AVODART® 0.5mg kapsula, meka

Terapija umjerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate (BHP).

Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i operacije kod pacijenata sa umjerenim do teškim simptomima BHP.

Za informacije o efektima terapije i populacionim grupama pacijenata koje su bile uključene u klinička ispitivanja, vidjeti Odjeljak 5.1.

Lijek Avodart® se može primijeniti kao jedini lijek u terapiji ili u kombinaciji sa alfa–blokatorom tamsulosinom (0,4 mg) (vidjeti odjeljak 4.4, 4.8 i 5.1).

Odrasli (uključujući starije pacijente)

Preporučena doza lijeka Avodart® je jedna kapsula (0,5 mg) dnevno, primijenjena oralnim putem.

Kapsule treba progutati cijele, ne žvakati ih ili otvarati, stoga što sadržaj kapsule može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze. Kapsule se mogu koristiti uz ili nezavisno od obroka. Iako se u ranom stadijumu terapije može uočiti poboljšanje, može biti potrebno i do 6 mjeseci do postizanja odgovarajućeg terapijskog odogovora. Kod starijih muškaraca nije neophodno prilagođavanje doze.

Oštećenje bubrega

Nije ispitan efekat oštećenja bubrega na farmakokinetiku dutasterida. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti Odjeljak 5.2).

Oštećenje jetre

Nije ispitan efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku dutasterida, stoga je neophodan oprez pri primjeni lijeka kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.4 i Odjeljak 5.2). Kontraindikovana je upotreba dutasterida kod pacijentata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti Odjeljak 4.3).

Primjena lijeka Avodart® je kontraindikovana kod:

- žena, djece i adolescenata (vidjeti Odjeljak 4.6)

- pacijenata koji su preosjetljivi na dutasterid, druge inhibitore 5-alfa reduktaze ili na bilo koji pomoćni sastojak lijeka

- pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Uzimajući u obzir potencijalno povišen rizik od pojave neželjenih dejstava, primjena kombinovane terapije treba da bude preporučena nakon pažljive procjene koristi i rizika primjene, kao i nakon razmatranja primjene alternativnih terapijskih mogućnosti, uključujući monoterapiju (vidjeti odjeljak 4.2).

U četvorogodišnjem kliničkom ispitivanju, incidenca pojave srčane insuficijencije (skup prijavljenih događaja, primarno srčane insuficijencije i kongestivne srčane insuficijencije) bila je veća u grupi u koja je primala kombinovanu terapiju, lijek Avodart® i alfa blokator tamsulosin, nego u grupi koja nije primala kombinovanu terapiju. Uzročna povezanost između primjene lijeka Avodart® (kao monoterapija ili u kombinaciji sa alfa blokatorom) i srčane insuficijencije nije utvrđena (videti Odjeljak 5.1).

Prije početka terapije lijekom Avodart® neophodan je digitalni rektalni pregled pacijenta koji boluje od BHP, kao i drugi pregledi u cilju dijagnostike karcinoma prostate uz periodično ponavljanje navedenih pregleda.

Dutasterid se apsorbuje preko kože. Stoga žene, djeca i adolescenti treba da izbjegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (vidjeti Odjeljak 4.6). Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah oprati sapunom i vodom predio kože koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule.

Nije ispitana primjena dutasterida kod pacijenata sa oboljenjem jetre. Dutasterid treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti Odjeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan faktor u otkrivanju karcinoma prostate. Generalno, ukupna koncentracija PSA u serumu viša od 4 ng/ml (Hybritech) zahtijeva dalju procjenu i razmatranje mogućnosti biopsije prostate. Nivo PSA niži od 4 ng/ml, kod pacijenata koji koriste lijek Avodart®, ne isključuje postojanje karcinoma prostate. Lijek Avodart® nakon 6 mjeseci terapije dovodi do sniženja nivoa PSA u serumu za približno 50% kod pacijenata sa BHP, čak i pri postojanju karcinoma prostate. Iako se mogu javiti individualne varijacije, može se predvidjeti pad PSA za približno 50%, koji je uočen u čitavom rasponu osnovnih vrijednosti PSA (1,5 – 10 ng/ml). Stoga, kako bi se pravilno interpretirala vrijednost PSA određena kod muškaraca liječenih lijekom Avodart® u periodu od šest mjeseci ili duže, vrijednost PSA treba udvostručiti kako bi se mogla porediti sa vrijednostima PSA kod muškaraca koji ne primjenjuju lijek Avodart®. Navedeno prilagođavanje obezbjeđuje osjetljivost i specifičnost PSA testova, kao mogućnost otkrivanja karcinoma prostate. Potrebna je pažljiva procjena svakog porasta nivoa PSA tokom terapije lijekom Avodart®, uključujući mogućnost nepridržavanja terapije lijekom Avodart®.

