EZRUSTA 10mg + 10mg film tableta

Primarna hiperholesterolemija

Lijek Ezrusta je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani kada su rosuvastatin i ezetimib primjenjivani istovremeno, u istoj dozi kao što je doza u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni ljekovi, kao dodatna terapija uz dijetu za liječenje primarne hiperholesterolemije.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lijek Ezrusta je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani kada su rosuvastatin i ezetimib primjenjivani istovremeno, u istoj dozi kao što je doza u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni ljekovi, za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca (KBS) i ranijom pojavom akutnog koronarnog sindroma (AKS)

Doziranje

Potrebno je da pacijent bude na adekvatnoj dijeti za snižavanje lipida i da nastavi sa ovom dijetom tokom primjene lijeka Ezrusta.

Lijek Ezrusta nije pogodan za započinjanje terapije. Ukoliko je to neophodno, započinjanje liječenja ili prilagođavanje doze treba raditi samo sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza odgovarajuće jačine.

Pacijent treba da koristi jačinu koja odgovara njegovoj prethodnoj terapiji. Preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Lijek Ezrusta može biti dat u dozama 10mg+10mg i 20mg+10mg i kao takav nije pogodan za liječenje pacijenata kojima je potrebna doza rosuvastatina od 5 mg ili 40 mg.

Istovremena primjena sa adsorbensima žučnih kisjelina

Lijek Ezrusta treba da se uzima ili ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata nakon primjene adsorbensa žučnih kisjelina (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Ezrusta kod djece mlađe od 18 godina još uvijek nijesu utvrđeni. Trenutno raspoloživi podaci su navedeni u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali ne mogu da se daju preporuke za doziranje.

Primjena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza rosuvastatina od 5 mg (vidjeti dio 4.4).

Ova kombinacija nije pogodna za započinjanje terapije. Ukoliko je neophodno, započinjanje liječenja ili prilagođavanje doze treba raditi samo sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza odgovarajuće jačine.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

Preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatina < 60 ml/min). Doza od 40 mg+10 mg kontraindikovana je kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom.

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega, upotreba lijeka Ezrusta je kontraindikovana u svim dozama (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 5 do 6) nije potrebno prilagođavanje doze.

Ne preporučuje se primjena lijeka Ezrusta kod pacijenata sa umjerenom (Child-Pugh skor 7 do 9) ili sa teškom (Child-Pugh skor > 9) insuficijencijom jetre (vidjeti djelove 4.4. i 5.2) Primjena lijeka Ezrusta je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabilježena je kod azijske populacije (vidjeti djelove 4.4. i 5.2). Kod pacijenata azijskog porijekla preporučuje se početna doza rusovastatina od 5 mg. Doza od 40 mg + 10 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.3 i 5.2)

Genetski polimorfizam

Poznato je da određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu da dovedu do povećane izloženosti rusovastatinu (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja dnevna doza lijeka Ezrusta.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije, preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (vidjeti dio 4.4). Kombinacija fiksnih doza nije pogodna za početak terapije. Za započinjanje terapije ili za modifikaciju doze treba koristiti monokomponentne ljekove. Doza od 40 mg+10 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena drugih ljekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr.OATP1B1 i BCRP). Rizik za pojavu miopatije (uključujući rabdomiolizu) je povećan kada se lijek Ezrusta daje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usljed interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i /ili tipranavirom; vidjeti djelove 4.4. i 4.5).

Kad god je to moguće, trebalo bi razmotriti primjenu drugih ljekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije lijekom Ezrusta. U situaciji kada je primjena ovih ljekova u kombinaciji sa lijekom Ezrusta neizbježna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika istovremene terapije i pažljivo razmotriti prilagođavanje doze rousovastatina (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek Ezrusta treba da se uzima jednom dnevno, u isto vrijeme svakog dana, sa ili bez hrane.

Tabletu progutati cijelu, sa vodom.

-preosjetljivost na aktivne supstance (rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka (vidjeti dio 6.1),

-aktivno oboljenje jetre, uključujući neobjašnjiv i uporan porast vrijednosti transaminaza u serumu i svaki porast transaminaza u serumu koji prekoračuje trostruku vrijednost gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) (vidjeti dio 4.4),

-trudnoća, dojenje i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere (vidjeti dio 4.6),

-teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 4.4),

-kod pacijenata sa miopatijom (vidjeti dio 4.4),

-kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin (vidjeti dio 4.5),

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija i, rijetko rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama >20 mg. Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina u postmarketinškom periodu, veća je pri primjeni doze od 40 mg.

Nakon stavljanja lijeka sa ezentimibom u promet, zabilježeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize.

Međutim, rabdomioliza je veoma rijetko zabilježena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju, ili kao dodatnu terapiju uz druge ljekove za koje se zna da su povezani sa povećavanim rizikom za pojavu rabdomiolize.

Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih simptoma, ili ukoliko je miopatija potvrđena na osnovu vrijednosti kreatin kinaze, odmah treba prekinuti terapiju lijekom Ezrusta i bilo kojim drugim ljekovima koje pacijent istovremeno uzima, a za koje se zna da mogu biti povezani sa povećanim rizikom od pojave rabdomiolize. Svim pacijentima koji započinju terapiju treba reći da odmah prijave pojavu bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima ili pojavu slabosti ili osjetljivosti u mišićima (vidjeti dio 4.8).

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrijednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata.

Ako su vrijednosti CK značajno povišene na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti), ovaj parametar treba provjeriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su vrijednosti CK više od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti, ne treba započinjati terapiju.

Prije terapije

Treba biti oprezan kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije/rabdomiolize pri propisivanju lijeka Ezrusta, kao i kod ostalih ljekova koji sadrže inhibitore HMG-CoA reduktaze. U ove faktore spadaju:

-oštećenje funkcije bubrega,

-hipotiroidizam,

-lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja,

-mišićna toksičnost pri primjeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata u anamnezi,

-zloupotreba alkohola,

-starosna dob preko 70 godina,

-situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u plazmi (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 5.2),

-istovremena primjena fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrijednosti CK značajno povišene na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti), ne treba započinjati terapiju.

Tokom terapije

Pacijente treba savjetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili povišenom tjelesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba odrediti vrijednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrijednosti CK značajno povišene (više od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrijednosti CK povišene manje od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti). Ako se simptomi povuku i vrijednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primjenom najnižih doza i uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrijednosti kod pacijenata bez simptoma.

