CARBOPLASIN® 10mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Carboplasin je indikovan za liječenje:

• Epitelijalnog karcinoma ovarijuma u uznapredovaloj fazi bolesti i to:
• Kao prva linija terapije
• Kao druga linija terapije, u slučajevima kada ni jedna druga terapija nije dala rezultate
• Mikrocelularnog karcinoma pluća.

Doziranje i način primjene

Karboplatin se primjenjuje samo intravenski. Preporučena doza karboplatina kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu primali terapiju, sa normalnom funkcijom bubrega, tj. klirensom kreatinina >60ml/min, iznosi 400 mg/m2, kao pojedinačna intravenska doza primijenjena kratkoročnom (15 do 60 minuta) infuzijom. Alternativno, za određivanje doze može se koristiti dolje navedena Kalvertova formula.

Doza (mg) = ciljna PIK (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Napomena: primjenom Kalvertove formule ukupna doza karboplatina se izražava u mg, ne u mg/m2.

Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od prethodnog terapijskog ciklusa karboplatinom i/ili dok broj neutrofila ne dostigne najmanje 2000 ćelija/mm3, a broj trombocita najmanje 100 000 ćelija/mm3.

Smanjenje inicijalne doze za 20-25% se preporučuje kod pacijenata kod kojih postoje faktori rizika kao što su prethodno mijelosupresivno liječenje i loš status (ECOG-Zubrod 2-4 ili Karnofsky ispod 80).

Preporučuje se da se tokom prvog ciklusa karboplatina krvna slika kontroliše nedjeljno, a radi prilagođavanja doze i planiranja daljeg liječenja.

Igle i intravenski setovi koji sadrže aluminijum koji može doći u kontakt sa karboplatinom, ne smiju se koristiti za pripremu ili primjenu lijeka. Aluminijum reaguje sa karboplatinom što dovodi do formiranja precipitata i/ili smanjenja jačine lijeka.

Potrebno je preduzeti odgovarajuće bezbjednosne mjere za opasne supstance tokom rukovanja i primjene ovog lijeka. Osoblje koje rukuje ovim lijekom treba da bude dobro obučeno za rad sa citotoksičnim ljekovima i zaštićeno odgovarajućom opremom (zaštitne rukavice, maska za lice i zašitna odjeća).

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, treba primjenjivati niže doze karboplatina (prema Kalvertovoj formuli) i često kontrolisati hematološke i parametre bubrežne funkcije.

Pacijenti sa klirensom kreatinina ispod 60ml/min imaju povećan rizik od razvoja teške mijelosupresije. Frekvenca pojave teške leukopenije, neutropenije ili trombocitopenije je održavana na oko 25%, primjenom sljedećeg režima doziranja:

Postoje ograničeni podaci o primjeni injekcija karboplatina kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15 ml/min ili manjim, tako da se ne može dati preporuka za doziranje.

Sve gore navedene preporuke za doziranje se odnose na inicijalni terapijski ciklus. Doziranje u sljedećim terapijskim ciklusima treba prilagoditi podnošljivosti terapije od strane pacijenata i prihvatljivom nivou mijelosupresije.

Kombinovana terapija

Optimalna primjena karboplatina u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim ljekovima zahtijeva prilagođavanje doze u zavisnosti od lijeka koji se istovremeno primjenjuje i usvojenog protokola liječenja.

Pedijatrijska populacija

Podaci o primjeni karboplatina kod pedijatrijskih pacijenata su nedovoljni da bi se dale preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijih od 65 godina, prilagođavanje doze karboplatina je potrebno tokom prvog i sljedećih terapijskih ciklusa, u zavisnosti od opšteg stanja pacijenta.

Rastvaranje i razblaživanje

Lijek se prije primjene mora razblažiti; vidjeti dio 6.6.

Kontraindikacije za primjenu karboplatina su:

• preosjetljivost na aktivnu supstancu, druga jedinjenja koja sadrže platinu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
• pacijenti sa teškom mijelosupresijom;
• već postojeće teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), osim ako je ljekar procijenio da je korist od terapije veća od rizika;
• pacijenti sa tumorima koji krvare;
• istovremena upotreba sa vakcinom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5.);
• pacijenti sa istorijom teških alergijskih reakcija ili druga jedinjenja koja sadrže platinu.

Prilagođavanje doze može dozvoliti upotrebu u prisustvu blagih oštećenja (vidjeti dio 4.2).

Mijelosupresija

Mijelosupresija, kao posljedica primjene karboplatina, usko je povezana sa bubrežnim klirensom lijeka. Stoga, kod pacijenata sa abnormalnom funkcijom bubrega ili kod onih koji primaju istovremenu terapiju nefrotoksičnim ljekovima, mijelosupresija, a naročito trombocitopenija, može biti teža i produžena.

Sama pojava, ozbiljnost i produženje toksičnosti će vjerovatno biti veće kod onih pacijenata koji su prethodno primali opsežne terapije za njihovu bolest ili cisplatin, imaju loš status učinka i uznapredovali su godinama. Parametre bubrežne funkcije treba procijeniti prije, tokom i posle terapije karboplatinom. Početne doze karboplatina kod ove grupe pacijenata treba na odgovarajući način smanjiti (vidjeti dio 4.2) i pažljivo pratiti efekte na krvnu sliku kroz česte analize u periodima između terapijskih ciklusa. Mijelosupresivni efekti mogu biti aditivni kod onih pacijenata koji primaju konkomitantnu hemioterapiju.

Krvnu sliku (uključujući trombocite, leukocite i hemoglobin) treba pratiti tokom i nakon završetka terapije. Kombinovana terapija sa drugim mijelosupresivnim ljekovima može zahtijevati promjenu doziranja/rasporeda primjene lijeka, da bi se smanjili aditivni efekti.

Terapiju, generalno, ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od prethodnog terapijskog ciklusa karboplatinom, kako bi se krvni elementi vratili na zadovoljavajući nivo.

Pacijenti sa teškom ili perzistentnom mijelosupresijom su pod većim rizikom od pojave komplikacija infekcija, uključujući i fatalne ishode (vidjeti dio 4.8). Ukolko se nešto od ovoga javi, terapiju treba prekinuti i razmotriti promjenu doze ili prekid terapije karboplatinom.

Alergijske reakcije

Kao i kod drugih ljekova koji sadrže platinu, alergijske reakcije najčešće se javljaju tokom primjene lijeka i zahtijevaju prestanak primjene lijeka. Pacijente treba pažljivo pratiti i obezbijediti im simptomatsku terapiju (uključujući antihistaminike, adrenalin i/ili glukokortikoide). Ukrštene reakcije, ponekad fatalne, zabilježene su tokom primjene svih preparata koji sadrže platinu (vidjeti djelove 4.3. i 4.8.).

Zatvarač bočice sadrži prirodnu suvu gumu (derivat lateksa), koji može izazvati alergijsku reakciju.

Renalna toksičnost

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, efekat karboplatina na hematopoetski sistem je izraženiji i dugotrajniji nego kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. U ovoj rizičnoj grupi pacijenata, terapija karboplatinom mora da se sprovodi sa posebnim oprezom (vidjeti dio 4.2).

