CO-ROSWERA 20mg + 10mg film tableta

Primarna hiperholesterolemija/homozigotna porodična hiperholesterolemija

Lijek Co-Roswera je indikovan kao supstituciona terapija uz dijetu i druge nefarmakološke metode

liječenja (npr. vježbanje, smanjenje tjelesne mase), za primjenu kod odraslih pacijenata sa primarnom

hiperholesterolemijom (heterozigotnom porodičnom i neporodičnom) ili homozigotnom porodičnom

hiperholesterolemijom, koji su odgovarajuće kontrolisani s pojedinačnim komponentama, datim u istim dozama kao i u kombinaciji fiksnih doza, ali u obliku pojedinačnih ljekova.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lijek Co-Roswera je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kojima je stanje odgovarajuće kontrolisano primjenom rosuvastatina i ezetimiba istovremeno i u istim dozama kao i u fiksnoj kombinaciji, ali kao pojedinačnih ljekova, za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca (KBS) i sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi.

Doziranje

Prije početka terapije pacijent mora biti na odgovarajućoj dijeti za snižavanje holesterola i ona se mora nastaviti i tokom liječenja.

Preporučena doza lijeka Co-Roswera je jedna tableta dnevno. Co-Roswera se može davati u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje.

Prije prelaska na Co-Rosweru stanje pacijenata mora biti kontrolisano pomoću utvrđenih doza

monokomponentnih ljekova, koji se daju u isto vrijeme. Doza Co-Roswere mora odgovarati dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska na lijek Co-Roswera.

Lijek Co-Roswera nije pogodan za započinjanje terapije. Početak liječenja ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, vrši se isključivo primjenom monokomponentnih ljekova, a nakon određivanja odgovarajućih doza, može se preći na primjenu fiksne kombinacije ljekova odgovarajuće jačine.

Istovremena primjena sa sekvestrantima (adsorbensima) žučnih kisjelina

Dozu lijeka Co-Roswera treba uzeti najmanje 2 sata prije ili najmanje 4 sata nakon primjene sekvestranta (adsorbensa) žučnih kisjelina (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina kod pacijenata starijih od 70 godina (vidjeti dio 4.4). Druga prilagođavanja doze nisu neophodna u vezi sa uzrastom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60ml/min). Doza od 40 mg + 10 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega primjena lijeka Co-Roswera u svim dozama je kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (po Child Pugh klasifikaciji: 5 - 6 bodova). Liječenje lijekom Co-Roswera kod pacijenata sa umjerenim (Child Pugh klasifikacija: 7 - 9 bodova) ili teškim (Child Pugh klasifikacija: ˃9 bodova) oštećenjem funkcije jetre se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Lijek Co-Roswera je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu uočena je kod ispitanika azijskog porijekla (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2). Kod ovih pacijenata preporučena početna doza rosuvastatina iznosi 5 mg. Doza od 40 mg + 10 mg je kontraindikovana kod Azijata.

Genski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genskog polimorfizma koji mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Za pacijente za koje je poznato da imaju te specifične tipove polimorfizma preporučuje se niža dnevna doza rosuvastatina.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Preporučena početna doza kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju je 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). Kod nekih od ovih pacijenata doza od 40 mg + 10 mg rosuvastatina je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) povećava se kada se rosuvastatin uzima istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom, vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Kada god je to moguće, trebalo bi razmotriti mogućnost primjene alternativnih ljekova, a po potrebi razmotriti privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U slučaju kada je istovremena primena ovih ljekova sa rosuvastatinom neizbježna, mora se pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika istovremene primjene, kao i prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Co - Roswera kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđene. Primjena lijeka Co - Roswera se ne preporučuje kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek Co-Roswera je kontraindikovan kod:

• pacijenata sa preosjetljivošću na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1,
• pacijenata sa aktivnom bolešću jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza ili bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti (GGN),
• pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30ml/min),
• pacijenata sa miopatijom,
• pacijenata koji se istovremeno liječe kombinacijom sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (vidjeti dio 4.5),
• pacijenata koji istovremeno uzimaju ciklosporin;
• tokom trudnoće i laktacije i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju

Lijek Co-Roswera 40 mg + 10 mg je kontraindikovan kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Takvi faktori uključuju:

• umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60ml/min),
• hipotiroidizam,
• ličnu ili porodičnu anamnezu naslednih poremećaja mišića,
• raniju pojavu mišićne toksičnosti sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili fibratima,
• zloupotrebu alkohola,
• situacije u kojima se može javiti povećanje koncentracije u plazmi,
• pacijente azijatskog porijekla,
• istovremenu upotrebu fibrata

(vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.2)

Uticaj primjene lijeka na bubrege

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porijekla, primijećena je kod pacijenata koji su liječeni većim dozama rosuvastatina, naročito dozom od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna ili povremena. Pokazalo se da se sa pojavom proteinurije nije moglo predvidjeti akutno ili progresivno oboljenje bubrega (vidjeti dio 4.8). Stopa prijavljivanja ozbiljnih renalnih neželjenih reakcija nakon stavljanja lijeka u promet bila je veća sa dozom od 40 mg rosuvastatina. Treba razmotriti procjenu funkcije bubrega tokom rutinskih pregleda pacijenta koji su na terapiji dozom rosuvastatina od 40 mg.

Uticaj primjene lijeka na skeletne mišiće

Efekti rosuvastatina na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija i, rijetko, rabdomioliza zabilježeni su kod pacijenata liječenih rosuvastatinom sa svim dozama, a posebno sa dozama > 20 mg.

Tokom postmarketinškog praćenja primjene ezetimiba, prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina pacijenata kod kojih se razvila rabdomioliza uzimala je statin istovremeno s ezetimibom. Međutim, rabdomioliza je vrlo rijetko bila prijavljena kod monoterapije ezetimibom i vrlo rijetko prilikom dodavanja ezetimiba drugim ljekovima za koje je poznato da su povezani s povećanim rizikom od rabdomiolize. Ako se na osnovu mišićnih simptoma sumnja na miopatiju ili je ona potvrđena na osnovu vrijednosti kreatinin fosfokinaze (CPK) 10 puta većom od gornje granice normale, neophodno je odmah obustaviti primjenu ezetimiba, kao i svakog statina, i drugih ljekova koje pacijent istovremeno uzima. Svi pacijenti koji počinju liječenje lijekom Co-Roswera moraju biti upozoreni na rizik od miopatije i treba ih uputiti da odmah prijave svaku nerazjašnjenu slabost, bol ili osjetljivost u mišićima (vidjeti dio 4.8).

U nekoliko slučajeva, prijavljeno je da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili okularnu mijasteniju (videti dio 4.8). Primjenu lijeka Co-Roswera je neophodno prekinuti ako se simptomi pogoršaju. Ponavljanje se primjećuje kada je isti ili neki drugi statin (ponovo) primijenjen.

Mjerenje kreatin kinaze

Vrijednosti kreatin kinaze (CK) ne treba mjeriti nakon fizičkog napora ili kada postoji bilo kakav drugi, vjerovatni alternativni uzrok povećanja vrijednosti CK, koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su vrijednosti CK značajno povećane prije uvođenja terapije (veće 5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti GGN) poslije 5–7 dana treba ponoviti test da bi se ovi rezultati potvrdili. Ako ponovljeni test prije uvođenja terapije potvrdi da su vrijednosti CK veće 5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti GGN, terapiju ne treba ni započinjati.

Prije primjene terapije

Lijek Co-Roswera, kao i druge ljekove koji sadrže inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotiroidizam,
• lična ili porodična anamneza naslednih oboljenja mišića,
• prethodna pojava mišićne toksičnosti tokom primjene nekog inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
• zloupotreba alkohola,
• starost pacijenata preko 70 godina,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi (vidjeti djelove 4.2., 4.5. i 5.2.),
• istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su CK vrijednosti značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje se ne smije započinjati.

