ROZOR 20mg + 10mg film tableta

Hiperholesterolemija

Lijek Rozor je indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom, kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani sa pojedinačnim komponentama, koje se daju istovremeno u istoj dozi kao u fiksnoj kombinaciji, ali kao posebni ljekovi.

Doziranje

Pacijent se treba pridržavati odgovarajuće dijete za smanjenje vrijednosti lipida u krvi i treba da nastavi sa dijetom tokom liječenja lijekom Rozor.

Lijek Rozor može biti dat u dozama 10 mg + 10 mg do 20 mg + 10 mg. Preporučena doza je jedna film tableta na dan u propisanoj dozi, sa ili bez hrane.

Lijek Rozor nije pogodan za započinjanje inicijalne terapije. Liječenje treba započeti isključivo sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Terapija treba da bude prilagođena individualnim potrebama pacijenta, prema ciljnim nivoima lipida, preporučenom cilju terapije i odgovoru pacijenta na terapiju. Prilagođavanje doze se može uraditi nakon 4 nedjelje, ako je potrebno.

Lijek Rozor 10 mg + 10 mg nije pogodan za liječenje pacijenata kojima je potrebna doza rosuvastatina od 20 mg.

Lijek Rozor treba uzeti ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata nakon primjene sekvestranta žučne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Rozor kod djece uzrasta ispod 18 godina još uvijek nijesu utvrđeni. Trenutno raspoloživi podaci navedeni su u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Primjena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza rosuvastatina od 5 mg (vidjeti odjeljak 4.4). Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom.

Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 60 mL/min) preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina. Fiksna kombinacija ljekova nije pogodna za početak terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu doznu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Upotreba rosuvastatina kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom je kontraindikovana u svim dozama (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 5 do 6).

Ne preporučuje se primjena lijeka Rozor kod pacijenata sa umjerenom (Child-Pugh skor 7 do 9), ili teškom (Child-Pugh skor > 9) insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Lijek Rozor je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabilježena je kod pacijenata Azijske populacije (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata azijskog porekla preporučuje se početna doza rosuvastatina od 5 mg. Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Genetski polimorfizam

Poznato je da određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu da dovedu do povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti odjeljak 5.2). Kod pacijenata za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma, preporučuje se niža dnevna doza.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije, preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (vidjeti odjeljak 4.4). Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Istovremena primjena drugih ljekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik za pojavu miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se lijek Rozor daje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usljed interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Kad god je to moguće, trebalo bi razmotriti primjenu drugih ljekova i, ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije lijekom Rozor. U situacijama kada je primjena ovih ljekova u kombinaciji sa lijekom Rozor neizbježna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve istovremene terapije i pažljivo razmotriti prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti odjeljak 4.5).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek Rozor treba uzimati jednom dnevno, u isto vrijeme svakog dana, sa ili bez hrane.

Film tabletu treba progutati cijelu, sa vodom.

Lijek Rozor je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosjetljivi na aktivne supstance (rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u odjeljku 6.1,
• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući i neobjašnjivi, perzistentni porast vrijednosti transaminaza u serumu, kao i svako povećanje vrijednosti transaminaza u serumu koje je veće od tri puta od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) (vidjeti odjeljak 4.4)
• u trudnoći, tokom dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere zaštite od trudnoće (vidjeti odjeljak 4.6)
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti odjeljak 5.2)
• kod pacijenata sa miopatijom (vidjeti odjeljak 4.4)
• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin (vidjeti odjeljak 4.5).

Djelovanje lijeka na skeletne mišiće

Kod pacijenata koji su liječeni bilo kojom dozovom rosuvastatina, a posebno pri dozama većim od 20 mg, zabilježeno je dejstvo lijeka na skeletne mišiće poput mijalgije, miopatije i, rijetko, rabdomiolize.

Tokom postmarketinškog praćenja primjene ezetimiba, zabilježeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize.

Međutim, rabdomioliza je veoma rijetko zabilježena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju, i veoma rijetko kod dodavanja ezitimiba drugim ljekovima za koje se zna da su povezani sa povećanim rizikom od rabdomiolize. Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih simptoma, ili ukoliko je miopatija potvrđena na osnovu vrijednosti kreatin kinaze, odmah treba prekinuti terapiju ezetimibom, bilo kojim statinom i bilo kojim drugim ljekovima koje pacijent istovremeno uzima, a za koje se zna da mogu biti povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Svim pacijentima koji započinju terapiju treba reći da odmah prijave pojavu bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima, ili pojavu slabosti ili osjetljivosti u mišićima (vidjeti odjeljak 4.8).

Dejstvo na jetru

U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali ezitimib istovremeno sa statinom uočeno je uzastopno povećanje vrijednosti transaminaza (≥3puta iznad gornje granice normalih vrijednosti - GGN).

Preporučuje se da se laboratorijski testovi funkcije jetre obave 3 mjeseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ako su vrijednosti transaminaza u serumu tri puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti, potrebno je obustaviti uzimanje rosuvastatina ili smanjiti primijenjenu dozu.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom, koja je uzrokovana hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, prije uvođenja terapije lijekom Rozor treba liječiti osnovnu bolest.

Lijek Rozor se ne preporučuje pacijenatima sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, jer nijesu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu (vidjeti odjeljak 5.2).

Bolest jetre i alkohol

Lijek Rozor treba mora se koristiti s oprezom kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju neko oboljenje jetre u istoriji bolesti.

Dejstvo na bubrege

Proteinurija, otkrivena test trakom, uglavnom tubularnog porijekla, zabilježena je kod pacijenata liječenih većim dozama rosuvastatina, a posebno dozom od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna ili povremena. Nije dokazano da je proteinurija prediktor akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (vidjeti odjeljak 4.8).

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze

Vrijednost kreatin kinaze (CK) ne treba mjeriti nakon iscrpljujućeg fizičkog napora, ili u prisustvu drugih vjerovatnih alternativnih uzroka povećanja CK koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su vrijednosti CK značajno povećane prije uvođenja terapije (> 5 x GGN), poslije 5 – 7 dana treba ponoviti test da bi se ovi rezultati potvrdili. Ako ponovljeni test prije uvođenja terapije pokaže da je CK > 5 puta iznad GGN, terapija se ne smije započinjati.

Prije primjene terapije

Lijek Rozor, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće faktore za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:

• bubrežna insuficijencija,
• hipotiroidizam,
• lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja,
• prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primjene nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
• zloupotreba alkohola
• starost pacijenata preko 70 godina,
• stanja u kojima može da dođe do povećanih koncentracija lijeka u plazmi (vidjeti odjeljak 5.2),
• istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane prije uvođenja terapije (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti), onda terapiju ne treba ni započinjati.

Za vrijeme trajanja terapije

Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčenje mišića, a naročito ako su povezani sa malaksalošću ili povišenom tjelesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata moraju se kontrolisati vrijednosti kreatin kinaze. Terapiju treba obustaviti ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i ako su vrijednosti kreatin kinaze povećane 5 puta ili manje u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Rutinsko praćenje vrijednosti kreatin kinaze kod asimptomatskih pacijenata nije opravdano.

