CARBOPLATIN ACCORD 10mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Carboplatin Accord je indikovan za liječenje:

1. Epitelijalnog karcinoma ovarijuma u uznapredovaloj fazi bolesti i to:

• Kao prva linija terapije
• Kao druga linija terapije, u slučajevima kada ni jedna druga terapija nije dala rezultate

2. Mikrocelularnog karcinoma pluća.

Doziranje i način primjene

Lijek karboplatin se primjenjuje samo intravenski.

Preporučena doza karboplatina kod odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (npr. klirens kreatinina >60ml/min), koji prethodno nijesu primali terapiju, iznosi 400 mg/m2 tjelesne površine, kao pojedinačna intravenska doza primijenjena infuzijom u trajanju od 15 do 60 minuta. Alternativno, za određivanje doze može se koristiti dolje navedena Kalvertova formula:

Doza (mg) = ciljna PIK (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25)

Napomena: primjenom Kalvertove formule ukupna doza karboplatina se izražava u mg, ne u mg/m2.

Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od prethodnog terapijskog ciklusa karboplatinom i/ili dok broj neutrofila ne dostigne najmanje 2000 ćelija/mm3, a broj trombocita najmanje 100000 ćelija/mm3.

Smanjenje inicijalne doze za 20%-25% se preporučuje kod pacijenata kod kojih postoje faktori rizika kao što su prethodno liječenje mijelosupresije i loš status (ECOG-Zubrod 2-4 ili Karnofsky ispod 80).

Preporučuje se da se tokom prvog ciklusa karboplatina krvna slika kontroliše nedjeljno, a radi prilagođavanja doze i planiranja daljeg liječenja.

Igle i intravenski setovi koji sadrže aluminijum koji može doći u kontakt sa karboplatinom, ne smiju se koristiti za pripremu ili primjenu lijeka. Aluminijum reaguje sa karboplatinom što dovodi do formiranja precipitata i/ili smanjenja jačine lijeka.

Potrebno je preduzeti odgovarajuće bezbjednosne mjere za opasne supstance tokom rukovanja i primjene ovog lijeka. Osoblje koje rukuje ovim lijekom treba da bude dobro obučeno za rad sa citotoksičnim ljekovima i zaštićeno odgovarajućom opremom (zaštitne rukavice, maska za lice i zaštitna odjeća).

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, treba primjenjivati niže doze karboplatina (prema Kalvertovoj formuli) i često kontrolisati hematološke i parametre bubrežne funkcije.

Pacijenti sa klirensom kreatinina ispod 60ml/min imaju povećan rizik od razvoja teške mijelosupresije. Frekvenca pojave teške leukopenije, neutropenije ili trombocitopenije je održavana na oko 25%, primjenom sljedećeg režima doziranja:

Postoje ograničene podaci o primjeni injekcija karboplatina kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15 mm/min ili manjim, tako da se ne može dati preporuka za doziranje.

Sve gore navedene preporuke za doziranje se odnose na inicijalni terapijski ciklus. Doziranje u sljedećim terapijskim ciklusima treba prilagoditi podnošljivosti terapije od strane pacijenata i prihvatljivom nivou mijelosupresije.

Kombinovana terapija

Optimalna primjena karboplatina u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim ljekovima zahtijeva prilagođavanje doze u zavisnosti od lijeka koji se istovremeno primjenjuje i usvojenog protokola liječenja.

Pedijatrijska populacija

Podaci o primjeni karboplatina kod pedijatrijskih pacijenata su nedovoljni da bi se dale preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijih od 65 godina, prilagođavanje karboplatina je potrebno tokom prvog i sljedećih terapijskih ciklusa, u zavisnosti od opšteg stanja pacijenta.

Rastvaranje i razblaživanje

Lijek se prije primjene mora razblažiti; vidjeti dio 6.6.

Karboplatin je kontraindikovan kod pacijenata:

- sa povećanom osjetljivošću na aktivnu supstancu ili pomoćne supstance navedene u dijelu 6.1;

- sa postojećom teškom mijelosupresijom;

- sa postojećim teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), osim ako ljekar procijeni

da je korist za pacijenta veća od rizika

- sa tumorima koji krvare;

- koji istovremeno sa ovim lijekom treba da prime i vakcinu protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5);

- sa preosjetljivošću na karboplatin ili supstance koje sadrže platinu u anamnezi

Prodešavanje doze omogućava primjenu lijeka kod blagih oštećenja (vidjeti dio 4.2).

Mijelosupresija

Mijelosupresija, kao posljedica primjene karboplatina, je blisko povezana sa bubrežnim klirensom: kod pacijenata sa abnormalnom funkcijom bubrega ili kod pacijenata koji istovremeno dobijaju terapiju drugim ljekovima sa nefrotoksičnim potencijalnom će se najverovatnije javiti teška ili produžena mijelosupresija, naročito trombocitopenija.

Parametre renalne funkcije treba procjenjivati prije, tokom i nakon završetka terapije karboplatinom. Početnu dozu karboplatina kod ovih grupa pacijenata treba odgovarajuće smanjiti (vidjeti dio 4.2.), a efekte lijeka pažljivo pratiti čestim analizama krvne slike u periodu između terapijskih ciklusa. Mijelosupresivni efekti mogu biti aditivni kod pacijenata koji primaju konkomitantnu hemoterapiju.

Krvnu sliku (uključujući trombocite, leukocite i hemoglobin) treba prekontrolisati tokom i nakon završetka terapije. Kombinovana terapija sa drugom mijelosupresivnim ljekovima može zahtijevati promjenu doziranja/rasporeda primjene lijeka, da bi se smanjili aditivni efekti.

Terapiju, generalno, ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od prethodnog terapijskog ciklusa karboplatinom, kako bi se krvni elementi vratili na zadovoljavajući nivo.

Pacijenti sa teškom ili perzistentnom mijelosupresijom su pod većim rizikom od pojave komplikacija infekcija, uključujući i fatalne ishode (vidjeti dio 4.8). Ukolko se nešto od ovoga javi, terapiju treba prekinuti i razmotriti promjenu doze ili prekid terapije karboplatinom.

Alergijske reakcije

Kao i kod drugih ljekova koji sadrže platinu, alergijske reakcije najčešće se javljaju tokom primjene lijeka i zahtijevaju prestanak primjene lijeka. Pacijente treba pažljivo pratiti i obezbijediti im simptomatsku terapiju (uključujući antihistaminike, adrenalin i/ili glukokortikoide). Ukrštene reakcije, ponekad fatalne, zabilježene su tokom primjene svih preparata koji sadrže platinu (vidjeti djelove 4.3. i 4.8.).

Zatvarač bočice sadrži priprodnu suvu gumu (derivat lateksa), koji može izazvati alergijsku reakciju.

Renalna toksičnost

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, efekat karboplatina na hematopoetski sistem je izraženiji i dugotrajniji nego kod pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom. U ovoj rizičnoj grupi pacijenata, terapija karboplatinom mora da se sprovodi sa posebnim oprezom (vidjeti dio 4.2).

