CEFTRIAXON-MIP® 2g prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Primjena lijeka Ceftriaxon-MIP je indikovana za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih i djece, uključujući novorođenčad rođenu u terminu (od rođenja):

• bakterijski meningitis
• vanbolnički stečena pneumonija
• bolnički stečena pneumonija
• akutni otitis media
• intraabdominalne infekcije
• komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis)
• infekcije kostiju i zglobova
• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva
• gonoreja
• sifilis
• bakterijski endocarditis

Lijek Ceftriaxon-MIP se može koristiti za:

• liječenje akutnih egzacerbacija hronične opstruktivne bolesti pluća kod odraslih
• liječenje diseminovane lajmske borelioze (rane [stadijum II] i kasne [stadijum III]) kod odraslih i djece, uključujući novorođenčad stariju od 15 dana
• preoperativnu profilaksu infekcija na mjestu hirurškog zahvata
• liječenje bolesnika s neutropenijom i povišenom temperaturom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije
• liječenje bolesnika s bakterijemijom koja je povezana, ili se sumnja da je povezana, s bilo kojom od gore navedenih infekcija.

Lijek Ceftriaxon-MIP treba primjenjivati zajedno s drugim antibioticima uvijek kada se mogući raspon bakterijskih uzročnika ne poklapa sa spektrom djelovanja lijeka Ceftriaxon-MIP (vidjeti Odjeljak 4.4).

U obzir treba uzeti sve vodiče za pravilnu upotrebu antimikrobnih ljekova.

Doziranje

Doziranje i način primjene moraju se odrediti na osnovu težine, mjesta i vrste infekcije, osjetljivosti uzročnika, vodeći računa o starosti i funkciji jetre i bubrega pacijenta.

Doze preporučene u sljedećim tabelama su doze koje se uobičajeno preporučuju u navedenim indikacijama. U izuzetno teškim slučajevima treba razmotriti primjenu doza u gornjem dijelu preporučenog raspona.

Odrasli i djeca starija od 12 godina (≥ 50 kg)

*U slučaju dokazane bakterijemije treba razmotriti primjenu doza u gornjem dijelu

preporučenog raspona.

**Ako se primjenjuju doze veće od 2 g na dan, može se razmotriti primjena lijeka dvaput dnevno

(svakih 12 sati).

Indikacije za odrasle i djecu stariju od 12 godina (≥ 50 kg) kod kojih su potrebni posebni režimi doziranja:

Akutni otitis media

Može se dati jedna intramuskularna doza lijeka Ceftriaxon-MIP od 1-2 g. Malobrojni podaci ukazuju na to da kod pacijenata s teškim oblikom bolesti ili onih kod kojih prethodno liječenje nije bilo uspješno, može biti efikasna primjena ceftriaksona u intramuskularnoj dozi od 1-2 g na dan tokom 3 dana.

Preoperativna profilaksa infekcija na mjestu hirurškog zahvata

Pojedinačna doza od 2 g prije hirurškog zahvata.

Gonoreja

Pojedinačna doza od 500 mg intramuskularno.

Sifilis

Uobičajene preporučene doze su 500 mg do 1 g jednom dnevno, koje se u slučaju neurosifilisa povećavaju na 2 g jednom dnevno, u trajanju od 10-14 dana. Preporuke za doziranje u liječenju sifilisa, uključujući neurosifilis, temelje se na malobrojnim podacima. U obzir treba uzeti nacionalne ili lokalne vodiče za pravilnu upotrebu antimikrobnih ljekova.

Diseminovana lajmska borelioza (rana [stadijum II] i kasna [stadijum III])

2 g jednom dnevno tokom 14-21 dana. Preporučeno trajanje liječenja je različito pa u obzir treba uzeti nacionalne ili lokalne vodiče za pravilnu upotrebu antimikrobnih ljekova.

Pedijatrijska populacija

Novorođenčad, odojčad i djeca starosti od 15 dana do 12 godina (< 50 kg)

Kod djece tjelesne težine 50 kg ili više treba primjenjivati uobičajene doze za odrasle.

*U slučaju dokazane bakterijemije treba razmotriti primjenu doza u gornjem dijelu

preporučenog raspona.

** Ako se primjenjuju doze veće od 2 g na dan, može se razmotriti primjena lijeka dvaput dnevno

(svakih 12 sati).

Indikacije za novorođenčad, odojčad i djecu starosti od 15 dana do 12 godina (< 50 kg) kod kojih su potrebni posebni režimi doziranja:

Akutni otitis media

Za početno liječenje akutnog otitisa media može se primjeniti jedna intramuskularna doza ceftriaksona od 50 mg/kg. Malobrojni podaci pokazuju da kod djece s teškim oblikom bolesti ili djece kod koje početno liječenje nije bilo uspješno, može biti efikasna primjena lijeka ceftriaksona u intramuskularnoj dozi od 50 mg/kg na dan tokom 3 dana.

Preoperativna profilaksa infekcija na mjestu hirurškog zahvata

Pojedinačna doza od 50-80 mg/kg prije hirurškog zahvata.

Sifilis

Uobičajene preporučene doze su 75-100 mg/kg (maks. 4 g) jednom dnevno tokom 10-14 dana. Preporuke za doziranje u liječenju sifilisa, uključujući neurosifilis, zasnivaju se na vrlo malobrojnim podacima. U obzir treba uzeti nacionalne ili lokalne vodiče za pravilnu upotrebu antimikrobnih ljekova.