Za vrijeme trajanja terapije

Pacijente treba zamoliti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, pogotovo kad su povezani s malaksalošću ili temperaturom. Kod ovih pacijenata se mora odrediti vrijednost CK. Liječenje treba prekinuti ako su CK vrijednosti značajno povećane (>5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i svakodnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kad je CK vrijednost povišena ≤5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Kad se simptomi povuku, a CK vrijednosti se vrate na normalu, tada treba razmotriti ponovno uvođenje lijeka Co-Roswera ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najnižim dozama, uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje CK vrijednosti kod asimptomatskih pacijenata nije opravdano.

Veoma rijetko prijavljeni su slučajevi imuno posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) tokom ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički ispoljava proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrijednostima kreatinin kinaze u serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o povećanom uticaju na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno koristili rosuvastatin i neki drugi lijek. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije primijećena je kod pacijenata koji su primali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibrinske kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kad se uzima istovremeno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Kombinacija lijeka Co-Roswere i gemfibrozila se ne preporučuje. Korist od daljih promjena vrijednosti lipida pri kombinovanoj upotrebi lijeka Co-Roswera i fibrata treba pažljivo procijeniti u odnosu na potencijalne rizike takvih kombinacija. Kontraindikovana je istovremena primjena doze od 40 mg rosuvastatina i fibrata (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Lijek Co-Roswera ne smiju koristiti pacijenti s akutnim, teškim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili predispoziciju za razvoj bubrežne insuficijencije kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolisani epileptični napadi).

Fusidinska kiselina

Lijek Co-Roswera se ne smije koristiti istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili u roku od 7 dana od prestanka liječenja ovom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska primjena fusidinske kiseline smatra neophodnom, liječenje statinom se mora prekinuti tokom liječenja ovom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su uzimali kombinaciju fusidinske kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Pacijenti se moraju uputiti da se odmah obrate ljekaru ako se jave simptomi slabosti mišića, bolova u mišićima ili osjetljivosti mišića na dodir.

Terapija statinima može ponovo da se uvede sedam dana nakon uzimanja poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim okolnostima, kada je potrebna dugotrajna sistemska primjena fusidinske kiseline, npr. u terapiji ozbiljnih infekcija, potrebu za istovremenom primjenom lijeka Co-Roswera i fusidinske kiseline treba razmotriti individualno i primjenjivati je pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Uticaj primjene lijeka na jetru

Lijek Co-Roswera, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji konzumiraju pretjerane količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Preporučuje se da se testovi funkcije jetre urade prije započinjanja terapije i 3 mjeseca nakon započinjanja terapije. Lijek Co-Roswera se mora prestati uzimati ili se doza mora smanjiti kad su vrijednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti. Učestalost prijavljivanja ozbiljnih hepatičkih neželjenih reakcija (uglavnom povećanja jetrenih transaminaza) nakon stavljanja lijeka u promet je veća pri primjeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom prouzrokovanom hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, prije uvođenja terapije lijekom Co-Roswera treba prvo liječiti primarno oboljenje.

U kontrolisanim ispitivanjima istovremene primjene kod pacijenata koji su dobijali ezetimib sa statinom, primijećeno je kontinuirano povećanje transaminaza (jednako ili više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti). Moraju se uraditi testovi funkcije jetre kod uvođenja terapije Co-Roswerom (vidjeti dio 4.8).

Rasa

Farmakokinetičke studije pokazuju povećanu izloženost lijeku kod Azijata u poređenju sa pripadnicima bijele rase (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Primijećena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu kod osoba koje su rosuvastatin koristile istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji s ritonavirom. Treba razmotriti i korist od smanjenja vrijednosti lipida primjenom rosuvastatina kod pacijenata zaraženih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze i mogućnost povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom uvođenja i titracije doze rosuvastatina kod pacijenata koji se liječe inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena primjena s inhibitorima proteaze bez prethodnog prilagođavanja doze rosuvastatina (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Zabilježeni su izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prilikom upotrebe nekih statina, posebno prilikom dugotrajnih liječenja (vidjeti dio 4.8). Simptomi bolesti mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ukoliko se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da ljekovi iz grupe statina podižu nivo glukoze u krvi, a kod određenih pacijenata s visokim rizikom za nastanak dijabetesa mogu uzrokovati takve vrijednosti hiperglikemije koje treba liječiti kao dijabetes. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika primjenom statina prevazilazi po značaju ovaj rizik, i zato on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima. Pacijente sa rizikom (vrijednosti glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba nadzirati klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smjernicama.

U studiji JUPITER zabilježena učestalost prijave diabetes mellitusa bila je 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom kod pacijenata kod kojih je vrijednost glukoze u krvi natašte iznosila od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Fibrati

Bezbjednost i efikasnost primjene ezetimiba u kombinaciji sa fibratima nije utvrđena. Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lijek Co-Roswera i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese a terapiju ovim lijekom treba prekinuti (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Antikoagulansi

Ako se lijek Co-Roswera primjenjuje istovremeno sa varfarinom, drugim kumarinskim antikoagulansom ili fluindionom, treba na odgovarajući način pratiti internacionalni normalizovani odnos (engl. International Normalized Ratio, INR) (vidjeti dio 4.5).

Teške kožne neželjene reakcije

Teške kožne neželjene reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po život ili fatalne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina. Prilikom propisivanja terapije, pacijente treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na takve reakcije, liječenje lijekom Co-Roswera treba odmah prekinuti i razmotriti terapiju drugim ljekovima. Ako je prilikom primjene lijeka Co-Roswera pacijent razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESSa, ovaj lijek se ne smije više koristiti u terapiji.

Pomoćne supstance

Lijek Co-Roswera sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Kontraindikovane kombinacije:

Ciklosporin: Primjena lijeka Co-Roswera kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ciklosporin je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). Prilikom istovremene primjene rosuvastatina i ciklosporina, vrijednosti površine ispod krive (PIK) rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tabelu 1). Istovremena primjena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

U studiji koja je sprovedena na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega, koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 mL/min, jednokratna primjena ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK ukupnog ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškom insuficijencijom bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih ljekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa ispitanicima iz kontrolne grupe koji su istovremeno primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na 12 zdravih ispitanika, primjena ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosječnim povećanjem PIK vrijednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primjenom samo ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primijenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primjena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u farmakokinetičkom istraživanju istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i kombinovanog lijeka sa dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira / 100 mg ritonavira) kod zdravih ispitanika bila je povezana sa približno trostrukim povećanjem vrijednosti PIK-a rosuvastatina, odnosno sedmostrukim povećanjem vrijednosti Cmax rosuvastatina. Istovremena primjena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo nakon pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti djelove 4.2, 4.4 te Tabelu 1).

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući transporter hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremena primjena rosuvastatina sa ljekovima koji inhibiraju ove transportne proteine može da dovede do povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (vidjeti djelove 4.2, 4.4, te Tabelu 1 u 4.5).

Fibrati: Istovremena primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrijednosti Cmax i PIK-a za rosuvastatin (vidjeti dio 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih interakcijskih studija ne očekuje se bilo kakva relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom, iako je farmakodinamička interakcija moguća. Gemfibrozil, fenofibrat i ostali fibrati povećavaju rizik od miopatije kad se uzimaju istovremeno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kada se primjenjuju kao monoterapija. Kontraindikovana je istovremena primjena doze 40 mg+10 mg sa fibratima (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata treba takođe započeti terapiju dozom od 5 mg.

Kod pacijenata koji uzimaju fenofibrate i ezetimib, ljekar bi trebao da uzme u obzir mogući rizik od holelitijaze i oboljenja žučne kese (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese a terapiju treba prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Istovremena primjena s fenofibratom ili gemfibrozilom dovodi do blagog povećanja koncentracije ezetimiba (približno oko 1,5 odnosno 1,7 puta). Istovremena primjena ezetimiba sa drugim fibratima nije ispitivana.

Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč, što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je povremeno dovodio do povećanja koncentracije holesterola u žuči ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta (vidjeti dio 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje žučnih kamenaca tokom primene ezetimiba u terapijskim dozama.

Fusidinska kiselina: Rizik za pojavu miopatije, uključujući rabdomiolizu, može da se poveća ako se sistemska primjena fusidinske kiseline istovremeno kombinuje sa primjenom statina. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska, farmakokinetička ili obije) još uvijek nije poznat. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i fatalne) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju.

Ako je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna treba obustaviti terapiju rosuvastatinom tokom cijelog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe vidjeti dio 4.4.

Ostale interakcije:

Antacidi: Istovremena primjena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije uticala na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjena brzina resorpcije nije bila klinički značajna.

Istovremena primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je bilo ublaženo kada se antacid uzimao 2 sata nakon rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije se nije ispitivao.

Antikoagulansi: U studiji u kojoj je učestvovalo dvanaest zdravih odraslih muškaraca istovremena primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajnog efekta na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. Međutim, postoje izvještaji iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet o povećanom INR-u (engl. International Normalised Ratio) kod pacijenata kojima je u terapiju uz varfarin ili fluindion uključen i ezetimib. Ako se ezetimib dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu, ili fluindionu, INR treba pratiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Kao što je slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili povećavanje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može dovesti do povećanja INR-a (eng. International Normalised Ratio). Prekid uzimanja ili smanjivanje doze rosuvastatina može dovesti do smanjenja INR-a. U takvim je situacijama poželjno odgovarajuće praćenje INR-a.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja od 20% vrijednosti PIK-a i smanjenja od 30% vrijednosti Cmax rosuvastatina. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta crijeva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati istraživanja u in vitro i in vivo uslovima pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citohrom P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije sa ljekovima kao posledica metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabilježene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina i/ili flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

U pretkliničkim ispitivanjima pokazano je da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 za metabolizam ljekova. Klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i ljekova za koje je poznato da se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4, ili N-acetiltransferaze nijesu zapažene.

Holestiramin: Istovremena primjena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrijednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ukoliko se ezetimib doda holestiraminu, usled njihove interakcije može doći do slabijeg dodatnog smanjenja vrijednosti lipoproteina niske gustine (LDL holesterol) (vidjeti dio 4.2).

Digoksin: Na bazi podataka iz specifičnih interakcijskih studija, ne očekuje se klinički značajna interakcija s digoksinom.

Oralni kontraceptivni ljekovi / terapija za nadoknadu hormona (HST): Istovremena primjena rosuvastatina i oralnog kontraceptiva dovela je do povećanja vrijednosti PIK-a za etinil-estradiol od 26% i za norgestrel od 34%. Ove povećane koncentracije ljekova u plazmi treba imati u vidu prilikom odabira doze oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i terapiju za nadoknadu hormona (HST), pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je u velikoj mjeri bila korišćena kod žena u kliničkim istraživanjima i bila je dobro podnošljiva.

Interakcije koje zahtijevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti i Tabelu 1): Kada je neophodna istovremena primjena rosuvastatina sa drugim ljekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započinje se dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno 2 puta ili veće. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina se mora prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne bude veća od izloženosti dnevnom dozom rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez ljekova koji mogu stupiti u interakciju, na primjer, doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 put).

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istovremena primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišenih vrijednosti kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.

Ako se primijeti da lijek povećava PIK rosuvastatina manje od dvostruko, početnu dozu ne treba smanjivati, ali potreban je oprez ako se doza rosuvastatina povećava iznad 20 mg.

Sljedeći lijekovi/kombinacije nijesu imali klinički značajan uticaj na vrijednost PIK rosuvastatina u istovremenoj primjeni: aleglitazar 0,3 mg 7 dana; fenofibrat 67 mg 7 dana TID doziranje; flukonazol 200 mg 11 dana OD doziranje; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje; ketokonazol 200 mg 7 dana BID doziranje; rifampicin 450 mg 7 dana OD doziranje; silimarin 140 mg 5 dana TID doziranje.

U kliničkim ispitivanjima interakcija ljekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i levonogestrel), glipizida, tolbutamida ili midazolama, tokom istovremene primjene. Kada je cimetidin primjenjivan istovremeno sa ezetimibom, nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Pedijatrijska populacija: Studije interakcije su sprovedene samo na odraslim pacijentima. Stepen interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Lijek Co-Roswera je kontraindikovan tokom trudnoće i za vrijeme dojenja (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajuću kontracepciju. Pošto su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze prevazilazi prednosti terapije tokom trudnoće. Istraživanja na životinjama pružila su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće tokom upotrebe lijeka Co-Roswera, terapiju treba odmah prekinuti.

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba u periodu trudnoće. Ispitivanja ezetimiba na životinjama primijenjenog kao monoterapija, nisu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo lijeka na trudnoću, razvoj embriona i ploda, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3)

Dojenje

Co-Roswera se ne smije primjenjivati za vrijeme dojenja. Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju rosuvastatina u majčino mlijeko kod ljudi (vidjeti dio 4.3).

Ispitivanja na pacovima su pokazala da se ezetimib izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ezetimib u majčino mlijeko kod ljudi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, rosuvastatin u većim dozama ispoljava toksično dejstvo na testise kod majmuna i pasa (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja uticaja rosuvastatina ili ezetimiba na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nijesu sprovedena. Međutim, pri upravljanju vozilima i rukovanjem mašinama treba uzeti u obzir da se pri uzimanju lijeka povremeno može javiti vrtoglavica.

• Veoma česta ( 1/10)
• Česta ( 1/100 i < 1/10)
• Povremena ( 1/1000 i < 1/100)
• Rijetka ( 1/10 000 i < 1/1000)
• Veoma rijetka (< 1/10 000)
• Nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Sažetak bezbjednosnog profila

Neželjene reakcije na lijek koje se javljaju pri uzimanju rosuvastatina su obično blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim istraživanjima manje od 4% pacijenata liječenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju usled neželjenih reakcija.

Profil neželjenih reakcija za rosuvastatin je zasnovan na podacima iz kliničkih ispitivanja i obimnog iskustva nakon pojave lijeka na tržištu. Primijećene su neželjene reakcije na ezetimib kod pacijenata liječenih ezetimibom (N=2396), a sa većom incidencom nego sa placebom (N=1159) ili kod pacijenata liječenih ezetimibom i statinom zajedno (N=11308), a sa većom incidencom nego kad je statin primijenjen samostalno (N=9361). Neželjene reakcije zabilježene nakon pojave lijeka na tržištu za ezetimib su zasnovane na prijavama vezanim za ezetimib koji je bio primijenjen sam ili sa statinom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2. Neželjene reakcije zasnovane na podacima iz kliničkih ispitivanja i iz iskustva nakon pojave lijeka na tržištu.

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija rosuvastatina zavisna je od doze.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Uticaj na funkciju bubrega: Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularnog porijekla, primijećena je kod pacijenata koji su se liječili rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od „negativnog“ ili „u tragovima“ do ++ (vrlo pozitivno) ili više primijećene su kod <1% pacijenata tokom liječenja dozama od 10 mg i 20 mg, i približno 3% kod pacijenata koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje povećanje od „negativnog“ ili „u tragovima“ do + (pozitivno) primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija slabi ili nestaje spontano tokom liječenja. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i podataka nakon stavljanja lijeka u promet, do sada nije utvrđena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bubrežne bolesti.

Hematurija je takođe bila primijećena kod pacijenata liječenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je učestalost ove pojave niska.

Uticaj na skeletne mišiće: Dejstvo na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko, rabdomioliza sa ili bez akutne insuficijencije bubrega prijavljeni su kod pacijenata koji su se liječili bilo kojom dozom rosuvastatina, a pogotovo dozom većom od 20 mg.

