ARVIND® 25mg tableta

Epilepsija

Odrasli i adolescenti stariji od 13 godina:

• dodatna ili monoterapija parcijalnih i generalizovanih napada, uključujući i toničko-kloničke napade;
• napadi povezani sa Lennox-Gastautovim sindromom. Lamotrigin se daje kao dodatna terapija, mada može da bude i inicijalni antiepileptik u liječenju Lennox-Gastautovog sindroma.

Djeca i adolescenti uzrasta od 2-12 godina:

• dodatna terapija parcijalnih i generalizovanih napada, uključujući i toničko-kloničke napade, kao i napade povezane sa Lennox-Gastautovim sindromom
• monoterapija apsansa

Bipolarni afektivni poremećaj

Odrasli stariji od 18 godina:

• Prevencija depresivnih epizoda kod bolesnika sa bipolarnim afektivnim poremećajem, naročito onih koji su već imali iskustvo sa predominantnom depresivnom epizodom (vidi odjeljak 5.1).

Lamotrigin nije indikovan za liječenje akutne depresivne ili manične epizode.

Lijek se primjenjuje oralnim putem.

Bipolarni poremećaj

Preporučeno povećanje doze i doza održavanja za odrasle starije od 18 godina su date u tabeli dole.

Prelazni režim uključuje povećanje doze lamotrigina do doze održavanja u trajanju preko šest nedjelje (Tabela 3) poslije čega drugi psihotropni lijekovi i/ili antiepileptici, ako je to klinički indikovano mogu biti isključeni (Tabela 4). Doze prilagođavanja, sljedećim dodatnim psihotropnim lijekovima i/ili antiepilepticima su takođe dolje prikazane (Tabela 5). Početna doza kao i preporučeno povećavanje doze ne smije se prekoračiti kako bi se rizik od pojave ospe sveo na najmanju moguću mjeru (vidi odjeljak 4.4).

Tabela 3: Odrasli stariji od 18 godina – preporučene doze povećanja do doze održavanja u liječenju bipolarnog poremećaja

* Uobičajena doza održavanja mijenja se u zavisnosti od kliničkog odgovora

Tabela 4. Preporučena šema doziranja lamotrigina, koja održava stabilno stanje bolesnika sa bipolarnim poremećajem poslije prestanka istovremene primjene psihotropnih lijekova ili antiepileptika kod odraslih, starijih od 18 godina

Kada se postigne ciljna doza stabilizacije lamotrigina, ukoliko je to klinički opravdano, postepeno se može prekinuti druga terapija, ako je klinički opravdano. Nakon toga se primjenjuje dolje navedena šema doziranja lamotrigina.

* ukoliko je potrebno dozu možete povećati do 400mg/dan.

Tabela 5 Preporučena šema doziranja lamotrigina kod bolesnika sa bipolarnim afektivnim poremećajem,

poslije uvođenja u terapiju drugih lijekova kod odraslih osoba, starijih od 18 godina

Nema kliničkog iskustva u prilagođavanju doze lamotrigina prilikom uvođenja ostale dodatne terapije. Međutim

postoje studije o interakcijama lijekova, na osnovu kojih su napravljene dolje navedene preporuke u doziranju.

Prestanak primjene lamotrigina kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem:

U kliničkim ispitivanjima, poslije naglog prestanka primjene lamotrigina u odnosu na placebo, nije bilo povećanja učestalosti i težine neželjenih dejstava u odnosu na placebo, kao ni pojave drugih neželjenih dejstava. Zbog toga se primjena lijeka kod bolesnika može jednostavno prekinuti bez postepenog smanjivanja doze.

Djeca (ispod 18 godina starosti)

Primjena lamotrigina se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbjednosti primjene (vidjeti odjeljak 4.4).

Opšte preporuke za doziranje lamotrigina u posebnim populacijama bolesnika

Žene koje uzimaju hormonske kontraceptive

Žene koje uzimaju hormonske kontraceptive

Pokazano je da kombinacija etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) za oko 2 puta povećava klirens lamotrigina i dovodi do snižavanja koncentracije lamotrigina. Nakon titracije, kod pojedinih pacijentkinja potrebno je povećati dozu održavanja lamotrigina i do 2 puta, kako bi se zadržao maksimalni terapijski odgovor. Tokom nedjelje kada se ne uzima pilula doći će do povećanja koncentracije lamotrigina za oko 2 puta. Pojava dozno zavisnih neželjenih dejstava ne može se isključiti. Međutim, treba obratiti pažnju kada se kontraceptivi uzimaju bez nedjelje pauze, kao prva terapijska linija( na primjer kod kontinuirane hormonske kontracepcije ili ne hormonskih metoda, vidi odjeljak 4.4 i 4.5).

Početak primjene hormonskih kontraceptiva kod bolesnica koje su na terapiji lamotriginom, a ne uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina

U većini slučajeva može biti potrebno da se doza održavanja lamotrigina poveća i do dva puta (vidi odjeljak 4.4 i 4.5). Preporuka je da se sa početkom primjene hormonskih kontraceptiva doza lamotrigina poveća za 50 do 100 mg dnevno svake nedjelje, prilagođeno individualnom kliničkom odgovoru, osim ukoliko klinički odgovor pojedinca zahtjeva veće povećanje.Mjerenje koncentracije lamotrigina u serumu prije i poslije primjene hormonskih kontraceptiva ukazuje na to da se polazna koncentracija lamotrigina održava na istom nivou. Ukoliko je potrebno treba prilagoditi dozu lamotrigina.Kod žena koje uzimaju hormonsku kontracepciju sa nedjeljom pauze, nivo lamotrigina u serumu potrebno je pratiti i u trećoj nedjelji aktivnog uzimanja lijeka, odnosno od 15 do 21 dana terapijskog ciklusa. Međutim, treba obratiti pažnju kada se kontraceptivi uzimaju bez pauze, kao prva terapijska linija (na primjer kod kontinuirane hormonske kontracepcije ili ne hormonskih metoda, vidi odjeljak 4.4 i 4.5).

Prekid primjene hormonskih kontraceptiva kod bolesnica koje su na terapiji lamotriginom a ne uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina

U većini slučajeva dozu održavanja lamotrigina treba smaniti i do 50%, u zavisnosti od kliničkog odgovora (vidi odjeljke 4.4 i 4.5). Postepeno smanjenje doze treba sprovoditi u skladu sa preporukama, 50 do 100 mg svake nedjelje

(da smanjenje ne prelazi 25 % ukupne dnevne doze nedjeljno) u periodu od 3 nedjelje, osim u slučaju kada klinički odgovor zahtijeva drugačije. Mjerenje koncentracije lamotrigina u serumu prije i poslije prestanka primjene hormonskih kontraceptiva ukazuje na to da se polazna koncentracija lamotrigina održava na istom nivou. Kod žena koje žele da prekinu sa primjenom hormonskih konraceptiva, koja uključuje jednu nedjelju bez primjene lijeka, koncentraciju serumskog lamotrigina treba pratiti i u trećoj nedjelji terapije, odnosno od 15 do 21 dana terapijskog ciklusa. Prilagođavanje doze lamotrigina ne treba vršiti u prvoj nedjelji poslije prestanka primjene hormonskih kontraceptiva.

Početak primjene lamotrigina kod bolesnica koje su već na terapiji hormonskim kontraceptivima

Postepeno povećanje doze treba sprovoditi u skladu sa preporukama datim u tabeli.

Početak i prekid primjene hormonskih kontraceptiva kod bolesnica koji su već na terapiji lamotriginom i uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina

Prilagođavanje sa preporučenim dozama lamotrigina neće biti potrebno.

Stariji bolesnici (preko 65 godina starosti)

Starijim bolesnicima ne treba posebno prilagođavanje doze, jer se farmakokinetika kod ove grupe bolesnika

značajno ne razlikuje od one kod mlađih (vidi odjeljak 5.2).

Bolesnici sa oštećenjem bubrega

Lamotrigin treba primjenjivati uz oprez kod bolesnika sa insuficijencijom bubrega. Za bolesnike sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije početne doze lamotrigina treba zasnivati na bolesnikovom režimu drugih lijekova. Kod bolesnika sa značajnim oštećenjem funkcije bubrega mogu biti efikasne smanjene doze održavanja (vidi odjeljke 4.4. i 5.2.).

Bolesnici sa oštećenjem jetre

Potrebno je prilagoditi šemu doziranja kod bolesnika sa poremećenom funkcijom jetre. Početne i doze povećanja, kao i doze održavanja moraju se smanjiti za približno 50% kod bolesnika sa umjereno poremećenom (Child-Pugh stepen B), odnosno za 75% kod bolesnika sa teško poremećenom (Child-Pugh stepen C) funkcijom jetre. Povećanje i održavanje doze potrebno je prilagođavati u zavisnosti od kliničkog odgovora (vidjeti odjeljak 5.2).