Veoma rijetko zabilježeni su slučajevi imunsko-posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) za vrijeme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički ispoljava slabošću proksimalnih mišića i povećanim vrijednostima kreatin kinaze u serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima na malom broju pacijenata koji su primali istovremeno rosuvastatin i neku drugu terapiju, nije uočeno povećano dejstvo lijeka na skeletne mišiće. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije je zabilježena kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antigljivične ljekove, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje kombinacija lijeka Rozor i gemfibrozila. Korist od dodatnih izmjena vrijednosti lipida kombinovanom upotrebom lijeka Rozor i fibrata treba pažljivo da se procijeni u odnosu na potencijalne rizike takve kombinacije.

Lijek Rozor se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim stanjima koja ukazuju na miopatiju, ili sa predisponirajućim faktorima za razvoj bubrežne insuficijencije usljed rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji ili nekontrolisani epileptični napadi).

Fusidinska kiselina

Lijek Rozor se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili u vremenu od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je primjena fusidinske kiseline od suštinskog značaja, terapiju statinima treba obustaviti tokom cjelokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su istovremeno primali fusidinsku kiselinu i statine (vidjeti odjeljak 4.5). Pacijentima treba reći da odmah potraže savjet ljekara ako uoče bilo koje simptome slabosti, bola u mišićima ili osjetljivosti mišića.

Terapija statinima može ponovo da se uvede sedam dana nakon uzimanja posljednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim situacijama, kada je potrebna produžena sistemska primjena fusidinske kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za istovremenom primjenom lijeka Rozor i fusidinske kiseline treba razmotriti pojedinačno, od slučaja do slučaja, i pod strogim nadzorom ljekara.

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primjene rosuvastatina i različitih inhibitora proteaze, u kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti i korist od smanjenja vrijednosti lipida primjenom lijeka Rozor kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze, i potencijal za povećanje koncentracija rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranje doze rosuvastatina povećavanjem kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena primjena sa određenim inhibitorima proteaze, bez prethodnog prilagođavanja doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5).

Fibrati

Bezbjednost i efikasnost primjene ezetimiba u kombinaciji sa fibratima nije utvrđena.

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lijek Rozor i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese a terapiju lijekom Rozor treba prekinuti (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8).

Antikoagulansi

Ako se lijek Rozor uzima kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba pažljivo pratiti vrijednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa (eng. International Normalised Ratio – INR) (vidjeti odjeljak 4.5).

Ciklosporin

Vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5.

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina pokazuju povećanu izloženost lijeku kod pacijenata Azijske populacije u poređenju sa pacijentima bijele populacije (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Zabilježeni su izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prilikom upotrebe nekih statina, posebno u

dugotrajnim terapijama (vidjeti odjeljak 4.8). Simptomi bolesti ovog stanja mogu uključivati dispneju,

neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ukoliko se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti sa terapijom statinima.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini, kao grupa ljekova, povećavaju nivo glukoze u krvi kod nekih pacijenata koji imaju visoki rizik za pojavu dijabetesa u narednom periodu, i mogu dovesti do takvih vrijednosti hiperglikemije koju treba liječiti kao dijabetes. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika primjenom statina prevazilazi po značaju ovaj rizik, i zato on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima. Pacijente sa rizikom (nivo glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski, a u skladu sa nacionalnim smjernicama.

U JUPITER studiji zabilježena je ukupna učestalost dijabetes melitusa od 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u grupi koja je dobijala placebo, uglavnom kod pacijenata sa vrijednostima glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Rozor kod djece ispod 18 godina starosti još uvijek nijesu utvrđeni i stoga se ne preporučuje njegova primjena u navedenom uzrastu.

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomina (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje lijekom Rozor treba odmah prekinuti i razmotriti liječenje alternativnom terapijom. Ako je prilikom primjene lijeka Rozor pacijent razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje lijekom Rozor kod ovih pacijenata ne smije se ni u jednom trenutku ponovo započeti.

Mijastenija gravis

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili očnu mijasteniju (videti dio 4.8). Primjenu lijeka Rozor treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljena je pojava recidiva kada je isti ili drugi statin (ponovo) primijenjen.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Kontraindikacije

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrijednosti PIK rosuvastatina bile su u prosjeku 7 puta veće nego vrijednosti zabilježene kod zdravih ispitanika (vidjeti odjeljak 4.3).

Istovremena primjena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Istovremena primjena lijeka Rozor sa ciklosporinom je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). U ispitivanju koje je sprovedeno na osam pacijenata nakon presađivanja bubrega, koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 ml/min, jednokratna primjena ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK ukupnog ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U drugom ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškom insuficijencijom bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih ljekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na 12 zdravih ispitanika, primjena ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosječnim povećanjem PIK vrijednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primjenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primijenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primjena inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (vidjeti odjeljak 4.5 Tabela). Na primjer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i kombinovanog proizvoda koji se sastojao od dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih ispitanika bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrijednosti PIK rosuvastatina, odnosno sedmostrukim povećanjem vrijednosti Cmax rosuvastatina. Istovremena primjena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo poslije pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u dijelu tabela). Ova kombinacija nije pogodna za započinjanje terapije.

Ukoliko je to neophodno, započinjanje terapije ili prilagođavanje doze treba raditi samo sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja primjerenih doza, moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza odgovarajuće jačine.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući i

transporter preuzimanja u jetru OATP1B1 i efluks transporter BCRP. Istovremena primjena lijeka Rozor sa ljekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može da dovede do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika za pojavu miopatije (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u dijelu tabela).

Gemfibrozil i drugi preparati za smanjenje nivoa lipida: Istovremena primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrijednosti Cmax i PIK rosuvastatina (vidjeti odjeljak 4.4).

Istovremena primjena gembifrozila je blago povećala koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,7 puta).

Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može da dođe do farmakodinamičke interakcije. Istovremena primjena fenofibrata je blago povećala koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,5 puta).

Fenofibrat i drugi fibrati povećavaju rizik za pojavu miopatije kada se uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju u monoterapiji.

Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i ezetimib, ljekari treba da imaju na umu da postoji mogući rizik za razvoj holelitijaze i oboljenja žučne kese (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Ako postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je uraditi laboratorijske testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju žučna kesa a primjenu ove terapije treba prekinuti (vidjeti odjeljak 4.8). Nijesu sprovedena ispitivanja istovremene primjene ezetimiba i drugih fibrata. Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč, što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je povremeno doveo do povećanja koncentracije holesterola u žuči žučne kese, ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta (vidjeti odjeljak 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje žučnih kamenaca tokom primjene ezetimiba u terapijskim dozama.

Fusidinska kiselina: Rizik za pojavu miopatije, uključujući rabdomiolizu, može da se poveća ako se

sistemska primjena fusidinske kiseline kombinuje sa istovremeno primijenjenim statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska, farmakokinetička, ili i jedna i druga) još uvijek nije poznat. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju. Ako je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, treba obustaviti terapiju rosuvastatinom tokom cjelokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe vidjeti odjeljak 4.4.

Ostale interakcije

Antacidi: Istovremeno uzimanje rosuvastatina sa suspenzijom antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovelo je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid primijeni 2 sata poslije uzimanja rosuvastatina. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.

