AMORA 2.5mg + 5mg kapsula, tvrda

Lijek AMORA je indikovan za liječenje hipertenzije kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola bolesti istovremenom primjenom amlodipina i ramiprila, primijenjenim u istim dozama u kombinaciji, ali u posebnim tabletama.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je 1 kapsula propisane jačine.

Fiksna kombinacija ljekova nije pogodna za inicijalnu terapiju.

Ako je neophodna promjena doze, promjenu treba vršiti individualnom titracijom samo sa monokomponentnim ljekovima, do odgovarajuće doze svake komponente, nakon čega se može preći na fiksnu kombinaciju u odgovarajućoj dozi.

Pacijenti na terapiji diureticima

Preporučuje se oprez kod pacijenata koji se liječe diureticima, jer kod ovih pacijenata može doći do smanjenja količine tjelesnih tečnosti ili smanjenja količine soli. Potrebno je pratiti renalnu funkciju i nivo kalijuma u serumu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nijesu utvrđene tačne preporuke za doziranje, zbog toga je dozu potrebno odabrati oprezno i početi sa nižim dozama (vidjeti djelove 4.4. i 5.2.).

Farmakokinetička svojstva amlodipina nijesu ispitana u slučajevima teškog oštećenja jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre doziranje amlodipina treba započeti sa najnižom dozom i postepeno je titrirati.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre terapija ramiprilom se može započeti samo pod strogim ljekarskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza je 2,5 mg ramiprila.

Fiksnu kombinaciju ramiprila i amlodipina je preporučeno davati samo onim pacijentima kojima je nakon titracije određena doza od 2,5 mg ramiprila, kao optimalna doza održavanja.

Oštećenje funkcije bubrega

Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, doze se moraju individualno prilagoditi pojedinačnom titracijom doza ramiprila i amlodipina (za detaljnije informacije vidjeti Sažetke karakteristika lijeka ramiprila i amlodipina).

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavati doziranje amlodipina.

Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom. Amlodipin treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata koji se podvrgavaju dijalizi (vidjeti dio 4.4.).

Dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da bude zasnovana na vrijednostima klirensa kreatinina:

-ako je klirens kreatinina ≥60 ml/min, nije neophodno prilagođavati početnu dozu ramiprila (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza ramiprila je 10 mg;

-ako je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, nije neophodno prilagođavati početnu dozu ramiprila (2,5 mg dnevno); maksimalna dnevna doza ramiprila je 5 mg ;

-ako je klirens kreatinina između 10-30 ml/min, početna doza ramiprila je 1,25 mg dnevno, a maksimalna dozvoljena dnevna doza ramiprila je 5 mg.

-kod hipertenzivnih pacijenata na hemodijalizi: ramipril se slabo uklanja dijalizom; početna doza iznosi 1,25 mg dnevno, a maksimalna dnevna doza je 5 mg; lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon hemodijalize.

Tokom liječenja fiksnom kombinacijom ramiprila i amlodipina potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega i vrijednosti kalijuma u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega treba prekinuti primjenu lijeka AMORA i umjesto fiksne kombinacije treba dati pojedinačne komponente u odgovarajućim, prilagođenim dozama.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata amlodipin se može primjenjivati u uobičajenim dozama, ali se ipak preporučuje oprez kod povećanja doze (vidjeti djelove 4.4. i 5.2.).

Početna doza ramiprila mora biti niža, a naknadna titracija mora biti postupnija zbog veće vjerovatnoće pojave neželjenih dejstava.

Ne preporučuje se primjena fiksne kombinacije ramiprila i amlodipina kod vrlo starih i slabih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka AMORA kod djece. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Preporučuje se da se lijek uzima jednom dnevno, u isto vrijeme dana, nezavisno od obroka. Kapsula se ne smije žvakati ili lomiti. Kapsulu treba progutati sa dovoljnom količinom tečnosti. Ne smije se uzimati sa sokom od grejpfruta.

Vezano za ramipril

-angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili angioedem uzrokovan prethodnom primjenom ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II);

-ekstrakorporalna liječenja kod kojih krv dolazi u kontakt sa površinama negativnog naboja (vidjeti dio 4.5.);

-značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu;

-drugi i treći trimester trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6.);

-ramipril se ne smije primjenjivati kod hipotenzivnih ili hemodinamski nestabilnih pacijenata;

-istovremena primjena lijeka AMORA sa ljekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5. i 5.1.);

- istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Vezano za amlodipin

- teška hipotenzija;

- šok (uključujući i kardiogeni);

- opstrukcija izlaznog trakta lijeve komore (npr. stenoza aorte visokog stepena);

- hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Vezano za kombinaciju ramipril/amlodipin

-preosjetljivost na amlodipin, derivate dihidropiridina, ramipril ili na bilo koji drugi ACE inhibitor ili neku od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.

Vezano za ramipril

Posebne populacije

Trudnoća

Tokom trudnoće se ne smije započeti liječenje ACE inhibitorima, na primjer ramiprilom ili antagonistima angiotenzina II. Ukoliko se nastavak liječenja ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II ne smatra neophodnim, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću mora se uvesti alternativno antihipertenzivno liječenje za koje je dokazana bezbjedna primjena u trudnoći. Ukoliko je potvrđena trudnoća, liječenje ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II mora se odmah prekinuti i ako je potrebno, započeti sa alternativnom terapijom (vidjeti djelove 4.3. i 4.6.).

Pacijenti sa posebnim rizikom od razvoja hipotenzije

•Pacijenti sa snažno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron

Pacijenti sa snažno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron izloženi su riziku od akutnog izraženog pada krvnog pritiska i pogoršanja funkcije bubrega zbog djelovanja ACE inhibitora, naročito prilikom prve primjene ACE inhibitora ili prve istovremene primjene diuretika ili kod prvog povećanja doze.

Zbog moguće snažne aktivacije sistema renin-angiotenzin-aldosteron potreban je medicinski nadzor, uključujući i kontrolu krvnog pritiska, kod sljedećih pacijenata:

-sa teškom hipertenzijom;

-sa dekompenzovanom kongestivnom insuficijencijom srca;

-sa hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznog dijela lijeve komore (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zaliska);

-sa unilateralnom stenozom renalne arterije i urednom funkcijom drugog bubrega;

-kod kojih postoji ili se može pojaviti manjak tečnosti i soli (uključujući pacijente prethodno liječene diureticima);

-sa cirozom jetre i/ili ascitom;

-koji su podvrgnuti većim hiruškim zahvatima ili koji su tokom anestezije izloženi ljekovima koji uzrokuju hipotenziju.

Uopšteno, preporučuje se da se koriguje dehidratacija, hipovolemija ili manjak soli (kod pacijenata sa insuficijencijom srca, takva korekcija se mora pažljivo procijeniti prema riziku volumnog preopterećenja) prije početka liječenja.

•Pacijenti sa prolaznom ili trajnom srčanom insuficijencijom nakon infarkta miokarda.

•Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije.

Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Stariji pacijenti

Vidjeti dio 4.2.

Hirurške intervencije

Preporučuje se prekid terapije ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina ako je moguće jedan dan prije hirurškog zahvata.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba procijeniti prije i tokom liječenja i prilagoditi dozu, posebno u prvim nedjeljama liječenja. Posebno pažljivo praćenje neophodno je kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2.). Postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa insuficijencijom srca ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem je zabilježen kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i ramipril (vidjeti dio 4.8.). Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5)

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.