Diseminovana lajmska borelioza (rana [stadijum II] i kasna [stadijum III])

50–80 mg jednom dnevno tokom 14-21 dana. Preporučeno trajanje liječenja je različito pa u obzir treba uzeti nacionalne ili lokalne vodiče za pravilnu upotrebu antimikrobnih ljekova.

Novorođenčad starosti od 0-14 dana

Lijek Ceftriaxon-MIP je kontraindikovan kod nedonoščadi čija je postmenstrualna starost ispod 41 nedjelje (gestacijska starost + hronološka starost).

*U slučaju dokazane bakterijemije treba razmotriti primjenu doza u gornjem dijelu preporučenog raspona.

Ne smije se premašiti maksimalna dnevna doza od 50 mg/kg.

Indikacije za novorođenčad starosti od 0-14 dana za koje su potrebni posebni režimi doziranja:

Akutni otitis media

Za početno liječenje akutnog otitisa media može se primjeniti jedna intramuskularna doza cefriaksona od 50 mg/kg.

Preoperativna profilaksa infekcija na mjestu hirurškog zahvata

Pojedinačna doza od 20-50 mg/kg prije hirurškog zahvata.

Sifilis

Obično se preporučuje doza od 50 mg/kg jednom dnevno tokom 10-14 dana. Preporuke za doziranje u liječenju sifilisa, uključujući neurosifilis, zasnovane su na vrlo malobrojnim podacima. U obzir treba uzeti nacionalne ili lokalne vodiče za pravilnu upotrebu antimikrobnih ljekova.

Trajanje terapije

Trajanje terapije se razlikuje u zavisnosti od toka bolesti. Kao i kod drugih antibiotika, primjenu ceftriaksona treba nastaviti još 48-72 sata nakon što bolesnik postane afebrilan ili se utvrdi postizanje eradikacije bakterija.

Starije osobe

Kod starijih osoba nije potrebno prilagođavati preporučene doze za odrasle ako su im funkcije bubrega i jetre zadovoljavajuće.

Insuficijencija jetre

Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze u slučaju blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre ako funkcija bubrega nije oštećena.

Nema podataka iz kliničkih studija rađenih na pacijentima s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti Odjeljak 5.2).

Insuficijencija bubrega

Kod pacijenata s poremećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavati dozu ceftriaksona ako funkcija jetre nije oštećena. Samo u slučajevima preterminale faze bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina < 10 ml/min) doza ceftriaksona ne smije biti veća od 2 g na dan.

Kod pacijenata koji su na dijalizi nije potrebna primjena dodatnih doza nakon dijalize. Ceftriakson se ne uklanja peritonealnom dijalizom niti hemodijalizom. Preporučuje se pažljivo praćenje bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka.

Pacijenti s ozbiljnom insuficijencijom jetre i bubrega

U slučaju ozbiljne bubrežne insuficijencije, koja je praćena insuficijencijom jetre, preporučuje se pažljivo praćenje bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka.

Način primjene

Lijek Ceftriaxone-MIP se može primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od najmanje 30 minuta (preporučeni put primjene) ili sporom intravenskom injekcijom tokom 5 minuta, ili dubokom intramuskularnom injekcijom. Intravensku intermitentnu injekciju treba primjenjivati tokom 5 minuta, po mogućnosti u veće vene. Intravenske doze od 50 mg/kg ili više kod odojčadi i djece uzrasta do 12 godina treba primjenjivati infuzijom. Kod novorođenčadi, intravenske doze treba primjenjivati tokom 60 minuta kako bi se smanjio mogući rizik od bilirubinske encefalopatije (vidjeti Odjeljke 4.3 i 4.4). Intramuskularne injekcije treba injicirati duboko u relativno veliki mišić, ali na jednom mjestu se ne smije injicirati više od 1 g. Intramuskularnu primjenu treba razmotriti kada lijek nije moguće primjeniti intravenski ili kada je intravenski put primjene manje prikladan za bolesnika. Za doze veće od 2 g mora se koristiti intravenska primjena.

Ako se kao rastvarač koristi lidokain, dobijeni rastvor nikada se ne smije primjeniti intravenski (vidjeti Odjeljak 4.3). Treba uzeti u obzir informacije sadržane u Sažetku karakteristika lijeka za lidokain.

Lijek Ceftriakson je kontraindikovan kod novorođenčadi (≤ 28 dana) ako im je potrebno (ili se očekuje da će im biti potrebno) liječenje intravenskim rastvorima koji sadrže kalcijum, uključujući kontinuirane infuzije koje sadrže kalcijum, kao što su rastvori za parenteralne ishranu, zbog rizika od precipitacije ceftriaksona i kalcijuma (vidjeti Odjeljak 4.3).

Rastvori koji sadrže kalcijum (npr. Ringerov rastvor ili Hartmanov rastvor) ne smiju se koristiti za rekonstituciju bočica ceftriaksona niti za dalje razređivanje rekonstituisane bočice za intravensku primjenu jer može doći do precipitacije. Do precipitacije ceftriaksona i kalcijuma može doći i kada se ceftriakson miješa s rastvorima koji sadrže kalcijum u istoj boci za intravensku primjenu. Zato se ceftriakson i rastvori koji sadrže kalcijum ne smiju miješati niti istovremeno primjenjivati (vidjeti Odjeljke 4.3, 4.4 i 6.2).