Nivo ukupnog PSA u serumu vraća se na osnovne vrijednosti najviše 6 mjeseci nakon prekida terapije. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje nepromijenjen čak i pod uticajem lijeka Avodart®. Ukoliko se ljekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri otkrivanju karcinoma prostate kod muškaraca podvrgnutih terapiji lijekom Avodart®, nije neophodno prilagođavanje vrijednosti.

Za informacije o sniženju nivoa PSA u serumu tokom terapije dutasteridom i smjernicama za otkrivanje karcinoma prostate, vidjeti Odjeljak 4.4.

Uticaj drugih lijekova na farmakokinetiku dutasterida

Istovremena primjena sa CYP3A4 i/ili P-glikoprotein inhibitorima:

Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro studije pokazuju da je njegov metabolizam katalizovan sa CYP3A4 i CYP3A5. Nijesu sprovedene formalne studije interakcije sa moćnim CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionoj farmakokinetičkoj studiji, koncentracije dutasterida u serumu bile su u prosjeku 1,6 do 1,8 puta veće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno liječeni verapamilom ili diltiazemom (srednje snažni inhibitori CYP3A4 i P-glikoprotein inhibitori) u poređenju sa ostalim pacijentima.

Dugotrajna, istovremena primjena dutasterida sa lijekovima koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol koji se primjenjuju oralnim putem) može povećati koncentraciju dutasterida u serumu. Malo je vjerovatna dalja inhibicija 5-alfa reduktaze pri produženoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko se jave neželjena dejstva treba razmotriti mogućnost smanjenja doznog intervala dutasterida. U slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvrijeme eliminacije može se dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 mjeseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja dinamičke ravnoteže.

Primjena 12 g holestiramina jedan sat prije primjene pojedinačne doze dutasterida od 5 mg ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.

Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih lijekova

Dutasterid nema efekta na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 niti transporter P-glikoprotein. Studije interakcije in vitro ukazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4.

U maloj studiji na zdravim muškarcima (N=24) u trajanju od dvije nedjelje, nije primijećen efekat dutasterida (0,5 mg) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenoj studiji nijesu primijećene farmakodinamičke interakcije.

Primjena lijeka Avodart® je kontraindikovana kod žena.

Plodnost

Primijećeno je da dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida) kod zdravih muškaraca (vidjeti odjeljak 5.1). Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti kod muškaraca.

Trudnoća

Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga upotrijebi žena koja nosi fetus muškog pola, spriječiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa (vidjeti odjeljak 4.4). U spermi pacijenata koji upotrebljavaju 0,5 mg lijeka Avodart® dnevno, pronađene su male količine dutasterida. Na osnovu ispitivanja na životinjama, nije vjerovatno da će biti neželjenih dejstava na fetus muškog pola ukoliko majka dođe u kontakt sa spermom pacijenta koji je na terapiji lijekom Avodart® (rizik je najveći tokom prvih 16 nedjelja trudnoće). Ipak, kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka pacijenta koji je na terapiji lijekom Avodart® u drugom stanju ili postoji takva mogućnost, preporučuje se upotreba kondoma radi sprječavanja kontakta partnerke sa spermom pacijenta.

Dojenje

Nije poznato da li se dutasterid izlučuje u majčino mlijeko.

Na osnovu farmakodinamičkih svojstava dutasterida, ne očekuje se da terapija dutasteridom utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili mašinama.

LIJEK AVODART® KAO MONOTERAPIJA

Kod približno 19% od ukupno 2167 pacijenata koji su koristili dutasterid tokom dvije godine u fazi III placebo-kontrolisanih studija, javila su se neželjena dejstva tokom prve godine terapije. Većina neželjenih dejstava javila se u reproduktivnom sistemu i bila je blage do umjerene težine. Nije došlo do promjene profila neželjenih dejstava tokom naredne dvije godine u okviru produženih otvorenih studija.

U niženavedenoj tabeli data su neželjena dejstva dobijena iz kontrolisanih kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Navedena neželjena dejstva, dobijena iz kliničkih studija na osnovu procjene ispitivača u vezi sa upotrebom lijeka (sa incidencom većom ili jednakom 1%), javljala su se sa većom incidencom kod pacijenata koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na placebo tokom prve godine terapije. Neželjena dejstva tokom postmarketinškog praćenja dobijena su iz pojedinačnih postmarketinških izvještaja; stoga je prava incidenca nepoznata:

LIJEK AVODART® U KOMBINOVANOJ TERAPIJI SA ALFA-BLOKATOROM TAMSULOSINOM

Podaci dobijeni iz dvogodišnje CombAT Studije, u kojoj je poređena primjena 0,5 mg dutasterida (n=1623) i 0,4 mg tamsulosina (n=1611) jednom dnevno kao monoterapija i u kombinovanoj terapiji (n=1610), pokazala je da je incidenca neželjenih dejstava, prijavljenih na osnovu procjene ispitivača u vezi sa upotrebom lijeka, tokom prve i druge godine terapije respektivno iznosila 22% i 5% za kombinovanu dutasterid/tamsulosin terapiju, 14% i 5% za monoterapiju dutasteridom i 13% i 4% za monoterapiju tamsulosinom. Viša incidenca neželjenih dejstava u grupi sa kombinovanom terapijom tokom prve godine terapije, bila je posljedica više incidence reproduktivnih poremećaja, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primijećeni u ovoj grupi.

Tokom prve godine dvogodišnje CombAT studije dobijena su niženavedena neželjena dejstva, na osnovu procjene ispitivača u vezi sa upotrebom lijeka, sa incidencom većom ili jednakom 1%; incidence navedenih dejstava tokom prve i druge godine terapije prikazane su u niženavedenoj tabeli:

U studijama na dobrovoljcima sa lijekom Avodart®, pojedinačne dnevne doze dutasterida do 40 mg/dnevno (80 puta više od terapijske doze) primijenjivane su 7 dana bez značajnog uticaja na bezbjednost pacijenata. U kliničkim studijama, doze od 5 mg dnevno primijenjivane su kod ispitanika tokom 6 mjeseci bez pojave dodatnih neželjenih dejstava, u odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primjene terapijskih doza od 0,5 mg. Ne postoji specifični antidot za lijek Avodart®, stoga pri sumnji na predoziranje treba primijeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa:

Inhibitori testosteron 5-alfa reduktaze

ATC kod:

G04C B02

Dutasterid redukuje nivo cirkulišućeg dihidrotestosterona (DHT) inhibicijom tipa 1 i tipa 2 izoenzima 5-alfa reduktaze, koji su odgovorni za konverziju testosterona u 5-alfa DHT.

LIJEK AVODART® KAO MONOTERAPIJA

Efekti na DHT/testosteron:

Efekat dnevne doze lijeka Avodart® na sniženje nivoa DHT je dozno zavisan i može se primijetiti unutar 1 do 2 nedjelje (smanjenje iznosi 85%, odnosno 90%).

Kod pacijenata sa BHP liječenih dutasteridom u dozi od 0,5 mg/dnevno, srednje sniženje nivoa DHT u serumu iznosilo je 94% u 1. godini i 93% u 2. godini, dok je srednje povišenje nivoa testosterona u serumu iznosilo 19% u 1. i 2. godini.

Efekat na veličinu prostate:

Zapaženo je značajno smanjenje veličine prostate već mjesec dana nakon početka terapije i smanjivanje se nastavilo tokom 24 mjeseca (p<0,001). Lijek Avodart® je doveo do prosječnog smanjenja veličine prostate od 23,6% (sa početnih 54,9 ml na 42,1 ml) u 12. mjesecu, u poređenju sa prosječnim smanjenjem od 0,5% (sa 54,0 ml na 53,7 ml) u placebo grupi. Zapaženo je i značajno (p<0,001) smanjenje veličine prelazne zone prostate od 17,8% (sa početnih 26,8 ml na 21,4 ml) u grupi u kojoj je primijenjen lijek Avodart® počevši od 1. mjeseca nakon početka terapije, tokom naredna 24 mjeseca, u poređenju sa prosječnim povećanjem od 7,9% (sa početnih 26,8 ml na 27,5 ml) u placebo grupi u 12. mjesecu. Trend smanjenja veličine prostate, koji je uočen tokom prve 2 godine dvostruko - slijepog terapijskog režima, nastavljen je tokom dodatne 2 godine produženih otvorenih studija. Smanjenje veličine prostate dovodi do poboljšanja simptoma i smanjenja rizika za nastanak AUR i hirurške terapije BHP.

KLINIČKE STUDIJE

Primjena lijeka Avodart® u dozi od 0,5 mg dnevno ili placeba ispitana je kod 4325 muških ispitanika sa umjerenim do teškim simptomima BHP, veličine prostate >30 ml i PSA vrijednostima opsega između 1,5 i 10 ng/ml tokom tri primarne dvogodišnje multicentrične, multinacionalne, placebo-kontrolisane, dvostruko-slijepe studije efikasnosti. Istraživanja su nastavljena u vidu produženih otvorenih studija do perioda od 4 godine. Svi pacijenti, i dalje uključeni u istraživanje, dobijali su istu dozu od 0,5 mg dutasterida. Na kraju četvorogodišnje studije bilo je 37% inicijalno placebo-randomizovanih pacijenata i 40% dutasterid-randomizovanih pacijenata. Većina (71%) od 2340 ispitanika u produženoj otvorenoj studiji, učestvovala je do kraja dodatnog dvogodišnjeg otvorenog terapijskog tretmana.