Mjere opreza:

Karboplatin treba davati pacijentima isključivo pod nadzorom ljekara specijaliste, koji ima iskustva u primjeni antineoplastičnih ljekova. Oprema za dijagnostiku i liječenje treba da bude dostupna za upravljanje terapijom i

moguće komplikacije.

Krvna slika, kao i funkcionalni testovi jetre i bubrega moraju se redovno pratiti. Analize krvne slike treba sprovoditi prije početka terapije karboplatinom i u nedeljnim intervalima nakon toga. Primjenu lijeka treba obustaviti ukoliko rezultati testova ukazuju na supresiju kostne srži ili poremećaje funkcije bubrega ili jetre.

Hematološka toksičnost

Leukopenija, neutropenija i trombocitopenija su dozno-zavisne i ograničavaju doziranje. Krvnu sliku treba često pratiti u toku primjene karboplatina, kao i u slučaju pojave toksičnosti, sve dok se ne postigne oporavak. Najniža vrijednost se prosječno javlja 21. dana kod pacijenata na monoterapiji karboplatinom i 15. dana kod pacijenata koji dobijaju karboplatin u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima. Po pravilu, pojedinačne, intermitentne cikluse karboplatina ne treba ponavljati dok se ne normalizuje broj leukocita, neutrofila i trombocita. Najniži nivoi trombocita najčešće se javljaju između 14. i 21. dana od primjene karboplatina. Veće smanjenje se vidi kod pacijenata koji su prethodno primili ekstenzivnu mijelosupresivnu hemoterapiju. Najniži nivoi bijelih krvnih ćelija se javljaju uglavnom između 14. i 28. dana od početka terapije. Ako broj neutrofila padne ispod 2000 ćelija/mm3 ili trombocita manje od 100.000 ćelija/mm3, treba uzeti u obzir odlaganje terapije karboplatinom dok oporavak parametara kostne srži ne bude očigledan. Ovaj oporavak obično traje 5 do 6 nedjelja. Transfuzije mogu biti neophodne i preporučuje se smanjenje doze za naknadni tretman.

Anemija je česta i kumulativna, ali rijetko zahtjeva transfuziju.

Hemolitičko-uremijski sindrom (engl. Haemolytical Uraemic Syndrome - HUS)

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je neželjeno dejstvo koje može ugroziti život. Primjenu karboplatina treba prekinuti kod prvih znakova koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku hemolitičku anemiju, kao što je nagli pad vrijednosti hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, povećanje serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, uree ili LDH u krvi. Bubrežna insuficijencija može biti ireverzibilna i nakon prekida terapije može zahtijevati dijalizu.

Kod pacijenata liječenih karboplatinom prijavljena je hemolitička anemija uz prisutnost seroloških antitijela izazvanih ljekovima. Ovaj događaj može biti fatalan.

Akutna promijelocitna leukemija i mijelodisplastični sindrom (MDS)/akutna mijeloidna leukemija (AML) prijavljeni su i godinama nakon primjene terapije karboplatina i drugih antineoplastičnih agenasa.

Veno-okluzivna bolest jetre

Prijavljeni su slučajevi veno-okluzivne bolesti jetre (sindrom opstrukcije sinusoida jetre), od kojih su neki bili fatalni. Kod pacijenata treba pratiti pojavu simptoma abnormalne funkcije jetre ili portalne hipertenzije, koji nijesu očigledno posljedica metastaza u jetri.

Sindrom lize tumora (eng. Tumour lysis syndrome - TLS)

U postmarketinškom praćenju sindrom lize tumora je prijavljen kod pacijenata nakon primjene karboplatina, kao monoterapije, ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima. Pacijente kod kojih postoji rizik od pojave sindroma lize tumora, kao što su oni sa visokom proliferativnom stopom, sa velikom tumorskom masom ili visokom osjetljivošću na citotoksične ljekove, treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Renalna toksičnost

Učestalost i ozbiljnost nefrotoksičnosti izraženiji su kod pacijenata čija je funkcija bubrega bila oštećena prije primjene karboplatina. Nije jasno ustanovljeno da li odgovarajuća hidratacija može spriječiti oštećenje bubrega kod ovih pacijenata, ali smanjenje doze ili prekid terapije su neophodni ukoliko postoji težak poremećaj parametara ispitivanja funkcije bubrega. Oštećenje funkcije bubrega se češće javlja kod pacijenata kod kojih se prethodno javila nefrotoksičnost, kao posljedica primjene cisplatina.

Neurotoksičnost

Iako su znaci periferne neurološke toksičnosti, generalno, česti i blagi, ograničeni na paresteziju i smanjenje koštano-tetivnih refleksa, njihova učestalost je povećana kod pacijenta starijih od 65 godina i/ili kod pacijenta koju su prethodno bili liječeni cisplatinom. Praćenje pacijenata i neurološke preglede treba redovno sprovoditi.

Poremećaji vida, uključujući i gubitak vida, zabilježeni su kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega posle primjene karboplatina u dozama većim od preporučenih. Nakon prestanka primjene velikih doza karboplatina unutar nekoliko nedjelja, vid se gotovo u potpunosti ili potpuno vraća u normalu.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome PRES)

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) kod pacijenata koji su primali karboplatin u kombinovanoj hemoterapiji. RPLS je rijetko neurološko stanje koje se brzo razvija i reverzibilno je nakon prestanka liječenja, a može uključivati epileptičke napade, hipertenziju, glavobolju, stanje konfuzije, slijepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje (vidjeti dio 4.8).

Dijagnoza sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije se zasniva na radiološkoj potvrdi, najbolje primjenom magnetne rezonance (engl. Magnetic Resonance Imaging – MRI).

Primjena kod starijih pacijenata

U stuijama koje su uključile kombinovanu terapiju karboplatinom i ciklofosfamidom, kod starijih pacijenata koji su dobijali karboplatin bila je veća vjerovatnoća za nastanak teške trombocitopenije, u poređenju sa mlađim pacijentima. Pošto je bubrežna funkcija kod starih često smanjena, to treba uzeti u obzir kod određivanja doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kod djece nije utvrđena.

Ostalo

Tokom terapije karboplatinom zabilježena su oštećenja sluha. Ototoksičnost može da bude izraženija kod djece i češće se javlja kod pacijenata koji su prethodno liječeni cisplatinom. Slučajevi vremenski odloženog gubitka sluha su bili zabilježeni u pedijatrijskoj populaciji pacijenata. Kod ove populacije se preporučuje dugotrajno audiometrijsko praćenje.

Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata sa oslabljenim imunitetom zbog primjene hemoterapijskih agenasa, uključujući karboplatin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjeći kod pacijenata koji primaju karboplatin. Mrtve ili inaktivisane vakcine mogu se primjenjivati. Međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen.

Opremu koja sadrži aluminijum ne treba koristiti tokom pripreme i primjene karboplatina (vidjeti dio 4.5).

Karboplatin može da stupi u interakciju sa aluminijumom i formira crni precipitat. Igle, špriceve, katetere ili IV setove koji sadrže aluminijumske djelove koji mogu doći u kontakt sa karboplatinom, ne treba koristiti za pripremu ili primjenu lijeka.