Upozorenja

Karboplatin treba davati pacijentima isključivo pod nadzorom ljekara specijaliste, koji ima iskustva u primjeni antineoplastičnih ljekova. Treba da budu dostupne dijagnostičke i terapijske procedure za sprovodjenje terapije i kontrolu mogućih komplikacija.

Krvna slika, kao i testovi za ispitivanje funkcije jetre i bubrega moraju se redovno sprovoditi. Krvnu sliku treba prekontrolisati prije početka terapije karboplatinom, a kasnije jednom nedjeljno. Primjenu lijeka treba obustaviti ukoliko rezultati testova ukazuju na supresiju kostne srži ili poremećaje funkcije bubrega ili jetre.

Hematološka toksičnost

Leukopenija, neutropenija i trombocitopenija su dozno-zavisne i ograničavaju doziranje. Krvnu sliku treba često pratiti u toku primjene karboplatina, kao i u slučaju pojave toksičnosti, sve dok se ne postigne oporavak. Najniža vrijednost se prosječno javlja 21. dana kod pacijenata na monoterapiji karboplatinom i 15. dana kod pacijenata koji dobijaju karboplatin u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima. Po pravilu, pojedinačne, intermitentne cikluse karboplatina ne treba ponavljati dok se ne normalizuje broj leukocita, neutrofila i trombocita. Najniži nivoi trombocita najčešće se javljaju između 14. i 21. dana od primjene karboplatina. Veće smanjenje se vidi kod pacijenata koji su prethodno primili ekstenzivnu mijelosupresivnu hemoterapiju. Najniži nivoi bijelih krvnih ćelija se javljaju uglavnom između 14. i 28.dana od početka terapije. Ako broj neutrofila padne ispod 2000 ćelija/mm3 ili trombocita manje od 100.000 ćelija/mm3, treba uzeti u obzir odlaganje terapije karboplatinom dok oporavak parametara kostne srži ne bude očigledan. Ovaj oporavak obično traje 5 do 6 nedjelja. Transfuzije mogu biti neophodne i preporučuje se smanjenje doze za naknadni tretman.

Anemija je česta i kumulativna i veoma rijetko zahtijeva primjenu transfuzije.

Hemolitičko-uremijski sindrom (eng. Haemolytical Uraemic Syndrome - HUS)

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je neželjeno dejstvo koja može ugroziti život. Primjena karboplatina mora se prekinuti kod prvih znakova koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku hemolitičku anemiju, kao što je naglo opadanje hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, povećanje serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, uree u krvi ili LDH. Bubrežna insuficijencija može biti ireverzibilna i nakon prekida terapije može zahtijevati dijalizu.

Slučajevi akutne promijelocitne leukemije i mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloidna leukemija su zabilježeni nekoliko godina nakon terapije karboplatinom ili drugom antineoplastičnom terapijom.

Veno-okluzivna bolest jetre

Zabilježeni su i slučajevi veno-okluzivne bolesti jetre (sindrom opstrukcije sinusioda jetre), od kojih su neki bili fatalni. Pacijente treba pažljivo pratiti na pojavu zakova i simptoma abnormalnosti funkcije jetre ili portalne hipertenzije, koji nijesu očigledno posljedica metastaza u jetri.

Sindrom lize tumora (eng. Tumour lysis syndrome - TLS)

U postmarketinškom praćenju sindrom lize tumora je prijavljen kod pacijenata nakon primjene karboplatina, kao monoterapije, ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima. Pacijente kod kojih postoji rizik od pojave sindroma lize tumora, kao što su oni sa brzorastućim tumorima, sa velikom tumorskom masom ili visoko osjetljivi na citotoksične ljekove, treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Renalna toksičnost

Učestalost i ozbiljnost nefrotoksičnosti izraženiji su kod pacijenata čija je funkcija bubrega bila oštećena prije primjene karboplatina. Nije jasno ustanovljeno da li odgovarajuća hidratacija može spriječiti oštećenje bubrega kod ovih pacijenata, ali smanjenje doze ili prekid terapije su neophodni ukoliko postoji težak poremećaj parametara ispitivanja funkcije bubrega. Oštećenje funkcije bubrega se češće javlja kod pacijenata kod kojih se prethodno javila nefrotoksičnost, kao posljedica primjene cisplatina.

Neurotoksičnost

Iako su znaci periferne neurološke toksičnosti, generalno, česti i blagi, ograničeni na paresteziju i sniženje koštano-tetivnih refleksa, njihova učestalost je povećana kod pacijenta starijih od 65 godina i/ili kod kod pacijenta koju su prethodno dobijali cisplatin. Praćenje pacijenta i neurološke preglede treba redovno sprovoditi.

Poremećaji vida, uključujući gubitak vida, zabilježeni su kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom poslije primjene injekcija karboplatina u dozama većim od preporučenih. Do oporavka vida, potpunog ili u značajnom stepenu, dolazi u nedjeljama poslije prekida primjene ovih visokih doza lijeka.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome PRES)

Zabilježeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali karboplatin u kombinaciji sa hemoterapijom. Javlja se rijetko i reverzibilan je (prestaje nakon obustavljanja terapije), pri čemu se brzo razvija neurološki poremećaj koji obuhvata epileptičke napade, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, sljepilo i druge poremećaje vida i neurološke poremećaje (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije se zasniva na radiološkoj potvrdi, najbolje primjenom magnetne rezonance.

Primjena kod starijih pacijenata

U studijama koje su uključile kombinovanu terapiju karboplatinom i ciklofosfamidom, kod starijih pacijenata koji su dobijali karboplatin bila je veća vjerovatnoća za nastanak teške trombocitopenije, u poređenju sa mlađim pacijentima. Pošto je bubrežna funkcija kod starih često smanjena, to treba uzeti u obzir kod određivanja doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kod djece nije utvrđena.

Ostalo

Tokom terapije karboplatinom zabilježena su oštećenja sluha. Ototoksičnost može da bude izraženija kod djece i češće se javlja kod pacijenata koji su prethodno liječeni cisplatinom. Slučajevi vremenski odloženog gubitka sluha su bili zabilježeni u pedijatrijskoj populaciji pacijenata. Kod ove populacije se preporučuje dugotrajno audiometrijsko praćenje.

Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata sa oslabljenim imunitetom zbog primjene hemoterapijskih agenasa, uključujući karboplatin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjeći kod pacijenata koji primaju karboplatin. Mrtve ili inaktivisane vakcine mogu se primjenjivati. Međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen.

Opremu koja sadrži aluminijum ne treba koristiti tokom pripreme i primjene karboplatina (vidjeti dio 4.5).

Karboplatin može reagovati sa aluminijumom i dovesti do nastanka crnog precipitata. Igle, špricevi, kateteri ili kompleti za IV primjenu lijeka koji sadrže aluminijum i koji mogu doći u kontakt sa karboplatinom, ne treba koristiti za pripremanje i primjenu lijeka.

Zbog povećanog rizika od tromboze kod postojanja tumora, česta je antikoagulantna terapija. Zbog velike intraindividualne varijabilnosti u koagulaciji krvi tokom bolesti i eventualnih interakcija između oralnih antikoagulansa i antikancerskih ljekova, potrebno je, ako se odluči da se pacijentu da oralni antikoagulans, povećati učestalost kontrole INR.