Za preoperativnu profilaksu infekcija na mjestu hirurškog zahvata ceftriakson treba primijeniti 30-90 minuta

prije hirurškog zahvata.

Za uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti Odjeljak 6.6.

Preosjetljivost na ceftriakson, neki drugi cefalosporin ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u Odjeljku 6.1.

Teška reakcija preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika (peniciline, monobaktame i karbapeneme) u anamnezi.

Ceftriakson je kontraindikovan kod:

• prijevremeno rođene djece do korigovane starosti od 41 nedjelju (nedjelje gestacije + nedjelje poslije rođenja)
• novorođenčadi rođene u terminu (do 28 dana starosti):

-sa hiperbilirubinemijom, žuticom, ili koja imaju hipoalbuminemiju ili acidozu, jer su to stanja kod kojih postoji vjerovatnoća poremećaja u vezivanju bilirubina*

-kojoj je potrebno (ili se očekuje da će im biti potrebno) intravensko liječenje kalcijumom ili infuzijama koje sadrže kalcijum, zbog rizika od precipitacije ceftriaksona i soli kalcijuma (vidjeti Odjeljke 4.4, 4.8 i 6.2)

*In vitro ispitivanja pokazala su da ceftriakson može da izmjesti bilirubin s njegovog mjesta vezivanja za albumin u serumu, što može dovesti do rizika od bilirubinske encefalopatije kod tih pacijenata.

Prije intramuskularne injekcije ceftriaksona moraju se isključiti sve kontraindikacije za primjenu lidokaina, ako se lidokain koristiti kao rastvarač (vidjeti Odjeljak 4.4). Vidjeti informacije navedene u Sažetku karakteristika lijeka za lidokain, naročito kontraindikacije.

Rastvori ceftriaksona koje sadrže lidokain se nikada ne smiju primjeniti intravenski.

Reakcije preosjetljivosti

Kao i kod svih drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti koje su ponekad imale smrtni ishod (vidjeti Odjeljak 4.8). U slučaju teških reakcija preosjetljivosti mora se odmah prekinuti primjena ceftriaksona i uvesti odgovarajuće mjere hitnog liječenja. Prije primjene ceftriaksona treba pažljivo ispitati da li je pacijent ranije imao alergijsku reakciju na ceftriakson, cefalosporine, peniciline ili na druge beta-laktamske antibiotike. Ceftriakson se mora pažljivo primjenjivati kod pacijenata koji su imali bilo koji drugi tip reakcije preosjetljivosti na peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike.

Prijavljene su teške kožne neželjene reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom ili Lyellov sindrom/toksična epidermalna nekroliza); međutim, učestalost tih neželjenih reakcija nije poznata (vidjeti Odjeljak 4.8).

Interakcija s preparatima koji sadrže kalcijum

Opisani su slučajevi smrtonosnih reakcija na precipitate ceftriakson-kalcijuma u plućima i bubrezima kod prijevremeno rođene djece i terminske novorođenčadi mlađe od 1 mjeseca. Najmanje jedno od njih primilo je ceftriakson i kalcijum u različito vrieme i kroz različite intravenske puteve. Među dostupnim naučnim podacima nema potvrđenih slučajeva intravaskularne precipitacije, osim kod novorođenčadi tretiranih ceftriaksonom i rastvorima koji sadrže kalcijum ili bilo kojim drugim preparatima koji sadrže kalcijum. In vitro ispitivanja pokazala su da kod novorođenčadi postoji povećan rizik od precipitacije ceftriakson-kalcijuma u poređenju s drugim starosnim grupama.

Kod pacijenata bilo koje starosne grupe, ceftriakson se ne smije miješati niti istovremeno primjeniti sa intravenskim rastvorima koji sadrže kalcijum, čak ni kroz različite infuzione puteve ili različita mjesta. Ipak, kod pacijenata starijih od 28 dana, ceftriakson i rastvori koji sadrže kalcijum mogu se primijeniti jedan nakon drugog ukoliko se koriste različita mjesta infuzije, ako se zamijene infuzioni putevi ili temeljno isperu fiziološkom rastvorom da bi se izbjegla precipitacija. Kod pacijenata kod kojih je neophodna kontinuirana infuzija totalne parenteralne ishrane – TPI rastvorima koji sadrže kalcijum, zdravstveni radnici mogu da razmotre primjenu alternativnih antibakterijskih tretmana koji ne nose sličan rizik od precipitacije. Ako je primjena ceftriaksona neophodna kod pacijenata kojima je potrebna kontinuirana parenteralna ishrana, TPI rastvori i ceftriakson se mogu primjeniti istovremeno, kroz različite infuzione puteve na različitim mjestima. Alternativno, infuzija TPI rastvora se može prekinuti tokom primjene infuzije ceftriaksona, uz ispiranje infuzionog puta između primjene rastvora (vidjeti odjeljke 4.3, 4.8, 5.2 i 6.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost ceftriaksona kod novorođenčadi, odojčadi i djece utvrđene su za doze opisane u Odjeljku 'Doziranje i način primjene (vidjeti Odjeljak 4.2). Ispitivanja su pokazala da ceftriakson, kao i neki drugi cefalosporini, može da izmjesti bilirubin s njegovog mjesta vezivanja za albumin u serumu.