U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti primjena lijeka. Hitno liječenje potrebno je započeti odmah. Pacijenta treba nadzirati barem 12 do 24 sata i tek nakon potpunog povlačenja svih simptoma pacijent se može pustiti na kućnu njegu.

Intestinalni angioedem zabilježen je kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i ramipril (vidjeti dio 4.8.). Ovi su pacijenti imali bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije

Vjerovatnoća i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene su povećani prilikom uzimanja ACE inhibitora i desenzibilizacije protiv drugih alergena. Potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije ramiprilom prije desenzibilizacije.

Kalijum u serumu

ACE inhibitori, uključujući i ramipril, mogu uzrokovati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, starijih pacijenata (≥ 70 godina), pacijenata sa nekontrolisanim dijabetesom i/ili pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamjene za so koje sadrže kalijum), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol), zatim naročito antagoniste aldosterona ili blokatore angitenzinskih receptora i druge ljekove koji povećavaju nivo kalijuma u serumu ili kod pacijenata koji se nalaze u stanjima kao što su dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija i metabolička acidoza, može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalijuma u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5.)

Hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatrijemija primijećeni su kod nekih pacijenata liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u serumu kod starijih osoba i ostalih pacijenata sa rizikom od hiponatrijemije.

Neutropenija/agranulocitoza

Rijetko su zabilježene neutropenija i agranulocitoza, a takođe su zabilježene i trombocitopenija i anemija, kao i depresija kostne srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih ćelija kako bi se na vrijeme otkrila moguća leukopenija. Češća kontrola se preporučuje na početku liječenja kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, kod pacijenata sa kolagenom bolešću (npr. eritemski lupus ili skleroderma) i kod svih pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji mogu da prouzrokuju promjene u krvnoj slici (vidjeti dio 4.5. i 4.8.).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivom renina u populaciji crne rase sa hipertenzijom.

Kašalj

Tokom primjene ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, trajan i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije se samo sprovoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Vezano za amlodipin

Nisu potvrđeni bezbjednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi.

Pacijenti sa insuficijencijom srca

Pacijente sa insuficijencijom srca treba liječiti sa povećanim oprezom. U dugotrajnom, placebom kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (NYHA stadijum III i IV), zabilježena je veća incidenca edema pluća u grupi pacijenata liječenih amlodipinom u odnosu na onu koja je dobijala placebo (vidjeti dio 5.1.). Sve blokatore kalcijumskih kanala, uključujući i amlodipin, treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, jer njihova primjena može povećati rizik od potencijalnih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre

Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre, poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, a vrijednosti AUC su povišene; preporučene doze nisu utvrđene. Zbog toga doziranje amlodipina kod ovih pacijenata treba započeti sa najnižom dozom uz potreban oprez kako na početku liječenja tako i pri povećanju doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je sporo titriranje doze i pažljivo praćenje pacijenta.

Stariji pacijenti

U starijoj populaciji svako povećanje doze amlodipina treba pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.2. i 5.2.).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Amlodipin se kod ovih pacijenata može primjenjivati u uobičajenim dozama. Promjene u koncentracijama amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa stepenom poremećaja funkcije bubrega. Amlodipin se ne uklanja dijalizom.

Lijek AMORA sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Vezano za ramipril

Kombinacije koje su kontraindikovane

Ekstrakorporalno liječenje gdje je krv u kontaktu sa površinama negativnog naboja, kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama sa visokim protokom („high-flux“) (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteinom male gustine sa dekstran sulfatom, kontraindikovani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje neophodno, treba razmotriti primjenu drugog tipa membrane za dijalizu ili primjenu druge vrste antihipertenzivnog lijeka.

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez prilikom primjene

Suplementi soli kalijuma, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, trimetoprim, takrolimus, ciklosporin) mogu izazvati hiperkalemiju, zbog toga je neophodno pažljivo praćenje nivoa kalijuma u serumu.

Trimetoprim i fiksna kombinacija doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol): Povećana incidenca hiperkalemije primjećena je kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore i trimetoprim i u fiksnoj kombinaciji doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazolom).

Antihipertenzivni ljekovi (npr. diuretici) i druge supstance koje mogu sniziti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): potrebno je paziti na rizik od pojave hipotenzije (vidjeti dio 4.2. za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin) mogu smanjiti antihipertenzivni efekat ramiprila. Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu promijeniti krvnu sliku: povećana vjerovatnoća hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).

Soli litijuma: ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litijuma zbog čega može doći do pojačanog toksičnog efekta litijuma. Koncentracije litijuma se moraju pratiti.

Antidijabetici, uključujući insulin: može se javiti hipoglikemija, pa se preporučuje praćenje nivoa glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina: potrebno je paziti na smanjenje antihipertenzivnog dejstva ramiprila. Osim toga, istovremena primjena ACE inhibitora i nesteroidnih antiinflamatornih ljekova može povećati rizik pogoršanja funkcije bubrega i povećati nivo kalijuma.

Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom,. everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili soli kalijuma

Iako vrijednosti kalijuma u serumu obično ostaju unutar granica normale, kod nekih pacijenata liječenih ramiprilom, može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili soli kalijuma mogu značajno povećati vrijednost kalijuma u serumu. Potreban je oprez i kad se ramipril primijenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji povećavaju vrijednost kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim, djeluje poput diuretika koji štede kalijum kao što je amilorid. Zbog toga se kombinacija ramiprila, sa navedenim ljekovima ne preporučuje. Ako je istovremena primjena indikovana, treba ih primjenjivati sa oprezom i učestalo pratiti vrijednosti kalijuma u serumu.

Ciklosporin

Tokom istovremene primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se pojaviti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Hiperkalijemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Vezano za amlodipin

Dejstva drugih ljekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori:

Istovremena primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih promjena može biti izraženiji kod starijih pacijenata. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primjenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

CYP3A4 induktori:

Pri istovremenoj primjeni poznatih CYP3A4 induktora, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti regulisanje doze tokom i nakon istovremenog liječenja, naročito sa snažnim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Dantrolen (infuzija): kod životinja su nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena zabilježeni ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom, i kardiovaskularni kolaps, oboje povezani sa hiperkalemijom. Zbog rizika od hiperkalemije preporučuje se izbjegavanje istovremene primjene blokatora kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin, kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji kao i u liječenju maligne hipertermije.

Primjena amlopidina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje s obzirom na to da može povećati bioraspoloživost amlodipina i na taj način izazvati jači antihipertenzivni efekat kod pojedinih pacijenata.

Dejstva amlodipina na druge ljekove

Dejstvo amlodipina na sniženje krvnog pritiska doprinosi efektu smanjenja krvnog pritiska drugih antihipertenzivnih ljekova.

Takrolimus: Postoji rizik od povišene koncentracije takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunost razjašnjen. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina kod pacijenata liječenih takrolimusom zahtjeva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Inhibitori ciljnog molekula rapamicina kod sisara (engl. mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR): Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu primjenu inhibitora mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.