Najvažniji parametri kliničke efikasnosti bili su Indeks simptoma Američke urološke asocijacije (AUA-SI), maksimalni urinarni protok (Qmax) i incidenca akutne urinarne retencije i hirurške intervencije u vezi sa BHP.

AUA-SI je upitnik koji se sastoji iz sedam djelova, o simptomima povezanim sa BHP sa maksimalnim rezultatom od 35. Na početku ispitivanja prosječni rezultat iznosio je približno 17. Nakon šest mjeseci, godinu dana i dvije godine terapije placebo grupa imala je prosječno poboljšanje od 2,5, 2,5 i 2,3 poena respektivno, dok je poboljšanje u grupi kod koje je primijenjen lijek Avodart® iznosilo 3,2, 3,8 i 4,5 poena respektivno. Razlike između grupa bile su statistički značajne. Poboljšanje u rezultatima AUA-SI koje je uočeno tokom prve 2 godine dvostruko-slijepog terapijskog tretmana se održavalo tokom dodatne 2 godine produženih otvorenih studija.

Qmax (maksimalni urinarni protok)

Prosječna početna vrijednost Qmax tokom ispitivanja je iznosila približno 10 ml/s (normalni Qmax>15 ml/s). Nakon godinu dana, odnosno dvije godine terapije, protok u placebo grupi se poboljšao za 0,8 i 0,9 ml/s respektivno i za 1,7 i 2,0 ml/s u grupi kod koje je primijenjen lijek Avodart®. Razlika između grupa je bila statistički značajna tokom perioda između 1. i 24. mjeseca. Porast do maksimalne brzine urinarnog protoka uočen je tokom prve dvije godine dvostruko-slijepog terapijskog režima i održavan je tokom dodatne 2 godine produženih otvorenih studija.

Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija

Nakon dvije godine terapije, incidenca AUR iznosila je 4,2% u placebo grupi, u odnosu na 1,8% u grupi koja je dobijala lijek Avodart® (smanjenje rizika od 57%). Navedena razlika je statistički značajna i podrazumijeva da 42 pacijenta (95% CI 30-73) treba da bude podvrgnuta dvogodišnjoj terapiji, kako bi se izbjegao jedan slučaj AUR.

Incidenca hirurških intervencija povezanih sa BHP nakon dvije godine iznosila je 4,1% u placebo grupi i 2,2% u grupi koja je dobijala lijek Avodart® (smanjenje rizika od 48%). Navedena razlika je statistički značajna i podrazumijeva da 51 pacijent (95% CI 33-109) treba da bude podvrgnut dvogodišnjoj terapiji, kako bi se izbjegla jedna hirurška intervencija.

Gustina kose

Efekat dutasterida na gustinu kose nije formalno ispitivan tokom faze III, međutim inhibitori 5-alfa reduktaze mogu smanjiti opadanje kose i indukovati rast kose kod ispitanika sa muškim tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).

Tiroidna funkcija

Funkcija tiroidne žlijezde praćena je tokom jednogodišnje studije, kod zdravih muškaraca. Na kraju jednogodišnje terapije nivoi slobodnog tiroksina bili su stabilni pri terapiji dutasteridom, ali su nivoi TSH bili blago povišeni (za 0,4 MCIU/ml) u poređenju sa placebom. Međutim, iako su nivoi TSH bili promjenljivi, srednje vrijednosti TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) ostale su u okviru očekivanih vrijednosti (0,5 – 5/6 MCIU/ml), nivoi slobodnog tiroksina ostali su unutar granica očekivanih vrijednosti i bili su slični za placebo i dutasterid terapijsku grupu. Promjene TSH nijesu bile klinički značajne. Ni u jednoj kliničkoj studiji nije dokazano da dutasterid nepovoljno utiče na tiroidnu funkciju.

Neoplazija dojki

U dvogodišnjim kliničkim ispitivanjima, u okviru kojih je godišnje dutasteridu bilo izloženo 3374 pacijenta, kao i u vrijeme registracije u dvogodišnjoj produženoj otvorenoj studiji, zabilježena su 2 slučaja karcinoma dojki kod pacijenata liječenih dutasteridom i 1 slučaj kod pacijenta koji je primao placebo.

Međutim, ne postoji jasna povezanost između primjene dutasterida i karcinoma dojke.

Efekti na plodnost kod muškaraca:

Efekat 0,5 mg/dnevno dutasterida na karakteristike sjemene tečnosti, ispitivan je kod zdravih volontera starosti od 18. do 52. godine (n=27 dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 nedjelje terapije i 24 nedjelje post-terapijskog praćenja. U 52. nedjelji ispitivanja, u grupi koja je primala dutasterid, prosječni procenat redukcije ukupnog broja spermatozoida u odnosu na početne vrijednosti, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida iznosio je 23%, 26% i 18%, respektivno, nakon usklađivanja sa promjenama u placebo grupi u odnosu na početne vrijednosti. Nije bilo promjena u koncentraciji i morfologiji sperme. Nakon 24 nedjelje praćenja, srednji procenat promjene ukupnog broja spermatozoida u dutasterid grupi ostao je 23% niži od početne vrijednosti. Srednje vrijednosti svih parametara, u svim vremenskim tačkama ostale su unutar očekivanih vrijednosti i nijesu dostigle unaprijed određeni kriterijum za klinički značajnu promjenu (30%). Kod dva ispitanika u dutasterid grupi je u 52. nedjelji došlo do smanjenja broja spermatozoida više od 90% u odnosu na početnu vrijednost, uz djelimični oporavak tokom 24 nedjelje praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti muškaraca.

LIJEK AVODART® U KOMBINOVANOJ TERAPIJI SA ALFA-BLOKATOROM TAMSULOSINOM

U multicentričnoj, multinacionalnoj, randomizovanoj dvostruko-slijepoj studiji na paralelnim grupama procijenjena je primjena lijeka Avodart® u dozi od 0,5 mg/dnevno (n=1623), tamsulosina u dozi od 0,4 mg/dnevno (n=1611) ili u kombinovanoj terapiji lijekom Avodart® 0,5 mg i tamsulosinom 0,4 mg (n=1610) kod muških ispitanika sa umjerenim do teškim simptomima BHP, veličine prostate ≥30ml i vrijednosti PSA u rasponu od 1,5 – 10 ng/ml. Približno 52% ispitanika prethodno je bilo izloženo dejstvu inhibitora 5-alfa reduktaze ili terapiji alfa-blokatorima. Parametri efikasnosti tokom prve 2 godine terapije bili su promjene u vrijednosti Međunarodnog prostata simptom skora (IPSS), maksimalnog urinarnog protoka (Qmax) i veličine prostate. IPSS je upitnik od 8 djelova, zasnovan na AUA-SI sa dodatnim pitanjima koja se odnose na kvalitet života.

Rezultati dobijeni nakon dvogodišnje terapije navedeni su niže:

• Kombinovana terapija dostigla je statističku značajnost (p<0,001) u poređenju sa primjenom lijeka Avodart®, počevši od 3. mjeseca terapije
• Kombinovana terapija dostigla je statističku značajnost (p<0,001) u poređenju sa primjenom tamsulosina, počevši od 9. mjeseca terapije
• Kombinovana terapija dostigla je statističku značajnost (p≤0,006) u poređenju sa primjenom lijeka Avodart®, počevši od 6. mjeseca terapije
• Kombinovana terapija dostigla je statističku značajnost (p<0,001) u poređenju sa primjenom tamsulosina, počevši od 6. mjeseca terapije

* p<0,01

Srčana insuficijencija:

U ovom četvorogodišnjem kliničkom ispitivanju BHP, incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije u grupi na kombinovanoj terapiji (14/1610, 0,9%) bila je veća nego u grupi na monoterapiji: lijek Avodart® (4/1623, 0,2%) i tamsulosin (10/1611, 0,6%) (vidjeti Odjeljak 4.4).

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5 mg oralnim putem, vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu iznosi 1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%. Hrana ne utiče na biološku raspoloživost dutasterida.

Distribucija

Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 l) i u visokom procentu se vezuje za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon mjesec dana, a približno 90% nakon tri mjeseca.

Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (Css) od približno 40 ng/ml, postižu se nakon 6 mjeseci primjene 0,5 mg dnevno. Prosječno izdvajanje dutasterida iz seruma u spermu iznosi 11,5%.

Eliminacija

Dutasterid se intenzivno metaboliše in vivo. In vitro, citohrom P450 3A4 i 3A5 metabolišu dutasterid na tri monohidroksilna metabolita i jedan dihidroksilni metabolit.

Nakon oralne primjene dutasterida u dozi od 0,5 mg/dnevno do stanja ravnoteže, putem fecesa se u nepromijenjenom obliku izlučuje 1,0% do 15,4% (prosječno 5,4%) dutasterida. Ostatak se izlučuje putem fecesa u obliku 4 velika metabolita koji čine 39%, 21%, 7%, i 7% materijala povezanog sa lijekom i 6 malih metabolita (čine manje od 5%). U humanom urinu otkriveni su tragovi neizmijenjenog dutasterida (manje od 0,1% doze).

Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna puta eliminacije, jedan koji se može saturisati pri klinički relevantnim koncentracijama i drugi koji se ne može saturisati.

Pri niskim serumskim koncentracijama (manje od 3 ng/ml), dutasterid se brzo eliminiše kako putem eliminacije koji zavisi od koncentracije, tako i putem nezavisnim od koncentracije lijeka. Nakon primjene pojedinačnih doza dutasterida od 5 mg ili manje, dolazi do brze eliminacije lijeka i poluživot lijeka je kratak i iznosi 3 do 9 dana.

Pri primjeni lijeka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog doziranja od 0,5 mg/dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i polu-život iznosi približno 3 do 5 nedjelja.

Stariji pacijenti

Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, muških ispitanika starosti između 24 i 87 godina, nakon primjene pojedinačne doze od 5 mg dutasterida. Nije primijećen značajan uticaj starosti pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvrijeme eliminacije dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena statistička značajnost razlike poluvremena eliminacije lijeka između starosne grupe 50 do 69 godina i grupe sa osobama starijim od 70 godina.

Oštećenje bubrega

Nije ispitan efekat bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju ravnoteže je pronađeno manje od 0,1% koncentracije doze od 0,5 mg dutasterida, pa se ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti Odjeljak 4.2).

Oštećenje jetre

Nije ispitan efekat hepatičke insuficijencije na farmakokinetiku dutasterida (vidjeti odjeljak 4.3). Kako se dutasterid uglavnom eliminiše metaboličkim putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata biti povećan nivo dutasterida u plazmi, a poluvrijeme eliminacije dutasterida produženo (vidjeti Odjeljak 4.2 i Odjeljak 4.4).

Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i kancerogenosti nijesu ukazala na poseban rizik primjene kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova, pokazale su smanjenje težine prostate i sjemenih kesica, smanjenu sekreciju pomoćnih genitalnih žlijezda i redukciju pokazatelja plodnosti (usljed farmakološkog efekta dutasterida). Nije poznata klinička relevantnost navedenih podataka.

Kao i kod primjene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primijećena je feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i zečeva nakon primjene dutasterida tokom gestacije. Dutasterid je detektovan u krvi ženki pacova nakon ukrštanja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon primjene dutasterida tokom gestacije kod primata, nije primijećena feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno većim od onih koje se mogu javiti u ljudskoj spermi. Malo je vjerovatno da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usljed prenosa dutasterida putem sperme.

Sadržaj kapsule:

Mono-di-gliceridi kaprilne/kaprinske kiseline (MDC); butilhidroksitoluen (E321).

Tijelo i kapica kapsule:

želatin; glicerol; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); trigliceridi srednje dužine lanca; lecitin.

Crvena boja za štampu koja sadrži gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) kao boju, polivinilacetatftalat, propilenglikol i makrogol 400.

Nije primjenljivo.

4 godine.

Čuvati na temperaturi do 30º C.

Blister neprovidnog PVC/PVDC/Aluminijum filma, koji sadrži 10 mekih želatinskih kapsula. Spoljnje pakovanje lijeka sadrži 3 blistera.

Budući da se dutasterid apsorbuje preko kože, potrebno je izbjegavati kontakt sa oštećenim kapsulama. Potrebno je odmah oprati sapunom i vodom kontaktnu površinu kože, ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom (vidjeti Odjeljak 4.4).

Odlaganje i uništavanje neiskorišćenog lijeka vrši se u skladu sa važećim propisima.

Lijek Avodart® se koristi za liječenje uvećane prostate kod muškaraca (benigna hiperplazija prostate) – nekancerozno uvećanje žlijezde prostate, prouzrokovano povećanom proizvodnjom hormona pod nazivom dihidrotestosteron.

Aktivni sastojak je dutasterid. Lijek Avodart® spada u grupu lijekova koji se nazivaju inhibitori 5-alfa reduktaze.

Uvećanje prostate dovodi do urinarnih problema, kao što je otežan prolazak urina i potreba za čestim mokrenjem. Takođe može uzrokovati sporiji i slabiji protok urina. Ukoliko se ne liječi, postoji rizik od nastanka potpune blokade urinarnog protoka (nemogućnosti mokrenja - akutne urinarne retencije). Navedeno stanje zahtijeva hitan medicinski tretman. U određenim situacijama je neophodan hirurški zahvat kako bi se uklonila ili redukovala veličina žlijezde prostate.

SASTAV

Farmaceutski oblik i sadržaj

Kapsula, meka.

Jedna kapsula, meka lijeka Avodart® sadrži 0,5 mg dutasterida.

Objašnjenje

PAKOVANJE

Ime lijeka

Farmaceutski oblik

Jačina

Pakovanje

Broj rješenja i datum

Avodart®

kapsula, meka

0,5 mg

30 x 0,5 mg

2030/10/75 – 3185; 15.09.2010.