Primijećeno je povećanje vrijednosti kreatin kinaze (CK) zavisno od doze kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin. Većina ovih slučajeva je bila blaga, asimptomatska i prolazna. Ako su vrijednosti CK povećane (više od 5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti GGN), terapiju treba obustaviti (vidjeti dio 4.4)

Uticaj na jetru: Kao i u slučaju svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, dozno zavisno povećanje transaminaza primijećeno je kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin; većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene tokom liječenja pojedinim statinima:

• poremećaji seksualne funkcije
• izuzetni slučajevi intersticijske bolesti pluća, pogotovo prilikom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize i ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa bubrezima i jetrom (uglavnom povećanje vrijednosti transaminaza jetre) veća je kod primjene doze od 40 mg rosuvastatina.

Laboratorijski nalazi

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije ezetimibom, incidenca klinički značajnih povećanja vrijednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3 puta iznad gornje granice normalih vrijednosti GGN) bila je slična između grupa koje su uzimale ezetimibe (0,5%) i placebo (0,3%). U ispitivanjima istovremene terapije, incidenca povećanja vrijednosti transaminaza kod pacijenata koji su uz ezetimib uzimali neki statin bila je 1,3% dok je kod pacijenata koji su uzimali samo statin ta incidenca bila 0,4%. Ova povećanja su bila obično asimptomatska, i nisu bila povezana sa holestazom a vrijednosti su se vratile na početnu nakon prekida terapije ili nastavka kontinuiranog liječenja (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zabilježene su povećane vrijednosti kreatinin fosfokinaze CPK (više od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti) kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenata koji su uzimali samo ezetimib u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su uzimali placebo i kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno uzimali ezetimib i statin u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su uzimali samo statin. Nije zabilježen porast miopatije ili rabdomiolize povezane sa primjenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Povećanje koncentracije kreatin kinaze veće od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) i mišićni simptomi koji se javljaju nakon fizičkog napora ili povećane fizičke aktivnosti, češće se javljaju kod djece i adolescenata nego kod odraslih u kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedjelje (vidjeti dio 4.4). Bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata bio je sličan kao i kod odraslih.

U ispitivanju sa ezetimibom koje je uključivalo pedijatrijsku populaciju (uzrasta od 6 do 10 godina) sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n = 138), povećanje vrijednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normalih vrijednosti, GGN, uzastopno) uočeno je kod 1,1% (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib u poređenju sa 0% pacijenata u grupi koja je uzimala placebo. Nisu uočena povećanja vrijednosti kreatinin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad GGN). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U slučaju predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i, po potrebi, preduzeti suportivne mjere.

Rosuvastatin

Treba pratiti funkciju jetre i koncentraciju kreatin kinaze (CK). Nije vjerovatno da hemodijaliza može biti od koristi za eliminaciju rosuvastatina.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima, primjena ezetimiba od 50 mg/dnevno kod 15 zdravih ispitanika do 14 dana ili 40 mg/dnevno kod 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom do 56 dana, bila je uopšteno dobro tolerisana. Kod životinja nije zabilježena toksičnost nakon pojedinačnih oralnih doza od 5 000 mg/kg ezetimiba kod pacova i miševa i 3 000 mg/kg kod pasa.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom. Većina nije bila povezana sa štetnim događajima. Prijavljeni štetni događaji nijesu bili ozbiljni.

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koja smanjuju nivoe lipida u serumu; inhibitori HMG CoA reduktaze u kombinaciji sa drugim ljekovima koji smanjuju– nivo lipida u serumu

ATC kod: C10BA06

Rosuvastatin

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji pretvara 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, prekursor za holesterol. Primarno mjesto djelovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrijednosti holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija, pojačavajući preuzimanje i katabolizam LDL-a i inhibira hepatičku sintezu VLDL-a (lipoprotein vrlo niske gustine), smanjujući na taj način ukupan broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamska dejstva

Rosuvastatin smanjuje povećane vrijednosti LDL holesterola, ukupni holesterol i trigliceride i povećava nivoe HDL holesterola. On takođe smanjuje vrijednosti ApoB, holesterol koji ne potiče iz HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a povećava vrijednosti ApoA-I (vidjeti Tabelu 3). Rosuvastatin takođe smanjuje odnose LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i odnos neHDL-C/HDL-C kao i odnos ApoB/ApoA-I.

Tabela 3: Odgovor na dozu lijeka kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tipa IIa i IIb) (prilagođen prosječan procenat promjene u odnosu na vrijednost prije početka liječenja)

Terapijsko dejstvo je postignuto u roku od nedelju dana nakon započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora dostignuto je za 2 nedelje. Maksimalni odgovor se obično dostiže za 4 nedelje i održava se nakon toga.

Klinička efikasnost i bezbijednost Rosuvastatin je efikasan kod odraslih osoba sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, bez obzira na rasu, pol ili starost, kao i kod posebnih populacija kao što su pacijenti sa dijabetesom ili familijarnom hiperholesterolemijom.

Na osnovu podataka iz kliničkih istraživanja faze III, pokazalo se da je rosuvastatin efikasan u liječenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (prosječna vrijednost prije terapije LDL-C oko 4,8 mmol/L) do ciljnih vrijednosti po smjernicama Evropskog udruženja za aterosklerozu (engl. European Atherosclerosis Society – EAS; 1998); oko 80% pacijenata liječenih sa 10 mg dostiglo je ciljnu vrijednost prema EAS za nivo LDL-C (< 3 mmol/L).

U velikoj studiji, 435 pacijenta sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzimalo je rosuvastatin u dozi od 20 mg do 80 mg po režimu ubrzane titracije. Pokazalo se da sve doze imaju korisna dejstva na parametre lipida i postizanje ciljnih vrijednosti. Nakon titracije do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), LDL-C je bio smanjen za 53%. 33% pacijenata dostiglo je smjernice EAS za nivo LDL-C (< 3 mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sa ubrzanom titracijom kod 42 pacijenta sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom praćen je odgovor na liječenje rosuvastatinom u dozi od 20–40 mg. U ukupnoj populaciji, prosječno smanjenje LDL-C bilo je 22%.

Ezetimib

Mehanizam dejstva

Ezetimib predstavlja novu klasu jedinjenja za snižavanje lipida koji selektivno inhibira intestinalnu resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola. Ezetimib je oralno aktivan, ima mehanizam dejstva koji se razlikuje od drugih klasa ljekova za snižavanje holesterola (npr. statini, sekvestranti žučne kiseline [smole], derivati fibrinske kiseline i biljni stanoli). Ciljni molekul ezetimiba je transporter sterola NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), koji je odgovoran za intestinalno preuzimanje holesterola i fitosterola.

Ezetimib koji se lokalizuje na mikroresicama tankog crijeva i inhibira resorpciju holesterola dovodi do smanjenja prenosa intestinalnog holesterola u jetru. Statini smanjuju sintezu holesterola u jetri i zajedno sa ovim odvojenim mehanizmom obezbjeđuju komplementarno smanjenje vrijednosti holesterola. U kliničkom ispitivanju u trajanju od 2 nedelje sa 18 hiperholesterolemičkih pacijenata, ezetimib je inhibirao intestinalnu resorpciju holesterola za 54% u poređenju sa placebom.

Farmakodinamski efekti

Izvršena je serija pretkliničkih ispitivanja kako bi se odredila selektivnost ezetimiba za inhibiranje resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju [14C] obilježenog holesterola bez dejstva na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinil-estradiola ili liposolubilnih vitamina A i D.

U epidemiološkim ispitivanjima je ustanovljeno da kardiovaskularni morbiditet i mortalitet variraju u direktnoj zavisnosti od ukupnog i LDL holesterola i da su obrnuto proporcionalni koncentraciji HDL holesterola.

Primjena ezetimiba sa statinom je efikasna u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i događajima povezanim sa akutnim koronarnim sindromom u anamnezi.

Klinička efikasnost i bezbijednost

U kontrolisanim kliničkim istraživanjima, ezetimib, kao monoterapija ili primijenjen zajedno sa statinom, značajno je smanjio ukupni holesterol (total C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B) i trigliceride (TG), a povećao HDL-C kod pacijenata sa hiperholesterolemijom.

