COMBOVAL 10mg/ml + 3mg/ml rastvor za infuziju

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju je indikovan kod odraslih za kratkotrajno simptomatsko liječenje akutnog bola umjerenog intenziteta, kad se intravenski put primjene smatra klinički potrebnim i/ili kada drugi putevi primjene nijesu mogući.

Doziranje

Za intravensku i kratkotrajnu primjenu do najduže dva dana. Neželjena dejstva se mogu minimizirati primjenom najniže efikasne doze tokom najkraćeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.4.).

Odrasli (tjelesne mase > 50 kg)

Primijeniti jednu bočicu (100 ml) lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju u obliku 15-minutne infuzije svakih 6 sati, po potrebi. Ne smije se prekoračiti ukupna dnevna doza od četiri bočice (400 ml), što je 4000 mg (4 g) paracetamola i 1200 mg ibuprofena.

Odrasli (tjelesne mase ≤ 50 kg)

Odrasle osobe tjelesne mase 50 kg ili manje treba dozirati u zavisnosti od tjelesne mase, 1.5 ml/kg u obliku 15-minutne infuzije svakih 6 sati, po potrebi. To odgovara maksimalnoj pojedinačnoj dozi od 75 ml (odbaciti preostali lijek u bočici) i ukupnoj dnevnoj dozi od 3000 mg (3 g) paracetamola i 900 mg ibuprofena.

Pedijatrijska populacija

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju je kontraindikovan kod pacijenata mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.3).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Doziranje kod starijih pacijenata treba sprovesti uz oprez, obično započinjući sa manjim dozama i imajući na umu veću učestalost smanjene funkcije jetre, bubrega ili srca, kao i pridružene bolesti ili terapije drugim ljekovima.

Kod starijih pacijenata postoji povećan rizik od ozbiljnih posljedica neželjenih dejstava. Ako se smatra da je primjena NSAIL nužna, treba primjenjivati najnižu efikasnu dozu tokom najkraćeg vremena. Liječenje je potrebno revidirati u pravilnim razmacima i, ako se nije pokazalo korisnim ili dođe do razvoja intolerancije, prekinuti. Pacijenta treba redovno pratiti zbog mogućnosti gastrointestinalnog krvarenja tokom liječenja sa NSAIL.

Oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez u doziranju ibuprofena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Ovaj lijek je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (vidjeti dio 4.3).

Doziranje se mora procjenjivati individualno. Početnu dozu treba smanjiti kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Potrebno je koristiti najnižu dozu tokom najkraćeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma. Bubrežnu funkciju treba pratiti (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena paracetamola u dozama većim od preporučenih može dovesti do hepatotoksičnosti, pa čak i do insuficijencije jetre i smrti. Kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za hepatotoksičnost, poput hepatocelularne insuficijencije, hroničnog alkoholizma, hronične pothranjenosti (niske rezerve glutationa u jetri) ili dehidracije, ne smije se prekoračiti ukupna dnevna doza paracetamola od 3000 mg (3 g).

Ovaj lijek je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.3). Pacijente sa simptomima i/ili znacima koji upućuju na disfunkciju jetre ili s abnormalnim vrijednostima testova funkcije jetre treba pratiti zbog mogućnosti razvoja teže reakcije jetre za vrijeme liječenja ibuprofenom i prekinuti primjenu lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml mg rastvor za infuziju. Ako se jave klinički znaci i simptomi bolesti jetre ili sistemske manifestacije (npr. eozinofilija, osip itd.), primjenu lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju treba prekinuti.

Način primjene

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju treba primjeniti kao 15-minutnu intravensku infuziju.

Za izvlačenje rastvora iz bočice koristiti iglu od 0.8 mm (igla veličine 21G) i vertikalno probušiti čep na posebno naznačenom mjestu.

Kod pacijenata tjelesne mase manje od 50 kg kojima nije potrebna cijela bočica (100 ml), treba primjeniti odgovarajuću količinu, a preostali rastvor odbaciti (takođe vidjeti dio 6.6).

Kao i kod svih rastvora koji dolaze u staklenim bočicama, potreban je strogi nadzor, naročito pri kraju infuzije, nezavisno od puta primjene. Nadzor pri kraju infuzije naročito se odnosi na centralni put primjene infuzija kako bi se izbjegla vazdušna embolija.

Ovaj lijek je kontraindikovan za primjenu:

• kod pacijenata sa poznatom reakcijom preosjetljivosti na paracetamol, ibuprofen, druge NSAIL ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1,
• kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (NYHA klasa IV),
• kod pacijenata alkoholičara, jer hronično, prekomjerno unošenje alkohola može povećati opasnost od oštećenja jetre paracetamolom,
• kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju astmu, urtikarije ili alergijske reakcije nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline ili drugih NSAIL,
• kod pacijenata sa anamnezom gastrointestinalnog krvarenja ili perforacija u gastrointestinalnom traktu povezanih sa prethodnim NSAIL liječenjem,
• kod pacijenata sa aktivnim peptičkim ukusom/krvarenjem, odnosno recidivirajućim peptičkim ulkusom/krvarenjem u istoriji bolesti (dvije ili više dokazanih epizoda ulceracija ili krvarenja),
• kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre ili teškom insuficijencijom bubrega (vidjeti dio 4.4),
• kod pacijenata sa cerebrovaskularnim ili drugim aktivnim krvarenjem,
• kod pacijenata sa poremećajima koagulacije i stanjima koja uključuju povećanu sklonost krvarenju,
• kod pacijenata sa teškom dehidracijom (uzrokovanom povraćanjem, dijarejom ili nedovoljnim unosom tečnosti),
• tokom trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.6),
• kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Neželjena dejstva se mogu minimizirati primjenom najniže efikasne doze tokom najkraćeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma. Ovaj lijek namijenjen je za kratkotrajnu primjenu i ne preporučuje se upotreba duže od 2 dana.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju i NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2.

Kako bi se izbjegao rizik od predoziranja,

• provjerite da li drugi ljekovi koje uzimate sadrže paracetamol,
• pridržavajte se maksimalnih preporučenih doza (vidjeti dio 4.2).

Kardiovaskularni trombotski događaji

Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena ibuprofena, naročito u visokoj dozi (2400 mg/dan), može biti povezana sa blago povećanim rizikom od arterijskih trombotičkih događaja (na primjer infarkta miokarda ili moždanog udara). Generalno, epidemiološka ispitivanja ne upućuju na to da bi ibuprofen u niskoj dozi (npr. 1200 mg/dan) bio povezan sa povećanim rizikom od arterijskih trombotičkih događaja.

Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA II-III), utvrđenom ishemijskom bolesti srca, bolešću perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću se smiju liječiti ibuprofenom samo nakon pažljive procjene i uz izbjegavanje davanja visokih doza (2400 mg/dan).

Pažljivo razmatranje je takođe potrebno prije započinjanja dugotrajnog liječenja pacijenata koji imaju faktore rizika za kardiovaskularne događaje (na primjer hipertenziju, hiperlipidemiju, šećernu bolest, pušenje), naročito ako su potrebne visoke doze ibuprofena (2400 mg/dan).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena paracetamola u dozama većim od preporučenih, može dovesti do hepatotoksičnosti, pa čak i do insuficijencije jetre i smrti. Takođe, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili istorijom bolesti jetre, a koji su na dugotrajnom liječenju ibuprofenom ili paracetamolom, treba redovno pratiti funkcije jetre, jer je dokazano da ibuprofen ima malo i prolazno dejstvo na enzime jetre. Smanjenje doze preporučuje se kod pacijenata koji pokazuju znakove pogoršanja funkcije jetre. Liječenje treba prekinuti kod onih pacijenata koji razviju tešku insuficijenciju jetre (vidjeti dio 4.3).

Teške jetrene reakcije, uključujući žuticu i slučajeve hepatitisa sa smrtnim ishodom, iako rijetko, zabilježene su sa ibuprofenom kao i kod drugih NSAIL. Ako se abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre ponove ili pogoršaju, razviju klinički znaci i simptomi bolesti jetre, ili ako se pojave sistemske manifestacije (npr. eozinofilija, osip itd.), liječenje ibuprofenom treba prekinuti. Za obje aktivne supstance prijavljeno je da izazivaju hepatotoksičnost, pa čak i insuficijenciju jetre, a naročito paracetamol.

