanje može da uključi razmatranje mogućnosti deponovanja sperme.

Lijek Dasatinib Zentiva ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da se jave neželjena dejstva poput vrtoglavice ili zamagljenog vida tokom terapije dasatinibom. Zbog toga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Podaci koji su opisani u nastavku teksta odražavaju izloženost dasatinibu u monoterapiji u svim dozama koje su ispitivane u kliničkim studijama (N=2900), a obuhvataju 324 odrasla pacijenta sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, 2388 odraslih pacijenata sa Ph+ ALL ili HML u hroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili rezistentni na imatinib ili ga nisu podnosili i 188 pedijatrijskih pacijenata. Kod 2712 odraslih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, HML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijana trajanja terapije iznosila je 19,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca).

U randomizovanom ispitivanju kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, medijana trajanja terapije bila je približno 60 mjeseci. Medijana trajanja terapije kod 1618 odraslih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi iznosila je 29 meseci (raspon 0-92,9 meseci). Medijana trajanja terapije kod 1094 odrasla pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL iznosila je 6,2 meseca (raspon 0-93,2 meseca). Među 188 pacijenata u pedijatrijskim studijama, medijana trajanja terapije je bila 26,3 mjeseca (raspon 0-99,6 mjeseci). U podgrupi od 130 pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi liječenih dasatinibom, medijana trajanja terapije iznosila je 42,3 mjeseca (raspon 0,1 do 99,6 mjeseci).

Većina pacijenata liječenih dasatinibom u nekom trenutku je imala neželjena dejstva. U cjelokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika liječenih dasatinibom, kod njih 520 (19%) javila su se neželjena dejstva koja su dovela do prekida terapije.

Sveukupan bezbjednosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji sa Ph+ HML u hroničnoj fazi bio je sličan onome u odrasloj populaciji, nezavisno od formulacije, s tim što kod pedijatrijskih pacijenata nisu prijavljeni slučajevi perikardijalne efuzije, pleuralne efuzije, plućnog edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika sa HML u hroničnoj fazi liječenih dasatinibom, kod 2 (1,5%) javila su se neželjena dejstva koja su dovela do prekida liječenja.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Sljedeća neželjena dejstva, izuzimajući abnormalnosti u laboratorijskim testovima, bila su prijavljena kod pacijenata liječenih dasatinibom kao monoterapijom, uključenih u kliničke studije kao i tokom postmarketinškog praćenja (Tabela 5). Neželjena dejstva su prikazana prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10000 i <1/1000); nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 5: Tabelarni sažetak neželjenih dejstava

a Uključuje smanjen apetit, brz osjećaj sitosti, povećan apetit.

b Uključuje krvarenje u centralnom nervnom sistemu, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno krvarenje.

c Uključuje povećane vrijednosti moždanog natriuretskog peptida, ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju lijeve komore, disfunkciju desne komore, srčanu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, hroničnu srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcione frakcije i ventrikularnu insuficijenciju, insuficijenciju lijeve komore, insuficijenciju desne komore i ventrikularnu hipokineziju.

d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u centralnom nervnom sistemu; ova neželjena dejstva su prijavljena u okviru gastrointestinalnih poremećaja odnosno poremećaja nervnog sistema.

e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizovani eritem, genitalni osip, toplotni osip, miliju, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje kože, iritaciju kože, toksičnu kožnu erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip.

f Tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma. Nije se moglo odrediti da li su ova mukokutana neželjena dejstva bila direktno povezana sa primjenom dasatiniba ili sa istovremenom primjenom drugog lijeka.

g Mišićno-koštani bol prijavljen tokom liječenja ili nakon njegovog prekida

h Prijavljeno često u pedijatrijskim ispitivanjima.

i Gravitacioni edem, lokalizovani edem, periferni edem.

j Edem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem očnih kapaka, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica.

k Preopterećenje tečnošću, zadržavanje tečnosti, gastrointestinalni edem, generalizovani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog bolesti srca, perinefritička efuzija, postproceduralni edem, visceralni edem.

l Oticanje genitalija, edem na mjestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za dodatne informacije, vidjeti dio „Opis odabranih neželjenih dejstava“.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Mijelosupresija

Terapija dasatinibom povezana je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Te promjene se ranije i češće javljaju kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi i pacijenata sa Ph+ ALL nego kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje

Neželjena dejstva u vidu krvarenja povezana sa lijekom, koja se kreću od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja gradusa 3 ili 4 i krvarenja u CNS-u, prijavljena su kod pacijenata koji uzimaju dasatinib (vidjeti dio 4.4).

Zadržavanje tečnosti

Razna neželjena dejstva poput pleuralne efuzije, ascita, plućnog edema i perikardijalne efuzije sa ili bez površinskih edema mogu se zajednički opisati kao „zadržavanje tečnosti“. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja u studiji sprovedenoj kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, neželjena dejstva zadržavanja tečnosti izazvana primjenom dasatiniba uključivale su pleuralnu efuziju (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizovani edem (4%) i perikardijalnu efuziju (4%). Kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su kod < 2% pacijenata.

Kumulativna stopa pleuralne efuzije (svih gradusa) uzrokovana primjenom dasatiniba tokom vremena iznosila je 10% nakon 12 mjeseci, 14% nakon 24 mjeseca, 19% nakon 36 mjeseci, 24% nakon 48 mjeseci i 28% nakon 60 mjeseci. Ukupno je 46 pacijenata liječenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne efuzije. 17 pacijenata je imalo 2 odvojena neželjena dejstva, 6 je imalo 3 neželjena dejstva, 18 je imalo 4 - 8 neželjenih dejstava, a 5 je imalo > 8 epizoda pleuralne efuzije.

Medijana vremena do prve pleuralne efuzije gradusa 1 ili 2 bila je 114 nedjelja (raspon: 4 - 299 nedjelja). Manje od 10% pacijenata sa pleuralnom efuzijom imalo je teške pleuralne efuzije (gradusa 3 ili 4) uzrokovane primjenom dasatiniba. Medijana vremena do prve pojave pleuralne efuzije gradusa ≥ 3 izazvane primjenom dasatiniba iznosila je 175 nedjelja (raspon: 114 - 274 nedjelje). Medijana trajanja dasatinibom izazvane pleuralne efuzije (svih gradusa) iznosila je 283 dana (~40 nedjelja).

Pleuralna efuzija je obično bila reverzibilna i rešavana je privremenim prekidom terapije dasatinibom i primjenom diuretika ili drugim odgovarajućim potpornim terapijskim mjerama (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Među pacijentima liječenim dasatinibom koji su imali pleuralnu efuziju izazvanu lijekom (n=73), kod njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primjena lijeka, dok je kod 30 pacijenata (41%) smanjena doza. Osim toga, 34 (47%) pacijenta su primala diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet (12%) pacijenata bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

6% pacijenata liječenih dasatinibom prekinulo je liječenje zbog pleuralne efuzije izazvane primjenom lijeka. Pleuralna efuzija nije umanjila sposobnost pacijenata da dobiju odgovor. Među pacijentima sa pleuralnom efuzijom liječenim dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% je postiglo MMR, a njih 50% postiglo je MR4,5 uprkos privremenom prekidu primjene lijeka ili prilagođavanju doze.

