CRUSIA 6000i.j./0.6ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata sa umjerenim i visokim rizikom, posebno onih koji su podvrgnuti ortopedskim ili opštim hirurškim zahvatima, uključujući operaciju karcinoma.
profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod internističkih pacijenata sa akutnom bolešću (kao što je akutna insuficijencija srca, respiratorna insuficijencija, teške infekcije ili reumatske bolesti) i smanjene pokretljivosti pri povećanom riziku od venske tromboembolije.
terapiju tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), isključujući PE koja će vjerovatno zahtijevati trombolitičku terapiju ili operaciju.
prevenciju formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.
akutni koronarni sindrom:
terapija nestabilne angine pektoris i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (engl. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI), u kombinaciji sa oralnom acetilsalicilnom kiselinom.
terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (engl. ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI), uključujući pacijente koji će biti liječeni internistički ili će naknadno biti podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI).

Doziranje

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata sa umjerenim i visokim rizikom

Individualni rizik od tromboembolije kod pacijenata može se procijeniti korišćenjem validiranog modela stratifikacije rizika.

Kod pacijenata sa umjerenim rizikom od tromboembolije, preporučena doza enoksaparin natrijuma je 2000 i.j. (20 mg) jednom dnevno subkutanom (s.c.) injekcijom. Preoperativna inicijalna doza (2 sata prije operacije) enoksaparin natrijuma 2000 i.j. (20 mg) je dokazano efikasna i bezbjedna kod operacija umjerenog rizika.

Kod pacijenata sa umjerenim rizikom, terapiju enoksaparin natrijumom treba održavati za minimalni period od 7-10 dana bez obzira na stanje oporavka (npr. mobilnost). Profilaksu treba nastaviti sve dok pacijent ne bude više imao značajno smanjenu pokretljivost.

Kod pacijenata sa visokim rizikom od tromboembolije, preporučena doza enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno, koja se daje subkutanom (s.c.) injekcijom približno 12 sati prije operacije. Ukoliko postoji potreba za ranijom (više od 12 sati prije operacije) inicijacijom preoperativne profilakse enoksaparin natrijumom (npr. kod pacijenta sa visokim rizikom koji čeka odloženu ortopedsku operaciju), posljednja injekcija treba da se primijeni najkasnije 12 sati prije operacije i nastavi sa terapijom 12 sati nakon operacije.
Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj ortopedskoj operaciji preporučuje se produžena profilaksa tromboembolije u trajanju do 5 nedjelja.
Kod pacijenata sa visokim rizikom od venske tromboembolije (VTE) koji se podvrgavaju operaciji karcinoma u predjelu abdomena i karlice, preporučuje se produžena profilaksa tromboembolije u trajanju do 4 nedjelje.

Profilaksa venske tromboembolije kod internističkih pacijenata

Preporučena doza enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno subkutanom (s.c.) injekcijom. Terapija enoksaparin natrijumom se propisuje u trajanju od najmanje 6 do 14 dana, bez obzira na stanje oporavka (npr. mobilnost). Korist nije utvrđena za terapiju dužu od 14 dana.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE)

Enoksaparin natrijum se može primijeniti subkutano, bilo kao jednokratna injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg (1 mg/kg).

Ljekar treba da odabere režim na osnovu individualne procjene uključujući procjenu tromboembolijskog rizika i rizika od krvarenja. Režim doza od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) koje se primjenjuju jednom dnevno treba koristiti kod pacijenata bez komplikacija sa niskim rizikom od ponovnog pojavljivanja venske tromboembolije (VTE). Režim doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) koje se primjenjuju dva puta dnevno treba koristiti kod svih ostalih pacijenata kao što su oni sa gojaznošću, sa simptomatskom PE, karcinomom, rekurentnom VTE ili proksimalnom (vena iliaca) trombozom.

Terapija enoksaparin natrijumom se propisuje za prosječan period od 10 dana. Oralna antikoagulantna terapija treba da bude započeta kada je to pogodno (vidjeti odjeljak 4.2 Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne antikoagulanse i obratno).

Prevencija formiranja tromba tokom hemodijalize

Preporučena doza je 100 i.j./kg (1 mg/kg) enoksaparin natrijuma.

Za pacijente sa visokim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na 50 i.j./kg (0,5 mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) za pojedinačni vaskularni pristup.

Tokom hemodijalize, enoksaparin natrijum treba uvesti u arterijsku liniju dijaliznog kola na početku dijalize. Efekat ove doze obično je dovoljan za sesiju od 4 sata. Međutim, ukoliko se pronađu fibrinski prstenovi, na primjer poslije sesije duže od normalne, može se dati sljedeća doza 50 i.j./kg do 100 i.j./kg (0,5 mg/kg do 1 mg/kg).

Nijesu dostupni podaci kod pacijenata koji koriste enoksaparin natrijum za profilaksu ili terapiju i tokom hemodijaliznih sesija.

Akutni koronarni sindrom: terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) i terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)

Za terapiju nestabilne angine i NSTEMI, preporučena doza enoksaparin natrijuma je 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati subkutanom (s.c.) injekcijom primijenjenom u kombinaciji sa antitrombocitnom terapijom. Terapiju treba održavati najmanje 2 dana i nastaviti do kliničke stabilizacije. Uobičajeno trajanje terapije je 2 do 8 dana.

Acetilsalicilna kiselina se preporučuje za sve pacijente bez kontraindikacija pri početnoj oralnoj dozi zasićenja od 150-300 mg (kod pacijenata koji prvi put dolaze u kontakt sa acetilsalicilnom kiselinom) i dozi održavanja od 75-325 mg/dan dugoročno bez obzira na strategiju liječenja.

Za terapiju akutnog STEMI, preporučena doza enoksaparin natrijuma je jedan intravenski (i.v.) bolus od 3000 i.j. (30 mg) plus doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) subkutano, a zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg) primijenjeno subkutano na svakih 12 sati (maksimalno 10000 i.j. (100 mg) za svaku od prve dvije subkutane doze). Istovremeno treba primijeniti odgovarajuću antitrombocitnu terapiju kao što je oralna acetilsalicilna kiselina (75 mg do 325 mg jednom dnevno), osim ukoliko je kontraindikovano. Preporučeno trajanje terapije je 8 dana ili do otpuštanja iz bolnice, u zavisnosti šta se dogodi prvo. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa trombolitikom (fibrin specifičnim ili ne-fibrin specifičnim), enoksaparin natrijum treba dati u periodu od 15 minuta prije do 30 minuta nakon početka fibrinolitičke terapije.
Za doziranje kod pacijenata starosti ≥ 75 godina, vidjeti odjeljak "Starije osobe".
Za pacijente koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI), ukoliko je posljednja s.c. doza enoksaparin natrijuma primijenjena manje od 8 sati prije balon-dilatacije, nije potrebna primjena dodatnih doza. Ukoliko je posljednja s.c. injekcija enoksaparin natrijuma primijenjena više od 8 sati prije balon-dilatacije, treba primijeniti i.v. bolus od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) enoksaparin natrijuma.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost enoksaparin natrijuma u pedijatriskoj populaciji nijesu ustanovljene.

Starije osobe

Za sve indikacije osim STEMI, smanjenje doze nije potrebno kod starijih pacijenata, osim ukoliko je funkcija bubrega oštećena (vidjeti odjeljak "Poremećaj bubrežne funkcije" i odjeljak 4.4).

Za terapiju akutnog STEMI kod starijih pacijenata starosti ≥ 75 godina ne smije se primjenjivati inicijalni i.v. bolus. Početi doziranje sa 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) subkutano na svakih 12 sati (maksimalno 7500 i.j. (75 mg) za svaku od prve dvije s.c. doze, a zatim 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) s.c. za preostale doze). Za doziranje kod starijih pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, vidjeti odjeljak "Poremećaj bubrežne funkcije" i odjeljak 4.4.

Poremećaj funkcije jetre

Ograničeni podaci su dostupni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2) i potreban je oprez kod tih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaj bubrežne funkcije (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)

Teška bubrežna insuficijencija

Enoksaparin natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u krajnjem stadijumu oboljenja bubrega (klirens kreatinina <15 ml/min), zbog nedostatka podataka o primjeni u ovoj populaciji kod svih indikacija osim prevencije formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Doziranje za pacijente sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina [15-30] ml/min):

Indikacija	Režim doziranja
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti	2000 i.j. (20 mg) s.c. jednom dnevno
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE)	100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase s.c. jednom dnevno
Terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI)	100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase s.c. jednom dnevno
Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) kod pacijenata starosti < 75 godina	1 x 3000 i.j. (30 mg) i.v. bolus plus 100 i.j./kg
Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina	Bez inicijalnog i.v. bolusa, 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase s.c., a zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase s.c. svaka 24 sata

Preporučeno prilagođavanje doze se ne odnose na primjenu kod hemodijalize.

Umjerena i blaga bubrežna insuficijencija

Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, savjetuje se pažljivo kliničko praćenje.

Način primjene

Lijek Crusia se ne smije davati intramuskularno.

Za profilaksu venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiju DVT i PE, terapiju nestabilne angine i NSTEMI, enoksaparin natrijum treba primijeniti s.c. injekcijom.

Za akutni STEMI, terapiju treba treba započeti jednom i.v. bolus injekcijom nakon čega odmah slijedi s.c. injekcija.
Za prevenciju formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize, enoksaparin natrijum se primjenjuje kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu.

Prethodno napunjen špric za jednokratnu upotrebu je spreman za neposrednu upotrebu.

Tehnika subkutanog injiciranja:

Subkutanu injekciju treba davati po mogućnosti kada je pacijent u ležećem položaju. Enoksaparin natrijum se primjenjuje putem duboke s.c. injekcije.

Nemojte izbacivati mjehurić vazduha iz šprica prije davanja injekcije kako biste izbjegli gubitak lijeka prilikom upotrebe prethodno napunjenih špriceva. Kada je količinu lijeka koju treba primijeniti potrebno prilagoditi na osnovu tjelesne mase pacijenta, upotrijebite graduisane prethodno napunjene špriceve i prilagodite zapreminu odbacivanjem viška prije davanja injekcije. Imajte na umu da u nekim slučajevima nije moguće postići tačnu dozu zbog oznaka na špricu, a u tom slučaju zapremina će biti zaokružena na sljedeću najbližu oznaku.

Injekcija treba da se primjenjuje naizmjenično u lijevi i desni anterolateralni ili posterolateralni dio zida abdomena.

Igla treba da se uvede cijelom dužinom, vertikalno u nabor kože koji se lagano drži između palca i kažiprsta. Nabor kože se ne smije osloboditi sve dok se ne završi davanje injekcije. Nemojte trljati mjesto primjene injekcije nakon primjene.

Napomena za napunjene špriceve, opremljene automatskim bezbjedonosnim sistemom: Bezbjednosni sistem se aktivira na kraju injekcije (pogledati uputstva u dijelu 6.6).

U slučaju samostalne primjene od strane pacijenta, treba ga savjetovati da prati uputstva navedena u Uputstvu za lijek koje se nalazi u pakovanju ovog lijeka.

Intravenska (bolus) injekcija (samo kod indikacije akutnog STEMI):

Kod akutnog STEMI-ja, terapiju treba treba započeti jednom i.v. bolus injekcijom nakon čega odmah slijedi s.c. injekcija.

Enoksaparin natrijum treba primijeniti kroz i.v. liniju. Enoksaparin natrijum se ne smije miješati ili istovremeno primjenjivati sa drugim ljekovima. Kako bi se izbjeglo moguće miješanje enoksaparin natrijuma sa drugim ljekovima, odabrani i.v. pristup treba isprati dovoljnom količinom fiziološkog rastvora ili rastvora dekstroze prije i nakon i.v. bolus primjene enoksaparin natrijuma kako bi se očistio port od lijeka. Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primjenjivati sa normalnim fiziološkim rastvorom (0,9%) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi.

Inicijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg)

Za inicijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg), koristeći graduisani špric prethodno napunjen enoksaparin natrijumom, izbaciti prekomjernu zapreminu da ostane samo 3000 i.j. (30 mg) u špricu. Doza od 3000 i.j. (30 mg) se može zatim ubrizgati direktno u i.v. liniju.

Dodatni bolus za PCI kada je posljednja s.c. doza primijenjena više od 8 sati prije balon dilatacije.

Za pacijente koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI), treba dati dodatni i.v. bolus od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) ako je posljednja s.c. doza primijenjena više od 8 sati prije balon dilatacije.

Da bi se obezbijedila tačnost primjene male zapremine koja treba da se ubrizga, preporučuje se da se lijek razblaži do 300 i.j./ml (3 mg/ml).

Da bi se dobio rastvor koncentracije 300 i.j./ml (3 mg/ml), koristeći prethodno napunjeni špric sa 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma, preporučuje se upotreba kese za infuziju od 50 ml (npr. sa normalnim fiziološkim rastvorom (0,9%) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi) na sljedeći način:

Izvucite 30 ml tečnosti iz kese za infuziju špricem i odbacite tečnost. Ubrizgajte kompletan sadržaj napunjenog injekcionog šprica sa 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma u preostalih 20 ml rastvora u kesi za infuziju. Blago promiješajte sadržaj kese. Špricem izvucite potrebnu količinu razblaženog rastvora za primjenu u i.v. liniju.

Po završetku razblaživanja, zapremina za ubrizgavanje može se izračunati prema sljedećoj formuli [zapremina razblaženog rastvora (ml) = tjelesna masa pacijenta (kg) x 0,1] ili pomoću tabele u nastavku. Preporučuje se da se razblaženi rastvor pripremi neposredno prije upotrebe.

Zapremina koju treba ubrizgati kroz intravensku liniju nakon završetka razblaživanja do koncentracije od 300 i.j. (3 mg)/ ml

Tjelesna masa	Potrebna doza	Zapremina koju treba ubrizgati nakon razblaživanja do
[kg]	[i.j.]	[mg]	[ml]
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Metoda primjene injekcije u arterijsku liniju:

Lijek se primjenjuje kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu radi prevencije formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne antikoagulanse i obratno

Prelazak sa enoksaparin natrijuma na antagoniste vitamina K (AVK) i obratno

Kliničko praćenje i laboratorijski testovi [protrombinsko vrijeme izraženo kao internacionalni normalizovani odnos (International Normalized Ratio - INR)] se moraju intenzivirati kako bi se pratilo dejstvo antagonista vitamina K (AVK).

Kako postoji interval prije nego što AVK dostigne svoje maksimalno dejstvo, terapiju enoksaparin natrijumom treba nastaviti pri stalnoj dozi onoliko dugo koliko je potrebno da se INR održi unutar željenog terapeutskog opsega za određenu indikaciju u dva uzastopna testa.

Za pacijente koji trenutno primaju AVK, terapiju AVK treba prekinuti i prvu dozu enoksaparin natrijuma treba dati kada INR padne ispod terapijskog opsega.