Oštećenje funkcije bubrega

Paracetamol se može primjenjivati kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću bez prilagođavanja doze. Postoji minimalan rizik od toksičnosti paracetamola kod pacijenata sa umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega. Međutim, s obzirom na prisustvo ibuprofen komponente ovog lijeka treba biti oprezan kod započinjanja liječenja ibuprofenom kod pacijenata sa dehidracijom. Dva glavna metabolita ibuprofena izlučuju se uglavnom urinom, a oštećenje bubrežne funkcije može rezultirati njihovim nakupljanjem. Značaj toga nije poznat. Za NSAIL je prijavljeno da izazivaju nefrotoksičnost u različitim oblicima: intersticijalni nefritis, nefrotski sindrom i insuficijenciju bubrega. Oštećenje bubrega usljed primjene ibuprofena obično je reverzibilno. Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, srca ili jetre, onih koji uzimaju diuretike i ACE inhibitore i starijih pacijenata potreban je oprez, jer primjena NSAIL može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega. Kod tih pacijenata dozu treba održavati što je moguće nižom, a bubrežnu funkciju treba pratiti. Kod pacijenata kod kojih se razvije teška insuficijencija bubrega, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Kombinacija upotrebe ACE inhibitora ili antagonista angiotenzinskih receptora, antiinflamatronih ljekova i tiazidnih diuretika

Istovremenom primjenom ACE inhibitora (ACE-inhibitor ili antagonist angiotenzinskih receptora), antiinflamatronog lijeka (NSAIL ili COX-2 inhibitora) i tiazidnog diuretika povećava rizik od oštećenja funkcije bubrega. To uključuje primjenu ljekova sa fiksnom kombinacijom aktivnih supstanci iz više od jedne grupe ljekova. Kod kombinovane primjene ovih ljekova potrebno je pojačano praćenje vrijednosti kreatinina u serumu, naročito ako je riječ o fiksnoj kombinaciji. Kombinaciju ljekova iz ove tri grupe treba primjenjivati uz oprez, pogotovo kod starijih pacijenata ili onih sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega.

Stariji pacijenti

Nije potrebno smanjenje preporučene doze. Međutim, potreban je oprez kod primjene ibuprofena koji zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava (pogotovo zastoja srca, gastrointestinalne ulceracije i oštećenja funkcije bubrega), ne bi trebalo da uzimanju odrasle osobe starije od 65 godina bez prethodnog razmatranja komorbiditeta i konkomitantne terapije.

Hematološki efekti

Krvne diskrazije su zabiljeležene rijetko. Pacijenti na dugotrajnom liječenju ibuprofenom treba da imaju redovan hematološki nadzor.

Anafilaktoidne reakcije

Kao uobičajena praksa tokom intravenske infuzije, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta, naročito na početku infuzije, kako bi se otkrila bilo kakva anafilaktička reakcija izazvana aktivnom ili pomoćnim supstancama.

Teške akutne reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaktički šok) zabilježene su veoma rijetko. Na prve znake reakcije preosjetljivosti nakon primjene lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju, liječenje treba prekinuti i uspostaviti simptomatsko liječenje. Osposobljeno osoblje mora pokrenuti medicinski potrebne mjere, u skladu sa simptomima.

Poremećaji koagulacije

Kao i drugi NSAIL, ibuprofen može inhibirati agregaciju trombocita. Pokazalo se da ibuprofen produžava vrijeme krvarenja (ali u granicama normalnih vrijednosti) kod zdravih ispitanika. Budući da ovaj efekat na produženje krvarenja može biti pretjeran kod pacijenata sa postojećim poremećajima hemostaze, ljekove koji sadrže ibuprofen treba koristiti sa oprezom kod osoba sa intrinzičkim poremećajima koagulacije i kod onih na antikoagulantnoj terapiji. Pacijente sa poremećajima koagulacije ili one koji su podvrgnuti hiruškoj intervenciji treba češće pratiti. Posebno medicinsko praćenje je potrebno kod pacijenata neposredno nakon velikih hiruških intervencija.

Gastrointestinalni događaji

Gastrointestinalna (GI) krvarenja, ulceracije ili perforacije, koje mogu imati i smrtni ishod, prijavljena su za sve NSAIL i mogući su bilo kada tokom njihove primjene, mogu se javiti sa ili bez upozoravajućih simptoma i bez obzira na prethodne anamnestičke podatke o ozbiljnim gastrointestinalnim događajima.

Rizik od GI krvarenja, ulceracija ili perforacija raste sa povećanjem doze NSAIL, kod pacijenata kod kojih postoje anamnestički podaci o ulkusu, pogotovo sa razvojem komplikacija kao što su krvarenje ili perforacija (vidjeti dio 4.3) i kod starijih pacijenata. Takvi pacijenti bi trebalo da započnu liječenje sa najnižom mogućom dozom.

Kod ovih pacijenata, kao i kod pacijenata kojima je neophodno liječenje acetilsalicilnom kiselinom u maloj dozi, ili drugim ljekovima koji mogu povećati rizik od gastrointestinalnih neželjenih dejstava (vidjeti u nastavku i dio 4.5), potrebno je razmotriti kombinovanu terapiju sa zaštitnim ljekovima (npr. misoprostolom ili inhibitorima protonske pumpe). Pacijenti kod kojih postoje anamnestički podaci koji bi upućivali na oboljenje gastrointestinalnog trakta, pogotovo starije osobe, treba da prijave svaki neuobičajeni abdominalni simptom (naročito gastrointestinalno krvarenje), posebno na početku liječenja.

Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih se istovremeno primjenjuju ljekovi koji mogu povećati rizik od nastanka ulkusa ili krvarenja, kao što su oralni kortikosteroidi, antikoagulansi kao varfarin, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina ili antitrombotici kao acetilsalicilna kiselina (vidjeti dio 4.5).

Zbog komponente ibuprofena, lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju se mora primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa anamnezom gastrointestinalnih bolesti (ulcerozni kolitis, Crohn-ova bolest) kao i kod pacijenata sa porfirijom.

Kod starijih pacijenata postoji povećana učestalost neželjenih dejstava NSAIL, naročito gastrointestinalnih krvarenja i perforacija, koja mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.2).

Ako tokom primjene ovog lijeka dođe do gastrointestinalnog krvarenja ili ulceracija, primjenu lijeka treba prekinuti.

Hipertenzija

NSAIL mogu dovesti do pojave nove hipertenzije ili pogoršanja postojeće hipertenzije, a pacijenti koji uzimaju antihipertenzivne ljekove sa NSAIL mogu imati oslabljen odgovor na antihipertenzive. Savjetuje se oprez pri propisivanju NSAIL pacijentima sa hipertenzijom. Krvni pritisak treba pažljivo pratiti na početku liječenja NSAIL, a kasnije u pravilnim razmacima.

Srčana insuficijencija

Kod pacijenata kod kojih postoje zadržavanje tečnosti ili srčana insuficijencija potreban je oprez, pošto je pri primjeni NSAIL ljekova primijećeno zadržavanje tečnosti i nastanak edema.

Teške kožne reakcije

NSAIL mogu veoma rijetko da izazovu ozbiljne kožne reakcije kao što su eksfoliativni dermatitis, toksična epidermalna nekroliza (TEN) i Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), koji mogu biti i sa smrtnim ishodom i nastati bez upozorenja. Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) prijavljena je povezano sa liječenjem ljekovima koji sadrže ibuprofen. Izgleda da su pacijenti izloženi najvećem riziku od ovih reakcija na početku liječenja, jer se one u većini slučajeva javljaju unutar prvog mjeseca primjene terapije.

Pacijente treba upoznati sa znakovima i simptomima ozbiljnih reakcija na koži i uputiti ih da se kod prve pojave kožnog osipa ili bilo kojeg drugog znaka preosetljivosti posavjetuju sa ljekarom.

U izuzetnim slučajevima, varičela može biti uzrok ozbiljnim infektivnim komplikacijama kože i mekih tkiva. Do danas se uloga NSAIL u pogoršanju ovih infekcija ne može isključiti. Stoga je preporučljivo izbjegavati primjenu lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju u slučaju varičele.

Astma u anamnezi

Ljekovi koji sadrže ibuprofen ne smiju se davati pacijentima sa astmom osjetljivom na acetilsalicilnu kiselinu i treba da se koriste uz oprez kod pacijenata koji već boluju od astme.

Oftalmološki efekti

Uočeni su štetni oftalmološki efekti NSAIL; u skladu sa tim, pacijenti koji razviju poremećaje vida tokom liječenja ljekovima koji sadrže ibuprofen trebali bi obaviti oftalmološki pregled.

Aseptični meningitis

Za ljekove koji sadrže ibuprofen aseptični meningitis je prijavljen rijetko, obično, ali ne uvijek, kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) ili drugim poremećajima vezivnog tkiva.

Moguća interferencija sa laboratorijskim testovima

Koristeći trenutne analitičke sisteme, paracetamol ne uzrokuje smetnje u laboratorijskim testovima. Međutim, postoje određene metode za koje postoji mogućnost laboratorijskih interferencija, kako je opisano u nastavku:

Testovi iz urina

Paracetamol u terapijskim dozama može ometati određivanje 5-hidroksiindol-sirćetne kiseline (5HIAA), uzrokujući lažno pozitivne rezultate. Lažni rezultati se mogu eliminisati izbjegavanjem uzimanja paracetamola nekoliko sati prije i tokom uzimanja uzorka urina.

Prikrivanje simptoma infekcije

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju može prikriti simptome infekcije, što može dovesti do kasnijeg započinjanja odgovarajućeg liječenja i time pogoršati ishod infekcije. Ovo je zabilježeno kod bakterijskih upala pluća i kod bakterijskih komplikacija varičele. Kada se lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju primjenjuje u svrhu liječenja povišene tjelesne temperature ili ublažavanja bola povezanih sa infekcijom, savjetuje se praćenje infekcije. U vanbolničkim uslovima pacijent bi trebao da se posavjetuje sa ljekarom ako se simptomi nastave ili pogoršaju.