Ciklosporin: Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ili drugim grupama osim kod pacijenata sa transplantacijom bubrega kod kojih je primijećeno varijabilno povećanje minimalne koncentracije (prosječno 0%-40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje koncentracije ciklosporina kod pacijenata sa transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin i po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin: Istovremenom primjenom 10 mg amlodipina i 80 mg simvastatina povećana je bioraspoloživost simvastatina za 77% u odnosu na monoterapiju simvastatinom. Kod pacijenata koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina potrebno je ograničiti na 20 mg dnevno.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije značajno uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Plodnost

Vezano za amlodipin

Kod nekih pacijenata koji su uzimali blokatore kalcijumskih kanala zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida. Nedostaju klinički podaci u pogledu potencijalnog dejstva amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na pacovima zabilježena su neželjena dejstva na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3.).

Trudnoća

Vezano za ramipril

444574930Primjena ramiprila se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4.), a kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.3.).00Primjena ramiprila se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4.), a kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.3.).

Epidemiološki podaci vezani za rizik od teratogenog efekta nakon izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka; međutim, mali rizik se ne može isključiti. Ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću moraju početi uzimati drugu antihipertenzivnu terapiju čija se bezbjednost primjene u trudnoći pokazala sigurnom. Ako se potvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima i treba, ako je neophodno, započeti sa alternativnom antihipertenzivnom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra uzrokuje fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima nakon drugog trimestra, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje.

Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog mogućeg nastanka hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).

Vezano za amlodipin

Bezbjednost primjene amlodipina u trudnoći nije utvrđena. U ispitivanjima na životinjama zabilježena je reproduktivna toksičnost pri primjeni visokih doza (vidjeti dio 5.3.).

Primjena u trudnoći preporučuje se samo ako nema bezbjednijeg alternativnog lijeka i kada bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Vezano za ramipril

S obzirom da su dostupni podaci o primjeni ramiprila tokom dojenja nedovoljni (vidjeti dio 5.2.), ne preporučuje se njegova primjena za vrijeme dojenja i poželjno je koristiti alternativnu terapiju sa utvrđenim bezbjednosnim profilom primjene tokom dojenja, posebno tokom dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Vezano za amlodipin

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koji primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3-7% uz maksimum od 15%. Efekat amlodipina na dojenčad nije poznat. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu liječenja amlodipinom potrebno je donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dojenče i korist terapije amlodipinom za majku.

Uzimanje ovog lijeka može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Ako pacijent koji uzima amlodipin osjeća vrtoglavicu, glavobolju, umor ili mučninu to može umanjiti njegovu sposobnost reagovanja. Ovo se može dogoditi naročito na početku liječenja ili prilikom prelaska sa druge terapije.

Nakon primjene prve doze ili kod povećanja doze ne savjetuje se upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama tokom nekoliko sati.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ramipril

Bezbjednosni profil ramiprila uključuje trajni suvi kašalj i reakcije uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljna neželjena dejstva obuhvataju angioedem, hiperkalijemiju, narušenu funkciju bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije te neutropeniju/agranulocitozu.

Amlodipin

Najčešće prijavljena neželjena dejstva tokom liječenja bila su pospanost, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila, abdominalni bol, mučnina, oticanje zglobova, edem i umor.

Tabelarni prikaz neželjenih rekacija

U Tabeli 1. navedene su neželjene reakcije zabilježene tokom liječenja ramiprilom i amlodipinom pojedinačno. Neželjene reakcije su razvrstane prema sljedećoj učestalosti pojavljivanja:

Veoma često (≥1/10);

Često (≥1/100 i <1/10);

Povremeno (≥1/1000 i <1/100);

Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000);

Veoma rijetko (<1/10 000);

Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Vezano za ramipril

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati izrazitu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom i šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i insuficijenciju bubrega. Pacijente treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suportivna. Preporučene mjere liječenja uključuju primarno detoksikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući i primjenu alfa-l adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, se iz sistemske cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.

Vezano za amlodipin

Ograničeno je iskustvo sa namjernim predoziranjem kod ljudi.

-Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da bi značajno predoziranje moglo izazvati prekomjernu perifernu vazodilataciju i moguću refleksnu tahikardiju. Zabilježeni su i slučajevi značajne i vjerovatno produžene sistemske hipotenzije sve do šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati s odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući faktori.

-Liječenje

Kod klinički značajne hipotenzije uzrokovane predoziranjem amlodipinom potrebno je preduzeti aktivnu kardiovaskluarnu podršku, uključujući i učestalo praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i diureze.

Vazokonstriktor može biti koristan u uspostavljanju vaskularnoga tonusa i krvnoga pritiska ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijum glukonat može biti koristan u sprječavanju efekta blokade kalcijumovih kanala.

U nekim bi slučajevima ispiranje želuca moglo biti korisno. Primjena aktivnog uglja unutar dva sata nakon primjene 10 mg amlodipina značajno je smanjila resorpciju amlodipina kod zdravih dobrovoljaca. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže za proteine plazme, nije vjerovatno da bi dijaliza bila od koristi.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem; ACE-inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala.

ATC kod: C09BB07

Mehanizam djelovanja ramiprila

Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim; kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivni vazokonstriktor angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije.

Budući da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat dovodi do smanjenog lučenja aldosterona. Prosječni odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom bio je slabiji kod hipertenzivnih pacijenata crne rase (afro-karipskih) (hipertenzivna populacija sa uobičajeno niskim nivoima renina) nego kod pacijenata drugih rasa.

Farmakodinamska dejstva

Primjena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja rezistencije perifernih arterija. Uopšteno, nema većih promjena u renalnom protoku plazme i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do pada krvnog pritiska u ležećem i uspravnom položaju, bez kompenzacionog rasta pulsa.

Kod većine pacijenata do početka antihipertenzivnog djelovanja jednostruke doze dolazi 1 do 2 sata nakon oralne primjene. Maksimalno dejstvo jednostruke doze obično se postiže 3 do 6 sati nakon oralne primjene. Antihipertenzivno dejstvo jednostruke doze obično traje 24 sata.

Maksimalno antihipertenzivno dejstvo u nastavku liječenja ramiprilom obično se javlja nakon 3 do 4 nedjelje. Pokazalo se da antihipertenzivni efekat tokom dugotrajne terapije traje 2 godine. Nagli prekid primjene ramiprila ne uzrokuje brzi i pretjerani ponovni porast krvnog pritiska.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ova ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje dizajnirano tako da za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oboje. Ispitivanje je bilo prevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod 244 hipertenzivne (73% primarno hipertenzivne) djece i adolescenata uzrasta od 6 do 16 godina, pacijenti su primali niske, srednje ili visoke doze ramiprila kako bi se postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju rasponu doza od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg kod odraslih. Nakon 4 nedjelje ramipril je bio neefikasan u ishodu snižavanja sistolnog krvnog pritiska, ali je pri najvišoj dozi snizio dijastolni krvni pritisak. Kod djece s potvrđenom hipertenzijom ramipril je značajno snizio sistolni i dijastolni krvni pritisak pri srednjim i visokim dozama.

Taj efekat nije primijećen u 4-nedjeljnom, randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju s postupnim povećanjem doze i naknadnim ukidanjem terapije (engl. withdrawal study) kod 218 djece i adolescenata uzrasta od 6 do 16 godina (75% s primarnom hipertenzijom). Na sve tri ispitivane doze ramiprila bazirane na tjelesnoj težini (niska doza: 0,625 mg do 2,5 mg, srednja doza: 2,5 mg do 10 mg; visoka doza: 5 mg do 20 mg), i dijastolni i sistolni krvni pritisak pokazali su umjereni, ali ne i statistički značajan povratak na početno stanje. Ramipril nije pokazao linearni odgovor na dozu u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji.