Ceftriakson je kontraindikovan kod prijevremeno rođene djece i novorođenčadi rođene u terminu kod kojih postoji rizik od razvoja bilirubinske encefalopatije (vidjeti Odjeljak 4.3).

Imunološki posredovana hemolitička anemija

Kod pacijenata koji su primali antibiotike iz grupe cefalosporina, uključujući ceftriakson, primjećena je imunološki posredovana hemolitička anemija (vidjeti Odjeljak 4.8). Teški slučajevi hemolitičke anemije, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeni su tokom liječenja ceftriaksonom i kod odraslih i kod djece.

Ako se tokom liječenja ceftriaksonom kod pacijenta razvije anemija, treba razmotriti dijagnozu anemije povezane s primjenom cefalosporina i prekinuti liječenje ceftriaksonom dok se ne utvrdi etiologija.

Dugotrajno liječenje

Tokom dugotrajnog liječenja treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

Kolitis/prekomjeran rast neosjetljivih mikroorganizama

Kolitis povezan s primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis prijavljeni su kod primjene skoro svih antibiotika, uključujući ceftriakson, a prema ozbiljnosti mogu varirati od blagih do opasnih po život. Zbog toga je važno razmotriti ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primjene ceftriaksona pojavi proliv (vidjeti Odjeljak 4.8). Treba razmotriti prekid liječenja ceftriaksonom i uvođenje specifičnog liječenja protiv Clostridium difficile. Ne smiju se primjenjivati ljekovi koji inhibiraju peristaltiku crijeva.

Kao i kod drugih antibiotika, moguća je pojava superinfekcije neosjetljivim mikroorganizmima.

Teška insuficijencija jetre i bubrega

U slučaju teške bubrežne i hepatične insuficijencije preporučuje se pomno klinički nadzirati bezbjednost primjene i efikasnost lijeka (vidjeti Odjeljak 4.2).

Promjene laboratorijskih vrijednosti

Može doći do interferencije s Coombsovim testovima jer ceftriakson može izazvati lažno pozitivan rezultat. Ceftriakson takođe može izazvati lažno pozitivan rezultat testa na galaktozemiju (vidjeti Odjeljak 4.8). Neenzimske metode određivanja glukoze u mokraći mogu dati lažno pozitivne rezultate. Tokom liječenja lijekom ceftriakson glukozu u mokraći treba određivati enzimskim metodama (vidjeti Odjeljak 4.8).

Natrijum

Jedan gram lijeka Ceftriaxon-MIP sadrži 3,6 mmol natrijuma. Uzeti u obzir kod pacijenata sa režimom ishrane koji podrazumijeva redukovani unos natrijuma.

Antibakterijski spektar

Ceftriakson ima ograničen spektar antibakterijskog djelovanja pa možda neće biti prikladan kao monoterapija za liječenje nekih vrsta infekcija, osim ako patogen već nije potvrđen (vidjeti Odjeljak 4.2). U slučaju polimikrobnih infekcija, kod kojih suspektni patogeni uključuju mikroorganizme rezistentne na ceftriakson, treba razmotriti primjenu još jednog antibiotika.

Primjena lidokaina

Ako se kao rastvarač koristi rastvor lidokaina, rastvori ceftriaksona se smiju primijeniti samo intramuskularnom injekcijom. Prije primjene moraju se razmotriti kontraindikacije za primjenu lidokaina, upozorenja i druge relevantne informacije navedene u Sažetku karakteristika lijeka za lidokain (vidjeti Odjeljak 4.3). Rastvor lidokaina se nikada ne smije primijeniti intravenski.

Žučni kamenci

Ako se na ultrazvuku vide sijenke, treba razmotriti mogućnost da se radi o precipitatima ceftriakson-kalcijuma. Na ultrazvuku žučne kese ponekad se primjete sijenke (koje se ponekad pogrešno očitaju kao žučni kamenci) i to češće kod primjene doza ceftriaksona od 1 g dnevno i više. Potreban je poseban oprez u pedijatrijskoj populaciji. Ti precipitati nestaju poslije prekida liječenja ceftriaksonom. Precipitati ceftriakson-kalcijuma rijetko su bili povezani sa simptomima. U simptomatskim slučajevima se preporučuje konzervativno nehirurško liječenje, a ljekar treba da razmotri i prekid liječenja ceftriaksonom na osnovu specifične procjene odnosa koristi i rizika (vidjeti Odjeljak 4.8).

Zastoj žuči

Kod pacijenata liječenih ceftriaksonom prijavljeni su slučajevi pankreatitisa, koji bi mogli biti posljedica opstrukcije žučnih puteva (vidjeti Odjeljak 4.8). Većina bolesnika imala je faktore rizika za zastoj žuči i nastanak taloga u žučnoj kesi, npr. prethodno veće liječenje, tešku bolest i potpunu parenteralnu prehranu. Ne može se isključiti mogućnost da je okidač ili kofaktor bilijarna precipitacija povezana s ceftriaksonom.