Produžena primjena analgetika

Pri produženoj primjeni analgetika može se javiti glavobolja koja se ne smije liječiti povećanjem doze lijeka.

Metabolička acidoza sa velikim anjonskim zjapom (HAGMA) zbog piroglutaminske acidoze

Prijavljeni su slučajevi metaboličke acidoze sa velikim anjonskim zjapom (engl. high anion gap metabolic acidosis, HAGMA), zbog piroglutaminske acidoze kod pacijenata sa teškim oboljenjima kao što su teško oštećenje funkcije funkcije bubrega i sepsa ili kod neuhranjenih pacijenata ili sa drugim uzrocima nedostatka glutationa (kao npr. kod pacijenata sa hroničnim alkoholizmom) koji su tokom dužeg vremena liječeni paracetamolom u terapijskoj dozi ili kombinacijom paracetamola i flukloksacilina. Ukoliko se sumnja na HAGMA usljed piroglutamatne acidoze, preporučuje se hitan prekid terapije paracetamolom uz pažljivo praćenje.

Mjerenje 5-oksoprolina u urinu može biti korisno za utvrđivanje piroglutamatne acidoze kao osnovnog uzroka HAGMA kod pacijenata sa više faktora rizika.

Posebne mjere opreza

Postoje dokazi da ljekovi koji inhibiraju sintezu ciklooksigenaze/prostaglandina mogu smanjiti plodnost žena djelovanjem na ovulaciju. Efekat se povlači nakon prestanka uzimanja lijeka.

Ibuprofen treba primjenjivati samo nakon pažljivog razmatranja odnosa koristi i rizika kod pacijenata sa kongenitalnim poremećajem metabolizma porfirina (npr. akutna intermitentna porfirija).

Neželjena dejstva aktivnih supstanci, pogotovo ona koja se odnose na gastrointestinalni trakt ili centralni nervni sistem, mogu biti pojačana istovremenom primjenom NSAIL i alkohola.

Potreban je oprez kod pacijenata sa određenim stanjima koja se mogu pogoršati:

• kod pacijenata koji alergijski reaguju na druge supstance, jer imaju povećani rizik od razvoja reakcija preosjetljivosti za vrijeme primjene ovog lijeka.
• kod pacijenata koji boluju od polenske groznice, nosnih polipa ili hroničnih opstruktivnih respiratornih poremećaja, budući da kod njih postoji povećan rizik od pojave alergijske reakcije. Mogu se manifestovati kao napadi astme (tzv. analgeticima izazvana astma), Quincke-ov edem ili urtikarija.

Ovaj lijek sadrži 35.06 mg natrijuma na 100 ml, rastvora za infuziju što odgovara 1.75% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ovaj lijek je kontraindikovan u kombinaciji sa drugim ljekovima koji sadrže paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilnu kiselinu, salicilate ili sa bilo kojim drugim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), osim po preporuci ljekara.

Ibuprofen:

Kao i kod drugih ljekova koji sadrže ibuprofen, sljedeće kombinacije sa lijekom Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju treba izbjegavati:

• Dikumarolska grupa: NSAIL mogu pojačati efekat antikoagulanasa poput varfarina. Eksperimentalni podaci pokazuju da ibuprofen pojačava efekat varfarina na vrijeme krvarenja. NSAIL i dikumarolska grupa se metabolišu istim enzimom, CYP2C9.
• Antitrombotici: NSAIL se ne smiju kombinovati sa antiagregacijskim supstancama poput tiklopidina zbog aditivne inhibicije funkcije trombocita (vidjeti u nastavku).
• Metotreksat: NSAIL inhibiraju tubularnu sekreciju metotreksata, usljed čega može doći do izvjesne metaboličke interakcije sa smanjenim klirensom metotreksata. Rizik od moguće interakcije NSAIL i metotreksata takođe treba uzeti u obzir kod liječenja niskim dozama metotreksata, pogotovo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kad god se kombinuje terapija, potrebno je pratiti funkciju bubrega. Ako se NSAIL i metotreksat primjenjuju u roku od 24 sata potreban je oprez, jer se koncentracija metotreksata u plazmi može povećati, usljed čega može doći do povećane toksičnosti. Prema tome, kod liječenja visokim dozama metotreksata uvijek treba izbjegavati propisivanje NSAIL.
• Acetilsalicilna kiselina: Istovremena primjena ibuprofena i acetilsalicilne kiseline se generalno ne preporučuje zbog veće mogućnosti neželjenih dejstava. Eksperimentalni podaci pokazuju da ibuprofen može kompetitivno inhibirati efekat niske doze acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita, ako se ovi ljekovi uzimaju istovremeno. Iako postoje nesigurnosti oko ekstrapolacije ovih podataka u kliničkoj praksi, mogućnost da redovna, dugotrajna primjena ibuprofena može smanjiti kardioprotektivni efekat usljed primjene niske doze acetilsalicilne kiseline ne može se isključiti. Smatra se da pri povremenom uzimanju ibuprofena klinički značajan efekat nije vjerovatan (vidjeti dio 5.1).
• Litijum: Ibuprofen smanjuje bubrežni klirens litijuma, zbog čega koncentracija litijuma u serumu može porasti. Kombinaciju treba izbjegavati, osim ako se mogu raditi česte provjere litijuma u serumu i prema potrebi smanjiti doze litijuma.
• Srčani glikozidi: NSAIL mogu pogoršati srčanu insuficijenciju, smanjiti glomerularnu filtraciju i povećati koncentraciju srčanih glikozida u plazmi (npr. digoksin).
• Mifepriston: Do smanjenja efikasnosti lijeka teoretski može doći zbog antiprostaglandinskih svojstava nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu kiselinu. Ograničeni dokazi upućuju na to da istovremena primjena NSAIL na dan primjene prostaglandina ne utiče negativno na efekte mifepristona ili prostaglandina na dozrijevanje cerviksa ili kontraktilnost materice i ne smanjuje kliničku efikasnost medicinskog prekida trudnoće.
• ACE inhibitori i antagonisti angiotenzina II: Postoji povećan rizik od akutne insuficijencije bubrega, koja je najčešće reverzibilna, kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani pacijenti i/ili stariji pacijenti) ako se istovremeno primjene ACE inhibitori ili antagonisti angiotenzina II sa NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2. Stoga, pri istovremenoj primjeni, potreban je oprez kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega, pogotovo kod starijih pacijenata. Pacijenti treba da budu odgovarajuće hidrirani i potrebno je razmotriti mogućnost praćenja funkcije bubrega na početku primjene kombinovanog liječenja kao i redovno tokom liječenja (vidjeti dio 4.4).
• Beta blokatori: NSAIL djeluju na antihipertenzivni efekat ljekova koji blokiraju beta adrenoceptore.
• Sulfonilurea: Zabiljeleženo je nekoliko slučajeva hipoglikemije kod pacijenata koji uzimaju sulfonilureu i ibuprofen.
• Zidovudin: Dokazano je da kod HIV-pozitivnih pacijenata sa hemofilijom primjenom ibuprofena sa zidovudinom dovodi do povećanog rizika od nastanka hemartroza i hematoma.
• Hinolonski antibiotici: Ispitivanja na životinjama pokazala su da NSAIL mogu povećati rizik od konvulzija povezanih sa hinolonskim antibioticima. Pacijenti koji su na terapiji NSAIL i hinolonskim antibioticima mogu imati povećan rizik od razvoja konvulzija.
• Tiazidi, tiazidima srodni diuretici i diuretici Henleove petlje: NSAIL mogu smanjiti diuretički efekat furosemida i bumetanida, vjerovatno inhibicijom sinteze prostaglandina. Takođe mogu smanjiti antihipertenzivni efekat tiazida.
• Diuretici koji štede kalijum: Istovremena primjena može dovesti do hiperkalijemije.
• Aminoglikozidi: NSAIL mogu smanjiti izlučivanje aminoglikozida.
• Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): I SSRI i NSAIL uzrokuju povećani rizik od krvarenja, npr. iz gastrointestinalnog trakta. Taj se rizik povećava primjenom kombinovane terapije. Mehanizam može biti povezan sa smanjenim preuzimanjem serotonina u trombocite (vidjeti dio 4.4).
• Ciklosporin: Smatra se da istovremena primjena NSAIL i ciklosporina može povećati rizik od nefrotoksičnosti usljed smanjene sinteze prostaciklina u bubregu. U skladu s tim, u slučaju primjene kombinovanog liječenja, bubrežna funkcija mora se pažljivo pratiti.
• Kaptopril: Eksperimentalni podaci pokazuju da ibuprofen suzbija efekat kaptoprila na izlučivanje natrijuma.
• Takrolimus: Smatra se da istovremena primjena NSAIL i takrolimusa može povećati rizik od nefrotoksičnosti zbog smanjene sinteze prostaciklina u bubregu. U skladu s tim, u slučaju kombinovanog liječenja, bubrežna funkcija mora se pažljivo pratiti.
• Kortikosteroidi: Istovremenim liječenjem povećava se rizik od gastrointestinalnih ulceracija ili krvarenja.
• CYP2C9 inhibitori: Istovremena primjena ibuprofena sa inhibitorima CYP2C9 može povećati izloženost ibuprofenu (supstrat CYP2C9). U ispitivanju sa vorikonazolom i flukonazolom (inhibitorima CYP2C9) prikazano je povećano izlaganje S (+) - ibuprofenu za oko 80 do 100%. Smanjivanje doze ibuprofena trebalo bi razmotriti kada se istovremeno primjenjuju snažni inhibitori CYP2C9, naročito ako se ibuprofen u visokoj dozi daje sa vorikonazolom ili flukonazolom.
• Fenitoin: Koncentracije fenitoina u plazmi mogu se povećati tokom istovremenog liječenja ibuprofenom i stoga se rizik od toksičnosti može povećati.
• Probenecid i sulfinpirazon: Ljekovi koji sadrže probenecid ili sulfinpirazon mogu odložiti izlučivanje ibuprofena.
• Biljni ekstrakti: Ginkgo biloba može povećati rizik od krvarenja kod istovremene primjene sa NSAIL.