Mehanizam djelovanja amlodipina

Amlodipin je inhibitor ulaska jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (spori blokator kanala ili antagonist kalcijumovih jona), koji inhibira transmembranski ulazak kalcijumovih jona u srčane i vaskularne glatke mišiće.

Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina uzrokovan je direktnim djelovanjem na opuštanje vaskularne glatke muskulature. Precizan mehanizam putem kojeg amlodipin ublažava anginu pektoris nije u potpunosti utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva načina:

1) Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupni periferni otpor (engl. afterload). Budući da puls ostaje stabilan, to rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije miokarda i potrebu za kiseonikom.

2) Mehanizam djelovanja amlodipina takođe vjerojatno uključuje dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola i u normalnim i u ishemijskim regijama. Ova dilatacija povećava isporuku kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetalova ili varijantna angina).

Farmakodinamsko djelovanje

Kod pacijenata sa hipertenzijom, primjena lijeka jednom na dan obezbjeđuje klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju u razdoblju od 24 sata. Zbog sporog otpočinjanja dejstva, amlodipin ne uzrokuje akutnu hipotenziju.

Kod pacijenata sa anginom pektoris primjena amlodipina jednom na dan povećava ukupno vrijeme tjelesne aktivnosti, vrijeme do nastupa angine pektoris i vrijeme do depresije ST segmenta do 1 mm, a smanjuje i učestalost napada angine pektoris i potrošnju tableta gliceril trinitrata.

Amlodipin nije povezan sa poremećajima metabolizma ili promjenama nivoa lipida u plazmi i prikladan je za primjenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

Primjena kod pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija

Efikasnost amlodipina u sprječavanju kliničkih događaja kod pacijenata sa bolešću koronarnih arterija procijenjena je u nezavisnom, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom placebo kontrolisanom ispitivanju, kod 1997 pacijenata: Poređenje amlodipina i enalaprila u ograničavanju pojave tromboze (engl. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Od ukupnog broja pacijenata 663 je liječeno amlodipinom 5-10 mg, 673 je liječeno enalaprilom 10-20 mg, a 655 je primalo placebo, uz standardnu terapiju statinima, beta-blokatorima, diureticima i aspirinom, a sve u trajanju od 2 godine. Ključni rezultati dobijeni za efikasnost prikazani su u Tabeli 2. Rezultati upućuju na povezanost liječenja amlodipinom sa manjim brojem hospitalizacija zbog angine pektoris i postupaka revaskularizacije kod pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija.

Primjena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:

Hemodinamska ispitivanja i klinička ispitivanja na osnovu tjelesne aktivnosti kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom klase II-IV prema NYHA klasifikaciji, pokazala su da amlodipin nije doveo do kliničkog pogoršanja mjerenog podnošenjem tjelesne aktivnosti, ejekcionom frakcijom lijevog ventrikula i kliničkim simptomima.

Placebo kontrolisano ispitivanje (PRAISE), čiji je cilj bio analizirati pacijente sa srčanom insuficijencijom klase III-IV prema NYHA klasifikaciji koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazalo je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta ili kombinovanog mortaliteta i morbiditeta sa insuficijencijom srca.

U dugoročnom, placebom kontrolisanom ispitivanju (PRAISE-2) primjene amlodipina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom klase III i IV prema NYHA klasifikaciji, bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji bi upućivali na primarnu ishemijsku bolest, a koji su dobijali stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije uticao na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U toj istoj populaciji amlodipin je bio povezan sa većim brojem slučajeva edema pluća.

Ispitivanje terapije za sprječavanje srčanog udara (ALLHAT)

Sprovedeno je randomizovano, dvostruko-slijepo ispitivanje morbiditeta-mortaliteta pod nazivom „Ispitivanje terapije za snižavanje krvnog pritiska i nivoa lipida u sprječavanju srčanog udara“ (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), kako bi se uporedile novije terapije ljekovima, odnosno amlodipina 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinoprila 10-40 mg/dan (ACE inhibitor), kao terapija prve linije, sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom 12,5-25 mg/dan, kod pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom.

Ukupno je randomizovano 33.357 pacijenata sa hipertenzijom starosti od 55 godina i više. Pacijenti su praćeni u prosječnom vremenu od 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za razvoj koronarne bolesti srca, uključujući anamnezu infarkta miokarda ili moždanog udara (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili druge dokumentovane aterosklerotične kardiovaskularne bolesti (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-C <35 mg/dl (11,6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostifikovanu elektrokardiogramom ili elektrokardiografijom (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).

Primarni ishod ispitivanja činili su smrtni slučajevi usljed koronarne bolesti srca ili slučajevi infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu ispitivanja između terapije zasnovane na amlodipinu i one na hlortalidonu: relativni rizik 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Sekundarni ishodi ispitivanja uključivali su, između ostalog, incidencu insuficijencije srca (element kombinovanih kardiovaskularnih ishoda) koja je bila značajno viša u grupi koja je primala amlodipin nego u onoj koja je primala hlortalidon (10,2% naspram 7,7%, relativni rizik 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nije, međutim, bilo značajnih razlika u mortalitetu kao posljedici svih uzroka između terapije koja se zasnivala na amlodipinu i one koja se zasnivala na hlortalidonu: relativni rizik 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Primjena kod djece (uzrasta od 6 godina i više)

U ispitivanju u koje je uključeno 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina, sa dominantno sekundarnom hipertenzijom, poređenje doza amlodipina od 2,5 mg i 5,0 mg sa placebom pokazalo je da su obje doze značajno više snizile sistolni krvni pritisak nego placebo. Razlika između dvije doze nije bila statistički značajna. Dugoročni efekti amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nijesu ispitivani. Nije utvrđena ni dugoročna efikasnost primjene amlodipina u dječjem dobu na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Ramipril

Resorpcija

Nakon peroralne primjene ramipril se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta; maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi dostiže se unutar jednog sata. Na osnovu prisustva u urinu, stepen resorpcije iznosi najmanje 56% i na njega značajno ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata nakon peroralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila iznosi 45%.

Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, postižu se 2 – 4 sata nakon primjene ramiprila. Koncentracija ramiprilata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod doziranja jedanput na dan sa uobičajenim dozama ramiprila postižu se otprilike četvrtog dana terapije.

Distribucija

Za proteine u serumu veže se oko 73% ramiprila i otprilike 56% ramiprilata.

Biotransformacija

Ramipril se gotovo u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u diketopiperazin ester, diketopiperazinsku kiselinu i u glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Metaboliti se uglavnom izlučuju putem bubrega.

Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog njegovog snažnog saturabilnog vezanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat ima produženu terminalnu fazu eliminacije pri vrlo niskim koncentracijama u plazmi.

Nakon ponovljenih doza ramiprila od 5 do 10 mg jedanput na dan, poluvrijeme koncentracija ramiprilata iznosilo je 13 – 17 sati pri čemu je kod primjene nižih doza (1,25 – 2,5 mg) bilo duže. Ova je razlika povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima za vezanje ramiprilata.

Primjena jednokratne doze ramiprila nije dovela do prisustva ramiprila i njegovih metabolita, u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti, u majčinom mlijeku. Efekat višekratnih doza, međutim, nije poznat.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega izlučivanje ramiprilata je smanjeno, a bubrežni klirens ramiprilata proporcionalno je povezan sa klirensom kreatinina. To rezultira povećanim koncentracijama ramiprilata u plazmi koje se sporije smanjuju nego kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2.).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre metabolizam ramiprila do ramiprilata bio je produžen zbog smanjene aktivnosti hepatičkih esteraza pri čemu su koncentzracije ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata bile povećane. Ipak, maksimalne koncentracije ramiprilata kod ovih pacijenata, nisu se razlikovale od onih sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2.).