Potreban je oprez i mnogo češća kontrola i praćenje INR tokom istovremene primjene varfarina i karboplatina, jer je zabilježeno povećanje INR.

Istovremena primjena je kontraindikovana

- Vakcinacija protiv žute groznice: rizik od vakcinalne bolesti (vidjeti dio 4.3.).

Istovremena primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)

- Žive atenuisane vakcine (izuzev žute groznice koja je kontraindikovana): rizik od sistemske, moguće fatalne bolesti. Rizik je povećan kod imunusuprimiranih osoba zbog prirode bolesti. Primjenjivati inaktivisane vakcine, ako postoje (poliomijelitis).

- Fenitoin, fosfenitoin: rizik od egzacerbacije konvulzija zbog smanjene intestinalne resorpcije fenitoina usljed primjene citotoksičnog lijeka ili povećan rizik od toksičnosti, ili gubitak efikasnosti citotoksičnog lijeka zbog povećanog hepatičkog metabolizma izazvanog fenitoinom

Istovremenu primjenu treba razmotriti

- Ciklosporin (i ekstrapolacijom takrolimusa i sirolimusa): izražena imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

- Nefrotoksični ili ototoksični ljekovi, kao što su aminoglikozidi, vankomicin, kapreomicin i diuretici, jer može doći do pojačanja ili pogoršanja toksičnosti zbog uticaja karboplatina na renalni klirens ovih supstanci.

- Aminoglikozidi: istovremenu primjenu karboplatina i aminoglikozida treba razmotriti zbog kumulativne nefrotoksičnosti i toksičnog dejstva na sluh, posebno kod pacijenata sa teško oštećenom bubrežnom funkcijom.

- Diuetici Henleove petlje: istovremenu primjenu karboplatina i diuretika Henleove petlje treba razmotriti zbog kumulativne nefrotoksičnosti i toksičnosti za sluh.

Primjena karboplatina u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim agensima mora veoma pažljivo da se planira kada su u pitanju doziranje i vrijeme primjene, da bi se minimizirala aditivna dejstava.

Plodnost

Supresija gonada koja dovodi do amenoreje i azospermije, može se javiti kod pacijenata koji primaju antineoplastičnu terapiju. Ovi efekti su izgleda povezani sa dozom i dužinom primjene i mogu da budu ireverzibilni. Predviđanje stepena oštećenja funkcije testisa i ovarijuma je komplikovano zbog česte kombinovane primjene više antineoplastičnih ljekova. Tada je teško procijeniti efekte pojedinačnih ljekova.

Muškarcima u godinama polne zrelosti koji su na terapiji karboplatinom se ne preporučuje potomstvo tokom trajanja terapije, kao i u periodu do 6 mjeseci nakon završetka terapije. Takođe, preporučuje se da potraže savjet o čuvanju sperme prije početka terapije, zbog mogućnosti nastanka ireverzibilnog steriliteta zbog primjene karboplatina.

Trudnoća

Injekcije karboplatina mogu izazvati oštećenje fetusa kada se primijene kod trudnica Pokazano je da su injekcije karboplatina embriotoksične i teratogene kod pacova koji su primali lijek tokom perioda organogeneze. Kontrolisane studije kod trudnica nijesu sprovedene.

Bezbjedna primjena karboplatina u trudnoći nije utvrđena. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost. Pokazano je da je karboplatin embriotoksičan i teratogen kod pacova i mutagen in vivo i in vitro.

Bezbjedna upotreba karboplatina tokom trudnoće nije utvrđena: studije kod životinja pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti 5.3.). I muškarci i žene koje primaju karboplatin treba da budu informisani o potencijalnom riziku na štetne efekte na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Za žene koje su trudne ili planiraju potomstvo za vrijeme terapije savjetuje se korišćenje efikasne kontracepcije. Karboplatin ne treba koristiti kod trudnica, osim ukoliko korist za majku ne prevazilazi mogući rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se karboplatin izlučuje u humano mlijeko.

Zbog mogućih štetnih efekata na odojče, ako je tokom perioda dojenja neophodna primjena lijeka, dojenje se mora prekinuti.

Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, karboplatin može izazvati mučninu, povraćanje, poremećaje vida i ototoksičnost. Zbog toga, pacijente treba upozoriti na moguć uticaj ovih neželjenih dejstava na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Učestalost prijavljenih neželjenih dejstava je zasnovana na kumulativnoj bazi podataka 1893 pacijenta koji su dobijali karboplatin kao monoterapiju i postmarketinškom iskustvu.

Neželjena dejstva su prikazana prema MedDRA klasifikaciji, korišćenjem sljedećih kategorija učestalosti:

• Veoma često (≥ 1/10)
• Često (≥ 1/100 do < 1/10)
• Povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100)
• Rijetko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000)
• Veoma rijetko (< 1/10,000)
• Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Klasa sistema organa	Učestalost	MedDRA termin
Neoplazme, maligne i benigne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)	Nepoznato	Sekundarni malignitet povezan sa terapijom
Infekcije i infestacije	Često	Infekcije*
	Nepoznato	Pneumonija
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	Trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, anemija
	Često	Hemoragija*
	Nepoznato	Insuficijencija koštane srži, hemolitički- uremički sindrom
	Rijetko	febrilna neutropenija
Poremećaji imunog sistema	Često	Preosjetljivost, anafilaktoidna reakcija
Poremećaji metabolizma i ishrane	Nepoznato	Dehidratacija, anoreksija, sindrom lize tumora
	Rijetko	Hiponatrijemija
Poremećaji nervnog sistema	Često	Periferna neuropatija, parestezije, smanjenje koštano-tetivnih refleksa, senzorni poremećaj, disgeuzija
	Nepoznato	Cerebrovaskularni događaj*
Poremećaji oka	Često	Poremećaj vida, (uključujući rijetke slučajeve gubitka vida)
Poremećaji uha i centra za ravnotežu	Često	Ototoksičnost
Kardiološki poremećaji	Često	Kardiovaskularne bolesti*
	Nepoznato	Srčana insuficijencija*
Vaskularni poremećaji	Nepoznato	Embolija*, hipertenzija, hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Često	Respiratorne bolesti, intersticijalna bolest pluća, bronhospazam
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Povraćanje, mučnina, abdominalni bol
	Često	Dijareja, opstipacija, oštećenje mukoznih membrana
	Nepoznato	Stomatitis, pankreatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Često	Alopecija, oboljenje kože
	Nepoznato	Urtikarija, osip, eritem, pruritus
Poremećaji mišićno-skeletnog, i vezivnog tkiva	Često	Mišično-skeletne bolesti
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Često	Urogenitalne bolesti
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Često	Astenija
	Nepoznato	Nekroza na mjestu injekcije, rekacija na mjestu injekcije, ekstravazacija na mjestu davanja injekcije, eritem na mjestu injekcije, slabost
Laboratorijska ispitivanja	Veoma često	Smanjen renalni klirens kreatinina, povećana koncentracija uree u krvi, povećana alkalna fosfataza (ALT) u krvi, povećana aspartat- aminotransferaza (AST) u krvi, abnormalni funkcionalni testovi jetre, smanjen natrijum u krvi, smanjen kalijum u krvi, smanjen kalcijum u krvi, smanjen magnezijum u krvi
	Često	Povećan bilirubin u krvi, povećan kreatinin u krvi, povećana mokraćna kiselina u krvi

*: Fatalno u <1%, fatalni kardiovaskularni događaji u <1% uključujući srčanu insuficijenciju, emboliju i cerebrovaskularne kombinovane događaje.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:

Mijelosupresija je toksična reakcija koja ograničava dozu karboplatina. Kod pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima, trombocitopenija sa brojem trombocita manjim od 50 000/mm3 se javljala kod 25% pacijenata, neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 000/mm3 kod 18% pacijenata i leukopenija sa brojem bijelih krvnih zrnaca manjim od 2 000/mm3 kod 14% pacijenata. Najniža vrijednost se obično javljala 21.dana. Mijelosupresija se može pogoršati kombinacijom karboplatina s drugim mijelosupresivnim suspstancama ili terapijama.