Paracetamol:

• Probenecid izaziva skoro dvostruko smanjenje klirensa paracetamola tako što inhibira njegovu konjugaciju sa glukuronskom kiselinom. Kod istovremene primjene sa probenecidom, treba razmotriti smanjenje doze paracetamola.
• Ljekovi koji indukuju enzime, poput određenih antiepileptika (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju PIK paracetamola u plazmi za približno 60% u farmakokinetičkim ispitivanjima. Ostale supstance koje imaju svojstvo indukovanja enzima (tj. rifampicin, Hypericum) takođe mogu dovesti do smanjenja koncentracija paracetamola. Osim toga, rizik od oštećenja funkcije jetre tokom liječenja najvećom preporučenom dozom paracetamola vjerovatno je veći kod pacijenata koji uzimaju ljekove koji indukuju enzime.
• Zidovudin može uticati na metabolizam paracetamola i obrnuto, što može povećati toksičnost oba lijeka.
• Antikoagulantni ljekovi (varfarin) - može biti potrebno smanjenje doze ako se paracetamol i antikoagulansi uzimaju duže vrijeme.
• Zabilježena je teška hepatotoksičnost uz terapijske doze ili umjereno predoziranje paracetamolom kod pacijenata koji su primali izonijazid sam ili sa drugim ljekovima za tuberkulozu.
• Paracetamol može uticati na farmakokinetiku hloramfenikola. Praćenje nivoa hloramfenikola u plazmi preporučuje se ako se paracetamol primjenjuje u kombinaciji sa injekcijama hloramfenikola.
• Etanol povećava toksičnost paracetamola, vjerovatno indukcijom stvaranja hepatotoksičnih produkata porijeklom od paracetamola u jetri.
• Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni paracetamola i flukloksacilina jer je istovremeno uzimanje tih ljekova povezano sa metaboličkom acidozom sa povišenim anjonskim zjapom usljed piroglutamatne acidoze, posebno kod pacijenata kojih su prisutni faktori rizika (vidjeti dio 4.4).

Efekti na laboratorijske testove

Primjena paracetamola može uticati na testove za određivanje mokraćne kiseline u krvi metodom fosfotungstične kiseline i na određivanje glukoze u krvi metodom glukoza-oksidaza-peroksidaze.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni ovog lijeka kod ljudi tokom trudnoće. Zbog komponente ibuprofena, lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju je kontraindikovan tokom trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti u nastavku).

Za ibuprofen

Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno uticati na trudnoću i/ili embrio/fetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških ispitivanja pokazuju povećan rizik od pobačaja, srčanih malformacija i gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od razvoja kardiovaskularnih malformacija je povećan sa manje od 1% na približno 1.5%. Pretpostavlja se da se rizik povećava sa dozom i trajanjem liječenja. Kod životinja, rezultati primjene inhibitora sinteze prostaglandina su pokazali veći gubitak ploda i prije i poslije njegove implantacije u matericu te povećanje embrio/fetalne smrtnosti. Osim toga, kod životinja koje su dobijale inhibitore sinteze prostaglandina tokom perioda organogeneze, zabilježena je povećana učestalost različitih malformacija, uključujući kardiovaskularne. Od dvadesete nedjelje trudnoće nadalje, primjena lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju može uzrokovati oligohidramnion koji je posljedica fetalne bubrežne disfunkcije. Ovo se obično događa tokom započinjanja liječenja i obično je reverzibilno nakon prekida liječenja. Dodatno, postoje izvještaji o suženju duktusa arterioususa nakon primjene ove terapije u drugom tromjesečju, od kojih se većina povukla nakon prestanka liječenja. Stoga, tokom prvog i drugog tromjesečja trudnoće lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju se ne bi trebao primjenjivati, osim ukoliko je to nužno potrebno. Ako lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju koristi žena koja pokušava da zatrudni ili je u prvom i drugom tromjesečju trudnoće, dozu treba održavati što nižom, a trajanje liječenja što kraćim.

Antenatalno praćenje oligohidramniona i konstrikcije duktusa arterioususa treba razmotriti nakon izlaganja lijeku Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju nekoliko dana od dvadesete nedjelje trudnoće nadalje. Primjenu lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju treba prekinuti ukoliko se otkrije oligohidramnion ili konstrikcija duktusa arterioususa.

U trećem tromjesečju trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina fetus mogu izložiti:

-kardiopulmonarnoj toksičnosti (prijevremenoj konstrikciji/zatvaranju duktusa arterioususa i plućnoj hipertenziji);

-renalnoj disfunkciji (vidjeti gore);

majku i novorođenče, na kraju trudnoće, izložiti:

-mogućem produženju vremena krvarenja, antiagregacijskom efektu koji se može pojaviti i u veoma niskim dozama,

-inhibiciji kontrakcije materice koja uzrokuje odložene ili produžene trudove.

Shodno navedenom, lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju je kontraindikovan u trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).

Za paracetamol

Velika količina podataka kod trudnica koje koriste paracetamol ne ukazuje na pojavu malformacija niti feto/neonatalnu toksičnost. Epidemiološka ispitivanja neurološkog razvoja kod djece izložene paracetamolu in utero pokazuju nejasne rezultate. U slučaju kliničke potrebe paracetamol se može primijeniti tokom trudnoće, ali treba primjenjivati najnižu efikasnu dozu u najkraćem mogućem vremenu i sa najmanjom mogućom učestalošću primjene.

Dojenje

Paracetamol se izlučuje u majčino mlijeko, ali u količini koja nije klinički značajna i prema dostupnim objavljenim podacima dojenje nije kontraindikovano, sve dok se ne prekorači preporučena doza.

Ibuprofen i njegovi metaboliti mogu proći u majčino mlijeko samo u malim količinama. Sa terapijskim dozama tokom kratkotrajnog liječenja, rizik od uticaja na novorođenče čini se malo vjerovatnim.

Imajući gore navedeno u vidu, prekid dojenja nije potreban kod kratkotrajne primjene ovog lijeka u preporučenim dozama.

Plodnost

Primjena lijeka može smanjiti plodnost žena i ne preporučuje se ženama koje pokušavaju začeti. Kod žena koje imaju problema sa začećem ili koje prolaze testove utvrđivanja neplodnosti treba razmotriti prekid uzimanja lijeka.

Nakon uzimanja NSAIL moguća su neželjena dejstva poput vrtoglavice, pospanosti, umora i smetnji vida. Pacijenti kod kojih se razviju ta neželjena dejstva ne smiju voziti ni rukovati mašinama.

U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju i paracetamol 500 mg/ibuprofen 150 mg film tabletama nijesu zabilježena dodatna neželjena dejstva osim onih koje su zabilježene za paracetamol ili ibuprofen pojedinačno.

Neželjena dejstva navedena u nastavku prikazana su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti:

veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000); veoma rijetko (< 1/10 000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena ibuprofena, naročito u visokoj dozi (2400 mg/dan), može biti povezana sa blago povećanim rizikom od arterijskih trombotičkih događaja (na primjer infarkt miokarda ili moždani udar) (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi metaboličke acidoze sa povećanim amnionskim zjapom zbog piroglutamatne acidoze primijećeni su kod pacijenata sa povećanim rizikom a koji su primali paracetamol (vidjeti dio 4.4).

Piroglutamatna acidoza može se javiti kao posljedica malih vrijednosti glutationa kod tih pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Paracetamol

Oštećenje jetre pa čak i insuficijencija mogu se pojaviti nakon predoziranja paracetamolom. Simptomi predoziranja paracetamolom u prva 24 sata su bljedilo, mučnina, povraćanje, anoreksija i bolovi u stomaku. Oštećenje jetre može se primijetiti 12 do 48 sati nakon uzimanja paracetamola. Mogu nastupiti nepravilnosti u metabolizmu glukoze i metabolička acidoza. Kod teškog trovanja, insuficijencija jetre može napredovati do encefalopatije, kome i smrti. Akutna insuficijencija bubrega sa akutnom tubularnom nekrozom može se razviti i bez teškog oštećenja jetre. Prijavljena je pojava srčanih aritmija. Oštećenje jetre moguće je kod odraslih osoba koje su uzele 10 g ili više paracetamola, zbog prekomjerne količine toksičnog metabolita.