Prelazak sa enoksaparin natrijuma na direktne oralne antikoagulanse (DOAK) i obratno

Za pacijente koji trenutno primaju enoksaparin natrijum, prekinite terapiju enoksaparin natrijumom i započnite terapiju direktnim oralnim antikoagulansima (DOAK) 0 do 2 sata prije planirane primjene sljedeće doze enoksaparin natrijuma, u skladu sa informacijama iz Sažetka karakteristika lijeka za DOAK.

Za pacijente koji trenutno primaju DOAK, prvu dozu enoksaparin natrijuma treba dati u trenutku kada se primjenjuje sljedeća doza DOAK.

Primjena kod spinalne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije

Ukoliko ljekar odluči da primijeni antikoagulantnu terapiju kod epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije, preporučuje se pažljivo neurološko praćenje zbog rizika od neuraksijalnih hematoma (vidjeti odjeljak 4.4).

Pri dozama koje se koriste za profilaksu

Između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u profilaktičkim dozama i uvođenja igle ili katetera mora proći period od najmanje 12 sati bez ikakvih uboda.

Kada se koriste kontinuirane tehnike, prije uklanjanja katetera takođe mora proći najmanje 12 sati.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 30 ml/min, razmotrite udvostručenje vremena do uboda/uvođenja ili uklanjanja katetera na najmanje 24 sata.

Uvođenje enoksaparin natrijuma u dozi od 2 000 i.j. (20 mg) 2 sata prije operacije nije kompatibilno sa neuraksijalnom anestezijom.

Pri dozama koje se koriste za terapiju

Između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u terapijskim dozama i uvođenja igle ili katetera mora proći period od najmanje 24 sata bez ikakvih uboda (vidjeti i odjeljak 4.3).

Kada se koriste kontinuirane tehnike, prije uklanjanja katetera takođe mora proći najmanje 24 sata.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 30 ml/min, razmotrite udvostručenje vremena do uboda/uvođenja ili uklanjanja katetera na najmanje 48 sati.

Pacijenti koji primaju dvije doze na dan (npr. 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) dvaput na dan ili 100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaput na dan) treba da preskoče drugu dozu enoksaparin natrijuma, kako bi se omogućio dovoljan vremenski razmak prije uvođenja ili uklanjanja katetera.

Nivoi anti-Xa aktivnosti i dalje su mjerljivi u tim vremenskim tačkama, pa navedeni vremenski razmaci nijesu garancija da će se izbjeći neuraksijalni hematom.

Isto tako, razmislite o tome da ne primijenite enoksaparin natrijum najmanje 4 sata nakon spinalne/epiduralne punkcije ili uklanjanja katetera. Vremenski razmak mora se zasnivati na procjeni koristi i rizika, uzimajući u obzir i rizik od tromboze i rizik od krvarenja u kontekstu procedure i faktora rizika pacijenta.

Enoksaparin natrijum je kontraindikovan kod pacijenata sa:

preosjetljivošću na enoksaparin natrijum, heparin ili njegove derivate, uključujući druge heparine niske molekulske mase (low molecular weight heparins - LMWH) ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1;
anamnezom imunološki posredovane heparinom izazvane trombocitopenije (HIT) u prethodnih 100 dana ili prisustvom cirkulišućih antitijela (vidjeti i odjeljak 4.4);
aktivnim klinički značajnim krvarenjem i stanjima kod kojih postoji visok rizik od krvarenja, uključujući nedavni hemoragijski moždani udar, gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, nedavna operacija na mozgu, kičmi ili očima, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti;
spinalnom ili epiduralnom anestezijom ili lokoregionalnom anestezijom kada je enoksaparin natrijum primijenjen u terapiji u prethodna 24 sata (vidjeti odjeljak 4.4)

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i serijski broj primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni.

Opšte

Enoksaparin natrijum i drugi heparini niske molekulske mase (LMWH) nijesu međusobno zamjenljivi (jedinicu za jedinicu). Ovi ljekovi se razlikuju prema načinu proizvodnje, molekulskoj masi, specifičnoj anti-Xa i anti-IIa aktivnosti, jedinicama, dozama i kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti. To dovodi do razlika u farmakokinetici i povezanim biološkim aktivnostima (npr. antitrombinskoj aktivnosti i trombocitnim interakcijama). Stoga je potrebna posebna pažnja i poštovanje uputstva za upotrebu specifičnih za svaki pojedini lijek.

Heparinom izazvana trombocitopenija (HIT) u anamnezi (> 100 dana)

Primjena enoksaparin natrijuma kontraindikovana je kod pacijenata koji u anamnezi imaju imunološki posredovanu HIT unutar prethodnih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitijela (vidjeti odjeljak 4.3). Cirkulišuća antitijela mogu biti prisutna tokom nekoliko godina.

Enoksaparin natrijum treba sa krajnjim oprezom koristi kod pacijenata koji u anamnezi (> 100 dana) imaju heparinom izazvanu trombocitopeniju bez cirkulišućih antitijela. Odluka o primjeni enoksaparin natrijuma u takvom slučaju može biti donijeta tek nakon pažljive procjene koristi i rizika i razmatranja drugih mogućih neheparinskih terapija (npr. danaparoid natrijum ili lepirudin).

Praćenje broja trombocita

Rizik od antitijelima posredovane HIT postoji i kod heparina niske molekulske mase. Ako dođe do trombocitopenije, ona obično nastupa između 5. i 21. dana nakon početka terapije enoksaparin natrijumom.

Rizik od HIT je veći kod pacijenata u postoperativnom periodu, i to uglavnom nakon operacije na srcu, i kod onkoloških pacijenata.

Stoga se preporučuje da se broj trombocita odredi prije početka terapije enoksaparin natrijumom, a zatim redovno kontroliše tokom terapije.

Ukoliko postoje klinički simptomi koji ukazuju na HIT (bilo koja nova epizoda arterijske i/ili venske tromboembolije, bilo koja bolna kožna lezija na mjestu primjene injekcije, bilo koja alergijska ili anafilaktoidna reakcija tokom terapije), treba odrediti broj trombocita. Pacijenti moraju biti svjesni da se ovi simptomi mogu javiti i da u tom slučaju o njima moraju obavijestiti svog ljekara opšte prakse.

U praksi, ukoliko se primijeti potvrđen značajan pad broja trombocita (30 do 50% prvobitne vrijednosti), terapija enoksaparin natrijumom se mora odmah prekinuti, a pacijenta treba prebaciti na neku drugu, neheparinsku antikoagulantnu terapiju.

Krvarenje

Kao i kod drugih antikoagulanasa, krvarenje se može javiti na bilo kom mjestu. Ako dođe do krvarenja, treba utvrditi porijeklo krvarenja i pokrenuti odgovarajuću terapiju.

Kao i kod bilo koje druge antikoagulantne terapije, enoksaparin natrijum se mora primjenjivati uz oprez kod stanja kod kojih postoji povećan rizik od krvarenja, kao što su:

poremećaj hemostaze,
peptički ulkus u anamnezi,
nedavni ishemijski moždani udar,
teška arterijska hipertenzija,
nedavna dijabetička retinopatija,
neurološki ili oftalmološki hirurški zahvat,
istovremena primjena ljekova koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.5)
Laboratorijska ispitivanja

U dozama u kojima se koristi za profilaksu venske tromboembolije, enoksaparin natrijum ne utiče značajno na vrijeme krvarenja niti na opšte parametre zgrušavanja krvi, a ne utiče ni na agregaciju trombocita ni na vezivanje fibrinogena za trombocite.

Kad se primjenjuje u većim dozama, može doći do produženja aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) i aktiviranog vremena zgrušavanja (engl. activated clotting time, ACT). Produženja aPTT-a i ACT-a nijesu u linearnoj korelaciji sa povećanjem antitrombotičke aktivnosti enoksaparin natrijuma i stoga nijesu prikladna ni pouzdana mjerila za praćenje aktivnosti enoksaparin natrijuma.

Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija

Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija se ne smiju izvoditi u roku od 24 sata od primjene enoksaparin natrijuma u terapijskim dozama (vidjeti i odjeljak 4.3).

Kod primjene enoksaparin natrijuma tokom spinalne/epiduralne anestezije ili spinalne punkcije prijavljeni su slučajevi neuraksijalnih hematoma, koji su doveli do dugoročne ili trajne paralize. Ovi događaji su rijetki kada se enoksaparin natrijum primjenjuje u dozama od 4 000 i.j. (40 mg) jednom dnevno ili pri nižim dozama. Rizik od ovih događaja je veći kod postoperativne upotrebe trajnih epiduralnih katetera, istovremene primjene dodatnih ljekova koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), traumatske ili ponovljene epiduralne ili spinalne punkcije, kao i kod pacijenata koji u anamnezi imaju operaciju na kičmi ili deformaciju kičmenog stuba.

Da bi se smanjio mogući rizik od krvarenja povezanog sa primjenom enoksaparin natrijuma tokom epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili spinalne punkcije, treba uzeti u obzir farmakokinetički profil enoksaparin natrijuma (vidjeti odjeljak 5.2). Postavljanje i uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju najbolje je izvesti kada je antikoagulantno dejstvo enoksaparin natrijuma nisko; međutim, tačno vrijeme do postizanja dovoljno niskog antikoagulantnog dejstva kod svakog pojedinačnog pacijenta nije poznato. Potrebno je dodatno razmotriti primjenu kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina 15 - 30 ml/min, jer je kod njih eliminacija enoksaparin natrijuma dugotrajnija (vidjeti odjeljak 4.2).

Ukoliko ljekar odluči da primijeni antikoagulantnu terapiju u kontekstu epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije, moraju se sprovoditi česte kontrole kako bi se uočili bilo kakvi znaci i simptomi neuroloških oštećenja, kao što su bol u središnjem dijelu leđa, senzorni i motorički deficiti (utrnulost ili slabost u donjim ekstremitetima) i disfunkcija crijeva i/ili mokraćne bešike. Pacijente treba uputiti da odmah prijave ukoliko primijete bilo koji od prethodno navedenih znakova ili simptoma. Ukoliko se posumnja na znake ili simptome spinalnog hematoma, pokrenuti hitnu dijagnozu i terapiju, što uključuje i razmatranje dekompresije kičmene moždine, iako takva terapija možda neće spriječiti ni poništiti neurološke posljedice.

Nekroza kože/ kožni vaskulitis

Kod primjene heparina niske molekulske mase (LMWH) prijavljeni su nekroza kože i kožni vaskulitis, koji zahtijevaju hitan prekid terapije.

Postupci perkutane koronarne revaskularizacije

Kako bi se minimizovao rizik od krvarenja nakon vaskularnog pristupa tokom liječenja nestabilne angine, infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) i akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), treba se tačno pridržavati preporučenih intervala između injekcijskih doza enoksaparin natrijuma. Važno je postići hemostazu na mjestu punkcije nakon PCI. Ukoliko se koristi vaskularna kopča, ovojnica se može odmah ukloniti. Ukoliko se primjenjuje metod ručne kompresije, ovojnicu treba ukloniti 6 sati nakon posljednje s.c./i.v. injekcije enoksaparin natrijuma. Ukoliko treba nastaviti terapiju enoksaparin natrijumom, sljedeća doza prema rasporedu se smije primijeniti tek 6 do 8 sati nakon uklanjanja ovojnice. Mjesto na kojem je sproveden zahvat treba posmatrati zbog moguće pojave znakova krvarenja ili nastanka hematoma.

Akutni infektivni endokarditis

Primjena heparina obično se ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim infektivnim endokarditisom, zbog rizika od cerebralnog krvarenja. Ukoliko se takva primjena smatra apsolutno neophodnom, odluka se mora donijeti tek nakon pažljive procjene koristi i rizika kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Mehanički vještački srčani zalisci

Primjena enoksaparin natrijuma u tromboprofilaksi kod pacijenata sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima nije adekvatno ispitana. Kod pacijenata sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima koji su primali enoksaparin natrijum za tromboprofilaksu prijavljeni su izolovani slučajevi tromboze vještačkog srčanog zaliska. Doprinoseći faktori, uključujući osnovnu bolest i nedovoljno kliničkih podataka, ograničavaju mogućnost procjene ovih slučajeva. Neki od ovih slučajeva zabilježeni su kod trudnica kod kojih je tromboza uzrokovala smrt majke i ploda.

Trudnice s mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima

Primjena enoksaparin natrijuma u tromboprofilaksi kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima nije adekvatno ispitana. U kliničkoj studiji sprovedenoj kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima koje su primale enoksaparin natrijum (100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaputa dnevno) za smanjenje rizika od tromboembolije, kod 2 od 8 žena nastali su krvni ugrušci koji su uzrokovali opstrukciju zaliska i tako doveli do smrti majke i ploda. Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su izolovani slučajevi tromboze zaliska kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima koje su primale enoksaparin natrijum u tromboprofilaksi. Trudnice sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima mogu imati povećan rizik od tromboembolije.

Starije osobe

Kod starijih osoba nije primijećena povećana sklonost krvarenju kod primjene doza iz profilaktičkog opsega. Stariji pacijenti (naročito oni starosti 80 ili više godina) mogu imati povećan rizik od komplikacija krvarenja kod primjene terapijskog opsega doza. Kod pacijenata starijih od 75 godina koji su na terapiji za akutni STEMI preporučuje se pažljivo kliničko praćenje, a može se razmotriti i smanjenje doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Poremećaj bubrežne funkcije

Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom povećana je izloženost enoksaparin natrijumu, što povećava rizik od krvarenja. Kod ovih pacijenata se preporučuje pažljivo kliničko praćenje, a može se razmotriti i biološko praćenje određivanjem anti-Xa aktivnosti (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Enoksaparin natrijum se ne preporučuje za pacijente u krajnjem stadijumu oboljenja bubrega (klirens kreatinina <15 ml/min), zbog nedostatka podataka u ovoj populaciji izvan prevencije formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Zbog značajno povećane izloženosti enoksaparin natrijumu kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina: 15 – 30 ml/min), preporučuje se prilagođavanje doze u terapijskom i profilaktičkom opsegu (vidjeti odjeljak 4.2).

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenom (klirens kreatinina: 30 – 50 ml/min) i blagom (klirens kreatinina: 50 – 80 ml/min) bubrežnom insuficijencijom.

Poremećaj funkcije jetre

Enoksaparin natrijum treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zbog povećane mogućnosti krvarenja. Prilagođavanje doze na osnovu praćenja nivoa anti-Xa aktivnosti nije pouzdano kod pacijenata sa cirozom jetre, pa se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 5.2).

Mala tjelesna masa

Kod žena male tjelesne mase (< 45 kg) i muškaraca male tjelesne mase (< 57 kg) primijećeno je povećanje izloženosti enoksaparin natrijumu kod profilaktičkih doza (neprilagođenih prema tjelesnoj masi), koje može povećati rizik od krvarenja. Stoga se kod ovih pacijenata preporučuje pažljivo kliničko praćenje (vidjeti odjeljak 5.2).