KAKO LIJEK AVODART® DJELUJE?

Lijek Avodart® smanjuje produkciju dihidrotestosterona, što pomaže u smanjenju veličine prostate i ublažava simptome. Na taj način se umanjuje rizik od nastanka akutne urinarne retencije i potrebe za hirurškim zahvatom.

Lijek Avodart® se takođe može koristiti sa drugim lijekom koji se naziva tamsulosin (koji se koristi za liječenje simptoma uvećane prostate).

Upozorite ljekara ako uzimate druge lijekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosjetljivi ste na lijekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

KADA NE SMIJETE UZIMATI LIJEK

Lijek Avodart® ne smijete da koristite ukoliko:

• ste alergični (preosjetljivi) na dutasterid ili bilo koji drugi sastojak lijeka Avodart®
• ste alergični na ostale inhibitore 5-alfa reduktaze
• imate teško oboljenje jetre.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Lijek Avodart® namijenjen je isključivo za primjenu kod muškaraca. Ne smije se primjenjivati kod žena, djece i adolescenata.

UPOZORENJA I MJERE OPREZA

Obratite pažnju pri upotrebi lijeka Avodart®

• Uvjerite se da je Vaš ljekar obaviješten ukoliko imate problema sa jetrom. Ukoliko ste imali neko oboljenje jetre, možda će biti potrebno da obavite dodatna ispitivanja tokom upotrebe lijeka Avodart®.
• Žene, djeca i adolescenti ne smiju dolaziti u kontakt sa oštećenim kapsulama lijeka Avodart®, zato što se aktivna supstanca može resorbovati preko kože. Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom, treba odmah oprati predio kože koji je došao u kontakt sa sadržajem kapsule.
• Savjetuje se upotreba kondoma tokom seksualnog kontakta. Dutasterid je pronađen u spermi muškaraca koji su koristili lijek Avodart®. Ukoliko je Vaša partnerka u drugom stanju ili postoji mogućnost za to, neophodno je da izbjegava kontakt sa spermom, jer dutasterid može uticati na normalan razvoj bebe muškog pola. Dokazano je da dutasterid smanjuje broj spermatozoida, zapreminu sperme i pokretljivost spermatozoida. Navedene pojave mogu umanjiti Vašu plodnost.
• Lijek Avodart® može uticati na nivo PSA (prostata specifičnog antigena) u krvi, koji se pod određenim okolnostima koristi za otkrivanje karcinoma prostate. Vaš ljekar treba da bude upoznat sa navedenim efektom lijeka, i nadalje može koristiti pomenute analize za otkrivanje karcinoma prostate. Ukoliko se ispituje nivo PSA u Vašoj krvi obavijestite Vašeg ljekara da upotrebljavate lijek Avodart®.

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko imate pitanja vezana za upotrebu lijeka Avodart®.

UZIMANJE LIJEKA AVODART® SA HRANOM ILI PIĆIMA

Lijek Avodart® se može uzimati uz ili nezavisno od hrane i pića.

PRIMJENA U TRUDNOĆI I DOJENJU

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Žene koje su u drugom stanju (ili postoji mogućnost za to) ne smiju doći u kontakt sa oštećenom kapsulom. Dutasterid se apsorbuje preko kože i može uticati na normalan razvoj bebe muškog pola. Savjetuje se poseban oprez tokom prvih 16 nedjelja trudnoće.

Savjetuje se upotreba kondoma pri seksualnom kontaktu tokom trudnoće. Dutasterid je pronađen u spermi muškaraca koji su koristili lijek Avodart®. Ukoliko je Vaša partnerka u drugom stanju ili postoji mogućnost za to, neophodno je da izbjegava kontakt sa spermom.

Dokazano je da dutasterid smanjuje broj spermatozoida, zapreminu sperme i pokretljivost spermatozoida. Navedene pojave mogu umanjiti Vašu plodnost.

Potražite savjet od Vašeg ljekara ukoliko je žena koja je u drugom stanju došla u kontakt sa dutasteridom.

UTICAJ NA PSIHOFIZIČKE SPOSOBNOSTI PRILIKOM UPRAVLJANJA MOTORNIM VOZILOM I MAŠINAMA

Malo je vjerovatno da lijek Avodart® utiče na Vašu sposobnost da upravljate motornim vozilom i mašinama.

NA ŠTA MORATE PAZITI AKO UZIMATE DRUGE LIJEKOVE

Imajte u vidu da se ove informacije mogu odnositi i na lijekove koje više ne pijete, kao i na lijekove koje planirate da uzimate u budućnosti. Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i lijek koji se nabavlja bez ljekarskog recepta.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko koristite, ili ste nedavno koristili druge lijekove, uključujući i lijekove koje ste kupili bez recepta.