Zbog povećanog rizika od nastanka tromba zbog tumora, primjena antikoagulanasa je česta. Velike intra- individualne razlike u pogledu koagulacije krvi u toku bolesti i moguće interakcije između oralnih antikoagulanasa i antikancerskih ljekova, zahtijevaju, ukoliko se donese odluka da se pacijent liječi oralnim antikoagulansima, povećanu frekvencu praćenja INR vrijednosti.

Istovremena primjena je kontraindikovana

• Vakcinacija protiv žute groznice: rizik od pojave smrtonosne generalizovane vakcinalne bolesti (vidjeti dio 4.3.).

Istovremena primjena se ne preporučuje

• Žive atenuisane vakcine (izuzev žute groznice): rizik od sistemske, moguće fatalne bolesti. Rizik je povećan kod imunosuprimiranih osoba zbog prirode bolesti. Primjenjivati inaktivisane vakcine, ako postoje (poliomijelitis).
• Fenitoin, fosfenitoin: rizik od egzacerbacije konvulzija zbog smanjene intestinalne resorpcije fenitoina usljed primjene citotoksičnog lijeka ili povećan rizik od toksičnosti, ili gubitak efikasnosti citotoksičnog lijeka zbog povećanog hepatičkog metabolizma izazvanog fenitoinom.

Istovremenu primjenu treba razmotriti

• Ciklosporin (i ekstrapolacijom takrolimusa i sirolimusa): izražena imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.
• Istovremena primjena sa nefrotoksičnim i/ili ototoksičnim ljekovima kakvi su aminoglikozidni antibiotici, vankomicin, kapreomicin i diuetici) može povećati ili pogoršati toksičnost, posebno kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, zbog promjena bubrežnog klirensa izazvanih karboplatinom.
• Diuretici Henleove petlje: istovremenu primjenu karboplatina i diuretika Henleove petlje treba oprezno razmotriti zbog kumulativne nefrotoksičnosti i ototoksičnosti.

Kombinovana terapija sa drugim mijelosupresivnim agensima može zahtijevati promjene doze ili reprogramiranje doza kako bi se minimizirali aditivni mijelosupresivni efekti.

Plodnost

Supresija gonada koja dovodi do amenoreje i azospermije, može se javiti kod pacijenata koji primaju antineoplastičnu terapiju. Ovi efekti su izgleda povezani sa dozom i dužinom primjene i mogu da budu ireverzibilni. Predviđanje stepena oštećenja funkcije testisa i ovarijuma je komplikovano, zbog česte kombinovane primjene više antineoplastičnih ljekova, kada je teško procijeniti efekte pojedinačnih ljekova.

Muškarcima u godinama polne zrelosti koji su na terapiji karboplatinom se ne preporučuje potomstvo tokom trajanja terapije, kao i u periodu do 6 mjeseci nakon završetka terapije. Takođe, preporučuje se da potraže savjet o čuvanju sperme prije početka terapije, zbog mogućnosti nastanka ireverzibilnog steriliteta zbog primjene karboplatina.

Trudnoća

Injekcije karboplatina mogu izazvati oštećenje fetusa kada se primjene kod trudnih žena. Pokazano je da su injekcije karboplatina embriotoksične i teratogene kod pacova koji su primali lijek tokom perioda organogeneze. Kontrolisane studije kod trudnih žena nijesu sprovedene.

Bezbjedna upotreba karboplatina u trudnoći nije utvrđena. Muškarci i žene koji primaju karboplatin treba da budu obavješteni o potencijalnom riziku od neželjenih efekata na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću korišćenjem efikasne kontracepcije i moraju se upoznati sa mogućim potencijalno štetnim efektima lijeka na fetus. Karboplatin ne bi trebalo da se koristi kod trudnica ili žena u reproduktivnoj dobi koje bi mogle ostati trudne osim ako potencijalna korist za majku ne nadmašuje moguće rizike za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se karboplatin izlučuje u humano mlijeko.

Zbog mogućeg toksičnog djelovanja na novorođenče, dojenje se mora prekinuti ako je majka na terapiji karboplatinom.

Nijsu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, karboplatin može izazvati mučninu, povraćanje, poremećaje vida i ototoksičnost. Zbog toga, pacijente treba upozoriti na uticaj ovih neželjenih dejstava na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Učestalost prijavljenih neželjenih dejstava je zasnovana na kumulativnoj bazi podataka 1893 pacijenta koji su dobijali karboplatin kao monoterapiju i postmarketinškom iskustvu.

Neželjena dejstva su prikazana prema MedDRA klasifikaciji, korišćenjem sljedećih kategorija učestalosti:

• Veoma često (≥ 1/10)
• Često (≥ 1/100 do < 1/10)
• Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
• Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
• Veoma rijetko (< 1/10 000)
• Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Klasa sistema organa	Učestalost	MedDRA termin
Infekcije i infestacije	Često	Infekcije*
	Nepoznato	Pneumonija
Neoplazme, benigne, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)	Nepoznato	Sekundarni malignitet povezan sa terapijom
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	Trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, anemija
	Često	Hemoragija*
	Nepoznato	Insuficijencija kostne srži, hemolitički- uremički sindrom
	Rijetko	febrilna neutropenija
Poremećaji imunog sistema	Često	Preosjetljivost,
Poremećaji metabolizma i ishrane	Nepoznato	Dehidratacija, anoreksija, sindrom lize tumora (TLS)
	Rijetko	hiponatrijemija
Poremećaji nervnog sistema	Često	Periferna neuropatija, parestezija,
	Nepoznato	Cerebrovaskularni događaj*
Poremećaji oka	Često	Poremećaj vida (uključujući rijetke slučajeve gubitka vida)
Poremećaji uha i labirinta	Često	Ototoksičnost
Kardiološki poremećaji	Često	Kardiovaskularne bolesti*
	Nepoznato	Srčana insuficijencija*
Vaskularni poremećaji	Nepoznato	Embolija*, hipertenzija, hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Često	Respiratorni poremećaji, intersticijalna bolest pluća, bronhospazam
Klasa sistema organa	Učestalost	MedDRA termin
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Povraćanje, mučnina, abdominalni bol
	Često	Dijareja, konstipacija, oštećenje mukoznih membrana
	Nepoznato	Stomatitis, pankreatitis
Poremećaji kože i potkožnog	Često	Alopecija, oboljenje kože
	Nepoznato	Urtikarija, osip, eritem, pruritus
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Često	Mišično-skeletne bolesti
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Često	Urogenitalne bolesti
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Često	Astenija
	Nepoznato	Nekroza na mjestu injekcije, reakcija na mjestu injekcije, ekstravazacija na mjestu davanja injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, slabost
Laboratorijska ispitivanja	Veoma često	Smanjene vrijednosti klirensa kreatinina, povećane vrijednosti uree u krvi, povećane vrijednosti alkalne fosfataze (ALT) u krvi, povećane vrijednosti aspartat- aminotransferaze (AST) u krvi, povećane vrijednosti funkcionalnih testova jetre, smanjene vrijednosti natrijuma u krvi, smanjene vrijednosti kalijuma u krvi, smanjene vrijednosti kalcijuma u krvi, smanjene vrijednosti
	Često	Povećane vrijednosti bilirubina u krvi, povećane vrijednosti kreatinina u krvi, povećane vrijednosti mokraćne kiseline u krvi

*: Fatalno u < 1%, fatalni kardiovaskularni događaji u < 1% uključujući srčanu insuficijenciju, emboliju i cerebrovaskularne kombinovane događaje.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:

Mijelosupresija je toksična reakcija koja ograničava dozu karboplatina. Kod pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima, trombocitopenija sa brojem trombocita manjim od 50 000/mm3 se javljala kod 25% pacijenata, neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 000/mm3 kod 18% pacijenata i leukopenija sa brojem bijelih krvnih zrnaca manjim od 2 000/mm3 kod 14% pacijenata. Najniža vrijednost se obično javljala 21. dana. Mijelosupresija se može pogoršati kombinacijom karboplatina s drugim mijelosupresivnim suspstancama ili terapijama.