Vidjeti dio 4.4 za više informacija o pacijentima sa HML u hroničnoj fazi i HML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.

Prijavljeni su slučajevi hilotoraksa kod pacijenata sa pleuralnom efuzijom. Neki slučajevi hilotoraksa su riješeni po obustavi terapije dasatinibom, prekidom ili smanjenjem doze, ali je većina slučajeva zahtijevala dodatan tretman.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desnog srca) u vezi sa izloženošću dasatinibu. U tim slučajevima je PAH bila prijavljena nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godinu dana liječenja. Pacijenti sa PAH prijavljenom tokom terapije dasatinibom često su istovremeno uzimali druge ljekove ili imali komorbiditete uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primjene dasatiniba kod pacijenata sa PAH su uočena poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja jedan pacijent (<1%) u grupi liječenoj dasatinibom imao je QTcF>500 msec. (vidjeti dio 4.4). Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja nije bilo dodatnih pacijenata sa QTcF >500 msec.

U 5 kliničkih studija faze II kod pacijenata koji su bili rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju imatinibom, urađeni su EKG pregledi prije početka i tokom terapije u unaprijed određenim vremenskim tačkama, uz centralno očitavanje nalaza, kod 865 pacijenata koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno. QT interval je bio korigovan za srčanu frekvencu prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim tačkama nakon doze 8. dana, srednja promjena u dužini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4-6 msec, uz gornju vrijednost 95% intervala pouzdanosti <7 msec. Od 2182 pacijenta koji su bili rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju imatinibom i koji su u kliničkim studijama dobijali dasatinib, 15 (1%) je imalo produženje QTc intervala koje je prijavljeno kao neželjeno dejstvo. 21 (1%) pacijent imao je QTcF > 500 msec (vidjeti dio 4.4).

Srčana neželjena dejstva

Pacijente sa faktorima rizika ili srčanom bolešću u anamnezi treba pažljivo pratiti na znakove i simptome poremećaja srčane funkcije i treba ih procijeniti i adekvatno liječiti (vidjeti dio 4.4).

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B je bila prijavljena u vezi sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima došlo je do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

U studiji optimizacije doze faze III kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom (medijana trajanja terapije iznosila je 30 mjeseci), učestalost pleuralne efuzije i kongestivne srčane insuficijencije/srčane disfunkcije bila je manja kod pacijenata liječenih sa 100 mg dasatiniba jednom dnevno nego kod onih koji su liječeni sa 70 mg dasatiniba dva puta dnevno.

Manja učestalost mijelosupresije je takođe prijavljena u grupi liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (vidjeti u nastavku „Abnormalnosti laboratorijskih testova“). Medijana trajanja terapije u grupi liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno iznosila je 37 mjeseci (raspon: 1-91 mesec). Kumulativne stope odabranih neželjenih dejstava prijavljenih u grupi liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6a.

Tabela 6a: Odabrana neželjena dejstva prijavljena u studiji optimizacije doze faze III (pacijenti sa HML u hroničnoj fazi koji ne podnose ili su rezistentni na imatinib)a

a Rezultati studije optimizacije doze faze III prijavljeni u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jednom dnevno (n=165).

U studiji optimizacije doze faze III kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HML i Ph+ ALL, medijana trajanja terapije iznosila je 14 mjeseci za ubrzanu fazu HML, 3 mjeseca za mijeloidnu blastnu HML, 4 mjeseca za limfoidnu blastnu HML i 3 mjeseca za Ph+ ALL. Odabrana neželjena dejstva prijavljena pri primjeni preporučene početne doze od 140 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6b. Ispitivan je i terapijski režim dozom od 70 mg dva puta dnevno. Režim doziranja od 140 mg jednom dnevno pokazao je profil efikasnosti uporediv sa režimom doziranja od 70 mg dva puta dnevno, ali je imao povoljniji bezbjednosni profil.

Tabela 6b: Odabrana neželjena dejstva prijavljena u studiji optimizacije doze faze III: Uznapredovala faza HML i Ph+ ALLa

a Rezultati studije optimizacije doze faze III kod populacije liječene preporučenom početnom dozom od 140 mg jednom dnevno (n=304) prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu studije.

b Uključuje ventrikularnu disfunkciju, srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcione frakcije i ventrikularnu insuficijenciju.

Pored toga, bile su još dvije studije kod ukupno 161 pedijatrijskog pacijenta sa Ph+ ALL kod kojih je primijenjen dasatinib u kombinaciji sa hemoterapijom. U pivotalnoj studiji 106 pedijatrijskih pacijenata je primalo dasatinib u kombinaciji sa hemoterapijom prema kontinuiranom režimu doziranja. U suportivnoj studiji, od 55 pedijatrijskih pacijenata, njih 35 primalo je dasatinib u kombinaciji sa hemoterapijom prema diskontinuiranom režimu doziranja (dvije nedjelje terapije, a zatim je slijedila jedna do dvije nedjelje bez terapije), dok je 20 pacijenata primalo dasatinib u kombinaciji sa hemoterapijom prema kontinuiranom režimu doziranja. Medijana trajanja terapije među 126 pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL liječenih dasatinibom prema kontinuiranom režimu doziranja je bila 23,6 mjeseci (raspon 1,4-33 mjeseca).

Od 126 pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL na kontinuiranom režimu doziranja, 2 (1,6%) pacijenta imala su neželjena dejstva koja su dovela do prekida liječenja. Neželjena dejstva prijavljena u te dvije pedijatrijske studije sa učestalošću od >10% kod pacijenata na kontinuiranom režimu doziranja prikazana su u Tabeli 7. Treba napomenuti da je pleuralna efuzija prijavljena kod 7 (5,6%) pacijenata u toj grupi i stoga nije uključena u tabelu.

Tabela 7: Neželjena dejstva prijavljena kod ≥10% pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL liječenih dasatinibom prema kontinuiranom režimu doziranja u kombinaciji sa hemoterapijom (n=126)a

a Od ukupno 106 pacijenata u pivotalnoj studiji, 24 pacijenta primila su prašak za oralnu suspenziju najmanje jednom, dok je njih 8 primalo isključivo prašak za oralnu suspenziju.

Abnormalnosti laboratorijskih testova

Hematologija

U studiji faze III novodijagnostikovane HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja kod pacijenata koji su uzimali dasatinib prijavljene su sljedeće laboratorijske abnormalnosti gradusa 3 i 4: neutropenija (21%), trombocitopenija (19%) i anemija (10%). Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, kumulativna stopa neutropenije bila je 29%, trombocitopenije 22% i anemije 13%.