Mijelotoksičnost je mnogo teža kod prethodno liječenih pacijenata, posebno kod pacijenata prethodno liječenih cisplatinom i pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom. Kod pacijenta koji su lošeg opšteg stanja, takođe dolazi do izražene leukopenije i trombocitopenije. Ovi efekti, iako obično reverzibilni, dovode do infekcija i hemoragijskih komplikacija kod 4%, odnosno 5% pacijenata koji su dobijali karboplatin. Ove komplikacije dovode do smrtnog ishoda kod manje od 1% pacijenata.

Anemija sa vrijednošću hemoglobina ispod 8 g/dl, zapažena je kod 15% pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima. Učestalost anemije raste sa povećanjem izloženosti karboplatinu.

Mijelosupresija može biti ozbiljnija i može trajati duže kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, koji su prethodno primali agresivnu terapiju, lošim perfomansama, kod pacijenata starijih od 65 godina.

Kod maksimalno tolerisanih doza karboplatina koji se primjenjuje kao pojedinačna terapija, trombocitopenija, sa brojem trombocita manjim od 50 x 109 /L, se javljala približno kod trećine pacijenata. Najniža vrijednost se obično javljala između 14. i 21. dana, sa oporavkom u roku od 35 dana od početka terapije.

Leukopenija se javila kod približno 20% pacijenata. Najniži nivo opaža se između 14. i 18. dana i oporavak je sporiji, a najčešće se javlja u roku od 42 dana od početka terapije.

Neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 X 109/L se javlja približno kod petine pacijenata.

Nivo hemoglobina manji od 9,5 mg/100ml se javio kod 48% pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima.

Benigne neoplazme, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)

Prijavljeni su sekundarni akutni maligni tumori kod pacijenata koji primaju kombinovanu citostatsku terapiju koja uključuje karboplatin.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma rijetko se javljala fibroza pluća koja se manifestuje stezanjem u grudima i dispnejom. Ovo treba razmotriti ako se isključi stanje plućne preosjetljivosti (vidjeti pod ,,Opšti poremećaji’’ u nastavku teksta).

Gastrointestinalni poremećaji

Povraćanje se javlja kod 65% pacijenata, od kojih je kod jedne trećine u teškom obliku. Mučnina se javlja kod dodatnih 15% pacijenata. Pacijenti koji su prethodno bili na terapiji (posebno pacijenti prethodno liječeni cisplatinom) skloniji su povraćanju.

Mučnina i povraćanje se obično odloženo javljaju, 6-12 h nakon primjene karboplatina, obično prestaju tokom 24 h, i generalno, dobro reaguju na antiemetike ili se sprječavaju primjenom antiemetika. Veća vjerovatnoća povraćanja je kada se karboplatin daje u kombinaciji sa drugim emeticima. Ostale gastrointestinalne tegobe su bol kod 8% pacijenata, dijareja i opstipacija kod 6% pacijenata.

Takođe su se javljali i grčevi.

Poremećaji nervnog sistema

Periferna neuropatija (uglavnom parestezije i sniženje koštano-tetivnih refleksa) javila se kod 4% pacijenata koji su dobijali karboplatin. Kod pacijenata starijih od 65 godina i pacijenata prethodno liječenih cisplatinom, kao i onih koji su u dužem periodu primali karboplatin, postoji povećan rizik.

Klinički značajni senzorni poremećaji (npr. poremećaji vida i promjene ukusa) javljali su se kod 1% pacijenata.

Ukupna učestalost neuroloških neželjenih dejstava je izgleda povećana kod pacijenata koji su dobijali karboplatin u kombinovanoj terapiji. Ovaj nalaz, takođe, može biti povezan sa dužom, kumulativnom izloženošću lijeku.

Parestezija prisutna prije započinjanja terapije karboplatinom, naročito ukoliko se odnosi na prethodno liječenje cisplatinom, može trajati ili pogoršati liječenje karboplatinom (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji na nivou oka

Poremećaji vida, uključujući gubitak vida obično su povezani sa primjenom visokih terapijskih doza kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom.

Poremećaji na nivou uha i labirinta

Veoma često: Subkliničko smanjenje oštrine sluha događalo se kod 15% pacijenata u visokofrekventnom opsegu (4000-8000 Hz), što je određeno audiogramom. Prijavljivani su i veoma rijetki slučajevi hipoakuzije.

Često: Tinitus (zujanje u ušima) je često prijavljen. Gubitak sluha kao posljedica primjene karboplatina, može dovesti do perzistentnih simptoma ili njihovog pogoršanja. Kod primjene karboplatina u dozama većim od preporučenih, kao što je slučaj i sa drugim ototoksičnim agensima, klinički značajan gubitak sluha je zabilježen kod pedijatrijskih pacijenata.

Hepatobilijarni poremecaji

Promjena funkcije jetre zabilježena je kod pacijenata sa normalnim početnim vrijednostima, uključujući povećanje ukupnog bilirubina kod 5%, aspartat aminotransferaze kod 15% i alkalne fosfataze kod 24% pacijenta. Ove promjene su generalno bile blage i reverzibilne kod približno polovine od ukupnog broja pacijenata.

Kod malobrojnih pacijenata koji su primili veoma visoke doze karboplatina i autolognu transplantaciju kostne srži, došlo je do teškog poremećaja funkcionalnih testova jetre.

Slučajevi akutne, fulminantne nekroze ćelija jetre javljali su se posle primjene visokih doza karboplatina.

Veoma često: dolazi do porasta koncentracije alkalne fosfataze češće nego aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze ili ukupnog bilirubina, a većina ovih abnormalnosti nestaju spontano tokom liječenja.

Rijetko: teško oštećenje jetre (uključujući akutnu nekrozu jetre) se dešava kada se primjenjuju veće doze lijeka od preporučenih.