Ibuprofen

Simptomi uključuju mučninu, bolove u stomaku i povraćanje, vrtoglavicu, konvulzije i rijetko gubitak svijesti. Klinička slika predoziranja ibuprofenom koja može nastati je depresija centralnog nervnog sistema i respiratornog sistema.

U težim slučajevima trovanja može doći do metaboličke acidoze.

Produžena primjena u dozama većim od preporučenih ili predoziranje mogu dovesti do bubrežne tubularne acidoze i hipokalijemije.

Liječenje

Paracetamol

Liječenje predoziranja paracetamolom potrebno je sprovesti što hitnije, čak i kad nema očiglednih simptoma zbog rizika od oštećenja jetre, koji se mogu pojaviti nakon nekoliko sati ili čak dana. Savjetuje se liječenje bez odlaganja bilo kojeg pacijenta koji je u prethodna 4 sata unio 7.5 g ili više paracetamola. Treba razmotriti ispiranje želuca. Potrebno je što prije započeti specifično liječenje antidotom, poput acetilcisteina (intravenski) ili metionina (oralno), kako bi se uklonila oštećenja jetre.

Acetilcistein je najefikasniji kada se daje u vremenu do 8 sati nakon predoziranja, a efikasnost progresivno slabi između 8 i 16 sati. Nekad se vjerovalo da započinjanje liječenja nakon 15 sati od predoziranja nema nikakve koristi i može pogoršati rizik od encefalopatije izazvane oštećenjem jetre. Međutim, pokazalo se da je kasna primjena sigurna, a ispitivanja kod pacijenata liječenih do 36 sati nakon ingestije ukazuju da se pozitivni rezultati mogu dobiti i nakon 15 sati od uzimanja lijeka. Dodatno, pokazalo se da primjena acetilcisteina intravenskim putem kod pacijenata koji su već razvili fulminantnu insuficijenciju jetre smanjuje morbiditet i mortalitet.

Početna doza od 150 mg/kg acetilcisteina u 200 ml 5%-tne glukoze daje se intravenski tokom 15 minuta, a zatim i.v. infuzija od 50 mg/kg u 500 ml 5%-tne glukoze tokom 4 sata, a zatim 100 mg/kg u 1 litru 5%-tne glukoze tokom 16 sati. Volumen i.v. tečnosti treba prilagoditi za djecu.

Metionin se daje oralnim putem, 2.5 g svaka 4 sata, do 10 g. Liječenje metioninom mora započeti unutar 10 sati od uzimanja paracetamola; inače neće biti efikasan i može pogoršati oštećenje jetre.

Dokazi o ozbiljnim simptomima možda neće postati očigledni do 4 ili 5 dana nakon predoziranja i pacijente treba pažljivo posmatrati tokom dužeg perioda.

Ibuprofen

Liječenje treba da bude simptomatsko i uključuje održavanje prohodnosti disajnih puteva kao i praćenje srčanih i vitalnih znakova dok ne postanu stabilni. Ispiranje želuca preporučuje se samo unutar 60 minuta od uzimanja doze opasne po život. Kako je lijek kiseo i izlučuje se urinom, teoretski je korisno davati bazu i indukovati diurezu. Uz potporne mjere, peroralna primjena aktivnog uglja može pomoći u smanjenju resorpcije i reapsorpcije tablete ibuprofena.

Farmakoterapijska grupa: Ostali analgetici i antipiretici. Anilidi.

ATC kod: N02BE51

Mehanizam dejstva

Iako tačno mjesto i mehanizam analgetskog djelovanja paracetamola nije jasno definisano, smatra se da indukuje analgeziju povećanjem praga bola. Potencijalni mehanizam može uključivati inhibiciju puta azot oksida posredovanog raznim neurotransmiterskim receptorima, uključujući N-metil-D-aspartat i supstancu P.

Ibuprofen je derivat propionske kiseline sa analgetskim, antiinflamatornim i antipiretskim djelovanjem. Terapeutski efekti kao NSAIL rezultat su njegovog inhibitornog efekta na enzim ciklo-oksigenazu, što dovodi do smanjenja sinteze prostaglandina.

Eksperimentalni podaci upućuju na to da ibuprofen može kompetitivno inhibirati efekat niske doze acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita, ako se oba lijeka uzimaju istovremeno. Neka farmakodinamička ispitivanja pokazuju smanjeni efekat acetilsalicilne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita kad se pojedinačna doza ibuprofena od 400 mg uzme unutar 8 sati prije, ili unutar 30 minuta nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline sa trenutnim oslobađanjem (81 mg). Iako postoji nesigurnost ekstrapolacije ovih podataka u kliničkoj praksi, mogućnost da će redovna, dugotrajna primjena ibuprofena možda smanjiti kardioprotektivni efekat niske doze acetilsalicilne kiseline ne može se isključiti. Smatra se da pri povremenom uzimanju ibuprofena klinički značajan efekat nije vjerovatan (vidjeti dio 4.5).

Klinička ispitivanja

Klinička ispitivanja sa lijekom Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju nijesu uključivala ispitanike starije od 65 godina da bi utvrdilo da li reaguju drugačije nego mlađi ispitanici.

U fazi III ispitivanja efikasnosti kod 276 pacijenata sa blagim do umjerenim bolom nakon hiruške intervencije bunionektomije, lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju je pružio veće olakšanje bola od placeba ili uporedivih doza paracetamola ili ibuprofena.

Analiza vremenski prilagođenih sumarnih razlika u intenzitetu bola (engl. Summed Pain Intensity Difference, SPID) 0-48 sati pokazala je da lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju (srednja vrijednost = 23.41, SE = 2.50) efikasnije ublažava bol od placeba (srednja vrijednost = -1.30, SE = 3.07), paracetamola (srednja vrijednost = 10.42, SE = 2.50) ili ibuprofena (srednja vrijednost = 9.51, SE = 2.49), sa visokim stepenom statističkog značaja (p < 0.001).

Resorpcija

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju primjenjuje se kao 15-minutna infuzija, a najveća koncentracija svakog lijeka u plazmi postiže se na kraju infuzije. Dva aktivna lijeka u lijeku Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju dostižu najveće koncentracije u plazmi u istom vremenskom okviru i imaju slično poluvrijeme eliminacije u plazmi (paracetamol 2.39 ± 0.27 sati, ibuprofen 1.88 ± 0.28 sati).

Farmakokinetički parametri lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju, utvrđeni ispitivanjem kod 29 zdravih dobrovoljaca, prikazani su u tabeli 2.

Tabela 2: Srednja vrijednost (SD) farmakokinetičkih parametara paracetamola i ibuprofena u svakoj terapijskoj grupi

Napomena: Paracetamol/Ibuprofen tablete = paracetamol 500 mg/ibuprofen 150 mg film tablete

Farmakokinetički parametri bili su slični nakon pojedinačne doze lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju primijenjene intravenski ili peroralno, osim što je Cmax intravenske formulacije dvostruko veći od oralne formulacije i, kao što se očekivalo, Tmax nakon intravenske primjene postignut je mnogo brže (u 15 minuta) nego sa peroralnom formulacijom.

Distribucija

Paracetamol se raspoređuje u većini tjelesnih tkiva. Ibuprofen se u visokom stepenu vezuje (90-99%) za proteine ​​ plazme.

Metabolizam

Paracetamol se najvećim djelom metaboliše u jetri i izlučuje se u urinu u obliku neaktivnih konjugata glukuronida i sulfata. Manje od 5% se izlučuje nepromijenjeno. Metaboliti paracetamola uključuju sporedni hidroksilovani metabolit koji je hepatotoksičan. Ovaj aktivni metabolit se detoksifikuje konjugacijom sa glutationom, međutim, može se nakupiti nakon predoziranja paracetamolom i ako se to ne liječi, može izazvati ozbiljno, pa čak i nepovratno oštećenje jetre.

Ibuprofen se najvećim dijelom metaboliše u neaktivna jedinjenja u jetri, uglavnom glukuronidacijom.

U kliničkom ispitivanju sa jednom dozom, efekat ibuprofena na oksidativni metabolizam paracetamola procijenjen je kod zdravih dobrovoljaca u uslovima gladovanjai. Rezultati ispitivanja pokazali su da ibuprofen nije mijenjao količinu paracetamola koji je podvrgnut oksidativnom metabolizmu, jer je količina paracetamola i njegovih metabolita (merkapturat, cistein-, glukuronid- i sulfat-paracetamol) bila slična kada se primjenjuje sam, kao paracetamol ili istovremeno sa ibuprofenom (kao fiksna kombinacija).

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije paracetamola varira od 1 do 3 sata.

I neaktivni metaboliti i mala količina nepromijenjenog ibuprofena se brzo i potpuno izlučuju putem bubrega, pri čemu se 95% primijenjene doze eliminiše urinom u roku četiri sata od ingestije. Poluvrijeme eliminacije ibuprofena kreće se u rasponu od 1.9 do 2.2 sata.