Gojazni pacijenti

Gojazni pacijenti imaju veći rizik od tromboembolije. Bezbjednost i efikasnost profilaktičkih doza kod gojaznih pacijenata (ITM > 30 kg/m2) nijesu u potpunosti ustanovljene i ne postoji koncenzus oko prilagođavanja doze. Ove pacijente treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboembolije.

Hiperkalijemija

Heparin može suprimirati lučenje aldosterona iz nadbubrežne žlijezde i tako dovesti do hiperkalijemije (vidjeti odjeljak 4.8), naročito kod pacijenata sa dijabetes melitusom, hroničnom renalnom insuficijencijom, prethodno postojećom metaboličkom acidozom, i kod pacijenata koji uzimaju ljekove za koje se zna da povećavaju nivo kalijuma (vidjeti odjeljak 4.5). Treba redovno kontrolisati nivo kalijuma u plazmi, naročito kod rizičnih pacijenata.

Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)

Prijavljena je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) sa nepoznatom učestalošću povezana sa terapijom enoksaparinom. Kad se lijek propisuje pacijentima, treba ih obavijestiti o znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, terapiju enoksaparinom treba odmah prekinuti i razmotriti alternativni terapiju (po potrebi).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po svakoj dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Ne preporučuje se istovremena primjena:

Ljekovi koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.4)

Preporučuje se da se primjena nekih ljekova koji utiču na hemostazu obustavi prije započinjanja terapije enoksaparin natrijumom, osim u slučajevima u kojima je njihova primjena strogo indikovana. Ukoliko je ova kombinacija indikovana, enoksaparin natrijum treba primjenjivati uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje kada je to pogodno. Među ove ljekove se ubrajaju:

sistemski salicilati, acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim dozama i NSAIL, uključujući ketorolak,
ostali trombolitici (npr. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulansi (vidjeti odjeljak 4.2).

Istovremena primjena uz oprez:

Sljedeći ljekovi se mogu primjenjivati zajedno s enoksaparin natrijumom uz oprez:

Ostali ljekovi koji utiču na hemostazu, kao što su:
inhibitori agregacije trombocita, uključujući acetilsalicilnu kiselinu u antiagregacijskim dozama (kardioprotekcija), klopidogrel, tiklopidin i antagonisti glikoproteina IIb/IIIa indikovani kod akutnog koronarnog sindroma zbog rizika od krvarenja,
dekstran 40,
sistemski glukokortikoidi.
Ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma:

Ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma u serumu mogu se primjenjivati istovremeno sa enoksaparin natrijumom uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju enoksaparin natrijuma na plodnost. Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala bilo kakav uticaj na plodnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Trudnoća

Kod ljudi, nema dokaza da enoksaparin prolazi kroz placentalnu barijeru tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nema dostupnih podataka u vezi sa prvim trimestrom.

Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala dokaze fetotoksičnosti ni teratogenosti (vidjeti odjeljak 5.3). Podaci iz ispitivanja na životinjama pokazali su da enoksaparin minimalno prolazi kroz placentu.

Enoksaparin natrijum se smije koristiti tokom trudnoće samo ukoliko ljekar utvrdi da postoji jasna potreba.

Trudnice koje primaju enoksaparin natrijum treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znakovi krvarenja ili prekomjerne antikoagulacije i treba ih upozoriti na rizik od krvarenja. Sveukupno, podaci pokazuju da nema dokaza povećanog rizika od krvarenja, trombocitopenije i osteoporoze u odnosu na rizik kod žena koje nijesu trudne, osim rizika opaženog kod trudnica sa vještačkim srčanim zaliscima (vidjeti odjeljak 4.4).

Ako se planira epiduralna anestezija, preporučuje se da se prije toga obustavi terapija enoksaparin natrijumom (vidjeti odjeljak 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se enoksaparin izlučuje u neizmijenjenom obliku u majčino mlijeko kod ljudi. Enoksaparin ili njegovi metaboliti su u veoma maloj mjeri prelazili u mlijeko kod ženki pacova u laktaciji. Oralna apsorpcija enoksaparin natrijuma je malo vjerovatna. Lijek Crusia se može primjenjivati tokom dojenja.

Enoksaparin natrijum ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak sigurnosnog profila

Enoksaparin natrijum se ocjenjivao kod više od 15 000 pacijenata koji su primali enoksaparin natrijum u kliničkim studijama. To je uključivalo 1776 slučajeva profilakse duboke venske tromboze nakon ortopedskog ili abdominalnog hirurškog zahvata kod pacijenata sa rizikom od tromboembolijskih komplikacija, 1169 slučajeva profilakse duboke venske tromboze kod internističkih pacijenata sa akutnom bolešću i izuzetno ograničenom pokretljivošću, 559 slučajeva terapije DVT praćenog PE ili bez PE, 1578 slučajeva terapije nestabilne angine i infarkta miokarda bez Q-talasa i 10 176 slučajeva terapije akutnog STEMI.

Režim doziranja enoksaparin natrijumom koji se primjenjivao u tim kliničkim studijama razlikovao se u zavisnosti od indikacija. Doza enoksaparin natrijuma iznosila je 4 000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno za profilaksu duboke venske tromboze nakon hirurškog zahvata ili kod internističkih pacijenata sa akutnom bolešću i izuzetno ograničenom pokretljivošću. Kod terapije DVT praćenog PE ili bez PE, pacijenti su primali enoksaparin natrijum u subkutanoj dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati ili u subkutanoj dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno. U kliničkim studijama primjene u terapiji nestabilne angine i infarkta miokarda bez Q-talasa, doza je iznosila 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati, dok je u kliničkoj studiji primjene u terapiji akutnog STEMI režim doziranja enoksaparin natrijumom uključivao primjenu intravenske bolusne doze od 3000 i.j. (30 mg), nakon koje se primjenjivala subkutana doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati.

U kliničkim studijama najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile krvarenja, trombocitopenija i trombocitoza (vidjeti odjeljak 4.4 i "Opis odabranih neželjenih reakcija" u nastavku).

Prijavljena je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), povezana sa terapijom enoksaparinom (vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ostale neželjene reakcije primijećene u kliničkim studijama i prijavljene u postmarketinškom periodu (* označava neželjene reakcije iz postmarketinškog iskustva) navedene su u nastavku.

Učestalosti neželjenih dejstava su definisane na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i veoma rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). Unutar svakog sistema organa, neželjene reakcije su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često: Krvarenje, hemoragijska anemija*, trombocitopenija, trombocitoza
Rijetko: Eozinofilija*, slučajevi imunoalergijske trombocitopenije sa trombozom; u nekim od tih slučajeva tromboza se komplikovala infarktom organa ili ishemijom ekstremiteta (vidjeti odjeljak 4.4)

Poremećaji imunskog sistema

Često: Alergijska reakcija
Rijetko: Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući šok*

Poremećaji nervnog sistema

Često: Glavobolja*

Vaskularni poremećaji

Rijetko: Spinalni hematom* (ili neuraksijalni hematom). Ove neželjene reakcije su imale za posljedicu neurološka oštećenja raličitog stepena, uključujući dugotrajnu ili trajnu paralizu (vidjeti odjeljak 4.4).

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često: Povišene vrijednosti enzima jetre (uglavnom transaminaze > 3 puta iznad gornje granice normale)
Povremeno: Hepatocelularno oštećenje jetre*
Rijetko: Holestatsko oštećenje jetre*.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: Urtikarija, svrab, eritem
Povremeno: Bulozni dermatitis
Rijetko: Alopecija*, kožni vaskulitis*, nekroza kože* koja se obično razvija na mjestu injekcije (ovoj pojavi obično prethode pojava purpure ili eritematoznih plakova, infiltrovanih i bolnih);

Noduli na mjestu injekcije* (upalni noduli, koji nijesu cistične tvorevine koje sadrže enoksaparin). Oni se povlače nakon nekoliko dana i ne bi trebalo da dovedu do prekida terapije.

Nepoznato: akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Rijetko: Osteoporoza* nakon dugotrajne terapije (duže od 3 mjeseca)

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: Hematom na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije, ostale reakcije na mjestu injekcije (kao što su edem, krvarenje, preosjetljivost, zapaljenje, formiranje čvorova, bol ili reakcija)
Povremeno: Lokalna iritacija; nekroza kože na mjestu injekcije.

Ispitivanja

Rijetko: Hiperkalijemija* (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5.)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Krvarenja (hemoragije)

Ova neželjena dejstva su uključivala velika krvarenja, prijavljena kod najviše 4,2 % pacijenata (hirurških pacijenata). Neki od ovih slučajeva imali su smrtni ishod. Kod hirurških pacijenata, komplikacije krvarenja su se smatrale ozbiljnim: (1) ako je krvarenje uzrokovalo značajan klinički događaj ili (2) ako je krvarenje bilo praćeno padom vrijednosti hemoglobina za ≥ 2 g/l ili transfuzijom 2 ili više jedinica derivata krvi.

Retroperitonealna i intrakranijalna krvarenja se uvijek smatraju ozbiljnim.

Kao i kod drugih antikoagulanasa, krvarenje može nastupiti u prisustvu udruženih faktora rizika poput: organskih lezija sklonih krvarenju, invazivnih postupaka ili istovremene primjene ljekova koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Klasa sistema organa po	Profilaksa kod hirurških pacijenata	Profilaksa kod internističkih pacijenata	Terapija kod pacijenata sa DVT sa ili bez PE	Terapija kod pacijenata sa nestabilnom anginom i infarktom miokarda bez Q-talasa	Terapija kod pacijenata sa akutnim STEMI
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često: krvarenjeα	Često:	Veoma često:	Često: krvarenjeα	Često: krvarenjeα

α: kao što su: hematom, ekhimoza (osim na mjestu injekcije), hematom oko rane, hematurija, epistaksa i gastrointestinalno krvarenje

Trombocitopenija i trombocitoza

Klasa sistema organa po	Profilaksa kod hirurških pacijenata	Profilaksa kod internističkih pacijenata	Terapija kod pacijenata sa DVT sa ili bez PE	Terapija kod pacijenata sa nestabilnom anginom i infarktom miokarda bez Q-talasa	Terapija kod pacijenata sa akutnim STEMI
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često: trombocitozaβ	Povremeno: trombocitopenija	Veoma često: trombocitozaβ	Povremeno: trombocitopenija	Često: trombocit-ozaβ, trombocit-openija

β: Povećanje broja trombocita >400 G/l

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost enoksaparin natrijuma u pedijatriskoj populaciji nijesu ustanovljene (vidjeti odjeljak 4.2).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Znaci i simptomi

Slučajno predoziranje enoksaparin natrijumom nakon intravenske, ekstrakorporalne ili subkutane primjene može dovesti do hemoragijskih komplikacija. Malo je vjerovatno da će se enoksaparin natrijum apsorbovati nakon peroralne primjene, čak ni ako se primijene visoke doze.

Terapija

Antikoagulantna dejstva mogu se u velikoj mjeri neutralisati sporom intravenskom injekcijom protamina. Doza protamina zavisi od doze enoksaparin natrijuma koja je ubrizgana:

Ako je enoksaparin natrijum primijenjen u prethodnih 8 sati, 1 mg protamina neutrališe antikoagulantno dejstvo 100 i.j. (1 mg) enoksaparin natrijuma.
Ako je enoksaparin natrijum primijenjen više od 8 sati prije primjene protamina ili ako se utvrdi da treba primjeniti još jednu dozu protamina, može se primjeniti infuzija 0,5 mg protamina na 100 i.j. (1 mg) enoksaparin natrijuma.
Ako je od injekcije enoksaparin natrijuma prošlo više od 12 sati, primjena protamina možda neće ni biti potrebna. Međutim, čak i kada se primijene visoke doze protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparin natrijuma nikada se u potpunosti ne neutrališe (maksimalno 60%) (vidjeti informacije o lijeku za soli protamina).

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, heparinska grupa

ATC kod: B01AB05

Lijek Crusia je biološki sličan lijek.

Farmakodinamska dejstva

Enoksaparin je heparin niske molekulske mase, sa srednjom molekulskom masom od približno 4 500 daltona, u kome su antitrombotička i antikoagulantna aktivnost standardnog heparina razdvojene. Aktivna supstanca je natrijumova so.

U prečišćenom sistemu in vitro, enoksaparin natrijum ostvaruje visoku anti-Xa aktivnost (približno 100 i.j./mg) i nisku anti-IIa ili antitrombinsku aktivnost (približno 28 i.j./mg), uz odnos od 3,6. Ove antikoagulantne aktivnosti su posredovane antitrombinom III (ATIII), što dovodi do antitrombotičke aktivnosti kod ljudi.

Osim anti-Xa i anti-IIa aktivnosti, kod zdravih ispitanika i pacijenata kao i na nekliničkim modelima utvrđena su i dodatna antitrombotička i antiinflamatorna svojstva enoksaparina.

Ona uključuju ATIII zavisnu inhibiciju drugih koagulacionih faktora, poput faktora VIIa, indukciju oslobađanja endogenog inhibitora aktivacije spoljašnjeg puta koagulacije (engl. tissue factor pathway inhibitor, TFPI), kao i smanjeno oslobađanje von Willebrand faktora (vWF) iz vaskularnog endotela u krvotok. Poznato je da ovi faktori doprinose sveukupnom antitrombotičkom dejstvu enoksaparin natrijuma.

Kada se koristi u profilaktičkoj terapiji, enoksaparin natrijum ne utiče značajno na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Kada se koristi u kurativnoj terapiji, enoksaparin natrijum može produžiti aPTT 1,5 – 2,2 puta u odnosu na kontrolno vrijeme pri maksimalnoj aktivnosti.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti povezane sa hirurškim zahvatom

Produžena profilaksa VTE nakon ortopedskog hirurškog zahvata

U dvostruko slijepoj studiji produžene profilakse kod pacijenata podvrgnutih operaciji zamjene kuka, 179 pacijenata bez venske tromboembolijske bolesti, koji su prvobitno (tokom hospitalizacije) bili na terapiji enoksaparin natrijumom u subkutanoj dozi od 4000 i.j. (40 mg), randomizovano je tako da nakon otpuštanja iz bolnice prima enoksaparin natrijum u dozi od 4000 i.j. (40 mg) (n=90) s.c. jednom dnevno ili placebo (n=89) tokom 3 nedjelje. Incidenca DVT tokom produžene profilakse bila je značajno niža uz enoksaparin natrijum u poređenju sa placebom, a nije prijavljen nijedan slučaj PE. Nije došlo do velikih krvarenja.

Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.