Bubrežni i urinarni poremećaji

Kada se primjeni u uobičajenoj dozi, nastanak poremećaja renalne funkcije je povremen, uprkos činjenici da je karboplatin primjenjivan bez hidratacije velikim volumenom tečnosti i/ili forsirane diureze. Povećanje serumskog kreatinina javlja se kod 6% pacijenata, povećanje uree kod 14% i povećanje mokraćne kiseline kod 5% pacijenata. Ove promjene su obično blage i reverzibilne kod približno polovine pacijenata. Dokazano je da je klirens kreatinina najosjetljiviji pokazatelj bubrežne funkcije kod pacijenata na terapiji karboplatinom. Kod 27% pacijenta sa početnom vrijednošću od 60 ml/min ili većom, zapaženo je smanjenje klirensa kreatinina tokom primjene karboplatina.

Oštećenje funkcije bubrega se češće javlja kod pacijenata kod kojih se prethodno javljala nefrotoksičnost, kao posljedica terapije cisplatinom.

Veoma često: Toksičnost bubrega obično nije dozno limitirana kod pacijenata koji primaju karboplatin, niti zahtijevaju preventivne mjere kao što su rehidratacija tečnošću i forsiranom diurezom.

Često: pogoršanje bubrežne funkcije, koje se ogleda smanjenjem klirensa kreatinina ispod 60 ml/min.

Poremećaji imunog sistema

Anafilaktičke reakcije, ponekad fatalne, mogu se najčešće javiti tokom par minuta poslije injekcije lijeka: edem lica, dispneja, tahikardija, sniženje arterijskog krvnog pritiska, urtikarija, anafilaktički šok, bronhospazam.

Prijavljeni su i slučajevi pojave groznice bez očiglednog uzroka.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Javljaju se eritematozni osip, groznica i svrab. Ove reakcije su slične onima koje se viđaju poslije primjene cisplatina, ali u nekoliko slučajeva nije bilo ukrštene reakcije.

Ispitivanja

Sniženje serumskog natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma se javlja kod 29%, 20%, 22% , odnosno 29% pacijenata. Uglavnom su zabilježeni slučajevi rane hiponatrijemije. Gubici elektrolita su mali i većinom su bez kliničkih simptoma.

Srčani poremećaji

Zabilježeni su izolovani kardiovaskularni događaji (srčana slabost, embolije) kao i izolovani slučajevi cerebrovaskularnih događaja.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Zabilježene su reakcije na mjestu primjene lijeka (pečenje, bol, crvenilo, oticanje, urtikarija, nekroza sa ekstravazacijom).

Groznica, jeza i mukozitis su povremeno prijavljivani.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Tokom kliničkih studija, nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja lijekom.

Simptomi:

Simptomi predoziranja uključuju mijelosupresiju, oštećenje funkcije bubrega, jetre i sluha. Izvještaji o primjeni doza do 1600 mg/m2 ukazuju da su se pacijenti osjećali veoma loše, što je bilo praćeno pojavom dijareje i alopecije. Primjena doza karboplatina većih od preporučena je povezano sa gubitkom vida (vidjeti dio 4.4).

Terapija:

Nema poznatog antidota. Ukoliko je neophodno, primijeniti suportivnu terapiju za mijelosupresiju, oštećenje bubrežne, hepatičke i slušne funkcije.

Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici, jedinjenje platine

ATC kod: L01XA02

Karboplatin, kao i cisplatin, se vezuje za DNK i dovodi do unakrsnog povezivanja dva lanca DNK. DNK reaktivnost je u koleraciji sa citotoksičnošću.

Pedijatrijski pacijenti: bezbjednost i efikasnost kod djece nije utvrđena.

Kod primjene karboplatina postoji linearna povezanost između doze i koncentracije u plazmi ukupne i slobodne (ultrafiltrat) platine. Površina ispod krive (PIK) za ukupnu platinu takođe pokazuje linearan odnos sa dozom, kada je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min.

Ponovljeno doziranje tokom četiri uzastopna dana nije dovelo do akumulacija platine u plazmi. Nakon jednočasovne infuzije (20-520 mg/m2), nivoi ukupne platine i slobodne (ultrafiltrat) platine u plazmi opadaju bifazno prateći kinetiku prvog reda. Slobodna platina, u početnoj fazi (t alfa) ima poluvrijeme eliminacije oko 90 minuta, a u kasnijoj fazi (t beta) poluvrijeme eliminacije oko 6 sati. Slobodna platina je u obliku karboplatina u prva 4 sata nakon primjene.

Vezivanje za proteine plazme u visini od 85-89%, karboplatin dostiže u roku od 24 sata od administracije, iako u prva 4 sata, samo do 29% doze je vezano za proteine plazme.

Karboplatin se izlučuje prvenstveno putem urina, uz oporavak od oko 65% od primijenjene platine u roku od 24 sata. Većina lijeka se izlučuje u prvih 6 sati. Oko 32% od date doze karboplatina se izlučuje nepromijenjeno. Ukupni tjelesni i bubrežni klirens slobodne platine je u korelaciji sa stopom glomerulne filtracije ali ne i tubularne sekrecije. Pacijenti sa lošom funkcijom bubrega mogu zahtijevati prilagođavanje doze zbog promijenjene farmakokinetike karboplatina.

Kod pedijatrijskih pacijenata klirens karboplatina varira za 3 do 4 puta. Kao i kod odraslih pacijenata, literatura ukazuje na to da bubrežna funkcija može doprinijeti varijacijama klirensa karboplatina.

Pokazano je da je djelovanje karboplatina embriotoksično i mutageno kod pacova. On je mutagen in vivo, kao i in vitro i, mada karcinogeni potencijal karboplatina nije proučavan, pokazalo se da su jedinjenja sa sličnim mehanizmom djelovanja i mutagenošću kancerogena.

Voda za injekcije.

Ovaj lijek se ne smije koristiti sa drugim ljekovima, osim sa onim ljekovima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Karboplatin može reagovati sa aluminijumom i stvoriti crni precipitat. Za pripremu i primjenu karboplatina se ne smiju koristiti igle, špricevi, kateteri ili kompleti za intravensku primjenu koji sadrže aluminijum koji može doći u kontakt sa karboplatinom. Precipitacija može dovesti do smanjenja antineoplastične akrivnosti.

Prije otvaranja bočice

2 godine

Nakon razblaživanja

Hemijska i fizička stabilnost dokazana je nakon razblaživanja sa glukozom, rastvorom za infuziju, 5% u toku 30 sati na temperaturi 2 - 8 °C i 24 sata na temperaturi do 25 °C i nakon razblaživanja sa natrijum hloridom, rastvorom za infuziju 0,9% u toku 30 sati na temperaturi 2 - 8 °C i 8 sati na temperaturi do 25 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, osim ako se razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. U tim uslovima rok upotrebe rekonstituisanog rastvora iznosi 24 sata na temperaturi od 2 - 8°C.

Uslovi čuvanja prije prvog otvaranja: na temperaturi do 25ºC. Ne držati u frižideru i ne zamrzavati.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti dio 6.3.

Karboplatin infuzija se isporučuje u bočici od 15 ml, od tamnog stakla (tip I) koja sadrži 15 ml koncentrata za rastvor. Bočice su zatvorene sivim butilnim gumenim čepom / Grey Westar gumeni čep sa aluminijumskim flip off zatvaračem. U jednom pakovanju se nalazi 1 bočica.

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu.