U ispitivanjima toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza sprovedenim na pacovima, istovremena primjena paracetamola i ibuprofena u odnosu koji odgovara lijeku Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju (tj. u odnosu paracetamol-ibuprofen od 3.3 : 1) i pri nivou izloženosti sličnom nivoima izloženosti kod ljudi koji bi primili lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju u najvećoj preporučenoj dozi nijesu povećali rizik od gastrointestinalne ili renalne toksičnosti.

Efekat pojedinačnih intravenskih ili perivenskih doza lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml mg rastvor za infuziju u ispitivanju akutne lokalne iritacije kod mužjaka kunića pokazao je da lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju ima slab potencijal za stvaranje lokalne iritacije kad se primjenjuje intravenski u preporučenoj dozi. Nadalje, pri sprovođenju in vitro procjene kompatibilnosti krvi nije primijećena dodatna hemoliza, flokulacija/precipitacija proteina plazme ili agregacija trombocita sa lijekom Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju u odnosu na primjenu samo paracetamola i.v. ili ibuprofen i.v.

Ibuprofen

Subhronična i hronična toksičnost ibuprofena u ispitivanjima na životinjama uočena je uglavnom u vidu lezija i ulceracija u gastrointestinalnom traktu. Ispitivanja in vitro i in vivo nijesu dala klinički značajan dokaz o mutagenom potencijalu ibuprofena. U ispitivanjima sprovedenim na pacovima i miševima nije pronađen dokaz o kancerogenim efektima ibuprofena. Ibuprofen inhibira ovulaciju kod kunića i ometa implantaciju kod različitih životinjskih vrsta (kunići, pacovi, miševi). Eksperimentalna istraživanja su pokazala da ibuprofen prolazi kroz placentu. Nakon primjena doza toksičnih za majku, kod potomstva je porasla incidenca malformacija (npr. ventrikularni septalni defekt).

Paracetamol

Paracetamol u hepatotoksičnim dozama pokazao je genotoksični i kancerogeni potencijal (tumori jetre i bešike), kod miševa i pacova. Međutim, smatra se da je ta genotoksična i kancerogena aktivnost povezana s promjenama u metabolizmu paracetamola u visokim dozama/koncentracijama i ne predstavlja rizik za kliničku upotrebu.

Nijesu dostupna konvencionalna ispitivanja u skladu sa trenutno važećim standardima za procjenu reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Cistein hidrohlorid monohidrat

Dinatrijum fosfat dihidrat

Manitol

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

2 godine

Čuvati na temperaturi do 25ºC. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek Comboval, 10 mg/ml + 3 mg/ml, rastvor za infuziju je dostupan u providnim, staklenim bočicama tipa II, od 100 ml, zatvorenim sivim brombutilnim gumenim čepom i aluminijumskim „flip-off“ poklopcem. U pakovanju se nalazi 10 bočica.

Vizualno pregledajte lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju prije primjene na prisustvo čestica i diskoloraciju, kad god rastvor i pakovanje to dopuštaju. Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive neprozirne čestice, promjene boje ili druge strane čestice.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa rastvaračima. Ako je za jednu dozu potrebno manje od pune bočice, treba primijeniti odgovarajuću količinu, a preostali rastvor odbaciti (takođe vidjeti dio 4.2).

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju treba primijeniti samo za jednog pacijenta, jednokratno. Ne sadrži konzervans.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju sadrži aktivne supstance paracetamol i ibuprofen. Ibuprofen pripada grupi ljekova pod nazivom nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL). Paracetamol je analgetik koji djeluje na drugačiji način od ibuprofena, a obje aktivne supstance zajedno ublažavaju bol.

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju se koristi kod odraslih za kratkotrajno simptomatsko liječenje akutnog bola umjerenog intenziteta, gdje je potreban intravenski put primjene i/ili kad drugi putevi primjene nijesu mogući.

Lijek Comboval ne smijete koristiti:

-ako ste alergični na aktivne supstance, druge NSAIL ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6)

• ako patite od teške insuficijencije srca, bubrega ili jetre
• ako redovno konzumirate velike količine alkohola
• ako imate astmu, urtikariju ili reakcije alergijskog tipa poslije uzimanja acetilsalicilne kiseline ili drugih NSAIL
• ako ste ikada imali krvarenja iz sistema organa za varenje ili perforacije tokom prethodnog liječenja nekim od ljekova iz grupe NSAIL
• ako imate ili ste imali ponavljajuće peptičke ulkuse (čirevi na želucu ili dvanaestopalačnom crijevu) ili krvarenja (dvije ili više odvojenih epizoda dokazanih čireva ili krvarenja)
• ako imate krvarenje u mozgu (cerebrovaskularno krvarenje) ili drugo aktivno krvarenje
• ako imate poremećaj zgrušavanja krvi ili povećanu sklonost krvarenjima
• ako imate tešku dehidraciju (zbog povraćanja, proliva ili nedovoljnog unosa tečnosti)
• ako ste u zadnjem tromjesečju trudnoće
• ako ste mlađi od 18 godina.

Upozorenja i mjere opreza:

Kako bi se izbjegao rizik od predoziranja,

• provjerite sadrže li drugi ljekovi koje istovremeno uzimate paracetamol,
• ne prekoračujte najveće preporučene doze (vidjeti dio 3).

Neželjena dejstva se mogu svesti na minimum primjenom najniže efikasne doze tokom najkraćeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma. Ne primjenjujte lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju duže od 2 dana.

Tokom terapije lijekom Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju odmah obavijestite svog ljekara ukoliko bolujete od teških bolesti, uključujući teško oštećenje funkcije bubrega ili sepsu (kada bakterije i njihovi toksini cirkulišu kroz krv, što dovodi do oštećenja organa) ili ukoliko patite od neuhranjenosti, hroničnog alkoholizma ili ukoliko istovremeno uzimate flukloksacilin (antibiotik). Ozbiljno stanje poznato kao metabolička acidoza (poremećaj krvi i volumena tečnosti) zabilježeno je kod pacijenata u tim situacijama kada se paracetamol uzima zajedno sa flukloksacilinom. Simptomi metaboličke acidoze mogu uključivati: ozbiljne poteškoće sa disanjem koje uključuju duboko i ubrzano disanje, pospanost, mučninu i povraćanje.

Obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju ako:

• uzimate druge ljekove koji sadrže paracetamol, ibuprofen ili druge NSAIL za ublažavanje bolova (kako bi izbjegli rizik od predoziranja)
• imate srčanih problema, uključujući insuficijenciju srca, anginu pektoris (bol u grudnom košu) ili ako ste imali srčani udar, ugradnju bajpasa, bolest perifernih arterija (slaba cirkulacija u nogama ili stopalima zbog suženih ili začepljenih arterija) ili bilo koju vrstu moždanog udara (uključujući „mini“ moždani udar ili prolazni ishemijski napad [TIA])
• imate visoki krvni pritisak, dijabetes, povećane vrijednosti holesterola, istoriju srčane bolesti ili moždanog udara u porodici ili ako ste pušač
• imate bolesti jetre, hepatitis, bolesti bubrega ili tegobe pri mokrenju
• trenutno imate infekciju, jer lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju može prikriti simptome ili znakove infekcije (povišena tjelesna temperature, bol i oticanje)
• imate ili ste prethodno imali gorušicu, otežano varenje, čir na želucu ili bilo koje druge tegobe želuca
• ste nedavno imali ili je potrebno da se u narednom vremenskom periodu podvrgnete hiruškom zahvatu
• imate infekciju (vidjeti dio „Infekcije“ u nastavku)
• imate astmu
• dehidrirani ste ili imate proliv
• imate hronične upalne bolesti crijeva kao što su ulcerozni kolitis ili Crohn-ova bolest
• imate naslijeđen genetski ili stečeni poremećaj određenih enzima koji se manifestuje ili neurološkim komplikacijama ili kožnim problemima ili povremeno oboje, tj. porfiriju
• bolujete od autoimune bolesti kao što je sistemski lupus eritematozus ili druge bolesti vezivnog tkiva, jer postoji povećan rizik od aseptičnog meningitisa (upala zaštitne membrane koja okružuje mozak)
• patite od polenske groznice, nosnih polipa ili hroničnih opstruktivnih bolesti pluća jer postoji povećani rizik od alergijskih reakcija
• ste trudni ili planirate trudnoću (vidjeti dio „Trudnoća, dojenje i plodnost“).

Kardiovaskularni rizik

Protivupalni ljekovi/ljekovi protiv bolova poput ibuprofena mogu biti povezani sa blago povišenim rizikom od srčanog ili moždanog udara, naročito kada se upotrebljavaju u visokim dozama. Nemojte prekoračiti preporučenu dozu ili dužinu trajanja liječenja.

Gastrointestinalni simptomi

Ozbiljne gastrointestinalne neželjene reakcije (zahvataju želudac i crijeva) zabilježene su tokom primjene NSAIL uključujući ibuprofen. Mogu se pojaviti sa ili bez upozoravajućih simptoma. Rizik od ovih neželjenih reakcija veći je kod pacijenata koji su ranije imali čir na želucu ili crijevima, naročito uz razvoj komplikacija kao što su krvarenje ili perforacija. Rizik od gastrointestinalnih neželjenih dejstava je veći kod starijih osoba. Ako ste ranije imali neko oboljenje u gastrointestinalnom sistemu, obavezno o tome obavijestite ljekara i pripazite na svaki neuobičajeni simptom u stomaku, uključujući mučninu, povraćanje, proliv, zatvor (otežano pražnjenje crijeva), otežano varenje, bol u stomaku, stolicu poput katrana ili povraćanje krvi.