Lamotrigin se ne smije primjenjivati kod bolesnika koji su preosjetljivi na lamotrigin ili neki od pomoćnih sastojaka lijeka.

Osip kože

Zabilježena su neželjena dejstva na koži, koja su se uglavnom javljala u prvih 8 nedjelja od početka primjene lamotrigina. Većina osipa je bila blaga i ograničena, međutim, zabilježeni su slučajevi pojave ozbiljnih osipa koji su zahtijevali hospitalizaciju i prekid primjene lamotrigina, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (vidi odjeljak 4.8.).

Približna incidenca teških oblika kožnih osipa kod odraslih iznosi 1 na 500 kod epilepsije, a Stevens-Johnsonov sindrom, kod odraslih i djece starije od 12 godina je 1 na 1000, dok kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem incidenca teških oblika kožnih osipa iznosi 1 na 1000.

Rizik kod djece mlađe od 12 godina je veći nego kod odraslih. Dostupni podaci iz jednog broja kliničkih studija ukazuju da je, kod djece mlađe od 12 godina, incidenca kožnih osipa povezanih sa hospitalizacijom od 1 na 300 do

1 na 100.

Kod djece, početna slika osipa se može zamijeniti sa infekcijom, pa ljekar mora uzeti u obzir i mogućnost reakcije na lijek kod djece koja razviju simptome kožnog osipa i temperature tokom prvih 8 nedjelja liječenja.

Smatra se da je ukupni rizik pojave osipa snažno povezan sa:

• visokom početnom dozom lamotrigina i prekoračenjem preporučenog povećavanja doze lijeka (vidi odjeljak 4.2.)
• istovremenom primjenom sa valproatima (vidi odjeljak 4.2.).

Oprez je potreban i kod bolesnika koji su razvili alergijsku reakciju ili osip nakon liječenja drugim antiepilepticima jer je kod takvih bolesnika blaži oblik osipa nakon liječenja lamotriginom tri puta češći.

Svi bolesnici (odrasli i djeca) kod kojih se pojavi osip moraju odmah biti obrađeni, a lamotrigin obustavljen, osim u slučaju kada osip pouzdano nije povezan sa primjenom lijeka. Ne preporučuje se ponovno uvođenje lamotrigina kod boleasnika kod kojih je isključen iz terapije zbog pojave osipa, osim ako je potencijalni benefit veći od potencijalnog rizika.

Pojava osipa je zabilježena i kao dio sindroma preosjetljivosti koji se manifestuje različitim sistemskim simptomima kao što su: groznica, limfadenopatija, edem lica, krvni poremećaji i poremećaji funkcije jetre (vidi odjeljak 4.8). Ovaj sindrom može imati različitu kliničku težinu i, rijetko, može da dovede do diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK) i multiorganske disfunkcije. Važno je napomenuti da se rani znaci preosjetljivosti (npr. povišena temperatura i limfadenopatija) mogu javiti iako osip nije prisutan. Bolesnici se moraju upozoriti da odmah potraže ljekarsku pomoć u slučaju pojave takvih simptoma, ljekar ih zatim treba obraditi, i u slučaju da se druga etiologija ne utvrdi, treba obustaviti primjenu lamotrigina.

Pogoršanje kliničkog stanja i rizik od samoubistva povezan s bipolarnim poremećajem

Suicidalne ideje i ponašanja zabilježena su kod bolesnika na terapiji antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta analize randomizovanih placebo kontrolisanih kliničkih studija pokazale su da je došlo do malog povećanja rizika od suicidalnih ideja i ponašanja prilikom primjene antiepileptika. Iako mehanizam nastanka ovog rizika nije poznat, podaci ukazuju da ne treba isključiti mogućnost povećanog rizika sa primjenom lamotrigina.

Bolesnike treba pratiti kako bi se uočili znaci suicidalnih ideja i ponašanja, pri čemu treba razmotriti promjenu režima liječenja. Bolesnike (i njihove staratelje) treba upozoriti da prate svoje stanje kako bi uočili moguće pogoršanje (uključujući i nastup novih simptoma) i/ili pojavu suicidalnih ideja/ponašanja ili razmišljanja o samopovređivanju i da u tom slučaju odmah potraže ljekarsku pomoć.

Kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem može doći do pogoršanja simptoma depresije i/ili pojave suicidalnih ideja i ponašanja (suicidalnosti), bez obzira uzimaju li lijekove za liječenje bipolarnog poremećaja ili ne, uključujući i lamotrigin. Bolesnike treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci pogoršanja kliničke slike (uključujući i nastup novih simptoma) i suicidalnosti, naročito na početku liječenja i u razdobljima promjene doze.Čini se da bolesnici sa prethodnom istorijom suicidalnog ponašanja ili razmišljanja, mlade odrasle osobe i bolesnici koji su pokazivali značajan stepen suicidalnih ideja prije započinjanja liječenja imaju povećan rizik od nastupa suicidalnih misli ili pokušaja samoubistva, pa ih tokom liječenja treba strogo nadzirati.

Treba razmotriti promjenu režima liječenja, uključujući i mogućnost ukidanja lijeka bolesnicima kojima se pogorša kliničko stanje (uključujući i nastup novih simptoma) i/ili nastupe suicidalnnih ideja/ponašanja, naročito ako su simptomi ozbiljni, nastupe naglo ili prethodno nijesu bili prisutni.

Hormonska kontracepcija

Efekat hormonskih kontraceptiva na efikasnost lamotrigina

Pokazano je da kombinacija etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) za oko 2 puta povećava klirens lamotrigina i dovodi do snižavanja koncentracije lamotrigina (vidjeti odjeljak 4.5). Smanjenje koncentracije lamotrigina povezano je sa gubitkom kontrole epileptičkih napada. Poslije titracije, kod pojedinih bolesnica potrebno je povećati dozu održavanja lamotrigina i do 2 puta, kako bi se zadržao maksimalni terapijski odgovor. Sa prestankom primjene hormonskih kontraceptiva, klirens lamotrigina će se smanjiti za polovinu. Povećanje koncentracije lamotrigina može biti povezano sa pojavom dozno-zavisnih neželjenih dejstava. Bolesnice treba pažljivo pratiti kako bi se uočila pojava dozno-zavisnih neželjenih dejstava. Kod bolesnica koje još ne uzimaju induktore metabolizma lamotrigina, a uzimaju hormonske kontraceptive koji uključuju jednu nedelju neaktivnog lečenja (tzv. „nedjelja bez pilule“), tokom neaktivne nedjelje doći će do postupnog prolaznog povećanja koncentracije lamotrigina (vidjeti odjeljak 4.2). Variranje koncentracije lamotrigina može biti povezano sa pojavom neželjenih dejstava. Međutim, treba obratiti pažnju kada se kontraceptivi uzimaju bez pauze, kao prva terapijska linija (na primjer kod kontinuirane hormonske kontracepcije ili ne hormonskih metoda).

Interakcije između lamotrigina i drugih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije nijesu ispitivani, ali se može očekivati slično dejstvo hormonske terapije na farmakokinetiku lamotrigina.

Efekat lamotrigina na efikasnost hormonskih kontraceptiva

Ispitivanje interakcija na 16 zdravih žena pokazalo je da prilikom istovremene primjene lamotrigina i hormonskih kontraceptiva (kombinacije etinilestradiol/levonorgestrel) dolazi do blagog porasta klirensa levonorgestrela i promjene serumskih nivoa FSH i LH (vidjeti odjeljak 4.5). Nije poznat uticaj ovih promjena na ovulatornu funkciju jajnika. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da gore navedene promjene smanjuju efikasnost hormonskih kontraceptiva kod pojedinih bolesnica koje ih uzimaju istovremeno sa lamotriginom. Zbog toga bolesnice treba uputiti da svaku promjenu u menstrualnom ciklusu (npr. probojno krvarenje) odmah prijave ljekaru.

Dihidrofolat reduktaza

Lamotrigin je slab inhibitor dihidrofolat reduktaze usljed čega postoji mogućnost interferiranja sa metabolizmom folata kod dugotrajnog liječenja (vidi odjeljak 4.6). Međutim, tokom produžene primjene, lamotrigin nije izazivao bitne promjene u koncentraciji hemoglobina, MCV-a i koncentraciji folata u serumu ili u eritrocitima tokom 1 godine, odnosno u eritrocitima tokom 5 godina.

Bubrežna insuficijencija

U studijama sa jednokratnim doziranjem kod bolesnika sa insuficijencijom bubrega u posljednjem stadijumu, koncentracije lamotrigina u plazmi nijesu bile bitno promijenjene. Međutim, može se očekivati nagomilavanje glukuronidnog metabolita. Zbog toga je neophodan oprez kod liječenja bolesnika sa insuficijencijom bubrega.