Primarna hiperholesterolemija

U dvostruko slijepom ispitivanju kontrolisanom placebom u trajanju od 8 nedelja, 769 pacijenata sa hiperholesterolemijom koji su već dobijali monoterapiju statinom i nisu ostvarili ciljne vrijednosti za LDL-C po Nacionalnom programu za edukaciju o holesterolu (National Cholesterol Education Program – NCEP; 2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl], u zavisnosti od karakteristika prije početka liječenja), slučajnim uzorkom su raspoređeni ili u grupu koja je primala ezetimib od 10 mg ili placebo, kao dodatak njihovoj tekućoj terapiji statinom.

Među pacijentima liječenim statinima koji nisu postigli ciljnu vrijednost LDL-C na početku liječenja (~82%), značajno više pacijenata raspoređenih na ezetimib dostiglo je ciljni nivo LDL-C na kraju istraživanja (72%) u poređenju sa pacijentima koji su raspoređeni na placebo (19%). Odgovarajuće smanjenje LDL-C bilo je značajno različito (25% za ezetimib u odnosu na 4% za placebo). Osim toga, ezetimib, dodat u tekuću terapiju statinom, značajno je smanjio ukupni holesterol, Apo B, TG i povećao HDL-C u poređenju sa placebom. Kada je ezetimib dodat terapiji statinom, smanjio je srednju vrijednost C reaktivnog proteina za 10%, dok je placebo imao rezultat od 0% smanjenja u odnosu na početne vrijednosti.

U dva dvostruko slijepa, randomizovana ispitivanja kontrolisana placebom, u tajanju od 12 nedelja, na 1.719 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom, ezetimib od 10 mg značajno je smanjio ukupni holesterol (Total C) (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) i TG (8%) te povećao HDL-C (3%) u poređenju sa placebom. Osim toga, ezetimib nije imao uticaja na koncentracije u plazmi liposolubilnih vitamina A, D i E, nije imao dejstva na protrombinsko vrijeme i, kao i drugi ljekovi za snižavanje lipida, nije umanjio produkciju adrenokortikalnih steroidnih hormona.

Rosuvastatin/ezetimib

Klinička efikasnost i bezbijednost

U 6-nedeljnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama, procjenjivana je bezbijednost i efikasnost ezetimiba 10 mg, koji je primjenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi, a u poređenju sa rosuvastatinom čija je doza titriranjem povećana sa 5 mg na 10 mg ili sa 10 mg na 20 mg (n=440). Zbirni podaci pokazuju da ezetimib, primjenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi od 5 mg ili 10 mg, smanjuje vrijednosti LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja vrijednosti LDL holesterola za 5,7% (razlika između grupa je bila 15,2%, p<0,001). Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 5 mg dovela je do većeg smanjenja vrijednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12,3%, p<0,001) i ezetimiba sa rosuvastatinom 10 mg smanjuje LDL holesterol više nego sam rosuvastatin 20 mg (razlika od 17,5% p<0,001).

Randomizovana studija u trajanju od šest nedelja, dizajnirana je da ispita efikasnost i bezbjednost rosuvastatina datog u monoterapiji u dozi od 40 mg, ili u kombinovanoj terapiji sa ezetimibom u dozi od 10 mg, kod pacijenata sa visokim rizikom za razvoj koronarne bolesti srca (n=469). Kod značajno većeg broja pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju rosuvastatin/ezetimib, u odnosu na pacijente koji su dobijali monoterapiju rosuvastatinom, postignute su ciljne vrijednosti LDL holesterola prema smjernicama ATP III (< 100 mg/dL, 94,0% vs 79,1%, p<0,001). Kombinovana terapija rosuvastatin/ezetimib smanjuje LDL holesterol značajno više nego rosuvastatin (69,8% vs 57,1%, p<0,001). Ostale komponente lipidno/lipoproteinskog profila bile su značajno (p<0,001) poboljšane sa kombinacijom rosuvastatin/ezetimib.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja s lijekom Co-Roswera u svim podgrupana pedijatrijske populacije u liječenju povišenog holesterola (vidjeti dio 4.2. sa informacijama o pedijatrijskoj primjeni).

Rosuvastatin

Resorpcija

Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi postiže se za približno 5 sati nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija

Rosuvastatin se brzo preuzima u jetri, koja je primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL-C. Volumen distribucije rosuvastatina je približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Rosuvastatin se djelimično metaboliše (otprilike 10%). Studije metabolizma in vitro na humanim hepatocitima ukazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam pomoću citohroma P450. CYP2C9 je glavni izoenzim koji je uključen u metabolisanje rosuvastatina, dok su izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 uključeni u manjoj mjeri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i metaboliti laktona. N-desmetil je za približno 50% manje aktivan od rosuvastatina dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulišućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija

Približno 90% doze rosuvastatina se izlučuje u neizmijenjenom obliku u feces (sastavljeno od apsorbovane i neapsorbovane supstance), dok se ostatak izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Približno 5% se izlučuje neizmijenjeno urinom. Poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno 19 sati. Poluvrijeme eliminacije se ne povećava pri većim dozama. Geometrijska sredina klirensa u plazmi je približno 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, hepatičko preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promjena u farmakokinetičkim parametrima nakon višekratnog dnevnog doziranja.

Posebne populacije:

Uzrast i pol

Nema klinički značajnog uticaja uzrasta ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom bila je slična kao kod odraslih ispitanika (vidjeti dio Pedijatrijska populacija ispod).

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja su pokazala dvostruko povećanje srednje vrijednosti PIK-a i Cmax kod ispitanika azijskog porijekla (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejci) u poređenju sa ispitanicima bijele rase. Kod Azijata indijskog porijekla uočeno je povećanje od približno 1,3 puta povećanje srednjih vrijednosti PIK i Cmax. Rezultati populacione farmakokinetičke analize nisu pokazali klinički značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bijele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega

U istraživanju sa ispitanicima koji su imali različite stepene oštećenja funkcije bubrega, blago do umjereno oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) koncentracija rosuvastatina u plazmi je bila tri puta veća, a koncentracija N-dezmetil metabolita devet puta veća nego kod zdravih ispitanika. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su 50% veće nego kod zdravih ispitanika.

Oštećenje funkcije jetre

U istraživanju sa ispitanicima koji su imali različite stepene oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika kod kojih je Child-Pough skor 7 ili manji. Međutim, kod dva ispitanika koji su imali Child-Pough skor 8, odnosno 9, uočeno je najmanje dvostruko povećanje sistemske izloženosti u poređenju sa ispitanicima koji su imali manji Child-Pough skor. Nema iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pough skor veći od 9.

Genski polimorfizam

Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata koji imaju polimorfizam gena SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Pojedinačni polimorfizmi gena SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su s većom izloženošću rosuvastatinu (AUC) u poređenju sa genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ova specifična genotipizacija nije uspostavljena u kliničkoj praksi, ali za pacijente za koje se zna da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje se niža dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija

Dva farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina (primijenjenog u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 17 ili 6 do 17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazala su da je izloženost lijeku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja od izloženosti kod odraslih ispitanika. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidljiva u odnosu na dozu i vrijeme u periodu od 2 godine.

Ezetimib

Resorpcija

Nakon oralne primjene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj mjeri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrijednost maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) postiže se za 1-2 sata za ezetimib-glukuronid, a za ezetimib za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim rastvorima koji su pogodni za injekcije.

Istovremena primjena sa hranom (hrana bogata mastima, ili nemasni obroci) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba, kad se primjenjuje kao ezetimib 10 mg tablete. Ezetimib može da se uzima sa hranom, ili bez nje.

Distribucija

Ezetimib i ezetimib-glukuronid se vezuju 99,7% i 88% do 92% za humane proteine u plazmi.