Nakon najmanje 12 mjeseci praćenja pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi liječenih dasatinibom kod kojih se javila mijelosupresija gradusa 3 ili 4 do oporavka je obično došlo nakon kratkog prekida terapije i/ili nakon smanjenja doze lijeka, dok je terapija trajno prekinuta kod 1,6% pacijenata. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja kumulativna stopa trajnog prekida terapije zbog mijelosupresije gradusa 3 ili 4 iznosila je 2,3%.

Kod pacijenata sa HML koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom, citopenije (trombocitopenija, neutropenija i anemija) su bile dosljedan nalaz. Međutim, pojava citopenije takođe je jasno zavisila od stadijuma bolesti. Učestalost hematoloških abnormalnosti gradusa 3 i 4 prikazana je u Tabeli 8.

Iskustvo sa predoziranjem dasatinibom u kliničkim studijama je ograničeno na izolovane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tokom jedne nedjelje prijavljeno je kod 2 pacijenta kod kojih je potom došlo do značajnog smanjenja broja trombocita. Budući da je dasatinib povezan sa mijelosupresijom gradusa 3 ili 4 (vidjeti dio 4.4), pacijente koji uzmu dozu veću od preporučene treba pažljivo pratiti radi moguće mijelosupresije i dati im odgovarajuću potpornu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EA02

Farmakodinamika

Dasatinib inhibira aktivnost BCR-ABL kinaze i SRC porodice kinaza, kao i izvjesnog broja drugih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentan, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze koji je aktivan pri koncentraciji od samo 0,6 – 0,8 nM. Dasatinib se vezuje i za neaktivne i za aktivne konformacije BCR-ABL enzima.

Mehanizam dejstva

In vitro, dasatinib djeluje na ćelijske linije leukemije koje predstavljaju varijante bolesti osjetljive i rezistentne na imatinib. Ove pretkliničke studije pokazuju da dasatinib može da prevaziđe rezistentnost na imatinib koja proizlazi iz prekomjerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domenu BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih signalnih puteva koji uključuju porodicu SRC kinaza (LYN, HCK) i prekomjerne ekspresije gena za rezistentnost na više ljekova (engl. multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira porodicu SRC kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u zasebnim eksperimentima na mišjem modelu HML, dasatinib je spriječio progresiju hronične HML do blastne faze i produžio preživljavanje miša koji je bio nosilac kulture ćelijskih linija HML pacijenata na različitim mjestima, uključujući i centralni nervni sistem.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U studiji faze I uočen je hematološki i citogenetski odgovor u svim fazama HML i Ph+ ALL kod prva 84 pacijenta, koji su liječeni i praćeni do 27 mjeseci. Odgovori su se održali tokom svih faza HML i Ph+ ALL.

Četiri nekontrolisane, otvorene kliničke studije faze II sa jednom grupom bile su sprovedene da bi se odredila efikasnost i bezbjednost dasatiniba kod pacijenata sa HML u hroničnoj, ubrzanoj ili mijeloidnoj blastnoj fazi, koji su rezistentni na imatinib ili ga ne podnose. Jedna randomizovana nekomparativna studija sprovedena je kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi kod kojih prethodno liječenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg dva puta dnevno. Bila su dozvoljena prilagođavanja doze radi poboljšanja efikasnosti i smanjenja toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

Dvije randomizovane, otvorene studije faze III su bile sprovedene radi procjene efikasnosti dasatiniba kada se primjenjuje jednom dnevno u poređenju sa primjenom dasatiniba dva puta dnevno. Uz to je sprovedena i jedna otvorena, randomizovana, komparativna studija faze III kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi.

Efikasnost dasatiniba se zasniva na stopama hematoloških i citogenetskih odgovora.

Trajnost odgovora i procijenjene stope preživljavanja su dodatni dokazi kliničke koristi dasatiniba.

Ukupno 2712 pacijenata je bilo procjenjivano u kliničkim studijama; od njih je 23% bilo starosti ≥65 godina, a 5% starosti ≥75 godina.

Hronična faza HML – novodijagnostikovana

Jedna međunarodna, otvorena, multicentrična, randomizovana, komparativna studija faze III bila je sprovedena kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi. Pacijenti su bili randomizovani da primaju ili dasatinib 100 mg jednom dnevno ili imatinib 400 mg jednom dnevno. Primarni ishod bila je stopa potvrđenog kompletnog citogenetskog odgovora (cCCyR) u roku od 12 mjeseci. Sekundarni ishodi uključivali su vrijeme u cCCyR (mjera trajnosti odgovora), vrijeme do javljanja cCCyR, stopu glavnog molekularnog odgovora (MMR), vrijeme do MMR, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Ostali značajni rezultati mjerenja efikasnosti uključivali su stope CCyR i kompletnog molekularnog odgovora (CMR). Studija je u toku.

Ukupno je 519 pacijenata bilo randomizovano u dvije terapijske grupe: 259 za dasatinib i 260 za imatinib. Početne karakteristike su bile dobro izbalansirane kod te dvije terapijske grupe, u odnosu na starost (medijana starosti iznosila je 46 godina u dasatinib grupi, u kojoj je 10% pacijenata bilo staro 65 ili više godina, a 49 godina u imatinib grupi, u kojoj je 11% pacijenata bilo staro 65 ili više godina), pol (44% žena u dasatinib grupi i 37% u imatinib grupi) i rasu (51% belaca i 42% azijata u dasatinib grupi i 55% belaca i 37% azijata u imatinib grupi). Distribucija Hasfordovih skorova na početku studije je bila slična kod obje terapijske grupe (nizak rizik: 33% u dasatinib grupi i 34% u imatinib grupi; umjeren rizik: 48% u dasatinib grupi i 47% u imatinib grupi; visok rizik: 19% u dasatinib grupi i 19% u imatinib grupi).

Poslije najmanje 12 mjeseci praćenja, 85% pacijenata randomizovanih u dasatinib grupu i 81% pacijenata randomizovanih u imatinib grupu i dalje je primalo terapiju prve linije.

Prekid terapije u roku od 12 mjeseci zbog napredovanja bolesti javio se kod 3% pacijenata liječenih dasatinibom i 5% pacijenata liječenih imatinibom.

Poslije najmanje 60 mjeseci praćenja, 60% pacijenata randomizovanih u dasatinib grupu i 63% pacijenata randomizovanih u imatinib grupu i dalje je primalo prvu liniju terapije. Do prekida u roku od 60 mjeseci zbog progresije bolesti došlo je kod 11% pacijenata liječenih dasatinibom i 14% pacijenata liječenih imatinibom.