Bolesnici koji uzimaju druge lijekove koji sadrže lamotrigin

Arvind® ne treba primenjivati kod bolesnika koji su već na terapiji nekim lijekovima koji sadrže lamotrigin, bez prethodne konsultacije sa ljekarom.

Pomoćne supstance koje sadrže Arvind® tablete

Arvind® tablete sadrže laktozu monohidrat i ne treba ih primjenjivati kod bolesnika sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili loše apsorpcije glukoze-galaktoze.

Razvoj djece

Nema podataka uticaju lamotrigina na rast, seksualno sazrevanje i kognitivni, emocionalni i bihejvioralni razvoj kod djece.

Mjere opreza kod epilepsije

Kao i kod drugih antiepileptika, nagli prekid uzimanja lamotrigina može da prouzrokuje ponovnu pojavu epileptičkih napada. Nagli prekid primjene lamotrigina neophodan je samo iz bezbjedonosnih razloga (npr. pojava težih oblika osipa), a u svim ostalim slučajevima treba postepeno prekinuti primjenu lamotrigina tokom dvije nedjelje.

Prema podacima iz literature, rijetko su zabilježeni slučajevi teških konvulzivnih napada uključujući i status epileptikus, koji mogu da dovedu do rabdomiolize, multiorganske disfunkcije i diseminovane intravaskularnem koagulacije (DIK), ponekad sa smrtnim ishodom. Ulogu lamotrigina u tim slučajevima tek treba razjasniti.

Takođe, umjesto poboljšanja može doći do klinički značajnog pogoršanja učestalosti epileptičkih napada. Kod bolesnika koji imaju više od jednog tipa napada, korist kontrole jednog tipa napada treba uporediti sa pogoršanjem kod drugog tipa.

Mioklonički napadi se mogu pogoršati usljed primjene lamotrigina.

Prema dostupnim podacima primjena kombinacije antiepileptika sa induktorima enzima daje slabiji odgovor od kombinacije sa neinduktorima enzima. Razlog nije razjašnjen.

Efikasnost primjena lamotrigina kod djece za liječenje tipičnih apsansa nije ista kod svih bolesnika.

Mjere opreza kod bipolarnog afektivnog poremećaja

Djeca i adolescenti (mlađi od 18 godina)

Liječenje antidepresivima povezano je sa povećanim rizikom od suicidalnih misli i ponašanja kod djece i adolescenata sa velikim depresivnim poremećajem i drugim psihijatrijskim poremećajima.

Klinička ispitivanja interakcija sa drugim lijekovima i druge vrste interakcije vršene su samo na odraslim osobama.

UDP-glukuronil transferaze su enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Nema dokaza da lamotrigin prouzrokuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju enzima za oksidativni metabolizam lijekova u jetri i nijesu vjerovatne interakcije između lamotrigina i lijekova koji se metabolišu putem enzima citohroma P 450. Lamotrigin može indukovati sopstveni metabolizam, ali je efekat neznatan i nema kliničke značajne posljedice.

Tabela 6 Dejstvo drugih lijekova na glukuronidaciju lamotrigina

* Drugi hormonski kontraceptivi i hormonska supstituciona terapija nijesu ispitivani; vjerovatno imaju sličan uticaj na farmakokinetičke parametre lamotrigina ( vidi odjeljak 4.2 i 4.4).

Interakcije antiepileptičkih lijekova

Natrijum-valproat, inhibira glukuronidaciju lamotrigina, usporava metabolizam lamotrigina i skoro dvostruko produžava prosječno poluvrijeme eliminacije lamotrigina. Kod bolesnika kojima je valproat uključen kao dodatna terapija, treba primjeniti odgovarajući režim liječenja (vidi odjeljak 4.2).

Antiepileptici koji indukuju enzime za metabolizam lijekova u jetri (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i primidon) indukuju glukoronidaciju lamotrigina i ubrzavaju metabolizam lamotrigina. Kod bolesnika kojima je fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili pirimidon uključen kao dodatna terapija, treba primjeniti odgovarajući režim liječenja (vidi odjeljak 4.2).

Zabilježeni su slučajevi neželjenih dejstava povezanih sa centralnim nervnim sistemom, uključujući vrtoglavicu, ataksiju, diplopiju, poremećaj vida i mučninu, poslije uvođenja lamotrigina kod bolesnika koji su bili na terapiji karbamazepinom. Ova neželjena dejstva su se obično povlačila poslije smanjenja doze karbamazepina. Sličan efekat zabilježen je i u ispitivanju lamotrigina i okskarbazepina kod zdravih dobrovoljaca, ali nije ispitivan efekat smanjivanja doze.

U literaturi su zabilježeni slučajevi smanjenja nivoa lamotrigina ukoliko se lamotrigin u kombinaciji sa okskarbazepinom.Međutim, u ispitivanju zdravih odraslih dobrovoljaca koji su primali 200 mg lamotrigina i 1.200 mg okskarbazepina, okskarbazepin nije promijenio metabolizam lamotrigina, niti je lamotrigin promijenio metabolizam okskarbazepina. Zbog toga, kod tih bolesnika treba primjeniti režim terapije pri kome se lamotrigin primjenjuje bez valproata i bez induktora metabolizma lamotrigina (vidi odjeljak 4.2).

U ispitivanju zdravih dobrovoljaca koji su primali dva puta dnevno 100 mg lamotrigina i 1.200 mg felbamata, u periodu od 10 dana, felbamat nije klinički značajno uticao na farmakokinetiku lamotrigina.

Na osnovu retrospektivnih analiza, koncentracija u plazmi kod bolesnika koji su uzimali lamotrigin u kombinaciji sa ili bez gabapentina, gabapentin ne dovodi do promjene klirensa lamotrigina.

Potencijalne interakcije između levetiracetama i lamotrigina određene su ispitivanjem serumskih koncentracija oba lijeka tokom placebo kontrolisanih kliničkih studija. Na osnovu ovih podataka, lamotrigin nema uticaja na farmakokinetiku levetiracetama, niti levetiracetam na farmakokinetiku lamotrigina.

Istovremena primjena pregabalina u dozi od 200 mg 3 puta na dan nije uticala na srednju koncentraciju lamotrigina u plazmi. Nijesu zabilježene farmakokinetičke interakcije pregabalina i lamotrigina.

Topiramat ne utiče na koncentraciju lamotrigina u plazmi, dok lamotrigin povećava koncentraciju topiramata 15 %.

U ispitivanju bolesnika sa epilepsijom koji su primali zosinamid 200 do 400 mg dnevno i lamotrigin 150 do 500 mg dnevno, u period od 35 dana, zosinamid nije imao značajan uticaj na farmakokinetiku lamotrigina.

Iako su zabilježeni slučajevi povećanja koncentracija drugih antiepileptika u plazmi, kontrolisana klinička ispitivanja nisu dokazala da lamotrigin utiče na koncentracije drugih, istovremeno primjenjenih antiepileptika. In vitro ispitivanja pokazuju da lamotrigin ne potiskuje druge antiepileptike sa mjesta vezivanja na proteine.

Interakcije sa drugim psihoaktivnim lijekovima

Farmakokinetika litijuma nije se promijenila nakon davanja 2 g bezvodnog litijum-glukonata 2 puta na dan tokom 6 dana kod 20 zdravih dobrovoljaca uz istovremenu primjenu 100 mg lamotrigina na dan.

Višestruke oralne doze bupropiona nijesu imale statistički značajne efekte na farmakokinetiku pojedinačne doze lamotrigina kod 12 ispitanika, a zabilježen je samo mali porast PIC lamotrigin glukuronida.

U ispitivanju zdravih odraslih dobrovoljaca 15 mg olanzapina smanjilo je PIC lamotrigina za 24%, i Cmax za 20%. Ne očekuje se da bi taj efekat bio klinički značajan. Lamotrigin u dozi od 200 mg nije imao uticaja na farmakokinetiku olanzapina.

Višestruke oralne doze lamotrigina od 400 mg dnevno, nijesu imale klinički značajan efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze od 2 mg risperidona kod 14 zdravih, odraslih ispitanika. Prateći administraciju 2 mg risperidona sa lamotriginom, kod 12 od 14 ispitanika zabilježena je pospanost u poređenju sa 1 od 20 ispitanika koji su uzimali samo risperidon, i nijednim kada se lamotrigin uzima sam.