Biotransformacija

Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crijevu i u jetri glukuronidnom konjugacijom (reakcija faze II), a zatim se izlučuje putem žuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) je uočen kod svih ispitivanih vrsta. Ezetimib i ezetimib-glukuronid su najvažniji derivati lijeka uočeni u plazmi, čineći ezetimib približno 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib, i ezetimib-glukuronid, se sporo eliminišu iz plazme pri čemu je uočena značajna enterohepatična recirkulacija. Poluvrijeme eliminacije ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi oko 22 sata.

Eliminacija

Nakon oralne primjene ezetimiba označenog radioizotopom 14C ezetimiba (20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda sakupljanja, oko 78% unijete radioaktivne doze izmjereno je u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati nije bilo mjerljivih vrijednosti radioaktivnosti u plazmi.

Posebne grupe pacijenata

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ezetimiba je slična kod djece uzrasta ≥ 6 godina i kod odraslih osoba. Nema podataka o farmakokinetici lijeka kod djece mlađe od 6 godina. Klinička iskustva sa djecom i adolescentima uključuju pacijente sa familijarnom homozigotnom hiperholesterolemijom, familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, ili sitosterolemijom.

Stariji pacijenti

Koncentracija ukupnog ezetimiba u plazmi je oko 2 puta veća kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) nego kod mlađih ispitanika (18 do 45 godina starosti). Smanjene koncentracije LDL-C i profil bezbjednosti lijeka su slični kod starijih i mlađih pacijenata koji primaju ezetimib. Zato nije potrebno prilagođavati dozu lijeka kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene jednokratne doze od 10 mg ezetimiba, srednja vrijednost PIK za ukupni ezetimib povećala se oko 1,7 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) u odnosu na zdrave ispitanike. Tokom 14-dnevnog ispitivanja sa višekratnim dozama ezetimiba (10 mg dnevno), kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7 do 9), srednja vrijednost PIK ukupnog ezetimiba bila je oko četiri puta veća prvog i četrnaestog dana u odnosu na zdrave ispitanike. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagom oštećenjem funkcije jetre. Pošto nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor >9), ne preporučuje se davanje ezetimiba ovim pacijentima (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon primjene jednokratne doze od 10 mg ezetimiba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8, srednja vrijednost klirensa kreatinina ClCr ≤ 30 mL/min/1,73 m2 ) srednja vrijednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se oko 1,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega.

U ovoj studiji, samo kod jednog naknadno uključenog pacijenta (nakon transplantacije bubrega, a koji je primao više različitih ljekova, uključujući i ciklosporin) došlo je do 12 puta veće izloženosti ukupnom ezetimibu.

Pol

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su više kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Smanjene koncentracije LDL-C i profil bezbjednosti lijeka uporedivi su kod muškaraca i žena koji uzimaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu lijeka prema polu pacijenta.

Rosuvastatin

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja o bezbjednosnom farmakološkom, genotoksičnom i kancerogenom potencijalu. Specifični testovi za dejstva na hERG nisu sprovedeni. Sledeći neželjeni događaji nisu zabilježeni u kliničkim studijama, ali su zabilježeni kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima: u studijama toksičnosti ponovljenih doza zabilježene su histopatološke promjene jetre, vjerovatno zbog farmakološkog djelovanja rosuvastatina, i to kod miševa, pacova i u manjoj mjeri dejstva na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, pri većim dozama, kod majmuna i pasa, uočeno je toksično dejstvo na testise. Reproduktivna toksičnost, pri dozama toksičnim za majku kod kojih je sistemska izloženost lijeku bila nekoliko puta veća od izloženosti pri terapijskim dozama, bila je očigledna kod pacova kod kojih je uočen smanjen broj mladunaca u okotu, smanjena tjelesna masa mladunaca i smanjeno preživljavanje mladunčadi.

Ezetimib

Ispitivanja hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama nijesu utvrdila postojanje ciljnog organa za toksične efekte. Kod pasa koji su ezetimib primali 4 nedjelje (u dozi od ≥ 0,03 mg/kg dnevno), nivo holesterola u žučnoj kesi porastao je sa 2,5 na 3,5. Međutim, jednogodišnje ispitivanje kod pasa sa dozama ezetimiba i do 300 mg/kg dnevno nije pokazalo povećanu učestalost holelitijaze ili drugih hepatobilijarnih efekata. Nije poznato kakav je značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem ezetimiba u terapijskim dozama.

U ispitivanjima istovremene terapije ezetimiba i statina uočeni toksični efekti uglavnom su se odnosili na one koji su bili povezani sa primjenom statina. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih zabilježenih tokom primjene statina u monoterapiji. Ovo se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama do kojih dolazi tokom istovremene primjene. U kliničkim ispitivanjima nijesu uočene ovakve interakcije. Miopatija je uočena kod pacova tek nakon njihovog izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijskih doza za ljude (oko 20 puta veće od vrijednosti PIK za statine i 500 do 2000 puta veće od vrijednosti PIK za aktivne metabolite).

U nizu in vivo i in vitro ispitivanja, ezetimib primijenjen samostalno ili zajedno sa statinima nije pokazao genotoksični potencijal. Dugotrajni testovi karcinogenosti s ezetimibom bili su negativni.

Ezetimib nije ispoljio efekat na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti je pokazao teratogena dejstva kod pacova ili kunića, i nije uticao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio kroz placentalnu barijeru kod skotnih ženki pacova i kunića koji su primali višekratne doze lijeka od 1000 mg/kg na dan. Istovremena primjena ezetimiba i statina nije teratogena kod pacova. Kod skotnih ženki kunića prijavljen je mali broj skeletnih deformiteta (srasli torakalni i kaudalni kičmeni pršljenovi, smanjen broj kaudalnih kičmenih pršljenova). Istovremena primjena ezetimiba i lovastatina dovela je do letalnih efekata za embrion.

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna (E460)

laktoza

manitol (E421)

krospovidon Tip A

kroskarmeloza natrijum

magnezijum stearat (E470b)

povidon K30

natrijum laurilsulfat (E487)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

Film tablete:

laktoza, monohidrat

hipromeloza (E464)

titan dioksid (E171)

triacetin

gvožđe (III) oksid, žuti (E172) – samo za 10 mg + 10 mg

gvožđe (III) oksid, crveni (E172) – samo za 20 mg + 10 mg i 40 mg + 10 mg

gvožđe (III) oksid, crni (E172) – samo za 40 mg + 10 mg

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 30 (3x10) film tableta, u kutiji.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Co-Roswera sadrži dvije različite aktivne supstance. Jedna aktivna supstanca je rosuvastatin i spada u grupu ljekova koji se nazivaju statini, a druga aktivna supstanca je ezetimib.

Lijek Co-Roswera snižava vrijednosti ukupnog holesterola u krvi, “lošeg” holesterola (LDL holesterola) i masti koje se nazivaju trigliceridi. Osim toga, Co-Roswera povećava vrijednosti “dobrog” holesterola (HDL holesterola). HDL holesterol često se naziva „korisnim“ holesterolom zato što pomaže u sprečavanju nakupljanja štetnog holesterola u arterijama i štiti od srčane bolesti.

Lijek Co-Roswera snižava nivo holesterola na dva načina: smanjuje resorpciju holesterola u digestivnom traktu kao i holesterol koji sam organizam sintetiše.

Lijek Co-Roswera primjenjuje se kod pacijenata kod kojih se nivo holesterola ne može držati pod kontrolom samo pomoću dijete. Tokom uzimanja ovog lijeka neophodno je nastaviti sa dijetom za snižavanje holesterola.

Vaš ljekar Vam može propisati lijek Co-Roswera ako već uzimate rosuvastatin i ezetimib u istim dozama.

Ako imate srčanu bolest, Co-Roswera smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, hirurškog zahvata radi poboljšanja protoka krvi u srce ili hospitalizacije zbog boli u grudnom košu.

Lijek Co-Roswera ne pomaže u smanjivanju tjelesne mase.