Istovremena primjena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala uticaj na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine resorpcije, ne smatra se klinički značajnim.

Eritromicin: Istovremena primjena rosuvastatina i eritromicina dovela je do 20% smanjenja PIK0-t i 30% smanjenja Cmax rosuvastatina. Ova interakcija može biti posljedica povećanog motiliteta crijeva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije usljed metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nijesu zabilježene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4), ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Pretklinička ispitivanja pokazala su da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu ljekova. Nijesu zabilježene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i ljekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4, ili putem N-acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije, ili

titriranje doze rosuvastatina, povećavanjem doza kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili neki drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja vrijednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa INR-a (engl. International Normalised Ratio). Prekid terapije, ili titriranje smanjivanjem doze rosuvastatina, mogu da dovedu do smanjenja INR. U tim situacijama poželjno je odgovarajuće praćenje vrijednosti INR.

U ispitivanju na 12 zdravih odraslih ispitanika muškog pola, istovremena primjena ezetimiba (10 mg

jednom dnevno) nije imala značajan efekat na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. Međutim, u periodu nakon stavljanja lijeka u promet, bilo je izvještaja o povećanim vrijednostima Međunarodnog ormalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio – INR) kod pacijenata koji su primali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se lijek Rozor daje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbijedi odgovarajuće praćenje vrijednosti INR (vidjeti odjeljak 4.4).

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovela je do povećanja PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije ljekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za ispitanice koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST, pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila dosta primjenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim ispitivanjima interakcija ljekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i levonorgestrel).

Holestiramin: Istovremena primjena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrijednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ako se ezetimib doda holestiraminu, usljed njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrijednosti holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (vidjeti odjeljak 4.2).

Statini: Nijesu zabilježene klinički značajne farmakokinetičke interakcije kada je ezetimib primjenjivan istovremeno sa atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom, ili rosuvastatinom.

Tikagrelol: može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima, istovremena upotreba tikagrelola i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećanja nivoa CPK i rabdomiolize.

Drugi ljekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna

interakcija rosuvastatina sa digoksinom.

U kliničkim ispitivanjima interakcija ljekova, tokom istovremene primjene, ezetimib nije uticao na

farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Kada je

primjenjivan istovremeno sa ezetimibom, cimetidin nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti takođe donju Tabelu):

U situacijama kada je neophodno primijeniti rosuvastatin zajedno sa drugim ljekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, potrebno je prilagođavanje doze rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno dva puta ili više, treba započeti terapiju sa dozom od 5 mg rosuvastatina, jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primjene dnevne doze od 40 mg rosuvastatina koja se daje bez ljekova sa kojima bi rosuvastatin mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta), i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Efekti istovremeno primijenjenih ljekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem redu veličine) iz objavljenih kliničkih studija

*Podaci, koji su navedeni kao x-puta promjena, predstavljaju jednostavan odnos između istovremenog

davanja rosuvastatina u navedenoj kombinaciji ili primijenjenog kao monoterapija. Podaci prikazani kao % promjene predstavljaju procentnu razliku u odnosu na monoterapiju rosuvastatinom.

Povećanje je označeno kao “↑“, bez promjene kao „↔“, smanjenje kao “↓“

**Sprovedeno je nekoliko studija interakcija sa različitim dozama rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji odnos.

OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

Primjena lijeka Rozor je kontraindikovana u periodu trudnoće i dojenja.

Žene koje koje su u reproduktivnom periodu, treba da koriste odgovarajuće mjere kontracepcije.

Trudnoća

Rosuvastatin:

Budući da su holesterol i drugi produkti biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od prednosti primjene terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama dala su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće tokom upotrebe lijeka Rozor, terapija se mora odmah prekinuti.

Ezetimib:

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba u periodu trudnoće.

Ispitivanja ezetimiba na životinjama, primijenjenog kao monoterapija, nijesu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo lijeka na trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj, ili postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mlijeku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju rosuvastatina u majčino mlijeko (vidjeti odjeljak 4.3).

Ezetimib:

Ispitivanja na pacovima su pokazala da se ezetimib izlučuje u mlijeko. Nema podataka o tome da li se ezetimib izlučuje u majčino mlijeko.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost kod mužjaka ili ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3).

Lek Rozor nema, ili ima zanemarljiv, uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju rosuvastatina i/ili ezetimiba na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da, tokom primjene ovog lijeka, može da dođe do pojave vrtoglavice.

Kratak opis bezbjednosnog profila

Neželjene reakcije na lijek koje se javljaju pri primjeni rosuvastatina su po pravilu blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata liječenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedjelja, ezetimib, u dozi od 10 mg dnevno, primjenjivan je kao monoterapija kod 2396 pacijenata, ili u kombinaciji sa statinom kod 11308 pacijenata, ili sa fenofibratom kod 185 pacijenata. Neželjena dejstva su obično bila blaga i prolazna. Ukupna učestalost neželjenih dejstava je bila slična između ezetimiba i placeba. Između ezetimiba i placeba takođe je zabilježena i slična učestalost prekida učešća u ispitivanju zbog neželjenih dejstava.

Prema raspoloživim podacima, 1200 pacijenata u kliničkim ispitivanjima je uzimalo kombinovanu terapiju rosuvastatinom i ezetimibom. Na osnovu podataka objavljenih u literaturi, najčešća neželjena dejstva koja su bila povezana sa kombinovanom terapijom rosuvastatinom i ezetimibom kod pacijenata sa hiperholesterolemijom bila su povećane vrijednosti transaminaza jetre, gastrointestinalni problemi, i bol u mišićima. To su poznata neželjena dejstva ovih aktivnih supstanci. Međutim, ne može da se isključi postojanje farmakodinamske interakcije, u smislu pojave neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (vidjeti odjeljak 5.2).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava rangirana je na sljedeći način: često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

1Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (vrijednost glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin.

2Profil neželjenih reakcija za rosuvastatin na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

3Ezetimib u monoterapiji. Kod pacijenata koji su primali ezetimib (n=2396) zabilježena je veća učestalost neželjenih dejstava nego kod onih koji su primali placebo (n=1159).

4Istovremena primjena ezetimiba i statina. Kod pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib i statin

(n=11308) zabilježena je veća učestalost neželjenih dejstava nego kod onih koji su primali samo statin

(n=9361).

5 Dodatna neželjena dejstva ezetimiba prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet . Pošto su ova neželjena dejstva otkrivena spontanim prijavljivanjem, njihova tačna učestalost nije poznata i ne može se procijeniti.

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lijek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testom sa indikatorskom trakom i uglavnom tubularnog porekla, zabilježena je kod pacijenata liječenih rosuvastatinom. Promjene u koncentraciji proteina u urinu u rasponu od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima, do vrijednosti od ++ ili više, zabilježene su, u nekom trenutku tokom liječenja, kod < 1% pacijenata liječenih dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata liječenih dozama od 40 mg. Manje povećanje vrijednosti, od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do vrijednosti od +, primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, sa nastavkom terapije proteinurija se smanjuje ili spontano nestaje. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i dosadašnjih podataka nakon stavljanja lijeka u promet nije pronađena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bolesti bubrega.