	Enoksaparin natrijum 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno s.c.	Placebo
Svi liječeni pacijenti koji su primali produženu profilaksu	90 (100)	89 (100)
Ukupna VTE	6 (6,6)	18 (20,2)
Ukupna DVT (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Proksimalna DVT (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
*p-vrijednost naspram placeba = 0,008

U drugoj dvostruko slijepoj studiji, 262 pacijenta bez VTE podvrgnuta operaciji zamjene kuka, koja su prvobitno (tokom hospitalizacije) bila na terapiji enoksaparin natrijumom u subkutanoj dozi od 4000 i.j. (40 mg), randomizovana su tako da nakon otpuštanja iz bolnice primaju enoksaparin natrijum u dozi od 4000 i.j. (40 mg) (n=131) s.c. jednom dnevno ili placebo (n=131) tokom 3 nedjelje. Slično kao i u prvoj studiji, incidenca VTE tokom produžene bila je značajno niža uz enoksaparin natrijum u poređenju sa placebom i za ukupnu VTE (21 uz enoksaparin natrijum [16%] naspram 45 uz placebo [34,4%]; p=0,001) i za proksimalnu DVT (8 uz enoksaparin natrijum [6,1%] naspram 28 uz placebo [21,4%]; p < 0,001). Nije utvrđena razlika u većim krvarenjima između grupe na terapiji enoksaparin natrijumom i grupe koja je primala placebo.

Produžena profilaksa DVT nakon onkološkog hirurškog zahvata

Dvostruko slijepa, multicentrična studija poredila je bezbjednost i efikasnost četvoronedjeljnog i jednonedjeljnog režima profilakse enoksaparin natrijumom kod 332 pacijenta podvrgnuta elektivnoj operaciji karcinoma u predjelu abdomena ili karlice. Pacijenti su primali enoksaparin natrijum (4000 i.j. (40 mg) s.c.) svakodnevno tokom 6 do 10 dana, nakon čega su bili randomizovani da primaju enoksaparin natrijum ili placebo tokom još 21 dana. Obostrana venografija je sprovedena između 25. i 31. dana, ili ranije ako su se pojavili simptomi venske tromboembolije. Pacijenti su praćeni tokom tri mjeseca. Profilaksa enoksaparin natrijumom tokom četiri nedjelje nakon operacije karcinoma u predjelu abdomena ili karlice značajno je snizila incidencu tromboze potvrđene venografijom u poređenju sa jednonedjeljnom profilaksom enoksaparin natrijumom. Stopa venske tromboembolije na kraju dvostruko slijepe faze iznosila je 12,0% (n=20) u grupi koja je primala placebo i 4,8% (n=8) u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom; p=0,02. Ova razlika je bila prisutna i nakon tri mjeseca (13,8% naspram 5,5% [n=23 naspram 9], p=0,01). Nije bilo razlike u stopama krvarenja ili drugih komplikacija tokom dvostruko slijepe faze i tokom perioda praćenja.

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod internističkih pacijenata sa akutnom bolešću za koju se očekuje da će ograničiti pokretljivost

U dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama, enoksaparin natrijum u dozi od 2000 i.j. (20 mg) ili 4000 i.j. (40 mg) subkutano jednom dnevno je poređen sa placebom u profilaksi DVT kod internističkih pacijenata sa izuzetno ograničenom pokretljivošću tokom akutne bolesti (definisano kao udaljenost hodom < 10 metara tokom ≤ 3 dana). Ova studija je uključivala pacijente sa srčanom insuficijencijom (NYHA kategorije III ili IV), sa akutnim respiratornim arestom ili komplikovanom hroničnom respiratornom insuficijencijom i sa akutnom infekcijom ili akutnom reumatskom bolešću; ukoliko su povezani sa najmanje jednim faktorom rizika za VTE (starost ≥ 75 godina, rak, prethodna VTE, gojaznost, varikozne vene, hormonska terapija i hronična srčana ili respiratorna insuficijencija).

U studiju su bila uključena ukupno 1102 pacijenta, a terapiju je primalo njih 1073. Terapija je trajala 6 do 14 dana (medijana trajanja: 7 dana). Kada se primjenjivao u dozi od 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno, enoksaparin natrijum je značajno snizio incidencu VTE u odnosu na placebo. Podaci o efikasnosti su navedeni u tabeli u nastavku.

	Enoksaparin natrijum 2000 i.j. (20 mg) jednom dnevno s.c.	Enoksaparin natrijum 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno s.c.	Placebo
Svi internistički pacijenti koji su primali terapiju tokom akutne bolesti	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Ukupna VTE	43 (15,0)	16 (5,5)	43 (14,9)
Ukupna DVT (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Proksimalna DVT (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
VTE = venski tromboembolijski događaji koji su uključivali DVT, PE i smrtne slučajeve za koje se smatralo da im je uzrok tromboembolija

Približno 3 mjeseca nakon uključivanja u studiju, incidenca VTE i dalje je bila značajno niža u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom u dozi od 4000 i.j. (40 mg) nego u grupi koja je primala placebo.

Stopa svih krvarenja i većih krvarenja iznosila je 8,6% odnosno 1,1% u grupi koja je primala placebo, 11,7% odnosno 0,3% u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom u dozi od 2000 i.j. (20 mg) i 12,6% odnosno 1,7% u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom u dozi od 4 000 i.j. (40 mg).

Terapija duboke venske tromboze praćene plućnom embolijom ili bez nje

U multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama, 900 pacijenata sa akutnom DVT donjih ekstremiteta, sa ili bez PE, bilo je randomizovano za bolničko liječenje (i) enoksaparin natrijumom u dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) s.c. jednom dnevno, (ii) enoksaparin natrijumom u dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati ili (iii) intravenskim bolusom heparina (5000 i.j.) nakon čega je uslijedila kontinuirana infuzija (primijenjena radi postizanja aPTT od 55 do 85 sekundi). U studiju je bilo uključeno ukupno 900 pacijenta, i svi su primali terapiju. Svi pacijenti su primali i varfarin natrijum (doza prilagođena prema protrombinskom vremenu radi postizanja INR od 2,0 do 3,0), počevši 72 sata nakon početka terapije enoksaparin natrijumom ili standardnim heparinom, pa tokom perioda od 90 dana. Terapija enoksaparin natrijumom ili standardnim heparinom primjenjivala se tokom najmanje 5 dana i do postizanja ciljnog INR uz varfarin natrijum. Oba režima liječenja enoksaparin natrijumom bila su ekvivalentna terapiji standardnim heparinom u pogledu smanjenja rizika od rekurentne venske tromboembolije (DVT sa ili bez PE). Podaci o efikasnosti su navedeni u tabeli u nastavku.

	Enoksaparin natrijum 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno s.c.	Enoksaparin natrijum 100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaput dnevno s.c.
Svi liječeni pacijenti sa DVT sa ili bez PE	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Ukupna VTE	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Samo DVT (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Proksimalna DVT (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
PE (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
VTE = venski tromboembolijski događaji (DVT sa ili bez PE)

Stopa većih krvarenja iznosila je 1,7% u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom u dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno, 1,3% u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom u dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaput dnevno i 2,1% u grupi koja je primala heparin.

Terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST-segmenta

U veliku multicentričnu studiju uključen je 3171 pacijent u akutnoj fazi nestabilne angine ili infarkta miokarda bez Q-talasa. Pacijenti su bili randomizovani da u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (100 do 325 mg jednom dnevno) primaju enoksaparin natrijum u dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati ili nefrakcionisani heparin u intravenskoj dozi prilagođenoj prema aPTT. Pacijente je bilo neophodno hospitalizovati u trajanju od najmanje 2, a najviše 8 dana, do kliničke stabilizacije, revaskularizacione procedure ili otpuštanja iz bolnice. Pacijente je bilo neophodno pratiti do 30 dana. U poređenju sa heparinom, enoksaparin natrijum je značajno snizio kombinovanu incidencu angine pektoris, infarkta miokarda i smrti, uz smanjenje sa 19,8 na 16,6% (smanjenje relativnog rizika: 16,2%) 14. dana. To sniženje kombinovane incidence bilo je održano nakon 30 dana (sa 23,3 na 19,8%; smanjenje relativnog rizika: 15%). Nije bilo značajnih razlika u većim krvarenjima, iako je krvarenje na mjestu s.c injekcije bilo češće.

Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta

U velikoj multicentričnoj studiji, 20 479 pacijenta sa STEMI koji su bili kandidati za primanje fibrinolitičke terapije, randomizovano je za primanje enoksaparin natrijuma u jednokratnoj bolusnoj dozi od 3000 i.j. (30 mg) i.v. plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c., nakon čega su slijedile subkutane injekcije enoksaparin natrijuma u dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati, ili za primanje nefrakcionisanog heparina u intravenskoj dozi prilagođenoj prema aPTT tokom 48 sati. Svi pacijenti su primali i acetilsalicilnu kiselinu tokom najmanje 30 dana. Strategija doziranja enoksaparin natrijuma bila je prilagođena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije i pacijenata starije od 75 godina. Subkutane injekcije enoksaparin natrijuma primjenjivale su se do otpusta iz bolnice ili tokom najviše osam dana (što god da nastupi prvo).

4 716 pacijenta podvrgnuto je perkutanoj koronarnoj intervenciji uz primjenu antitrombotičke potpore zaslijepljenim ispitivanim lijekom. Dakle, kod pacijenta koji su primali enoksaparin natrijum PCI je sproveden uz primjenu enoksaparin natrijuma (bez prelaska na drugi lijek) prema režimu utvrđenom u prethodnim ispitivanjima, tj. bez dodatne doze ako je posljednja subkutana doza primijenjena manje od 8 sati prije balon dilatacije, odnosno uz intravensku bolusnu dozu enoksaparin natrijuma od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) ako je posljednja subkutana doza primijenjena više od 8 sati prije balon dilatacije.

U poređenju sa nefrakcionisanim heparinom, enoksaparin natrijum je značajno snizio incidencu primarnog krajnjeg ishoda, kao kombinovanog krajnjeg ishoda koji objedinjuje smrt zbog bilo kog uzroka ili ponovljen infarkt miokarda u prvih 30 dana nakon randomizacije (9,9% u grupi koja je primala enoksaparin natrijum u poređenju sa 12,0% u grupi koja je primala nefrakcionisani heparin), uz smanjenje relativnog rizika za 17% (p < 0,001).

Terapijska korist enoksaparin natrijuma, koja je primijećena kod niza ishoda efikasnosti, nastupila je nakon 48 sati, kada je zabilježeno smanjenje relativnog rizika od ponovljenog infarkta miokarda za 35% u poređenju sa terapijom nefrakcionisanim heparinom (p < 0,001).

Povoljan efekat enoksaparin natrijuma na primarni krajnji ishod bio je dosljedan u svim ključnim podgrupama, uključujući podgrupe prema starosti, polu, lokalizaciji infarkta, dijabetesu u anamnezi, infarktu miokarda u anamnezi, vrsti primijenjenog fibrinolitika i vremenu do početka terapije ispitivanim lijekom.

Primijećena je značajna terapijska korist enoksaparin natrijuma u poređenju sa nefrakcionisanim heparinom kod pacijenata podvrgnutih perkutanoj koronarnoj intervenciji u roku od 30 dana nakon randomizacije (smanjenje relativnog rizika za 23%) ili liječenih internistički (smanjenje relativnog rizika za 15%; p=0,27 za interakciju).

Stopa kompozitnog krajnjeg ishoda na nivou 30 dana, koji je uključivao smrt, ponovljeni infarkt miokarda ili intrakranijalno krvarenje (mjera neto kliničke koristi), bila je značajno niža (p < 0,0001) u grupi koja je primala enoksaparin natrijum (10,1%) nego u grupi na terapiji heparinom (12,2%), što predstavlja smanjenje relativnog rizika za 17% u korist terapije enoksaparin natrijumom.

Incidenca većih krvarenja nakon 30 dana bila je značajno viša (p < 0,0001) u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom (2,1%) nego u grupi koja je primala heparin (1,4%). Incidenca gastrointestinalnog krvarenja bila je viša u grupi na terapiji enoksaparin natrijumom (0,5%) nego u grupi koja je primala heparin (0,1%), dok je incidenca intrakranijalnog krvarenja bila slična u obje grupe (0,8% uz enoksaparin natrijum naspram 0,7% uz heparin).

Povoljan efekat enoksaparin natrijuma na primarni krajnji ishod uočen tokom prvih 30 dana održao se tokom 12-mjesečnog perioda praćenja.

Poremećaj funkcije jetre

Prema podacima iz literature, čini se da je primjena enoksaparin natrijuma u dozi od 4000 i.j. (40 mg) kod pacijenata sa cirozom (Child-Pugh klasa B-C) bezbjedna i efikasna za sprečavanje tromboze portalne vene. Treba napomenuti da ispitivanja literature mogu imati ograničenja. Potreban je oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, jer kod ovih pacijenata postoji povećana mogućnost krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4), a nijesu sprovedena formalna ispitivanja utvrđivanja doze kod pacijenta sa cirozom (Child-Pugh klasa A, B i C).

Opšte karakteristike

Farmakokinetički parametri enoksaparin natrijuma proučavani su uglavnom na osnovu vremenskog toka plazmatske anti-Xa aktivnosti, kao i anti-IIa aktivnosti, pri preporučenom opsegu doza nakon jednokratne i ponovljene subkutane primjene, kao i nakon jednokratne intravenske primjene. Kvantitativno određivanje anti-Xa i anti-IIa farmakokinetičke aktivnosti je izvršeno uz pomoć validiranih amidolitičkih metoda.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost enoksaparin natrijuma nakon primjene subkutane injekcije, utvrđena na osnovu anti-Xa aktivnosti, iznosi približno 100%.

Mogu se koristiti različite doze i formulacije, kao i režimi doziranja.

Srednja vrijednost maksimalne plazmatske anti-Xa aktivnosti uočena je 3 do 5 sati nakon s.c. injekcije, a iznosi približno 0,2, 0,4, 1,0 odnosno 1,3 anti-Xa i.j./ml nakon jednokratne subkutane primjene doze od 2000 i.j. (20 mg), 4000 i.j. (40 mg), 100 i.j./kg (1 mg/kg) odnosno 150 i.j./kg (1,5 mg/kg).

Intravenska bolusna doza od 3000 i.j. (30 mg) i neposredno zatim subkutana doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati dovele su do početne maksimalne anti-Xa aktivnosti od 1,16 i.j./ml (n=16) i prosječne izloženosti koja je iznosila 88% nivoa u stanju dinamičke ravnoteže. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se drugog dana terapije.

Nakon ponovljene subkutane primjene doze od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno i 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno kod zdravih dobrovoljaca, stanje dinamičke ravnoteže se postiže 2. dana, uz prosječan stepen izloženosti koji je približno 15% veći nego nakon jednokratne doze. Nakon ponovljene subkutane primjene doze od 100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaput dnevno, stanje dinamičke ravnoteže se postiže između 3. i 4. dana, uz srednju vrijednost izloženosti koja je približno 65% veća nego nakon jednokratne doze i srednju vrijednost maksimalne i minimalne anti-Xa aktivnosti od približno 1,2 odnosno 0,52 i.j./ml.