Mijelotoksičnost je mnogo teža kod prethodno liječenih pacijenata, posebno kod pacijenata prethodno liječenih cisplatinom i pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom. Kod pacijenta koji su lošeg opšteg stanja, takođe dolazi do izražene leukopenije i trombocitopenije. Ovi efekti, iako obično reverzibilni, dovode do infekcija i hemoragijskih komplikacija kod 4%, odnosno 5% pacijenata koji su dobijali karboplatin. Ove komplikacije dovode do smrtnog ishoda kod manje od 1% pacijenata.

Anemija sa vrijednošću hemoglobina ispod 8 g/dl, zapažena je kod 15% pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima. Učestalost anemije raste sa povećanjem izloženosti karboplatinu.

Mijelosupresija može biti ozbiljnija i može trajati duže kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, koji su prethodno primali agresivnu terapiju, lošim perfomansama, kod pacijenata starijih od 65 godina.

Kod maksimalno tolerisanih doza karboplatina koji se primjenjuje kao pojedinačna terapija, trombocitopenija, sa brojem trombocita manjim od 50 x 109/L, se javljala približno kod trećine pacijenata. Najniža vrijednost se obično javljala između 14. i 21. dana, sa oporavkom u roku od 35 dana od početka terapije.

Leukopenija se javila kod približno 20% pacijenata. Najniži nivo opaža se između 14. i 18. dana i oporavak je sporiji, a najčešće se javlja u roku od 42 dana od početka terapije.

Neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 x 109/L se javlja približno kod petine pacijenata.

Nivo hemoglobina manji od 9,5 mg/100ml se javio kod 48% pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima.

Benigne neoplazme, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)

Prijavljeni su sekundarni akutni maligni tumori kod pacijenata koji primaju kombinovanu citostatsku terapiju koja uključuje karboplatin.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma rijetko se javljala fibroza pluća koja se manifestuje stezanjem u grudima i dispnejom. Ovo treba razmotriti ako se isključi stanje plućne preosjetljivosti (vidjeti pod ,,Opšti poremećaji’’ u nastavku teksta).

Gastrointestinalni poremećaji

Povraćanje se javlja kod 65% pacijenata, od kojih je kod jedne trećine u teškom obliku. Mučnina se javlja kod dodatnih 15% pacijenata. Pacijenti koji su prethodno bili na terapiji (posebno pacijenti prethodno liječeni cisplatinom) skloniji su povraćanju.

Mučnina i povraćanje se obično odloženo javljaju, 6-12 h nakon primjene karboplatina, obično prestaju tokom 24 h, i generalno, dobro reaguju na antiemetike ili se sprječavaju primjenom antiemetika. Veća vjerovatnoća povraćanja je kada se karboplatin daje u kombinaciji sa drugim emeticima. Ostale gastrointestinalne tegobe su bol kod 8% pacijenata, dijareja i opstipacija kod 6% pacijenata.

Takođe su se javljali i grčevi.

Poremećaji nervnog sistema

Periferna neuropatija (uglavnom parestezije i sniženje koštano-tetivnih refleksa) javila se kod 4% pacijenata koji su dobijali karboplatin. Kod pacijenata starijih od 65 godina i pacijenata prethodno liječenih cisplatinom, kao i onih koji su u dužem periodu primali karboplatin, postoji povećan rizik.

Klinički značajni senzorni poremećaji (npr. poremećaji vida i promjene ukusa) javljali su se kod 1% pacijenata.

Ukupna učestalost neuroloških neželjenih dejstava je izgleda povećana kod pacijenata koji su dobijali karboplatin u kombinovanoj terapiji. Ovaj nalaz, takođe, može biti povezan sa dužom, kumulativnom izloženošću lijeku.

Parestezija prisutna prije započinjanja terapije karboplatinom, naročito ukoliko se odnosi na prethodno liječenje cisplatinom, može trajati ili pogoršati liječenje karboplatinom (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji na nivou oka

Poremećaji vida, uključujući gubitak vida obično su povezani sa primjenom visokih terapijskih doza kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom.

Poremećaji na nivou uha i labirinta

Veoma često: Subkliničko smanjenje oštrine sluha događalo se kod 15% pacijenata u visokofrekventnom opsegu (4000-8000 Hz), što je određeno audiogramom. Prijavljivani su i veoma rijetki slučajevi hipoakuzije.

Često: Tinitus (zujanje u ušima) je često prijavljen. Gubitak sluha kao posljedica primjene cisplatina, može dovesti do perzistentnih simptoma ili njihovog pogoršanja. Kod primjene karboplatina u dozama većim od preporučenih, kao što je slučaj i sa drugim ototoksičnim agensima, klinički značajan gubitak sluha je zabilježen kod pedijatrijskih pacijenata.

Hepatobilijarni poremećaji

Promjena funkcije jetre zabilježena je kod pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima, uključujući povećanje ukupnog bilirubina kod 5%, aspartat aminotransferaze kod 15% i alkalne fosfataze kod 24% pacijenta. Ove promjene su generalno bile blage i reverzibilne kod približno polovine od ukupnog broja pacijenata.

Kod malobrojnih pacijenata koji su primili veoma visoke doze karboplatina i autolognu transplantaciju kostne srži, došlo je do teškog poremećaja funkcionalnih testova jetre.

Slučajevi akutne, fulminantne nekroze ćelija jetre javljali su se posle primjene visokih doza karboplatina.

Veoma često: dolazi do porasta koncentracije alkalne fosfataze češće nego aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze ili ukupnog bilirubina, a većina ovih abnormalnosti nestaju spontano tokom liječenja.

Rijetko: teško oštećenje jetre (uključujući akutnu nekrozu jetre) je zabilježeno kada se primjenjuju veće doze lijeka od preporučenih.