Hematurija je takođe zabilježena kod pacijenata liječenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova pojava rijetka.

Dejstva na skeletno-mišićni sistem: Dejstva na skeletne mišiće, na primjer mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko, rabdomioliza sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, zabilježena su kod pacijenata liječenih rosuvastatinom u svim dozama, a posebno dozama većim od 20 mg.

Dozno zavisno povećanje vrijednosti kreatin kinaze zabilježeno je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni. Ako su vrijednosti kreatin kinaze povećane (> 5 x iznad gornje granice normalnih vrijednosti), terapija se mora obustaviti (vidjeti odjeljak 4.4).

Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, beleži se dozno-zavisno povećanje vrijednosti transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• Seksualna disfunkcija;
• U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (vidjeti odjeljak 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom pokazuju putem povećanih vrijednosti transaminaza jetre) veće su kod primjene doze od 40 mg rosuvastatina.

Laboratorijske vrijednosti

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije, incidenca klinički značajnih povećanja vrijednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3 puta iznad gornje granice normalih vrijednosti, uzastopno) bila je slična među grupama koje su primale ezetimib (0,5%), i placeba (0,3%). U ispitivanjima istovremene terapije, incidenca povećanja vrijednosti transaminaza kod pacijenata koji su uz ezetimib primali neki statin bila je 1,3%, dok je kod pacijenata koji su primali samo statin ta incidenca bila 0,4%. Ova povećanja su uglavnom bila asimptomatska i nijesu bila povezana sa holestazom, a vrijednosti su se vratile na početnu vrijednost nakon prekida terapije ili nastavka kontinuiranog liječenja (vidjeti odjeljak 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zabilježene su povećane vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK) (više od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti) kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenta koji su primali samo ezetimib, u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su primali placebo, zatim kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib i statin, u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su primali samo statin. Nije zabilježen porast miopatije ili rabdomiolize povezan sa primjenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Rozor kod djece ispod 18 godina starosti još uvijek nijesu potvrđeni (vidjeti odjeljak 5.1).

Rosuvastatin:

U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedjelje, primijećeno je da se porast vrijednosti kreatin kinaze (CK) > 10 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti i mišićni simptomi koji se javljuju nakon fizičkog napora ili povećane fizičke aktivnosti, češće se javljaju kod djece i adolescenata nego kod odraslih. U svakom drugom pogledu, bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata bio je sličan kao kod odraslih.

Ezetimib:

Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina)

U jednoj studiji u kojoj su učestvovali pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 10 godina), sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n=138), povećanje vrijednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normalih vrijednosti, uzastopno) uočeno je kod 1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib, u poređenju sa 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Nijesu zabilježena povećanja vrijednosti keratin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad granice normalnih vrijednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

U drugoj studiji sprovedenoj na pacijentima u adolescenciji (uzrasta od 10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (n=248), primijećeno je povećanje vrijednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti, uzastopno) kod 3% pacijenata (4 pacijenta) koji su uzimali ezetimib sa simvastatinom, u poređenju sa 2% (2 pacijenta) pacijenata koji su uzimali samo simvastatin; 2% (2 pacijenta) koji su primali ezetimib sa simvastatinom odnosno 0% pacijenata koji su primali samo simvastatin imalo je povećane vrijednosti keratin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti) Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije. Ova klinička ispitivanja nijesu bila prikladna za poređenje rijetkih neželjenih dejstava na lijek između ispitivanih grupa.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Nema objavljenih podataka u literaturi o predoziranju rosuvastatinom.

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja rosuvastatinom.

U kliničkim ispitivanjima kod 15 zdravih ispitanika koji su primali ezetimib u dozi od 50 mg dnevno, do 14 dana, ili kod 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg dnevno do 56 dana, ezetimib se uopšteno dobro podnosio. Kod životinja nijesu zabilježeni toksični efekti nakon davanja jednokratnih oralnih doza ezetimiba od 5000 mg/kg kod pacova i miševa, odnosno 3000 mg/kg kod pasa.

Zabilježeno je samo nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom, a većina tih slučajeva nije bila povezana sa neželjenim dejstvima. Prijavljena neželjena dejstva nijesu bila ozbiljna.

U slučaju predoziranja, potrebno je da se primjene simptomatske i suportivne mjere liječenja. Moraju se pratiti vrijednosti funkcionalnih testova jetre i vrijednosti kreatin kinaze. Malo je vjerovatno da će hemodijaliza biti od koristi.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji modifikuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG CoA reduktaze u kombinaciji sa drugim ljekovima koji modifikuju lipide u serumu

ATC šifra: C10BA06

Rosuvastatin

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu pretvaranja 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A u mevalonat, koji je prekursor za holesterol. Primarno mjesto delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrijednosti holesterola.

Rosuvastatin povećava broj jetrenih LDL receptora na površini ćelija, podstičući tako resorpciju i katabolizam LDL, a inhibira sintezu VLDL u jetri, smanjujući na taj način ukupni broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamska dejstva

Rosuvastatin smanjuje povećane vrijednosti LDL-holesterola, ukupnog holesterola i triglicerida, a povećava vrijednosti HDL-holesterola. On takođe smanjuje vrijednosti ApoB, holesterol koji ne potiče iz HDL-a (ne-HDLC), VLDL-C holesterol, (VLDL-C) i VLDL-trigliceride (VLDL-TG), a povećava vrijednosti ApoA-I (vidjeti Tabelu 1). Rosuvastatin takođe smanjuje sljedeće odnose: LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i odnos ne-HDLC/HDL-C, kao i odnos ApoB/ApoA-I.

Dozni odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb)

(prilagođeni srednji procenat promjene u odnosu na vrijednost prije početka liječenja)

Terapijsko dejstvo se postiže u roku od nedjelju dana po započinjanju terapije, a 90% maksimalnog odgovora se postiže nakon 2 nedjelje. Maksimalni odgovor se obično postiže nakon 4 nedjelje, a nakon toga se održava.

Ezetimib

Ezetimib pripada novoj grupi ljekova koji smanjuju vrijednost lipida tako što selektivno inhibiraju resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola u crijevima. Ezetimib je lijek za oralnu primjenu, a njegov mehanizam dejstva se razlikuje od mehanizma dejstva drugih grupa ljekova koji smanjuju vrijednosti holesterola (kao što su to statini, adsorbensi žučnih kiselina [smole], derivati fibratne kiseline, i biljni stanoli). Ciljni molekul ezetimiba je transporter sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za preuzimanje holesterola i fitosterola iz crijeva.

Ezetimib se vezuje na crijevnim resicama tankog crijeva na četkastoj prevlaci i inhibira resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenog prenosa holesterola iz crijeva u jetru. Sa druge strane, statini smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da zajedno, različitim mehanizmima dejstva i komplementarnim efektom, ova kombinacija dovodi do smanjenih vrijednosti holesterola. U dvonedjeljnom kliničkom ispitivanju na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom ezetimib je, u odnosu na placebo grupu, inhibirao resorpciju holesterola iz crijeva za 54%.

Sprovedeno je više pretkliničkih ispitivanja sa ciljem da se ustanovi selektivnost ezetimiba u inhibiciji resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola označenog radioaktivnim izotopom 14C, a da pri tome nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinil estradiola, ili liposolubilnih vitamina A i D.