Zabilježeni su vrlo rijetki izvještaji o imunski-posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vrijeme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povišenim vrijednostima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanja nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primili rosuvastatin uporedo sa drugom terapijom. Ipak, zabilježena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni fungicidi, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije, ako se primjenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo procijeniti korist od daljih promjena koncentracije lipida usljed istovremene primjene rosuvastatina i fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Lijek Ezrusta ne treba primjenjivati kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usljed rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Uticaj na funkciju jetre

U kontrolisanim ispitivanjima istovremene primjene ezetimiba i statina, kod pacijenata je uočeno uzastopno povećanje vrijednosti transaminaza (jednako ili 3 puta veće iznad gornje granice od normalih vrijednosti).

Preporučuje se provjera funkcije jetre prije započinjanja terapije i 3 mjeseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrijednosti transaminaza u serumu više od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih teških hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od povišenih vrijednosti transaminaza jetre) je veća pri primjeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, treba liječiti osnovnu bolest prije započinjanja terapije rosuvastatinom.

Pošto nijesu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, ne preporučuje se uzimanje lijeka Ezrusta kod tih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Ozbiljne kožne neželjene reakcije

Pri primjeni rosuvastatina prijavljene su ozbiljne kožne neželjene reakcije, uključujući Steven-Johnson-ov sindrom (SJS) i kožnu reakciju sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili dovesti do smrtnog ishoda. Pri propisivanju lijeka, pacijenta treba upozoriti na znake i simptome ozbiljnih kožnih reakcija i pažljivo ga pratiti. Ukoliko se pojave simptomi i znaci koji ukazuju na ove reakcije, rosuvastatin treba odmah ukinuti i razmotriti primjenu druge terapije.

Ukoliko se kod pacijenta pri primjeni rosuvastatina ispolji teška kožna reakcija kao što je SJS ili DRESS, ovaj lijek se više nikada ne smije primjenjivati.

Bolesti jetre i alkohol

Lijek Ezrusta treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju prekomjerne količine alkohola i/ili imaju bolesti jetre u anamnezi.

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porijekla, primijećena je kod pacijenata kod kojih su primjenjivane veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (vidjeti dio 4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba razmotriti procjenu bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju dozu 40 mg.

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primjene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8), što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i groznica). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenata razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini kao klasa ljekova mogu povećati vrijednosti glukoze u krvi kod pacijenata sa rizikom za razvoj dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primjenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije, i stoga ne bi trebalo da bude razlog za obustavu terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) bi trebalo pratiti i klinički, i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabilježena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa vrijednostima glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/l.

Antikoagulansi

Ako se lijek Ezrusta uzima kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba pažljivo pratiti vrijednosti INR (engl. International Normalised Ratio) (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin: vidjeti djelove 4.3 i 4.5

Fibrati

Bezbjednost i efikasnost primjene ezetimiba u kombinaciji sa fibratima nije utvrđena (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lijek Ezrusta i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese, a terapiju ovim lijekom treba prekinuti (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Fusidinska kiselina

Ezrusta se ne smije primjenjivati istovremeno sa fusidinskom kiselinom ili u periodu od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Ukoliko je terapija fusidinskom kiselinom neophodna, mora se prekinuti terapija statinima za vrijeme trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) prilikom istovremene primjene ove kombinacije (vidjeti dio 4.5). Pacijente treba savjetovati da se odmah obrate ljekaru ukoliko osjete bilo kakve simptome mišićne slabosti, bola ili osjetljivosti. Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primjene posljednje doze fusidinske kiseline.

U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena primjena fusidinske kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, mogućnost istovremene primjene lijeka Ezrusta i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod strogim ljekarskim nadzorom.

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primjene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od sniženja nivoa lipida primjenom lijeka Ezrusta kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranja doze rosuvastatina kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo podešena, ne preporučuje se istovremena primjena sa inhibitorima proteaza (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost rosuvastatinu kod pacijenata azijskog porijekla u poređenju sa pripadnicima bijele rase (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Ezrusta kod djece mlađe od 18 godina još uvijek nijesu utvrđeni i stoga se ne preporučuje njegova primjena u tom uzrastu.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol Na po tableti, u suštini „bez natrijuma“.

Kontraindikacije

Ciklosporin: Istovremena primjena lijeka Ezrusta i ciklosporina je kontraindikovana, zbog rosuvastatina (vidjeti dio 4.3). Tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom, vrijednosti PIK rosuvastatina bile su u prosjeku 7 puta veće nego vrijednosti zabilježene kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.3). Istovremena primjena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

U ispitivanju koje je sprovedeno na osam pacijenata nakon presađivanja bubrega, koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 ml/min, pojedinačna primjena ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK ukupnog ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj su bili zdravi dobrovoljci koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškom insuficijencijom bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih ljekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na 12 zdravih dobrovoljaca, primjena ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa pojedinačnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosječnim povećanjem PIK vrijednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa pojedinačnom primjenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primijenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno davanje inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/ 100 mg ritonavira) zdravim dobrovoljcima bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrijednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrijednosti Cmax rosuvastatina u ravnotežnom stanju. Prema tome, istovremena primjena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo poslije pažljivog prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu).

Inhibitori transportnih proteina: rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primjena rosuvastatina sa ljekovima koji djeluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5 -Tabelu).

Gemfibrozil i drugi preparati za smanjenje koncentracije lipida:

Istovremena primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrijednosti Cmax i PIK rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena gemfibrozila umjereno povećava ukupnu koncentraciju ezetimiba (približno 1,7 puta)

Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se relevantna farmakokinetička interakcija rosuvastatina sa fenofibratom, ali može da dođe do farmakodinamičke interakcije.

Istovremena primjena fenofibrata umjereno povećava ukupnu koncentraciju ezetimiba (približno 1,5 puta).

Fenofibrat, i drugi fibrati povećavaju rizik za pojavu miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju u monoterapiji.

Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i ezetimib, ljekari treba da imaju na umu da postoji mogući rizik za razvoj holelitijaze i oboljenja žučne kese (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je uraditi laboratorijske testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju žučna kesa a primjenu ove terapije treba prekinuti (vidjeti dio 4.8). Istovremena primjena ezetimiba sa drugim fibratima nije ispitana.

Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč, što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je povremeno doveo do povećanja koncentracije holesterola u žuči žučne kese, ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta (vidjeti dio 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje žučnih kamenaca tokom primjene ezetimiba u terapijskim dozama.

Kontraindikovana je primjena doze 40 mg + 10 mg zajedno sa fibratima (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Fusidinska kiselina: Rizik od pojave miopatije, uključujući rabdomiolizu, može da se poveća ako se sistemska primjena fusidinske kiseline kombinuje sa istovremeno primijenjenim statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska, farmakokinetička, ili i jedna i druga) još uvijek nije poznat. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, treba obustaviti terapiju rosuvastatinom tokom cijelokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe vidjeti dio 4.4.

Ostale interakcije

Antacidi: Istovremena primjena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata poslije primjene rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije proučavan.

Istovremena primjena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala uticaj na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine resorpcije, ne smatra se klinički značajnim.

Eritromicin: Istovremena primjena rosuvastatina i eritromicina dovela je do 20% smanjenja PIK(0-t) i 30% smanjenja Cmax rosuvastatina. Ova interakcija može biti posljedica povećanog motiliteta crijeva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije usljed metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nijesu zabilježene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Pretklinička ispitivanja pokazala su da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu ljekova. Nijesu zabilježene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i ljekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4, ili putem N-acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K: Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uvođenje rosuvastatina ili povećanje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju antagoniste vitamina K (npr varfarin ili drugi kumarinski antikoagulansi) može dovesti do povećanja vrijednosti INR. Ukidanje rosuvastatina ili snižavanje doze može dovesti do sniženja vrijednosti INR. U ovim situacijama neophodna je odgovarajuća kontrola INR vrijednosti.

U ispitivanju na 12 zdravih odraslih dobrovoljaca muškog pola, istovremena primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajan efekat na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. Međutim, u periodu nakon stavljanja lijeka u promet, bilo je izvještaja o povećanim vrijednostima Međunarodnog normalizovanog odnosa (engl.International Normalized Ratio – INR) kod pacijenata koji su primali ezetimibe kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se lijek Ezrusta daje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbijedi odgovarajuće praćenje vrijednosti INR (vidjeti dio 4.4).

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovela je do povećanja PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije ljekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za ispitanice koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST, pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila dosta primjenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim ispitivanjima interakcija ljekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i levonorgestrel).

Holestiramin: Istovremena primjena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrijednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ako se ezetimib doda holestiraminu, usljed njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrijednosti holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (vidjeti dio 4.2).

Ezetimib/rosuvastatin: istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja PIK rosuvastatina 1,2 puta kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (vidjeti Tabelu niže). Farmakodinamske interakcije između rosuvastatina i ezetimiba, u smislu neželjenih reakcija, ne mogu se isključiti (vidjeti dio 4.4).

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na bubrežno izlučivanje rosuvastatina, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatin. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima istovremena primjena tikagrelora i rosuvastatin doveli su do smanjenja bubrežne funkcije, povećanja nivoa CPK i rabdomiolize.

Drugi ljekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija rosuvastatina sa digoksinom.

U kliničkim ispitivanjima interakcija ljekova, tokom istovremene primjene, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Kada je primjenjivan istovremeno sa ezetimibom, cimetidin nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtijevaju podešavanje doze rosuvastatina (vidjeti Tabelu 1):

U situacijama kada je neophodno primijeniti rosuvastatin sa drugim ljekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primjene 40 mg rosuvastatina dnevno bez ljekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primjer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje 3,1 puta).

Tabela 1: Efekti istovremeno primijenjenih ljekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem efektu) iz objavljenih kliničkih studija

Lijek Ezrusta je kontarindikovan u trudnoći i tokom perioda dojenja (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

Trudnoća

Rosuvastatin

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom primjene ovog lijeka, terapija se mora odmah prekinuti.

Ezetimib

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba u periodu trudnoće.

Ispitivanja ezetimiba na životinjama, primijenjenog kao monoterapija, nijesu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo lijeka na trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj, ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin

Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčino mlijeko. Nema podataka o izlučivanju u majčino mlijeko kod ljudi (vidjeti dio 4.3).

Ezetimib

Ezetimib se kod pacova izlučuje u majčino mlijeko. Nema podataka o izlučivanju ezetimiba u majčino mlijeko kod ljudi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba ili rosuvastatina na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost kod mužjaka ili ženki pacova, rosuvastatin je u većim dozama pokazao toksićno dejstvo na testise majmuna i pasa (vidjeti dio 5.3).

Lijek Ezrusta nema ili ima zanemarljiv uticaj na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Nije sprovedeno ispitivanje uticaja ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da, tokom primjene ovog lijeka, može da dođe do pojave vrtoglavice.

Kratak opis bezbjednosnog profila

Neželjene reakcije na lijek koje se javljaju pri primjeni rosuvastatina su po pravilu blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata liječenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedjelja, ezetimib, u dozi od 10 mg dnevno, primjenjivan je kao monoterapija kod 2396 pacijenata, ili u kombinaciji sa statinom kod 11308 pacijenata, ili sa fenofibratom kod 185 pacijenata. Neželjena dejstva su obično bila blaga i prolazna. Ukupna učestalost neželjenih dejstava je bila slična između ezetimiba i placeba. Između ezetimiba i placeba takođe je zabilježena i slična učestalost prekida učešća u ispitivanju zbog neželjenih dejstava.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti javljanja i klase sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sljedeći način: često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U slučaju predoziranja, pacijente treba liječiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mjere.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima na 15 zdravih dobrovoljaca koji su primali ezetimib u dozi od 50 mg dnevno, tokom do 14 dana, ili na 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg dnevno tokom do 56 dana, ezetimib se uopšteno dobro podnosio. Kod životinja nijesu zabilježeni toksični efekti nakon davanja pojedinačnih oralnih doza ezetimiba od 5000 mg/kg kod pacova i miševa, odnosno 3000 mg/kg kod pasa. Zabilježeno je samo nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom, a većina tih slučajeva nije bila povezana sa neželjenim dejstvima. Prijavljena neželjena dejstva nijesu bila ozbiljna.

Rosuvastatin

Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrijednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.