Dojenje

Primjena jednokratne oralne doze ramiprila nije pokazala mjerljivo prisustvo ramiprila i njegovih metabolita u majčinom mlijeku. Efekat višekratnih doza, međutim, nije poznat.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitan je kod 30 djece i adolescenata uzrasta od 2 do 16 godina s tjelesnom masom od ≥ 10 kg s hipertenzijom. Ramipril se brzo i ekstenzivno metabolisao u ramiprilat nakon primjene doza od 0,05-0,2 mg/kg. Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi dosegnute su unutar 2-3 sata. Klirens ramiprilata u velikoj je mjeri korelira s logaritmom tjelesne težine (p < 0,01) i dozom (p <0,001). Klirens i volumen distribucije povećavali su se sa uzrastom djece za svaku doznu grupu. Kod djece je doza od 0,05 mg/kg dosegla nivo izloženosti koja odgovara odraslima liječenim ramiprilom od 5 mg. Doza od 0,2 mg/kg postigla je viši nivo izloženosti kod djece od preporučene maksimalne dnevne doze od 10 mg za odrasle.

Amlodipin

Resorpcija, distribucija, vezanje za proteine plazme

Nakon peroralne primjene amlodipin se dobro resorbuje i postiže maksimalne koncentracije u krvi za 6 – 12 sati nakon primijenjene doze. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je između 64 i 80%% a volumen distribucije otprilike 21 l/kg tjelesne mase. In vitro ispitivanja pokazala su da je oko 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost.

Metabolizam i eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme je oko 35 – 50 sati i konzistentno je pri doziranju jedanput na dan. Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše u jetri u neaktivne metabolite, dok se 10% nepromijenjene aktivne supstance i 60% metabolita izlučuje putem mokraće.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Vrlo je ograničen broj kliničkih podataka o primjeni amlodipina kod pacijenata sa poremećajem jetre. Pacijenti sa hepatičkom insuficijencijom imaju snižen klirens amlodipina što rezultuje dužim poluvremenom eliminacije i povećanjem AUC za otprilike 40-60%.

Primjena kod starijih osoba

Vrijeme za postizanje maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi kod starijih i mlađih osoba je slično. Klirens amlodipina kod starijih pacijenata pokazuje trend smanjenja što rezultira povećanjem površine ispod krive (AUC) i produženjem poluvremena eliminacije. Povećanje AUC i produženje poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca bilo je očekivano i za tu ispitivanu starosnu grupu pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je kod 74 djece sa hipertenzijom starosti od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12 i 28 pacijenta starosti od 13 do 17 godina) koja su primala amlodipin u dozi između 1,25 i 20 mg, jedanput ili dvaput na dan. Kod djece uzrasta od 6 do 12 godina i kod adolescenata uzrasta od 13 do 17 godina tipičan oralni klirens (CL/F) iznosio je 22,5, odnosno 27,4 l/h kod muških pacijenata i 16,4, odnosno 21,3 l/h kod ženskih pacijenata. Zabilježena je velika varijabilnost izloženosti između pojedinačnih pacijenata. Za djecu uzrasta ispod 6 godina dostupni su tek ograničeni podaci.

Vezano za ramipril

Akutna toksičnost nije utvrđena kod oralne primjene ramiprila kod glodara i pasa.

Ispitivanja hronične oralne primjene su sprovedena kod pacova, pasa i majmuna. Znaci promjena elektrolita u plazmi i promjene krvne slike nađeni su kod 3 vrste. Kao ekspresija farmakodinamičke aktivnosti ramiprila, izrazito povećanje jukstaglomerularnog aparata primijećeno je kod pasa i majmuna u dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Dnevne doze od 2, 2,5 i 8 mg/kg tjelesne mase na dan pacovi, psi i majmuni podnosili su bez štetnih dejstava. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova, kunića i majmuna nisu pokazala teratogena svojstva. Fertilnost nije bila poremećena kod mužjaka i ženki pacova.

Primjena ramiprila kod ženki pacova u fetalnom periodu i laktaciji uzrokovala je ireverzibilna oštećenja bubrega (dilatacija renalnog pelvisa) kod mladunčadi pri dnevnoj dozi od 50 mg/kg ili više.

Sveobuhvatno testiranje mutagenosti sa nekoliko sistema testiranja nije dalo dokaze mutagenih ili genotoksičnih svojstava ramiprila.

Prilikom primjene jednokratne doze ramiprila primijećeno je ireverzibilno oštećenje bubrega kod vrlo mladih pacova.

Vezano za amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna ispitivanja kod pacova miševa pokazala su odlaganje termina porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca, pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnih preporučenih doza kod ljudi na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na fertilnost pacova koji su dobijali amlodipin (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* veće od maksimalne preporučene humane doze od 10 mg na osnovu mg/m2). U drugoj studiji u kojoj je mužjacima pacova davan amlodipin besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod ljudi na osnovu mg/kg, zabilježena je smanjena koncentracija folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi kao i smanjenje gustine sperme, broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

* Na osnovu tjelesne mase pacijenata od 50 kg.

Kancerogenost, mutagenost

Kod pacova i miševa koji su kroz hranu dobijali amlodipin tokom 2 godine, u izračunatim koncentracijama koje su osiguravale nivoe dnevnih doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nije evidentirana kancerogenost.

Najveća doza (za miševe, slično i za pacove dva puta* veće od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za pacove. U ispitivanjima mutagenog efekta amlodipina nije utvrđen uticaj na nivou gena ili hromozoma.

* Na osnovu tjelesne mase pacijenata od 50 kg.

Sadržaj kapsule:

celuloza, mikrokristalna tip 200 (LM);

kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;

skrob, preželatizovan;

natrijum skrob glikolat (Tip A);

natrijum stearil fumarat.

Tijelo želatinske kapsule sadrži:

−titan dioksid (E171);

−želatin.

Kapica želatinske kapsule sadrži:

−titan dioksid (E171);

−želatin;

−gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Nije primjenjivo.

36 mjeseci.

Za jačinu 2,5 mg + 5 mg:

Čuvati na temperaturi ispod 30˚C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za jačine 5 mg + 5 mg i 10 mg + 5 mg:

Lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

30 (5x6) kapsula u OPA/Al/PVC//Al blisteru, u kutiji.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti u skladu sa važećim propisima.

Lijek AMORA sadrži dvije aktivne supstance: ramipril i amlodipin. Ramipril pripada grupi ljekova koji se nazivaju ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima). Amlodipin pripada grupi ljekova koji se nazivaju antagonisti kalcijuma.

Ramipril djeluje tako što:

- smanjuje proizvodnju supstanci u organizmu koje mogu da povećaju krvni pritisak;

- opušta i širi krvne sudove;

- olakšava srcu da pumpa krv kroz tijelo.

Amlodipin djeluje tako što opušta i širi krvne sudove.

Lijek AMORA se primjenjuje za liječenje hipertenzije (visok krvni pritisak) kod pacijenata kod kojih se krvni pritisak na odgovarajući način kontroliše istovremenom primjenom amlodipina i ramiprila kao posebnih ljekova, ali u istim dozama kao u lijeku AMORA.