Epidemiološka istraživanja utvrdila su da mortalitet i morbiditet od kardiovaskularnih bolesti direktno zavise od vrijednosti ukupnog holesterola (total-C) i holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C), a da su obrnuto proporcionalni vrijednostima holesterola u lipoproteinima visoke gustine (HDL-C). Primjena ezetimiba sa statinom je efikasna u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i istorijom događaja akutnog koronarnog sindroma (ACS).

Istovremena primjena rosuvastatina i ezetimiba

Klinička efikasnost

U 6-nedjeljnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama, procjenjivana je bezbjednost i efikasnost ezetimiba (u dozi od 10 mg), koji je primjenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi, a u poređenju sa rosuvastatinom čija je doza titriranjem povećana sa 5 mg na 10 mg ili sa 10 mg na 20 mg (n=440). Zbirni podaci pokazuju da je ezetimib, kada je primjenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi od 5 mg ili 10 mg, smanjio vrijednosti LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja vrijednosti LDL holesterola za 5,7% (razlika između grupa je bila 15,2%, p<0,001). Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 5 mg dovela je do većeg smanjenja vrijednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12,3%, p<0,001), a terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 10 mg dovela je do većeg smanjenja vrijednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 20 mg (razlika od 17,5%, p<0,001).

Randomizovana studija u trajanju od šest nedjelja, dizajnirana je da ispita bezbjednost i efikasnost rosuvastatina datog u monoterapiji u dozi od 40 mg, ili u kombinovanoj terapiji sa ezetimibom u dozi od 10 mg, kod pacijenata sa visokim rizikom za razvoj koronarne bolesti srca (n=469). Kod značajno većeg broja pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju rosuvastatin/ezetimib, u odnosu na pacijente koji su dobijali monoterapiju rosuvastatinom, postignute su ciljne vrijednosti ATP III LDL holesterola (< 100 mg/dL, 94,0% vs 79,1%, p<0,001). U ovoj visoko-rizičnoj populaciji, rosuvastatin, u dozi od 40 mg, bio je efikasan u poboljšanju aterogenog lipidnog profila.

U randomizovanoj, otvorenoj, 12-nedjeljnoj studiji, ispitivane su vrijednosti smanjene koncentracije LDL holesterola u svakoj terapijskoj grupi (rosuvastatin u dozi od 10 mg plus ezetimib u dozi od 10 mg, rosuvastatin u dozi od 20 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 40 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 80 mg/ezetimib u dozi od 10 mg). Smanjenje u odnosu na vrijednost prije početka ispitivanja kod primjene kombinovane terapije sa rosuvastatinom u malim dozama bilo je 59,7% što je značajno veće u odnosu na primjenu kombinovane terapije sa simvastatinom u malim dozama, 55,2% (p<0,05). Kombinovana terapija sa rosuvastatinom u velikim dozama dovela je do smanjenja koncentracija LDL holesterola od 63,5%, u poređenju sa smanjenjem od 57,4% kod primjene kombinovane terapije sa simvastatinom u velikim dozama (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odustala od zahtjeva za podnošenje rezultata studija sa lijekom Rozor u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju povećanih vrijednosti holesterola (vidjeti odjeljak 4.2 za podatke o upotrebi kod djece).

Kombinovana terapija rosuvastatinom i ezetimibom

Istovremena primjena rosuvastatina u dozi od 10 mg i ezetimiba u dozi od 10 mg kod pacijenata sa

hiperholesterolemijom, dovela je do povećanja od 1,2 puta u vrijednostima PIK rosuvastatina. Ne može da se isključi mogućnost farmakodinamskih interakcija između rosuvastatina i ezetimiba, u smislu pojave neželjenih reakcija.

Rosuvastatin

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se približno 5 sati nakon oralne primjene. Apsolutna biološka raspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri koja je primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDLC. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 l. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za protein plazme, prije svega za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin podliježe ograničenom metabolizmu (približno 10%). In vitro ispitivanja metabolizma u humanim hepatocitima pokazuje da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam posredovan citohromom P450. Pritom je CYP2C9 glavni izoenzim uključen u metabolizam rosuvastatina a izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj mjeri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metaboliti. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% inhibitorske aktivnosti na nivou cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se u neizmijenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali dio se izlučuje urinom. Približno 5% se izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije lijeka iz plazme je približno 19 sati. Poluvrijeme eliminacije se ne povećava sa povećanjem doze. Geometrijska sredina klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%).

Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetri uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za izlučivanje rosuvastatina preko jetre.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri se ne mijenjaju nakon davanja višestrukih dnevnih doza.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol: Nije uočen klinički relevantan uticaj godina starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je bila slična kao kod odraslih zdravih ispitanika (vidjeti „Pedijatrijska populacija“ u donjem tekstu).

Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje srednjih vrijednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porijekla (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Koreanci) u poređenju sa ispitanicima bijele rase.

Kod azijskih Indusa uočeno je približno 1,3 puta povećanje srednjih vrijednosti PIK i Cmax.

Populaciona farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici između pripadnika bijele i crne rase.

Insuficijencija bubrega: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, blaga do umjerena oštećenja funkcije bubrega nije imala uticaja na koncentracije rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min) imali su trostruko povećanje koncentracije u plazmi i devetostruko povećanje koncentracije N-desmetil metabolita u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Koncentracije rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su 50% veće nego kod zdravih ispitanika.

Insuficijencija jetre: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 7 ili manji. Međutim, kod dva ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 8, odnosno 9, uočeno je najmanje dvostruko povećanje sistemske izloženosti u poređenju sa ispitanicima koji su imali manji Child-Pugh skor.

Nema iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor veći od 9.

Genetski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik za povećanu izloženost rosuvastatinu. Individualni polimorfizmi u SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovode se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u odnosu na SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC genotipove. Ovi specifični genotipovi nijesu ustanovljeni u kliničkoj praksi, ali, kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma, preporučuje se manja dnevna doza lijeka Rozor.

Pedijatrijska populacija:

U dvije farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 10 do 17 godina ili od 6 do 17 godina (ukupno 214 pacijenata), pokazano je da je izloženost lijeku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja od izloženosti lijeku kod odraslih osoba. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidiva u smislu primijenjene doze i vremena liječenja tokom perioda od 2 godine.

Ezetimib

Resorpcija: Nakon oralne primjene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj mjeri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrijednost maksimalne koncentracije u plazmi ezetimibe glukuronida (Cmax) postiže se za 1-2 sata, a ezetimiba za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim rastvorima koji su pogodni za injekcije.

Istovremena primjena sa hranom (hrana bogata mastima, ili nemasni obroci) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Distribucija: 99,7% ezetimiba i 88% do 92% ezetimib-glukuronida se vezuje za proteine u plazmi čovjeka.

Biotransformacija: Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crijevu i u jetri glukuronidnom konjugacijom (reakcija faze II), a nakon toga se izlučuje u žuči. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I). Ezetimib i ezetimib-glukuronid su najvažniji derivati lijeka uočeni u plazmi. Ezetimib čini približno 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnog lijeka u plazmi. Ezetimib i ezetimibglukuronid se sporo eliminišu iz plazme pri čemu je uočeno značajno enterohepatičko kruženje. Poluvrijeme ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi oko 22 sata.