Farmakoterapijska grupa: inhibitori HMG CoA reduktaze u kombinaciji sa drugim ljekovima koji modifikuju lipide u serumu,

ATC kod: C10BA06

Mehanizam dejstva

Lijek Ezrusta sadrži ezetimib i rosuvastatin, dva jedinjenja za snižavanje koncentracije lipida sa komplementarnim mehanizmom djelovanja. Lijek Ezrusta smanjuje povišeni ukupni holesterol, LDL– C, apolipoprotein B (ApoB), trigliceride (TG), holesterol koji isključuje holesterol sadržan u lipoproteinima visoke gustine (engl. non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C) i povećava holesterol sadržan u lipoproteinima visoke gustine HDL-C dvostrukom inhibicijom resorpcije i sinteze holesterola.

Rosuvastatin

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima kojim se ograničava brzina kojom se konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, koji je prekursor holesterola. Primarno mjesto djelovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za sniženje holesterola.

Rosuvastatin dovodi do povećanja broja hepatičnih LDL receptora na površini ćelije, pojačava preuzimanje i katabolizam LDL čestica i inhibira hepatičnu sintezu VLDL čestica, i na taj način smanjuje ukupan broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamsko dejstvo

Rosuvastatin snižava vrijednosti povišenog LDL holesterola, ukupnog holesterola i triglicerida i povećava vrijednosti HDL holesterola. Rosuvastatin takođe snižava vrijednosti apolipoproteina B, non-HDL holesterola, VLDL-holesterola, VLDL triglicerida, i povećava vrijednosti apolipoproteina A-I (vidjeti Tabelu 2). Rosuvastatin smanjuje i odnos LDL holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol, kao i odnose non-HDL holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.

Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena srednja vrijednost promjene u procentima u odnosu na početne vrijednosti).

Terapijski efekat je postignut tokom prve nedjelje od započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedjelje. Maksimalan odgovor se obično postiže nakon 4 nedjelje i nakon toga se održava.

Ezetimib

Mehanizam dejstva

Ezetimib pripada novoj klasi ljekova za snižavanje holesterola koji inhibira crijevnu resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola. Ezetimib je lijek za oralnu primjenu i ima mehanizam dejstva koji se razlikuje od mehanizma dejstva drugih grupa ljekova koji smanjuju vrijednosti holesterola (npr. statini, absorbensi žučnih kisjelina (smole), derivatima fibrinske kiseline i biljni stanoli). Ciljni molekul ezetimiba je sterolni transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za preuzimanje holesterola i fitosterola u crijevima.

Ezetimib se vezuje na četkastoj prevlaci na crijevnim resicama tankog crijeva i inhibiše resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenog prenosa holesterola iz crijeva u jetru. Sa druge strane, statini smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da zajedno, različitim mehanizmima dejstva i komplementarnim efektom, ova kombinacija dovodi do smanjenih vrijednosti holesterola. U dvonedjeljnom kliničkom ispitivanju na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom ezetimib je, u odnosu na placebo grupu, inhibirao resorpciju holesterola iz crijeva za 54%.

Farmakodinamički efekti

Sprovedeno je više pretkliničkih ispitivanja sa ciljem da se ustanovi selektivnost ezetimiba u inhibiciji resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola označenog radioaktivnim izotopom 14C, a da pri tome nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kisjelina, žučnih kisjelina, progesterona, etinil estradiola, ili liposolubilnih vitamina A i D.

Epidemiološka istraživanja utvrdila su da mortalitet i morbiditet od kardiovaskularnih bolesti direktno zavise od vrijednosti ukupnog holesterola (total-C) i holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C), a da su obrnuto proporcionalni vrijednostima holesterola u lipoproteinima visoke gustine (HDL-C). Primjena ezetimiba sa statinom je efikasna u smanjenju od kardiovaskularnih poremećaja kod pacijenata sa koronarnom bolesti srca i ACS u anamnezi.

Istovremena primjena rosuvastatina i ezetimiba

Klinička efikasnost

U 6-nedjeljnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama, procjenjivana je bezbjednost i efikasnost ezetimiba (u dozi od 10 mg), koji je primjenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi, a u poređenju sa rosuvastatinom čija je doza titriranjem povećana sa 5 mg na 10 mg ili sa 10 mg na 20 mg (n=440). Zbirni podaci su pokazali da je ezetimib, kada je primjenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi od 5 mg ili 10 mg, smanjio vrijednosti LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja vrijednosti LDL holesterola za 5,7%. (razlika između grupa 15,2%, p<0,001).

Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 5 mg dovela je do većeg smanjenja vrijednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12,3%, p<0,001), a terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 10 mg dovela je do većeg smanjenja vrijednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 20 mg (razlika od 17,5%, p<0,001).

6-nedjeljna randomizovana studija dizajnirana je da ispita efikasnost i bezbjednost rosuvastatina u dozi od 40 mg, primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa 10 mg ezetimiba, kod pacijenata sa visokim rizikom od koronarne bolesti srca (n=469). Značajno više pacijenata koji su primali rosuvastatin/ezetimib u odnosu na pacijente koji su primali sam rosuvastatin je postiglo ciljanu vrijednost LDL prema ATP III (< 100 mg/dl, 94,0% vs 79,1% p<0,001).

Rosuvastatin u dozi od 40 mg je bio efikasan u poboljšanjeu aterogenog lipidnog prifila kod visoko rizične populacije.

U randomizovanoj, otvorenoj, 12-nedjeljnoj studiji ispitivan je stepen sniženja LDL u različitim terapijskim grupama (rosuvastatin 10 mg+ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg+ezetimib 10 mg, simvastatin 40 mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 80 mg / ezetimib 10 mg). Sniženje u odnosu na početnu vrijednost bilo je značajno veće u grupi koja je primala nižu dozu rosuvastatina (59,7%) u odnosu na grupu koja je primala nižu dozu simvastatina /55,2%) (p<0,05).

Kombinovana terapija sa većom dozom rosuvastatina dovela je do sniženja LDL od 63,5% u odnosu na sniženje kod primjene kombinacije sa većom dozom simvastatina (57,4%) (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odustala od zahtjeva za podnošenje rezultata studija sa lijekom Ezrusta u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju povećanih vrijednosti holesterola (vidjeti dio 4.2).

Kombinovana primjena rosuvastatina i ezetimiba

Istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja PIK rosuvastatina 1,2 puta kod pacijenata sa hiperholesterolemijom. Mogućnost farmakodinamskih interakcija između rosuvastatina i ezetimiba, u smislu neželjenih reakcija, ne može se isključiti.