Lijek AMORA ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični na ramipril, amlodipin (aktivne supstance), druge ACE inhibitore ili na bilo koje druge kalcijumske antagoniste, ili na bilo koje druge sastojke ovog lijeka (navedene u dijelu 6). Znaci alergijske reakcije mogu uključivati kožni osip, svrab, crvenilo kože, teškoće disanja ili gutanja, oticanje usana, lica, grla ili jezika.
• Ako ste ikada imali ozbiljnu alergijsku reakciju (angioedem) koja se ispoljava kao svrab, urtikarija (osip, koprivnjača), crvene mrlje na rukama, stopalima i vratu, oticanje grla i jezika, oticanje oko očiju i usana, teškoće u disanju i gutanju
• Ako ste na dijalizi ili nekoj drugoj vrsti filtracije (prečišćavanja) krvi. Zavisno od vrste aparata koji se pri tome koristi, AMORA kapsule možda nisu prikladne za Vas.
• Ako imate problema sa bubrezima, pri čemu je smanjen dotok krvi u bubrege (suženje dovodnog bubrežnog krvnog suda)
• Ako ste u poslednjih 6 mjeseci trudnoće (pogledajte dio Plodnost, trudnoća i dojenje)
• Ako imate pretjerano niski ili oscilirajući (promjenjiv) krvni pritisak. Vaš ljekar će donijeti odluku možete li uzimati ovaj lijek ili ne.
• Ako imate nestabilnu srčanu insuficijenciju (oslabljena funkcija srca) nakon akutnog infarkta miokarda (srčani udar)
• Ako imate suženje aorte (velikI izlaznI krvni sud iz srca) ili kardiogeni šok (kada srce ne može pumpati dovoljno krvi u tijelo)
• Ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren
• Ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročne (hronične) srčane insuficijencije kod odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek AMORA:

• Ako mislite da ste (ili možete biti) trudni. Lijek AMORA se ne preporučuje za primjenu u prva 3 mjeseca trudnoće, a ako se koristi nakon trećeg mjeseca trudnoće može ozbiljno štetiti Vašem djetetu (pogledajte dio Plodnost, trudnoća i dojenje);
• Ako imate problema sa srcem, jetrom ili bubrezima;
• Ako imate ozbiljno i naglo povećanje krvnog pritiska u kratkom vremenu (hipertenzivna kriza);
• Ako ste izgubili veliku količinu soli i tečnosti iz organizma (zbog povraćanja, proliva, pojačanog znojenja, ishrane sa smanjenim unosom soli, duže primjene diuretika (ljekova za izbacivanje tečnosti) ili dijalize (prečišćavanje krvi zbog oslabljene bubrežne funkcije);
• Ako ste starija osoba i treba da povećate dozu
• Ako planirate terapiju u cilju smanjenja alergije na ujed pčele ili ose (desenzibilizacija);
• Ako treba da primite anestetik, npr. zbog operacije ili stomatološkog zahvata pri čemu će možda biti potrebno prekinuti liječenje lijekom AMORA. Prije operacije ili stomatološkog zahvata svakako se posavjetujte sa Vašim ljekarom;
• Ako imate visoke vrijednosti kalijuma u krvi (koje se vide u analizama krvi);
• Ako uzimate ljekove ili imate stanja koji mogu sniziti nivo natrijuma u Vašoj krvi. Vaš ljekar će možda morati sprovesti redovne pretrage krvi, naročito za kontrolu nivoa natrijuma u Vašoj krvi i naročito ako ste starija osoba;
• Ako imate kolageno vaskularno oboljenje (oboljenje vezivnog tkiva) kao što su skleroderma ili sistemski eritematozni lupus;
• Ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova za liječenje visokog krvnog pritiska:
• blokatori receptora angiotenzina II (nazivaju se i sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate bubrežne probleme povezane sa šećernom bolešću;
• aliskiren.
• Ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, rizik od angioedema može biti povećan:
• racekadotril, koji se koristi za liječenje proliva;
• ljekove koji se koriste za sprječavanje odbacivanja transplantiranih organa i za liječenje raka (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus);
• vildagliptin, koji se koristi za liječenje šećerne bolesti.

Ljekar će Vam redovno provjeravati funkciju bubrega, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi.

Pogledajte takođe informacije u dijelu Lijek AMORA ne smijete koristiti.

Ako Vam se javi iznenadno oticanje usana i lica, jezika i grla, vrata, moguće i ruku i nogu, otežano gutanje ili disanje, osip ili promuklost (angioedem), to može biti znak teške alergijske reakcije i može se javiti bilo kada tokom terapije. Pacijenti crne rase su pod većim rizikom od nastanka angioedema. Ako se kod Vas jave ovi simptomi, obavijestite odmah ljekara o tome.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas ili, pak, nijeste sigurni, obratite se Vašem ljekaru.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka AMORA se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog toga što nema dovoljno dostupnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene u ovoj uzrasnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, do nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate sljedeće ljekove jer oni mogu umanjiti efekat lijeka AMORA:

-ljekove koji se koriste za ublažavanje bola i zapaljenja (nesteroidni antiinflamatorni ljekovi-

NSAIL, npr. ibuprofen, indometacin i acetilsalicilna kiselina);

-ljekove koji se koriste za liječenje niskog krvnog pritiska, šoka, srčane slabosti, astme ili

alergije, kao što su efedrin, noradrenalin ili adrenalin. Ljekar će provjeravati Vaš krvni

pritisak;

-rifampicin (antibiotik za liječenje tuberkuloze);

-preparati na bazi kantariona (biljni lijek za liječenje depresije).

Obavijestite Vašeg ljekara ako istovremeno sa lijekom AMORA uzimate sljedeće ljekove jer oni mogu povećati mogućnost razvoja neželjenih dejstava:

-ljekove koji se koriste za ublažavanje bola i zapaljenja (nesteroidni antiinflamatorni ljekovi,

npr. ibuprofen, indometacin i acetilsalicilna kiselina);

-ljekove za liječenje raka (hemoterapija) kao što je temsirolimus;

-ljekove koji sprječavaju odbacivanja organa nakon transplantacije, npr. ciklosporin, everolimus,

sirolimus, takrolimus (upotrebljava se za kontrolu imunološkog odgovora Vašeg tijela, što

omogućava Vašem tijelu da prihvati transplantirani organ);

- diuretike (ljekovi za izbacivanje tečnosti), npr. furosemid;

-vildagliptin (za liječenje šećerne bolesti tipa 2)

-racekadotril (za liječenje proliva)

- ljekove koji mogu povećati nivo kalijuma u krvi kao što su spironolakton, triamteren, amilorid,

suplementi kalijuma i heparin (lijek za razrjeđivanje krvi). Potrebno je pažljivo pratiti vrijednosti

kalijuma u krvi kod istovremene primjene ovih ljekova;

- suplemente kalijuma (uključujući soli kalijuma), diuretike koji štede kalijum i druge ljekove koji

mogu povećati vrijednosti kalijuma u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za bakterijske

infekcije; ciklosporin, imunosupresive koji se koriste za sprječavanje odbacivanja presađenih

organa; i heparin, koji se primjenjuje za razrjeđivanje krvi radi sprječavanja stvaranja krvnih

ugrušaka);

- kortikosteroide koji se koriste u terapiji zapaljenja, npr. prednizolon;

- alopurinol (koristi se za smanjenje mokraćne kiseline u krvi);

- prokainamid (koristi se za liječenje poremećaja srčanog ritma);

- ketokonazol, itrakonazol (ljekovi za liječenje gljivičnih infekcija);

- eritromicin, klaritromicin (antibiotici za liječenje određenih bakterijskih infekcija);

- ritonavir, indinavir, nelfinavir (ljekovi za liječenje HIV infekcije);

- verapamil, diltiazem (ljekovi za liječenje određenih bolesti srca i povišenog krvnog pritiska);

- dantrolen (lijek koji se koristi u liječenju grčeva);

- trimetoprim i kotrimoksazol (za liječenje infekcija izazvanih bakterijama).

Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate sljedeće ljekove, jer lijek AMORA može uticati na njihov efekat:

- ljekovi za liječenje dijabetesa (šećerne bolesti) kao što su ljekovi za snižavanje šećera u krvi koji

se uzimaju na usta i insulin. Lijek AMORA može dovesti do smanjenja koncentracije šećera u krvi,

pa je potrebno redovno provjeravati nivo šećera u krvi dok uzimate lijek AMORA;

- litijum (koristi se kod određenih psihijatrijskih bolesti). Lijek AMORA može da poveća količinu

litijuma u krvi, pa je potrebno da Vam Vaš ljekar pažljivo prati koncentraciju litijuma u krvi;

• simvastatin (lijek za snižavanje koncentracije holesterola).

Vaš ljekar će možda morati da promijeni dozu lijeka i/ili da preduzme druge mjere:

Ako uzimate blokatore receptora angiotenzin II ili aliskiren (vidite takođe informacije u djelovima Lijek AMORA ne smijete koristiti i Upozorenja i mjere opreza).

Uzimanje lijeka AMORA sa hranom ili pićem

Konzumiranje alkohola tokom liječenja lijekom AMORA može izazvati vrtoglavicu ili ošamućenost. Ako nijeste sigurni koliko alkohola smijete popiti dok uzimate lijek AMORA, posavjetujte se sa Vašim ljekarom s obzirom na to da ljekovi koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska i alkohol mogu da imaju aditivno dejstvo.

Takođe tokom uzimanja lijeka AMORA bi trebalo izbjegavati istovremenu konzumaciju grejpfruta li soka od grejpfruta. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu povećati koncentraciju aktivne supstance amlodipin u krvi, što može da dovede do pojačanog snižavanja krvnog pritiska.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Lijek AMORA se ne smije uzimati za vrijeme trudnoće.

Dojenje

Pokazalo se da lijek AMORA prelazi u majčino mlijeko u malim količinama. Ako dojite ili namjeravate da počnete dojenje, morate se obratiti Vašem ljekaru prije nego što uzmete lijek AMORA.

Uticaj lijeka AMORA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek AMORA može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Najčešće se na početku liječenja mogu javiti mučnina, vrtoglavica ili umor i glavobolja i vrtoglavica. Ukoliko se to dogodi, nemojte upravljati vozilima i/ili rukovati mašinama i obratite se Vašem ljekaru.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka AMORA

Lijek AMORA sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek AMORA kapsule se uzimaju cijele, sa dovoljnom količinom tečnosti, u isto vrijeme svakog dana, nezavisno od obroka.

Kapsulu ne smijete lomiti ili žvakati.

Nemojte piti lijek AMORA sa sokom od grejpfruta (pogledajte dio Uzimanje lijeka AMORA sa hranom ili pićem).

Odrasli

Uobičajena doza je 1 kapsula dnevno, u onoj jačini (dozi) koju Vam je ljekar propisao. U zavisnosti od dejstva lijeka Vaš ljekar može izmijeniti dnevnu dozu. Maksimalna dnevna doza je 1 kapsula jačine 10 mg + 10 mg jedanput na dan.

Djeca i adolescenti

Lijek AMORA se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Stariji pacijenti (iznad 65 godina)

Vaš ljekar će smanjiti početnu dozu i sporije prilagođavati dalje doziranje.

Ne preporučuje se primjena lijeka AMORA kod veoma starih i slabih pacijenata.

Bolesti jetre i bubrega

U slučaju bolesti jetre i bubrega postoji mogućnost da Vaš ljekar prilagodi dozu. Obratite se Vašem ljekaru ako imate utisak da je djelovanje lijeka prejako ili preslabo za Vas.

Ako ste uzeli više lijeka AMORA nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše kapsula, može doći do pada krvnog pritiska, pa čak i značajnog pada krvnog pritiska. Možete osjećati vrtoglavicu, nesvjesticu ili slabost. Ukoliko dođe do značajnog pada krvnog pritiska, to može izazvati stanje šoka. Vaša koža može biti hladna i vlažna i mogli biste izgubiti svijest.

U plućima se može nakupiti višak tečnosti (plućni edem) što može izazvati nedostatak vazduha koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ukoliko uzmete previše lijeka AMORA, odmah se obratite ljekaru. Nemojte voziti sami do bolnice, neka Vas neko odveze ili pozovite hitnu pomoć. Ponesite pakovanje lijeka sa sobom da bi ljekar znao koji ste lijek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek AMORA

Ako propustite da uzmete dozu lijeka, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek AMORA

Trajanje terapije određuje Vaš ljekar. Vaše zdravstveno stanje može da se pogorša ukoliko prestanete da uzimate svoj lijek bez prethodnog savjetovanja sa ljekarom.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek AMORA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite da uzimate lijek AMORA i odmah se javite ljekaru, ako primijetite neka od sljedećih neželjenih dejstava, s obzirom da će Vam možda biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• oticanje lica, usana ili grla što dovodi do otežanog gutanja ili disanja, kao i svrab i osip. Ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije na lijek AMORA;
• teške kožne reakcije uključujući intenzivni kožni osip, koprivnjaču, ulceracije (oštećenje sluznice) u ustima, pogoršanje postojećih oboljenja kože, crvenilo kože cijelog tijela, jak svrab, stvaranje plikova ili ljuštenje i oticanje kože (kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili multiformni eritem) ili druge alergijske reakcije.

Odmah se javite ljekaru ako primijetite sljedeće:

• ubrzan rad srca, nepravilno ili snažno lupanje srca (aritmija), bol u grudima, stezanje u grudima ili ozbiljnije probleme, uključujući srčani i moždani udar;
• nedostatak vazduha ili kašalj jer ovo mogu biti znaci problema sa plućima;
• lakši nastanak modrica, produženo krvarenje ili bilo koji znak krvarenja (npr. krvarenje desni), ljubičaste tačke na koži ili infekcije češće nego što je to uobičajeno, bol u grlu i groznicu, osjećaj umora, slabost, vrtoglavicu ili blijedu kožu - to mogu biti znaci poremećaja krvi ili kostne srži;
• jak bol u stomaku koji se može širiti ka leđima. Ovo može biti znak pankreatitisa (zapaljenja pankreasa);
• groznica (povišena telesna temperatura), jeza, umor, gubitak apetita, bol u stomaku, mučnina, žuta boja kože ili očiju (žutica). Ovo mogu biti znaci problema sa jetrom, kao što je hepatitis (upala jetre) ili oštećenje jetre.

Ostala neželjena dejstva:

Obavijestite Vašeg ljekara ako neka od sljedećih neželjena dejstva postanu ozbiljna ili traju duže od nekoliko dana.

Veoma često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• edem (oticanje).