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 9. Udio pacijenata koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u dasatinib grupi u poređenju sa pacjentima u imatinib grupi u prvih 12 mjeseci liječenja. Efikasnost dasatiniba je bila dosljedno pokazana u svim podgrupama prema starosti, polu i početnom nivou skora po Hasfordu.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti kod novodijagnostikovanih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi iz studije faze III

a Potvrđen kompletan citogenetski odgovor (cCCyR) definiše se kao odgovor zabilježen na dva uzastopna pregleda (u razmaku od najmanje 28 dana).

b Kompletan citogenetski odgovor (CCyR) zasniva se na samo jednoj citogenetskoj procjeni koštane srži.

c Glavni molekularni odgovor (u bilo koje vrijeme) definisan je kao BCR-ABL odnos ≤ 0,1% na RQ PCR u uzorcima periferne krvi standardizovan prema Međunarodnoj skali. Ovo su kumulativne vrijednosti koje predstavljaju minimum praćenja za navedeni vremenski okvir.

* Prilagođeno prema Hasfordovom skoru i ukazuje na statističku značajnost prema unapred definisanom nominalnom nivou značajnosti.

CI = interval pouzdanosti.

Kod pacijenata sa potvrđenim CCyR, nakon 60 mjeseci praćenja, medijana vremena do cCCyR iznosila je 3,1 mjeseci u dasatinib grupi i 5,8 mjeseci u imatinib grupi. Medijana vremena do MMR nakon 60 mjeseci praćenja bila je 9,3 mjeseci u dasatinib grupi i 15,0 mjeseci u imatinib grupi kod pacijenata sa MMR. Ovi rezultati su dosljedni sa onima viđenim nakon 12, 24 i 36 mjeseci.

Vrijeme do MMR grafički je prikazano na Slici 1. Vrijeme do MMR je dosljedno bilo kraće kod pacijenata liječenih dasatinibom u poređenju sa pacijentima liječenim imatinibom.

Slika 1: Procjena vremena po Kaplan-Meier-u do glavnog molekularnog odgovora (MMR)

-8826501350645UDEO PACIJENATA SA OODGOVOROM00UDEO PACIJENATA SA OODGOVOROM34747202885440 Imatinib00 Imatinib4286252870200__ Dasatinib00__ Dasatinib49771302814955MESECI00MESECI

322-1640

Stope cCCyR u dasatinib i imatinib terapijskim grupama, redom, unutar 3 mjeseca (54% i 30%), 6 mjeseci (70% i 56%), 9 mjeseci (75% i 63%), 24 mjeseca (80% i 74%), 36 mjeseci (83% i 77%), 48 mjeseci (83% i 79%) i 60 mjeseci (83% i 79%) odgovarale su primarnom ishodu. Stope MMR u dasatinib i imatinib terapijskim grupama, redom, unutar 3 mjeseca (8% i 0,4%), 6 mjeseci (27% i 8%), 9 mjeseci (39% i 18%), 12 mjeseci (46% i 28%), 24 mjeseca (64% i 46%), 36 mjeseci (67% i 55% ), 48 mjeseci (73% i 60%) i 60 mjeseci (76% i 64%) takođe su odgovarale primarnom ishodu.

Stope MMR u specifičnim vremenskim tačkama grafički su prikazane na Slici 2. Stope MMR dosljedno su bile više kod pacijenata liječenih dasatinibom u poređenju sa pacijentima liječenim imatinibom.

Slika 2: Stope MMR tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi

1931480467265Do 2. godine gogogodine00Do 2. godine gogogodine37944002917038Mjeseci od randomizacijerrarrrrandomizacije00Mjeseci od randomizacijerrarrrrandomizacije4889500123190Do 5. godine00Do 5. godine3824605191135Do 4. godine00Do 4. godine2934335357505Do 3. godine00Do 3. godine9937751009650Do 1. godine00Do 1. godine-679451078230% sa MMR00% sa MMR

____Dasatinib 100 mg jednom dnevno

------ Imatinib 400 mg jednom dnevno

Udio pacijenata koji su postigli odnos BCR-ABL ≤0,01% (smanjenje 4-log) u bilo kom vremenu bio je veći u dasatinib grupi u poređenju sa imatinib grupom (54,1% u odnosu na 45%).

Udio pacijenata koji su postigli odnos BCR-ABL ≤0,0032% (smanjenje 4,5-log) u bilo kom vremenu bio je veći u dasatinib grupi u poređenju sa imatinib grupom (44% u odnosu na 34%).

Stope MR4,5 tokom vremena grafički su prikazane na Slici 3. Stope MR4,5 tokom vremena dosljedno su bile više kod pacijenata liječenih dasatinibom u poređenju sa pacijentima liječenim imatinibom.

Slika 3: Stope MR4,5 tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi

right3001010Mjeseci od randomizacije00Mjeseci od randomizacije-242570902335% sa MR4,500% sa MR4,54785360923925Do 5. godine00Do 5. godine38474651232535Do 4. godine00Do 4. godine29089351510665Do 3. godine00Do 3. godine19716751733550Do 2. godine00Do 2. godine9925051907540Do 1. godine00Do 1. godine

____Dasatinib 100 mg jednom dnevno

------ Imatinib 400 mg jednom dnevno

Stopa MMR u bilo kom vremenu u svakoj rizičnoj grupi utvrđenoj prema Hasfordovom skoru bila je viša u dasatinib grupi u poređenju sa imatinib grupom (nizak rizik: 90% odnosno 69%; srednji rizik: 71% odnosno 65%; visok rizik: 67% odnosno 54%).

U jednoj dodatnoj analizi rani molekularni odgovor (definisan kao nivoi BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu) postiglo je više pacijenata liječenih dasatinibom (84%) u poređenju sa pacijentima liječenim imatinibom (64%). Pacijenti koji su postigli rani molekularni odgovor imali su manji rizik od transformacije, veću stopu preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i veću stopu ukupnog preživljavanja (OS), kao što je prikazano u Tabeli 10.

Farmakokinetika dasatiniba procjenjivana je kod 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 pacijenta.

Resorpcija

Dasatinib se brzo resorbuje kod pacijenata nakon oralne primjene, a maksimalne koncentracije se postižu između 0,5-3 sata. Nakon oralne primjene, povećanje prosječne izloženosti (PIKτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u rasponu doza od 25 mg do 120 mg dva puta dnevno. Ukupno prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije dasatiniba kod pacijenata iznosi približno 5-6 sati.

Podaci dobijeni kod zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka sa visokim sadržajem masti ukazuju na 14%-tno povećanje prosječne PIK dasatiniba. Obrok sa niskim sadržajem masti 30 minuta prije primjene dasatiniba doveo je do 21%-tnog povećanja prosječne PIK dasatiniba. Uočeni uticaji hrane ne predstavljaju klinički značajne promjene u izloženosti. Izloženost dasatinibu više varira u uslovima gladovanja (47% CV) u poređenju sa uslovima uz obrok sa niskim sadržajem masti (39% CV) i visokim sadržajem masti (32% CV).