Eliminacija: Nakon oralne primjene ezetimiba označenog radioizotopom 14C (u dozi od 20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, oko 78% unijete radioaktivnosti izmjereno je u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati nije bilo mjerljivih vrijednosti radioaktivnosti u plazmi.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol: Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su oko 2 puta veće kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) nego kod mlađih pacijenata (18 do 45 godina starosti). Smanjene koncentracije LDL-C i profil bezbjednosti lijeka su slični kod starijih i mlađih pacijenata koji primaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu lijeka kod starijih pacijenata. Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su više kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Smanjene koncentracije LDL-C i profil bezbjednosti lijeka isti su kod muškaraca i žena koji uzimaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu lijeka prema polu pacijenta.

Poremećaji funkcije bubrega: Nakon uzimanja jednokratne doze od 10 mg ezetimiba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8, srednja vrijednost klirensa kreatinina ClCR ≤ 30 ml/min/1,73 m2) srednja vrijednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se oko 1,5 puta u odnosu na zdrave dobrovoljce (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. U ovoj studiji, samo kod jednog naknadno uključenog pacijenta (nakon presađivanja bubrega, a koji je primao više različitih ljekova, uključujući i ciklosporin) došlo je do 12 puta veće izloženosti ukupnom ezetimibu.

Poremećaji funkcije jetre: Nakon primjene jednokratne doze od 10 mg ezetimiba, srednja vrijednost PIK za ukupni ezetimib kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) povećala se oko 1,7 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Prvog i četrnaestog dana 14-dnevnog ispitivanja sa višekratnim dozama ezetimiba (10 mg dnevno), kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 7 do 9), srednja vrijednost PIK ukupnog ezetimiba bila je oko četiri puta veća nego kod zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Pošto nijesu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor >9), ne preporučuje se davanje lijeka Rozor ovim pacijentima (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Farmakokinetika ezetimiba je slična kod djece uzrasta ≥ 6 godina i kod odraslih osoba. Nema podataka o farmakokinetici lijeka kod djece mlađe od 6 godina. Klinička iskustva sa djecom i adolescentima uključuju pacijente sa familijarnom homozigotnom hiperholesterolemijom (HoFH), familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (HeFH), ili sitosterolemijom.

U ispitivanjima istovremene terapije ezetimibom i statinima uočeni toksični efekti uglavnom su se odnosili na one karakteristično povezane sa primjenom statina. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih zabilježenih tokom primjene statina u monoterapiji. Ovo se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama do kojih dolazi tokom istovremene terapije. U kliničkim ispitivanjima nijesu uočene ovakve interakcije. Kod pacova je zabilježena miopatija tek nakon njihovog izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijskih doza za ljude (oko 20 puta veće od vrijednosti PIK za statine i 500 do 2000 puta veće od vrijednosti PIK za aktivne metabolite).

U seriji in vivo i in vitro istraživanja ezetimib, primjenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa nekim od statina, nije ispoljio genotoksični potencijal. Nalazi testova na dugoročnu kancerogenost ezetimiba bili su negativni.

Istovremena primjena ezetimiba i statina nije imala teratogeni efekat kod pacova. Kod skotnih kunića uočen je manji broj deformiteta skeleta ploda (spojeni torakalni i kaudalni pršljenovi, smanjen broj kaudalnih pršljenova).

Rosuvastatin: Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. nijesu procjenjivani specifični testovi za efekat na hERG. Neželjene reakcije nijesu uočene tokom kliničkih studija, ali su primijećene kod životinja pri vrijednostima izloženosti sličnim kliničkoj izloženosti: u ispitivanjima toksičnosti nakon primjene ponovljenih doza primijećene su histopatološke promjene na jetri, nastale verovatno kao posljedica farmakološke aktivnosti rosuvastatina, a uočene su kod miševa, pacova i, u nešto manjoj meri, u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, pri većim dozama, kod majmuna i pasa, uočeno je toksično dejstvo na testise. Reproduktivna toksičnost, pri dozama toksičnim za majku kod kojih je sistemska izloženost lijeku bila nekoliko puta veća od izloženosti pri terapijskim dozama, je bila očigledna kod pacova kod kojih je uočen smanjen broj mladunaca u okotu, smanjena tjelesna masa mladunaca i smanjeno preživljavanje mladunčadi.

Ezetimib: Ispitivanja hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama nijesu utvrdila postojanje ciljnog organa za toksične efekte. Kod pasa koji su ezetimib primali 4 nedjelje (u dozi od ≥ 0,03 mg/kg dnevno), koncentracija holesterola u cističnom kanalu i žučnoj kesici porasla je sa 2,5 na 3,5. Međutim, jednogodišnje ispitivanje sa dozama ezetimiba i do 300 mg/kg dnevno kod pasa nije pokazalo povećanu učestalost holelitijaze, ili drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznato kakav je značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem ezetimiba u terapijskim dozama.

Ezetimib nije ispoljio nikakav efekat na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti se pokazao teratogenim kod pacova ili kunića, i nije uticao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio kroz placentalnu barijeru kod skotnih ženki pacova i zečeva koje su primale višekratne doze lijeka od 1000 mg/kg na dan. Istovremena primjena ezetimiba i lovastatina dovela je do smrtonosnih efekata na embrion.

Rosuvastatin – jezgro

- skrob, preželatinizovan (kukuruzni)

- celuloza, mikrokristalna (E460)

- meglumin

- Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat (E341)

- Krospovidon (E1202)

- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

- natrijum stearil fumarat

Ezetimib – jezgro

- manitol (E421)

- butilhidroksianizol (E320)

- natrijum laurilsulfat (E487)

- kroskarmeloza natrijum (E468)

- povidon (K-30) (E1201)

- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

- magnezijum stearat (E470 b)

- natrijum stearil fumarat

Film (obloga) tablete

- hipromeloza (E464)

- titanijum dioksid (E171)

- makrogol 4000

- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Rozor sadrži dvije različite aktivne supstance u jednoj film tableti. Jedna od tih aktivnih supstanci je rosuvastatin koji pripada grupi ljekova koja se naziva statini, a druga aktivna supstanca je ezetimib.

Lijek Rozor je lijek koji se koristi kod odraslih pacijenata za smanjenje vrijednosti ukupnog holesterola u krvi, „lošeg“ holesterola (LDL holesterol) i masnih supstanci koje se zovu trigliceridi u krvi. Pored toga, on takođe povećava vrijednost „dobrog“ holesterola (HDL holesterola). Ovaj lijek djeluje tako što smanjuje vrijednost Vašeg holesterola na dva načina: smanjuje vrijednost holesterola koji se resorbuje u Vašem sistemu za varenje, kao i vrijednost holesterola koji Vaše tijelo samo proizvodi.

Kod većine ljudi, velike vrijednosti holesterola ne utiču na to kako se osjećaju, jer on ne izaziva nikakve

simptome. Međutim, ako se velike vrijednosti holesterola ne liječe, masne naslage mogu da se natalože na zidovima Vaših krvnih sudova i da dovedu do njihovog sužavanja.