Kontaminacija

U slučaju kontakta karboplatina sa očima ili kožom, oprati područje većom količinom vode ili fiziološkog rastvora. Krema se može koristiti za tretman prolaznog uboda kože. Zatražite medicinski savjet u slučaju kontakta lijeka sa očima.

Odlaganje:

Bilo koji neiskorišćen lijek ili otpadni materijal trebalo bi odlagati u skladu sa važećim propisima.

Razblaživanje:

Prije davanja infuzije, lijek se mora razblažiti sa 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida, do najniže koncentracije od 0,5mg/ml.

Vodič za bezbjedno rukovanje antineoplastičnim ljekovima

1. Samo osoblje obučeno za bezbjednu primjenu hemoterapijskih sredstava treba da obavlja pripremu lijeka za primjenu.

2.Priprema lijeka treba da se obavlja u posebnom, isključivo za tu svrhu, namijenjenom prostoru.

3. Treba koristiti zaštitne rukavice.

4. Treba preduzeti mjere opreza kako bi se izbjeglo da lijek slučajno dođe u dodir sa očima. U slučaju dodira sa očima, isprati vodom i / ili fiziološkim rastvorom.

5. Pripremu citotoksičnih preparata ne smiju da obavljaju trudnice.

6. Treba preduzeti adekvatnu zaštitu i mjere opreza prilikom uklanjanja opreme (špricevi, igle, itd) koja se koristi za rekonstituciju citotoksičnih ljekova. Sav iskorišćeni materijal, uključujući pri tome i tjelesni otpad, odnosno tjelesne izlučevine, se može odlagati stavljanjem u dvostruko zapečaćene polietilenske kese. Spaljivanje vršiti na temperaturi od 1000 ° C. Tečni otpad se može isprati velikom količinom vode.

7. Radnu površinu treba prekriti upijajućim papirom sa plastičnom pozadinom, koji služi za jednokratnu upotrebu.

8. Na svim špricevima i kompletima treba koristiti Luer-Lock-ov pribor. Kako bi se izbjeglo eventualno stvaranje aerosola, a da bi se umanjio pritisak, preporučuje se upotreba velike igle za bušenje, kao i igle za odvod vazduha.

Lijek Carboplatin Accord sadrži aktivnu supstancu karboplatin i pripada grupi ljekova koji u svojoj strukturi imaju platinu koja se koristi u terapiji karcinoma (raka).

Lijek Carboplatin Accord se koristi za liječenje karcinoma jajnika u uznapredovaloj fazi bolesti i za liječenje sitnoćelijskog (mikrocelularnog) karcinoma pluća.

Lijek Carboplatin Accord ne smijete koristiti:

- ako ste alergični (preosjetljivi) na karboplatin ili pomoćnu supstancu (vidjeti dio 6) ili druge ljekove koji u svom sastavu imaju platinu

- ako imate teško oboljenje bubrega

- ako imate manji broj krvnih ćelija od normalnog (što će provjeriti Vaš ljekar analizama krvi)

- ukoliko imate tumor koji krvari

- ako treba da primate ili ste primili vakcinu protiv žute groznice

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru prije nego što počne sa davanjem ovog lijeka.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Carboplatin Accord:

- ukoliko ste trudni ili postoji mogućnost da ste trudni

- ukoliko dojite

- ukoliko imate blažih problema sa bubrezima Vaš ljekar će Vas vjerovatno redovnije kontrolisati

- ako imate više od 65 godina

- ako ste ranije liječeni cisplatinom ili nekim drugim antikancerskim ljekovima, karboplatin može izazvati poremećaje nervnog sistema, kao što su žmarci i poremećaji sluha i vida.

- ako imate glavobolju, promjenu mentalnog funkcionisanja, napade i abnormalan vid: od zamućenog vida do gubitka vida

- ako razvijete izraziti umor i kratkoću daha sa smanjenim brojem crvenih krvnih ćelija (hemolitička anemija), sa ili bez smanjenja broja krvnih pločica, nenormalnim stvaranjem modrica (trombocitopenija) i bolest bubrega kod koje izlučujete malo ili nimalo mokraće (simptomi hemolitičko-uremijskog sindroma)

- ako imate groznicu (tjelesna temperatura veća ili jednaka 38°C) ili jezu, što bi mogli biti znaci infekcije, odmah obavijestite svog ljekara. Možete biti pod rizikom da razvijete infekciju krvi.

U nekim slučajevima ćete, tokom liječenja karboplatinom, dobijati ljekove u cilju smanjenja opasnosti od nastanka komplikacije pod nazivom sindrom lize tumora, koja može biti po život opasna, a uzrokovana je hemijskim poremećajima u krvi zbog raspada umirućih ćelija raka koje otpuštaju svoj sadržaj u krvotok.

Primjena drugih ljekova

Poseban nadzor je potreban ukoliko uzimate druge ljekove, koji mogu stupiti u interakciju sa karboplatinom, kao na primjer:

• ljekovi koji mogu dovesti do smanjenja broja ćelija u krvi, primijenjeni istovremeno sa karboplatinom, može biti potrebna promjena doze ili frekvence primjene karboplatina
• aminoglikozidni antibiotici, vankomicin i kapreomicin, primijenjeni istovremeno sa karboplatinom, mogu povećati rizik od neželjenih efekata na funkciju bubrega ili sluh
• neki diuretici (ljekovi za izbacivanje tečnosti) koji, kada se uzimaju zajedno sa karboplatinom, mogu povećati rizik od neželjenih efekata na funkciju bubrega ili sluh
• žive ili žive atenuisane vakcine (za vakcinu protiv žute groznice vidjeti dio 2 Lijek Carboplatin Accord ne smijete koristiti)
• ljekovi koji se koriste za razrjeđivanje krvi, kao što je varfarin, kada se primjenjuju sa karboplatinom, mogu zahtijevati češće praćenje zgušnjavanja krvi
• fenitoin i fosfenitoin (koriste se za liječenje različitih tipova konvulzija i napada), primijenjeni sa karboplatinom, mogu povećati rizik od pojave napada
• drugi ljekovi koji smanjuju aktivnost imunog sistema (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez recepta.

Uzimanje lijeka Carboplatin Accord sa hranom ili pićem

Nijesu poznate interakcije između karboplatina i alkohola. Posavjetujte sa Vašim ljekarom o uticaju alkohola na jetru pri terapiji sa karboplatinom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju, ukoliko dojite, posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što počnete sa terapijom ovim lijekom.

Plodnost

Muškarcima se ne savjetuje da planiraju potomstvo za vrijeme i do 6 mjeseci nakon završetka terapije.

Zbog mogućnosti nastanka nepovratne neplodnosti, preporučuje se da prije početka terapije potraže savjet o zamrzavanju sperme.

Terapija karboplatinom može dovesti do povremenog ili trajnog smanjenja plodnosti kod muškaraca i žena. Posavjetujte se sa svojim ljekarom ako imate nedoumica.

Trudnoća

Zbog mogućeg rizika od oštećenje ploda, žene u reproduktivnom periodu bi tokom primjene karboplatina trebalo da koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se karboplatin izlučuje u mlijeko majke. Zbog toga se dojenje mora prekinuti tokom primjene terapije karboplatinom.