Starije osobe prije započinjanja terapije ovim lijekom treba da se obrate ljekaru za savjet. Kod starijih osoba je veći rizik pojave neželjenih dejstava, pogotovo krvarenja i perforacija u sistemu organa za varenje.

Kožne reakcije

Zabilježene su teške kožne reakcije povezane sa liječenjem ibuprofenom. Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako Vam se pojavi bilo kakav osip na koži, oštećenje sluzokože, plikovi ili drugi znakovi alergije jer to mogu biti prvi znakovi vrlo ozbiljne kožne reakcije. Pogledajte dio 4.

Infekcije

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju može prikriti simptome infekcije poput povišene tjelesne temperature i bola. Stoga je moguće da lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju može odložiti odgovarajuće liječenje infekcije, što može dovesti do povećanog rizika od komplikacija. To je uočeno kod bakterijskih upala pluća i bakterijskih infekcija kože povezanih sa ovčijim boginjama. Ako primate ovaj lijek dok imate infekciju, a simptomi infekcije potraju ili se pogoršavaju, odmah se obratite ljekaru.

Produžena primjena ljekova protiv bolova

Dugotrajno uzimanje bilo koje vrste ljekova protiv bolova može uzrokovati glavobolje, koje se ne smiju liječiti sa dodatnim ljekovima protiv bolova. Ako mislite da se ovo odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Problemi sa vidom

Ako primijetite bilo kakve probleme sa vidom nakon primjene lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju prestanite sa primjenom lijeka i obratite se ljekaru.

Djeca i adolescenti

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Uvijek obavijestite ljekara ako uzimate druge ljekove koji sadrže paracetamol, ibuprofen ili druge NSAIL za ublažavanje bolova, uključujući one koji se mogu nabaviti bez recepta. Ovo je da bi se izbjegao rizik od predoziranja.

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju može uticati na neke druge ljekove ili na njega mogu uticati drugi ljekovi. Na primjer:

• acetilsalicilna kiselina, salicilati ili drugi NSAIL (uključujući i COX-2 inhibitore poput celekoksiba ili etorikoksiba);
• ljekovi za liječenje srčanih tegoba (npr. digoksin ili beta blokatori);
• kortikosteroidi poput prednizona, kortizona;
• ljekovi koji pripadaju grupi antikoagulanasa (tj. razrjeđuju krv/sprečavaju zgrušavanje krvi, na primjer acetilsalicilna kiselina, varfarin, tiklopidin);
• ljekovi koji snižavaju visoki krvni pritisak (ACE inhibitori poput kaptoprila, beta-blokatori poput atenolola, antagonisti receptora angiotenzina-II kao što je losartan);
• ljekovi koji se propisuju za epilepsiju ili konvulzije (napade) (npr. fenitoin, fenobarbital, karbamazepin);
• ljekovi koji se propisuju u terapiji manije (npr. litijum);
• ljekovi za liječenje depresije, npr SSRI (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina)
• probenecid, lijek za liječenje gihta;
• diuretici, ljekovi koji povećavaju izlučivanje urina;
• metotreksat, lijek za liječenje artritisa i nekih oblika raka;
• takrolimus ili ciklosporin, imunosupresivni ljekovi koji se koriste nakon presađivanja organa;
• zidovudin, lijek za liječenje HIV-a (virus koji uzrokuje AIDS);
• ljekovi iz grupe sulfonilurea, za liječenje šećerne bolesti;
• vrsta antibiotika poznata kao hinolonski antibiotici (npr. ciprofoksacin);
• vrsta antibiotika poznata kao aminoglikozidi (npr. gentamicin, streptomicin);
• hloramfenikol, antibiotik koji se propisuje za liječenje ušnih i očnih infekcija;
• ljekovi za liječenje gljivičnih infekcija kao što su vorikonazol ili flukonazol;
• ljekovi za liječenje tuberkuloze, poput izonijazida i rifampicina;
• mifepriston, lijek koji se primjenjuje kod medicinskog prekida trudnoće;
• neki biljni ljekovi, poput ginka bilobe (koji se ponekad koristi za liječenje demencije) ili kantariona (Hypericum, koji se koristi kod blage depresije);

- flukloksacilin (antibiotik), koji se propisuje zbog ozbiljnog rizika od poremećaja krvi i volumena tečnosti (poznatog kao metabolička acidoza) koji se mora hitno liječiti (vidjeti dio 2).

Liječenje lijekom Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju moglo bi takođe uticati na neke druge ljekove ili bi oni mogli uticati na njega. Uvijek provjerite sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete bilo koji drugi lijek.

Ako treba da obavite analizu uzorka krvi ili mokraće, obavijestite ljekara da uzimate ovaj lijek jer može uticati na rezultate laboratorijskih analiza.

Uzimanje lijeka Comboval sa alkoholom

Treba izbjegavati konzumiranje alkohola tokom primjene ovog lijeka. Kombinacija alkohola sa lijekom Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju može dovesti do oštećenja jetre.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate dijete, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Nemojte primjenjivati lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju ukoliko ste u zadnjem tromjesečju trudnoće jer bi mogao naštetiti Vašem nerođenom djetetu ili uzrokovati probleme pri porođaju. Može uzrokovati probleme sa bubrezima i srcem kod Vašeg nerođenog djeteta. Ovo može uticati na Vašu i djetetovu sklonost ka krvarenju i uzrokovati kasniji ili produženi porođaj od očekivanog.

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju ne smije se primjenjivati tokom prvih 6 mjeseci trudnoće, osim ukoliko to nije apsolutno potrebno i ukoliko Vam to nije savjetovao Vaš ljekar. Ukoliko Vam je potrebno liječenje u tom periodu ili dok pokušavate da zatrudnite, treba da koristite najnižu moguću dozu u najkraćem mogućem vremenu. Ukoliko se lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju primjenjuje duže od nekoliko dana nakon dvadesete nedjelje trudnoće, može uzrokovati probleme sa bubrezima kod Vašeg nerođenog djeteta što može dovesti do niskih nivoa plodove vode koja okružuje dijete (oligohidramnion) ili suženja krvnog suda (duktus arteriosus) u srcu djeteta. Ako Vam je potrebno liječenje duže od nekoliko dana, ljekar Vam može preporučiti dodatno praćenje.

Dojenje

Samo male količine paracetamola i ibuprofena prolaze u majčino mlijeko. Ovaj lijek se smije primjenjivati tokom dojenja ako se uzima u preporučenoj dozi i vrijeme liječenja je najkraće moguće.

Plodnost

Ovaj lijek može smanjiti plodnost kod žena i ne preporučuje se ženama koje pokušavaju da zatrudne. To djelovanje je reverzibilno nakon prestanka primjene lijeka.

Uticaj lijeka Comboval na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Neželjena dejstva poput vrtoglavice, pospanosti, umora i poremećaja vida moguće su nakon uzimanja NSAIL. Nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama ako na taj način ovaj lijek djeluje na Vas.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Comboval

Lijek Comboval sadrži natrijum

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju sadrži 35 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u 100 ml. To odgovara 1.75% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju će Vam dati zdravstveni radnik, infuzijom u jednu od vena. Trajanje primjene infuzije bi trebalo da bude duže od 15 minuta.

Lijek je namijenjen samo za kratkotrajnu primjenu, najduže 2 dana.

Preporučena doza je:

Za odrasle tjelesne mase veće od 50 kg: 1 bočica svakih 6 sati, prema potrebi.

Najveća dnevna doza je četiri bočice, što odgovara 4000 mg (4 g) paracetamola i 1200 mg ibuprofena.

Ako imate 50 kg ili manje, starija ste osoba ili imate problema sa jetrom ili bubrezima: Vaš ljekar može da odluči da smanji dozu ili poveća razmak između doza, zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava.

Veće doze od preporučenih neće povećati dejstvo uklanjanja bola, ali može dovesti do ozbiljnih rizika (takođe vidjeti dio „Ako ste primili više lijeka Comboval nego što je trebalo“). Treba primjenjivati najnižu efikasnu dozu tokom najkraćeg perioda potrebnog za uklanjanje simptoma. Odmah provjerite sa ljekarom ako imate infekciju čiji simptomi (poput povišene tjelesne temperature i bola) potraju ili se pogoršavaju (vidjeti dio 2).

Ako ste primili više lijeka Comboval nego što je trebalo

Odmah kontaktirajte ljekara ili medicinsku sestru ako mislite da ste zabunom primili više lijeka nego što ste trebali. Učinite to i ako se osjećate dobro. To je iz razloga što paracetamol može uzrokovati odložena, teška oštećenja jetre koja mogu imati smrtni ishod. Čak i ako nemate znake nelagode ili trovanja, može Vam biti potreban hitan medicinski nadzor.