Bubrežni i urinarni poremećaji

Kada se primjeni u uobičajenoj dozi, nastanak poremećaja renalne funkcije je povremen, uprkos činjenici da je karboplatin primjenjivan bez hidratacije velikim volumenom tečnosti i/ili forsirane diureze. Povećanje serumskog kreatinina javlja se kod 6% pacijenata, povećanje uree kod 14% i povećanje mokraćne kiseline kod 5% pacijenata. Ove promjene su obično blage i reverzibilne kod približno polovine pacijenata. Dokazano je da je klirens kreatinina najosjetljiviji pokazatelj bubrežne funkcije kod pacijenata na terapiji karboplatinom. Kod 27% pacijenta sa početnom vrijednošću od 60 ml/min ili većom, zapaženo je smanjenje klirensa kreatinina tokom primjene karboplatina.

Oštećenje funkcije bubrega se češće javlja kod pacijenata kod kojih se prethodno javljala nefrotoksičnost, kao posljedica terapije cisplatinom.

Veoma često: Toksičnost bubrega obično nije dozno limitirana kod pacijenata koji primaju karboplatin, niti zahtijevaju preventivne mjere kao što su rehidratacija tečnošću i forsiranom diurezom.

Često: pogoršanje bubrežne funkcije, koje se ogleda smanjenjem klirensa kreatinina ispod 60 ml/min.

Poremećaji imunog sistema

Anafilaktičke reakcije, ponekad fatalne, mogu se najčešće javiti tokom par minuta poslije injekcije lijeka: edem lica, dispneja, tahikardija, sniženje arterijskog krvnog pritiska, urtikarija, anafilaktički šok, bronhospazam.

Prijavljeni su i slučajevi pojave groznice bez očiglednog uzroka.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Javljaju se eritematozni osip, groznica i svrab. Ove reakcije su slične onima koje se viđaju poslije primjene cisplatina, ali u nekoliko slučajeva nije bilo ukrštene reakcije.

Ispitivanja

Sniženje serumskog natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma se javlja kod 29%, 20%, 22% , odnosno 29% pacijenata. Uglavnom su zabilježeni slučajevi rane hiponatrijemije. Gubici elektrolita su mali i većinom su bez kliničkih simptoma.

Srčani poremećaji

Zabilježeni su izolovani kardiovaskularni događaji (srčana slabost, embolije) kao i izolovani slučajevi cerebrovaskularnih događaja.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Zabilježene su reakcije na mjestu primjene lijeka (pečenje, bol, crvenilo, oticanje, urtikarija, nekroza sa ekstravazacijom).

Groznica, jeza i mukozitis su povremeno prijavljivani.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Tokom kliničkih studija, nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja lijekom.

Simptomi:

Simptomi predoziranja uključuju mijelosupresiju, oštećenje funkcije bubrega, jetre i sluha. Izvještaji o primjeni doza do 1600 mg/m2 ukazuju da su se pacijenti osjećali veoma loše, što je bilo praćeno pojavom dijareje i alopecije. Primjena doza karboplatina većih od preporučene je povezana sa gubitkom vida (vidjeti dio 4.4).

Terapija:

Nema poznatog antidota. Ukoliko je neophodno, primjeniti suportivnu terapiju za mijelosupresiju, oštećenje bubrežne, hepatičke i slušne funkcije.

Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici, jedinjenje platine

ATC kod: L01XA02

Karboplatin, kao i cisplatin, se vezuje za DNK i dovodi do unakrsnog povezivanja dva lanca DNK. DNK reaktivnost je u korelaciji sa citotoksičnošću.

Pedijatrijski pacijenti: bezbjednost i efikasnost kod djece nije utvrđena.

Kod primjene karboplatina postoji linearna povezanost između doze i koncentracije u plazmi ukupne i slobodne (ultrafiltrat) platine. Površina ispod krive (PIK) za ukupnu platinu takođe pokazuje linearan odnos sa dozom, kada je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min.

Ponovljeno doziranje tokom četiri uzastopna dana nije dovelo do akumulacije platine u plazmi. Nakon jednočasovne infuzije (20-520 mg/m2), nivoi ukupne platine i slobodne (ultrafiltrat) platine u plazmi opadaju bifazno prateći kinetiku prvog reda. Slobodna platina, u početnoj fazi (t alfa) ima poluvrijeme eliminacije oko 90 minuta, a u kasnijoj fazi (t beta) poluvrijeme eliminacije oko 6 sati. Slobodna platina je u obliku karboplatina u prva 4 sata nakon primjene.

Karboplatin se izlučuje prvenstveno putem urina, uz oporavak od oko 65% od primijenjene platine u roku od 24 sata. Većina lijeka se izlučuje u prvih 6 sati. Oko 32% od date doze karboplatina se izlučuje nepromijenjeno.

Vezivanje za proteine plazme u visini od 85-89%, karboplatin dostiže u roku od 24 sata od administracije, iako u prva 4 sata, samo do 29% doze je vezano za proteine plazme. Pacijenti sa lošom funkcijom bubrega mogu zahtijevati prilagođavanje doze zbog promijenjene farmakokinetike karboplatina.

Kod pedijatrijskih pacijenata klirens karboplatina varira za 3 do 4 puta. Kao i kod odraslih pacijenata, literatura ukazuje na to da bubrežna funkcija može doprinijeti varijacijama klirensa karboplatina.

Pokazano je da je djelovanje karboplatina embriotoksično i mutageno kod pacova. On je mutagen in vivo, kao i in vitro i mada karcinogeni potencijal karboplatina nije proučavan, pokazalo se da su jedinjenja sa sličnim mehanizmom djelovanja i mutagenošću kancerogena.

Voda za injekcije.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su navedeni u odjeljku 6.6 pod naslovom “Razblaživanje”.

Aluminijum reaguje sa karboplatinom što dovodi do formiranja precipitata i/ili smanjenja jačine lijeka.

Ovaj lijek ne smije doći u kontakt sa infuzionim setovima, špricevima i injekcionim iglama koje sadrže aluminijum, pošto se aktivnost antineoplastika može smanjiti.

Rok upotrebe neotvorenog lijeka

18 mjeseci

Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja:

Sadržaj bočice treba upotrebiti odmah nakon otvaranja, ili u roku do 14 dana na temperaturi do 25° C,

ako se lijek otvara i čuva u aseptičnim uslovima. U suprotnom, odgovornost snosi korisnik.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Prije primjene, lijek se mora razblažiti 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida i treba ga odmah primijeniti.

Hemijska i fizička stabilnost proizvoda, nakon razblaživanja, potvrđena je za period od 8 sati na 25° C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblažen rastvor treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne primijeni, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, osim ako se razblaženje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna staklena bočica hidrolitičke grupe I, zapremine 20 ml ili 50 ml. Bočica je zatvorena zatvaračem od bromobutilgume tip I (20 mm). Zatvarač je fiksiran aluminijumskim prstenom preko koga se nalazi polipropilenski disk. U bočici se nalazi 15 ml ili 45 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Bočice se pakuju u zaštitnu navlaku u cilju zaštite životne sredine, u slučaju da dođe do loma bočice. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica od 15 ml ili 45 ml, koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Rastvor za infuziju se, prije primjene, mora obavezno vizuelno pregledati zbog eventualnog prisustva čestica - precipitata.

Odlaganje:

Bilo koji neiskorišćen lijek ili otpadni materijal trebalo bi odlagati u skladu sa važećim propisima.

Razblaživanje:

Prije davanja infuzije, lijek se mora razblažiti sa 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida, do najniže koncentracije od 0,5mg/ml.

Vodič za bezbjedno rukovanje antineoplastičnim ljekovima

1. Samo osoblje obučeno za bezbjednu primjenu hemoterapijskih sredstava treba da obavlja pripremu lijeka za primjenu.

2.Priprema lijeka treba da se obavlja u posebnom, isključivo za tu svrhu, namijenjenom prostoru.

3. Treba koristiti zaštitne rukavice.

4. Treba preduzeti mjere opreza kako bi se izbjeglo da lijek slučajno dođe u dodir sa očima. U slučaju dodira sa očima, isprati vodom i / ili fiziološkim rastvorom.

5. Pripremu citotoksičnih preparata ne smiju da obavljaju trudnice.

6. Treba preduzeti adekvatnu zaštitu i mjere opreza prilikom uklanjanja opreme (špricevi, igle, itd) koja se koristi za rekonstituciju citotoksičnih ljekova. Sav iskorišćeni materijal, uključujući pri tome i tjelesni otpad, odnosno tjelesne izlučevine, se može odlagati stavljanjem u dvostruko zapečaćene polietilenske kese. Spaljivanje vršiti na temperaturi od 1000 ° C. Tečni otpad se može isprati velikom količinom vode.

7. Radnu površinu treba prekriti upijajućim papirom sa plastičnom pozadinom, koji služi za jednokratnu upotrebu.

8. Na svim špricevima i kompletima treba koristiti Luer-Lock-ov pribor. Kako bi se izbjeglo eventualno stvaranje aerosola, a da bi se umanjio pritisak, preporučuje se upotreba velike igle za bušenje, kao i igle za odvod vazduha.

Lijek Carboplasin, koncentrat za rastvor za infuziju sadrži aktivnu supstancu karboplatin, koja pripada grupi ljekova poznatih kao jedinjenja platine. Koristi se u terapiji raka (karcinoma).

Lijek Carboplasin, koncentrat za rastvor za infuziju se koristi za liječenje epitelijalnog karcinoma jajnika u uznapredovaloj fazi bolesti i za liječenje sitnoćelijskog (mikrocelularnog) karcinoma pluća.

Lijek Carboplasin ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na karboplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (vidjeti dio 6) ili ukoliko ste alergični na neki drugi lijek koji u svom sastavu ima platinu;
• ako imate teško oboljenje bubrega;
• ako imate manje krvnih ćelija nego što je normalno (Vaš doktor će ovo provjeriti kroz analizu krvne slike);
• ako imate tumor koji krvari;
• ako planirate da primite vakcinu protiv žute groznice ili ste je upravo primili.

Obavijestite svog ljekara ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas prije upotrebe ovog lijeka.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije upotrebe lijeka Carboplasin:

• ako ste trudni ili ako postoji šansa da ste trudni;
• ako dojite;
• ako imate blago oboljenje bubrega. Vaš ljekar će željeti da Vas redovno prati;
• ako ste stariji (preko 65 godina);
• ako ste u prošlosti bili liječeni cisplatinom ili sličnim ljekovima koji se koriste u terapiji karcinoma, karboplatin može izazvati abnormalnosti u vašem nervnom sistemu, kao što su osjećaj peckanja ili bockanja problemi sa sluhom i vidom. Vaš ljekar može željeti da redovno procjenjuje Vaše stanje;
• ako imate glavobolju, promjene mentalnih funkcija, konvulzije i vizuelne poremećaje od zamućenog vida do gubitka vida
• ako osjetite ekstremni umor i kratak dah sa smanjenim brojem crvenih krvnih zrnaca (hemolitička anemija, samostalno ili u kombinaciji sa niskim brojem trombocita, abnormalnim modricama (trombocitopenijom) i bolešću bubrega sa malo ili nimalo mokrenja (simptomi hemolitičko-uremijskog sindroma);
• ako imate groznicu (tjelesnu temperaturu veću od ili jednaku 38°C) ili drhtavicu, što bi mogli biti znak infekcije, odmah obavijestite svog ljekara. Možete biti u opasnosti od infekcije krvi.

U nekim slučajevima tokom liječenja karboplatinom biće Vam dati i ljekovi koji pomažu u smanjenju potencijalno po život opasne komplikacije poznate kao sindrom lize tumora, koja je uzrokovana hemijskim poremećajima u krvi usljed razgradnje umirućih ćelija raka koje otpuštaju svoj sadržaj u krvotok.

Primjena drugih ljekova

Poseban nadzor je potreban ukoliko uzimate druge ljekove jer neki mogu da stupe u interakciju sa karboplatinom, kao na primjer:

• istovremena primjena ljekova koji mogu da smanje broj ćelija u Vašoj krvi, može biti potrebna promjena doze ili frekvence primjene karboplatina
• istovremena primjena nekih antibiotika (aminoglikozidi, vankomicin i kapreomicin) može povećati rizik od problema sa bubrezima ili sluhom
• istovremena primjena nekih tableta za izbacivanje viška vode (diuretika) može povećati rizik od neželjenih efekata na funkciju bubrega ili sluh
• žive ili žive atenuisane vakcine (za vakcinu protiv žute groznice vidjeti dio 2 „Lijek Carboplasin ne smijete koristiti“)
• istovremena primjena ljekova za razređivanje krvi npr. varfarina, može zahtijevati češće praćenje koagulacije krvi;
• istovremena primjena fenitoina i fosfenitoina (koriste se za liječenje različitih tipova konvulzija i napada) može povećati rizik od pojave napada;
• drugi ljekovi koji smanjuju aktivnost imunog sistema (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus).

Obavijestite svog ljekara ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli da uzmete bilo koje druge ljekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

Uzimanje lijeka Carboplasin sa hranom ili pićem

Nije poznata interakcija između karboplatina i alkohola. Međutim, trebalo bi da se konsultujete sa svojim ljekarom o uticaju alkohola na jetru pri terapiji sa karboplatinom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lek.

Plodnost

Muškarcima koji su na terapiji ovim lijekom se ne preporučuje potomstvo tokom i do 6 mjeseci nakon liječenja. Muškarci koji su na terapiji lekom Carboplasin treba da potraže savjet o zamrzavanju sperme prije početka terapije, zbog mogućnosti nastanka trajnog steriliteta.

Liječenje karboplatinom može privremeno ili trajno smanjiti plodnost kod muškaraca i žena. Razgovarajte sa ljekarom ako imate dodatnih pitanja.

Trudnoća

Zbog mogućeg rizika od urođenih mana, pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste kontracepciju prije i tokom liječenja karboplatinom.

Dojenje

Nije poznato da li se karboplatin izlučuje u majčino mlijeko. Stoga, tokom liječenja karboplatinom treba prekinuti dojenje.

Uticaj lijeka Carboplasin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte voziti ili upravljati mašinama ako osjetite bilo kakvo neželjeno dejstvo koje može da utiče na Vašu sposobnost da vozite kao što su mučnina, povraćanje, pogoršanje vida ili promjene vida i sluha.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Carboplasin

Zatvarač bočice sadrži suvu prirodnu gumu (derivat lateksa) koja može izazvati alergijske reakcije.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Carboplasin se primjenjuje infuzijom u venu, u trajanju od 15 do 60 minuta.