Morate nastaviti sa terapijom lijekom Co-Roswera čak i ako Vam je vrijednost holesterola u granicama normale. Ovaj lijek sprečava ponovno povećanje nivoa holesterola što uzrokuje nakupljanje masnih naslaga.

Međutim, lijek treba prestati uzimati u slučaju da Vam tako savjetuje Vaš ljekar ili u slučaju trudnoće.

Lijek Co-Roswera ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na rosuvastatin, ezetimib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).
• ako ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite tokom uzimanja lijeka Co-Roswera, odmah prestanite sa terapijom i obavijestite svog ljekara. Žene na terapiji lijekom Co-Roswera ne bi trebalo da planiraju trudnoću i trebalo bi da koriste odgovarajuću metodu kontracepcije.
• ako imate neku od bolesti jetre.
• ako imate teško oštećenje funkcije bubrega.
• ako imate neobjašnjive bolove u mišićima koji se ponavljaju.
• ako uzimate kombinaciju ljekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (koristi se u liječenju virusne infekcije jetre pod nazivom hepatitis C).
• ako uzimate lijek koji se zove ciklosporin (koristi se npr. nakon presađivanja organa).

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili sumnjate da se odnosi na Vas), obratite se svom ljekaru.

Osim gore navedenog, nemojte uzimati lijek Co-Roswera 40 mg+10 mg (najviša doza):

• ako imate umjereno oštećenu funkciju bubrega (ako ste u nedoumici, pitajte svog ljekara).
• ako imate probleme sa štitastom žlijezdom.
• ako ste imali bilo kakve neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi ili ranije probleme sa mišićima kada ste uzimali druge ljekove za smanjenje holesterola.
• ako često konzumirate velike količine alkohola.
• ako ste porijeklom Azijat (Japanac, Kinez, Filipinac, Vijetnamac, Korejac i Indijac).
• ako uzimate druge ljekove za snižavanje holesterola, koji se zovu fibrati.
• ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili sumnjate da se odnosi na Vas), obratite se svom ljekaru.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom pijre nego što uzmete lijek Co-Roswera ukoliko:

• imate probleme sa bubrezima;
• imate probleme sa jetrom;
• ste imali bilo kakve učestale i neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi ili ukoliko ste ranije imali probleme sa mišićima kada ste uzimali druge ljekove za snižavanje holesterola. Odmah obavijestite svog ljekara ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, naročito ako se ne osjećate dobro ili imate povišenu tjelesnu temperaturu. Takođe, recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko osjećate konstantnu slabost u mišićima;
• često konzumirate veće količine alkohola;
• imate probleme sa štitastom žlijezdom;
• uzimate druge ljekove za snižavanje holesterola, koji se zovu fibrati. Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, čak i ako ste ranije uzimali druge ljekove za snižavanje nivoa holesterola;
• uzimate ljekove za terapiju HIV infekcije, kao ritonavir s lopinavirom i/ili atazanavir, pogledajte dio “Drugi ljekovi i Co-Roswera”;
• trenutno uzimate ili ako ste u prethodnih 7 dana uzimali antibiotike koji sadrže fusidinsku kiselinu (lijek koji se koristi u terapiji bakterijskih infekcija), oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i lijeka Co-Roswera može da dovede do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza);
• ste stariji od 70 godina (zato što ljekar mora da odredi početnu dozu lijeka Co-Roswera koja odgovara Vašim potrebama);
• imate ozbiljnu respiratornu insuficijenciju (teško oboljenje disajnih organa);
• ste azijatskog porijekla - iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama, Koreje ili Indije. Vaš će ljekar odrediti dozu lijeka Co-Roswera koja je primjerena za Vas;
• ste nekad razvili teški kožni osip ili ljuštenje kože, mjehuriće i/ili ranice u ustima nakon uzimanja lijeka Co-Roswera ili drugih ljekova koji sadrže rosuvastatin;
• ako imate ili ste imali miasteniju (bolest opšte slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4).

Dok uzimate ovaj lijek, ljekar će vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes ili ako imate rizik od nastanka dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa je veći ako imate povećanu koncentraciju šećera i visok nivo masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate povišen krvni pritisak.

Kod malog broja ljudi statini mogu imati uticaja na jetru. To se može otkriti jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrijednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će ljekar, prije i tokom terapije lijekom Co-Roswera preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem testova krvi).

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), zabilježene su kod liječenja rosuvastatinom. Prestanite sa terapijom lijekom Co-Roswera i odmah potražite pomoć ljekara ako primijetite bilo koje simptome opisane u dijelu 4.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Co-Roswera kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite svog ljekara ako uzimate bilo koji od sledećih ljekova:

• ciklosporin (lijek koji se koristi nakon transplantacije organa);
• varfarin, klopidogrel ili tikagrelor (ili bilo koji drugi lijek protiv zgrušavanja krvi kao što su fenprokumon, acenokumarol ili fluindion);
• fibrate (kao što su gemfibrozil i fenofibrat) ili neki drugi lijek koji se koristi za smanjivanje nivoa holesterola (kao što je ezetimib);
• ljekove za lošu probavu (ljekovi koji se koriste se za neutralizaciju viška želudačne kiseline);
• eritromicin (antibiotik);
• oralne kontraceptive (tablete);
• hormonsku supstitucionu terapiju;
• regorafenib (koristi se za liječenje raka);
• darolutamid (koristi se za liječenje raka);
• bilo koje od sljedećih ljekova koji se koriste za liječenje virusnih infekcija, uključujući HIV ili hepatitis C infekciju, same ili u kombinaciji (pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voksilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir;
• holestiramin (lijek koji se koristi za snižavanje nivoa holesterola), zato što utiče na dejstvo ezetimiba;
• ako morate oralno uzimati fusidinsku kiselinu za liječenje bakterijske infekcije, moraćete privremeno prestati da uzimate ovaj lijek. Vaš će Vam ljekar reći kada možete ponovno početi da uzimate lijek Co-Roswera. Uzimanje lijeka Co-Roswera s fusidinskom kiselinom može u rijetkim slučajevima dovesti do mišićne slabosti, osjetljivosti mišića na dodir ili bolova u mišićima (rabdomioliza). Više informacija o rabdomiolizi pročitajte u dijelu 4.

Lijek Co-Roswera može promijeniti djelovanje ovih ljekova ili bi oni mogli uticati na djelovanje lijeka Co-Roswera.

Uzimanje lijeka Co-Roswera sa hranom ili pićem

Lijek Co-Roswera možete uzimati nezavisno od obroka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati lijek Co-Roswera ako ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite za vrijeme uzimanja Co-Roswere odmah prestanite sa terapijom i obavijestite svog ljekara. Žene tokom uzimanja lijeka Co-Roswera ne bi smjele planirati trudnoću i trebale bi koristiti odgovarajuću metodu kontracepcije.

Obratite se za savjet svom ljekaru ili farmaceutu prije uzimanja bilo kojeg lijeka.

Uticaj lijeka Co-Roswera na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Većina ljudi može upravljati vozilima i mašinama dok uzima lijek Co-Roswera, jer ovaj lijek neće uticati na njihove sposobnosti. Međutim, neki ljudi mogu osjećati vrtoglavicu tokom liječenja lijekom Co-Roswera. Ako osjećate vrtoglavicu, obratite se svom ljekaru prije vožnje ili upravljanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Co-Roswera

Lijek Co-Roswera sadrži laktozu i natrijum. Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujte se sa svojim ljekarom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Prije početka uzimanja lijeka Co-Roswera morate biti na dijetalnoj ishrani za snižavanje holesterola i liječeni rosuvastatinom i ezetimibom u istim dozama. Ovaj lijek nije namijenjen za započinjanje liječenja.
• Nastavite sa dijetalnom ishranom za snižavanje holesterola dok uzimate lijek Co-Roswera.