Ispitivanja inhibicije in vitro ukazala su da je na stvaranje primarnog metabolita lamotrigina (2-N-glukuronida) minimalno djelovala istovremena inkubacija amitriptilinom, bupropionom, klonazepamom, fluoksetinom, haloperidolom ili lorazepamom. Rezultati eksperimenata in vitro takođe ukazuju da nije verovatno da bi na izlučivanje lamotrigina uticali klozapin, fluoksetin, fenelzin, risperidon, sertralin ili trazodon. Podaci o metabolizmu bufuralola iz mikrozoma jetre kod ljudi pokazuju da lamotrigin ne smanjuje izlučivanje lijekova koji se većinom eliminišu putem CYP2D6.

Interakcije sa hormonskim kontraceptivima

Uticaj oralnih kontraceptiva na farmakokinetiku lamotrigina

U ispitivanju na 16 zdravih žena-dobrovoljaca, kombinacija etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) prouzrokovala je skoro dvostruki porast klirensa lamotrigina, što je dovelo, u prosjeku, do smanjenja maksimalne koncentracije (Cmax) lamotrigina za 39% i površine ispod koncentracijske krive (PIC) za 52%. Serumske koncentracije lamotrigina postepeno su se povećavale tokom neaktivne nedjelje (tzv. „nedelja bez pilule“), pri čemu su koncentracije lamotrigina na kraju neaktivne nedjelje bile približno dvostruko veće nego tokom perioda aktivnog uzimanja hormonskih kontraceptiva (vidi odjeljak 4.4). Nije potrebno prilagođavanje preporučene eskalacije doze lamotrigina samo na osnovu primjene hormonskih kontraceptiva, međutim doza održavanja lamotrigina mora biti povećana ili smanjena u većini slučajeva kada se počinje ili prestaje sa primjenom hormonskih kontraceptiva ( vidi odjeljak 4.2).

Uticaj lamotrigina na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva

U ispitivanju na 16 zdravih žena, doza od 300 mg lamotrigina u stanju dinamičke ravnoteže nije uticala na farmakokinetiku etinilestradiola, ali je zabilježen blagi porast klirensa levonorgestrela što je dovelo do smanjenja PIC levonorgestrela za 19% i Cmax za 12%. Mjerenja FSH, LH i estradiola u serumu tokom ispitivanja pokazala su gubitak supresije hormonske aktivnosti jajnika, iako je merenje nivoa progesterona ukazalo da nema hormonskog dokaza ovulacije ni kod jedne ispitanice. Efekat umjerenog porasta klirensa levonorgestrela i promjena serumskih nivoa FSH i LH na ovulatornu aktivnost jajnika nije poznat (vidjeti odjeljak 4.4). Nijesu sprovedena ispitivanja efekata primjene doza lamotrigina većih od 300 mg/dan, kao ni drugih hormonskih preparata.

Interakcije sa drugim lijekovima

U ispitivanju 10 muških dobrovoljaca, rifampicin je prouzrokovao povećanje klirensa i smanjenje poluvremena eliminacije lamotrigina zbog indukcije enzima jetre odgovornih za glukuronidaciju. Kod bolesnika koji se istovremeno leče rifampicinom, treba primjeniti režim liječenja preporučen za istovremenu primjenu lamotrigina i induktora glukuronidacije (vidi poglavlje 4.2).

U ispitivanju zdravih dobrovoljaca, lopinavir/ritonavir su otprilike za polovinu smanjili koncentraciju lamotrigina u plazmi, vjerovatno zbog indukcije glukuronidacije. Kod bolesnika koji se istovremeno liječe lopinavirom/ritonavirom, treba primjeniti režim liječenja za istovremenu primjenu lamotrigina i induktora glukuronidacije (vidi poglavlje 4.2).

Rizik povezan sa primjenom antiepileptika

Žene u reproduktivnom dobu bi trebalo da se posavjetuju sa specijalistom oko uzimanja antiepileptika u slučaju planiranja trudnoće. Kada žena planira da ostane u drugom stanju potrebno je razmotriti liječenje antiepilepticima. Kod žena koje se liječe od epilepsije nagli prekid liječenja antiepilepticima treba da se izbjegava, jer može da dovede do iznenadnih napada sa ozbiljnim posljedicama po majku i dijete.

Rizik od nastanka kongenitalnih malformacija povećan je za 2 do 3 puta kod potomaka majki liječenih antiepilepticima u poređenju sa očekivanom incidencom u opštoj populaciji za približno 3%.

Najčešće prijavljene malformacije su: rascijep usne, srčane kongenitalne mane i defekti neuralne cijevi.

Liječenje sa više antiepileptika je udruženo sa povećanim rizikom od pojave kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, pa zbog toga treba koristiti monoterapiju kad god je to moguće.

Rizik povezan sa primjenom lamotrigina

Trudnoća

Epidemiološke studije u kojima su prikazani rezultati više od 2.000 trudnoća u kojima su žene bile izložene monoterapiji lamotriginom, ukazuju da se ne može isključiti povećan rizik od značajnih kongenitalnih malformacija povezanih sa primjenom lamotrigina.U jednom registru trudnoća zabilježen je povećani rizik od pojedinačnih malformacija rascijepa usne i nepca. Ovaj povećan rizik nije potvrđen u analizi podataka ostalih registara. Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost (vidi odjeljak 5.3).

Ako je liječenje lamotriginom neophodno tokom trudnoće, preporučuje se davanje najnižih mogućih terapijskih doza.

Lamotrigin je slab inhibitor dihidrofolat reduktaze i teoretski može dovesti do povećanog rizika od embrio-fetalnog oštećenja smanjujući nivo folne kisjeline (vidi odjeljak 4.4). Treba imati na umu potrebu za unosom folne kisjeline u slučaju planiranja trudnoće i u ranoj trudnoći.

Fiziološke promjene tokom trudnoće mogu uticati na nivoe lamotrigina i/ili njegovo terapijsko dejstvo. Postoje izvještaji o sniženim vrijednostima lamotrigina u plazmi tokom trudnoće, sa potencijalnim rizikom od gubitka kontrole epileptičkih napada. Poslije porođaja, nivoi lamotrigina se mogu naglo povećati, a takođe i rizik od pojave dozno zavisnih neželjenih dejstava. Treba osigurati adekvatno praćenje nivoa lamotrigina u serumu prije, za vrijeme i poslije trudnoće, kao i poslije samog porođaja. Ukoliko je potrebno, dozu lamotrigina treba prilagoditi onoj koja je davana prije trudnoće, ili prilagoditi na osnovu kliničkog odgovora. Poslije porođaja potrebno je pratiti pojavu dozno zavisnih neželjenih dejstava.

Dojenje

Podaci ukazuju da se lamotrigin izlučuje u majčino mlijeko. Kod malog broja odojčadi majki za koje se zna da su uzimale lamotrigin tokom dojenja, koncentracije lamotrigina u serumu dostigle su vrijednosti pri kojima su moguća farmakološka dejstva.

Kada se odlučuje o dojenju treba razmotriti odnos između potencijalne koristi od dojenja i mogućeg rizika od neželjenih dejstava kod odojčeta. Ukoliko se žena odluči da doji bebu dok je na terapiji lamotriginom, potrebno je pratiti stanje odojčeta zbog moguće pojave neželjenih dejstava.

Fertilitet

U reproduktivnim studijama na životinjama nije primjećen uticaj lamotrigina na fertilitet (vidi odjeljak 5.3).

Budući da postoje individualne razlike u odgovoru na sve antiepileptike, pacijent koji uzima Arvind u liječenju epilepsije, treba da se konsultuje sa svojim ljekarom u vezi njegove sposobnosti upravljanja vozilima i mašinama.

Nijesu rađene studije na uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Dvije studije na dobrovoljcima su pokazale da se dejstvo lamotrigina na finu vizuelnu motornu koordinaciju, pokrete očiju, ljuljanje tijela i subjektivan nivo sedacije nijesu razlikovali od placeba.

U kliničkim ispitivanjima sa lamotriginom zabilježena su neurološka neželjena dejstva poput vrtoglavice i diplopije. Zbog toga se preporučuje da bolesnici sami vide kako Arvind utiče na njih prije upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinom.

Na osnovu dostupnih podataka, neželjena dejstva podijeljene su na ona karakteristična za epilepsiju, odnosno bipolarni poremećaj. Medutim, prilikom ocjene ukupnog profila neškodljivosti lamotrigina treba uzeti u obzir sva zabilježena neželjena dejstva. Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti pojavljivanja na: vrlo česta (> 1/10), česta (> 1/100, < 1/10), povremena (> 1/1000,< 1/100), rijetka (> 1/10.000, < 1/1000) i vrlo rijetka (< 1/10.000).

U okviru svake grupe, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

EPILEPSIJA

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Vrlo rijetko: hematološke abnormalnosti koje uključuju neutropeniju, leukopeniju, anemiju, trombocitopeniju, pancitopeniju, aplastičnu anemiju i agranulocitozu

Hematološke abnormalnosti mogu i ne moraju biti u vezi sa sindromom preosjetljivosti (vidi Poremećaje imunološkog sistema**).