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize pacijenata, procijenjeno je da izloženost dasatinibu uglavnom varira zbog povremene varijabilnosti u bioraspoloživosti kod pacijenta (44% CV) i, u manjem stepenu zbog interindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti (30% CV) i interindividualne varijabilnosti klirensa (32 % CV). Ne očekuje se da će slučajna povremena varijabilnost u izloženosti uticati na kumulativnu izloženost i efikasnost ili bezbjednost.

Distribucija

Dasatinib kod pacijenata ima veliki prividni volumen distribucije (2505 L), koeficijent varijacije (CV 93%), što znači da se lijek obimno distribuira u ekstravaskularnom prostoru. Na osnovu in vitro eksperimenata, vezivanje dasatiniba za proteine plazme u klinički značajnim koncentracijama iznosilo je oko 96% .

Biotransformacija

Dasatinib se kod ljudi obimno metaboliše, a u stvaranju njegovih metabolita učestvuju mnogi enzimi. Kod zdravih ispitanika koji su primili 100 mg dasatiniba obilježenog ugljenikovim izotopom [14C], neizmijenjen dasatinib činio je 29% cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmjerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najvjerovatnije ne igraju veliku ulogu u farmakologiji lijeka. CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije dasatiniba iznosi 3 do 5 sati. Prosječni prividni oralni klirens je 363,8 L/h (CV 81,3%).

Dasatinib se pretežno eliminiše fecesom, uglavnom u obliku metabolita. Nakon oralne primjene pojedinačne doze dasatiniba obilježenog sa [14C], oko 89% doze eliminisalo se u roku od 10 dana, s tim što je 4% radioaktivnosti nađeno u urinu, a 85% u fecesu. Neizmijenjeni dasatinib činio je 0,1% doze u urinu i 19% doze u fecesu, dok su ostatak doze činili metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku pojedinačne doze dasatiniba procjenjivan je kod 8 pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 50 mg i 5 pacijenata sa teškim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ispitanike koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba. Srednje vrijednosit Cmax i PIK dasatiniba prilagođene za dozu od 70 mg bile su smanjene za 47% odnosno 8% kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, srednje vrijednosti Cmax i PIK prilagođene dozi od 70 mg bile su smanjene za 43% odnosno 28% u poređenju sa ispitanicimama sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Dasatinib i njegovi metaboliti se minimalno izlučuju putem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dasatiniba procjenjivana je kod 104 pedijatrijskih pacijenata sa leukemijom ili solidnim tumorima (72 su primala lijek u obliku tableta, a 32 u obliku praška za oralnu suspenziju).

U ispitivanju farmakokinetike kod pedijatrijskih pacijenata izloženost dasatinibu normalizovana za dozu (Cavg, Cmin i Cmax) činila se sličnom kod 21 pacijenta sa HML u hroničnoj fazi i 16 pacijenata sa Ph+ ALL.

Farmakokinetika dasatiniba u obliku tableta procjenjivana je kod 72 pedijatrijska pacijenata sa relapsom, refraktornom leukemijom ili solidnim tumorima u oralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m2 jednom dnevno i dozama od 50 do 110 mg/m2 dva puta dnevno. Podaci su objedinjeni iz dvije studije i pokazali su da se dasatinib brzo resorbovao. Srednja vrijednost Tmax je bila uočena između 0,5 i 6 sati nakon primjene, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije kretala se od 2 do 5 sati kod svih nivoa doza i kod svih starosnih grupa.

Farmakokinetika dasatiniba je pokazala proporcionalnost sa dozom, a kod pedijatrijskih pacijenata je primijećeno povećanje izloženosti povezano sa dozom. Nije bilo značajne razlike u farmakokinetici dasatiniba između djece i adolescenata. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, PIK (0-T) i PIK (INF) dasatiniba normalizovane za dozu bile su slične kod djece i adolescenata pri različitim nivoima doza. Prema simulaciji zasnovanoj na populacionom farmakokinetičkom (PPK) modelu, predviđa se da će preporučeno doziranje tableta prema kategorijama tjelesne mase navedeno u dijelu 4.2 dovesti do slične izloženosti kao tablete u dozi od 60 mg/m2. Te podatke treba uzeti u obzir ako se planira prebacivanje pacijenata sa tableta na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto.

Pretklinički bezbjednosni profil dasatiniba procjenjivan je u nizu in vitro i in vivo studija kod miševa, pacova, majmuna i kunića.

Primarna toksična dejstva javila su se u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu. Toksična dejstva na gastrointestinalni sistem ograničavaju doziranje kod pacova i majmuna, budući da je crijevo dosljedno bilo ciljni organ. Kod pacova su minimalna do umjerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena promjenama u koštanoj srži; slične promjene javile su se i kod majmuna, ali je njihova učestalost bila niža. Limfoidna toksičnost kod pacova sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezini i timusu i smanjene težine limfnih organa. Promjene u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu bile su reverzibilne nakon prestanka terapije.

Bubrežne promjene kod majmuna liječenih do 9 mjeseci bile su ograničene na povećanje mineralizacije u bubrezima. Krvarenja u koži primijećena su u jednoj akutnoj studiji pojedinačne oralne doze kod majmuna, ali nisu uočena u studijama ponovljenih doza ni kod majmuna ni kod pacova. Kod pacova je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produžio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Aktivnost dasatiniba pri određivanjima in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna ukazuje na potencijal za produžavanje faze repolarizacije srčanih komora (QT interval). Međutim, u telemetrijskoj in vivo studiji pojedinačne doze kod budnih telemetriranih majmuna nije bilo promjena u QT intervalu ili obliku EKG talasa.

Dasatinib nije bio mutagen in vitro u bakterijskim ćelijskim testovima (Amesov test) niti je imao genotoksična dejstva u in vivo sprovedenom mikronukleusnom testu kod pacova. Dasatinib je in vitro imao klastogeno dejstvo na deljenje ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO ćelije).

Dasatinib nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova u konvencionalnoj studiji plodnosti niti na rani embrionalni razvoj kod pacova, ali je izazvao embrioletalna dejstva pri dozama sličnim kliničkim dozama kod ljudi. U studijama embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalna dejstva sa posljedičnim smanjenjem veličine legla kod pacova i izazvao promjene u skeletu fetusa kako kod pacova, tako i kod kunića. Ta dejstva su se javila pri dozama koje nisu dovodile do toksičnosti kod majke, što pokazuje da dasatinib ima selektivna toksična dejstva na reprodukciju od faze implantacije do završetka organogeneze.