Nefrolitijaza

Prijavljeni su slučajevi nefrolitijaze, koja je reverzibilna po prestanku liječenja ceftriaksonom

(vidjeti Odjeljak 4.8). U simptomatskim slučajevima treba uraditi ultrazvučni pregled. Kod pacijenata koji u anamnezi imaju nefrolitijazu ili hiperkalcijuriju, ljekar mora da razmotri primjenu lijeka na osnovu specifične procjene odnosa koristi i rizika.

Rastvarači koji sadrže kalcijum, kao što su Ringerov ili Hartmanov rastvor, ne smiju se koristiti za rekonstituciju bočica lijeka Ceftriaxon-MIP niti za dalje razređivanje rekonstituisane bočice za intravensku primjenu, jer može doći do stvaranja precipitata. Do precipitacije ceftriakson-kalcijuma može doći i kada se ceftriakson miješa s rastvorima koji sadrže kalcijum u istom intravenskom putu. Ceftriakson se ne smije primjenjivati istovremeno s intravenskim rastvorima koje sadrže kalcijum, uključujući kontinuirane infuzije koje sadrže kalcijum, kao što je parenteralna ishrana kroz Y-site. Međutim, kod pacijenata, osim nedonoščadi, ceftriakson i rastvori koje sadrže kalcijum mogu se primjenjivati jedan poslije drugog ako se infuzioni putevi između dvije infuzije temeljno isperu odgovarajućim rastvorom. In vitro ispitivanja plazme odraslih i plazme novorođenčadi iz krvi pupčane vrpce pokazala su da kod novorođenčadi postoji povećan rizik od precipitacije ceftriakson-kalcijuma (vidjeti Odjeljke 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 i 6.2).

Istovremena primjena s oralnim antikoagulansima može pojačati antagonistički učinak na vitamin K i povećati rizik od krvarenja. Preporučuje se česta kontrola INR-vrijednosti i odgovarajuće prilagođavanje doze ljekova antagonista vitamina K tokom liječenja ceftriaksonom i po završetku liječenja.

Dokazi o mogućem povećanju bubrežne toksičnosti kod primjene aminoglikozida u kombinaciji s cefalosporinima nisu jednoznačni. U takvim slučajevima treba se strogo pridržavati preporučenog praćenja koncentracije aminoglikozida (i bubrežne funkcije) u kliničkoj praksi.

U in vitro ispitivanju u kojem se primjenjivala kombinacija hloramfenikola i ceftriaksona primjećeni su antagonistički efekti. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Nisu prijavljene interakcije između ceftriaksona i oralnih ljekova koji sadrže kalcijum, niti interakcije između intramuskularnog ceftriaksona i ljekova koji sadrže kalcijum (ni intravenskih ni peroralnih).

Kod pacijenata na terapiji ceftriaksonom Coombsov test može dati lažno pozitivan rezultat.

Kao i drugi antibiotici, ceftriakson može uzrokovati lažno pozitivan rezultat testa na galaktozemiju.

Neenzimske metode određivanja glukoze u mokraći takođe mogu dati lažno pozitivne rezultate. Zbog toga se tokom liječenja ceftriaksonom glukoza u mokraći mora određivati enzimskim metodama.

Nakon istovremene primjene visokih doza ceftriaksona i snažnih diuretika (npr. furosemida) nije primjećeno oštećenje funkcije bubrega.

Istovremena primjena probenecida ne smanjuje eliminaciju ceftriaksona.

Trudnoća

Ceftriakson prolazi kroz placentalnu barijeru. Za ceftriakson su dostupni ograničeni klinički podaci o izloženosti u trudnoći. Reproduktivne studije na životinjama nisu pokazale da je ceftriakson embriotoksičan, fetotoksičan ili teratogen (vidjeti Odjeljak 5.3). Ceftriakson se u trudnoći, posebno u prvom tromesečju, smije primjenjivati samo ako očekivana korist od liječenja prevazilazi moguće rizike.

Dojenje

Male koncentracije ceftriaksona izlučuju se u majčino mlijeko, ali se kod primjene terapijskih doza ceftriaksona ne očekuju nikakvi efekti na odojčad. Međutim, ne može se isključiti rizik od pojave proliva i gljivične infekcije sluzokože. Treba uzeti u obzir i mogućnost senzibilizacije. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za majku, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili privremeno ili trajno prekinuti liječenje ceftriaksonom.

Plodnost

Ispitivanja uticaja lijeka na reprodukciju nisu ukazala ni na kakve štetne efekte na plodnost muškaraca ni žena.

S obzirom da ceftriakson može izazvati vrtoglavicu, može biti smanjena sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama (vidjeti Odjeljak 4.8). Pacijenti moraju biti oprezni kada upravljaju vozilom ili rukuju mašinama.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod liječenja ceftriaksonom su eozinofilija, leukopenija, trombocitopenija, proliv, osip i povišene vrijednosti enzima jetre.

Podaci za utvrđivanje učestalosti neželjenih dejstava povezanih s primjenom ceftriaksona prikupljeni su u kliničkim ispitivanjima.

Za određivanje učestalosti je korišćen sljedeći model: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 i < 1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000) i nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka).

aNa osnovu prijava poslije stavljanja lijeka u promet. Obzirom da je ta neželjena dejstva dobrovoljno

prijavila populacija neodređene veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost, pa se zato svrstavaju u kategoriju 'nepoznate učestalosti'.

bVidjeti Odjeljak 4.4.

Infekcije i infestacije

Prijavljeni slučajevi proliva poslije primjene ceftriaksona mogu biti povezani s bakterijom Clostridium difficile. Potrebno je odgovarajuće održavati ravnotežu tečnosti i elektrolita (vidjeti Odjeljak 4.4).

Precipitacija ceftriaksona i soli kalcijuma

Kod nedonoščadi i terminske novorođenčadi (starosti < 28 dana) koji su liječeni intravenskim ceftriaksonom i kalcijumom rijetko su prijavljivana ozbiljna neželjena dejstva koja su ponekad imala smrtni ishod. Precipitati ceftriakson-soli kalcijuma primjećeni su nakon smrti u plućima i bubrezima. Visok rizik od precipitacije kod novorođenčadi posljedica je malog volumena krvi i dužeg poluživota ceftriaksona u plazmi, u poređenju sa odraslima (vidjeti Odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Prijavljeni su slučajevi bubrežne precipitacije, prvenstveno kod djece starije od 3 godine koja su liječena ili

visokim dnevnim dozama (npr. ≥ 80 mg/kg/dan) ili ukupnim dozama većim od 10 mg i koja su imala neke

druge faktore rizika (npr. smanjeni unos tečnosti ili imobilizaciju). Rizik od nastanka precipitata povećan je

kod imobilizovanih ili dehidriranih pacijenata. Taj događaj može biti simptomatski ili asimptomatski i može uzrokovati insuficijenciju bubrega i anuriju, a povlači se nakon prekida primjene ceftriaksona (vidjeti

Odjeljak 4.4).

Primjećena je precipitacija ceftriaksona i soli kalcijuma u žučnoj kesi (vidjeti Odjeljak 4.4), uglavnom kod

pacijenata liječenih dozama većim od preporučenih. Kod djece, prospektivne studije su pokazale varijabilnu

incidencu precipitacije kod intravenske aplikacije (u nekim studijama veću od 30%). Čini se da je incidenca

manja kod spore infuzije (20 – 30 minuta). Ovaj efekat je obično asimptomatski, ali u rijetkim slučajevima

precipitacija može da bude praćena kliničkim simptomima, kao što su: bol, mučnina i povraćanje. U ovim

situacijama se preporučuje simptomatsko liječenje. Precipitacija je obično reverzibilna nakon prekida terapije ceftriaksonom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik  primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

U slučaju predoziranja moguća je pojava mučnine, povraćanja i dijareje. Koncentracija ceftriaksona se ne može redukovati hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Ne postoji specifičan antidot. Terapija treba da bude simptomatska.

Farmakoterapijska grupa: Cefalosporini, III generacija

ATC kod: J01DD04

Mehanizam dejstva:

Ceftriakson se vezuje za proteine koji vezuju penicilin i tako inhibira sintezu ćelijskog zida bakterija. To dovodi do prekida biosinteze ćelijskog zida (peptidoglikana), što uzrokuje lizu i smrt bakterijske ćelije.

Mehanizam rezistencije:

Rezistencija bakterija na ceftriakson može biti posljedica jednog ili više sljedećih mehanizama:

- hidrolize posredovane beta-laktamazama, uključujući beta-laktamaze proširenog spektra, karbapenemaze i AmpC enzime, do čije indukcije ili stabilne derepresije može doći kod nekih aerobnih Gram-negativnih bakterijskih vrsta.

-smanjenog afiniteta proteina koji vezuju penicilin za ceftriakson

-nepropustljivosti spoljašnje membrane kod gram-negativnih organizama

-bakterijske efluks pumpe

Granične vrijednosti testova osjetljivosti

Ovdje se navode granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) utvrđene od strane Evropske komisije za ispitivanje bakterijske osjetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST):

a. Osjetljivost utvrđena posredno na osnovu osjetljivosti na cefoksitin.

b. Osjetljivost utvrđena posredno na osnovu osjetljivosti na penicilin.

c. Izolati kod kojih je MIK ceftriaksona iznad granične vrijednosti za osjetljivost su rijetki; ako se takvi izolati pronađu, treba ih ponovno testirati i u slučaju pozitivnog nalaza poslati u referentnu laboratoriju.

d. Granične vrijednosti odnose se na dnevnu intravensku dozu od 1 g x 1 i visoku dozu od

najmanje 2 g x 1.

Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena

Prevalencija stečene rezistencije za određene vrste može se razlikovati po geografskim regijama i vremenskim razdobljima, pa je poželjno imati lokalne podatke o rezistenciji, posebno kod liječenja teških infekcija. Prema potrebi treba potražiti savjet stručnjaka ako je lokalna prevalencija rezistencije takva da je korist ceftriaksona pod znakom pitanja barem u nekim vrstama infekcija.

£ Sve stafilokoke rezistentne na meticilin rezistentne su i na ceftriakson.

+Procenat rezistencije od > 50% u najmanje jednoj regiji.

% Sojevi koji proizvode beta-laktamaze proširenog spektra uvijek su rezistentni.