Uticaj lijeka Carboplatin Accord na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako osjećate bilo koje neželjeno dejstvo lijeka koje utiče na Vašu sposobnost da vozite, kao što su mučnina, povraćanje, pogoršanje vida ili promjene vida ili sluha, nemojte voziti niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Carboplatin Accord

Zatvarač bočice sadrži priprodnu suvu gumu (derivat lateksa), koji može izazvati alergijsku reakciju.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Carboplatin Accord se primjenjuje infuzijom u venu, u trajanju od 15 do 60 minuta.

Doziranje

Vaš ljekar će odrediti tačnu dozu karboplatina koja Vam je potrebna i režim doziranja.

Doza zavisi od Vašeg zdravstvenog stanja, površine Vašeg tijela i funkcije bubrega. Vaš ljekar će procijeniti funkciju Vaših bubrega na osnovu analiza krvi ili urina. Ljekar će Vam, nakon primjene karboplatina, redovno kontrolisati krvnu sliku. Takođe, može provjeravati da li je došlo do oštećenja nerava i gubitka sluha. Između doza će obično proći 4 nedjelje.

Ako ste uzeli više lijeka Carboplatin Accord nego što je trebalo

Ovaj lijek se primjenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, tako da nije vjerovatno da ćete primiti previsoku dozu. Ako imate bilo kakvih pitanja, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Ako prestanete da uzimate lijek Carboplatin Accord

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Carboplatin Accord može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ukoliko se kod Vas pojavi bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava, odmah obavijestite Vašeg ljekara:

• neuobičajene modrice, krvarenje, znakovi infekcije kao što je bol u grlu ili povišena temperatura
• teška alergijska reakcija (anafilaksa/anafilaktička reakcija) – možete osjetiti iznenadni osip sa svrabom (koprivnjača), oticanje ruku, stopala, lica, usana, usta i grla (što može da bude uzrok otežanog gutanja i disanja) i možete se osjećati kao da ćete izgubiti svijest
• grčevi mišića, mišićna slabost, konfuzija, gubitak ili poremećaj vida, nepravilan rad srca, oštećenje bubrega ili abnormalni rezultati testova krvi (simptomi sindroma lize tumora, koji mogu biti uzrokovani brzim raspadanjem tumorskih ćelija) (vidjeti dio 2).

Ovo su ozbiljna neželjena dejstva. Može biti neophodna hitna medicinska pomoć.

Veoma često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• promjene u broju bijelih i crvenih krvnih ćelija i trombocita (mijelosupresija)
• Umor, kratak dah i bljedilo, uzrokovano anemijom (stanje kod kojeg dolazi do smanjenja broja crvenih krvnih ćelija)
• povećanje koncentracije uree u krvi
• abnormalne vrijednosti enzima jetre
• mučnina ili povraćanje
• bol i grčevi u stomaku
• smanjenje koncentracije natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma u Vašoj krvi
• smanjene vrijednosti renalnog klirensa kreatinina

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• proliv ili zatvor
• osip i/ili svrab kože
• zujanje u ušima ili pogoršanje sluha
• gubitak kose
• simptomi slični gripu
• simptomi infekcije, kao što su groznica ili bol u grlu
• simptomi teške alergijske reakcije, uključujući iznenadno šištanje pluća ili tjeskobu u grudima, otok očnih kapaka, lica ili usana, crvenilo lica, nizak krvni pritisak, pojačan rad srca, koprivnjača, kratak dah, vrtoglavica i anafilaktički šok
• trnci i obamrlost u šakama, stopalima, rukama ili nogama
• osjećaj peckanja ili bockanja
• smanjen tetivni refleks
• promjene ili gubitak ukusa
• privremeno pogoršanje ili poremećaj u vidu
• poremećaji u srčanom radu
• stezanje u grudima ili šištanje u plućima
• intersticijalna bolest pluća (grupa oboljenja pluća, kod kojih dolazi do zapaljenja plućnog tkiva)
• bolne usne ili čirevi u ustima (poremećaji sluznice usta)
• bol ili nelagodnost u kostima, zglobovima, mišićima ili okolnim strukturama (mišićno-skeletni poremećaj)
• problem sa bubrezima ili urinom
• izraziti umor/slabost (astenija)
• povećanje nivoa bilirubina i kreatinina u krvi
• povećanje nivoa mokraćne kiseline u krvi, koja može dovesti do gihta

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• privremen gubitak vida
• groznica praćena smanjenim brojem bijelih krvnih zrnaca (febrilna neutropenija)

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• stvaranje ožiljaka na plućima, što može izazvati kratkoću daha i/ili kašalj (fibroza pluća)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

• karcinom uzrokovan liječenjem karboplatinom (sekundarni maligniteti)
• hemolitičko-uremijski sindrom (bolest koja se karakteriše akutnom bubrežnom slabošću)
• suva usta, umor i glavobolja zbog prekomjernog gubitka vode iz organizma (dehidratacija)
• gubitak apetita, anoreksija
• moždani udar
• izrazito oštećena funkcija jetre, oštećenje ili smrt ćelija jetre
• srčana slabost
• opstrukcija krvih puteva (embolija)
• promjene u krvnom pritisku (visok krvni pritisak (hipertenzija) ili nizak krvni pritisak (hipotenzija))
• poremećaji kože poput koprivnjače, osipa, crvenila (eritem) ili svraba kože
• otok ili bol na mjestu primjene injekcije
• skup simptoma poput glavobolje, izmijenjene mentalne funkcije, napadi i vizuelni poremećaji od zamućenog vida do gubitka vida (simptomi reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije, rijetkog neurološkog poremećaja)
• upala gušterače (pankreatitis)
• bol ili upala u ustima (stomatitis)
• infekcija pluća

Karboplatin može dovesti do poremećaja u krvi, jetri i bubrezima. Vaš ljekar će uzimati uzorke Vaše krvi, kako bi to provjerio.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon „Važi do“.

Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne držati u frižideru i ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost koncentrata za rastvor za infuziju nakon razblaživanja sa glukozom, rastvorom za infuziju, 5% u toku 30 sati na temperaturi 2 - 8 °C i 24 sata na temperaturi do 25 °C i nakon razblaživanja sa natrijum hloridom, rastvorom za infuziju 0,9% u toku 30 sati na temperaturi 2 - 8 °C i 8 sati na temperaturi do 25 °C.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primijeniti odmah.

Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, osim ako se razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. U tim uslovima rok upotrebe rekonstituisanog rastvora iznosi 24 sata na temperaturi od 2 - 8°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Carboplatin Accord

Aktivna supstanca je karboplatin.

Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg karboplatina.

Jedna bočica od 15ml sadrži 150 mg karboplatina.

Pomoćna supstanca je voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Carboplatin Accord i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistar, bezbojan do blago žuti rastvor.

Karboplatin infuzija se isporučuje u bočici od 15 ml, od tamnog stakla (tip I), koja sadrži 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju. Bočice su zatvorene sivim butilnim gumenim čepom / Grey Westar gumeni čep sa aluminijumskim flip off zatvaračem.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera,

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200 Poljska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2023. godine

Broj i datum dozvole

2030/22/1522 - 6905 od 12.07.2022. godine

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Uputstva za upotrebu – Citotoksično

Lijek karboplatin se primjenjuje samo intravenski.