Kod miševa je dasatinib izazivao imunosupresiju, koja je zavisila od doze i efikasno se rešavala smanjenjem doze i/ili promjenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom in vitro određivanju preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay) kod mišjih fibroblasta. Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primjene pojedinačne doze kod ženki bezdlakih miševa, pri čemu je njihova izloženost bila trostruko veća od izloženosti ljudi nakon primjene preporučene terapijske doze (na osnovu PIK).

U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti, pacovi su dobijali oralne doze dasatiniba od 0,3, 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi nivo izloženosti lijeku u plazmi (PIK) generalno je bio ekvivalentan izloženosti kod ljudi pri preporučenom rasponu početne doze dasatiniba od 100 mg do 140 mg. Zabilježeno je statistički značajno povećanje kombinovane učestalosti karcinoma skvamoznih ćelija i papiloma materice i cerviksa kod ženki koje su dobijale visoke doze, i adenoma prostate kod mužjaka koji su primali niske doze. Važnost ovih nalaza dobijenih u studiji kancerogenosti na pacovima za ljude nije poznata.

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Hidroksipropilceluloza

Kroskarmeloza natrijum

Magnezijum stearat

Film omotač tablete

Hipromeloza

Laktoza, monohidrat

Titan dioksid (E171)

Triacetin

Nije primjenljivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 tableta).

Film tablete se sastoje od jezgra tablete oko koga se nalazi film omotač kako bi se spriječilo izlaganje zdravstvenih radnika aktivnoj supstanci. Preporučuje se korišćenje rukavica od lateksa ili nitrila radi odgovarajućeg odlaganja prilikom rukovanja tabletama koje se nenamjerno zdrobe ili slome, kako bi se rizik od izlaganja putem kože sveo na minimum.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Dasatinib Zentiva sadrži aktivnu supstancu dasatinib. Ovaj lijek se koristi za liječenje hronične mijeloidne leukemije (HML) kod odraslih, adolescenata i djece stare najmanje godinu dana. Leukemija je rak bijelih krvnih ćelija. Ove bijele krvne ćelije obično pomažu tijelu da se odbrani od infekcije. Kod osoba sa HML, bijele krvne ćelije koje se zovu granulociti počinju nekontrolisano da rastu. Lijek Dasatinib Zentiva sprečava rast ovih leukemijskih ćelija.

Lijek Dasatinib Zentiva se takođe koristi za liječenje akutne limfoblastne leukemije (ALL) sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (Ph+) kod odraslih, adolescenata i djece stare najmanje godinu dana i limfoidne blastne HML kod odraslih kod kojih prethodno liječenje nije dovelo do poboljšanja. Kod osoba sa ALL, bijele krvne ćelije koje se zovu limfociti prebrzo se umnožavaju i predugo žive. Lijek Dasatinib Zentiva sprečava rast ovih leukemijskih ćelija.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja o načinu djelovanja lijeka Dasatinib Zentiva ili zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se Vašem ljekaru.

Lijek Dasatinib Zentiva ne smijete koristiti

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na dasatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6). Ukoliko mislite da ste alergični, potražite savjet od Vašeg ljekara.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Dasatinib Zentiva:

• ako uzimate ljekove za razređivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka (pogledajte dio „Drugi ljekovi i lijek Dasatinib Zentiva“).
• ako imate ili ste imali problema sa jetrom ili srcem.
• ako počnete otežano da dišete, osjetite bol u grudima ili počnete da kašljete dok uzimate lijek Dasatinib Zentiva: To može biti znak da se u plućima ili grudima zadržava tečnost (što može biti češće kod pacijenata od 65 godina i starijih) ili posljedica promjena na krvnim sudovima koji snabdijevaju pluća.
• ako ste nekad imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer dasatinib može izazvati ponovnu aktivaciju hepatitisa B, što u nekim slučajevima može dovesti do smrtnog ishoda. Prije početka liječenja ljekar će pažljivo provjeriti da li pacijenti imaju znakove te infekcije.
• ako Vam se jave modrice, krvarenje, povišena temperatura, umor i zbunjenost dok uzimate lijek Dasatinib Zentiva, javite se ljekaru. Ovo mogu biti znaci oštećenja krvnih sudova, poznatog kao trombotička mikroangiopatija (TMA).

Vaš ljekar će redovno kontrolisati Vaše zdravstveno stanje kako bi provjerio da li lijek Dasatinib Zentiva ima željeno dejstvo. Takođe ćete tokom uzimanja lijeka Dasatinib Zentiva redovno obavljati analize krvi.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od godinu dana. Iskustvo sa primjenom dasatiniba u ovoj starosnoj grupi je ograničeno. Rast i razvoj kostiju djece koja uzimaju lijek Dasatinib Zentiva će se pažljivo pratiti.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Dasatinib se uglavnom razgrađuje u jetri. Određeni ljekovi mogu uticati na djelovanje lijeka Dasatinib Zentiva ako se uzimaju istovremeno.

Sljedeći ljekovi se ne smiju uzimati zajedno sa lijekom Dasatinib Zentiva:

• Ketokonazol, itrakonazol - to su ljekovi protiv gljivica.
• Eritromicin, klaritromicin, telitromicin - to su antibiotici.
• Ritonavir - to je antivirusni lijek.
• Fenitoin, karbamazepin, fenobarbital - koriste se za liječenje epilepsije.
• Rifampicin - koristi se u liječenju tuberkuloze.
• Famotidin, omeprazol - to su ljekovi koji blokiraju stvaranje kiseline u želucu.
• Kantarion - biljni preparat koji se izdaje bez ljekarskog recepta i koristi se u liječenju depresije i drugih stanja (biljka poznata i pod imenom Hypericum perforatum).

Nemojte uzimati ljekove koji neutrališu kiselinu u želucu (antacidi poput aluminijum-hidroksida ili magnezijum-hidroksida) 2 sata prije ili 2 sata poslije uzimanja lijeka Dasatinib Zentiva.

Ako uzimate ljekove za razređivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka, obavijestite o tome ljekara.

Uzimanje lijeka Dasatinib Zentiva sa hranom ili pićem

Nemojte uzimati lijek Dasatinib Zentiva sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni odmah obavijestite Vašeg ljekara. Lijek Dasatinib Zentiva se ne smije uzimati tokom trudnoće osim ako to nije apsolutno neophodno. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o mogućim rizicima prilikom uzimanja lijeka Dasatinib Zentiva tokom trudnoće.

Muškarcima i ženama koji uzimaju lijek Dasatinib Zentiva se savjetuje da tokom liječenja koriste efikasnu kontracepciju.

Ako dojite, obavijestite o tome svog ljekara. Dojenje treba da prekinete dok uzimate lijek Dasatinib Zentiva.

Uticaj lijeka Dasatinib Zentiva na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Budite posebno oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama ukoliko se kod Vas jave neželjena dejstva kao što su vrtoglavica ili zamagljen vid.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Dasatinib Zentiva

Lijek Dasatinib Zentiva sadrži laktozu i natrijum

Ako Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Dasatinib Zentiva će Vam propisati samo ljekar koji ima iskustva u liječenju leukemije. Uvek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ukoliko niste sigurni provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom. Lijek Dasatinib Zentiva se propisuje odraslim osobama i djeci staroj najmanje godinu dana.

Početna doza koja se preporučuje kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi HML iznosi 100 mg jednom dnevno.

Početna doza koja se preporučuje kod odraslih pacijenata sa HML u ubrzanoj ili blastnoj fazi ili sa Ph+ ALL iznosi 140 mg jednom dnevno.

Doziranje kod djece u hroničnoj fazi HML ili Ph+ ALL zasniva se na tjelesnoj masi. Dasatinib se primjenjuje jednom dnevno oralno u obliku dasatinib tableta ili dasatinib praška za oralnu suspenziju. Dasatinib tablete se ne preporučuju za pacijente čija je tjelesna masa manja od 10 kg. Prašak za oralnu suspenziju treba koristiti kod pacijenata sa tjelesnom masom manjom od 10 kg i pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete. Može doći do promjene doze prilikom prelaska sa jednog oblika na drugi (tj. tablete i prašak za oralnu suspenziju), stoga nemojte prelaziti sa jednog oblika na drugi. Vaš ljekar će odrediti odgovarajući oblik i dozu lijeka na osnovu tjelesne mase, neželjenih dejstava i odgovora na liječenje. Početna doza lijeka Dasatinib Zentiva za djecu izračunava se na osnovu tjelesne mase kao što je prikazano ispod:

a Tableta se ne preporučuje za pacijente čija je tjelesna masa manja od 10 kg; kod tih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Nema preporuke za doziranje lijeka Dasatinib Zentiva kod djece mlađe od godinu dana.

U zavisnosti od Vašeg odgovora na liječenje, ljekar Vam može preporučiti višu ili nižu dozu ili čak kratak prekid liječenja. Za više ili niže doze, možda ćete morati da koristite kombinaciju tableta različitih jačina.

Kako uzimati lijek Dasatinib Zentiva

Tablete uzimajte svakog dana u isto vrijeme. Tablete treba progutati cijele. Nemojte ih drobiti, sjeći ili žvakati. Nemojte rastvarati tablete. Ne možete biti sigurni da ćete uzeti tačnu dozu ako tablete drobite, siječete, žvaćete ili rastvarate. Tablete lijeka Dasatinib Zentiva se mogu uzimati uz obrok ili bez njega.

Posebna uputstva za rukovanje lijekom Dasatinib Zentiva

Nije vjerovatno da će se tablete lijeka Dasatinib Zentiva prelomiti. Ali ukoliko je do toga došlo, osobe koje dolaze u kontakt sa tabletama, a nisu pacijenti, moraju koristiti rukavice za jednokratnu upotrebu dok rukuju lijekom Dasatinib Zentiva.

Koliko dugo treba uzimati lijek Dasatinib Zentiva

Lijek Dasatinib Zentiva uzimajte svakodnevno sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete. Svakako uzimajte lijek Dasatinib Zentiva onoliko dugo koliko je propisano.

Ako ste uzeli više lijeka Dasatinib Zentiva nego što je trebalo

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se obratite svom ljekaru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Dasatinib Zentiva

Ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu tabletu. Uzmite sljedeću dozu prema rasporedu u uobičajeno vrijeme.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Dasatinib Zentiva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lijek.

Znaci ozbiljnih neželjenih dejstava su sljedeći:

• Ukoliko imate bol u grudima, otežano disanje, kašljanje i nesvjesticu.
• Ukoliko se kod Vas jave neočekivano krvarenje ili modrice, bez prethodne povrede.
• Ukoliko vidite krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći ili imate crne stolice.
• Ukoliko se kod Vas jave znaci infekcije kao što su povišena temperatura i teška jeza.
• Ukoliko se kod Vas javi povišena temperatura, upala usta ili grla, plikovi ili ljuštenje kože i/ili sluznice.