Pojedini lijekovi mogu stupiti u interakciju sa lijekom Avodart® i povećati rizik od pojave neželjenih dejstava. U pomenute lijekove spadaju:

• verapamil ili diltiazem (lijekovi za liječenje povišenog krvnog pritiska)
• ritonavir ili indinavir (za liječenje HIV infekcije)
• itrakonazol ili ketokonazol (za liječenje gljivičnih infekcija)
• nefazodon (antidepresiv)
• alfa-blokatori (za uvećanu prostatu ili visok krvni pritisak).

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko upotrebljavate neki od navedenih lijekova. Može biti potrebno smanjenje doze lijeka Avodart® koju koristite.

Vaš ljekar će Vas posavjetovati koliko dugo da uzimate lijek Avodart®.

Lijek Avodart® upotrebljavajte isključivo u skladu sa preporukama Vašeg ljekara. Ukoliko nijeste sigurni, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Koja je preporučena doza lijeka?

Uobičajena doza je jedna kapsula (0,5 mg) lijeka jednom dnevno. Kapsulu progutati cijelu, sa vodom. Nemojte žvakati ili otvarati kapsulu. Kontakt sa sadržajem kapsule može dovesti do zapaljenja usta i grla.

• Lijek Avodart® se koristi za dugotrajnu terapiju. Kod pojedinih muškaraca vrlo brzo dolazi do poboljšanja simptoma. Međutim, kod drugih će biti potrebna primjena lijeka tokom perioda od 6 mjeseci ili duže do poboljšanja simptoma. Koristite lijek Avodart® onoliko dugo koliko Vam je Vaš ljekar preporučio.

UKOLIKO STE UZELI VIŠE LIJEKA NEGO ŠTO BI TREBALO

Potražite savjet od Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Avodart® nego što bi trebalo.

UKOLIKO STE ZABORAVILI DA UZMETE LIJEK AVODART®

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek!

Nemojte uzimati dodatne kapsule lijeka, kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Ukoliko zaboravite da uzmete dozu lijeka Avodart®, sljedeću dozu lijeka uzmite u uobičajeno vrijeme.

ŠTA SE DEŠAVA AKO NAGLO PRESTANETE DA UZIMATE LIJEK AVODART®

Nemojte prekinuti sa upotrebom lijeka Avodart® bez savjeta Vašeg ljekara

Nemojte prekinuti sa upotrebom lijeka Avodart® prije nego što se prethodno ne konsultujete sa Vašim ljekarom. Može biti potrebno 6 ili više mjeseci da efekti terapije postanu uočljivi.

Ukoliko imate dodatnih pitanja u vezi sa upotrebom lijeka Avodart®, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i drugi lijekovi, lijek Avodart® može dovesti do pojave neželjenih dejstava, ali se ona neće javiti kod svih osoba.

Veoma rijetka neželjena dejstva

Mogu se javiti kod rjeđe od 1 na 10.000 pacijenata koji su na terapiji lijekom Avodart®:

Alergijske reakcije

Znaci alergijske reakcije uključuju:

• kožni osip (koji može biti praćen svrabom)
• koprivnjaču (koja podsjeća na osip nakon žarenja koprivom)
• otok očnih kapaka, lica, usana, ruku ili nogu

Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko se javi neki od navedenih simptoma i prekinite sa upotrebom lijeka Avodart®.

Česta neželjena dejstva

Mogu se javiti kod 1-10 na 100 pacijenata koji su na terapiji lijekom Avodart®:

• impotencija (nemogućnost da se postigne ili održi erekcija)
• smanjenje libida (smanjenje seksualne želje ili smanjeni seksualni nagon)
• problemi sa ejakulacijom
• uvećanje ili bolna osjetljivost grudi (ginekomastija)
• vrtoglavica pri istovremenoj upotrebi sa tamsulosinom.

Ukoliko neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili ukoliko se javi neželjeno dejstvo koje nije navedeno u Uputstvu, Molimo Vas da obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta.

ČUVANJE

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

ROK UPOTREBE

Rok upotrebe 4 godine.

Ne koristiti lijek Avodart® nakon isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan naznačenog mjeseca.

NAČIN IZDAVANJA LIJEKA

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

POSEBNE MJERE UNIŠTAVANJA NEUPOTREBLJENOG LIJEKA ILI OSTATKA LIJEKA

Ukoliko Vam preostane izvjesna količina neupotrebljenog lijeka Avodart®, nemojte bacati kapsule u otpad iz domaćinstva ili otpadne vode. Vratite ih Vašem farmaceutu, kako bi bile bezbjedno uništene, u skladu sa važećim propisima.

DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA UPUTSTVA

Septembar, 2010.