Resorpcija

Poslije intravenske bolus injekcije ceftriaksona u dozi od 500 mg odnosno 1 g, maksimalne koncentracije ceftriaksona u plazmi iznose približno 120 mg/l odnosno 200 mg/l. Poslije intravenske infuzije ceftriaksona u dozi od 500 mg, 1 g odnosno 2 g, koncentracije ceftriaksona u plazmi iznose približno 80 mg/l, 150 mg/l, odnosno 250 mg/l. Poslije intramuskularne injekcije srednje vrijednosti maksimalnih koncentracija ceftriaksona u plazmi su približno upola manje od onih primjećenih poslije intravenske primjene ekvivalentne doze. Maksimalna koncentracija u plazmi nakon jedne intramuskularne doze od 1 g iznosi približno 81 mg/l, a postiže se 2-3 sata nakon primjene.

Površina ispod krive (PIK) koncentracija u plazmi-vrijeme poslije intramuskularne primjene jednaka je onoj poslije intravenske primjene ekvivalentne doze.

Distribucija

Volumen distribucije ceftriaksona iznosi 7-12 L. Koncentracije znatno iznad minimalnih inhibitornih koncentracija za najrelevantnije patogene bile su mjerljive u tkivu, uključujući pluća, srce, hepatobilijarni trakt, tonzile, srednje uvo i nosnu sluzokožu, kosti, kao i cerebrospinalnu, pleuralnu, sinovijalnu i tečnost u prostati. Nakon primjene ponovljenih doza primijećeno je povećanje srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi (C max ) od 8-15%; stanje dinamičke ravnoteže u većini slučajeva se postiže u okviru 48-72 sata, u zavisnosti od puta primjene.

Prodiranje u određena tkiva

Ceftriakson prolazi hemato-encefalnu barijeru. Penetracija je najveća kada je prisutno zapaljenje meninga. Prijavljeno je da srednje maksimalne koncentracije ceftriaksona u cerebrospinalnoj tečnosti pacijenata sa bakterijskim meningitisom iznose do 25% koncentracija u plazmi, u poređenju sa 2% kod pacijenata kod kojih meninge nisu zapaljene. Maksimalne koncentracije ceftriaksona u cerebrospinalnoj tečnosti postižu se približno 4-6 sati poslije intravenske injekcije. Ceftriakson prolazi placentalnu barijeru i u malim koncentracijama se izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti Odjeljak 4.6).

Vezivanje za proteine plazme

Ceftriakson se reverzibilno vezuje za albumin. Vezivanje za proteine u plazmi iznosi približno 95% pri koncentracijama u plazmi nižim od 100 mg/l. Vezivanje je saturabilno, a udio vezanog lijeka smanjuje se sa povećanjem koncentracije (do 85% pri koncentraciji u plazmi od 300 mg/l).

Biotransformacija

Ceftriakson se ne metaboliše sistemski, već ga crijevna flora pretvara u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Ukupni plazma klirens ceftriaksona iznosi 10-22 ml/min. Bubrežni klirens iznosi 5-12 ml/min. 50-60% ceftriaksona izlučuje se u nepromijenjenom obliku u mokraći, prvenstveno glomerularnom filtracijom, a 40-50% izlučuje se u neizmijenjenu obliku putem žuči. Poluvrijeme eliminacije ukupnog ceftriaksona kod odraslih iznosi približno 8 sati.

Pacijenti sa insuficijencijom jetre ili bubrega

Kod pacijenata sa renalnom ili hepatičkom disfunkcijom farmakokinetika ceftriaksona je samo minimalno promijenjena i poluvrijeme eliminacije je samo neznatno povećano (manje nego dvostruko), čak i kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom.

Relativno blago produženje poluvremena eliminacije kod pacijenata s oštećenjem bubrežne funkcije objašnjava se kompenzatornim povećanjem nebubrežnog klirensa, koji je posljedica smanjenog vezivanja za proteine i posljedičnog povećanja nebubrežnog klirensa ukupnog ceftriaksona.

Kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre poluvrijeme eliminacije nije produženo zbog kompenzatornog povećanja bubrežnog klirensa. To je takođe posljedica povećanja udjela nevezanog ceftriaksona u plazmi, koje doprinosi uočenom paradoksalnom povećanju ukupnog klirensa lijeka,

pri čemu dolazi do povećanja volumena distribucije, koje je paralelno ukupnom klirensu.

Starije osobe

Kod osoba starijih od 75 godina prosječno poluvrijeme eliminacije obično je dvostruko ili trostruko

duže nego kod mladih odraslih osoba.

Pedijatrijska populacija

Poluvrijeme ceftriaksona produženo je kod novorođenčadi. Od rođenja do 14 dana starosti koncentracije slobodnog ceftriaksona mogu dodatno povećati faktori kao što su smanjena glomerularna filtracija i izmijenjeno vezivanje za proteine. U djetinjstvu je poluvrijeme kraće nego kod novorođenčadi ili odraslih. Plazma klirens i volumen distribucije ukupnog ceftriaksona veći su kod novorođenčadi, odojčadi i djece nego kod odraslih osoba.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika ceftriaksona je nelinearna, a svi osnovni farmakokinetički parametri, osim poluvremena eliminacije, zavise od doze ako se zasnivaju na ukupnim koncentracijama lijeka, pa je njihovo povećanje manje od proporcionalnog u odnosu na povećanje doze. Nelinearnost je posljedica zasićenja pri vezivanju za proteine plazme i zato je primijećena kod ukupnog ceftriaksona u plazmi, ali ne i kod slobodnog (nevezanog) ceftriaksona.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, farmakokinetičko/farmakodinamički indeks koji pokazuje najbolju korelaciju s djelotvornošću in vivo predstavlja onaj procenat intervala doziranja u kojem je koncentracija nevezanog lijeka veća od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ceftriaksona za pojedine ciljne vrste (tj. %T > MIK).