Preporučena doza karboplatina kod odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (npr. klirens kreatinina >60ml/min), koji prethodno nijesu primali terapiju, iznosi 400 mg/m2 tjelesne površine, kao pojedinačna intravenska doza primijenjena infuzijom u trajanju od 15 do 60 minuta. Alternativno, za određivanje doze može se koristiti dolje navedena Kalvertova formula:

Doza (mg) = ciljna PIK (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25)

Napomena: primjenom Kalvertove formule ukupna doza karboplatina se izražava u mg, ne u mg/m2.

Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedjelje od prethodnog terapijskog ciklusa karboplatinom i/ili dok broj neutrofila ne dostigne najmanje 2000 ćelija/mm3, a broj trombocita najmanje 100000 ćelija/mm3.

Smanjenje inicijalne doze za 20%-25% se preporučuje kod pacijenata kod kojih postoje faktori rizika kao što su prethodno liječenje mijelosupresije i loš status (ECOG-Zubrod 2-4 ili Karnofsky ispod 80).

Preporučuje se da se tokom prvog ciklusa karboplatina krvna slika kontroliše nedjeljno a radi prilagođavanja doze i planiranja daljeg liječenja.

Igle i intravenski setovi koji sadrže aluminijum koji može doći u kontakt sa karboplatinom, ne smiju se koristiti za pripremu ili primjenu lijeka. Aluminijum reaguje sa karboplatinom što dovodi do formiranja precipitata i/ili smanjenja jačine lijeka.

Potrebno je preduzeti odgovarajuće bezbjednosne mjere za opasne supstance tokom rukovanja i primjene ovog lijeka. Osoblje koje rukuje ovim lijekom treba da bude dobro obučeno za rad sa citotoksičnim ljekovima i zaštićeno odgovarajućom opremom (zaštitne rukavice, maska za lice i zašitna odjeća).

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, treba primjenjivati niže doze karboplatina (prema Kalvertovoj formuli) i često kontrolisati hematološke i parametre bubrežne funkcije.

Pacijenti sa klirensom kreatinina ispod 60ml/min imaju povećan rizik od razvoja teške mijelosupresije. Frekvenca pojave teške leukopenije, neutropenije ili trombocitopenije je održavana na oko 25%, primjenom sljedećeg režima doziranja:

Postoje ograničene podaci o primjeni injekcija karboplatina kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15 mm/min ili manjim, tako da se ne može dati preporuka za doziranje.

Sve gore navedene preporuke za doziranje se odnose na inicijalni terapijski ciklus. Doziranje u sljedećim terapijskim ciklusima treba prilagoditi podnošljivosti terapije od strane pacijenata i prihvatljivom nivou mijelosupresije.

Kombinovana terapija

Optimalna primjena karboplatina u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim ljekovima zahtijeva prilagođavanje doze u zavisnosti od lijeka koji se istovremeno primjenjuje i usvojenog protokola liječenja.

Pedijatrijska populacija

Podaci o primjeni karboplatina kod pedijatrijskih pacijenata su nedovoljni da bi se dale preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijih od 65 godina, prilagođavanje karboplatina je potrebno tokom prvog i sljedećih terapijskih ciklusa, u zavisnosti od opšteg stanja pacijenta.

Rastvaranje i razblaživanje

Prije davanja infuzije, lijek se mora razblažiti sa 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida, do najniže koncentracije od 0,5mg/ml.

Inkompatibilnosti

Karboplatin može reagovati sa aluminijumom i stvoriti crni precipitat. Za pripremu i primjenu karboplatina se ne smiju koristiti igle, špricevi, kateteri ili kompleti za intravensku primjenu koji sadrže aluminijum koji može doći u kontakt sa karboplatinom. Precipitacija može dovesti do smanjenja antineoplastične akrivnosti.

Rok upotrebe i čuvanje

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu.

Prije otvaranja bočice

Čuvati na temperaturi do 25ºC. Ne držati u frižideru i ne zamrzavati. Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon razblaživanja

Hemijska i fizička stabilnost dokazana je nakon razblaživanja sa glukozom, rastvorom za infuziju, 5% u toku 30 sati na temperaturi 2 - 8 °C i 24 sata na temperaturi do 25 °C i nakon razblaživanja sa natrijum hloridom, rastvorom za infuziju 0,9% u toku 30 sati na temperaturi 2 - 8 °C i 8 sati na temperaturi do 25 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, osim ako se razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. U tim uslovima rok upotrebe rekonstituisanog rastvora iznosi 24 sata na temperaturi od 2 - 8°C.

UPUTSTVA ZA UPOTREBU/RUKOVANJE, VODIČ PRIPREMU I ODLAGANJE MATERIJALA ZA KARBOPLATIN

Rukovanje karboplatinom

Kao i kod drugih antineoplastičnih agenasa, priprema i rukovanje karboplatinom mora da se vrši sa oprezom.

Prilikom rukovanja karboplatinom treba preduzeti sljedeće zaštitne mjere:

Osoblje treba da bude obučeno za odgovarajuće tehnike za rekonstituciju i rukovanje.

1. Karboplatin treba da pripremaju za primjenu samo profesionalci koji su obučeni za bezbjednu upotrebu hemoterapeutskih sredstava. Osoblje koje rukuje lijekom Carboplatin Accord treba da nosi zaštitnu odjeću: naočare, mantil i rukavice i maske za jednokratnu upotrebu.

2. Treba definisati određeno mjesto za pripremu šprica (poželjno pod sistemom laminarnog protoka), sa radnom površinom zaštićenom upijajućim papirom za jednokratnu upotrebu sa plastičnom podlogom

3. Sve predmete koji se koriste za rekonstituciju, primjenu ili čišćenje (uključujući rukavice) treba odložiti u kese za odlaganje otpada visokog rizika, za spaljivanje na visokim temeraturama.

4. Prolivanje ili curenje treba tretirati razblaženim rastvorom natrijum hipohlorita (1% raspoloživog hlora), poželjno natapanjem, a zatim vodom. Sav kontaminirani materijal i materijal za čišćenje treba staviti u kese za odlaganje otpada visokog rizika, za spaljivanje. Slučajan kontakt sa kožom ili očima treba odmah tretirati obilnim ispiranjem sa vodom, ili sapunom i vodom, ili rastvorom natrijum bikarbonata. Ipak, nemojte oljuštiti kožu pregrubim kontaktom četkom. U tom slučaju treba potražiti medicinsku pomoć. Uvijek operite ruke nakon skidanja rukavica.

Priprema infuzionog rastvora

Prije davanja infuzije, lijek se mora razblažiti sa 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida, do najniže koncentracije od 0,5mg/ml.

Odlaganje

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Sav materijal koji se koristi za pripremu, primjenu ili na neki drugi način dolazi u kontakt sa karboplatinom treba da se podvrgne odlaganju u skladu sa lokalnim smjernicama za rukovanje citotoksičnim jedinjenjima.