Kako bi se izbjeglo oštećenje jetre, važno je što prije početi liječenje. Što je manje vremena proteklo od unosa do početka liječenja antidotom (što je god moguće manji broj sati), veća je vjerovatnoća da neće doći do oštećenja jetre.

Simptomi predoziranja mogu uključivati mučninu, bol u stomaku, povraćanje (može biti sa prisutnim sadržajem krvi), glavobolju, zujanje u ušima, smetenost i nekontrolisane pokrete oka. Pri visokim dozama zabilježeni su pospanost, bol u grudnom košu, palpitacije (osjećaj lupanja srca), gubitak svijesti, konvulzije (uglavnom kod djece), slabost i vrtoglavica, krv u mokraći, niski nivoi kalijuma u krvi, osjećaj hladnoće po tijelu i problemi sa disanjem.

Kao i svi ljekovi i lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite sa uzimanjem lijeka Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju i odmah se javite ljekaru ili idite u hitnu pomoć najbliže bolnice ukoliko primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Povremeno:

• povraćanje krvi ili pojava tamnih čestica koje izgledaju kao zrnca mljevene kafe;
• rektalno krvarenje, crna katranasta stolica ili krvavi proliv;
• oticanje lica, usana ili jezika što može uzrokovati probleme sa gutanjem ili disanjem.

Veoma rijetko:

• astma, šištanje, nedostatak vazduha;
• iznenadan ili jak svrab, osip na koži, koprivnjača;
• težak osip sa pojavom plikova i krvarenjem iz usana, očiju, usta, nosa i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom). Ozbiljne kožne reakcije prijavljene su veoma rijetko;
• pogoršanje postojećih kožnih infekcija (uključujući kožni osip, stvaranje plikova i gubitak boje kože, povišenu tjelesnu temperaturu, pospanost, proliv i mučninu), ili pogoršanje drugih infekcija uključujući ovčije boginje ili herpes ili teške infekcije sa propadanjem (nekrozom) potkožnog tkiva i mišića, plikovima i ljuštenjem kože;
• povišena tjelesna temperatura, opšte loše osjećanje, mučnina, bol u stomaku, glavobolja i ukočenost vrata (simptomi aseptičnog meningitisa, upale zaštitnih ovojnica mozga).

Nepoznato (učestalost ne može biti procijenjena na osnovu dostupnih podataka):

• teška kožna reakcija poznata kao DRESS sindrom. Simptomi DRESS-a uključuju: osip kože, povišenu tjelesnu temperaturu, oticanje limfnih čvorova i povećanje nivoa eozinofila (vrsta bijelih krvnih ćelija).
• crveni, ljuskavi, prošireni osip s kvržicama ispod površine kože i plikovima koji se uglavnom javlja na naborima kože, trupu i gornjim ekstremitetima, propraćen povišenom tjelesnom temperaturom na početku liječenja (akutna generalizovana egzantematozna pustuloza) Takođe pogledajte dio 2.

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti:

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• mučnina ili povraćanje;
• gubitak apetita;
• gorušica ili bol u gornjem dijelu stomaka;
• grčevi u želucu, gasovi, zatvor (otežano pražnjenje crijeva) ili proliv, blago krvarenje u želucu i/ili crijevima;
• kožni osipi, svrab kože;
• glavobolja;
• vrtoglavica;
• razdražljivost;
• zujanje ili zvonjenje u ušima;
• neuobičajeno povećanje tjelesne mase, oticanje i zadržavanje tečnosti, oticanje članaka na nogama (edem).

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• pad broja crvenih krvnih ćelija, krvarenje iz nosa i intenzivnija menstrualna krvarenja;
• alergijske reakcije – kožni osip, umor, bol u zglobovima (npr. serumska bolest, sistemski eritemski lupus, Henoch-Schönlein-ov vaskulitis, angioedem);
• povećanje tkiva dojki kod muškaraca; nizak nivo šećera u krvi;
• nesanica;
• promjena raspoloženja, npr. depresija, zbunjenost, nervoza;
• problemi sa očima poput zamagljenog vida (reverzibilno), upaljene crvene oči, svrab;
• pojačano stvaranje sluzi;
• jak bol ili osjetljivost stomaka; čirevi na želucu ili crijevima;
• upala crijeva i pogoršanje upale debelog crijeva (colitis) i organa za varenje (Crohn-ova bolest) i komplikacije divertikuloze (perforacija ili fistula);
• nemogućnost potpunog pražnjenja mokraćne bešike (retencija urina);
• abnormalne vrijednosti rezultata laboratorijskih testova (nalazi krvnih testova, jetrinih i bubrežnih proba).

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• trnjenje prstiju ruku i nogu;
• neuobičajeni snovi, halucinacije;
• oštećenje bubrega (naročito kod dugotrajne primjene);
• visok nivo mokraćne kiseline u krvi (hiperurikemija).

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata):

• nizak nivo kalijuma – slabost, umor, grčevi u mišićima (hipokalijemija);
• znakovi anemije poput umora, glavobolje, nedostatka vazduha, bljedilo;
• krvarenje ili modrice lako zadobijene, crvene ili ljubičaste mrlje ispod površine kože;
• teška ili uporna glavobolja;
• osjećaj vrtoglavice (vertigo);
• brzi ili nepravilni srčani otkucaji, takođe poznati kao palpitacije;
• povećanje krvnog pritiska i moguće srčane tegobe;
• upala jednjaka;
• žuta prebojenost kože, sluzokože i/ili beonjača očiju, takođe poznato kao žutica;
• oštećenje jetre (naročito kod dugotrajne primjene);
• gubitak kose;
• pojačano znojenje;
• znakovi čestih ili zabrinjavajućih infekcija kao što su povišena tjelesna temperatura, teška jeza, suva usta ili čirevi u ustima;
• nefrotoksičnost u različitim oblicima, uključujući intersticijski nefritis, nefrotski sindrom i akutna i hronična insuficijencija bubrega.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• Ozbiljno stanje koje može povećati kiselost krvi (poznato kao metabolička acidoza) kod pacijenata sa teškom bolešću koji uzimaju paracetamol (vidjeti dio 2).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece i adolescenata.

Čuvati na temperaturi do 25ºC. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji lijeka i na bočici. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primjetite da je pakovanje oštećeno ili su vidljivi znakovi neovlašćenog otvaranja. Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite bilo kakve vidljive čestice ili promjenu boje.

Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Lijek treba iskoristiti odmah nakon otvaranja. Sav neiskorišćeni rastvor treba odbaciti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Comboval

• Aktivne supstance su paracetamol i ibuprofen (u obliku ibuprofen natrijum dihidrata). Jedan ml rastvora za infuziju sadrži 10 mg paracetamola i 3 mg ibuprofena (u obliku ibuprofen natrijum dihidrata).
• Pomoćne supstance su: cistein hidrohlorid monohidrat; dinatrijum fosfat dihidrat; manitol; hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); natrijum hidroksid (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Comboval i sadržaj pakovanja

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju je bistar, bezbojan rastvor, bez vidljivih čestica, sa pH 6,3 - 7,3 i osmolalnošću od 285 - 320 mOsmol/kg.

Lijek Comboval, 10 mg/ml + 3 mg/ml, rastvor za infuziju je dostupan u providnim, staklenim bočicama tipa II, od 100 ml, zatvorenim sivim brombutilnim gumenim čepom i aluminijumskim „flip-off“ poklopcem. U pakovanju se nalazi 10 bočica.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

"SALUS PODGORICA" DOO PODGORICA

Ulica Svetlane Kane Radević, Poslovna zgrada Europoint, I sprat,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

S.M. Farmaceutici S.r.l, Zona Industriale Tito Scalo, Tito, 85050, Italija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2681 - 7715 od 23.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namIjenjene su isključivo zdravstvenim RADNICIMA:

Comboval, 10 mg/ml + 3 mg/ml, rastvor za infuziju

Vizualno pregledajte lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju prije primjene na prisustvo čestica i diskoloraciju, kad god rastvor i pakovanje to dopuštaju. Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive neprozirne čestice, promjene boje ili druge strane čestice.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa rastvaračima. Ako je za jednu dozu potrebno manje od pune bočice, treba primijeniti odgovarajuću količinu, a preostali rastvor odbaciti.

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju treba primijeniti samo za jednog pacijenta, jednokratno. Ne sadrži konzervans.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Način primjene

Lijek Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml rastvor za infuziju treba primijeniti kao 15-minutnu intravensku infuziju.

Za izvlačenje rastvora iz bočice koristiti iglu od 0.8 mm (igla veličine 21G) i vertikalno probušiti čep na posebno naznačenom mjestu.

Kod pacijenata tjelesne mase manje od 50 kg kojima nije potrebna cijela bočica (100 ml), treba primijeniti odgovarajuću količinu, a preostali rastvor odbaciti.

Kao i kod svih rastvora koji dolaze u staklenim bočicama, potreban je strogi nadzor, naročito pri kraju infuzije, nezavisno od puta primjene. Nadzor pri kraju infuzije naročito se odnosi na centralni put primjene infuzija kako bi se izbjegla vazdušna embolija.