Injekciona zapremina i koncentracija doze u opsegu od 100 do 200 mg/ml ne utiču na farmakokinetičke parametre kod zdravih dobrovoljaca.

Izgleda da je farmakokinetika enoksaparin natrijuma linearna u svim preporučenim opsezima doza.

Intraindividualna i interindividualna varijabilnost je niska. Nakon ponovljene subkutane primjene ne dolazi do akumulacije.

Plazmatska anti-IIa aktivnost nakon subkutane primjene približno je desetostruko niža nego anti-Xa aktivnost. Srednja vrijednost maksimalne anti-IIa aktivnosti bilježi se približno 3 do 4 sata nakon subkutane injekcije i dostiže vrijednosti od 0,13 i.j./ml i 0,19 i.j./ml nakon ponovljene primjene doze od 100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaput dnevno, odnosno 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno.

Distribucija

Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma iznosi približno 4,3 litra i približan je volumenu krvi.

Biotransformacija

Enoksaparin natrijum se prvenstveno metaboliše u jetri procesima desulfacije i/ili depolimerizacije, kojima se razgrađuje na fragmente manje molekulske mase i znatno smanjene biološke aktivnosti.

Eliminacija

Enoksaparin natrijum je lijek sa niskom stopom klirensa; srednja vrijednost plazmatskog klirensa anti-Xa aktivnosti nakon i.v. infuzije doze od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) u trajanju 6 sati iznosi 0,74 l/h.

Izgleda da je eliminacija jednofazna, a poluvrijeme eliminacije se kreće u rasponu od približno 5 sati nakon jednokratne subkutane doze do približno 7 sati nakon ponovljene primjene.

Bubrežni klirens aktivnih fragmenata predstavlja približno 10% primijenjene doze, dok na ukupno izlučivanje aktivnih i neaktivnih fragmenata putem bubrega otpada približno 40% doze.

Posebne populacije

Starije osobe

Prema rezultatima populacione farmakokinetičke analize, kinetički profil enoksaparin natrijuma nije drugačiji kod starijih osoba u poređenju sa mlađim ispitanicima kada je bubrežna funkcija normalna. Međutim, poznato je da se bubrežna funkcija smanjuje sa starošću, pa eliminacija enoksaparin natrijuma može biti smanjena kod starijih pacijenata (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Poremećaj funkcije jetre

U studiji sprovedenoj kod pacijenata sa uznapredovalom cirozom na terapiji enoksaparin natrijumom u dozi od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno, smanjenje maksimalne anti-Xa aktivnosti bilo je povezano sa povećanjem težine oštećenja funkcije jetre (koje se ocjenjivalo prema Child-Pugh klasifikaciji). Ovo smanjenje je uglavnom pripisano padu nivoa ATIII kao posljedici smanjene sinteze ATIII kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Poremećaj funkcije bubrega

Primijećen je linearan odnos između plazmatskog klirensa anti-Xa aktivnosti i klirensa kreatinina u stanju dinamičke ravnoteže, što upućuje na smanjen klirens enoksaparin natrijuma kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Izloženost anti-Xa aktivnosti, izražena kao PIK pri ravnotežnoj koncentraciji, neznatno je povišena kod blage (klirens kreatinina: 50 – 80 ml/min) i umjerene (klirens kreatinina: 30 – 50 ml/min) bubrežne insuficijencije nakon ponovljene subkutane primjene doze od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno. Kod pacijenata sa težim oblikom bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina < 30 ml/min), PIK pri ravnotežnoj koncentraciji značajno je povišena u proseku za 65% nakon ponovljene subkutane primjene doze od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.2).

Hemodijaliza

Nakon jednokratne intravenske doze od 25 i.j. (0,25 mg/kg), 50 i.j. (0,50 mg/kg) ili 100 i.j./kg (1,0 mg/kg), farmakokinetika enoksaparin natrijuma je djelovala slično onoj u kontrolnoj grupi, ali je PIK bila dvostruko viša nego u kontrolnoj grupi.

Tjelesna masa

Nakon ponovljene primjene subkutane doze od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno, srednja vrijednost PIK anti-Xa aktivnosti u stanju dinamičke ravnoteže bila je neznatno viša kod gojaznih zdravih dobrovoljaca (ITM: 30 – 48 kg/m2) nego kod kontrolnih ispitanika koji nijesu gojazni, dok maksimalna plazmatska anti-Xa aktivnost nije bila povećana. Klirens prilagođen prema tjelesnoj masi kod gojaznih ispitanika manji je kod subkutane primjene.

Kod primjene doza koje nijesu bile prilagođene prema tjelesnoj masi, nakon jednokratne subkutane doze od 4000 i.j. (40 mg) utvrđeno je da je izloženost anti-Xa aktivnosti bila 52% veća kod žena niske tjelesne mase (< 45 kg) i 27% veća kod muškaraca niske tjelesne mase (< 57 kg) u poređenju sa kontrolnim ispitanicima normalne tjelesne mase (vidjeti odjeljak 4.4).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Nijesu primijećene farmakokinetičke interakcije između enoksaparin natrijuma i trombolitika pri njihovoj istovremenoj primjeni.

Pored antikoagulantnih efekata enoksaparin natrijuma, nije bilo dokaza štetnih dejstava pri dozi od 15 mg/kg na dan u 13-nedjeljnoj studiji toksičnosti subkutane primjene na pacovima i psima, kao ni pri dozi od 10 mg/kg na dan u 26- nedjeljnoj studiji subkutane toksičnosti i intravenske primjene na pacovima i majmunima.

Enoksaparin natrijum nije pokazao mutagenu aktivnost u testovima in vitro, uključujući Ames-ov test i test mutacija na ćelijama limfoma miša, kao ni klastogenu aktivnost u testu hromozomskih aberacija na ljudskim limfocitima in vitro i testu hromozomskih aberacija na ćelijama kostne srži pacova in vivo.

Studije sprovedene na skotnim ženkama pacova i kunića pri subkutanim dozama enoksaparin natrijuma do 30 mg/kg/dan nijesu otkrile dokaze teratogenih efekata ni fetotoksičnosti. Utvrđeno je da enoksaparin natrijum ne utiče na plodnost ni reproduktivnu sposobnost mužjaka i ženki pacova pri subkutanim dozama do 20 mg/kg/dan.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Voda za injekcije

Subkutana injekcija

Ne smije se miješati sa drugim ljekovima.

Intravenska (bolus) injekcija (samo za indikaciju akutni STEMI):

Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primjenjivati sa fiziološkim rastvorom (0,9%) ili vodenim rastvorom glukoze (5%) (vidjeti odjeljak 4.2).

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.

Prethodno napunjen injekcioni špric od stakla (hidrolitička grupa I) sa hlorobutilnim gumenim čepom i sa postavljenom iglom za injekciju, sa ili bez automatskog sigurnosnog uređaja.

Prethodno napunjeni injekcioni špricevi se nalaze u plastičnom ulošku upakovanom u kartonsku kutiju.

Crusia 2 000 i.j./0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

0,2 ml rastvora za injekciju u negraduisanom napunjenom injekcionom špricu zapremine 0,5 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.

Crusia 4 000 i.j/0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

0,4 ml rastvora za injekciju u negraduisanom napunjenom injekcionom špricu zapremine 0,5 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.

Crusia 6 000 i.j./0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

0,6 ml rastvora za injekciju u graduisanom napunjenom injekcionom špricu zapremine 1 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.

Crusia 8 000 i.j./0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

0,8 ml rastvora za injekciju u graduisanom napunjenom injekcionom špricu zapremine 1 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.

Crusia 10 000 i.j./1 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

1 ml rastvora za injekciju u graduisanom napunjenom injekcionom špricu zapremine 1 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.

Prethodno napunjeni špric je spreman za neposrednu upotrebu (vidjeti odjeljak 4.2).

Za špriceve sa sigurnosnim sistemom igla mora biti okrenuta od korisnika i svih ostalih koji su prisutni. Sigurnosni sistem se aktivira čvrstim pritiskom na klip šprica. Zaštitni sistem će automatski prekriti iglu i proizvesti zvučni klik koji potvrđuje aktivaciju uređaja.

Crusia napunjeni špricevi namijenjeni za jednokratnu upotrebu – treba odbaciti sav neiskorišćeni proizvod.

Provjerite rok upotrebe naveden na spoljnjem pakovanju ili na špricu. Lijek se ne smije koristiti nakon isteka roka upotrebe. Provjerite da špric nije oštećen i da je proizvod bistar rastvor bez čestica. Ako je špric oštećen ili proizvod nije bistar rastvor, upotrijebite drugi napunjeni špric.

Špric (zajedno sa pričvršćenom iglom) treba odmah nakon upotrebe baciti u najbližu posudu za odlaganje oštrih predmeta. Poklopac posude mora biti čvrsto zatvoren i posuda odložena izvan domašaja djece.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Lijek Crusia sadrži aktivnu supstancu koja se zove enoksaparin natrijum, a koja pripada grupi heparina niske molekulske mase.

Lijek Crusia djeluje na dva načina.

Sprečava dalje povećavanje postojećih krvnih ugrušaka. Na taj način pomaže tijelu da ih razgradi i sprečava štetu koju bi Vam oni mogli nanijeti.
Sprečava nastanak krvnih ugrušaka u krvi.

Lijek Crusia se može koristiti za:

liječenje krvnih ugrušaka koji se nalaze u krvi
sprečavanje nastanka ugrušaka u krvi u sljedećim situacijama:
prije i poslije operacije
kada imate akutnu bolest i suočavate se sa periodom ograničene pokretljivosti
kada imate nestabilnu anginu pektoris (stanje kada do srca ne dospijeva dovoljna količina krvi)
nakon srčanog udara
sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka u cijevima uređaja za dijalizu (koji se koristi kod osoba sa teškim bubrežnim tegobama).

Lijek Crusia ne smijete koristiti:

ako ste alergični na enoksaparin natrijum ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6.). Znaci alergijske reakcije uključuju: osip, otežano gutanje ili disanje, oticanje usana, lica, grla ili jezika.
ako ste alergični na heparin ili druge heparine niske molekulske mase, kao što su nadroparin, tinzaparin ili dalteparin
ako ste imali reakciju na heparin koja je uzrokovala ozbiljan pad broja ćelija koje zgrušavaju krv (trombocita) – ova reakcija se zove heparinom izazvana trombocitopenija – u posljednjih 100 dana, ili ako imate antitijela na enoksaparin u krvi
ako imate teško krvarenje ili stanje kod kog postoji visok rizik od krvarenja (kao što su čir na želucu, nedavna operacija na mozgu ili očima), uključujući nedavni moždani udar usljed krvarenja u mozgu
ako primjenjujete lijek Crusia za liječenje krvnih ugrušaka u tijelu, a treba da primite spinalnu ili epiduralnu anesteziju ili idete na lumbalnu punkciju u roku od sljedeća 24 sata.

Upozorenja i mjere opreza:

Lijek Crusia se ne smije međusobno zamjenjivati sa drugim ljekovima iz grupe „heparina niske molekulske mase“. To je zbog toga sto ovi ljekovi nijesu potpuno isti i nemaju isto dejstvo i uputstvo za upotrebu.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primijenite lijek Crusia ako:

ste ikada imali reakciju na heparin koja je uzrokovala ozbiljan pad broja trombocita
ako ćete primiti spinalnu ili epiduralnu anesteziju ili ići na lumbalnu punkciju (pogledajte odlomak „Operacije i anestetici‟): mora se poštovati vremenski razmak između primjene lijeka Crusia i navedenih postupaka
imate ugrađen vještački srčani zalistak
imate endokarditis (zapaljenje unutrašnjeg sloja srčanog mišića)
ste imali čir na želucu
ste imali nedavno moždani udar
imate visok krvni pritisak
imate dijabetes ili probleme sa krvnim sudovima u oku izazvane dijabetesom (bolest poznatu

kao dijabetesna retinopatija)

ste u skorije vrijeme imali operaciju na očima ili mozgu
ste starija osoba (imate više od 65 godina) a naročito ako imate više od 75 godina starosti.
imate problema sa bubrezima
imate problema sa jetrom
imate prekomjernu ili manju tjelesnu masu od prosječne
imate povećnu koncentraciju kalijuma u krvi (što se može provjeriti laboratorijskim

analizama)

trenutno koristite ljekove koji utiču na krvarenje (vidjeti odjeljak Drugi ljekovi i lijek Crusia)

Prije nego što počnete da primenjujete ovaj lijek i povremeno tokom njegove primjene možda ćete obavljati analize krvi; na taj način se provjerava broj ćelija koje zgrušavaju krv (trombocita) i nivo kalijuma u krvi.

Djeca i adolescenti

Bezbjednost i efikasnost lijeka Crusia nije procijenjena kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

varfarin – upotrebljava se za razrjeđivanje krvi
aspirin (takođe poznat i kao acetilsalicilna kiselina), klopidogrel ili bilo koji drugi lijek koji se koristi za sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka (vidjeti odlomak „Izmjena antikoagulantne terapije“ u dijelu 3.)
injekcije dekstrana – koristi se kao zamjena za krv
ibuprofen, diklofenak, ketorolak ili neki drugi lijek – koji se koristi za ublažavanje bolova ili otoka kod artritisa i drugih bolesti
prednizolon, deksametazon i drugi ljekovi – koji se koriste u liječenju astme, reumatoidnog artritisa i drugih stanja
ljekove koji povećavaju nivo kalijuma u krvi kao što su soli kalijuma, ljekovi za izbacivanje vode (diuretici), neki ljekovi za srčane tegobe.

Operacije i anestezija

Ako treba da imate spinalnu punkciju ili operaciju kod koje se koristi epiduralna ili spinalna anestezija, obavijestite Vašeg ljekara da koristite lijek Crusia.

Pogledajte dio “Lijek Crusia ne smijete koristiti”. Isto tako, obavijestite svog ljekara ako imate bilo kakvih tegoba s kičmom ili ako ste nekada imali operaciju na kičmi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ako ste trudni i imate ugrađen vještački srčani zalistak možete imati povećavan rizik od nastanka krvnih ugrušaka. O ovome treba da se konsultujete sa Vašim ljekarom.

Ukoliko dojite ili planirate da dojite, posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Uticaj lijeka Crusia na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek ne utiče na sposobnost vožnje ili upravljanja mašinama.

Preporučuje se da zdravstveni radnik zabilježi naziv i broj serije lijeka koji primijenjujete u Vaš zdravstveni karton.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Crusia

Lijek Crusia sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Upotreba lijeka

Lijek Crusia će Vam uobičajeno dati Vaš ljekar ili medicinska sestra, jer lijek treba da se primjeni u obliku injekcije.
Nakon što Vas otpuste iz bolnice, možda ćete morati nastaviti primjenjivati lijek Crusia i sami sebi davati injekcije (u nastavku pogledajte uputstvo o tome).
Lijek Crusia se obično daje u vidu potkožne injekcije (subkutano).
Lijek Crusia se može dati u venu (intravenski) nakon određenih vrsta srčanog udara ili operacije.
Lijek Crusia se može dati u cijev koja napušta tijelo (arterijska linija) na početku dijalize.
Lijek Crusia se ne smije koristiti intramuskularno (injekcija u mišić).