Poremećaji imunološkog sistema

Vrlo rijetko: sindrom preosjetljivosti **(uključujući groznicu, limfadenopatiju, edem lica, hematološke poremećaje, poremećaje funkcije jetre, diseminovana intravaskularna koagulacija i multiorganska disfunkcija).

**Osip je prijavljen i kao simptom u okviru sindroma preosjetljivosti, a udružen sa različitim sistemskim znacima i simptomima, kao što su groznica, limfadenopatija, edem lica, abnormalni nalazi krvi i jetre. Ovaj sindrom može imati različitu kliničku težinu i može, iako rijetko, dovesti do diseminovane intravaskularne koagulacije i multiorganske disfunkcije. Važno je napomenuti da se rane manifestacije preosjetljivosti (npr. groznica i limfadenopatija) mogu javiti iako osip nije prisutan. Ako se uoči prisustvo ovih znakova i simptoma, treba procijeniti stanje bolesnika i odmah ukinuti liječenje lamotriginom, ukoliko nije jasan uzrok reakcije preosjetljivosti.

Psihijatrijski poremećaji

Često: agresija, iritabilnost.

Vrlo rijetko: konfuzija, halucinacije, tikovi.

Poremećaji nervnog sistema

Za vrijeme monoterapije tokom kliničkih ispitivanja:

Vrlo često: glavobolja.

Često: pospanost, nesvjestica, tremor, nesanica.

Povremeno: ataksija.

Rijetko: nistagmus.

Ostala klinička iskustva:

Vrlo često: pospanost, ataksija, nesvjestica, glavobolja.

Često: nistagmus, tremor, nesanica.

Vrlo rijetko: agitacija, nesigurnost, poremećaji pokreta, pogoršanje Parkinsonove bolesti, ekstrapiramidalni efekti, horeoatetoza, povećana učestalost napada.

Zabilježeno je da lamotrigin može da pogorša simptome parkinsonizma kod bolesnika sa postojećom Parkinsonovom bolešću. Postoje i pojedinačni izvještaji o ekstrapiramidalnim efektima i horeoatetozi kod bolesnika kojima nije dijagnostikovana Parkinsonova bolest.

Poremećaji oka

Monoterapija tokom kliničkih ispitivanja

Povremeno: diplopija, zamagljeni vid

Ostala klinička ispitivanja

Vrlo često: diplopija, zamagljeni vid.

Rijetko: konjunktivitis.

Poremećaji gastrointestinalnog sistema

Monoterapija tokom kliničkih ispitivanja:

Često: mučnina, povraćanje, proliv.

Ostala klinička iskustva:

Veoma čest: mučnina, povraćanje.

Često: proliv.

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo rijetko: insuficijenciju jetre, poremećena funkcija jetre, povišene vrijednosti testova funkcije jetre.

Poremećaji funkcije jetre obično su povezani sa reakcijama preosjetljivosti, međutim, zabilježeni su i pojedinačni slučajevi bez vidljivih znakova preosjetljivosti.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često: osip.

Rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom.

Vrlo rijetko: toksična epidermalna nekroliza.

U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima u kojima je lamotrigin primjenjivan kao dodatna terapija, kožni osip se pojavio kod 10% bolesnika koji su uzimali lamotrigin i kod 5% bolesnika koji su uzimali placebo. Oko 2% bolesnika je prestalo da uzima lamotrigin zbog kožnog osipa. Osip, najčešće makulopapuloznog tipa, obično nastupa u prvih 8 nedjelja primjene lijeka i nestaje po prestanku primjene lamotrigina (vidi odjeljak 4.4).

Rijetko su zabilježeni ozbiljni, po život opasni oblici osipa kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (Lyells sindrom). Iako se većina bolesnika oporavila nakon prestanka primjene lijeka, nekim bolesnicima su ostali ožiljci i vrlo rijetko su bili slučajevi sa smrtnim ishodom (vidi odjeljak 4.4).

Smatra se da je ukupan rizik pojave osipa naročito povezan i sa:

• visokom početnom dozom lamotrigina i prekoračenjem preporučenog povećavanja doze

lamotrigina (vidi odjeljak 4.2)

• istovremenom primjenom sa natrijum-valproatom (vidi odjeljak 4.2).

Osip je takođe zabilježen i kao dio sindroma preosjetljivosti koji se manifestuje različitim sistemskim simptomima (vidi Poremećaje imunološkog sistema**).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Vrlo rijetko: reakcije slične lupusu.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: umor.

BIPOLARNI AFEKTIVNI POREMEĆAJ

Da bi dobili cjelokupni profil neškodljivosti lamotrigina, potrebno je osim sljedećih neželjenih dejstava

uzeti u obzir i one opisane kod epilepsije.

Poremećaji nervnog sistema

Klinička ispitivanja kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem:

Vrlo često: glavobolja.

Često: agitacija, somnolencija, nesvjestica.

Poremećaji gastrointestinalnog sistema

Klinička ispitivanja kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem:

Često: suva usta.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Klinička ispitivanja kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem:

Vrlo često: osip.

Rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom.

U kliničkim ispitivanjima (kontrolisanim i nekontrolisanim) u kojima se lamotrigin primjenjivao u liječenju bipolarnog afektivnog poremećaja, kožni osip se pojavio kod 12% bolesnika koji su uzimali lamotrigin. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem kožni osip se pojavio kod 8% bolesnika koji su uzimali lamotrigin i kod 6% bolesnika koji su uzimali placebo.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Klinička ispitivanja kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem:

Često: artralgija.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Klinička ispitivanja kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem:

Često: bol, bol u leđima.

Simptomi i znaci

Zabilježeni su slučajevi akutne ingestije doza 10-20 puta većih od maksimalnih terapijskih, koji su se manifestovali nistagmusom, ataksijom, poremećajem svijesti i komom.

Terapija

U slučaju predoziranja bolesnika treba hospitalizovati i primjeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.Ukoliko je indikovano predoziranje treba primjeniti terapiju koja smanjuje resorpciju (aktivni ugalj, laksativ ili lavažu želuca.Ne postoji iskustvo sa primjenom hemodijalize u slučaju predoziranja.Kod 6 dobrovoljaca sa oštećenjem bubrega, 20 % lamotrigina je uklonjeno iz organizma nakon 4 sata hemodijalize (vidi odjeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa:

Ostali antiepileptici

ATC kod:

N03AX09

Mehanizam dejstva

Rezultati farmakoloških studija upućuju na to da bi lamotrigin trebalo biti od primjene zavisni ("use-dependent") blokator natrijumovih kanala čije otvaranje (propustljivost) zavisi od napona. Lamotrigin izaziva blokadu ponavljajućeg okidanja u kulturi neurona, i inhibira otpuštanje glutamata (neurotransmitera koji igra ključnu ulogu u nastanku epileptičkih napada). Ovi efekti dovode do antikonvulzivnih svojstava lamotrigina.

Iako mehanizam kojim lamotrigin ispoljava svoje terapijsko delovanje kod bipolarnog poremećaja nije utvrđen,

interakcija sa natrijumovim kanalima pokazana je kao veoma važna.

Farmakodinamski efekti

U ispitivanjima djelovanja lijekova na centralni nervni sistem, rezultat primjene 240 mg lamotrigina kod zdravih dobrovoljaca nijesu se razlikovalo od placeba, dok je primjena 1.000 mg fenitoina, kao i 10 mg diazepama, značajno narušila finu vizuelnu motornu koordinaciju i očne pokrete, povećala ljuljanje tijela i izazvala subjektivni osećaj sediranosti.

U drugom ispitivanju, jednokratna peroralna primjena 600 mg karbamazepina je značajno narušila finu vizuelnu motornu koordinaciju i očne pokrete, povećala ljuljanje tijela i srčani ritam, dok se dejstva lamotrigina u dozama od 150 i 300 mg nijesu razlikovala od placeba.

Klinička efikasnost i bezbjednost kod djece uzrasta od 1 do 24 mjeseca

Efikasnost i bezbjednost dodatne terapije kod parcijalnih napada kod bolesnika uzrasta od 1 do 24 mjeseca ispitivana je u duplo slijepoj placebo kontrolisanoj studiji. U studiju je bilo uključeno 177 slučajeva, sa rasporedom dozne titracije sličnom kao kod djece starosti od 2 do 12 godina, standardne doze su u nekim slučajevima tokom titracije prilagođavane (na primjer davanjem doze od 2 mg sljedećim danom kada je izračunata doza manja od 2 mg). Koncentracije u serumu mjerene su krajem druge nedjelje od početka titracije, i ukoliko je bila iznad očekivane koncetracije za odrasle (0.41 µg/ml), dozu je potrebno ili smanjiti ili ne povećavati. Kod nekih bolesnika je bilo potrebno smanjenje doze i do 90% krajem druge nedjelje.38 ispitanika kod kojih je došlo do smanjenja frekventnosti napada >40 % , nasumice su izabrani za placebo ili nastavak primjene lamotrigina. Kod placebo grupe kod 16 od 19 bolesnika nije došlo do uspješnog tretmana, odnosno kod 84% ispitanika, dok je u grupi koja je uzimala lamotrigin taj procenat iznosio 58%, odnosno 11 od 19 ispitanika nije imalo uspješnost terapije.Razlika rezultata između ove dvije grupe ispitanika nije bila statistički značajna: 26,3%, CI 95%-2,6%< > 50,2%, p=0.07.