Rosuvastatin

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se postižu približno 5 sati nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je oko 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se u velikoj mjeri preuzima od strane jetre, koja je primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina je oko 134 l. Oko 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, uglavnom za albumin.

Metabolizam: Rosuvastatin podliježe ograničenom metabolizmu (približno 10%). Rezultati in vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti, pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam preko citohroma P450. CYP2C9 izoenzim je najviše uključen, a 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj mjeri. Osnovni metaboliti su N-desmetil i laktonski metaboliti. N-desmetil metabolit je za oko 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulišućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Oko 90% doze rosuvastatina se izlučuje nepromijenjeno u feces (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali dio se izlučuje u urin. Oko 5% se izlučuje nepromijenjeno u urin. Prosječno poluvrijeme eliminacije u plazmi je oko 19 sati. Poluvrijeme eliminacije se ne povećava pri većim dozama. Vrijednost geometrijske sredine plazma klirensa je oko 50 l/sat (koeficijent vaijacije 21,7%). Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, hepatično preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transport OATP holesterola. Ovaj transport je važan u hepatičnoj eliminaciji rosuvastatina.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatina raste proporcionalno sa dozom. Nema promjena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol: Starost i pol nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Izloženost djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom jedanaka je ili niža u odnosu na izloženost odraslih pacijenata sa dislipidemijom (vidjeti (Pedijatrijska populacija“ u tekstu niže).

Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju dvostruko povećanje srednje vrijednosti PIK i Cmax kod pacijanata azijskog porijekla (Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca i Korejanaca) u odnosu na pripadnike bijele rase; kod Indijaca azijskog porijekla su srednje vrijednosti PIK i Cmax veće oko 1,3 puta.

Populacione farmakokinetičke analize nijesu pokazale klinički značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bijele i crne rase.

Oštećenja funkcije bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, pokazalo se da blago do umjereno oboljenje bubrega ne utiče na koncentracije rosuvastatina i N-desmetil metabolita u plazmi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem (CrCl <30 ml/min) koncentracija u plazmi je bila trostruko veća, a koncentracija N-desmetil metabolita 9 puta veća u odnosu na zdrave dobrovoljce. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u ravnotežnom stanju kod pacijenata koji su podvrgnuti hemodijalizi, su bile oko 50% veće u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Oštećenje jetre: u jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, nije se javila veća izloženost rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 i manjim. Ipak, kod dva pacijenta sa Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje dvostrukog povećanja sistemske izloženosti u odnosu na pacijente sa nižim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa pacijentima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam: Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, povezana je sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu.

Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije dobijena u kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje niža dnevna doza lijeka Ezrusta.

Pedijatrijska populacija: Dvije farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (datim u tabletama) kod pedijatrijskih pacijenata sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, uzrasta 10-17 ili 6-17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je izloženost lijeku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili niža u odnosu na odrasle pacijente. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidiva u odnosu na primijenjenu dozu i vrijeme, u periodu od dvije godine.

Ezetimib

Resorpcija: Nakon oralne primjene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj mjeri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrijednost maksimalne koncentracije u plazmi ezetimibe-glukuronida (Cmax) postiže se za 1-2 sata, a ezetimiba za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim rastvorima koji su pogodni za injekcije.

Istovremena primjena sa hranom (hrana bogata mastima, ili nemasni obroci) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba, kada se uzima u obliku 10 mg tableta. Ezetimib može da se uzima sa hranom, ili bez nje.

Distribucija: 99,7% ezetimiba i 88% do 92% ezetimib glukuronida se vezuje za proteine u plazmi čoveka.

Metabolizam: Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crijevu i u jetri glukuronidnom konjugacijom (reakcija faze II), a nakon toga se izlučuje u žuči. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I). Ezetimib i ezetimib glukuronid su najvažniji derivati lijeka uočeni u plazmi.

Ezetimib čini približno 10-20%, a ezetimib glukuronid 80-90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimibglukuronid, se sporo eliminišu iz plazme pri čemu je uočeno značajno enterohepatičko kruženje. Poluvrijeme eliminacije ezetimiba i ezetimib glukuronida iznosi oko 22 sata.

Eliminacija: Nakon oralne primjene ezetimiba označenog radioizotopom 14C (u dozi od 20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, oko 78% unijete radioaktivnosti izmjereno je u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati nije bilo mjerljivih vrijednosti radioaktivnosti u plazmi.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol: Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su oko 2 puta veće kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) nego kod mlađih pacijenata (18 do 45 godina života). Smanjene koncentracije LDL-C i profil bezbjednosti lijeka su slični kod starijih i mlađih pacijenata koji primaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu lijeka kod starijih pacijenata.

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su više kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Smanjene koncentracije LDL-C i profil bezbjednosti lijeka isti su kod muškaraca i žena koji uzimaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu lijeka prema polu pacijenta.

Poremećaj funkcije bubrega Nakon uzimanja pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8, srednja vrijednost klirensa kreatinina ClCR ≤ 30 ml/min/1,73 m2) srednja vrijednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se oko 1,5 puta u odnosu na zdrave dobrovoljce (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. U ovoj studiji, samo kod jednog naknadno uključenog pacijenta (nakon presađivanja bubrega, a koji je primao više različitih ljekova, uključujući i ciklosporin) došlo je do 12 puta veće izloženosti ukupnom ezetimibu.

Poremećaji funkcije jetre: Nakon primjene pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba, srednja vrijednost PIK za ukupni ezetimib kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) povećala se oko 1,7 puta u odnosu na zdrave dobrovoljce. Prvog i četrnaestog dana 14-dnevnog ispitivanja sa ponovljenim dozama ezetimiba (10 mg dnevno), kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 7 do 9), srednja vrijednost PIK ukupnog ezetimiba bila je oko četiri puta veća nego kod zdravih dobrovoljaca. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Pošto nijesu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor >9), ne preporučuje se davanje lijeka Ezrusta ovim pacijentima (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika ezetimiba je slična kod djece uzrasta ≥ 6 godina i kod odraslih osoba. Nema podataka o farmakokinetici lijeka kod djece mlađe od 6 godina. Klinička iskustva sa djecom i adolescentima uključuju pacijente sa familijarnom homozigotnom hiperholesterolemijom, familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, ili sitosterolemijom.