Preporučena doza je jedna Co-Roswera tableta oralno jednom dnevno. Možete ih uzeti u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka. Progutajte cijelu tabletu s vodom. Lijek uzimajte uvijek u isto vrijeme svaki dan.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Co-Roswera nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata.

Redovne provjere holesterola

Važno je da Vam ljekar redovno provjerava vrijednost holesterola kako biste bili sigurni da Vam je holesterol regulisan i u granicama normale.

Ako ste uzeli više lijeka Co-Roswera nego što je trebalo

Obratite se svom ljekaru ili se javite u najbližu bolnicu.

Ako odete u bolnicu ili se u bolnici liječite iz nekog drugog razloga, obavijestite medicinsko osoblje da uzimate lijek Co-Roswera.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Co-Roswera

Nemojte da brinete, samo uzmite sledeću dozu u predviđeno vrijeme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Co-Roswera

Posavjetujte se sa svojim ljekarom ako želite da prestanete da koristite lijek Co-Roswera. Ako prestanete koristiti lijek Co-Roswera, vrijednost holesterola Vam se može ponovno povećati.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja u vezi primjene ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Co-Roswera može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Veoma je važno da znate da može doći do sledećih neželjenih dejstva. Ona su obično blaga i nestaju nakon kraćeg perioda.

Odmah prestanite sa primjenom lijeka Co-Roswera i potražite medicinsku pomoć:

Ako imate neku od sljedećih alergijskih reakcija:

• teškoće prilikom disanja, sa ili bez oticanja lica, usana, jezika i/ili grla.
• oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje može otežati gutanje.
• ozbiljan svrab na koži (sa izdignutim čvorićima).

Ili ako imate bilo šta od sledećeg:

• sindrom sličan lupusu (uključuje osip, poremećaje u zglobovima i efekte na krvnim ćelijama);
• rupturu (prekid) mišića.
• crvenkaste mrlje u nivou kože, u obliku mete ili kružne mrlje na trupu, često sa središnjim mjehurićima, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi groznica i simptomi nalik gripu (Stevens-Johnsonov sindrom).
• široko rasprostranjen osip, visoka tjelesna temperatura i povećani limfni čvorovi (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima takođe poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

Takođe, prestanite uzimati lijek Co-Roswera i odmah se obratite svom ljekaru ako budete osjećali bilo kakav neuobičajen bol u mišićima koji traje duže nego što je očekivano. Kao i kod drugih statina, vrlo mali broj ljudi osjeti neugodne pojave u mišićima što rijetko pređe u potencijalno po život opasno oštećenje mišića, koje se naziva rabdomioliza.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Glavobolja
• Bol u stomaku
• Zatvor
• Mučnina
• Bol u mišićima
• Osjećaj slabosti
• Vrtoglavica
• Povećanje vrijednosti proteina u urinu – nivo proteina obično se vraća na normalne vrijednosti bez potrebe za prestankom uzimanja lijeka Co-Roswera (samo za dozu od 40 mg rosuvastatina).
• Dijabetes (Šećerna bolest). Veća je mogućnost za ovo ako imate visok nivo šećera i masti u krvi, prekomjernu tjelesnu masu i visoki krvni pritisak. Vaš ljekar će Vas pažljivo nadzirati dok uzimate ovaj lijek.
• Povišene vrijednosti nekih laboratorijskih parametara funkcije jetre (transaminaze)
• Mišićna slabost ili osjetljivost u mišićima
• Proliv
• Nadutost
• Osjećaj umora

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Osip, svrab ili druge reakcije na koži
• Povećanje proteina u urinu – nivo proteina obično se vraća na normalne vrijednosti bez potrebe za prestankom uzimanja lijeka Co-Roswera (samo za doze od 5 mg do 20 mg rosuvastatina)
• Osjećaj trnjenja
• Suva usta
• Koprivnjača
• Bol u leđima
• Slabost u mišićima, bol u rukama i nogama
• Oticanje, pogotovo šaka i stopala
• Povišene vrijednosti nekih laboratorijskih parametara funkcije mišića (kreatin kinaza)
• Kašalj
• Otežano varenje
• Kiselina
• Bol u zglobovima
• Grčevi u mišićima
• Bol u vratu
• Smanjen apetit
• Bol
• Bol u grudima
• Napadi vrućine
• Visok krvni pritisak

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• teške alergijske reakcije – simptomi uključuju oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, teško gutanje i disanje, teški svrab kože (s promjenama na koži). Ako smatrate da imate alergijsku reakciju, prestanite uzimati lijek Co-Roswera i odmah potražite medicinsku pomoć.
• oštećenje mišića kod odraslih – kao mjeru opreza prestanite uzimati lijek Co-Roswera i odmah se obratite svom ljekaru ako budete imali bilo kakav neuobičajeni bol u mišićima koji traje duže nego što je očekivano.
• jak bol u stomaku (zapaljenje pankreasa).
• smanjen broj krvnih pločica, što može dovesti do stvaranja modrica, krvarenja (trombocitopenija).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• žutica (žuta prebojenost kože i beonjača);
• hepatitis (zapaljenje jetre);
• tragovi krvi u urinu;
• oštećenje nerava u nogama i rukama (koja izazivaju osjećaj utrnulosti);
• gubitak pamćenja;
• uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• poremećaj sna, uključujući i nesanicu i noćne more;
• poremećaj seksualne funkcije;
• depresija;
• otežano disanje, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili povišenu tjelesnu temperaturu;
• povredu tetiva;
• konstantna mišićna slabost;
• problemi sa jetrom;
• izdignuti crveni osip iznad nivoa kože, ponekad sa lezijama u obliku mete (erythema multiforme);
• pucanje mišića;
• kamen u žuči ili zapaljenje žučne kese (koji mogu da izazovu bol u stomaku, mučninu, povraćanje);
• miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju);
• okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak vazduha.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji.

Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Co-Roswera

Aktivne supstance su rosuvastatin i ezetimib.

10 mg + 10 mg: Svaka film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

20 mg + 10 mg: Svaka film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

40 mg + 10 mg: Svaka film tableta sadrži 40 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460), laktoza, manitol (E421), krospovidon vrsta A, kroskarmeloza natrijum, magnezijum stearat (E470b), povidon K30, natrijum laurilsulfat (E487), silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

Film tablete: laktoza monohidrat, hipromeloza (E464), titan dioksid (E171), triacetin, gvožđe oksid, žuti (E172) – samo za 10 mg+10 mg, gvožđe oksid, crveni (E172) – samo za 20 mg+10 mg i 40 mg+10 mg , gvožđe oksid, crni (E172) – samo za 40 mg+10 mg.

Vidjeti dio 2 „Co-Roswera sadrži laktozu i natrijum“.

Kako izgleda lijek Co-Roswera i sadržaj pakovanja

10 mg + 10 mg: Blijedo braonkastožute do blijedo braonžute, okrugle, blago bikonveksne filmom obložene tablete zakošenih ivica, sa utisnutom oznakom R2 na jednoj strani tablete. Prečnik tablete: oko 10 mm.

20 mg + 10 mg: Blijedo ružičaste, okrugle, blago bikonveksne filmom obložene tablete zakošenih ivica, sa utisnutom oznakom R4 na jednoj strani tablete. Prečnik tablete: oko 10 mm

40 mg + 10 mg: Blijedo sivkastoljubičaste do blijedo sivoljubičaste, okrugle, blago bikonveksne filmom obložene tablete zakošenih ivica, sa utisnutom oznakom R5 na jednoj strani tablete. Prečnik tablete: oko 10 mm.

Co-Roswera je dostupna u blisterima koji sadrže 30 (3x10) film tableta, u kutiji.

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole

Co-Roswera, 10 mg + 10 mg, film tableta: 2030/23/1037 – 3602 od 04.04.2023. godine

Co-Roswera, 20 mg + 10 mg, film tableta: 2030/23/1038 – 3603 od 04.04.2023. godine

Co-Roswera, 40 mg + 10 mg, film tableta: 2030/23/1039 – 3604 od 04.04.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2024. godine