Postoje dokazi iz istraživanja na životinjama koji pokazuju da visoke doze soli ceftriakson-kalcijuma dovode do stvaranja konkremenata i precipitata u žučnoj kesi pasa i majmuna, a pojava je reverzibilna. Istraživanja na životinjama nisu ukazala na reproduktivnu toksičnost niti na genotoksičnost. Nisu vršena ispitivanja kancerogenosti ceftriaksona.

Nema pomoćnih supstanci.

Rastvori koji sadrže ceftriakson ne treba da se miješaju sa ili da se dodaju rastvorima koji sadrže druge supstance

osim 1% lidokaina (samo za intramuskularnu primjenu).Rastvore koji sadrže ceftriakson ne treba miješati sa drugim ljekovima niti dodavati drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6. Rastvore koji sadrže kalcijum (npr Ringerov rastvor ili Hartmanov rastvor) ne treba koristiti za rekonstituciju praška ni za dalja razblaženja rekonstituisanog ceftriaksona za njegovu

intravensku primjenu jer može doći do stvaranja precipitata. Ceftriakson ne smije da se miješa ili da se primjenjuje istovremeno sa rastvorima koji sadrže kalcijum (vidjeti Odjeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 4.8).

Na osnovu podataka iz literature ceftriakson nije kompatibilan sa amsakrinom, vankomicinom, flukonazolom, aminoglikozidima (vidjeti Odjeljak 4.5).

3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:

Rekonstituisani rastvor je fizičko-hemijski stabilan 24 časa, na temperaturi od 2-8°C

S mikrobiološkog aspekta, rastvor se nakon rekonstitucije mora odmah upotrijebiti.

Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka su odgovornost korisnika, a čuvanje ne smije trajati duže od 24 sata na temperaturi od 2 – 8 °C.

Neotvorena bočica:

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Čuvati u originalnom pakovanju (kartonskoj kutiji), radi zaštite od svjetlosti.

Nakon rekonstitucije:

Čuvati na temperaturi od 2-8°C, najviše 24 časa.

Ceftriaxon-MIP® 1x1g i 10x1g:

Bočica od bezbojnog stakla Tip II, zatvorena gumenim zatvaračem od halogenbutil gume tip I sive boje, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem (flip off). Sadrže 1g ceftriaksona u obliku praška. 1 ili 10

bočica lijeka Ceftriaxon – MIP se pakuje u kartonsku kutiju.

Ceftriaxon-MIP® 1x2g i 10x2g:

Bočica od bezbojnog stakla Tip II, zatvorena gumenim zatvaračem od halogenbutil gume tip I sive boje, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem (flip off). Sadrže 1g ceftriaksona u obliku praška. 1 ili 10

bočica lijeka Ceftriaxon – MIP se pakuje u kartonsku kutiju.

Pacijent može koristiti jednu ili više ampula tokom svake ture liječenja. Ukoliko se upotrijebi samo dio ampule,

ostatak se mora baciti.

Rastvor se nakon rekonstitucije mora odmah upotrebiti.

Ceftriakson ne treba miješati u istom špricu sa drugim ljekovima osim sa lidokainom – isključivo za intramuskularnu primjenu.

Ceftriakson se ne smije miješati s rastvorima koje sadrže kalcijum, poput Ringerovog ili Hartmanovog rastvora, zbog mogućeg stvaranja precipitata (taloga).

Intramuskularne injekcije: 1g ceftriaksona treba rastvoriti u 3.5 ml rastvora 1% lidokaina. Rastvor se aplikuje

kao duboka intramuskularna injekcija. Doze veće od 1g treba podijeliti i aplikovati na više mjesta.

Rastvori sa lidokainom ne smiju se davati intravenski.

Intravenske injekcije: 1g ceftriaksona treba rastvoriti u 10 ml sterilne vode za injekcije. Injekciju bi trebalo aplikovati polako u trajanju od najmanje 2-4 minuta, direktno u venu ili putem venske infuzije.

Intravenska infuzija: 2g ceftriaksona treba rastvoriti u 40 ml nekog od rastvora koji ne sadrže kalcijum: Glukoza

5% ili 10%, 0,9% Natrijum hlorid, Natrijum hlorid i glukoza (0.45% natrijum hlorida i 2.5% glukoze), dekstran 6% u

glukozi 5%, hidroksietil skrob 6-10%, sterilna voda za injekcije.

Infuzije treba aplikovati najmanje 30 minuta.

Rastvor koji sadrži ceftriakson ne treba miješati sa ili dodavati rastvorima koji sadrže druge agense. Naročito,

ceftriakson nije kompatibilan sa rastvorima koji sadrže kalcijum kao šti je Hartmanov rastvor ili Ringerov rastvor.

Pripremljeni rastvor se mora vizuelno pregledati. Smije se primijeniti samo bistar rastvor koji ne sadrži vidljive čestice.