U ispitivanjima istovremene terapije ezetimibom i statinima uočeni toksični efekti uglavnom su se odnosili na one karakteristično povezane sa primjenom statina. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih zabilježenih tokom primjene statina u monoterapiji. Ovo se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama do kojih dolazi tokom istovremene terapije. U kliničkim ispitivanjima nijesu uočene ovakve interakcije. Kod pacova je zabilježena miopatija tek nakon njihovog izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijskih doza za ljude (oko 20 puta veće od vrijednosti PIK za statine i 500 do 2000 puta veće od vrijednosti PIK za aktivne metabolite).

U seriji in vivo i in vitro istraživanja ezetimib, primjenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa nekim od statina, nije ispoljio genotoksični potencijal.

Istovremena primjena ezetimiba i statina nije imala teratogeni efekat kod pacova. Kod skotnih ženki kunića uočen je manji broj deformiteta skeleta ploda (spojeni torakalni i kaudalni pršljenovi, smanjen broj kaudalnih pršljenova).

Rosuvastatin:

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi, na osnovu standardnih studija bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Nijesu vršeni specifični testovi uticaja na hERG. Neželjene reakcije nijesu uočene u kliničkim studijama, ali su se javile kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima, na sljedeći način: u studijama toksičnosti nakon ponovljene doze, primijećene su histopatološke promjene na jetri, vjerovatno zbog farmakološkog dejstva rosuvastatina, kod miševa, pacova, a u manjoj mjeri sa uticajem na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, primijećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa pri većim dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova praćena smanjenom veličinom i težinom okota i smanjenim preživljavanjem mladunaca pri dozama toksičnim za majku, i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većoj od terapijske izloženosti.

Ezetimib:

Ispitivanja hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama nijesu utvrdila postojanje ciljnog organa za toksične efekte. Kod pasa koji su ezetimib primali 4 nedjelje (u dozi od 0,03 mg/kg dnevno), koncentracija holesterola u cističnom kanalu i žučnoj kesici porasla je sa 2,5 na 3,5. Međutim, jednogodišnje ispitivanje sa dozama ezetimiba i do 300 mg/kg dnevno kod pasa nije pokazalo povećanu učestalost holelitijaze, ili drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznato kakav je značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem ezetimiba u terapijskim dozama.

Ezetimib nije ispoljio nikakav efekat na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti se pokazao teratogenim kod pacova ili kunića, i nije uticao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio kroz placentalnu barijeru kod skotnih ženki pacova i kunića koje su primale ponovljene doze lijeka od 1000 mg/kg na dan. Istovremena primjena ezetimiba i rosuvastatina imala je embrioletalni efekat.

Tabletno jezgro:

Laktoza, monohidrat;

Kroskarmeloza natrijum;

Povidon;

Natrijum laurilsulfat;

Celuloza, mikrokristalna;

Hipromeloza;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Magnezijum stearat.

Film obloga:

Hipromeloza;

Gvožđe(III) oksid žuti;

Titan dioksid;

Makrogol 4000;

Talk.

Nije primjenljivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister od OPA/Al/PVC i Al trake sa 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Ezrusta sadrži dvije različite aktivne supstance u jednoj tableti. Jedna od tih aktivnih supstanci je rosuvastatin koji pripada grupi ljekova koja se naziva statini, a druga aktivna supstanca je ezetimib.

Lijek Ezrusta je lijek koji se koristi za smanjenje vrijednosti ukupnog holesterola u krvi, „lošeg“ holesterola (LDL holesterol) i masnih supstanci koje se zovu trigliceridi. Pored toga, on povećava vrijednost „dobrog“ holesterola (HDL holesterola). Ovaj lijek djeluje tako što smanjuje vrijednost Vašeg holesterola na dva načina: smanjuje vrijednost holesterola koji se resorbuje u Vašem sistemu za varenje, kao i vrijednost holesterola koji Vaše tijelo samo proizvodi.

Kod većine ljudi, visoke vrijednosti holesterola ne utiču na to kako se osjećaju, jer on ne izaziva nikakve simptome. Međutim, ako se velike vrijednosti holesterola ne liječe, masne naslage mogu da se natalože na zidovima Vaših krvnih sudova i da dovedu do njihovog sužavanja.

Ponekad, ovi suženi krvni sudovi mogu potpuno da se zakrče, čime se prekida dotok krvi u srce ili mozak, što dovodi do srčanog ili moždanog udara. Smanjenjem vrijednosti holesterola i njegovom normalizacijom možete smanjite rizik od pojave srčanog ili moždanog udara, ili njima sličnih i povezanih zdravstvenih problema.

Lijek Ezrusta se primjenjuje kod pacijenata kod kojih se vrijednost holesterola ne može kontrolisati samo putem odgovarajuće ishrane. Treba da nastavite sa preporučenom dijetom dok uzimate lijek Ezrusta. Vaš ljekar će Vam propisati lijek Ezrusta ako već koristite rosuvastatin i ezetimib u istoj dozi.

Lijek Ezrusta se primjenjuje ukoliko imate:

• Povišene vrijednosti holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija)
• Oboljenje srca - lijek Ezrusta smanjuje rizik od srčanog i moždanog udara, rizik od ugradnje by-pass-a i rizik od hospitalizacije zbog bola u grudima.

Lijek Ezrusta Vam ne pomaže da izgubite kilograme.

Lijek Ezrusta ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na ezetimib, rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6),
• ukoliko imate oboljenje jetre,
• ukoliko imate teške probleme sa funkcijom bubrega,
• ukoliko imate i neobjašnjive bolove u mišićima (miopatija), koji se ponavljaju,
• ukoliko uzimate lijek ciklosporin (koristi se nakon transplantacije organa)
• ukoliko ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite tokom uzimanja lijeka Ezrusta, odmah prekinite terapiju i obratite se ljekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lijek Ezrusta treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće).
• Ako ste bilo kada nakon primjene rosuvastatina ili sličnih ljekova imali ozbiljan osip kože ili ljuštenje kože, pojavu plikova i/ili čireva u ustima

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), potrebno je da se ponovo posavjetujete sa svojim ljekarom.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Ezrusta:

• ako imate probleme sa bubrezima,
• ako imate probleme sa jetrom,
• ako ste imali bilo kakve učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge ljekove za snižavanje holesterola. Odmah obavijestite svog ljekara ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, a posebno ako se ne osjećate dobro ili imate povišenu tjelesnu temperaturu. Takođe, kažite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko osjećate konstantnu mišićnu slabost.
• ako ste azijskog porijekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog). Vaš ljekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu lijeka Ezrusta za Vas.
• ako uzimate ljekove za terapiju HIV ili HCV infekcije npr. lopinavir, ritonavir, atazanavir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir i/ili pibrentasvir (vidjeti dio Primjena drugih ljekova)
• ukoliko imate tešku respiratornu insuficijenciju (teško oboljenje disajnih organa),
• ukoliko uzimate ljekove koji se zovu fibrati, za sniženje holesterola (vidjeti dio Primjena drugih ljekova),
• ukoliko je potrebno da imate hiruršku intervenciju, možda će biti potrebno na kraći vremenski period obustaviti primjenu lijeka Ezrusta,
• ukoliko često konzumirate veće količine alkohola
• ukoliko imate probleme sa štitastom žlijezdom (hipotireoidizam, snižena funkcija štitaste žlijezde),
• ukoliko imate više od 70 godina (Vaš ljekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu lijeka Ezrusta za Vas),
• ako uzimate ili ste u posljednjih 7 dana uzimali oralno ili primali antibiotike koji sadrže fusidinsku kiselinu. Kombinacija fusidinske kiseline i lijeka Ezrusta može dovesti do ozbiljnih mišićnih problema (rabdomiolize).
• Ako koristite regorafenib (za liječenje karcinoma)

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), potrebno je da se ponovo posavjetujete sa svojim ljekarom prije nego što počnete sa primjenom lijeka.

Kod malog broja pacijenata, statini mogu imati uticaja na jetru. To se utvrđuje jednostavnim testom koji pokazuje povišene vrijednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će ljekar, prije i tokom terapije lijekom Ezrusta, preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem testova krvi). Važno je da redovno sprovodite ove kontrole.

Dok ste na terapiji ovim lijekom, Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate dijabetes ili rizik za nastanak dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa je veći ukoliko imate povišenu koncentraciju šećera i masnoća u krvi, ako ste gojazni ili imate povišen krvni pritisak.

Pri primjeni rosuvastatina opisane su ozbiljne kožne reackije uključujući Stevens-Johnson sindrom i kožni osip sa eozinofilijom i sistemskim simtomima (DRESS). Ukoliko primijetite bilo koji od simptoma opisanih u Dijelu 4 odmah prekinite sa primjenom lijeka i potražite ljekarsku pomoć.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Ezrusta se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste donedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Obavijestite ljekara ukoliko uzimate neke od sljedećih ljekova:

• ciklosporin (lijek koji se koristi nakon transplantacije organa). Dejstvo rosuvastatina je pojačano kod istovremene primjene ciklosporina. Ne uzimajte lijek Ezrusta dok ste na terapiji ciklosporinom,
• antikoagulanse: varfarin, acenokumarol ili fluindion (ili bilo koji drugi lijek koji se koristi protiv zgrušavanja krvi), ili klopidogrel
• druge ljekove za snižavanje holesterola koji se nazivaju fibrati, a koji takođe snižavaju i trigliceride (gemfibrozil ili drugi fibrati)
• holestiramin (koji se takođe koristi za snižavanje holesterola), jer utiče na dejstvo ezetimiba
• regorafenib (za liječenje karcinoma)
• bilo koji od sljedećih ljekova koji se koriste u terapiji HIV infekcije ili hepatitis C infekcije, samostalno ili u kombinaciji (vidjeti dio Upozorenja i mjere opreza): ritonavir, lopinavir, atazanavir, simveprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, pibrentasvir.
• ljekovi protiv lošeg varenja koji sadrže aluminijum i magnezijum (koji se koriste za neutralizaciju viška želudačne kisjeline),
• eritromicin (antibiotik)
• fusidinsku kiselinu. Ukoliko Vam je propisano da uzimate fusidinsku kiselinu za liječenje bakterijske infekcije, možda će biti neophodno da prekinete primjenu ovog lijeka. Ljekar će Vam reći kada možete ponovo da koristite lijek Ezrusta. Primjena lijeka Ezrusta sa fusidinskom kiselinom, u rijetkim slučajevima može dovesti do rabdiomiolize (slabost, osjetljivost i bol u mišićima). Za više informacija vezanih za rabdomiolizu pogledajte dio 4.
• oralne kontraceptive (pilule protiv začeća),
• hormonsku supstitucionu terapiju

Ukoliko treba da primite terapiju za liječenje neke druge bolesti, recite ljekaru da uzimate lijek Ezrusta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne uzimajte lijek Ezrusta ako ste trudni, pokušavate da zatrudnite ili mislite da ste trudni. Ukoliko zatrudnite tokom terapije lijekom Ezrusta, odmah prestanite da uzimate lijek i obratite se ljekaru. Žene treba da koriste odgovarajuće mjere kontracepcije tokom primjene ovog lijeka.

Nije poznato da li se lijek Ezrusta nalazi u majčinom mlijeku. Ukoliko dojite nemojte uzimati lijek Ezrusta.

Uticaj lijeka Ezrusta na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lijek Ezrusta utiče na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, neki pacijenti mogu imati vrtoglavicu nakon primjene ovog lijeka. Ukoliko osjetite vrtoglavicu nemojte upravljati vozilom niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ezrusta

Lijek Ezrusta sadrži laktozu i natrijum

U slučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se svom ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Tokom uzimanja lijeka Ezrusta treba da se pridržavate redukovanog režima ishrane (dijete) i preporučenog obima fizičke aktivnosti.

Vaš ljekar će odrijediti koja je doza lijeka odgovarajuća za Vas, u zavisnosti od Vašeg trenutnog stanja i stepena rizika.

Preporučena dnevna doza za odrasle je jedna film tableta.

Lijek treba uzimati jednom dnevno, može se uzimati u bilo koje doba dana. Tabletu progutati cijelu, sa dovoljno vode.

Trudite se da lijek uzimate svakog dana u isto vrijeme.

Lijek Ezrusta nije pogodan za započinjanje liječenja. Ukoliko je to neophodno, započinjanje liječenja ili prilagođavanje doze treba da se sprovedu zasebnim davanjem aktivnih sastojaka lijeka i, tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza, može da se pređe na terapiju lijekom Ezrusta u odgovarajućoj jačini.

Lijek Ezrusta može biti dat u dozama 10mg+10mg i 20mg+10mg i kao takav nije pogodan za liječenje pacijenata kojima je potrebna doza rosuvastatina od 5 mg ili 40 mg.

Ukoliko Vam je Vaš ljekar propisao lijek Ezrusta zajedno sa još nekim lijekom za smanjenje vrijednosti holesterola, koji kao aktivan sastojak ima holestiramin ili neki drugi lijek koji sadrži adsorbense žučnih kisjelina, lijek Ezrusta uzmite 2 sata prije ili 4 sata nakon primjene ovog lijeka.

Redovne provjere vrijednosti holesterola

Važno je da redovno odlazite na kontrolne preglede kod Vašeg ljekara i kontrolišete vrijednosti holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajući efekat terapije i da se holesterol održava u okviru normalnih vrijednosti.

Ako ste uzeli više lijeka Ezrusta nego što je trebalo

Konsultujte se sa ljekarom ili farmaceutom ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Ezrusta

Sljedeću dozu uzmite u predviđeno vrijeme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Ezrusta

Nakon prestanka uzimanja lijeka može doći do ponovnog porasta nivoa holesterola. Razgovarajte sa Vašim ljekarom u slučaju da treba da prestanete da uzimate ovaj lijek.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi primjene ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Ezrusta može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Važno je da uzmete u obzir da ova neželjena dejstva mogu da se jave.

Odmah prestanite sa primjenom lijeka Ezrusta i potražite medicinsku pomoć, ukoliko se pojavi neki od sljedećih simptoma:

• neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost, slabost koja traje duže nego očekivano. Usljed problema sa mišićima i oštećenja mišića koje rezultira oštećenjem bubrega, može se razviti stanje poznato kao rabdomioliza, koje je potencijalno opasno po život. Ovo neželjeno dejstvo se rijetko javlja (kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Ozbiljna alergijska reakcija (angioedem): otok lica, usana, jezika i/ili grla što može dovesti do otežanog gutanja i disanja, izražen svrab kože (praćen koprivnjačom). Ovo se može razviti rijetko (kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Pojava crvenih okruglih promjena u ravni kože, na trupu, često sa plikom u sredini, pojava ljuštenja kože, čireva u ustima, grlu, nosu, očima i genitalijama. Ova ozbiljna reakcija može biti praćena povišenom temperaturom i simptomima sličnim gripu (Steven-Johnson-ov sindrom)
• Proširen osip, povišena tjelesna temperatura, uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek)

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja
• konstipacija (otežano pražnjenje crijeva)
• mučnina,
• bol u mišićima,
• malaksalost,
• vrtoglavica,
• dijabetes (šećerna bolest), uglavnom kod pacijenata kod kojih je nivo šećera i masnoća u krvi povišen, kod gojaznih pacijenata i kod pacijenata koji imaju povišen krvni pritisak. Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lijek.
• bol u stomaku,
• proliv,
• nadimanje,
• umor,
• povišene vrijednosti transaminaza u krvi pri laboratorijskom ispitivanju funkcije jetre,.
• povišene vrijednosti proteina u urinu, što se obično reguliše samo po sebi, i ne zahtijeva prekid terapije lijekom (samo u slučaju uzimanja doze od 40 mg),

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• svrab, osip, koprivnjača,
• povišene laboratorijske vrijednosti enzima porijeklom iz mišića - kreatin kinaza (CK),
• kašalj,
• probavne smetnje,
• gorušica,
• bol u zglobovima,
• grčevi u mišićima,
• bol u vratu,
• smanjen apetit,
• bol,
• bol u grudima,
• naleti vrućine,
• visok krvni pritisak,
• osjećaj peckanja, trnjenje,
• suva usta,
• zapaljenje sluzokože želuca,
• bol u leđima,
• slabost mišića,
• bol u rukama i nogama,
• otok, naročito šaka i stopala,
• povišene vrijednosti proteina u urinu, što se obično reguliše samo po sebi, i ne zahtijeva prekid terapije lijekom (samo rosuvastatinom u dozama od 10 mg i 20 mg).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• jak bol u stomaku (zapaljenje pankreasa).
• smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija), može prouzrokovati pojavu modrica / krvarenja,
• sindrom sličan lupusu (uključujući osip, oboljenje zglobova i poremećaj broja krvnih ćelija)
• ruptura mišića

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• žutica (žuta prebojenost kože i bionjača),
• hepatitis (zapaljenje jetre),
• tragovi krvi u urinu,
• oboljenje perifernih nerava (polineuropatija),
• gubitak pamćenja,
• ginekomastija (uvećanje grudi kod muškaraca).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• kratak dah,
• oticanje,
• poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more,
• poremećaj seksualne funkcije,
• depresija,
• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili groznicu,
• oštećenje tetiva,
• konstantna mišićna slabost,
• crvene promjene iznad nivoa kože ponekad sa osipom u vidu “meta“ (erythema multiforme),
• osjetljivost mišića,
• kamen u žuči ili zapaljenje žučne kese (što može da izazove bol u trbuhu, mučninu i povraćanje).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ezrusta

Aktivne supstance su rosuvastatin (u obliku rosuvastatin kalcijuma) i ezetimib.

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance u jezgru tablete su: laktoza, monohidrat; kroskarmeloza natrijum; povidon; natrijum laurilsulfat; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

Pomoćne supstance koje ulaze u sastav film obloge su: hipromeloza; gvožđe(III) oksid žuti; titan dioksid; makrogol 4000; talk.

Kako izgleda lijek Ezrusta i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Ezrusta 10 mg+10 mg film tablete: okrugle, bikonveksne film tablete svijetlosmeđe boje, prečnika oko 10 mm, sa utisnutom oznakom „EL 4“ sa jedne strane.

Ezrusta 20 mg+10 mg film tablete: okrugle, bikonveksne film tablete žute boje, prečnika oko 10 mm, sa utisnutom oznakom „EL 3“ sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je blister od OPA/Al/PVC i Al trake sa 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GLK pharma d.o.o. Podgorica

ul.Svetozara Markovića br. 46,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Elpen Pharmaceutical Co, Inc, Marathonos Ave. 95, Pikermi Attiki, 19009, Grčka

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Ezrusta 10 mg + 10 mg, film tableta: 2030/22/3035 – 5026 od 09.11.2022. godine

Ezrusta 20 mg + 10 mg, film tableta: 2030/22/3036 – 5028 od 09.11.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2024. godine