Doziranje

Vaš ljekar će odrediti tačnu dozu karboplatina za Vas i koliko često se mora primjenjivati.

Doza će zavisiti od Vašeg zdravstvenog stanja, Vaše visine i tjelesne mase kao i od toga koliko dobro funkcionišu Vaši bubrezi. Vaš doktor će procijeniti koliko dobro rade Vaši bubrezi koristeći uzorke krvi ili urina. Imaćete redovne testove krvi nakon početka terapije. Možda ćete takođe imati analize oštećenja nerava i provjere sluha.

Između doza će obično proći 4 nedjelje

Ako ste uzeli više lijeka Carboplasin nego što je trebalo

Ovaj lijek se primjenjuje u bolnici, pod nadzorom ljekara. Malo je vjerovatno da će Vam biti dato

previše ili premalo lijeka, međutim, recite svom ljekaru ili medicinskoj sestri ako imate bilo kakvih nedoumica.

Ako prestanete da uzimate lijek Carboplasin

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Carboplasin može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako vam se javi neko od sljedećih teških neželjenih dejstava, odmah obavijestite Vašeg ljekara:

• Neuobičajene modrice, krvarenje, znaci infekcije kao što su bol u grlu ili povišena tjelesna temperatura;
• Teška alergijska reakcija (anafilaksa/anafilaktičke reakcije)- može se javiti iznenadni osip koji svrbi (koprivnjača), oticanje ruku, stopala, članaka, lica, usana, usta ili grla (što može izazvati poteškoće pri gutanju ili disanju), možete imati osjećaj da ćete izgubiti svijest.
• grčevi u mišićima, slabost mišića, konfuzija, gubitak ili poremećaji vida, nepravilan rad srca, bubrežna insuficijencija, abnormalni rezultati testova krvi (simptomi sindroma lize tumora koji mogu biti uzrokovani brzom razgradnjom tumorskih ćelija) (vidjeti dio 2).

Ovo su ozbiljna neželjena dejstva. Možda će vam trebati hitna medicinska pomoć.

Veoma često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• promjene u broju bijelih i crvenih krvnih ćelija i trombocita (mijelosupresija)
• umor, kratak dah i bljedilo, uzrokovano anemijom (stanje kod kojeg dolazi do smanjenja broja crvenih krvnih ćelija)
• povećanje koncentracije uree u krvi
• abnormalne vrijednosti enzima jetre
• mučnina ili povraćanje
• bol i grčevi u stomaku
• smanjenje koncentracije natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma u Vašoj krvi
• smanjene vrijednosti renalnog klirensa kreatinina

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• proliv ili zatvor
• osip i/ili svrab kože
• zujanje u ušima ili pogoršanje sluha
• gubitak kose
• simptomi slični gripu
• simptomi infekcije, kao što su groznica ili bol u grlu
• simptomi teške alergijske reakcije, uključujući iznenadno šištanje pluća ili tjeskobu u grudima, otok očnih kapaka, lica ili usana, crvenilo lica, nizak krvni pritisak, pojačan rad srca, koprivnjača, kratak dah, vrtoglavica i anafilaktički šok
• trnci i obamrlost u šakama, stopalima, rukama ili nogama
• osjećaj peckanja ili bockanja
• smanjen tetivni refleks
• promjene ili gubitak ukusa
• privremeno pogoršanje ili poremećaj u vidu
• poremećaji u srčanom radu
• stezanje u grudima ili šištanje u plućima
• intersticijalna bolest pluća (grupa oboljenja pluća, kod kojih dolazi do zapaljenja plućnog tkiva)
• bolne usne ili čirevi u ustima (poremećaji sluznice usta)
• bol ili nelagodnost u kostima, zglobovima, mišićima ili okolnim strukturama (mišićno-skeletni poremećaj)
• problem sa bubrezima ili urinom
• izraziti umor/slabost (astenija)
• povećanje nivoa bilirubina i kreatinina u krvi
• povećanje nivoa mokraćne kiseline u krvi, koja može dovesti do gihta

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• privremen gubitak vida
• osjećate se loše uz groznicu praćenu smanjenim brojem bijelih krvnih zrnaca (febrilna neutropenija)

Veoma rijetko ( neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• stvaranje ožiljaka na plućima, što može izazvati kratak dah i/ili kašalj (fibroza pluća)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

• karcinom uzrokovan liječenjem karboplatinom (sekundarni maligniteti)
• hemolitičko-uremijski sindrom (bolest koja se karakteriše akutnom bubrežnom slabošću)
• suva usta, umor i glavobolja zbog prekomjernog gubitka vode iz organizma (dehidratacija)
• gubitak apetita, anoreksija
• moždani udar
• izrazito oštećena funkcija jetre, oštećenje ili smrt ćelija jetre
• srčana slabost
• opstrukcija krvnih puteva (embolija)
• promjene u krvnom pritisku (visok krvni pritisak (hipertenzija) ili nizak krvni pritisak (hipotenzija))
• poremećaji kože poput koprivnjače, osipa, crvenila (eritem) ili svraba kože
• otok ili bol na mjestu primjene injekcije
• skup simptoma poput glavobolje, izmijenjene mentalne funkcije, napadi i vizuelni poremećaji od zamućenog vida do gubitka vida (simptomi reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije, rijetkog neurološkog poremećaja)
• upala gušterače (pankreatitis)
• bol ili upala u ustima (stomatitis)
• infekcija pluća

Karboplatin može dovesti do poremećaja u krvi, jetri i bubrezima. Vaš ljekar će uzimati uzorke Vaše krvi, kako bi to provjerio.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon „Važi do“.

Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne držati u frižideru i ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja:

Sadržaj bočice treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja, ili u roku do 14 dana na temperaturi do 25 °C, ako se lijek otvara i čuva u aseptičnim uslovima. U suprotnom, odgovornost snosi korisnik.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Prije primjene, lijek se mora razblažiti 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida i treba ga odmah primijeniti.

Hemijska i fizička stabilnost proizvoda, nakon razblaživanja, potvrđena je za period od 8 sati na 25 °C. S mikrobiološke tačke gledišta, razblažen rastvor treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne primijeni, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, osim ako se razblaženje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Carboplasin

Aktivna supstanca:

• 1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10mg karboplatina.
• Jedna bočica od 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 150 mg karboplatina. Jedna bočica od 45 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 450 mg karboplatina.

Pomoćne supstance:

• Voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Carboplasin i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju. Bistar, bezbojan do svijetložut rastvor.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna staklena bočica hidrolitičke grupe I, zapremine 20 ml ili 50 ml. Bočica je zatvorena zatvaračem od bromobutilgume tip I (20 mm). Zatvarač je fiksiran aluminijumskim prstenom preko koga se nalazi polipropilenski disk. U bočici se nalazi 15 ml ili 45 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Bočice se pakuju u zaštitnu navlaku u cilju zaštite životne sredine, u slučaju da dođe do loma bočice. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica od 15 ml ili 45 ml, koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

S.C. SINDAN - PHARMA S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd., Sector 1, Bukurešt, Rumunija

ACTAVIS ITALY S.P.A.

Viale Pasteur 10, Nerviano, Milano, Italija

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Carboplasin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10mg/ml, bočica staklena, 1 x 15ml: 2030/22/2746 - 8002 od 08.12.2022. godine

Carboplasin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10mg/ml, bočica staklena, 1 x 45ml: 2030/22/2744 - 8003 od 08.12.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2022. godine.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Uputstva za upotrebu – Citotoksično

Lijek karboplatin se primjenjuje samo intravenski.

Preporučena doza karboplatina kod odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (npr. klirens kreatinina >60ml/min), koji prethodno nijesu primali terapiju, iznosi 400 mg/m2 tjelesne površine, kao pojedinačna intravenska doza primijenjena infuzijom u trajanju od 15 do 60 minuta. Alternativno, za određivanje doze može se koristiti dolje navedena Kalvertova formula:

Doza (mg) = ciljna PIK (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25)

Napomena: primjenom Kalvertove formule ukupna doza karboplatina se izražava u mg, ne u mg/m2.

Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od prethodnog terapijskog ciklusa karboplatinom i/ili dok broj neutrofila ne dostigne najmanje 2000 ćelija/mm3, a broj trombocita najmanje 100000 ćelija/mm3.

Smanjenje inicijalne doze za 20%-25% se preporučuje kod pacijenata kod kojih postoje faktori rizika kao što su prethodno liječenje mijelosupresije i loš status (ECOG-Zubrod 2-4 ili Karnofsky ispod 80).

Preporučuje se da se tokom prvog ciklusa karboplatina krvna slika kontroliše nedjeljno a radi prilagođavanja doze i planiranja daljeg liječenja.

Igle i intravenski setovi koji sadrže aluminijum koji može doći u kontakt sa karboplatinom, ne smiju se koristiti za pripremu ili primjenu lijeka. Aluminijum reaguje sa karboplatinom što dovodi do formiranja precipitata i/ili smanjenja jačine lijeka.

Potrebno je preduzeti odgovarajuće bezbjednosne mjere za opasne supstance tokom rukovanja i primjene ovog lijeka. Osoblje koje rukuje ovim lijekom treba da bude dobro obučeno za rad sa citotoksičnim ljekovima i zaštićeno odgovarajućom opremom (zaštitne rukavice, maska za lice i zašitna odjeća).

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, treba primjenjivati niže doze karboplatina (prema Kalvertovoj formuli) i često kontrolisati hematološke i parametre bubrežne funkcije.

Pacijenti sa klirensom kreatinina ispod 60ml/min imaju povećan rizik od razvoja teške mijelosupresije. Frekvenca pojave teške leukopenije, neutropenije ili trombocitopenije je održavana na oko 25%, primjenom sljedećeg režima doziranja:

Postoje ograničeni podaci o primjeni injekcija karboplatina kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15 mm/min ili manjim, tako da se ne može dati preporuka za doziranje.

Sve gore navedene preporuke za doziranje se odnose na inicijalni terapijski ciklus. Doziranje u sljedećim terapijskim ciklusima treba prilagoditi podnošljivosti terapije od strane pacijenata i prihvatljivom nivou mijelosupresije.

Kombinovana terapija

Optimalna primjena karboplatina u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim ljekovima zahtijeva prilagođavanje doze u zavisnosti od lijeka koji se istovremeno primjenjuje i usvojenog protokola liječenja.

Pedijatrijska populacija

Podaci o primjeni karboplatina kod pedijatrijskih pacijenata su nedovoljni da bi se dale preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijih od 65 godina, prilagođavanje karboplatina je potrebno tokom prvog i sljedećih terapijskih ciklusa, u zavisnosti od opšteg stanja pacijenta.

Rastvaranje i razblaživanje

Prije davanja infuzije, lijek se mora razblažiti sa 5% rastvorom dekstroze ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida, do najniže koncentracije od 0,5mg/ml.

Inkompatibilnosti

Karboplatin može reagovati sa aluminijumom i stvoriti crni precipitat. Za pripremu i primjenu karboplatina se ne smiju koristiti igle, špricevi, kateteri ili kompleti za intravensku primjenu koji sadrže aluminijum koji može doći u kontakt sa karboplatinom. Precipitacija može dovesti do smanjenja antineoplastične akrivnosti.

Rok upotrebe i čuvanje

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu.

Prije otvaranja bočice

Čuvati na temperaturi do 25ºC. Ne držati u frižideru i ne zamrzavati. Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon razblaživanja

Hemijska i fizička stabilnost proizvoda, nakon razblaživanja, potvrđena je za period od 8 sati na 25° C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblažen rastvor treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne primijeni, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, osim ako se razblaženje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

UPUTSTVA ZA UPOTREBU/RUKOVANJE, VODIČ PRIPREMU I ODLAGANJE MATERIJALA ZA KARBOPLATIN

Rukovanje karboplatinom

Kao i kod drugih antineoplastičnih agenasa, priprema i rukovanje karboplatinom mora da se vrši sa oprezom.

Prilikom rukovanja karboplatinom treba preduzeti sljedeće zaštitne mjere:

Osoblje treba da bude obučeno za odgovarajuće tehnike za rekonstituciju i rukovanje.

1. Karboplatin treba da pripremaju za primjenu samo profesionalci koji su obučeni za bezbjednu upotrebu hemoterapeutskih sredstava. Osoblje koje rukuje lijekom Carboplasin treba da nosi zaštitnu odjeću: naočare, mantil i rukavice i maske za jednokratnu upotrebu.

2. Treba definisati određeno mjesto za pripremu šprica (poželjno pod sistemom laminarnog protoka), sa radnom površinom zaštićenom upijajućim papirom za jednokratnu upotrebu sa plastičnom podlogom

3. Sve predmete koji se koriste za rekonstituciju, primjenu ili čišćenje (uključujući rukavice) treba odložiti u kese za odlaganje otpada visokog rizika, za spaljivanje na visokim temeraturama.

4. Prolivanje ili curenje treba tretirati razblaženim rastvorom natrijum hipohlorita (1% raspoloživog hlora), poželjno natapanjem, a zatim vodom. Sav kontaminirani materijal i materijal za čišćenje treba staviti u kese za odlaganje otpada visokog rizika, za spaljivanje. Slučajan kontakt sa kožom ili očima treba odmah tretirati obilnim ispiranjem sa vodom, ili sapunom i vodom, ili rastvorom natrijum bikarbonata. Ipak, nemojte oljuštiti kožu pregrubim kontaktom četkom. U tom slučaju treba potražiti medicinsku pomoć. Uvijek operite ruke nakon skidanja rukavica.

Priprema infuzionog rastvora

Prije davanja infuzije, lijek se mora razblažiti sa 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida, do najniže koncentracije od 0,5mg/ml.

Odlaganje

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Sav materijal koji se koristi za pripremu, primjenu ili na neki drugi način dolazi u kontakt sa karboplatinom treba da se podvrgne odlaganju u skladu sa lokalnim smjernicama za rukovanje citotoksičnim jedinjenjima.