Doziranje

Vaš ljekar će odlučiti koja doza lijeka će biti namijenjena Vama. Količina lijeka Crusia zavisi od predviđene namjene lijeka.
Ukoliko imate neko bubrežno oboljenje, možda ćete primiti manju količinu lijeka.

1. Liječenje krvnih ugrušaka u krvi

Uobičajena doza je 150 i.j. (1,5 mg) po kilogramu tjelesne mase jednom dnevno ili 100 i.j. (1 mg) za svaki kilogram tjelesne mase dva puta dnevno.
Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da primate lijek Crusia

2. Prevencija nastanka krvnih ugrušaka u sljedećim situacijama:

Kod operacija ili tokom perioda smanjene pokretljivosti usljed bolesti
Doza će zavisiti od toga kolika je vjerovatnoća nastanka krvnog ugruška. Svaki dan ćete primati 2 000 i.j. (20 mg) ili 4 000 i.j. (40 mg) lijeka Crusia.
Ako treba da imate operaciju, prvu dozu ćete obično primiti 2 sata ili 12 sati prije operacije.
Ukoliko imate smanjenu pokretljivost usljed bolesti, obično ćete svakodnevno primati 4000 i.j. (40 mg) lijeka Crusia svaki dan.
Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da primate lijek Crusia.
Prevencija nastanka krvnih ugrušaka nakon što ste imali srčani udar.

Lijek Crusia se može primjenjivati za dvije različite vrste srčanog udara, koje se zovu infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta (engl. ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI) ili infarkt miokarda bez elevacije ST-segmenta (engl. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI). Količina lijeka Crusia koju ćete primiti zavisi od Vaše starosi i vrste srčanog udara koji ste imali.

NSTEMI (Infarkt miokarda bez elevacije ST segmenta)

Uobičajena doza 100 i.j. (1 mg) za svaki kilogram Vaše tjelesne mase na svakih 12 sati.
Vaš ljekar će Vam reći da uzmete aspirin (acetilsalicilnu kiselinu).
Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo ćete primate lijek Crusia.

STEMI (Infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta) vrsta srčanog udara ukoliko ste mlađi od 75 godina starosti:

Početna doza od 3000 i.j. (30 mg) lijeka Crusia će biti data u obliku injekcije intravenski.
Istovremeno će Vam biti dat lijek Crusia u vidu injekcije subkutano. Uobičajena doza je 100 i.j. za svaki kilogram tjelesne mase na svakih 12 sati.
Vaš ljekar će Vam reći da uzmete aspirin (acetilsalicilnu kiselinu).
Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo ćete primate lijek Crusia.

STEMI vrsta srčanog udara ukoliko imate 75 ili više godina:

Uobičajena doza 75 i.j. (0,75 mg) za svaki kilogram Vaše tjelesne mase na svakih 12 sati.
Maksimalna doza data u dvije injekcije je 7,500 i.j. (75 mg)
Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo ćete primate lijek Crusia.

Za pacijente koji imaju intervenciju zvanu Perkutana koronarna intervencija (PCI):

U zavisnosti od toga kada ste posljednji put primili lijek Crusia, Vaš ljekar će odlučiti da

Vam da dodatnu dozu lijeka Crusia, prije PCI operacije. Ova doza će biti primjenjena intravenski.

3. Prevencija stvaranja krvnih ugrušaka nastalih u cijevima aparata za dijalizu.

Uobičajena doza je 100 i.j. (1 mg) za svaki kilogram tjelesne mase.
Lijek Crusia se dodaje u cijev koja napušta tijelo (arterijska linija) na početku dijalize.

Ova količina je obično dovoljna za 4-oro časovnu sesiju. Međutim, Vaš ljekar Vam može dodati još 50 i.j. do 100 i.j. (0,5 do 1 mg) za svaki kilogram tjelesne mase, ukoliko je potrebno.

Uputstvo za upotrebu šprica

Kako da sami sebi date injekciju lijeka Crusia

Ukoliko možete sami sebi da date lijek Crusia, Vaš ljekar ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da to uradite. Ne pokušavajte da sami sebi date injekciju ukoliko prije toga nijeste obučeni kako. Ukoliko nijeste sigurni šta da uradite, odmah se konsultujte sa ljekarom ili medicinskom sestrom.

Ubrizgavanje injekcije tačno ispod kože (subkutana injekcija) će pomoći u redukciji bola i stvaranja modrica na ubodnom mjestu.

Prije nego što sami sebi date injekciju lijeka Crusia

Prikupite svu potrebnu opremu koju trebate: špric, alkoholne tupfere ili sapun i vodu, kontejner za špriceve.
Provjerite rok trajanja lijeka. Nemojte koristiti lijek ukoliko je rok trajanja istekao.
Provjerite da špric nema oštećenja i da je rastvor za injekciju unutar njega bistar. Ako nije tako, upotrijebite drugi špric.
Budite sigurni da znate koja doza je potrebna.
Pregledajte stomak kako biste provjerili da li je prethodna injekcija prouzrokovala crvenilo, promjenu boje kože, otok, curenje i da li još uvijek ima bolova, ako je tako, konsultujte se sa ljekarom ili medicinskom sestrom.

Uputstvo za ubrizgavanje lijeka Crusia:

(Uputstvo za špric bez sigurnosnog sistema)

Priprema mjesta injiciranja

Nađite mjesto na koje ćete da ubrizgate lijek na lijevoj ili desnoj strani stomaka. To treba da bude najmanje 5 cm od pupka prema bokovima.
Lijek Crusia treba ubrizgati na udaljenosti od 5 cm od pupka i okolnih ožiljaka i modrica.
Mijenjajte mjesto uboda između lijeve i desne strane stomaka, u zavisnosti od mjesta posljednjeg ubrizgavanja.
Operite ruke. Očistite (nemojte trljati) mjesto gde ćete ubrizgati lijek sa alkoholnim tupferom ili vodom i sapunom.
Udobno se smjestite u sjedeći ili ležeći položaj tako da budete opušteni. Budite sigurni da možete da vidite mjesto gde ćete ubrizgati lijek. Fotelja ili stolica sa naslonom za noge, ili krevet poduprt jastucima su idealni.

Izaberite Vašu dozu

1) Pažljivo skinite štitnik sa igle šprica. Odložite štitnik.

Nemojte da potiskujete klip šprica kako biste izbacili mjehuriće

vazduha prije primjene lijeka. Ovo može dovesti do prosipanja lijeka.

Kada skinete štitnik, pazite da iglom ništa ne dodirujete, kako bi igla ostala

čista (sterilna).

2) Kada količina lijeka u špricu već odgovara propisanoj dozi, nema potrebe da prilagođavate dozu. Spremni ste za ubrizgavanje.

3) Kada doza zavisi od Vaše tjelesne mase, možda ćete morati prilagoditi dozu u špricu da biste dostigli propisanu dozu. U tom slučaju možete se odbaciti višak lijeka držeći špric okrenut na dolje (da biste sačuvali mjehuriće vazduha u špricu i istisnuli višak lijeka u kontejner.

4) Kap se može pojaviti na vrhu igle. Ukoliko se ovo pojavi, ukloniti kap prije ubrizgavanja tako što ćete tapkati na špric sa iglom okrenutom na dolje. Spremni ste za ubrizgavanje.

Ubrizgavanje

Držite špric u ruci kojom pišete (poput olovke), a drugom rukom nježno uštinite očišćeno mjesto na stomaku između kažiprsta i palca kako biste napravili kožni nabor.
Držite kožu sve vrijeme tokom ubrizgavanja.
Držite špric tako da je igla okrenuta nadolje (vertikalno pod uglom od 90 stepeni). Cijelu dužinu igle uvedite u kožni nabor.
Lagano, ali čvrsto pritiskajte klip palcem prema dolje. Ovo će poslati lijek u masno tkivo stomaka. Završite ubrizgavanje koristeći kompletan lijek iz šprica.
Uklonite iglu iz ubodnog mjesta tako što ćete je izvući pravo. Usmjerite iglu od sebe i drugih. Sada možete pustiti kožni nabor.

Kada ste završili

Da biste izbjegli modrice, nemojte trljati ubodno mjesto nakon samoubrizgavanja.
Odložite iskorišćeni špric u kontejner za medicinski otpad. Čvrsto zatvorite poklopac kutije i odložite je van domašaja djece. Kada je kontejner pun, odložiti onako kako Vam je objasnio Vaš ljekar ili farmaceut.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa nacionalnim propisima.

Ako imate osjećaj da Vam je propisana doza prejaka (na primjer, iskusili ste neočekivano krvarenje) ili preslaba (na primjer, mislite da doza nema efekta), obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Uputstvo za špric sa sigurnosnim sistemom

Priprema ubodnog mjesta

Nađite mjesto na koje ćete da ubrizgate lijek na lijevoj ili desnoj strani stomaka. To treba da bude najmanje 5 cm od pupka prema bokovima.
Lijek Crusia treba ubrizgati na udaljenosti od 5 cm od pupka i okolnih ožiljaka i modrica.
Mijenjajte mjesto uboda između lijeve i desne strane stomaka, u zavisnosti od mjesta posljednjeg ubrizgavanja.
Operite ruke. Očistite (nemojte trljati) mjesto gde ćete ubrizgati lijek sa alkoholnim tuferom ili vodom i sapunom.
Udobno se smjestite u sjedeći ili ležeći položaj tako da budete opušteni. Budite sigurni da možete da vidite mjesto gde ćete ubrizgati lijek. Fotelja ili stolica sa naslonom za noge, ili krevet poduprt jastucima su idealni.

Izaberite Vašu dozu

1) Pažljivo skinite štitnik sa igle šprica. Odložite štitnik.

Nemojte da potiskujete klip šprica kako biste izbacili mjehuriće vazduha prije primjene lijeka. Ovo može dovesti do prosipanja lijeka.
Kada skinete štitnik, pazite da iglom ništa ne dodirujete, kako bi igla ostala čista (sterilna).

2) Kada količina lijeka u špricu dostigne propisanu dozu, nema potrebe da usklađujete dozu. Spremni ste za ubrizgavanje.

3) Kada doza zavisi od Vaše tjelesne mase, možda ćete morati uskladiti dozu u špricu da biste dostigli propisanu dozu. U tom slučaju možete se odbaciti višak lijeka držeći špric okrenut na dolje (da biste sačuvali mjehuriće vazduha u špricu i istisnuli višak lijeka u kontejner.

4) Kap se može pojaviti na vrhu igle. Ukoliko se ovo pojavi, ukloniti kap prije ubrizgavanja tako što ćete tapkati na špric sa iglom okrenutom na dolje. Spremni ste za ubrizgavanje.

Ubrizgavanje

Držite špric u ruci kojom pišete (poput olovke), a drugom rukom nježno uštinite očišćeno mjesto na stomaku između kažiprsta i palca kako biste napravili kožni nabor.
Držite kožu sve vrijeme tokom ubrizgavanja.
Držite špric tako da je igla okrenuta nadolje (vertikalno pod uglom od 90 stepeni). Cijelu dužinu igle uvedite u kožni nabor.
Pritiskajte klip palcem prema dolje. Ovo će poslati lijek u masno tkivo stomaka. Završite ubrizgavanje koristeći kompletan lijek iz šprica.
Uklonite iglu iz ubodnog mjesta tako što ćete je izvući pravo, istovremeno držeći prste na klipu šprica. Usmjerite iglu od sebe i drugih i čvrsto pritisnite klip, da biste aktivirali sigurnosni sistem. Zaštitni poklopac će automatski prekriti iglu. Kao potvrdu aktiviranja zaštitnog poklopca, čuće se “klik”. Sada možete pustiti kožni nabor.

Kada ste završili

Da biste izbjegli modrice, nemojte trljati ubodno mjesto nakon samoubrizgavanja.
Odložite iskorišćeni špric sa zaštitnom kapicom u priloženu kutiju. Čvrsto zatvorite poklopac kutije i odložite je van domašaja djece. Kada je kontejner pun, odložiti onako kako Vam je objasnio Vaš ljekar ili farmaceut.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa lokalnim zahtjevima.

Promjena antikoagulantne terapije

Prelazak sa lijeka Crusia na ljekove za razrjeđivanje krvi koji se zovu antagonisti vitamina K (kao što je varfarin).

Vaš doktor će Vam predložiti da uradite INR test krvi i reći će Vam kada treba da prestanete sa primjenom lijeka Crusia.

Prelazak sa ljekova za razrjeđivanje krvi odnosno antagoniste vitamina K (kao što je varfarin) na lijek Crusia.

Prestanite da uzimate antagoniste vitamina K. Vaš ljekar će tražiti od Vas da uradite analize krvi za određivanje parametra koji se zove INR i reći će Vam kad da počnete sa primjenom lijeka Crusia.

Prelazak sa lijeka Crusia na terapiju direktno sa oralnim antikoagulansima.

Prestanite da uzimate lijek Crusia. Počnite da uzimate direktno oralno antikoagulanse od 0 do 2 sata prije nego biste trebali primiti sljedeću injekciju, dalje nastavite prema uobičajenom redosljedu.

Prelazak sa terapije oralnim antikoagulansima na terapiju lijekom Crusia.

Prestanite da uzimate oralne antikoagulanse. Nemojte počinjati terapiju lijekom Crusia dok ne prođe 12 sati od posljednje doze terapije oralnim antikoagulansima.

Primjena kod djece i adolescenata

Bezbjednost i efikasnost lijeka Crusia nije ispitivana kod djece i adolescenata.

Ako ste uzeli više lijeka Crusia nego što je trebalo

Ako mislite da ste uzeli previše ili premalo lijeka Crusia, odmah obavijestite svog ljekara, medicinsku sestru ili farmaceuta, čak iako nemate nikakve simptome. Ukoliko dijete slučajno ubrizga ili proguta lijek, odmah ga odvedite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Crusia

Ako ste zaboravili da uzmete propisanu dozu, uzmite je čim se sjetite. Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu lijeka. Vođenje dnevnika će Vam pomoći da ne propuštate uzimanje lijeka.

Ako prestanete da uzimate lijek Crusia

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Važno je da uzimate injekcije lijeka Crusia sve dok ljekar ne odluči da prekine terapiju. Ukoliko prekinete sa uzimanjem lijeka, može da Vam se formira krvni ugrušak, što može biti veoma opasno.

Kao i svi ljekovi i lijek Crusia može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi koji sprečavaju zgrušavanje, lijek Crusia može prouzrokovati krvarenje, koje može ugroziti život. U nekim slučajevima krvarenje ne mora biti očigledno.