Odmah se obratite svom ljekaru ako primijetite nešto od gore navedenog.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Infekcije (uključujući bakterijske, virusne i gljivične).
• Srce i pluća: Kratak dah.
• Digestivni problemi: Proliv, osjećaj mučnine ili povraćanje.
• Koža, kosa, oko, opšte: Kožni osip, povišena temperatura, otok lica, šaka i stopala, glavobolja, osjećaj umora ili slabosti, krvarenje.
• Bol: Bol u mišićima (tokom ili nakon prestanka liječenja), bol u stomaku (abdomenu).
• Analize mogu pokazati: Smanjen broj krvnih pločica, smanjen broj bijelih krvnih ćelija (neutropenija), anemiju, tečnost oko pluća.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Infekcije: Upala pluća, infekcija virusom herpesa (uključujući citomegalovirus - CMV), infekcija gornjih disajnih puteva, ozbiljne infekcije krvi ili tkiva (uključujući povremene slučajeve sa smrtnim ishodom).
• Srce i pluća: Osjećaj lupanja srca, nepravilni otkucaji srca, kongestivna srčana slabost, oslabljen srčani mišić, visok krvni pritisak, povišen krvni pritisak u plućima, kašalj.
• Digestivni problemi: Poremećaj apetita, poremećaj osjećaja ukusa, nadutost ili nadimanje stomaka, zapaljenje debelog crijeva, zatvor, gorušica, ulceracija u ustima, povećanje tjelesne mase, smanjenje tjelesne mase, gastritis.
• Koža, kosa, oko, opšte: Trnci u koži, svrab, suva koža, akne, zapaljenje kože, neprekidan šum u ušima, gubitak kose, prekomjerno znojenje, poremećaj vida (uključujući zamagljen vid i smetnje vida), suvo oko, modrice, depresija, nesanica, naleti crvenila, vrtoglavica, kontuzija (modrice), anoreksija, pospanost, generalizovani edem.
• Bol: Bol u zglobovima, slabost mišića, bol u grudima, bol u šakama i stopalima, jeza, ukočenost mišića i zglobova, spazam mišića.
• Analize mogu pokazati: Tečnost oko srca, tečnost u plućima, aritmiju (poremećaj srčanog ritma), febrilnu neutropeniju, krvarenje u želucu i crijevima, veliku koncentraciju mokraćne kiseline u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Srce i pluća: Srčani udar (uključujući smrtni ishod), upala srčane ovojnice (fibrozne membrane), nepravilni otkucaji srca, bol u grudima zbog smanjenog snabdijevanja srca krvlju (angina), nizak krvni pritisak, suženje disajnih puteva koje može izazvati teškoće sa disanjem, astma, povišen krvni pritisak u plućnim arterijama (krvnim sudovima).
• Digestivni problemi: Zapaljenje pankreasa, peptički ulkus, zapaljenje jednjaka, otečen stomak (abdomen), rascjep kože na analnom kanalu, otežano gutanje, zapaljenje žučne kese, začepljenje žučnih kanala, gastroezofagealni refluks (stanje kod koga se želudačna kiselina i drugi sadržaj želuca vraćaju u grlo).
• Koža, kosa, oko, opšte: Alergijska reakcija, uključujući blage, crvene kvržice na koži (erythema nodosum), anksioznost, zbunjenost, promjene raspoloženja, smanjenje seksualnog nagona, nesvjestica, nevoljno drhtanje, zapaljenje oka koje izaziva crvenilo ili bol, kožna bolest koju karakterišu blage, crvene, dobro definisane mrlje sa iznenadnim javljanjem povišene temperature i povećanja bijelih krvnih ćelija (neutrofilna dermatoza), gubitak sluha, osjetljivost na svijetlo, oštećenje vida, pojačano suzenje oka, poremećaj boje kože, zapaljenje potkožnog masnog tkiva, ulkus kože, plikovi na koži, poremećaj noktiju, poremećaj kose, poremećaj šaka-stopalo, slabost bubrega, učestalo mokrenje, uvećanje grudi kod muškaraca, menstrualni poremećaj, opšta slabost i nelagodnost, smanjena funkcija štitaste žlijezde, gubitak ravnoteže u hodu, osteonekroza (bolest kod koje je smanjen dotok krvi u kosti, što može izazvati gubitak i odumiranje kosti), artritis, otok kože bilo gde na tijelu.
• Bol: Zapaljenje vena koje može izazvati crvenilo, osjetljivost i otok, zapaljenje tetiva.
• Mozak: Gubitak pamćenja.
• Analize mogu pokazati: Abnormalne rezultate analiza krvi i moguće oštećenu funkciju bubrega izazvanu otpadnim proizvodima od umirućeg tumora (sindrom lize tumora), niske vrijednosti albumina u krvi, niske nivoe limfocita (jedne vrste bijelih krvnih ćelija) u krvi, visoke vrijednosti holesterola u krvi, otečene limfne čvorove, krvarenje u mozgu, nepravilnu električnu aktivnost srca, uvećano srce, zapaljenje jetre, proteine u urinu, povećanu kreatin fosfokinazu (enzim koji se uglavnom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima), povišen troponin (enzim koji se pretežno nalazi u srcu i skeletnim mišićima), povećane vrijednosti gama-glutamil transferaze (enzim koji se pretežno nalazi u jetri), tečnost slična mlijeku oko pluća (hilotoraks).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Srce i pluća: Povećanje desne srčane komore, zapaljenje srčanog mišića, skup stanja koja proizlaze iz blokade snabdijevanja srčanog mišića krvlju (akutni koronarni sindrom), srčani zastoj (prekid isticanja krvi iz srca), bolest koronarnih (srčanih) arterija, zapaljenje tkiva koje obavija srce i pluća, krvni ugrušci, krvni ugrušci u plućima.
• Digestivni problemi: Gubitak vitalnih hranjivih materija kao što su proteini iz Vašeg digestivnog trakta, začepljenje crijeva, analna fistula (abnormalan otvor koji vodi od anusa do kože oko anusa), oštećena funkcija bubrega, dijabetes.
• Koža, kosa, oko, opšte: Grčevi, zapaljenje optičkog nerva koje može izazvati potpuni ili delimičan gubitak vida, plavo-ljubičaste mrlje na koži, abnormalno povišena funkcija štitaste žlijezde, zapaljenje štitaste žlijezde, ataksija (stanje udruženo sa nedostatkom mišićne koordinacije), otežano hodanje, spontani pobačaj, zapaljenje krvnih sudova u koži, fibroza kože.
• Mozak: Moždani udar, privremena epizoda poremećaja neurološke funkcije izazvana gubitkom protoka krvi, paraliza facijalnog nerva, demencija.
• Imunski sistem: Teška alergijska reakcija.
• Mišićno-koštani sistem i vezivno tkivo: Zakašnjelo srastanje zaobljenih krajeva kostiju koji čine zglobove (epifize); sporiji rast ili odložen rast.

Ostala prijavljena neželjena dejstva čija je učestalost nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Zapaljenje pluća.
• Krvarenje u želucu ili crijevima koje može dovesti do smrti.
• Ponovno javljanje (reaktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste ranije imali hepatitis B (infekciju jetre).
• Reakcija sa povišenom temperaturom, plikovima na koži i ulceracijom sluznica.
• Bolesti bubrega sa simptomima koji uključuju edem i abnormalne rezultate laboratorijskih testova kao što su proteini u urinu i nizak nivo proteina u krvi.
• Oštećenje krvnih sudova poznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA), koje uključuje smanjen broj crvenih krvnih ćelija, smanjene krvne pločice i stvaranje krvnih ugrušaka.

Vaš ljekar će tokom terapije provjeravati da li se pojavilo neko od ovih dejstava.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru ili kutiji nakon "Važi do". Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da odbacite lijek koji više ne koristite. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Dasatinib Zentiva

• Aktivna supstanca je dasatinib.

Dasatinib Zentiva, 20 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 20 mg dasatiniba.

Dasatinib Zentiva, 100 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 100 mg dasatiniba.

Dasatinib Zentiva, 140 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 140 mg dasatiniba.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat.

Film omotač tablete: hipromeloza; laktoza, monohidrat; titan dioksid (E171); triacetin.

Kako izgleda lijek Dasatinib Zentiva i sadržaj pakovanja

Dasatinib Zentiva, 20 mg, film tableta:

Film tableta je bijela do skoro bijela, bikonveksna, okrugla, prečnika oko 5,6 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj i „20“ na drugoj strani.

Dasatinib Zentiva, 100 mg, film tableta:

Film tableta je bijela do skoro bijela, bikonveksna, ovalna, dužine oko 15,1 mm, a širine oko 7,1 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj i „100“ na drugoj strani.

Dasatinib Zentiva, 140 mg, film tablete:

Film tableta je bijela do skoro bijela, bikonveksna, okrugla, prečnika oko 11,7 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj i „140“ na drugoj strani.

Pakovanje: Složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Zentiva pharma d.o.o. - dio stranog društva Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Synthon Hispania, SL,

c/ Castello, 1, 08830 Sant Boi de Llobregat, Barcelona, Španija

Synthon BV,

Microweg 22, 6545 CM, Nijmegen, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Dasatinib Zentiva, film tableta, 20 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/24/172 – 7966 od 16.01.2024. godine

Dasatinib Zentiva, film tableta, 100 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/24/173 – 7967 od 16.01.2024. godine

Dasatinib Zentiva, film tableta, 140 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/24/174 – 7968 od 16.01.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2024. godine