Ponekad, ovi suženi krvni sudovi mogu potpuno da se zakrče, čime se prekida dotok krvi u srce ili mozak, što dovodi do srčanog ili moždanog udara. Smanjenjem vrijednosti holesterola možete smanjite rizik za pojavu srčanog ili moždanog udara, ili sličnih zdravstvenih problema.

Ovaj lijek se koristi kod pacijenata kod kojih se nivo holesterola ne može kontrolisati samo dijetom za smanjenje vrijednosti holesterola. Treba da nastavite sa preporučenom dijetom za smanjenje vrijednosti holesterola dok uzimate ovaj lijek.

Vaš ljekar može da Vam propiše lijek Rozor ako već uzimate i rosuvastatin i ezetimib u istim dozama.

Lijek Rozor ne može da Vam pomogne da smršate.

Lijek Rozor ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični na rosuvastatin, ezetimib, ili na bilo koju od pomoćnih supstancu ovog lijeka (navedene u odjeljku 6).
• Ako imate oboljenje jetre.
• Ako imate teške probleme sa bubrezima.
• Ako imate ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove (miopatija).
• Ako uzimate lijek ciklosporin (koristi se nakon transplantacije organa).
• Ako ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite dok uzimate lijek Rozor, odmah prestanite da ga uzimate i o tome obavijestite svog ljekara. Žene u reproduktivnom dobu dok uzimaju lijek Rozor moraju izbjegavati trudnoću i koristiti odgovarajuće metode kontracepcije.
• Ako ste ikad razvili teški kožni osip ili ljuštenje kože, mjehuriće i/ili ranice u ustima nakon uzimanja Rozora ili drugih srodnih ljekova.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), molimo da se posavjetujete sa svojim ljekarom.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Rozor:

• ukoliko imate probleme sa bubrezima,
• ukoliko imate probleme sa jetrom,
• ako ste imali učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge ljekove za smanjenje vrijednosti holesterola. Odmah obavijestite svog ljekara ako dobijete neobjašnjive bolove u mišićima, a posebno ako se ne osjećate dobro, ili imate povišenu tjelesnu temperaturu. Takođe, kažite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko osjećate stalnu mišićnu slabost,
• ako ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog i indijskog). Vaš ljekar treba da odabere pravu dozu koja Vama odgovara,
• ako uzimate ljekove za liječenje infekcija, uključujući HIV infekciju ili hepatitis C, na primjer lopinavir/ritonavir i/ili atazanavir ili simeprevir, molimo pogledajte odjeljak „Drugi ljekovi i Rozor“
• ako imate tešku respiratornu insuficijenciju,
• ako uzimate druge ljekove za smanjenje vrijednosti holesterola, koji se zovu fibrati. Molimo pogledajte odjeljak „Drugi ljekovi i Rozor“,
• ako često konzumirate veće količine alkohola,
• ako imate hipotiroidizam, gdje je Vaša štitasta žlijezda nedovoljno aktivna,
• ako imate više od 70 godina (Vaš ljekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu lijeka Rozor, koja Vama odgovara),
• ako trenutno uzimate ili ste u prethodnih 7 dana uzimali antibiotike koji sadrže fusidinsku kiselinu (lijek za liječenje bakterijskih infekcija), bilo oralno ili parenteralno (putem infuzije). Istovremena primjena fusidinske kiseline i lijeka Rozor može da dovede do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).
• ozbiljne kožne reakcije, uključujući Steven-Johnsonov sindrom i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), zabilježene su kod liječenja lijekom Rozor. Prestanite uzimati Rozor i odmah potražite pomoć ljekara ako primijetite bilo koje simptome opisane u dijelu 4.
• ukoliko imate ili ste imali mijasteniju (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima i mišiće koji se koriste prilikom disanja), ili očnu mijasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave mijastenije (videti dio 4).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako nijeste sigurni): provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete da uzimate bilo koju dozu lijeka Rozor.

Kod malog broj pacijenata statini mogu imati uticaj na jetru. To se utvrđuje jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrijednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će ljekar, prije i tokom terapije lijekom Rozor, preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem laboratorijskih testova iz krvi). Važno je

da idete na propisane laboratorijske provjere.

Dok ste na terapiji ovim lijekom, Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate dijabetes, ili rizik za nastanak dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa je veći ukoliko imate povišenu koncentraciju šećera i masnoća u krvi, ako ste gojazni ili imate povišen krvni pritisak.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Rozor se ne preporučuje kod djece i adolescenata ispod 18 godina starosti.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali, ili ćete možda da uzimate, bilo koje druge ljekove.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate neke od sljedećih ljekova:

• ciklosporin (lijek koji se koristi nakon transplantacije organa za sprječavanje odbacivanja presađenog organa. Dejstvo rosuvastatina se pojačava kada se koristi zajedno sa ciklosporinom). Ne smijete da uzimate lijek Rozor istovremeno sa ciklosporinom;
• ljekovi protiv zgrušavanja krvi npr. varfarin, acenokumarol ili fluindion (njihov efekat na zgrušavanje krvi i rizik od krvarenja može biti pojačan kada se uzimaju istovremeno sa lijekom Rozor), tikagrelor ili klopidogrel;
• druge ljekove za smanjivanje vrijednosti holesterola koji se zovu fibrati, a koji takođe koriguju vrijednosti triglicerida u krvi (npr. gemfibrozil i drugi fibrati). Kada se gemfibrozil uzima istovremeno sa lijekom Rozor, pojačava se dejstvo rosuvastatina;
• holestiramin (lijek koji se koristi za smanjivanje vrijednosti holesterola), zato što ovaj lijek utiče na dejstvo ezetimiba;
• bilo koji od sljedećih ljekova koji se koriste za liječenje virusnih infekcija, uključujući HIV infekciju ili hepatitis C, sam ili u kombinaciji (Vidjeti odjeljak „Upozorenja i mjere opreza“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, pibrentasvir;
• ljekovi protiv lošeg varenja koji sadrže aluminijum i magnezijum (koji se koriste za neutralizaciju viška želudačne kiseline; ovi ljekovi smanjuju koncentraciju rosuvastatina u plazmi). Ovaj efekat može da se umanji ako se ovi ljekovi uzimaju 2 sata nakon primjene rosuvastatina;
• eritromicin (antibiotik). Dejstvo rosuvastatina je smanjeno kada se uzima zajedno sa ovim antibiotikom;
• fusidinska kiselina, ako morate da uzimate neki od antibiotika koji sadrži fusidinsku kiselinu oralnim putem radi liječenja neke bakterijske infekcije, moraćete privremeno da prestanete da uzimate ovaj lijek. Vaš ljekar će Vam reći kada je bezbjedno da ponovo počnete da uzimate lijek Rozor. Uzimanje lijeka Rozor istovremeno sa fusidinskom kiselinom može, u rijetkim slučajevima, da izazove slabost, osjetljivost ili bol u mišićima (rabdomioliza). U odjeljku 4 možete da pročitate detaljnije informacije o rabdomiolizi;
• oralne kontraceptive (pilule protiv začeća). Nivo hormona koji se resorbuje iz kontraceptivnih pilula je povećan;
• hormonsku supstitucionu terapiju (povišeni nivoi hormona u krvi);
• Regorafenib (lijek koji se koristi u terapiji kancera)

Ukoliko odete u bolnicu ili treba da primite terapiju za liječenje neke druge bolesti, recite medicinskom osoblju da uzimate lijek Rozor.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne smijete uzimati lijek Rozor tokom perioda trudnoće, ukoliko planirate trudnoću ili mislite da ste trudni. Ukoliko zatrudnite tokom terapije lijekom Rozor, odmah prestanite da uzimate lijek i obratite se ljekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lijek Rozor, treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće).

Nemojte uzimati lijek Rozor ukoliko dojite, jer nije poznato da li lijek prelazi u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Rozor na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lijek Rozor ima uticaja na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da neki pacijenti mogu imati vrtoglavicu nakon uzimanja lijeka. Ako imate vrtoglavicu, ne smijete da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama.

ROZOR sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Rozor nije pogodan za započinjanje liječenja. Započinjanje liječenja treba da se sprovede davanjem aktivnih supstanci odvojeno i tek nakon utvrđivanja odgovarajućih doza može da se pređe na terapiju lijekom Rozor u odgovarajućoj jačini.

Tokom uzimanja lijeka Rozor treba da se pridržavate redukovanog režima ishrane (dijete) i povećanog obima fizičke aktivnosti.

Preporučena dnevna doza za odrasle je jedna film tableta.

Uzimajte lijek Rozor jednom dnevno.

Može se uzimati u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane. Lijek treba da uzimate u isto vrijeme svakog dana. Film tabletu progutajte cijelu, sa dovoljno vode.

Redovne provjere vrijednosti holesterola

Važno je da redovno odlazite na kontrolne preglede kod Vašeg ljekara i kontrolišete vrijednosti holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajući efekat terapije i da se holesterol održava u okviru normalnih vrijednosti.

Ako ste uzeli više lijeka Rozor nego što je trebalo

Obratite se Vašem ljekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi jer će Vam možda biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Rozor

Ne brinite, preskočite propuštenu dozu i sledeću dozu uzmite u predviđeno vrijeme. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Rozor

Ukoliko želite da prestanete da uzimate lijek Rozor, posavjetujte se sa Vašim ljekarom. Može doći do ponovnog porasta vrijednosti holesterola ako prestanete sa uzimanjem ovog lijeka.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Rozor može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Važno je da uzmete u obzir da ova neželjena dejstva mogu da se jave.

Prestanite da uzimate lijek Rozor i odmah potražite medicinsku pomoć, ukoliko se javi neka od sljedećih reakcija:

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Alergijske reakcije kao što su otok lica, usana, jezika i/ili grla, što može dovesti do otežanog disanja i gutanja, sindrom bolesti nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i efekte na krvne ćelije) i ruptura mišića
• Neuobičajene bolove u mišićima, koji traju duže nego što biste očekivali. Rijetko se to može razviti u potencijalno životno ugrožavajuće oštećenje mišića poznato kao rabdomioliza, koje dovodi do slabosti, povišene tjelesne temperature i oštećenja bubrega.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Crvenkaste neizdignute, slične metama ili kružne mrlje na trupu, često sa centralnim plikovima, ljuštenje kože, čirevi u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim osipima na koži mogu prethoditi groznica i simptomi slični gripu (Stevens-Johnsonov sindrom).
• Rašireni osip, visoka tjelesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek)

Ostala neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja,
• otežano pražnjenje creva,
• mučnina,
• bol u mišićima,
• osjećaj slabosti,
• vrtoglavica,
• dijabetes. Vjerovatnoća je povećana ako imate povećane vrijednosti šećera i masnoća u krvi, ako ste gojazni, ili imate povišeni krvni pritisak. Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lijek.
• bol u želucu,
• proliv,
• nadimanje (pojačano prisustvo gasova u crijevima),
• osjećaj umora,
• povišene vrijednosti nekih laboratorijskih testova krvi za provjeru funkcije jetre (transaminaze).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• osip, svrab, koprivnjača,
• povećane vrijednosti nekih laboratorijskih testova krvi za provjeru mišićne funkcije (kreatin kinaze test),
• kašalj,
• loše varenje,
• gorušica,
• bol u zglobovima,
• grčevi u mišićima,
• bol u vratu,
• smanjen apetit,
• bol,
• bol u grudima,
• naleti vrućine,
• visok krvni pritisak,
• trnjenje,
• suva usta,
• zapaljenje sluzokože želuca,
• bol u leđima
• mišićna slabost,
• bol u rukama i nogama,
• otok, naročito šaka i stopala

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje pankreasa praćeno jakim bolom u stomaku koji može da se proširi na leđa
• smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija)

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• žutica (žuta prebojenost kože i beonjača),
• zapaljenje jetre (hepatitis),
• tragovi krvi u urinu,
• oštećenje perifernih nerava nogu i ruku (kao što je ukočenost),
• gubitak pamćenja,
• uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• otežano disanje,
• edem (otok),
• poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more,
• poremećaj seksualne funkcije,
• depresija,
• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili povišenu telesnu temperaturu,
• oštećenje tetiva,
• konstantna mišićna slabost,
• kamen u žuči ili zapaljenje žučne kese (što može da izazove bol u trbuhu, mučninu i povraćanje)
• mijastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja). Očna mijastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića). Razgovarajte sa svojim ljekarom ako osjetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, ako vidite duplo ili dođe do spuštanja Vaših očnih kapaka, otežanog gutanja ili kratkog daha.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati lijek u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Rozor

Aktivne supstance su rosuvastatin (u obliku rosuvastatin kalcijuma) i ezetimib.

Rozor 10mg + 10mg film tablete:

Jedna film tableta sadrži rosuvastatin kalcijum u količini koja je ekvivalentna 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba.

Rozor 20mg + 10mg film tablete:

Jedna film tableta sadrži rosuvastatin kalcijum u količini koja je ekvivalentna 20 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance su:

Rosuvastatin - jezgro

- skrob, preželatinizovan (kukuruzni); celuloza, mikrokristalna (E460); meglumin; kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat (E341); krospovidon (Tip A) (E1202); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551); natrijum stearil fumarat.

Ezetimib - jezgro

- manitol (E421); butilhidroksianizol (E320); natrijum laurilsulfat (E487); kroskarmeloza natrijum (E468); povidon (K-30) (E1201); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); magnezijum stearat (E470 b); natrijum stearilfumarat.

Film (obloga) tablete

- hipromeloza 2910 (E464); titanijum dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Rozor i sadržaj pakovanja

Rozor 10 mg + 10 mg film tableta: ružičasto obojena, okrugla, film tableta, prečnika 10,0 - 10,2 mm, sa utisnutom oznakom „AL“ na jednoj strani.

Rozor 20 mg + 10 mg film tableta: ružičasto obojena, okrugla, film tableta, prečnika 10,6 - 10,8 mm, bez oznaka.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o. Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

McDermott Laboratories Limited T/A, Gerard Laboratories T/A Mylan Dublin,

Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Irska

Mylan Hungary Kft., Mylan utca 1., Komarom, 2900, Mađarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Rozor, film tableta, 10 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta: 2030/22/3280 - 5770 od 22.11.2022. godine

Rozor, film tableta, 20 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta: 2030/22/3281 - 5771 od 22.11.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine