CARBOPLATIN EBEWE® 450mg/45ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Carboplatin Ebewe je indikovan u monoterapiji ili u kombinaciji sa ostalim citostaticima u liječenju uznapredovalog karcinoma ovarijuma i mikrocelularnog karcinoma pluća (engl. small cell lung carcinoma, SCLC) i ne-mikrocelularnog karcinoma pluća (non-small celL lung carcinoma, NSCLC).

Doziranje

Preporučena doza karboplatina kod prethodno neliječenih odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega iznosi 400 mg/m2. Ova doza primjenjuje se kao pojedinačna intravenska doza u trajanju od 15 do 60 minuta.

Period između terapija karboplatinom treba da iznosi 4 nedjelje i/ili dok broj neutrofila ne bude najmanje 2000 ćelija/mm3 i broj trombocita najmanje 100 000 ćelija/mm3.

Inicijalno smanjenje doze od 20% do 25% preporučuje se kod pacijenata koji imaju neki od faktora rizika kao što su: prethodna mijelosupresivna terapija i nizak performans skor (ECOG – Zubrod 2-4 ili Karnofsky ispod 80).

Preporučuje se određivanje hematološkog nadira (najnižih vrijednosti) na osnovu krvne slike nedjeljnom nivou tokom početka terapije karboplatinom, u cilju prilagođavanja doze za naredne terapijske cikluse.

Igle ili intravenski setovi koji sadrže aluminijumske djelove, a koji mogu doći u kontakt sa karboplatinom se ne smiju koristiti za pripremu ili primjenu lijeka. Aluminijum reaguje sa karboplatinom i uzrokuje stvaranje precipitata i/ili gubitak efikasnosti lijeka.

Tokom pripreme i primjene lijeka moraju se poštovati bezbjednosne mjere za opasne supstance. Pripremu mora da sprovodi osoblje koje je obučeno za bezbjednu upotrebu uz korišćenje zaštitnih rukavica, maske za lice i zaštitne odjeće.

Oštećenje bubrega:

Pacijenti sa klirensom kreatinina manjim od 60 ml/min su pod povećanim rizikom od teške mijelosupresije. Učestalost teške leukopenije, neutropenije ili trombocitopenije se održava na oko 25% kada se poštuju sljedeće preporuke o doziranju:

Početne vrijednosti klirensa kreatinina Inicijalna doza (1. dan)

41-59 ml/min 250 mg/m2 i.v.

16-40 ml/min 200 mg/m2 i.v.

Nema dovoljno podataka o primjeni injekcija karboplatina kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 ml/min ili manje, da bi se dale preporuke o doziranju kod ovih pacijenata.

Sve gore navedene preporuke o doziranju odnose se na započinjanje terapije ovim lijekom. Kasnije doziranje treba prilagoditi u zavisnosti od podnošljivosti lijeka kod pacijenata kao i prihvatljivom stepenu mijelosupresije.

Kombinovana terapija

Optimalna upotreba karboplatin injekcija u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim ljekovima zahtijeva prilagođavanje doze u zavisnosti od lijeka koji se istovremeno primjenjuje i usvojenog protokola liječenja.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijih od 65 godina, potrebno je prilagođavanje doze karboplatina, tokom prve i narednih terapijskih ciklusa, u zavisnosti od zdravstvenog stanja pacijenta.

Pedijatrijski pacijenti

Ne postoji dovoljno dostupnih podataka o preporukama za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata.

Način primjene

Lijek se primjenjuje isključivo intravenski.

Karboplatin injekcije su kontraindikovane kod:

• Preosjetljivosti na karboplatin
• Pacijenata sa već postojećim teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), osim ako prema procjeni ljekara i pacijenta, moguća korist prevazilazi rizike.
• Pacjenata sa teškom miejlosupresijom
• Pacijenata sa tumorima koji krvare
• Istovremene upotrebe sa vakcinom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).

Karboplatin injekcije treba da primjenjuje samo lijekar sa iskustvom u primjeni citostatika.

Potrebno je da se redovno radi analiza krvi, kao i kontrola funkcionalnih testova jetre i bubrega, a primjenu lijeka treba prekinuti ako se javi izrazita depresija kostne srži ili poremećaj funkcije jetre ili bubrega.

Hematološka toksičnost

Hemolitička anemija sa prisutnim antitijelima na lijek u serumu prijavljena je od pacijenata liječenih karboplatinom. Ovaj događaj može biti fatalan.

Leukopenija, neutropenija i trombocitopenija su dozno-zavisne i dozno-limitirajuće. Tokom terapije karboplatin injekcijama potrebno je često određivati broj perifernih ćelija krvi kao i u slučaju toksičnosti dok ne dođe do oporavka. Najniže vrijednosti leuokocita se u prosjeku javljaju 21. dana kod pacijenata koji dobijaju pojedinačnu dozu karboplatin injekcija a 15. dana kod pacijenata koji dobijaju karboplatin injekcije u kombinaciji sa drugim citostaticima.

Generalno, pojedinačne intermitentne terapijske intervale karboplatin injekcija ne treba ponavljati dok se broj leukocita, neutrofila i trombocita ne vrati na normalu. Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođe 4 nedjelje od prethodnog terapijskog ciklusa karboplatin injekcija i/ili dok vrijednosti neutrofila ne budu najmanje 2000 ćelija/mm³ a broj trombocita najmanje 100 000 ćelija/mm³.

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS)

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je životno ugrožavajući neželjeni efekat. Primjenu karboplatina treba prekinuti čim se pojave prvi znaci mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su brz pad hemoglobina sa istovremeno pristutnom trombocitopenijom, porast bilirubina, kreatinina, azota iz uree ili LDH u serumu. Bubrežna insificijencija možda neće biti reverzibilna nakon prekida terapije i može biti neophodna dijaliza.

Anemija je česta i kumulativna i veoma rijetko zahtijeva transfuziju krvi.

Težina mijelosupresije je izraženija kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju (posebno sa cisplatinom) i/ili kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Inicijalno doziranje karboplatin injekcija kod ove grupe pacijenata treba u skladu sa tim i prilagoditi (vidjeti dio 4.2), a efekte pažljivo pratiti čestim određivanjem krvne slike između terapijskih ciklusa.

Mijelosupresivni efekti mogu biti aditivni pri kombinovanoj hemioterapiji. Pacijenti sa teškom i perzistentnom mijelosupresijom su pod visokim rizikom od komplikacija u vidu infekcija uključujući i fatalni ishod (vidjeti dio 4.8). Ako se neki od ovih neželjenih efekata javi, potrebno je prekinuti sa primjenom lijeka i razmotriti prilagođavanje doze ili prekid terapije.

Kombinovanu terapiju karboplatin injekcija sa drugim oblicima terapije koji dovode do mijeluspresije treba veoma pažljivo planirati vodeći računa o doziranju i vremenu doziranja kako bi se neželjeni efekti sveli na najmanju moguću mjeru.

Akutna promijelocitna leukemija i mijelodisplastični sindrom (MDS)/akutna mijeloidna leukemija (AML) su prijavljeni nekoliko godina nakon terapije karboplatinom i drugim citostaticima.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

Slučajevi RPLS prijavljeni su kod pacijenata koji su dobijali karboplatin u kombinovanoj hemioterapiji. RPLS je rijedak, reverzibilan nakon prekida terapije, neurološko stanje koje brzo napreduje, sa simptomima kao što su napadi, hipertenzija, glavobolja, konfuzija, sljepilo i drugi vezuelni i neurološki poremećaji (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza RPLS se bazira na pozitivnom nalazu snimanja mozga, po mogućnosti magnetnom rezonancom (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI).

Alergijske reakcije

Kao i kod drugih ljekova na bazi platine, mogu se javiti alergijske reakcije koje se češće javljaju tokom primjene lijeka i koje zahtijevaju prekid primjene lijeka i odgovarajuću simptomatsko liječenje. Ukrštene reakcije, nekada fatalne, prijavljene su sa svim supstancama koje sadrže platinu (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).

Bilo je izvještaja o reakcijama preosjetljivosti koje su napredovale do Kounis-ovog sindroma (akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može dovesti do infarkta miokarda, vidjeti dio 4.8).

Renalna toksičnost

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, efekat karboplatina na hematopoetski sistem je izraženiji i dugotrajniji nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. U ovog rizičnoj grupi, terapija karboplatinom se mora sprovoditi sa oprezom (vidjeti dio 4.2).

Venookluzivna bolest jetre

Prijavljeni su slučajevi venookluzivne bolesti jetre (sinusoidalni opstruktivni sindrom), od kojih su neki bili fatalni. Kod pacijenata treba pratiti pojavu znakova i simptoma poremećaja funkcije jetre ili portalne hipertenzije koje ne moraju nužno da budu posljedica metastaza u jetri.

Neurološka toksičnost

Iako je periferna neurološka toksičnost generalno česta i blaga, ograničena na parestezije i slabljenje koštano tetivnih refleksa, njena učestalost je veća kod pacijenata starijih od 65 godina i/ili kod pacijenata koji su prethodno liječeni cisplatinom. Pacijente je potrebno redovno pratiti i raditi neurološke preglede.

Poremećaji vida, uključujući gubitak vida, prijavljeni su nakon primjene injekcije karboplatina u dozama većim od preporučenih kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Vid se može u potpunosti ili u značajnoj mjeri vratiti tokom nekoliko nedjelja nakon prekida primjene ovih visokih doza.

Sindrom lize tumora

U post marketinškom praćenju sindrom lize tumora prijavljen je kod pacijenata nakon primjene samo karboplatina ili karboplatina u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Pacijenti sa visokim rizikom od sindroma lize tumora, kao što su pacijenti sa visokom stopom proliferacije tumora, visokim tumorkim opterećenjem (engl. tumor burden), velikom osjetljivošću na citostatike, treba pažljivo pratiti i preuzeti odgovarajuće mjere opreza.

Primjena kod starijih pacijenata

U studijama koje uključuju kombinovanu terapiju karboplatinom i ciklofosfamidom, kod starijih pacijenata liječenih karboplatinom postoji veća vjerovatnoća da dođe do razvoja teške trombocitopenije nego kod mlađih pacijenata. S obzirom da je bubrežna funkcija često oslabljena kod starijih, potrebno je uzeti to u obzir prilikom određivanja doze (vidjeti dio 4.2).

Ostalo

Poremećaji sluha su prijavljeni tokom terapije karboplatinom. Ototoksičnost može biti izraženija kod djece. Slučajevi gubitka sluha prijavljeni su kod pedijatrijskih pacijenata. Kod ove populacije se preporučuje audiometrijsko praćenje tokom dužeg vremenskog perioda.

Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata imunokompromitovanih hemoterapijom uključujući karboplatin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjegavati kod pacijenata koji dobijaju karboplatin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primijeniti; međutim, odgovor na ove vakcine može biti umanjen.

Zbog povećanog trombotičnog rizika u slučaju tumorskih oboljenja, upotreba antikoagulantne terapije je česta. Ukoliko se donese odluka da se pacijent liječi oralnim antikoagulansima, visoka stopa inter-individualnih razlika u koaguabilnosti tokom oboljenja i mogućnosti interakcija između oralnih antikoagulanata i antitumorske hemoterapije zahtijeva češće praćenje INR-a.

Istovremena primjena koja je kontraindikovana

• Vakcina protiv žute groznice: rizik od smrti usljed generalizovane vakcinalne bolesti (vidjeti dio 4.3)

Istovremena primjena koja se ne preporučuje

• Žive atenuisane vakcine (izuzev vakcine protiv žute groznice): rizik od sistemskih, moguće fatalnih oboljenja. Rizik je povećan kod osoba koje su već imunokompromitovane postojećim oboljenjem. Koristiti inaktivisane vakcine kada je to moguće (vakcina protiv poliomijelitisa).
• Fenitoin, fosfenitoin: rizik od pogoršanja konvulzija koji se javlja zbog smanjene resorpcije fenitoina iz digestivnog trakta uzrokovane citotoksičnim lijekom ili rizik od povećanja toksičnosti ili gubitak efikasnosti citotoksičnog lijeka zbog pojačanog metabolizma u jetri uzrokovanog fenitoinom

Istovremena primjena koju treba razmotriti

• Ciklosporin (i ekstrapolacijom takrolimus i sirolimus): izražena imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije
• Aminoglikozidi: istovremenu upotrebu karboplatina sa aminoglikozidnim antibioticima treba razmotriti zbog kumulativne nefrotoksičnosti i ototoksičnosti, naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
• Diuretici Henleove petlje: istovremenu upotrebu karboplatina sa diureticima Henleove petlje treba razmotriti zbog kumulativne nefrotoksičnosti i ototoksičnosti.

Plodnost

Supresija gonada koja dovodi do amenoreje ili azoospermije se može javiti kod pacijenata koji dobijaju antineoplastičnu terapiju. Čini se da su ovi efekti povezani sa primijenjenom dozom i dužinom terapije i mogu biti ireverzibilni. Predviđanje stepena oštećenja funkcije testisa ili ovarijuma je otežano zbog česte primjene kombinacije nekoliko antineoplastika, što otežava procjenu efekata svakog lijeka ponaosob.

Muškarcima u godinama polne zrelosti koji seliječe karboplatinom ne preporučuje se ostvarivanje potomstva tokom terapije i do 6 mjeseci nakon terapije i potrebno je da zatraže savjet o zamrzavanju sperme prije započinjanja terapije zbog mogućnosti ireverzibilnog infertiliteta uzrokovanog terapijom karboplatinom.

Trudnoća

Injekcija karboplatina može uzrokovati fetalna oštećenja kada se primjenjuje kod trudnice. Pokazano je da je injekcija karboplatina embriotoksična i teratogena kod pacova koji su dobijali lijek tokom perioda organogeneze. Nijesu sprovedene kontrolisane studije kod trudnica. Ako se lijek primjenjuje tokom trudnoće, ili ako pacijentkinja ostane trudna tokom primjene lijeka, potrebno je da bude obaviještena o mogućim štetnim efektima na fetus. Žene u generativnom periodu treba savjetovati da u periodu primjene lijeka ne ostaju trudne.

Dojenje

Nije poznato da li se karboplatin injekcije izlučuju u humano mlijeko. Ako liječenje postane neophodno tokom perioda laktacije, dojenje se mora prekinuti.

Nijesu sprovedene studije o efektima karboplatina na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, karboplatin može uzrokovati mučninu, povraćanje, poremećaje vida i ototoksičnost; zbog toga je potrebno da pacijenti budu upozoreni o mogućim efektima ovih događaja na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Učestalost prijavljenih neželjenih reakcija bazira se na kumulativnoj bazi podataka od 1893 pacijenata koji su dobili pojedinačnu dozu injekcije karboplatina i post-marketinškom iskustvu.

Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Klasa sistema organa	Učestalost	Neželjena reakcija (prema MedDRA klasifikaciji)
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Nepoznato	Sekundarni maligniteti povezani sa primjenom terapije
Infekcije i infestacije	Često	Infekcije*
	Nepoznato	Pneumonija
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	Trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, anemija
	Često	Hemoragije*
	Nepoznato	Insuficijencija kostne srži, febrilna neutropenija, hemolitičko-uremijski sindrom
Poremećaji imunog sistema	Često	Preosjetljivost, anafilaktoidni tip reakcije
Poremećaji metabolizma i ishrane	Nepoznata	Dehidratacija, anorekcija, hiponatrijemija, sindrom lize tumora
Poremećaji nervnog sistema	Često	Periferna neuropatija, parestezija, oslabljeni osteotetivni refleksi, senzorni poremećaji, dizgeuzija
	Nepoznato	Cerebrovaskularni događaji*, sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)
Poremećaji oka	Često	Poremećaji vida, rijetki slučajevi gubitka vida
Poremećaji uha i labirinta	Često	Ototoksičnost
Kardiološki poremećaji	Često	Kardiovaskularni poremećaji*
	Nepoznato	Srčana slabost*, Kounis-ov sindrom
Vaskularni poremećaji	Nepoznato	Embolija*, hipertenzija, hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Često	Respiratorni poremećaji, intersticijalna bolest pluća, bronhospazam
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Povraćanje, mučnina, abdominalni bol
	Često	Dijareja, konstipacija, poremećaji mukozne membrane
	Nepoznato	Stomatitis, pankreatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Često	Alopecija, poremećaji kože
	Nepoznato	Urtikarija, osip, eritem, svrab
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Često	Mišićno-koštana oboljenja
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Često	Urogenitalni poremećaji
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Često	Astenija
	Nepoznato	Nekroza na mjestu primjene lijeka, reakcije na mjestu primjene lijeka, ekstravazacija na mjestu primjene lijeka, eritem na mjestu primjene lijeka, malaksalost
Laboratorijska ispitivanja	Veoma često	Smanjenje renalnog klirensa kreatinina, porast uree u krvi, porast alkalne fosfataze u krvi, porast AST u krvi, poremećaj funkcionalnih testova jetre, smanjenje natrijuma u krvi, smanjenje kalijuma u krvi, smanjenje kalcijuma u krvi, smanjenje magnezijuma u krvi
	Često	Porast bilirubina u krvi, porast kreatinina u krvi, porast mokraćne kiseline u krvi

*Fatalno u <1%, fatalni kardiovaskularni događaji kod <1% uključujući srčanu insuficijenciju, emboliju i cerebrovaskularne događaje.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Mijelospuresija je dozno-zavisna toksičnost injekcija karboplatina. Kod pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima, trombocitopenija sa vrijednostima trombocita ispod 50 000/mm³ javlja se kod 25% pacijenata, neutropenija sa vrijednostima granulocita ispod 1 000/mm³ kod 18% pacijenata i leukopenija sa brojem leukocita ispod 2 000/mm³ kod 14% pacijenata. Najniža vrijednost leukocita javlja se obično 21. dana. Mijelosupresija može biti pogoršana kombinacijom karboplatin injekcija sa ostalim mijeleosupresivnim supstancama ili oblicima terapije.

Mijelotoksičnost je izraženija kod prethodno liječenih pacijenata, naročito kod pacijenata koji su prethodno liječeni cisplatinom i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa lošim opštim stanjem takođe se javlja izraženija leukopenija i trombocitopenija. Ovi efekti, iako obično reverzibilni, doveli su do infekcije kod 4% ili hemoragijskih komplikacija kod 5% pacijenata koji su dobijali injekcije karboplatina. Ove komplikacije dovele su do smrtnog ishoda kod manje od 1% pacijenata.

Anemija sa vrijednostima hemoglobina ispod 8 g/dl uočena je kod 15% pacijenata sa normalnim početnim vrednostima. Incidenca anemije se povećava sa povećanjem izloženosti karboplatinu.

Gastrointestinalni poremećaji

Povraćanje se javlja kod 65% pacijenata, a kod jedne trećine pacijenata je u težem obliku. Mučnina se javlja kod dodatnih 15% pacijenata. Prethodno liječeni pacijenti (naročito pacijenti koji su prethodno liječeni cisplatinom) su skloniji povraćanju. Ovi efekti se obično povlače tokom 24 sata nakon terapije i generalno odgovaraju ili se mogu spriječiti primjenom antiemetične terapije. Povraćanje će se vjerovatnije javiti kada se karboplatin injekcije primjenjuju u kombinaciji sa ostalim emetogenim supstancama.

Ostale gastrointestinalne tegobe su bol kod 8% pacijenata, dijareja i konstipacija kod 6% pacijenata.

Poremećaji nervnog sistema

Periferna neuropatija (uglavnom parestezije i slabljenje koštanotetivnih refleksa) javlja se kod 4% pacijenata koji su dobijali karboplatin injekcije. Pod većim rizikom su pacijenti stariji od 65 godina i pacijenti koji su prethodno liječeni cisplatinom, kao i oni koji su dobijali produženu terapiju karboplatin injekcija.

Klinički značajni senzorni poremećaji (tj. vizuelni poremećaji i poremećaj ukusa) javljaju se kod 1% pacijenata.

Ukupna učestalost neuroloških neželjenih efekata je veća kod pacijenata koji su dobijali karboplatin injekcije u kombinaciji. Ovo takođe može biti povezano sa dužom kumulativnom izloženošću.

Ototoksičnost

Auditivna oštećenja van opsega govora sa oštećenjima u opsegu visokih frekvencija (4000-8000 Hz) uočeni su u seriji audiometrijskih ispitivanja sa učestalošću od 15%. Veoma rijetko su prijavljeni slučajevi hipoakuzije.

Kod pacijenata kod kojih već postoji oštećenje sluha uzrokovano cisplatinom, dalje pogoršanje funkcije sluha nekada se javlja tokom terapije karboplatinom.

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Kada se primjenjuje u uobičajenoj dozi, povremeno se javlja poremećaj funkcije bubrega, uprkos činjenici da su karboplatin injekcije primijenjene bez hidratacije velikom količinom tečnosti i/ili forsirane diureze. Porast kreatinina u serumu se javlja kod 6% pacijenata, porast koncentracije azota iz uree u krvi kod 14% i mokraćne kiseline kod 5% pacijenata. Ove promjene su obično blage i reverzibilne kod oko polovine pacijenata. Pokazano je da je klirens kreatnina najosjetljiviji parametar za određivanje funkcije bubrega kod pacijenata koji dobijaju karboplatin injekcije. Kod 27% pacijenata kod kojih su početne vrijednosti bile 60 ml/min ili veće, došlo je do smanjenja klirensa kreatinina tokom terapije karboplatin injekcijama.

Elektroliti

Smanjenje natrijuma javlja se kod 29%, smanjenje kalijuma kod 20%, smanjenje kalcijuma kod 22% i smanjenje magnezijuma u serumu kod 29% pacijenata. Posebno su prijavljeni slučajevi rane hiponatrijemije. Gubitak elektrolita je blag i uglavnom bez kliničkih simptoma.

Hepatobilijarni poremećaji

Uočen je poremećaj funkcije jetre kod pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima, uključujući porast ukupnog bilirubina kod 5%, AST kod 15% i alkalne fosfataze kod 24% pacijenata. Ovi poremećaji su generalno blagi i reverzibilni kod oko polovine pacijenata.

U ograničenim serijama pacijenata koji su dobijali veoma visoke doze karboplatin injekcija i imali autologu transplantaciju kostne srži, javio se izraženiji porast enzima u funkcionalnim testovima jetre.

Nakon primjene visokih doza karboplatina javili su se slučajevi akutne, fulminantne nekroze hepatocita.

Alergijske reakcije

Anafilaktički tip reakcija, nekada fatalne, se može javiti nekoliko minuta nakon davanja injekcije karboplatina: edem lica, dispnea, tahikardija, nizak krvni pritisak, urtikarija, anafilaktički šok, bronhospazam.

Ostali neželjeni efekti

Prijavljeni su sekundarni akutni maligniteti nakon citotokisčnih kombinovanih terapija koje sadrže karboplatin.

Povremeno su uočeni alopecija, groznica i drhtavica, mukozitis, astenija, malaksalost, kao i dizgeuzija.

U izolovanim slučajevima javio se hemolitičko-uremijski sindrom.

Prijavljeni su izolovani slučajevi kardiovaskularnih događaja (srčana insuficijencija, embolija) kao i izolovani slučajevi cerebrovaskularnih akcidenata.

Prijavljeni su slučajevi hipertenzije.

Lokalne reakcije

Prijavljene su reakcije na mjestu primjene lijeka (pečenje, bol, crvenilo, oticanje, urtikarija, nekroza u vezi sa ekstravazacijom).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nije poznat antidot za predoziranje karboplatinom. Pretpostavlja se da bi komplikacije vezane za predoziranje mogle da se odnose na mijelosupresiju kao i na poremećaj funkcije bubrega i jetre i funkcije sluha. Upotreba većih doza karboplatin injekcija od preporučenih bila je povezana sa gubitkom vida (vidjeti odeljak 4.4) .

Farmakoterapijska grupa: Ostali neoplastici; jedinjenja platine

ATC kod: L01XA02

Karboplatin je antineoplastički agens. Njegova aktivnost demonstrirana je na nekoliko životinjskih i humanih ćelijskih linija.

Aktivnost karboplatina uporediva je sa aktivnošću cisplatina u odnosu na veliki broj tumora bez obzira na njihovu lokaciju.

Tehnika otpuštanja baza i studije vezivanja DNK pokazuju kvalitativno slične modele djelovanja karboplatina i cisplatina. Kao i cisplatin i karboplatin izaziva promjene površinske konformacije DNK koje odgovaraju efektu “skraćivanja DNK”.

Karboplatin ima slične biohemijske karakteristike kao cisplatin, tako da dovodi prije svega do intralančanog i međulančanog vezivanja DNK.

Poslije primjene karboplatina kod ljudi dolazi do linearne povezanosti između doze i koncentracija u plazmi ukupne i slobodne ultrafilterabilne platine. Površina ispod krive koncentracija u plazmi/vrijeme za ukupnu platinu takođe pokazuje linearnu povezanost sa dozom.

Ponavljanje doze u toku 4 uzastopna dana nije dovelo do nagomilavanja platine u plazmi. Poslije primjene karboplatina izmjerene vrijednosti terminalnih poluvremena eliminacije slobodne, ultrafiltrabilne platine i karboplatina kod ljudi iznose približno 6 časova odnosno 1.5 čas. U toku inicijalne faze najveći dio slobodne ultrafiltrabilne platine prisutan je kao karboplatin. Terminalno poluvrijeme eliminacije ukupne platine u plazmi iznosi 24 časa. Približno 87% platine u plazmi veže se za proteine u roku od 24 časa od primjene.