Ukupno 256 ispitanika uzrasta od 1 do 24 mjeseca primalo je lamotrigin u dozama od 1 do 15 mg/kg/dan u periodu od 72 nedjelje. Bezbjedonosni profil primjene lamotrigina kod djece od 1 mjeseca do 2 godine bio je sličan kao kod starije djece, osim što je klinički značajno pogoršanje napada (>=50 %) zabilježeno češće kod djece mlađe od 2 godine (26%) u poređenju sa starijom djecom (14%).

Klinička efikasnost i bezbjednost kod Lennox-Gastaut sindroma

Nema podataka o primjeni monoterapije kod epileptičkih napada udruženih sa Lennox-Gastaut sindromom.

Klinička efikasnost u prevenciji depresivnih epizoda kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem

Dvije t studije pokazale su efikasnost lamotrigina u prevenciji depresivnih epizoda kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem tip I.

Klinička studija SCAB2003, multicentrična, dvostruko slijepa, placebo i litijum kontrolisana, randomizovana (fiksne doze) u dugotrajnoj prevenciji relapsa i ponovne pojave depresije i/ili manije kod bolesnika sa BAP tip I koji su nedavno imali ili trenutno imaju veliku depresivnu epizodu. Stabilizovani uz lamotrigin kao monoterapiju ili lamotigin kao dodatnu terapiju, bolesnici su podijeljeni u pet grupa: lamotrigin (50, 200, 400 mg/dan), litijum (nivoi u serumu od 0,8-1,1 mmol/l) ili placebo, maksimalno 76 nedjelja, odnosno 18 mjeseci. Primarni cilj bio je da se produži vrijeme do nastanka prve depresivne episode (Time for Intervention for a Mood Episode TIME), koja bi zahtijevala uvođenje dodatne farmakoterapije ili primjenu elijektrokonvulzivne terapije (EKT). Klinička studija SCAB2006 imala je sličan dizajn kao i klinička studija SCAB2003, ali se razlikovala po fleksibilnim dozama lamotrigina ( 100-400 mg/dan) i bila je primjenjena kod bolesnika sa BAP tip I koji su nedavno imali ili trenutno imaju maničnu epizodu. Rezultati studija su prikazani su u Tabeli 7.

Tabela 7 Rezultati kliničke efikasnosti lamotrigin u prevenciji depresivnih epizoda kod bolesnika sa bipolarnim poremećajem tip I

Statističkom obradom podataka došlo se do zaključka da primjena lamotrigina produžava vrijeme do prve depresivne epizode u odnosu na placebo grupu, a da nema statistički značajne razlike u odnosu na primjenjene druge režime terapije i pojavu manije/hipomanije ili miješane epizode.

Efikasnost lamotrigina u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja još uvek nije adekvatno ispitana.

Studije uticaja primjene lamotrigina na kardiološka stanja

Studija na zdravim odraslim dobrovoljcima pokazala je efekte ponovnih doza lamotrigina (do 400mg/dan) na kardiološka stanja, procijenjena na 12 kanalnom EKG-u. Nema klinički značajnih efekata lamotrigina na QT interval u poređenju sa placebom.

Resorpcija

Ne klinički podaci pokazuju da nema značajnih posljedica za čovjeka na osnovu studija o farmakološkoj bezbjednosti, ponovljenoj doznoj toksičnosti, genotoksičnosti i karcinogenosti.

U studijama toksičnosti kod pacova i zečeva u reproduktivnom i razvojnom dobu nije bilo teratogenih efekata, ali je primjećeno smanjenje tjelesne mase fetusa i usporena osifikacija skeleta kod primjene uobičajenih ili nižih kliničkih doza lamotrigina. Pošto veće doze ne mogu biti primjenjene kod životinja zbog toksičnosti po ženku, teratogeni potencijal lamotrigina nije utvrđen.

Primjećena je povećana prenatalna i postnatalna smrtnost ploda, kod ženki pacova koje su primale uobičajene kliničke doze lamotrigina tokom kasne faze gestacije i tokom ranog postnatalnog perioda. Ovi efekti su posmatrani na osnovu očekivane kliničke izloženosti.

Kod mladih pacova, efekat na učenje kod Bielovog testa lavirinta, blago odlaganje balanoprepucijalnog odvajanja i vaginalne rasprostranjenosti, kao i smanjenje tjelesne mase u postnatalnom periodu kod F1 životinja zabilježio je prilikom izlaganja duplo većim dozama lamotrigina od terapijskih doza kod ljudi.

U ispitivanjima na životinjama, nije pokazano da lamotrigin utiče na fertilitet. Međutim, lamotrigin smanjuje nivo folne kisjeline u fetusu pacova. Predpostavlja se da nedostatak folne kisjeline dovodi do povećanog rizika od nastanka kongenitalnih malformacija kod životinja i ljudi.

Lamotrigin izaziva dozno zavisnu inhibiciju hERG kanala rasprostranjenog u bubrežnim ćelijama embriona kod čovjeka. IC50 je otprilike devet puta veće od maksimalne terapijske slobodne koncentracije. Lamotrigin nije doveo do produžavanja QT intervala kod životinja koje su bile izložene otrprilike dva puta većoj koncentracije od maksimalne terapijski slobodne koncentracije. Kliničke studije pokazuju da nema klinički značajnih efekata lamotrigina na QT interval kod zdravih odraslih dovrovoljaca (vidi odjeljak 5.1).

laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), povidon (K-30), natrijum-skrob-glikolat (tip A), magnezijum-stearat, prečišćeni talk, silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Nije primjenljivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 250C.

Blister pakovanje (Al/PVC folija).

Arvind, 25 mg: 30 (1x30) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru, u kutiji.

Arvind, 50 mg: 30 (1x30) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru, u kutiji.

Arvind, 100 mg: 30 (2x15) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru, u kutiji.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

ARVIND pripada lijekovima iz grupe antiepileptici i može se koristiti za liječenje dvije različite bolesti: eplepsije i bipolarnog poremećaja.

Arvind se koristi u liječenju epilepsije tako što blokira prenos signala u mozgu koji dovode do pojave epileptičkih napada i to:

• kod odraslih i djece iznad 13 godina Arvind se može koristiti samostalno, kao monoterapija, ili sa drugim lijekovima koji se koriste za liječenje epilepsije. Arvind se takođe može koristiti u kombinaciji sa drugim lijekovima da spriječi napade koji nastaju kao posljedica Lennox-Castaut sindroma.
• kod djece uzrasta između 2 i 12 godina Arvind se takođe može koristiti u kombinaciji sa drugim lijekovima za liječenje epilepsije. Takođe se Arvind može koristiti samostalno (monoterapja) za liječenje posebnog oblika epilepsije koji se zove apsans.

Arvind se takođe koristi u liječenju bipolarnog poremećaja

Osobe sa bipolarnim poremećajem (manična depresija) imaju izuzetne promjene raspoloženja, sa periodima manije (uzbuđenje ili euforija) koji se smjenjuju sa periodima depresije (duboka tuga ili očaj). Kod odraslih starijih od 18 godina Arvind se može koristiti samostalno, kao monoterapija, ili sa drugim lijekovima u spriječavanju nastanka depresivnog raspoloženja koje nastaje kod bipolarnog poremećaja. Još uvek nije poznat mehanizam kojim Arvind djeluje na mozak dovodeći do ovog efekta.

Upozorite ljekara ako uzimate druge lijekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosjetljivi ste na lijekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

ARVIND tablete ne smijete da upotrebljavate:

• ukoliko imate alergijsku reakciju na lamotrigin, ili neku od pomoćnih supstanci ARVIND tableta (vidi odjeljak 6);

Ukoliko nijeste sigurni da li se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, javite se Vašem ljekaru.

Kada uzimate lijek ARVIND, posebno vodite računa:

• ukoliko imate bolesne bubrege;
• ukoliko ste ikada imali osip tokom prethodne terapije lamotriginom ili bilo kojim drugim lijekom za liječenje epilepsije;
• ukoliko već uzimate bilo koji drugi lijek koji sadrži lamotrigin;

Ukoliko se nešto od gore navedenog odnosi na Vas javite se Vašem ljekaru, kako bi Vam smanjio dozu ili potpuno isključio lamotrigin iz terapije.

Obratite pažnju na važne simptome

Ukoliko Vam se pojavi neki od dolje navedenih simptoma, poslije uzimanja lijeka ARVIND, odmah potražite pomoć ljekara.

• ukoliko imate neuobičajenu rekaciju kože, kao što su crvenilo i osip;
• ukoliko imate upaljenu usnu duplju ili oči;
• ukoliko imate visoku temperaturu (groznica), simptome gripa ili pospanosti;
• ukoliko imate otok lica ili otok žlijezda vrata, pazuha ili prepona;
• ukoliko imate neočekivana krvarenje ili modrice, ili Vam prsti postanu plavi;
• ukoliko imate bolove u grlu ili češće infekcije nego obično (prehlada);

Ovi simptomi se mogu javiti tokom prvih mjeseci uzimanja lijeka ARVIND, naročito ukoliko ste započeli liječenje sa visokim dozama ili su Vam doze naglo povećane, ili ukoliko uzimate ARVIND zajedno sa drugim lijekom za liječenje epilepsije kao što je valproat. Ovi simptomi se kod djece javljaju mnogo češće nego kod odraslih.

Ukoliko se ne liječe, gore navedeni simptomi se mogu razviti u ozbiljne probleme, kao što su otkazivanje organa ili veoma teške bolesti kože. Ukoliko primjetite da imate neki od ovih simptoma što prije posjetite Vašeg ljekara, koji će Vam možda uraditi laboratorijske testove da utvrdi stanje funkcije jetre, bubrega ili krvi i može Vam preporučiti da prekinete sa primjenom lijeka Arvind.

Razmišljanja o samopovrijeđivanju ili samoubistvu

Antiepileptici su lijekovi koji se koriste za liječenje teških stanja, uključujući epilepsiju i bipolarni poremećaj.

Osobe sa bipolarnim poremećajem ponekad mogu razmišljati o samopovređivanju ili samoubistvu.

Ukoliko imate bipolarni poremećaj mogu Vam se javiti ovakva razmišljanja:

• ukoliko prvi put uzimate ovaj lijek
• ukoliko ste prethodno imali razmišljanja o samopovrijeđivanju ili o samoubistvu
• ukoliko ste mlađi od 25 godina

Obratite se Vašem ljekaru ili potražite pomoć u najbližoj bolnici ukoliko imate uznemiravajuće misli ili događanja, ili ukoliko primjetite da se osjećate lošije ili da Vam se javio neki novi simptom za vrijeme uzimanja lijeka ARVIND.

Ukoliko uzimate ARVIND® u terapiji epilepsije

Napadi kod nekih tipova epilepsije obično postaju teži ili se češće javljaju ukoliko uzimate ARVIND.

Neki bolesnici mogu imati snažne napade, koji mogu biti uzrok ozbiljnih zdravstvenih problema. Obratite se Vašem ljekaru što je prije moguće ukoliko Vaši napadi postaju češći i snažniji za vrijeme uzimanja lijeka ARVIND.

Kod malog broja bolesnika koji uzimaju lijek Arvind za liječenje epilepsije mogu se javiti misli o samopovrijeđivanju ili samoubistvu. Ukoliko Vam se jave ovakve misli, odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Arvind se ne smije koristiti u liječenju bipolarnog poremećaja kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Neki lijekovi za liječenje depresije kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina povećavaju rizik pojave misli o samopovrijeđivanju ili samoubistvu.

Primjena drugih lijekova

Imajte u vidu da se ove informacije mogu odnositi i na lijekove koje više ne pijete, kao i na lijekove koje planirate da uzimate u budućnosti. Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i lijek koji se nabavlja bez ljekarskog recepta.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate ili ste počeli ili prestali da uzimate neke od sljedećih lijekova:

• okskarbazepin, felbamat, gabapentin, levetiracetam, pregabalin, topiramat ili zonisamid za liječenje epilepsije;
• litijum koji se koristi za liječenje duševnih poremećaja;
• bupropion koji se koristi za liječenje duševnih poremećaja ili za odvikavanje od pušenja;

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate neke od sljedećih lijekova:

• valproat, za liječenje epilepsije i duševnih poremećaja;
• karbamazepine, za liječenje epilepsije i duševnih poremećaja;
• fenitoin, pirimidon ili fenobarbiton, za liječenje epilepsije;
• olanzapine, za liječenje duševnih poremećaja;
• risperidon, za liječenje duševnih poremećaja;
• rifampicin za liječenje infekcija (antibiotik);
• kombinaciju lopinavira i ritonavira, lijekovi za liječenje HIVa (Humane Imunodeficijentne Virus infekcije);
• lijekovi koji se koriste za hormonsku kontracepciju (pilule za kontracepciju, vidi dolje).

Pilule za hormonsku kontracepciju, mogu imati uticaj na dejstvo lijeka ARVIND

Vaš ljekar Vam može preporučiti primjenu određenih vrsta hormonske kontracepcije (zaštita od trudnoće) ili druge metode nehormonske kontracepcije (kondom). Ukoliko već koristite neki oblik hormonske kontracepcije, Vaš ljekar Vam može uraditi laboratorijske analize, kako bi proverio nivo lijeka ARVIND u krvi. Ukoliko već uzimate ARVIND, a planirate da započnete ili prekinete hormonsku kontracepciju, morate da obavijestite Vašeg ljekara, koji će možda da Vam promjeni način uzimanja lijeka ARVIND. ARVIND može smanjiti dejstvo hormonskih kontraceptiva (promjene menstrualnog ciklusa, krvarenje ili tačkasta krvarenja u sredini ciklusa). Ukoliko se pojavi neki od ovih simptoma odmah obavijestite Vašeg ljekara, jer je to jedan od znakova smanjenja efikasnosti hormonskih kontraceptiva.

Uzimanje lijeka ARVIND® sa hranom ili pićima

ARVIND® može da se uzima sa ili bez hrane.

Primena lijeka ARVIND® u periodu trudnoće i dojenja

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Ukoliko ste ostali u drugom stanju ili planirate da zatrudnite, a uzimate lijek ARVIND kontaktirajte Vašeg ljekara što je prije moguće.

Ne biste smjeli da prestanete sa uzimanjem lijekova koji se koriste u liječenju epilepsije, ukoliko ste ostali u drugom stanju. Međutim, postoji povećan rizik od nastanka urođenih mana kod novorođenčadi, kao što su rascijep usne ili nepca, čije su majke uzimale ARVIND tokom trudnoće. Vaš ljekar Vam može savjetovati da uzimate dodatno folnu kisjelinu, ako planirate da zatrudnite ili ste ostali u drugom stanju. Trudnoća, takođe može promijeniti efikasnost lijek ARVIND, zato obavijestite Vašeg ljekara koji će na osnovu laboratorijskih analiza krvi procijeniti da li je potrebno da Vam koriguje dozu lijeka ARVIND.

Ukoliko dojite ili planirate da dojite obavijestite Vašeg ljekara. Lamotrigin prelazi u majčino mlijeko i može uticati na Vašu bebu. Nema dovoljno dostupnih podataka o primjeni lamotrigina tokom dojenja da bi se procijenila bezbjednost njegove primjene. Ljekar će procijeniti potencijalnu korist od dojenja, u odnosu na mogući rizik od nastanka neželjenih dejstava kod dojenčeta.

Uticaj lijeka ARVIND® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije lijekom ARVIND mogu se javiti vrtoglavica i pojava dvostrukih slika (diplopija).

Ukoliko se ovo desi, nemojte upravljati motornim vozilima i mašinama. Ukoliko imate epilepsiju razgovarajte sa Vašim ljekarom o upravljanju motornim vozilima i rukovanju mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka ARVIND®

ARVIND tablete sadrže malu količinu šećera, laktoze. Ako Vam je ljekar ranije rekao da ne podnosite pojedine šećere (intolerancija), kontaktirajte Vašeg ljekara prije nego što krenete da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar će Vas posavjetovati koliko dugo da uzimate lijek ARVIND. Ne prekidajte tretman dok se ne posavjetujete sa Vašim ljekarom iako je nastupilo poboljšanje bolesti.

Lijek se primjenjuje oralnim putem.

Na početku liječenja Vaš ljekar Vam može uraditi laboratorijske analize. Doziranje lijeka ARVIND je individualno, prilagođeno svakom pacijentu. Vaš ljekar će prilagoditi dozu lijeka Vašoj bolesti u zavisnosti:

• od Vaših godina;
• da li uzimate ARVIND u kombinaciji sa drugim lijekovima;
• da li imate problema sa jetrom ili bubrezima.