Ako dođe do krvarenja koje se ne zaustavlja samo od sebe ili ako primijetite znakove prekomjernog krvarenja (izuzetnu slabost, umor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolju ili neobjašnjiv otok), odmah se obratite svom ljekaru.

Vaš ljekar će odlučiti da Vas zadrži pod nadzorom ili će promjeniti lijek.

Prestanite sa primjenom lijeka Crusia i odmah razgovarajte sa ljekarom ako primijetite bilo kakve od sljedećih simptoma:

znakove teške alergijske reakcije (kao što su otežano disanje, oticanje usana, usta, grla ili očiju).
crveni, ljuskasti rašireni osip s potkožnim izbočinama i mjehurićima praćen povišenom temperaturom. Simptomi se obično javljaju na početku liječenja (akutna generalizirana egzantematozna pustuloza).

Odmah obavijestite svog ljekara, ako:

Imate bilo kakav znak začepljenja krvnog suda krvnim ugruškom kao što su:

- grčevit bol, crvenilo, toplinu ili oticanje jedne noge - to su simptomi tromboze dubokih vena

- otežano disanje, bol u grudima, nesvjestica ili iskašljavanje krvi - to su simptomi plućne embolije

Ako imate bolan osip tamnih crvenih mrlja ispod kože koji ne nestaje kada vršite pritisak na njih.

Vaš ljekar može zatražiti da uradite test krvi da biste provjerili broj krvnih pločica (trombocita).

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti u više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje

- povećanje vrijednosti enzima jetre

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti u do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- Modrice koje nastaju mnogo lakše nego inače. Ovo može da se desi zbog smanjenog broja krvnih

Pločica u krvi.

- Ružičaste mrlje na koži. Verovatnije je da će se one pojaviti na mjestu uboda injekcije sa lijekom

Crusia.

- Osip po koži (koprivnjača, urtikarija)

- Crvena koža koja svrbi

- Modrice ili bol na mjestu injekcije

- Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca

- Visok broj krvnih pločica u krvi

- Glavobolja

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti u do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- Iznenadne jake glavobolje. Ovo može biti znak krvarenja u mozgu.

- Osjetljivost i osjećaj otoka u stomaku. Ovo može biti znak krvarenja u stomaku.

- Velike crvene lezije nepravilnog oblika sa ili bez plikova.

- Iritacija kože (lokalna iritacija).

- Žutu boja kože ili očiju, a urin postaje tamniji. Ovo bi mogao biti problem sa jetrom.

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti u do 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- Teška alergijska reakcija. Znaci mogu da budu: osip, teškoće sa gutanjem ili disanjem, otok usana,

lica, grla ili jezika.

- Povećan nivo kalijuma u Vašoj krvi. Ovo se češće dešava kod osoba koje imaju probleme bubrezima

ili šećernu bolest. Vaš ljekar će to moći da provjeri laboratorijskom analizom krvi.

- Povećanje broja eozinofila u krvi. Vaš ljekar će to moći da provjeri laboratorijskom analizom

krvi.

- Gubitak kose.

- Osteoporoza (stanje kod kojeg su kosti sklonije prelomima) nakon dugotrajne upotrebe.

- Mravinjanje, utrnulost ili slabost u mišićima, naročito u donjem dijelu tijela nakon spinalne

punkcije ili spinalne anestezije.

- Gubitak kontrole nad bešikom ili debelim crijevom (tako da ne možete kontrolisati kada ćete ići u toalet).

- Tvrda tvorevina ili grudvica na mjestu injekcije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25˚C u originalnom pakovanju. Ne zamrzavati.

Crusia napunjeni špricevi su namijenjeni za jednokratnu upotrebu – odbacite sav neiskorišćeni proizvod.

Nemojte upotrebljavati ovaj lijek ako primijetite da je špric oštećen ili proizvod nije bistar rastvor.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Crusia

Aktivna supstanca je: enoksaparin natrijum.

2 000 i.j./0,2 ml

Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 2 000 i.j. anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma (što odgovara 20 mg) u 0,2 ml vode za injekcije.

4 000 i.j./0,4 ml

Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 4 000 i.j. anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma (što odgovara 40 mg) u 0,4 ml vode za injekcije.

6 000 i.j./0,6 ml

Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 6 000 i.j. anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma (što odgovara 60 mg) u 0,6 ml vode za injekcije.

8 000 i.j./0,8 ml

Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 8 000 i.j. anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma (što odgovara 80 mg) u 0,8 ml vode za injekcije.

10 000 i.j./1 ml

Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 10 000 i.j. anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma (što odgovara 100 mg) u 1 ml vode za injekcije.

Pomoćna supstanca je: voda za injekcije

Kako izgleda lijek Crusia i sadržaj pakovanja

Lijek Crusia je bistar, bezbojan do blijedo žut rastvor za injekciju u prethodno napunjenom injekcionom špricu od stakla (hidrolitička grupa I) sa hlorobutilnim gumenim čepom i sa postavljenom iglom za injekciju, sa ili bez automatskog sigurnosnog uređaja.

Može se naći u sljedećim pakovanjima:

Crusia 2 000 i.j./0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

0,2 ml rastvora za injekciju u negraduisanom napunjenom injekcionom špricu zapremine 0,5 ml.

Veličina pakovanja: 10 špriceva.

Crusia 4 000 i.j./0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

0,4 ml rastvora za injekciju u negraduisanom napunjenom injekcionom špricu zapremine 0,5 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.

Crusia 6 000 i.j.0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

0,6 ml rastvora za injekciju u graduisanom napunjenom injekcionom špricu zapremine 1 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.

Crusia 8 000 i.j./0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

0,8 ml rastvora za injekciju u graduisanom napunjenom injekcionom špricu zapremine 1 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.

Crusia 10 000 i.j./1 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

1 ml rastvora za injekciju u graduisanom napunjenom injekcionom špricu zapremine 1 ml. Veličina pakovanja: 10 špriceva.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Farmont M.P. d.o.o.

Kosić, Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora

Proizvođač:

Rovi Pharma Industrial Services S.A.

Calle de Julián Camarillo 35,

Poligono Julian Camarillo Norte

28037 Madrid,

Španija

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept

Broj i datum dozvole

Crusia 2 000 i.j./0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu:

2030/22/2069 - 2324 od 05.09.2022. godine

Crusia 4 000 i.j./0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu:

2030/22/2070 - 2325 od 05.09.2022. godine

Crusia 6 000 i.j. /0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu:

2030/22/2071 - 2326 od 05.09.2022. godine

Crusia 8 000 i.j./0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu:

2030/22/2072 - 2327 od 05.09.2022. godine

Crusia 10 000 i.j./1 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu:

2030/22/2073 - 2328 od 05.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2022. godine

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lijek Crusia je indikovan kod odraslih pacijenata za:

profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata sa umjerenim i visokim rizikom, posebno onih koji su podvrgnuti ortopedskim ili opštim hirurškim zahvatima, uključujući operaciju karcinoma.
profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod internističkih pacijenata sa akutnom bolešću (kao što je akutna insuficijencija srca, respiratorna insuficijencija, teške infekcije ili reumatske bolesti) i smanjene pokretljivosti pri povećanom riziku od venske tromboembolije.
terapiju tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), isključujući PE koja će vjerovatno zahtijevati trombolitičku terapiju ili operaciju.
prevenciju formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.
akutni koronarni sindrom:
terapija nestabilne angine pektoris i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (engl. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI), u kombinaciji sa oralnom acetilsalicilnom kiselinom.
terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (engl. ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI), uključujući pacijente koji će biti liječeni internistički ili će naknadno biti podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI).

Doziranje i način primjene

Doziranje

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata sa umjerenim i visokim rizikom

Individualni rizik od tromboembolije kod pacijenata može se procijeniti korišćenjem validiranog modela stratifikacije rizika.

Kod pacijenata sa umjerenim rizikom od tromboembolije, preporučena doza enoksaparin natrijuma je 2000 i.j. (20 mg) jednom dnevno subkutanom (s.c.) injekcijom. Preoperativna inicijalna doza (2 sata prije operacije) enoksaparin natrijuma 2000 i.j. (20 mg) je dokazano efikasna i bezbjedna kod operacija umjerenog rizika.

Kod pacijenata sa visokim rizikom od tromboembolije, preporučena doza enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno, koja se daje subkutanom (s.c.) injekcijom približno 12 sati prije operacije. Ukoliko postoji potreba za ranijom (više od 12 sati prije operacije) inicijacijom preoperativne profilakse enoksaparin natrijumom (npr. kod pacijenta sa visokim rizikom koji čeka odloženu ortopedsku operaciju), posljednja injekcija treba da se primijeni najkasnije 12 sati prije operacije i nastavi sa terapijom 12 sati nakon operacije.
Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj ortopedskoj operaciji preporučuje se produžena profilaksa tromboembolije u trajanju do 5 nedjelja.
Kod pacijenata sa visokim rizikom od venske tromboembolije (VTE) koji se podvrgavaju operaciji karcinoma u predjelu abdomena i karlice, preporučuje se produžena profilaksa tromboembolije u trajanju do 4 nedjelje.

Profilaksa venske tromboembolije kod internističkih pacijenata

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE)

Enoksaparin natrijum se može primijeniti subkutano, bilo kao jednokratna injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg (1 mg/kg).

Prevencija formiranja tromba tokom hemodijalize

Preporučena doza je 100 i.j./kg (1 mg/kg) enoksaparin natrijuma.

Za pacijente sa visokim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na 50 i.j./kg (0,5 mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) za pojedinačni vaskularni pristup.

Nijesu dostupni podaci kod pacijenata koji koriste enoksaparin natrijum za profilaksu ili terapiju i tokom hemodijaliznih sesija.

Akutni koronarni sindrom: terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) i terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)

Za terapiju nestabilne angine i NSTEMI, preporučena doza enoksaparin natrijuma je 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati subkutanom (s.c.) injekcijom primijenjenom u kombinaciji sa antitrombocitnom terapijom. Terapiju treba održavati najmanje 2 dana i nastaviti do kliničke stabilizacije. Uobičajeno trajanje terapije je 2 do 8 dana.

Za terapiju akutnog STEMI, preporučena doza enoksaparin natrijuma je jedan intravenski (i.v.) bolus od 3000 i.j. (30 mg) plus doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) subkutano, a zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg) primijenjeno subkutano na svakih 12 sati (maksimalno 10000 i.j. (100 mg) za svaku od prve dvije subkutane doze). Istovremeno treba primijeniti odgovarajuću antitrombocitnu terapiju kao što je oralna acetilsalicilna kiselina (75 mg do 325 mg jednom dnevno), osim ukoliko je kontraindikovano. Preporučeno trajanje terapije je 8 dana ili do otpuštanja iz bolnice, u zavisnosti šta se dogodi prvo. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa trombolitikom (fibrin specifičnim ili ne-fibrin specifičnim), enoksaparin natrijum treba dati u periodu od 15 minuta prije do 30 minuta nakon početka fibrinolitičke terapije.
Za doziranje kod pacijenata starosti ≥ 75 godina, vidjeti odjeljak "Starije osobe".
Za pacijente koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI), ukoliko je posljednja s.c. doza enoksaparin natrijuma primijenjena manje od 8 sati prije balon-dilatacije, nije potrebna primjena dodatnih doza. Ukoliko je posljednja s.c. injekcija enoksaparin natrijuma primijenjena više od 8 sati prije balon-dilatacije, treba primijeniti i.v. bolus od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) enoksaparin natrijuma.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost enoksaparin natrijuma u pedijatriskoj populaciji nijesu ustanovljene.

Starije osobe

Za sve indikacije osim STEMI, smanjenje doze nije potrebno kod starijih pacijenata, osim ukoliko je funkcija bubrega oštećena (vidjeti odjeljak "Poremećaj bubrežne funkcije" i odjeljak 4.4).

Poremećaj funkcije jetre

Ograničeni podaci su dostupni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2) i potreben je oprez kod tih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaj bubrežne funkcije (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)

Teška bubrežna insuficijencija

Doziranje za pacijente sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina [15-30] ml/min):

Indikacija	Režim doziranja
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti	2000 i.j. (20 mg) s.c. jednom dnevno
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE)	100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase s.c. jednom dnevno
Terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI)	100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase s.c. jednom dnevno
Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) kod pacijenata starosti < 75 godina	1 x 3000 i.j. (30 mg) i.v. bolus plus 100 i.j./kg
Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina	Bez inicijalnog i.v. bolusa, 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase s.c., a zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase s.c. svaka 24 sata

Preporučeno prilagođavanje doze se ne odnose na primjenu kod hemodijalize.

Umjerena i blaga bubrežna insuficijencija

Način primjene

Lijek Crusia se ne smije davati intramuskularno.

Za profilaksu venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiju DVT i PE, terapiju nestabilne angine i NSTEMI, enoksaparin natrijum treba primijeniti s.c. injekcijom.

Za akutni STEMI, terapiju treba treba započeti jednom i.v. bolus injekcijom nakon čega odmah slijedi s.c. injekcija.
Za prevenciju formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize, enoksaparin natrijum se primjenjuje kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu.

Prethodno napunjen špric za jednokratnu upotrebu je spreman za neposrednu upotrebu.

Tehnika subkutanog injiciranja:

Subkutanu injekciju treba davati po mogućnosti kada je pacijent u ležećem položaju. Enoksaparin natrijum se primjenjuje putem duboke s.c. injekcije.

Injekcija treba da se primjenjuje naizmjenično u lijevi i desni anterolateralni ili posterolateralni dio zida abdomena.

Napomena za napunjene špriceve, opremljene automatskim bezbjedonosnim sistemom: Sigurnosni sistem se aktivira na kraju injekcije (pogledati uputstva u dijelu 6.6).

U slučaju samostalne primjene od strane pacijenta, treba ga savjetovati da prati uputstva navedena u Uputstvu za lijek koje se nalazi u pakovanju ovog lijeka.

Intravenska (bolus) injekcija (samo kod indikacije akutnog STEMI):

Kod akutnog STEMI-ja, terapiju treba treba započeti jednom i.v. bolus injekcijom nakon čega odmah slijedi s.c. injekcija.

Inicijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg)

Dodatni bolus za PCI kada je posljednja s.c. doza primijenjena više od 8 sati prije balon dilatacije.

Da bi se osigurala tačnost primjene male zapremine koja treba da se ubrizga, preporučuje se da se lijek razblaži do 300 i.j./ml (3 mg/ml).

Zapremina koju treba ubrizgati kroz intravensku liniju nakon završetka razblaživanja do koncentracije od 300 i.j. (3 mg)/ ml

Tjelesna masa	Potrebna doza	Zapremina koju treba ubrizgati nakon razblaživanja do
[kg]	[i.j.]	[mg]	[ml]
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Metoda primjene injekcije u arterijsku liniju:

Lijek se primjenjuje se kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu radi prevencije formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne antikoagulanse i obratno

Prelazak sa enoksaparin natrijuma na antagoniste vitamina K (AVK) i obratno

Kliničko praćenje i laboratorijski testovi [protrombinsko vrijeme izraženo kao internacionalni normalizovani odnos (International Normalized Ratio - INR)] se moraju intenzivirati kako bi se pratilo dejstvo antagonista vitamina K (AVK).

Kako postoji interval prije nego što AVK dostigne svoje maksimalno dejstvo, terapiju enoksaparin natrijumom treba nastaviti pri stalnoj dozi onoliko dugo koliko je potrebno da bi se INR održao unutar željenog terapeutskog opsega za određenu indikaciju u dva uzastopna testa.

Za pacijente koji trenutno primaju AVK, terapiju AVK treba prekinuti i prvu dozu enoksaparin natrijuma treba dati kada INR padne ispod terapijskog opsega.

Prelazak sa enoksaparin natrijuma na direktne oralne antikoagulanse (DOAK) i obratno

Za pacijente koji trenutno primaju DOAK, prvu dozu enoksaparin natrijuma treba dati u trenutku kada se primjenjuje sljedeća doza DOAK.

Primjena kod spinalne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije

Pri dozama koje se koriste za profilaksu

Između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u profilaktičkim dozama i uvođenja igle ili katetera mora proći period od najmanje 12 sati bez ikakvih uboda.

Kada se koriste kontinuirane tehnike, prije uklanjanja katetera takođe mora proći najmanje 12 sati.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 30 ml/min, razmotrite udvostručenje vremena do uboda/uvođenja ili uklanjanja katetera na najmanje 24 sata.

Uvođenje enoksaparin natrijuma u dozi od 2 000 i.j. (20 mg) 2 sata prije operacije nije kompatibilno sa neuraksijalnom anestezijom.

Pri dozama koje se koriste za terapiju

Između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u terapijskim dozama i uvođenja igle ili katetera mora proći period od najmanje 24 sata bez ikakvih uboda (vidjeti i odjeljak 4.3).

Kada se koriste kontinuirane tehnike, prije uklanjanja katetera takođe mora proći najmanje 24 sata.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 30 ml/min, razmotrite udvostručenje vremena do uboda/uvođenja ili uklanjanja katetera na najmanje 48 sati.

Nivoi anti-Xa aktivnosti i dalje su mjerljivi u tim vremenskim tačkama, pa navedeni vremenski razmaci nijesu garancija da će se izbjeći neuraksijalni hematom.

Isto tako, razmislite o tome da ne primijenite enoksaparin natrijum najmanje 4 sata nakon spinalne/epiduralne punkcije ili uklanjanja katetera. Vremenski razmak mora da se zasniva na procjeni koristi i rizika, uzimajući u obzir i rizik od tromboze i rizik od krvarenja u kontekstu procedure i faktora rizika pacijenta.

Kontraindikacije

Enoksaparin natrijum je kontraindikovan kod pacijenata sa:

preosjetljivošću na enoksaparin natrijum, heparin ili njegove derivate, uključujući druge heparine niske molekulske mase (low molecular weight heparins - LMWH) ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1;
anamnezom imunološki posredovane heparinom izazvane trombocitopenije (HIT) u prethodnih 100 dana ili prisustvom cirkulišućih antitijela (vidjeti i odjeljak 4.4);
aktivnim klinički značajnim krvarenjem i stanjima kod kojih postoji visok rizik od krvarenja, uključujući nedavni hemoragijski moždani udar, gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, nedavna operacija na mozgu, kičmi ili očima, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti;
spinalnom ili epiduralnom anestezijom ili lokoregionalnom anestezijom kada je enoksaparin natrijum primijenjen u terapiji u prethodna 24 sata (vidjeti odjeljak 4.4)

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i serijski broj primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni.

Opšte

Enoksaparin natrijum i drugi heparini niske molekulske mase (LMWH) nisu međusobno zamjenljivi (jedinicu za jedinicu). Ovi ljekovi se razlikuju prema načinu proizvodnje, molekulskoj masi, specifičnoj anti-Xa i anti-IIa aktivnosti, jedinicama, dozama i kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti. To dovodi do razlika u farmakokinetici i povezanim biološkim aktivnostima (npr. antitrombinskoj aktivnosti i trombocitnim interakcijama). Stoga je potrebna posebna pažnja i poštovanje uputstva za upotrebu specifičnih za svaki pojedini lijek.

Heparinom izazvana trombocitopenija (HIT) u anamnezi (> 100 dana)

Enoksaparin natrijum treba sa krajnjim oprezom koristiti kod pacijenata koji u anamnezi (> 100 dana) imaju heparinom izazvanu trombocitopeniju bez cirkulišućih antitijela. Odluka o primjeni enoksaparin natrijuma u takvom slučaju može biti donijeta tek nakon pažljive procjene koristi i rizika i razmatranja drugih mogućih neheparinskih terapija (npr. danaparoid natrijum ili lepirudin).

Praćenje broja trombocita

Rizik od HIT je veći kod pacijenata u postoperativnom periodu, i to uglavnom nakon operacije na srcu, i kod onkoloških pacijenata.

Stoga se preporučuje da se broj trombocita odredi prije početka terapije enoksaparin natrijumom, a zatim redovno kontroliše tokom terapije.

Ukoliko postoje klinički simptomi koji ukazuju na HIT (bilo koja nova epizoda arterijske i/ili venske tromboembolije, bilo koja bolna kožna lezija na mjestu primjene injekcije, bilo koja alergijska ili anafilaktoidna reakcija tokom terapije), treba odrediti broj trombocita. Pacijenti moraju biti svjesni toga da se ovi simptomi mogu javiti i da u tom slučaju o njima moraju obavijestiti svog ljekara opšte prakse.

Krvarenje

Kao i kod drugih antikoagulanasa, krvarenje se može javiti na bilo kom mjestu. Ako dođe do krvarenja, treba utvrditi porijeklo krvarenja i pokrenuti odgovarajuću terapiju.

Kao i kod bilo koje druge antikoagulantne terapije, enoksaparin natrijum se mora primjenjivati uz oprez kod stanja kod kojih postoji povećan rizik od krvarenja, kao što su:

poremećaj hemostaze,
peptički ulkus u anamnezi,
nedavni ishemijski moždani udar,
teška arterijska hipertenzija,
nedavna dijabetička retinopatija,
neurološki ili oftalmološki hirurški zahvat,
istovremena primjena ljekova koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.5)
Laboratorijska ispitivanja

Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija

Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija se ne smiju izvoditi u roku od 24 sata od primjene enoksaparin natrijuma u terapijskim dozama (vidjeti i odjeljak 4.3).

Nekroza kože/ kožni vaskulitis

Kod primjene heparina niske molekulske mase (LMWH) prijavljeni su nekroza kože i kožni vaskulitis, koji zahtijevaju hitan prekid terapije.

Postupci perkutane koronarne revaskularizacije

Akutni infektivni endokarditis

Mehanički vještački srčani zalisci

Trudnice s mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima

Starije osobe

Poremećaj bubrežne funkcije

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenom (klirens kreatinina: 30 – 50 ml/min) i blagom (klirens kreatinina: 50 – 80 ml/min) bubrežnom insuficijencijom.

Poremećaj funkcije jetre

Mala tjelesna masa

Gojazni pacijenti

Gojazni pacijenti imaju veći rizik od tromboembolije. Bezbjednost i efikasnost profilaktičkih doza kod gojaznih pacijenata (ITM > 30 kg/m2) nisu u potpunosti ustanovljene i ne postoji koncenzus oko prilagođavanja doze. Ove pacijente treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboembolije.

Hiperkalijemija

Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po svakoj dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Ne preporučuje se istovremena primjena:

Ljekovi koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.4)

sistemski salicilati, acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim dozama i NSAIL, uključujući ketorolak,
ostali trombolitici (npr. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulansi (vidjeti odjeljak 4.2).

Istovremena primjena uz oprez:

Sljedeći ljekovi se mogu primjenjivati zajedno s enoksaparin natrijumom uz oprez:

Ostali ljekovi koji utiču na hemostazu, kao što su:
inhibitori agregacije trombocita, uključujući acetilsalicilnu kiselinu u antiagregacijskim dozama (kardioprotekcija), klopidogrel, tiklopidin i antagonisti glikoproteina IIb/IIIa indikovani kod akutnog koronarnog sindroma zbog rizika od krvarenja,
dekstran 40,
sistemski glukokortikoidi.
Ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma:

Ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma u serumu mogu se primjenjivati istovremeno sa enoksaparin natrijumom uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju enoksaparin natrijuma na plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala bilo kakav uticaj na plodnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Trudnoća

Kod ljudi, nema dokaza da enoksaparin prolazi kroz placentalnu barijeru tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nema dostupnih podataka u vezi sa prvim trimestrom.

Enoksaparin natrijum se smije koristiti tokom trudnoće samo ukoliko ljekar utvrdi da postoji jasna potreba.

Trudnice koje primaju enoksaparin natrijum treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znakovi krvarenja ili prekomjerne antikoagulacije i treba ih upozoriti na rizik od krvarenja. Sveukupno, podaci pokazuju da nema dokaza povećanog rizika od krvarenja, trombocitopenije i osteoporoze u odnosu na rizik kod žena koje nijesu trudne, osim rizika opaženog kod trudnica sa veštačkim srčanim zaliscima (vidjeti odjeljak 4.4).

Ako se planira epiduralna anestezija, preporučuje se da se prije toga obustavi terapija enoksaparin natrijumom (vidjeti odjeljak 4.4).

Dojenje

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Enoksaparin natrijum ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim studijama najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile krvarenja, trombocitopenija i trombocitoza (vidjeti odjeljak 4.4 i "Opis odabranih neželjenih reakcija" u nastavku).

Prijavljena je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), povezana sa terapijom enoksaparinom (vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ostale neželjene reakcije primijećene u kliničkim studijama i prijavljene u postmarketinškom periodu (* označava neželjene reakcije iz postmarketinškog iskustva) navedene su u nastavku.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često: Krvarenje, hemoragijska anemija*, trombocitopenija, trombocitoza
Rijetko: Eozinofilija*, slučajevi imunoalergijske trombocitopenije sa trombozom; u nekim od tih slučajeva tromboza se komplikovala infarktom organa ili ishemijom ekstremiteta (vidjeti odjeljak 4.4)

Poremećaji imunskog sistema

Često: Alergijska reakcija
Rijetko: Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući šok*

Poremećaji nervnog sistema

Često: Glavobolja*

Vaskularni poremećaji

Rijetko: Spinalni hematom* (ili neuraksijalni hematom). Ove neželjene reakcije su imale za posljedicu neurološka oštećenja raličitog stepena, uključujući dugotrajnu ili trajnu paralizu (vidjeti odjeljak 4.4).

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često: Povišene vrijednosti enzima jetre (uglavnom transaminaze > 3 puta iznad gornje granice normale)
Povremeno: Hepatocelularno oštećenje jetre*
Rijetko: Holestatsko oštećenje jetre*.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: Urtikarija, svrab, eritem
Povremeno: Bulozni dermatitis
Rijetko: Alopecija*, kožni vaskulitis*, nekroza kože* koja se obično razvija na mjestu injekcije (ovoj pojavi obično prethode pojava purpure ili eritematoznih plakova, infiltrovanih i bolnih);

Noduli na mjestu injekcije* (upalni noduli, koji nijesu cistične tvorevine koje sadrže enoksaparin). Oni se povlače nakon nekoliko dana i ne bi trebalo da dovedu do prekida terapije.

Nepoznato: akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Rijetko: Osteoporoza* nakon dugotrajne terapije (duže od 3 mjeseca)

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: Hematom na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije, ostale reakcije na mjestu injekcije (kao što su edem, krvarenje, preosjetljivost, zapaljenje, formiranje čvorova, bol ili reakcija)
Povremeno: Lokalna iritacija; nekroza kože na mjestu injekcije.

Ispitivanja

Rijetko: Hiperkalijemija* (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5.)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Krvarenja (hemoragije)

Retroperitonealna i intrakranijalna krvarenja se uvijek smatraju ozbiljnim.

Klasa sistema organa po	Profilaksa kod hirurških pacijenata	Profilaksa kod internističkih pacijenata	Terapija kod pacijenata sa DVT sa ili bez PE	Terapija kod pacijenata sa nestabilnom anginom i infarktom miokarda bez Q-talasa	Terapija kod pacijenata sa akutnim STEMI
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često: krvarenjeα	Često:	Veoma često:	Često: krvarenjeα	Često: krvarenjeα

α: kao što su: hematom, ekhimoza (osim na mjestu injekcije), hematom oko rane, hematurija, epistaksa i gastrointestinalno krvarenje

Trombocitopenija i trombocitoza

Klasa sistema organa po	Profilaksa kod hirurških pacijenata	Profilaksa kod internističkih pacijenata	Terapija kod pacijenata sa DVT sa ili bez PE	Terapija kod pacijenata sa nestabilnom anginom i infarktom miokarda bez Q-talasa	Terapija kod pacijenata sa akutnim STEMI
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često: trombocitozaβ	Povremeno: trombocitopenija	Veoma često: trombocitozaβ	Povremeno: trombocitopenija	Često: trombocitozaβ, trombocitopenija

β: Povećanje broja trombocita >400 G/l

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost enoksaparin natrijuma u pedijatriskoj populaciji nijesu ustanovljene (vidjeti odjeljak 4.2).

Predoziranje

Znaci i simptomi

Terapija

Antikoagulantna dejstva mogu se u velikoj mjeri neutralisati sporom intravenskom injekcijom protamina. Doza protamina zavisi od doze enoksaparin natrijuma koja je ubrizgana:

Ako je enoksaparin natrijum primijenjen u prethodnih 8 sati, 1 mg protamina neutrališe antikoagulantno dejstvo 100 i.j. (1 mg) enoksaparin natrijuma.
Ako je enoksaparin natrijum primijenjen više od 8 sati prije primjene protamina ili ako se utvrdi da treba primjeniti još jednu dozu protamina, može se primjeniti infuzija 0,5 mg protamina na 100 i.j. (1 mg) enoksaparin natrijuma.
Ako je od injekcije enoksaparin natrijuma prošlo više od 12 sati, primjena protamina možda neće ni biti potrebna.

Međutim, čak i kada se primijene visoke doze protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparin natrijuma nikada se u potpunosti ne neutrališe (maksimalno 60%) (vidjeti informacije o lijeku za soli protamina).

Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Voda za injekcije

Inkompatibilnosti

Subkutana injekcija

Ne smije se miješati sa drugim ljekovima.

Intravenska (bolus) injekcija (samo za indikaciju akutni STEMI):

Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primjenjivati sa fiziološkom rastvorom (0,9%) ili vodenim rastvorom glukoze (5%) (vidjeti odjeljak 4.2).

Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.

Vrsta i sadržaj pakovanja