Karboplatin se prvenstveno izlučuje putem urina, pri čemu se oko 70% primijenjene doze resorbuje u roku od 24 časa. Najveći dio lijeka izluči se u toku prvih 6 časova.

Ukupan tjelesni i bubrežni klirens slobodne ultrafiltrabilne platine u skladu je sa nivoom glomerularne filtracije, ali ne i sa tubularnom sekrecijom.

Dokazana je embriotoksičnost i teratogenost karboplatina kod pacova (vidjeti dio 4.6). Karboplatin je mutagen u in vivo i in vitro uslovima. Iako nije ispitan karcinogeni potencijal karboplatina, prijavljeno je da su supstance sa sličnim mehanizmom djelovanja i mutagenosti karcinogene.

Voda za injekcije.

Karboplatin može dovesti do stvaranja precipitata u kontaktu sa aluminijumom.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa 5% rastvorom glukoze.

Neotvoreni lijek: 18 mjeseci.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Potvrđena je fizička i hemijska stabilnost lijeka nakon razblaživanja sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,4 mg/ml i 4 mg/ml tokom 28 dana, kada se lijek čuva na temperaturi od 2ºC - 8ºC i na temperaturi 20°C- 25°C, zaštićeno od svjetlosti. Rastvor za infuziju treba da se upotrijebi odmah nakon pripreme rastvora ukoliko se čuva u prostoriji koja nema zaštitu od svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, i normalno ne smije biti duže od 24 sata na temperaturi od 2ºC - 8ºC, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rastvor iz bočice uzeti neposredno prije primjene.

Neotvoreni lijek: Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje: staklena bočica (tip I Ph. Eur.), koja je zatvorena zatvaračem od hlorobutil gume, preko koga se nalazi aluminijumski prsten. Bočice su pakovane sa ili bez zaštitnog plasničnog poklopca (ONCO-SAFE).

Carboplatin Ebewe, 150mg/15ml, koncentrat za rastvor za infuziju

U kartonskoj kutiji nalazi se 1 bočica sa 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Carboplatin Ebewe, 450mg/45ml, koncentrat za rastvor za infuziju

U kartonskoj kutiji nalazi se 1 bočica sa 45 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu.

Samo osoblje koje je obučeno za bezbjedno rukovanje citotoksičnim supstancama treba da priprema ovaj lijek za primjenu.

Trudnice ne smiju rukovati citotoksičnim supstancama.

Postupci kao što je razblaživanje koncentrata i priprema rastvora za primjenu, treba da se vrše u za to označenoj prostoriji. Detaljna uputstva o razblaživanju koncentrata navedena su u dijelu 4.2.

Osoblje koje rukuje citostaticima treba da primenjuje najstrože mjere opreza da bi izbjeglo kontakt ili inhalaciju lijeka i da bude zaštićeno odgovarajućom ličnom zaštitnom opremom, npr. odgovarajuća zaštitna odjeća, maska, rukavice, zaštita za oči.

Neupotrijebljeni rastvor treba ukloniti. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Uništavanje lijeka ili kontaminiranog materijala:

Spaljivanje: 1000°C

Hemijski: razblažiti sa velikom količinom vode; ostaviti da odstoji 48 sati.

Kontakt sa kožom: isprati vodom.

Tečni otpad se može isprati sa velikom količinom vode.

Proučiti smjernice za rukovanje citotoksičnim supstancama.

Lijek Carboplatin Ebewe, pripada grupi antitumorskih ljekova koji se koriste za liječenje različitih tipova raka, kao što su rak pluća i rak ovarijuma. Može se koristiti sam, ali se češće koristi u kombinaciji sa drugim antitumorskim ljekovima koji djeluju protiv raka.

Lijek Carboplatin Ebewe ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na karboplatin, ili na druga jedinjenja koja sadrže platinu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• ako ste trudni ili dojite
• ako imate tešku supresiju koštane srži (koja se odlikuje smanjenom produkcijom trombocita u krvi)
• ako imate teško oštećenje funkcije bubrega
• ako imate tumor koji krvari
• ako planirate da primite vakcinu protiv žute groznice ili ste je već upravo primili

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, morate što prije obavijestiti Vašeg ljekara ili medicinsku sestru pijre nego što počnete da primate infuziju, ako to već nijeste učinili.

Ovaj lijek primenjuje se isključivo pod nadzorom onkologa, na specijalizovanim odjeljenjima gde je moguća odgovarajuća opservacija i nadzor.

Parametri bubrežne funkcije, krvna slika i funkcija jetre biće pažljivo praćeni prije početka i u toku terapije.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom, ili medicinskom sestrom prije nego što primijenite lijek Carboplatin Ebewe.

• Ako imate tešku mijelosupresiju (Vaša koštana srž ne proizvodi dovoljno krvnih ćelija), možete dobiti dodatne transfuzije.
• Prije svake terapije dobićete ljekove koji sprečavaju mučninu i povraćanje.
• Alergijske reakcije se mogu javiti u nekoliko minuta od početka infuzije. Uobičajeno je da se Carboplatin Ebewe ne daje češće od jednom mjesečno.
• Ako imate glavobolju, izmijenjene mentalne funkcije, konvulziju ili epileptične napade, poremećaj vida, od zamućenja do gubitka vida, obavijestite Vašeg ljekara.
• Ako se jave ekstreman umor i otežano disanje uz nedostatak vazduha, smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (simptomi hemolitičke anemije), kao samostalan simptom ili u kombinaciji sa smanjenim brojem trombocita, neočekivanom pojavom modrica (trombocitopenija) i oboljenje bubrega usljed kojeg se mokraća uopšte ne izlučuje, ili se izlučuje u maloj količini (simptomi hemolitičko – uremijskog sindroma), obavijestite Vašeg ljekara.
• Ukoliko imate povećanu tjelesnu temperaturu (temperatura 38C ili veća), ili jezu, što mogu biti znaci infekcije, odmah obavijestite Vašeg ljekara. Možete biti pod rizikom da dobijete infekciju krvi.
• Ukoliko kod Vas postoji oštećenje funkcije bubrega, primjena karboplatina mora se sprovoditi pod dodatnim oprezom.
• Ukoliko imate oboljenje vezano za začepljenje malih vena u jetri, što smanjuje snabdijevanje jetre krvlju

Tokom liječenja karboplatinom dobićete ljekove koji pomažu da se umanje potencijalno po život opasne komplikacije poznate kao sindrom lize tumora, koji je uzrokovan hemijskim poremećajima krvi zbog razlaganja umirućih ćelija raka koje oslobađaju svoj sadržaj u krvotok.

Djeca i adolescenti

Ne postoji dovoljno dostupnih podataka o preporukama za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Carboplatin Ebewe se ne smije primjenjivati u kombinaciji sa vakcinom protiv žute groznice.

Ne preporučuje se kombinacija lijeka Carboplatin Ebewe sa živim atenuisanim vakcinama.

Ne preporučuje se kombinacija lijeka Carboplatn Ebewe sa fenitoinom (koji se koristi za liječenje različitih vrsta konvulzija i epileptičnih napada).

Kombinacija lijeka Carboplatin Ebewe sa aminoglikozidima ili diureticima Henleove petlje može dovesti do kumulativnog oštećenja bubrega i čula sluha/funkcije ravnoteže.

Lijek Carboplatin Ebewe ne treba da se kombinuje sa ljekovima za koje je poznato da utiču na stvaranje krvnih zrnaca u koštanoj srži.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek Carboplatin Ebewe može dovesti do ozbiljnih kongenitalnih malformacija i ne smije se upotrebljavati tokom trudnoće.

Nije poznato da li se Carboplatin Ebewe izlučuje u majčino mlijeko i zbog toga ga ne treba primjenjivati kod žena koje doje.

Muškarcima u godinama polne zrelosti koji su na terapiji karboplatinom se ne preporučuje ostvarivanje potomstva tokom trajanja terapije, kao i u periodu do 6 mjeseci nakon završetka terapije. Takođe, preporučuje se da potraže savjet o čuvanju sperme prije početka terapije, zbog mogućnosti nastanka ireverzibilnog steriliteta zbog primjene karboplatina.

Uticaj lijeka Carboplatin Ebewe na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne preporučuje se upravljanje vozilom niti rad sa mašinama tokom terapijskog ciklusa liječenja ovim lijekom, jer karboplatin može izazvati pospanost, povraćanje, smetnje sa vidom ili imati toksično dejstvo na slušni aparat.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš lijekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ovaj lijek će Vam dati medicinsko osoblje, nemojte ga sami uzimati.

Doza lijeka se određuje za svakog pacijenta pojedinačno u zavisnosti od vrste raka, od toga da li se lijek Carboplatin Ebewe primjenjuje samostalno ili u kombinaciji, kao i od Vašeg opšteg stanja.

Lijek Carboplatin Ebewe se uobičajeno primenjuje kao infuzija, jednom mjesečno

Za dodatne informacije pitajte Vašeg ljekara.

Primjena kod djece i adolescenata

Ne postoji dovoljno dostupnih podataka o preporukama za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata

Ako ste uzeli više lijeka Carboplatin Ebewe nego što je trebalo

Ovaj lijek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja tako da nije vjerovatno da ćete primiti previsoku dozu. Ipak ukoliko imate bilo kakva pitanja, obratite se Vašem ljekaru.

Ukoliko ste primili veću dozu nego što bi trebalo, kod Vas se mogu javiti simptomi predoziranja koji se odnose na poremećaj funkcije bubrega i jetre kao i oštećenje sluha. Upotreba većih doza karboplatin injekcija od preporučenih bila je povezana sa gubitkom vida.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Carboplatin Ebewe

Vaš ljekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijate lijek, tako da nije vjerovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem ljekaru ako mislite da nijeste primili potrebnu dozu lijeka.

Ako prestanete da uzimate lijek Carboplatin Ebewe

Malo je vjerovatno da će do ovoga doći jer ćete terapiju dobijati pod strogim nadzorom medicinskog osoblja prema planiranom režimu doziranja.

Kao i svi ljekovi i lijek Carboplatin Ebewe može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite bilo šta od sljedećeg:

• Neuobičajene modrice, krvarenje.
• Izrazit svrab kože (sa pojavom izdignutih čvorića) ili otok lica, usana, jezika i/ili grla, što može uzrokovati teškoće prilikom gutanja ili disanja (angioedem).
• Bol u grudima koji može biti znak potencijalno ozbiljne alergijske reakcije zvane Kounis-ov sindrom.
• Stomatitis/mukozitis (npr. ranice na usnama ili čirevi u ustima).

Mogu se javiti sljedeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Promjene u broju crvenih i bijelih krvnih zrnaca i trombocita (mijelosupresija)
• Anemija (stanje sa smanjenim brojem crvenih krvnih zrnaca koje može dovesti do zamora)
• Smanjenje renalnog klirensa kreatinina i povećanje uree u krvi
• Znatno povišene vrijednosti enzima jetre
• Bol u stomaku (abdomenu)
• Smanjene vrijednosti soli u krvi
• Mučnina i povraćanje

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Simptomi slični gripu (infekcije)
• Povećane vrijednosti bilirubina, mokraćne (urične) kiseline ili kreatinina u krvi
• Dijareja, otežano pražnjenje creva
• Alergijske reakcije uključujući osip, urtikariju, crvenilo kože, svrab, visoku tjelesnu temperaturu
• Zujanje u ušima (tinitus), oštećenje sluha i gubitak sluha
• Trnci i žmarci (periferna neuropatija)
• Poremećaj čula ukusa
• Privremene smetnje vida, uključujući privremeni gubitak vida
• Problemi sa srcem
• Stvaranje ožiljnog tkiva u plućima što uzrokuje nedostatak vazduha i/ili kašalj
• Gubitak kose, poremećaj kože
• Urogenitalni poremećaj
• Neuobičajen osećaj zamora ili slabosti
• Opšta tjelesna slabost, malaksalost
• Zapaljenje optičkog nerva koje može uzrokovati potpun ili delimičan gubitak vida (optički neuritis)

Nepoznata učestalost: (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka);

• Neznatno pogoršanje funkcije sluha
• Oštećenje bubrega (renalna toksičnost)
• Sekundarni maligniteti
• Simptomi centralnog nervnog sistema često povezani sa ljekovima koje možda uzimate kako ne bi osjećali mučninu
• Povišena tjelesna temperatura i jeza bez dokazane infekcije
• Crvenilo, otok i bol, ili odumrla koža oko mjesta davanja injekcije (reakcija na mjestu davanja injekcije)
• Ne osjećate se dobro, uključujući visoku tjelesnu temperaturu zbog smanjenog broja bijelih krvnih zrnaca (febrilna neutropenija)
• Po život opasne infekcije i krvarenje
• Gubitak apetita (anoreksija)
• Teško oštećenje funkcije jetre, oštećenje ili izumiranje ćelija jetre, ova stanja zahtijevaju dodatni nadzor.
• Hemolitičko – uremijski sindrom (oboljenje koje karakteriše akutna bubrežna insuficijencija, smanjen broj crvenih krvnih zrnaca [mikroangiopatska hemolitička anemija] i smanjen broj trombocita)
• Srčana insuficijencija, začepljenje krvnih sudova srca, visok krvni pritisak
• Moždano krvarenje, koje može dovesti do moždanog udara ili gubitka svijesti.
• Grčevi u mišićima, mišićna slabost, stanje konfuzije, gubitak vida, ili smetnje sa vidom, nepravilni otkucaji srca, bubrežna insuficijencija ili abnormalni rezultati analize krvi (simptom lize tumora koji može biti uzrokovan brzim razlaganjem tumorskih ćelija) (vidjeti diodio 2).
• Grupa simptoma kao što su glavobolja, izmijenjeno mentalno funkcionisanje, epileptični napadi i poremećaj vida od zamućenja do gubitka vida (simptomi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije, rijetkog neurološkog poremećaja)
• Zapaljenje gušterače (pankreatitis)
• Infekcija pluća

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju nakon („Važi do“). Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Uslovi čuvanja neotvorenog lijeka:

Čuvati na temperaturi do 25C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Potvrđena je fizička i hemijska stabilnost lijeka nakon razblaživanja sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,4 mg/ml i 4 mg/ml tokom 28 dana, kada se lijek čuva na temperaturi od 2°C - 8°C i na temperaturi 20°C-25°C, zaštićeno od svjetlosti. Rastvor za infunziju treba da se upotrijebi odmah nakon pripreme rastvora ukoliko se čuva u prostoriji koja nema zaštitu od svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, i normalno ne smije biti duže od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rastvor iz bočice uzeti neposredno prije primjene.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Carboplatin Ebewe

• Aktivna supstanca je karboplatin. Svaki ml sadrži 10 mg karboplatina.

Jedna bočica od 15 ml sadrži 150 mg karboplatina.

Jedna bočica od 45 ml sadrži 450 mg karboplatina

• Pomoćna supstanca je voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Carboplatin Ebewe i sadržaj pakovanja

Lijek Carboplatin Ebewe je bistar, bezbojan koncentrat za rastvor za infuziju u staklenim bočicama.

Unutrašnje pakovanje: staklena bočica (tip I Ph. Eur.), zatvorena čepom od hlorobutil gume, preko koga se nalazi aluminijumski prsten. Bočice su pakovane sa ili bez zaštitnog plastičnog poklopca (ONCO-SAFE).

Carboplatin Ebewe, 150mg/15ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Carboplatin Ebewe, 450mg/45ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 45 ml koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Fareva Unterach GmbH

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austrija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Carboplatin Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 150mg/15ml, bočica, staklena, 1x15ml: 2030/23/3784 – 5185 od 03.10.2023. godine

Carboplatin Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 450mg/45ml, bočica, staklena, 1x45ml:

2030/23/3785 – 5186 od 03.10.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine

__________________________________________________________________________________

SlJedeće informacije namIJenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Terapijske indikacije

Lijek Carboplatin Ebewe je indikovan u monoterapiji ili u kombinaciji sa ostalim citostaticima u liječenju uznapredovalog karcinoma ovarijuma i mikrocelularnog karcinoma pluća (engl. small cell lung carcinoma, SCLC) i ne-mikrocelularnog karcinoma pluća (non-small cell lung carcinoma, NSCLC).

Doziranje i način primjene

Preporučena doza karboplatina kod prethodno neliječenih odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega iznosi 400 mg/m2. Ova doza primenjuje se kao pojedinačna intravenska doza u trajanju od 15 do 60 minuta.

Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedelje od prethodnog terapijskog ciklusa karboplatinom i/ili dok broj neutrofila ne bude najmanje 2000 ćelija/mm3 i broj trombocita najmanje 100 000 ćelija/mm3.

Smanjenje inicijalne doze od 20% do 25% preporučuje se kod pacijenata koji imaju neki od faktora rizika kao što su: prethodna mijelosupresivna terapija i nizak performans skor (ECOG – Zubrod 2-4 ili Karnofsky ispod 80).

Preporučuje se određivanje hematološkog nadira (najnižih vrijednosti) na osnovu krvne slike na nedjeljnom nivou na početku terapije karboplatinom, u cilju prilagođavanja doze za naredne terapijske cikluse.

Igle ili intravenski setovi koji sadrže aluminijumske djelove, a koji mogu doći u kontakt sa karboplatinom se ne smiju koristiti za pripremu ili primjenu lijeka. Aluminijum reaguje sa karboplatinom i uzrokuje stvaranje precipitata i/ili gubitak efikasnosti lijeka.

Tokom pripreme i primjene lijeka moraju se poštovati bezbjedonsne mjere za opasne supstance. Pripremu mora da sprovodi osoblje koje je obučeno za bezbjednu primjenu, uz korišćenje zaštitnih rukavica, maske za lice i zaštitne odeće.

Oštećenje bubrega:

Pacijenti sa klirensom kreatinina manjim od 60 ml/min su imali povećani rizik od teške mijelosupresije. Učestalost teške leukopenije, neutropenije ili trombocitopenije se održava na oko 25% kada se poštuju sljedeće preporuke o doziranju:

Početne vrijednosti klirensa kreatinina Inicijalna doza (1. dan)

41-59 ml/min 250 mg/m2 i.v.

16-40 ml/min 200 mg/m2 i.v.

Nema dovoljno podataka o primjeni injekcija karboplatina kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 ml/min ili manje, da bi se dale preporuke o doziranju kod ovih pacijenata.

Sve gore navedene preporuke o doziranju odnose se na započinjanje terapije ovim lijekom. Kasnije doziranje treba prilagoditi u zavisnosti od podnošljivosti lijeka kod pacijenata kao i prihvatljivom stepenu mijelosupresije.

Kombinovana terapija:

Optimalna upotreba karboplatin injekcija u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim ljekovima zahtijeva prilagođavanje doze u zavisnosti od lijeka koji se istovremeno primjenjuje i usvojenog protokola liječenja.

Stariji pacijenti:

Kod pacijenata starijih od 65 godina, potrebno je prilagođavanje doze karboplatina, tokom prvog i narednih terapijskih ciklusa, u zavisnosti od zdravstvenog stanja pacijenta.

Pedijatrijski pacijenti:

Ne postoji dovoljno dostupnih podataka o preporukama za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata.

Način primjene

Lijek se primjenjuje isključivo intravenski.

Kontraindikacije

Karboplatin injekcije su kontraindikovane kod:

• preosjetljivosti na karboplatin
• pacijenata sa već postojećim teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), osim ako prema procjeni ljekara i pacijenta, moguća korist prevazilazi rizike
• pacijenata sa teškom mijelosupresijom
• pacijenata sa tumorima koji krvare
• istovremene upotrebe sa vakcinom protiv žute groznice (vidjeti dio Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka

Primjena karboplatina se mora uvijek sprovoditi pod nadzorom ljekara koji ima iskustvo u primjeni citotoksičnih ljekova

Potrebno je da se redovno radi laboratorijska analiza krvi, kao i kontrola funkcionalnih testova jetre i bubrega, a primjenu lijeka treba prekinuti ako se javi izrazita depresija koštane srži ili poremećaj funkcije jetre ili bubrega.

Hematološka toksičnost:

Hemolitička anemija sa prisutnim antitijelima na lijek u serumu prijavljena je od pacijenata liječenih karboplatinom. Ovaj događaj može biti fatalan.

Leukopenija, neutropenija i trombocitopenija su dozno-zavisne i dozno-limitirajuće. Tokom terapije karboplatin injekcijama potrebno je često određivati broj perifernih ćelija krvi kao i u slučaju toksičnosti dok ne dođe do oporavka. Najniže vrijednosti leukocita se u prosjeku javljaju 21. dana kod pacijenata koji dobijaju pojedinačnu dozu karboplatin injekcija a 15. dana kod pacijenata koji dobijaju karboplatin injekcije u kombinaciji sa drugim citostaticima.

Generalno, pojedinačne intermitentne terapijske intervale karboplatin injekcija ne treba ponavljati dok se broj leukocita, neutrofila i trombocita ne vrati na normalu. Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođe 4 nedjelje od prethodnog terapijskog ciklusa karboplatin injekcija i/ili dok vrijednosti neutrofila ne budu najmanje 2000 ćelija/mm³ a broj trombocita najmanje 100 000 ćelija/mm³.

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS)

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je životno ugrožavajući neželjeni efekat. Primjenu karboplatina treba prekinuti čim se pojave prvi znaci bilo kakvog dokaza mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su brz pad hemoglobina sa istovremeno prisutnom trombocitopenijom, porast bilirubina, kreatinina, azota iz uree ili LDH u serumu. Bubrežna insuficijencija možda neće biti reverzibilna nakon prekida terapije i može biti neophodna dijaliza.

Anemija je česta i kumulativna, veoma rijetko zahtijeva transfuziju krvi.

Težina mijelosupresije je izraženija kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju (posebno sa cisplatinom) i/ili kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Inicijalno doziranje karboplatin injekcija kod ove grupe pacijenata treba u skladu sa tim i prilagoditi (vidjeti dio Doziranje i način primjene), a efekte pažljivo pratiti čestim određivanjem krvne slike između prethodnih terapijskih ciklusa.

Mijelosupresivni efekti mogu biti aditivni pri kombinovanoj hemioterapiji. Pacijenti sa teškom i perzistentnom mijelosupresijom su pod visokim rizikom od komplikacija u vidu infekcija uključujući i fatalni ishod (vidjeti dio Neželjena dejstva). Ako se neki od ovih neželjenih efekata javi, potrebno je prekinuti sa primjenom lijeka i razmotriti prilagođavanje doze ili prekid terapije.

Kombinovanu terapiju karboplatin injekcija sa drugim oblicima terapije koji dovode do mijeluspresije treba veoma pažljivo planirati vodeći računa o doziranju i vremenu doziranja kako bi se aditivni efekti sveli na najmanju moguću mjeru.

Akutna promijelocitna leukemija i mijelodisplastični sindrom (MDS)/akutna mijeloidna leukemija (AML) su prijavljeni nekoliko godina nakon terapije karboplatinom i drugim citostaticima.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

Slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) prijavljeni su kod pacijenata koji su dobijali karboplatin u kombinovanoj hemioterapiji. RPLS je rijedak, reverzibilan nakon prekida terapije, neurološko stanje koje brzo napreduje, sa simptomima kao što su epileptični napadi, hipertenzija, glavobolja, konfuzija, sljepilo i drugi vizuelni i neurološki poremećaji (vidjeti dio Neželjena dejstva). Dijagnoza RPLS se bazira na pozitivnom nalazu radiografskih rezultata mozga, po mogućstvu dobijenih magnetnom rezonancom (engl. Magnetic Resonance Imaging MRI).

Alergijske reakcije

Kao i kod drugih ljekova na bazi platine, mogu se javiti alergijske reakcije koje se češće javljaju tokom primjene lijeka i koje zahtijevaju prekid primjene lijeka i odgovarajuće simptomatsko liječenje. Ukrštene reakcije, nekada fatalne, prijavljene su sa svim supstancama koje sadrže platinu (vidjeti djelove Kontraindikacije i Neželjena dejstva).

Renalna toksičnost

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, efekat karboplatina na hematopoetski sistem je izraženiji i dugotrajniji nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. U ovoj rizičnoj grupi, terapija karboplatinom se mora sprovoditi sa oprezom (vidjeti dio Doziranje i način primjene).

Venookluzivna bolest jetre

Prijavljeni su slučajevi venookluzivne bolesti jetre (sinusoidalni opstruktivni sindrom), od kojih su neki bili fatalni. Kod pacijenata treba pratiti pojavu znakova i simptoma poremećaja funkcije jetre ili portalne hipertenzije koje ne moraju nužno da budu posljedica metastaza u jetri.

Neurološka toksičnost

Iako je periferna neurološka toksičnost generalno česta i blaga, ograničena na parestezije i slabljenje koštano tetivnih refleksa, njena učestalost je veća kod pacijenata starijih od 65 godina i/ili kod pacijenata koji su prethodno liječeni cisplatinom. Pacijente je potrebno redovno pratiti i raditi neurološke preglede.

Poremećaji vida, uključujući gubitak vida, prijavljeni su nakon primjene injekcije karboplatina u dozama većim od preporučenih kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Vid se može u potpunosti ili u značajnoj mjeri vratiti tokom nekoliko nedjelja nakon prekida primjene visokih doza korboplatina.

Sindrom lize tumora (TLS)

U post marketinškom praćenju sindrom lize tumora (engl, Tumor Lysis Syndorme, TLS) prijavljen je kod pacijenata nakon primjene samo karboplatina ili karboplatina u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Pacijente sa visokim rizikom od TLS, kao što su pacijenti sa velikom stopom proliferacije tumora, velikim tumorskim opterećenjem (engl. tumor burden), velikom osjetljivošću na citostatike, treba pažljivo pratiti i preuzeti odgovarajuće mjere opreza.

Gerijatrijska upotreba

U studijama koje uključuju kombinovanu terapiju karboplatinom i ciklofosfamidom, kod starijih pacijenata liječenih karboplatinom postoji veća verovatnoća da dođe do razvoja teške trombocitopenije nego kod mlađih pacijenata. S obzirom da je bubrežna funkcija često oslabljena kod starijih, potrebno je uzeti to u obzir prilikom određivanja doze (vidjeti dio Doziranje i način primjene).

Ostalo

Poremećaji sluha su prijavljeni tokom terapije karboplatinom. Ototoksičnost može biti izraženija kod djece. Slučajevi vremenski odloženog gubitka sluha prijavljeni su kod pedijatrijskih pacijenata. Kod ove populacije pacijenata se preporučuje audiometrijsko praćenje tokom dužeg vremenskog perioda.

Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata imunokompromitovanih hemoterapijom uključujući karboplatin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjegavati kod pacijenata koji dobijaju karboplatin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primijeniti; međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Zbog povećanog rizika od tromboze kod tumorskih bolesti, upotreba antikoagulantne terapije je česta. Ukoliko se donese odluka da se pacijent liječi oralnim antikoagulansima, visoka stopa inter-individualnih razlika u koaguabilnosti tokom oboljenja i mogućnosti interakcija između oralnih antikoagulanata i antitumorske hemoterapije zahtijeva češće praćenje INR-a.

Istovremena primjena je kontraindikovana sa

• Vakcinom protiv žute groznice: rizik od smrti usljed generalizovane vakcinalne bolesti (vidjeti dio Kontraindikacije)

Istovremena primjena koja se ne preporučuje

• Žive atenuisane vakcine (izuzev vakcine protiv žute groznice): rizik od sistemskih, moguće fatalnih oboljenja. Rizik je povećan kod osoba koje su već imunokompromitovane postojećim oboljenjem. Mora se primijeniti inaktivisana vakcina kada je to moguće (vakcina protiv poliomijelitisa).
• Fenitoin, fosfenitoin: rizik od pogoršanja konvulzija koji se javlja zbog smanjene resorpcije fenitoina iz digestivnog trakta uzrokovane citotoksičnim lijekom ili rizik od povećanja toksičnosti ili gubitak efikasnosti citotoksičnog lijeka zbog pojačanog metabolizma u jetri uzrokovanog fenitoinom

Istovremena primjena koje treba razmotriti

• Ciklosporin (kao i ekstrapolacija takrolimusa i sirolimusa): izražena imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije
• Aminoglikozidi: istovremenu upotrebu karboplatina sa aminoglikozidnim antibioticima treba razmotriti zbog kumulativne nefrotoksičnosti i ototoksičnosti, naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
• Diuretici Henleove petlje: istovremenu upotreba karboplatina sa diureticima Henleove petlje treba razmotriti zbog kumulativne nefrotoksičnosti i ototoksičnosti.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Supresija gonada koja dovodi do amenoreje ili azoospermije se može javiti kod pacijenata koji dobijaju antineoplastičnu terapiju. Čini se da su ovi efekti povezani sa primijenjenom dozom i dužinom terapije i mogu biti ireverzibilni. Predviđanje stepena oštećenja funkcije testisa ili ovarijuma je otežano zbog česte primjene kombinacije nekoliko antineoplastika, što otežava procjenu efekata svakog lijeka ponaosob.

Muškarcima u godinama polne zrelosti koji su na terapiji karboplatinom se ne preporučuje ostvarivanje potomstva tokom trajanja terapije, kao i u periodu do 6 mjeseci nakon završetka terapije. Takođe, preporučuje se da potraže savjet o čuvanju sperme prije početka terapije, zbog mogućnosti nastanka ireverzibilnog steriliteta zbog primjene karboplatina.

Trudnoća

Injekcija karboplatina može uzrokovati fetalna oštećenja kada se primenjuje kod trudnice. Pokazano je da je injekcija karboplatina embriotoksična i teratogena kod pacova koji su dobijali lijek tokom perioda organogeneze. Nijesu sprovedene kontrolisane studije kod trudnica. Ako se lijek primenjuje tokom trudnoće, ili ako pacijentkinja ostane trudna tokom primjene lijeka, potrebno je da bude obaviještena o mogućim štetnim efektima na fetus. Žene u generativnom periodu treba savjetovati da u periodu primjene lijeka ne ostaju trudne.

Dojenje

Nije poznato da li se karboplatin injekcije izlučuju u majčino mlijeko. Ako liječenje postane neophodno tokom perioda laktacije, dojenje se mora prekinuti.

Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nijesu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, karboplatin može uzrokovati mučninu, povraćanje, poremećaje vida i ototoksičnost; zbog toga je potrebno da pacijenti budu upozoreni o mogućim efektima ovih događaja na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Učestalost prijavljenih neželjenih reakcija bazira se na kumulativnoj bazi podataka od 1893 pacijenta koji su dobili pojedinačnu dozu injekcije karboplatina i post-marketinškom iskustvu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Podaci u dolje datoj tabeli su prikazani prema klasifikaciji sistema organa, MedDRA preporučenim terminima, a učestalost prema sledećim kategorijama:

veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Klasa sistema organa	Učestalost	Neželjena dejstva
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Nepoznato	Sekundarni maligniteti povezani sa primjenom terapije
Infekcije i infestacije	Često	Infekcije*
	Nepoznato	Pneumonija
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	Trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, anemija
	Često	Hemoragije*
	Nepoznato	Insuficijencija koštane srži, febrilna neutropenija, hemolitičko-uremijski sindrom
Poremećaji imunog sistema	Često	Preosjetljivost, anafilaktoidni tip reakcije
Poremećaji metabolizma i ishrane	Nepoznato	Dehidratacija, anoreksija, hiponatrijemija, sindrom lize tumora
Poremećaji nervnog sistema	Često	Periferna neuropatija, parestezija, oslabljeni osteotetivni refleksi, senzorni poremećaji, dizgeuzija
	Nepoznato	Cerebrovaskularni događaji*, sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)
Poremećaji oka	Često	Poremećaji vida, rijetki slučajevi gubitka vida
Poremećaji uha i labirinta	Često	Ototoksičnost
Kardiološki poremećaji	Često	Kardiovaskularni poremećaji*
	Nepoznato	Srčana slabost*
Vaskularni poremećaji	Nepoznato	Embolija*, hipertenzija, hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Često	Respiratorni poremećaji, intersticijalna bolest pluća, bronhospazam
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Povraćanje, mučnina, bol u stomaku
	Često	Dijareja, konstipacija, poremećaji mukozne membrane
	Nepoznato	Stomatitis, pankreatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Često	Alopecija, poremećaji kože
	Nepoznato	Urtikarija, osip, eritem, svrab
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Često	Mišićno-koštana oboljenja
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Često	Urogenitalni poremećaji
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Često	Astenija
	Nepoznato	Nekroza na mjestu primjene injekcije, reakcije na mjestu primjene injekcije, ekstravazacija na mjestu primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, malaksalost
laboratorijska ispitivanja	Veoma često	Smanjene vrijednosti renalnog klirensa kreatinina, povećane vrijednosti uree u krvi, povećane vrijednosti alkalne fosfataze u krvi i aspartat- aminotransferaze u krvi, poremećaj funkcionalnih testova jetre, smanjene vrijednosti natrijuma u krvi, smanjene vrijednosti kalijuma u krvi, smanjene vrijednosti kalcijuma i magnezijuma u krvi
	Često	Povećane vrijednosti bilirubina u krvi, povećane vrijednosti kreatinina u krvi, povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi

*Fatalno u <1%, fatalni kardiovaskularni događaji kod <1% uključujući srčanu insuficijenciju, emboliju i cerebrovaskularne događaje.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Mijelospuresija je dozno-zavisna toksičnost karboplatina. Kod pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima, trombocitopenija sa vrijednostima trombocita ispod 50000/mm3 javlja se kod 25% pacijenata, neutropenija sa vrijednostima granulocita ispod 1000/mm3 kod 18% pacijenata i leukopenija sa brojem leukocita ispod 2000/mm3 kod 14% pacijenata. Najniža vrednost leukocita javlja se obično 21. dana. Mijelosupresija može biti pogoršana kombinacijom karboplatin injekcija sa ostalim mijelosupresivnim ljekovima ili oblicima terapije.

Mijelotoksičnost je izraženija kod prethodno liječenih pacijenata, naročito kod pacijenata koji su prethodno liječeni cisplatinom i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa lošim opštim stanjem takođe se javlja izraženija leukopenija i trombocitopenija. Ovi efekti, iako obično reverzibilni, doveli su do infekcije kod 4% ili hemoragijskih komplikacija kod 5% pacijenata koji su dobijali injekcije karboplatina. Ove komplikacije dovele su do smrtnog ishoda kod manje od 1% pacijenata.

Anemija sa vrijednostima hemoglobina ispod 8 g/dl uočena je kod 15% pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima. Incidenca anemije se povećava sa povećanjem izloženosti karboplatinu.

Gastrointestinalni poremećaji:

Povraćanje se javlja kod 65% pacijenata, a kod jedne trećine pacijenata je u težem obliku. Mučnina se javlja kod dodatnih 15% pacijenata. Prethodno liječeni pacijenti (naročito pacijenti koji su prethodno liječeni cisplatinom) su skloniji povraćanju. Ovi efekti se obično povlače tokom 24 sata nakon terapije i generalno odgovaraju ili se mogu spriječiti primjenom antiemetične terapije. Povraćanje će se vjerovatnije javiti kada se karboplatin injekcije primjenjuju u kombinaciji sa ostalim emetogenim supstancama.

Ostale gastrointestinalne tegobe su bol kod 8% pacijenata, dijareja i konstipacija kod 6% pacijenata.

Poremećaji nervnog sistema:

Periferna neuropatija (uglavnom parestezije i slabljenje koštanotetivnih refleksa) javlja se kod 4% pacijenata koji su dobijali karboplatin injekcije. Pod većim rizikom su pacijenti stariji od 65 godina i pacijenti koji su prethodno liječeni cisplatinom, kao i oni koji su dobijali produženu terapiju karboplatin injekcija.

Klinički značajni senzorni poremećaji (tj. poremećaji vida i poremećaji čula ukusa) javljaju se kod 1% pacijenata.

Ukupna učestalost neuroloških neželjenih dejstava je izgleda veća kod pacijenata koji su dobijali karboplatin injekcije u sklopu kombinovane terapije. Ovo takođe može biti povezano sa dužom kumulativnom izloženošću.

Ototoksičnost:

Auditivna oštećenja van opsega govora sa oštećenjima u opsegu visokih frekvencija (4000-8000 Hz) uočeni su u seriji audiometrijskih ispitivanja sa učestalošću od 15%. Veoma rijetko su prijavljeni slučajevi hipoakuzije.

Kod pacijenata kod kojih već postoji oštećenje sluha uzrokovano cisplatinom, dalje pogoršanje funkcije sluha nekada se javlja tokom terapije karboplatinom.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

Kada se primjenjuje u uobičajenoj dozi, povremeno se javlja poremećaj funkcije bubrega, uprkos činjenici da su karboplatin injekcije primenjene bez hidratacije velikom količinom tečnosti i/ili forsirane diureze. Porast kretainina u serumu se javlja kod 6% pacijenata, porast koncentracije azota iz uree u krvi kod 14% i mokraćne kiseline kod 5% pacijenata. Ove promjene su obično blage i reverzibilne kod oko polovine pacijenata. Pokazano je da je klirens kreatinina najosetljiviji parametar za određivanje funkcije bubrega kod pacijenata koji dobijaju karboplatin injekcije. Kod dvadeset sedam procenata (27%) pacijenata kod kojih su početne vrijednosti bile 60 ml/min ili veće, došlo je do smanjenja klirensa kreatinina tokom terapije karboplatin injekcijama.

Elektroliti:

Smanjenje natrijuma javlja se kod 29%, smanjenje kalijuma kod 20%, smanjenje kalcijuma kod 22% i smanjenje magnezijuma u serumu kod 29% pacijenata. Posebno su prijavljeni slučajevi rane hiponatrijemije. Gubitak elektrolita je blag i uglavnom bez kliničkih simptoma.

Hepatobilijarni poremećaji:

Uočen je poremećaj funkcije jetre kod pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima, uključujući porast ukupnog bilirubina kod 5%, AST kod 15% i alkalne fosfataze kod 24% pacijenata. Ovi poremećaji su generalno blagi i reverzibilni kod oko polovine pacijenata.

U ograničenim serijama pacijenata koji su dobijali veoma visoke doze karboplatin injekcija i imali autolognu transplantaciju koštane srži, javio se izraženiji porast enzima u funkcionalnim testovima jetre.

Nakon primjene visokih doza karboplatina javili su se slučajevi akutne, fulminantne nekroze hepatocita.

Alergijske reakcije:

Anafilaktički tip reakcija, nekada fatalnih, se može javiti nekoliko minuta nakon davanja injekcije karboplatina: edem lica, dispnea, tahikardija, nizak krvni pritisak, urtikarija, anafilaktički šok, bronhospazam.

Ostala neželjena dejstva:

Prijavljeni su sekundarni akutni maligniteti nakon citotokisčnih kombinovanih terapija koje sadrže karboplatin.

Povremeno su uočeni alopecija, groznica i drhtavica, mukozitis, astenija, malaksalost, kao i dizgeuzija.

U izolovanim slučajevima javio se hemolitičko-uremijski sindrom.

Prijavljeni su izolovani slučajevi kardiovaskularnih incidenata (srčana insuficijencija, embolija) kao i izolovani slučajevi cerebrovaskularnih akcidenata.

Prijavljeni su slučajevi hipertenzije.

Lokalne reakcije

Prijavljene su reakcije na mjestu primjene lijeka (pečenje, bol, crvenilo, oticanje, urtikarija, nekroza u vezi sa ekstravazacijom).

Predoziranje

Nije poznat antidot za predoziranje karboplatinom. Pretpostavlja se da bi komplikacije vezane za predoziranje mogle da se odnose na mijelosupresiju kao i na poremećaj funkcije bubrega i jetre i oštećenje sluha. Upotreba većih doza karboplatin injekcija od preporučenih bila je povezana sa gubitkom vida (vidjeti dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Lista pomoćnih supstanci

Voda za injekcije.

Inkompatibilnosti

Karboplatin može dovesti do stvaranja precipitata u kontaktu sa aluminijumom.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa 5% rastvorom glukoze.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 18 mjeseci.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Potvrđena je fizička i hemijska stabilnost lijeka nakon razblaženja sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,4 mg/ml i 4 mg/ml tokom28 dana, kada se lijek čuva na temperaturi od 2°C - 8°C i na temperaturi 20°C-25°C, zaštićeno od svjetlosti. Rastvor za infunziju treba da se upotrijebi odmah nakon pripreme rastvora ukoliko se čuva u prostoriji koja nema zaštitu od svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, i normalno ne smije biti duže od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rastvor iz bočice uzeti neposredno prije primjene.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvanje neotvorenog lijeka:

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaženja lijeka, vidjeti dio Rok upotrebe.

Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: staklena bočica (tip I Ph. Eur.), zatvorena čepom od hlorobutil gume, preko koga se nalazi aluminijumski prsten. Bočice su pakovane sa ili bez zaštitnog plastičnog poklopca (ONCO-SAFE).

Carboplatin Ebewe, 150mg/15ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Carboplatin Ebewe, 450mg/45ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 45 ml koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu.

Samo osoblje koje je obučeno za bezbjedno rukovanje citotoksičnim supstancama treba da priprema ovaj lijek za primjenu.

Trudnice ne smiju rukovati citotoksičnim supstancama.

Postupci kao što je razblaživanje koncentrata i priprema rastvora za primjenu, treba da se vrše u za to označenoj prostoriji. Detaljna uputstva o razblaživanju koncentrata navedena su u dijelu Doziranje i način primjene.

Osoblje koje rukuje citostaticima treba da primjenjuje najstrožije mjere opreza da bi izbjeglo kontakt ili inhalaciju lijeka i da bude zaštićeno odgovarajućom ličnom opremom, npr. odgovarajuća zaštitna odjeća, maska, rukavice, zaštita za oči.

Neupotrebljeni rastvor treba ukloniti. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Uništavanje lijeka ili kontaminiranog materijala:

Spaljivanje: 1000°C

Hemijski: razblaživanje sa velikom količinom vode; ostaviti da odstoji 48 sati.

Kontakt sa kožom: isprati vodom.

Tečni otpad se može isprati sa velikom količinom vode.

Proučiti smjernice za rukovanje citotoksičnim supstancama.