Obično se terapija započinje nižim dozama lijeka ARVIND i postepeno se povećava tokom prvih nekoliko nedjelja terapije do postizanja terapiski efikasne doze. Ne povećavajte sami propisanu dozu lijeka ARVIND i ne uzimajte ga češće nego što Vam je propisao Vaš ljekar.

Tablete treba progutati cijele, sa malo vode, nemojte ih lomiti ili žvakati. Uvijek uzmite cijelu dozu lijeka jednom ili dva puta u toku dana, sa ili bez hrane.

Veoma je važno da uzimate lijek ARVIND svaki dan, onoliko dugo koliko Vam Vaš ljekar preporuči.

Odrasli i djeca iznad 12 godina

Uobičajena dnevna doza lijeka iznosi između 100 mg i 400 mg na dan. Vaš ljekar će u zavisnosti od stanja Vaše bolesti da Vam propiše odgovarajuću dozu.

Ukoliko se ne postigne očekivani terapijski efekat, Vaš ljekar Vam može povećati dozu na dvije tablete, koje se uzimaju jedanput dnevno.

Djeca između 2 i 12 godina

Uobičajena dnevna doza lijeka, zavisi od tjelesne težine i iznosi između 1 mg i 15 mg po kilogramu tjelesne težine, uzima se jednom dnevno ili podeljeno u dvije dnevne doze, maksimum 400 mg dnevno.

Djeca ispod 2 godine

Ne preporučuje se primjena lijeka ARVIND za liječenje epilepsije kod djece mlađe od 2 godine.

Dodatne informacije

Prestanak liječenja

Nemojte prestati da uzimate ARVIND tablete bez obzira što se dobro osjećate, sve dok Vam to Vaš ljekar ne kaže.

Ako ste uzeli više lijeka ARVIND® nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka ARVIND nego što je trebalo, odmah obavijestite Vašeg ljekara ili se javite u najbližu zdravstvenu ustanovu! Ponesite sa sobom kutiju lijeka, kako bi ljekari znali koji ste lijek uzeli.

Simptomi koji se mogu javiti ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka su:

• brzi, nekontrolisani pokreti očiju (nistagmus);
• trapavost i odsustvo koordinacije, uključujući i ravnotežu (ataksija);
• gubitak svijesti ili koma.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek ARVIND®

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek! Preskočite propuštenu dozu i vodite računa da sljedeću propisanu dozu uzmete tačno na vrijeme.

U slučaju da ste zaboravili da uzmete ARVIND tabletu, obratite se Vašem ljekaru kako bi Vam dao savjet kako da počnete sa ponovnim uzimanjem lijeka ARVIND.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek ARVIND®

Nemojte sami, naglo da prestanete sa primjenom lijeka ARVIND, izuzev ako Vam to ne preporuči Vaš ljekar.

Epilepsija: Ne prekidajte naglo uzimanje lijeka ARVIND, izuzev ukoliko Vam to ne preporuči Vaš ljekar, jer se epilepsija može vratiti i stanje pogoršati. Jako je važno da se doza lijeka pri tome postepeno smanjuje, tokom 2 nedjelje.

Bipolarni poremećaj: Neophodno je vreme da bi lijek ARVIND počeo da djeluje, tako da ne možete odmah da se osjećate bolje. Ukoliko treba da prestanete sa primjenom lijeka ARVIND, dozu smanjujete postepeno. Međutim, ne prekidajte sa primjenom lijeka, dok se ne konsultujete sa Vašim ljekarom.

Kao i ostali lijekovi i ARVIND tablete mogu da prouzrokuju neželjena dejstva.

Alergijske reakcije i potencijalno ozbiljne reakcije kože

Kod malog broja bolesnika koji uzimaju lijek ARVIND mogu se razviti alergijske ili potencijalno ozbiljne kožne reakcije, koje ukoliko se ne liječe, mogu dovesti do mnogo ozbiljnijih i stanja koja mogu ugroziti život. Simptomi uključuju:

• osip kože i crvenilo;
• zapaljenje usne duplje ili očiju;
• visoku temperaturu (groznica), simptomi gripa ili pospanost;
• otok lica ili otok žlijezda vrata, pazuha ili prepona;
• neočekivana krvarenje ili modrice, ili Vam prsti postanu plavi;
• bolovi u grlu ili povećana sklonost ka infekcijama (prehlade).

U većini slučajeva ovi simptomi mogu biti znaci manje ozbiljnih neželjenih dejstava. Međutim, ukoliko Vam se javi alergijska reakcija i potencijalno ozbiljne rekacije kože, odmah prekinite sa primjenom lijeka ARVIND i hitno se obratite Vašem ljekaru.

Ostala neželjena dejstva:

• Veoma česta (više od 1 na 10 ljudi): glavobolja, vrtoglavica , malaksalost, pospanost, poremećaj ravnoteže ili gubitak koordinacije (ataksija), zamućen vid ili dvostruke slike (diplopija), mučnina, povraćanje, osip kože.
• Česta (manje od 1 na 10 ljudi): osjećaj uznemirenosti, agresivnost, brzi, nekontrolisani pokreti očima (nistagmus), drhtavica ili tremor, otežano spavanje, proliv, suva usta, umor, bol u leđima ili zglobovima.
• Rijetka (manje od 1 na 1.000 ljudi): svrab očiju, sa slepljenim kapcima (konjuktivitis), rijetke bolesti kože sa teškim plikovima, i krvarenjem iz usana, očiju, usta, nosa i genitalne regije (Stevens-Johnson sindrom).
• Veoma rijetka (manje od 1 na 10.000 ljudi): vidjeti i čuti stvari koje nijesu stvarne (halucinacije), konfuzija, zbunjenost, poremećaj ravnoteže ili osjećaj nestabilnosti prilikom hoda, nekontrolisani pokreti tijela, nekontrolisano grčenje (spazam) mišića očiju, glave i trupa (horeoatetoza), ili drugi neočekivani pokreti tijela kao što su naglo trzanje, podrhtavanje ili ukrućenost, teške kožne reakcije, sa bolnim crvenilom,velikim plikovima i ljuštenjem slojeva kože (toksična epidermalna nekroliza), pogoršanje simptoma epilepsije, promjene funkcije jetre, koja se može vidjeti u analizama krvi, ili insuficijencija jetre, smanjeni broj eritrocita (anemija), limfocita (leukopenija, neutropenija, agranulocitoza), trombocita(trombocitopenija), ili svih krvnih ćelija (pancitopenija) i bolest koštane srži (aplastična anemija), poremećaj zgrušavanja krvi, što može dovesti do neočekivanih krvarenja ili modrica (diseminovana intravaskularna koagulacija), visoka temperatura (groznica), otok lica, uvećanje žlijezda vrata, pazuha, prepona, ukoliko bolujete od Parkinsonove bolesti, bilo kakvo pogoršanje simptoma.

Ukoliko ste primjetili neko od navedenih ili bilo koje drugo neželjeno dejstvo, koje ovdje nije navedeno, molimo Vas da obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Rok upotrebe

Rok upotrebe je utisnut na pakovanju (3 godine).

Lijek se ne smije primjeniti nakon isteka roka upotrebe!

Čuvanje

Lijek čuvati van domašaja djece.

Čuvati na temperaturi do 250C.

Šta sadrži lijek ARVIND®

Aktivna supstanca je lamotrigin.

Jedna ARVIND 25mg tableta sadrži 25mg lamotrigina.

Jedna ARVIND 50 mg tableta sadrži 50mg lamotrigina.

Jedna ARVIND 100 mg tableta sadrži 100mg lamotrigina.

Pomoćne supstance: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), povidon (K-

30), natrijum-skrob-glikolat (tip A), magnezijum-stearat, prečišćeni talk, silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Kako izgleda lijek ARVIND® i sadržaj pakovanja

Tableta.

ARVIND® 25mg, 50 mg i 100 mg tablete su svijetložute boje, okrugle, glatke, neobložene sa podionom crtom sa jedne strane.

ARVIND® 25 mg: 30 (1x 30) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru, u kutiji.

ARVIND® 50 mg: 30 (1x 30) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru, u kutiji.

ARVIND® 100 mg: 30 (2x 15) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru, u kutiji.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Farmegra d.o.o.

4.jula 60, 81000 Podgorica, Crna Gora

Belupo, lijekovi i kozmetika d.d.

Danica 5, 48000 Koprivnica, Republika Hrvatska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2010.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo uz ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

ARVIND® 25 mg tablete: 2030/10/69 – 173 od 01.09.2010.

ARVIND® 50 mg tablete: 2030/10/67 – 174 od 01.09.2010.

ARVIND® 100 mg tablete: 2030/10/68 – 175 od 01.09.2010.