Često (mogu da se jave kod manje od 1 na 10 pacijenata):

• glavobolja, vrtoglavica, pospanost, umor (češće na početku liječenja ili kod povećanja doze);
• palpitacije (lupanje srca), crvenilo lica uz osjećaj vrućine;
• hipotenzija (izrazito nizak krvni pritisak), naročito pri stajanju ili naglom ustajanju, nesvjestica, naleti crvenila;
• poremećaj u radu crijeva (proliv, zatvor)
• suv, nadražajan kašalj, sinusitis (upala sinusa) ili bronhitis (upala bronha), nedostatak vazduha (dispneja);
• bol ili nelagoda u stomaku, proliv, poremećaj varenja, mučnina ili povraćanje;
• osip sa ili bez uzdignuća na koži;
• bol u grudima;
• grčevi ili bol u mišićima;
• slabost
• povišena koncentracija kalijuma u krvi (što se vidi u rezultatima analize krvi);
• poremećaji vida, dvostruki vid;
• oticanje zglobova.

Povremeno (mogu da se jave kod manje od 1 na 100 pacijenata):

• promjena raspoloženja, poremećaji spavanja, nesanica;
• nevoljno drhtanje, kratkotrajan gubitak svijesti;
• poremećaj vida (uključujući pojavu duplih slika i zamagljen vid);
• zujanje/zvonjenje u ušima;
• kijanje/curenje iz nosa uzrokovano zapaljenjem sluzokože nosa (rinitis);
• gubitak kose;
• svrab, crvene ili plavkaste tačkice na koži (purpura), promjena boje kože;
• češća potreba za mokrenjem tokom dana, a naročito noću;
• povećanje ili smanjenje tjelesne mase;
• neprijatnost u grudima, povećan broj ili neuobičajeni otkucaji srca;
• povećanje grudi kod muškaraca;
• poremećaj ravnoteže (vrtoglavica). Vrtoglavica se češće javlja na početku liječenja lijekom AMORA, odnosno kod povećanja doze;
• neobični osjećaji na koži kao što su utrnulost, trnci, bockanje, žarenje ili mravinjanje (periferna neuropatija);
• gubitak ili poremećaj čula ukusa;
• depresija, napetost, povećana nervoza ili nemir;
• zapušenost nosa, pogoršanje astme;
• oticanje u crijevima, naziva se crijevni (intestinalni) angioedem, koji se manifestuje bolovima u stomaku, povraćanjem i prolivom;
• gorušica, suva usta;
• pojačano znojenje;
• smanjenje ili gubitak apetita (anoreksija);
• oticanje ruku i nogu - može biti znak da tijelo zadržava više tečnosti nego što je uobičajeno;
• bol u zglobovima, bol u leđima;
• povišena tjelesna temperatura;
• seksualna disfunkcija kod muškaraca, odnosno smanjena želja za seksom kod muškaraca ili žena;
• povećan broj određenih vrsta bijelih krvnih ćelija (eozinofilija)
• analize krvi pokazuju promjene u funkciji jetre (povećanje enzima jetre ili bilirubina), pankreasa (porast enzima) ili bubrega (povećanje uree ili kreatinina).

Rijetko (mogu da se jave kod manje od 1 na 1000 pacijenata):

• osjećaj smetenosti ili zbunjenosti;
• crven i otečen jezik;
• izrazito perutanje ili ljuštenje kože (eksfolijativni dermatitis), osip sa promjenama koje su iznad nivoa kože;
• problemi sa noktima (npr. gubitak ili odvajanje nokta od ležišta);
• pojava modrica na koži;
• pojava mrlja na koži i hladni udovi;
• crvenilo, svrab, oticanje ili suzenje očiju;
• poremećaj sluha;
• analize krvi pokazuju smanjen broj crvenih krvnih ćelija, bijelih krvnih ćelija, krvnih pločica (trombocita) ili hemoglobina.
• suženje krvnih sudova, smanjeno snabdijevanje krvlju (hipoperfuzija), upala krvnih sudova često praćena osipom.

Veoma rijetko (mogu da se jave kod manje od 1 na 10 000 pacijenata):

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija, smanjen broj trombocita što može dovesti do neuobičajene pojave modrica ili lakog krvarenja
• povećana koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija);
• alergijske reakcije;
• osip sa mjehurićima i ljuštenjem kože (Stevens-Johnsonov sindrom);
• upala pankreasa;
• upala jetre (hepatitis), žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• povećana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost;
• hiperplazija (oticanje) desni;
• nadutost (gastritis);
• povećana napetost mišića;

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• poremećaj pažnje;
• upala sluznice u ustima sa malim ulceracijama;
• analize krvi koje pokazuju da Vaša kostna srž ne proizvodi dovoljno krvnih ćelija ili krvnih

pločica (oštećenje kostne srži);

analize krvi koje pokazuju nižu koncentraciju natrijuma u krvi od uobičajene;

• prsti na nogama i rukama mijenjaju boju na hladnoći ili bole, uz osjećaj peckanja kada je toplo (Raynaudov fenomen);
• usporene ili oslabljene reakcije;
• osjećaj vrućine
• poremećaj osjećaja mirisa;
• gubitak kose
• pogoršanje psorijaze;
• koncentrovan urin (tamne boje), mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost i napadi koji mogu biti posljedica neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona. Ako imate te simptome, obratite se Vašem ljekaru što je prije moguće;
• drhtanje, ukočenost mišića, lice poput maske, spori pokreti i neuravnotežen hod.
• povećanje grudi kod muškaraca

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Za jačinu 2,5 mg + 5 mg:

Čuvati na temperaturi ispod 30˚C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Za jačine 5 mg + 5 mg i 10 mg + 5 mg:

Lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Nemojte vaditi lijek AMORA iz blistera dok nijeste spremni da ga uzmete.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek AMORA

• Aktivne supstance su ramipril i amlodipin.

AMORA, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula sadrži 2,5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

AMORA, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

AMORA 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna tip 200 (LM), kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni, skrob, preželatinizovan, natrijum skrob glikolat, (tip A), natrijum stearil fumarat.

Tijelo kapsule: titan dioksid (E171), želatin.

Kapica kapsule: titan dioksid (E171), želatin; gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

Kako izgleda lijek AMORA i sadržaj pakovanja

AMORA 2,5 mg + 5 mg kapsula, tvrda: tvrda želatinska kapsula veličine 1 sa neprozirnim tijelom bijele boje i neprozirnom kapicom blijedoružičaste boje; kapsula sadrži bijeli ili gotovo bijeli prašak.

AMORA 5 mg + 5 mg kapsula, tvrda: tvrda želatinska kapsula veličine 1 sa neprozirnim tijelom bijele boje i neprozirnom kapicom ružičaste boje; kapsula sadrži bijeli ili gotovo bijeli prašak.

AMORA 10 mg + 5 mg kapsula, tvrda: tvrda želatinska kapsula veličine 1 sa neprozirnim tijelom bijele boje i neprozirnom kapicom tamnoružičaste boje; kapsula sadrži bijeli ili gotovo bijeli prašak.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister koji sadrži 6 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

30 (5x6) kapsula u kutiji.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Belupo, lijekovi i kozmetika d.d.

Ulica Danica 5

48 000 Koprivnica

Hrvatska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole

AMORA, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/23/73-2511 od 12.01.2023. godine

AMORA, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/23/74-2512 od 12.01.2023. godine

AMORA, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/23/75-2513 od 12.01.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine