RAMDOPIN 10mg + 5mg kapsula, tvrda

Liječenje hipertenzije kod odraslih osoba.

Lijek Ramdopin je indikovan kao supstituciona terapija kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska istovremenom primjenom amlodipina i ramiprila, u istim dozama kao u kombinaciji.

Doziranje

Lijek Ramdopin ne treba primjenjivati pri započinjanju liječenja hipertenzije. Doze svake komponente ponaosob moraju se individualno odrediti u skladu sa profilom pacijenta i kontrolom krvnog pritiska.

Ako je neophodna promjena doze, režim doziranja treba pojedinačno određivati, prvo primjenom pojedinačnih komponenti ramiprila i amlodipina, pa kada se one utvrde, može se preći na primjenu lijeka Ramdopin.

Preporučena doza je jedna kapsula dnevno. Maksimalna dnevna doza je jedna kapsula 10 mg/5 mg ili 5 mg/10 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Da bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, pacijente treba individualno titrirati primjenom pojedinačnih komponenti amlodipina i ramiprila.

Ramipril se slabo uklanja dijalizom, pa lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon hemodijalize.

Amlodipin se ne uklanja dijalizom. Amlodipin treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata koji se podvrgavaju dijalizi.

Tokom terapije lijekom Ramdopin potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu. U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije, primjenu lijeka Ramdopin treba prekinuti i zamijeniti adekvatno prilagođenim dozama pojedinačnih komponenti lijeka.

Oštećenje funkcije jetre

Maksimalna dnevna doza ramiprila je 2,5 mg.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata se preporučuje niža početna doza, a povećanje doze treba sprovoditi sa oprezom.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Ramdopin još uvijek nije utvrđena kod djece. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1, 5.2. i 5.3, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Način primjene

S obzirom na to da hrana ne utiče na resorpciju ramiprila i amlodipina, lijek Ramdopin se može uzimati nezavisno od obroka. Preporučuje se da se lijek Ramdopin uzima svakoga dana u isto vrijeme.

Preosjetljivost na ramipril, amlodipin, ostale ACE inhibitore (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima), dihidropiridinske derivate ili neku od pomoćnih supstanci lijeka koje su navedene u dijelu 6.1.

U vezi sa ramiprilom:

• lijek Ramdopin se ne smije primjenjivati istovremeno sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5. i 5.1);
• istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom (vidjeti djelove 4.4. i 4.5). Terapiju lijekom Ramdopin ne treba započinjati najmanje 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (takođe vidjeti djelove 4.4. i 4.5);
• anamnestički podaci o angioedemu (nasljedni, idiopatski ili raniji angioedem usljed primjene ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II (ARB));
• ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
• značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije jedinog funkcionalnog bubrega;
• drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
• pacijenti sa hipotenzijom ili hemodinamski nestabilni pacijenti.

U vezi sa amlodipinom:

• teška hipotenzija;
• šok (uključujući kardiogeni šok);
• opstrukcija izlaznog trakta lijeve komore (npr. visok stepen aortne stenoze);
• hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Neophodan je oprez pri započinjanju terapije ovim lijekom kod pacijenata koji istovremeno uzimaju diuretike, s obzirom na to da kod njih može postojati deplecija volumena i/ili natrijuma. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu.

U vezi sa ramiprilom

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS putem kombinovane primjene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (vidjeti djelove 4.5. i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Posebne populacije

Trudnoća

Primjenu ACE inhibitora ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je primjena ACE inhibitora neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđeni bezbjednosni profil za primjenu tokom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je potrebno, započeti alternativnu terapiju (vidjeti djelove 4.3. i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom od hipotenzije

Pacijenti sa snažnom aktivnošću RAAS-a

Pacijenti sa snažnom aktivnošću RAAS-a su izloženi riziku od akutnog, izraženog pada krvnog pritiska i pogoršanja funkcije bubrega usljed inhibicije ACE, posebno ako se neki ACE inhibitor ili istovremeno primijenjeni diuretik primjenjuju po prvi put ili kada se doza prvi put povećava.

Treba uzeti u obzir mogućnost značajne aktivacije sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Neophodan je medicinski nadzor, uključujući praćenje krvnog pritiska, na primjer kod:

• pacijenata sa teškom hipotenzijom,
• pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,
• pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznog dijela lijeve komore (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule),
• pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije sa drugim funkcionalnim bubregom,
• pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom,
• pacijenata koji će biti podvrgnuti većem hirurškom zahvatu, ili tokom anestezije ljekovima koji dovode do hipotenzije.

Generalno, preporučuje se da se koriguje dehidratacija, hipovolemija ili deplecija soli prije započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom mora se pažljivo procijeniti odnos koristi ovih korektivnih mjera u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).

• Prolazna ili perzistentna srčana insuficijencija nakon infarkta miokarda
• Pacijenti izloženi riziku od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije

Inicijalna faza terapije zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Stariji pacijenti

Vidjeti dio 4.2.

Hirurške intervencije

Preporučuje se da se terapija ACE inhibitorima, kao što je ramipril, prekine jedan dan prije hirurške intervencije, kad god je to moguće.

Praćenje bubrežne funkcije

Bubrežnu funkciju treba procijeniti prije i tokom terapije, a dozu treba prilagoditi, posebno tokom prvih nedjelja terapije. Posebno pažljivo praćenje je neophodno kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa oštećenjem respiratorne funkcije ili bez njega) je prijavljen kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8).

U slučaju angioedema, primjena ramiprila se mora obustaviti.

Odmah treba uvesti urgentnu terapiju. Pacijenta treba pratiti tokom najmanje 12 do 24 sata i otpustiti tek poslije potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem je prijavljen kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). Kod ovih pacijenata se javlja abdominalni bol (sa mučninom ili povraćanjem ili bez njih).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti djelove 4.3. i 4.5). Kombinaciju sakubitril/valsartan ne treba uvoditi u terapiju najmanje 36 sati nakon posljednje doze ramiprila. Terapiju lijekom Ramdopin ne treba započinjati najmanje 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3. i 4.5).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili vildagliptinom može povećati rizik od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez pri uvođenju racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili vildagliptina u terapiju pacijentima koji već koriste ACE inhibitor.

Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije

Vjerovatnoća i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i drugih alergena je povećana zbog inhibicije ACE. Prije desenzibilizacije treba razmotriti privremeni prekid primjene ramiprila.

Koncentracija kalijuma u serumu

ACE inhibitori, uključujući i ramipril, mogu dovesti do hiperkalijemije, budući da dolazi do inhibicije oslobađanja aldosterona. Ovaj efekat uglavnom nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega ili stanjima poput dehidratacije, akutne srčane dekompenzacije, metaboličke acidoze i/ili kod pacijenata starijih od 70 godina, sa loše kontrolisanim dijabetesom, koji koriste suplemente kalijuma (uključujući zamjene za so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) i naročito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može se javiti hiperkalijemija. Kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora treba koristiti sa oprezom, uz stalno praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkcije bubrega (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija rijetko su zabilježene, a takođe je prijavljena depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja leukocita kako bi se omogućilo otkrivanje moguće leukopenije. Češće praćenje savjetuje se u početnoj fazi liječenja i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, sa istovremeno prisutnom bolešću vezivnog tkiva (npr. lupus erythematosus ili sklerodermija) i svih pacijenata liječenih drugim ljekovima koji mogu prouzrokovati promjene krvne slike (vidjeti djelove 4.5. i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina kod hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Kašalj

Prilikom primjene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je suvi, neproduktivni, uporan kašalj koji nestaje tek sa prekidom terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti kao dio diferencijalne dijagnoze kašlja.

U vezi sa amlodipinom

Još uvijek nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina kod hipertenzivnih kriza.

Posebne populacije

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U jednoj dugotrajnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV), prijavljena incidenca plućnih edema je bila viša u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, pošto oni mogu povećati rizik od kasnijih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, a PIK vrijednosti su više kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; preporuke koje se odnose na doziranje nijesu utvrđene. Zbog toga terapiju amlodipinom treba započeti nižom dozom i oprezno, kako na početku liječenja, tako i kada se povećava doza. Sporija titracija doze i pažljivo praćenje mogu biti neophodni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata dozu treba oprezno povećavati (vidjeti djelove 4.2. i 5.2).

U vezi sa ramiprilom

Kombinacije koje su kontraindikovane

Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema: Istovremena primjena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanja rizika od angioedema (vidjeti djelove 4.3. i 4.4).

Podaci iz kliničkih studija pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzinskih receptora ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih reakcija kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), u odnosu na upotrebu pojedinačnih ljekova koji djeluju na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4. i 5.1).

Ekstrakorporalni tretmani koji dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitratne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom, zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je ovakav tretman neophodan, potrebno je razmotriti primjenu druge vrste dijalizne membrane ili primjenu druge vrste antihipertenzivnog lijeka.

Mjere opreza

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum: Iako vrijednosti kalijuma u serumu uglavnom ostaju unutar referentnih granica, kod nekih pacijenata liječenih ramiprilom može se javiti hiperkalijemija.

Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja kalijuma u serumu. Takođe je potreban oprez kada se ramipril primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji povećavaju vrijednosti kalijuma u serumu, kao što su antagonisti angiotenzina, trimetioprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol). Poznato je da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput amilorida. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena ramiprila sa gore navedenim ljekovima. Ukoliko je indikovana istovremena primjena, treba ih koristiti sa oprezom, uz redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Ciklosporin i takrolimus: Tokom istovremene primjene ACE inhibitora sa ciklosporinom i takrolimusom može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin: Tokom istovremene primjene ACE inhibitora sa heparinom može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge supstance koje dovode do smanjenja krvnog pritiska (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Potenciranje rizika od hipotenzije treba očekivati (vidjeti dio 4.2. za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) koji mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ramiprila: Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresori, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu da dovedu do promjene broja ćelija krvi: Povećana mogućnost hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4).

Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma, pa se stoga može povećati toksično dejstvo litijuma. Koncentracija litijuma se mora redovno pratiti.

Antidijabetici, uključujući insulin: Mogu se javiti hipoglikemijske reakcije. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina: Treba očekivati smanjenje antihipertenzivnog efekta ramiprila. Pored toga, istovremena primjena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije i povećanja kalijemije.

Racekadotril, mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin: Moguće je povećanje rizika od angioedema kod pacijenata koji istovremeno koriste racekadotril, mTOR inhibitore ili vildagliptin. Neophodan je oprez na početku liječenja (vidjeti dio 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Uticaj drugih ljekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istovremena primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaza, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može značajno povećati izloženost amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih razlika može biti izraženiji kod starijih pacijenata. Zbog toga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Klaritromicin je CYP3A4 inhibitor. Rizik od hipotenzije je povećan kod pacijenata koji sa amlodipinom istovremeno uzimaju klaritromicin. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primjenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Induktori CYP3A4: Nakon istovremene primjene poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Zbog toga je neophodno praćenje krvnog pritiska i podešavanje doze tokom i nakon istovremene primjene, pogotovo snažnih induktora CYP3A4 (npr. rifampicin, preparati na bazi kantariona).

Primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje s obzirom na to da kod nekih pacijenata može doći do povećanja bioraspoloživosti, što pojačava efekat lijeka na snižavanje krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija): Kod životinja je, nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena, zabilježena fatalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps u vezi sa hiperkalijemijom. Zbog rizika od hiperkalijemije, preporučuje se da se istovremena primjena sa blokatorima kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin, izbjegava kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji, kao i u terapiji maligne hipertermije.

Uticaj amlodipina na druge ljekove

Dejstvo amlodipina na snižavanje krvnog pritiska je aditivno ukoliko se primjenjuje sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.

Takrolimus: Pri istovremenoj primjeni sa amlodipinom, postoji rizik od povećanja nivoa takrolimusa. Kako bi se izbjeglo toksično djelovanje takrolimusa, neophodno je praćenje nivoa takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze kod pacijenata koji koriste amlodipin.

mTOR inhibitori: mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati CYP3A enzima. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor. Prilikom istovremene primjene sa mTOR inhibitorima, amlodipin može dovesti do povećanja izloženosti ovim ljekovima.

Ciklosporin: Nijesu sprovedene studije interakcije između ciklosporina i amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ni kod drugih populacionih grupa, sem kod pacijenata nakon transplantacije bubrega, gdje je zabilježeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (od 0 do 40%). Neophodno je razmotriti praćenje nivoa ciklosporina kod pacijenata nakon transplantacije bubrega koji istovremeno primaju i amlodipin, uz snižavanje doze ciklosporina, ukoliko je neophodno.

Simvastatin: Istovremena primjena višestrukih doza 10 mg amlodipina i 80 mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu za 77% u poređenju sa primjenom samo simvastatina. Ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji uzimaju amlodipin.

U kliničkim studijama interakcije, amlodipin nije imao uticaj na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina i varfarina.

S obzirom na uticaj svake od komponenti lijeka u ovoj kombinaciji na trudnoću i laktaciju:

Lijek Ramdopin se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće i kontraindikovan je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lijek Ramdopin se ne preporučuje tokom dojenja. Odluku o tome da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju lijekom Ramdopin treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i koristi terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Kod nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumskih kanala zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida. Klinički podaci o potencijalnim efektima amlodipina na plodnost nijesu dovoljni. U jednoj studiji na pacovima, uočeni su neželjeni efekti na muški fertilitet (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

U vezi sa ramiprilom

Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Epidemiološki dokazi o teratogenom riziku nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili ubjedljivi; međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba zamijeniti alternativnom antihipertenzivnom terapijom koja ima utvrđeni bezbjednosni profil za primjenu u toku trudnoće. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je potrebno, započeti adekvatnu alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenje bubrežne funkcije, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni kontrolni pregled bubrežne funkcije i lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti djelove 4.3. i 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Bezbjednost primjene amlodipina kod trudnica nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama, reproduktivna toksičnost je zabilježena pri primjeni visokih doza (vidjeti dio 5.3).

Primjena tokom trudnoće se preporučuje samo ukoliko nije dostupna alternativna antihipertenzivna terapija koja ima utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće i kada bolest sama po sebi nosi veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

U vezi sa ramiprilom

Zbog nedostatka informacija u vezi sa primjenom ramiprila tokom dojenja (vidjeti dio 5.2), njegova primjena se ne preporučuje i alternativna terapija sa bolje ustanovljenim profilom bezbjednosti primjene tokom dojenja je poželjna, posebno tokom dojenja novorođenčadi ili prijevremeno rođene odojčadi.

U vezi sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjeno je da odojče prima u prosjeku 3-7% od majčine doze lijeka, maksimalno 15%. Efekat amlodipina na odojče nije poznat. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti sa dojenjem ili nastaviti/prekinuti sa terapijom amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije amlodipinom za majku.

Lijek Ramdopin može imati blagi do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neki neželjeni efekti (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što su vrtoglavica, glavobolja, zamor) mogu smanjiti sposobnost pacijenta da se koncentriše i reaguje, i zbog toga predstavljaju rizik u situacijama kada su ove sposobnosti od naročitog značaja (npr. upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama).

Ovo se može desiti naročito na početku terapije ili prilikom prelaska sa druge terapije na lijek Ramdopin. Oprez je neophodan, naročito na početku terapije.

Profil neželjenih dejstava ramiprila uključuje perzistentni suvi kašalj i reakcije koje su posljedica hipotenzije.

Ozbiljna neželjena dejstva uključuju moždani udar, infarkt miokarda, angioedem, hiperkalijemiju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom primjene amlodipina su pospanost, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, crvenilo, abdominalni bol, mučnina, oticanje zglobova, edem i zamor.

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o učestalosti:

veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000), nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena prilikom primjene pojedinačnih komponenti, ramiprila i amlodipina:

*uglavnom sa holestazom

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U vezi sa ramiprilom

Simptomi

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima uključuju prekomjernu perifernu vazodilataciju (sa značajnom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i bubrežnu insuficijenciju.

Terapija

Potreban je strogi nadzor pacijenta, a terapija je simptomatska i suportivna. Savjetuju se sljedeće mjere: primarna detoksikacija (gastrična lavaža, primjena adsorbensa) i postupci za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući, primjenu alfa-1-adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, slabo se eliminiše iz opšte cirkulacije hemodijalizom.

U vezi sa amlodipinom

Podaci o namjernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da bi veće predoziranje moglo dovesti do izražene periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Prijavljeni su i slučajevi značajne i vjerovatno produžene sistemske hipotenzije, uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Veoma rijetko je prijavljen nekardiogeni plućni edem kao posljedica predoziranja amlodipinom, koji se može prezentovati sa odloženim nastupom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati mehaničku ventilaciju. Rane mjere reanimacije (uključujući opterećenje tečnošću) u cilju održavanja perfuzije i minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija uzrokovana predoziranjem amlodipinom zahtijeva podršku kardiovaskularne funkcije, uključujući redovno praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta u viši položaj i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Primjena vazokonstriktora može biti korisna u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njihovu primjenu. Primjena kalcijum glukonata intravenski može biti od koristi u suzbijanju efekata blokatora kalcijumskih kanala.

U nekim slučajevima može biti djelotvorna i gastrična lavaža. Primjena aktivnog medicinskog uglja kod zdravih dobrovoljaca, odmah ili do dva sata nakon ingestije 10 mg amlodipina, dovodi do značajnog smanjenja resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u visokom procentu vezuje za proteine plazme, malo je vjerovatno da dijaliza može biti od koristi.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala

ATC kod: C09BB07

Ramipril

Mehanizam dejstva

Ramiprilat je aktivni metabolit prekursora ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim; kininaza II). U plazmi i tkivima ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibicija razlaganja bradikinina dovode do vazodilatacije.

S obzirom na to da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat izaziva smanjenje sekrecije aldosterona. Prosječan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom je slabiji kod hipertenzivnih pacijenata crne rase (obično je to hipertenzivna populacija sa niskim nivoom renina) u odnosu na pacijente drugih rasa.

Farmakodinamski efekti

Antihipertenzivna svojstva:

Primjena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog otpora. Generalno, nema velikih promjena u renalnom protoku plazme i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju, bez kompenzatornog povećanja srčane frekvence. Kod većine pacijenata, početak antihipertenzivnog dejstva pojedinačne doze nastaje za približno 1 -2 sata poslije oralno primijenjene doze. Maksimalno dejstvo pojedinačne doze se obično postiže nakon 3 do 6 sati poslije oralne primjene. Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze obično traje 24 sata.

Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primjene ramiprila se zapaža nakon 3 do 4 nedjelje od početka primjene. Pokazalo se da se antihipertenzivno dejstvo održava čak i tokom dugotrajne terapije od 2 godine. Nagli prekid terapije ramiprilom ne dovodi do brzog i ekscesivnog skoka krvnog pritiska.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

Kardiovaskularna prevencija

U placebom kontrolisanoj studiji koja se bavila prevencijom (HOPE studija), ramipril je dodavan standardnoj terapiji kod više od 9200 pacijenata. U ovu studiju su uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od kardiovaskularnog oboljenja koji su imali ili neko aterotrombotsko kardiovaskularno oboljenje (u anamnezi: koronarna bolest srca, moždani udar ili periferno vaskularno oboljenje) ili dijabetes melitus sa najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (dokumentovana mikroalbuminurija, hipertenzija, povišen ukupni holesterol, nizak nivo HDL-holesterola ili pušenje).

Studija je pokazala da je ramipril statistički značajno smanjio incidencu infarkta miokarda, smrt usljed kardiovaskularnog uzroka i moždani udar, pojedinačno i u kombinaciji (primarni kombinovani događaji).

U MICRO-HOPE studiji, prethodno definisanoj podstudiji glavne HOPE studije, ispitivan je uticaj dodavanja 10 mg ramiprila postojećem terapijskom režimu, u odnosu na placebo, kod 3577 pacijenata koji su imali ≥ 55 godina života (bez ograničenja gornje starosne granice), među kojima je najviše bilo pacijenata sa dijabetesom tip 2 (i najmanje još jednim kardiovaskularnim faktorom rizika), normotenzivnih ili hipertenzivnih.

Primarna analiza je pokazala da je 117 ispitanika (6,5%) na ramiprilu i 149 (8,4%) na placebu razvilo klinički jasnu nefropatiju, što odgovara odnosu relativnog rizika (RRR) od 24%; 95% CI [3-40], p=0,027.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzin II.

ONTARGET je studija koja je sprovedena kod pacijenata koji su imali kardiovaskularna ili cerebrovaskularna oboljenja u anamnezi, ili dijabetes melitus tipa 2 uz dokazano oštećenje ciljnih organa. VA NEPHRON-D studija je sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nijesu pokazale značajan povoljan uticaj na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, ali je uočen povećani rizik od nastanka hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa primjenom monoterapije. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzin II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzin II se zbog toga ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija dizajnirana za procjenu koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzin II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnom oboljenjem ili oboje. Ispitivanje je prekinuto ranije nego što je planirano zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su se brojčano češće javljali u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo. Neželjena dejstva, kao i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija), bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je dobijala aliskiren nego u onoj koja je dobijala placebo.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji učestvovalo je 244 pedijatrijska pacijenta sa hipertenzijom (73% sa primarnom hipertenzijom), uzrasta od 6 do 16 godina, koji su dobijali niske, srednje ili visoke doze ramiprila, kako bi se postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju dozama kod odraslih od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, a koje su određene na osnovu tjelesne mase. Na kraju 4. nedjelje, ramipril nije bio efikasan u postizanju krajnjeg cilja smanjenja sistolnog krvnog pritiska, ali je došlo do smanjivanja dijastolnog pritiska pri primjeni najviših doza. I srednje i visoke doze ramiprila dovele su do značajnog smanjenja sistolnog i dijastolnog pritiska kod djece sa potvrđenom hipertenzijom.

Ovaj efekat nije zapažen u randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji sa postupnim povećanjem doze i naknadnim randomizovanim ukidanjem liječenja (withdrawal study), u trajanju od 4 nedjelje, koja je obuhvatila 218 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 16 godina (75% sa primarnom hipertenzijom), gdje su dijastolni i sistolni krvni pritiska pokazali skroman povratak na osnovne vrijednosti, ali ne i statistički značajan, u sve tri ispitivane doze, niskoj (0,625 mg – 2,5 mg), srednjoj (2,5 mg – 10 mg) i visokoj dozi (5 mg – 20 mg) ramiprila, određene na osnovu tjelesne mase. Ramipril u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji nije imao linearan odnos doza-odgovor.

Amlodipin

Mehanizam dejstva

Amlodipin je lijek iz grupe dihidropiridina koji inhibira influks kalcijumovih jona (blokator sporih kanala ili antagonista kalcijumovih jona). Amlodipin inhibira transmembranski influks kalcijumovih jona u srčane i vaskularne glatke mišiće.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog efekta relaksacije glatkih mišića krvnih sudova. Precizni mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu još uvijek nije utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva mehanizma:

• Amlodipin dilatira periferne arteriole i time smanjuje ukupni periferni otpor ("afterload") protiv kojeg radi srce. S obzirom na to da srčana frekvenca ostaje stabilna, smanjenje opterećenja srca smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kiseonikom.
• Mehanizam djelovanja amlodipina vjerovatno uključuje dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u zdravim, tako i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava dopremanje kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova angina).

Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno obezbjeđuje klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u sjedećem i u ležećem položaju, u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka djelovanja, tokom terapije amlodipinom ne dolazi do akutne hipotenzije.

Amlodipin nije povezan ni sa kakvim neželjenim metaboličkim efektima ili promjenama koncentracije lipida u plazmi, tako da je pogodan za primjenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca

U dugotrajnom, placebom kontrolisanom ispitivanju (PRAISE-2) amlodipina kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku bolest srca kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao uticaja na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj populaciji, primjena amlodipina bila je povezana sa učestalijom prijavom edema pluća.

Terapija za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT)

Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta poznata kao ALLHAT (eng. Antihypertensive and Lipid- Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) sprovedena je sa ciljem da se uporede novi ljekovi: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala), lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor), kao ljekovi iz prve linije terapije, sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom 12,5-25 mg/dan, kod blage ili umjerene hipertenzije.

Ukupno 33 357 pacijenata sa hipertenzijom starih 55 godina ili više bilo je randomizovano i praćeno tokom prosječno 4,9 godina. Pacijenti su imali bar još jedan faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući infarkt miokarda ili šlog više od 6 mjeseci prije uključenja u studiju, ili potvrdu o ostalim aterosklerotskim bolestima srca (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu pomoću elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%) ili su bili aktivni pušači (21,9%).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je zbir fatalne koronarne bolesti srca ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnim ishodima između terapije bazirane na amlodipinu i na hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p = 0,65. Među sekundarnim ishodima uočena je značajno veća incidencija srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog ishoda) u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na grupu koja je primala hlortalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52]; p < 0,001). Ipak, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usljed svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i na hlortalidonu: RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p = 0,20.

Upotreba kod djece (uzrasta 6 godina i više)

U studiji u koju je bilo uključeno 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina sa prevashodno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primjenu amlodipina u dozi 2,5 mg i 5 mg u odnosu na placebo, pokazano je da obje doze amlodipina dovode do značajnog sniženja sistolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

Razlika između dvije primijenjene doze nije bila statistički značajna.

Dugotrajno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije ispitivano. Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije amlodipinom u djetinjstvu u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Evropska agencija za ljekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa referentnim lijekom koji sadrži ramipril/amlodipin u svim podgrupama pedijatrijske populacije u odobrenoj indikaciji (vidjeti dio 4.2. u vezi sa informacijama za pedijatrijsku primjenu).

Ramipril

Resorpcija

Poslije oralne primjene ramipril se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta: maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi se postiže u toku jednog sata od primjene. Na osnovu urinarne ekskrecije, može se zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56% i da na nju značajno ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita, ramiprilata, poslije oralne primjene doze od 2,5 mg i 5 mg je 45%.

Maksimalne koncentracije u plazmi ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, dostižu se 2-4 sata poslije primjene ramiprila. Ravnotežne koncentracije ramiprilata u plazmi, poslije primjene uobičajenih doza jednom dnevno, postižu se otprilike do četvrtog dana liječenja.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za proteine plazme je oko 73%, a ramiprilata oko 56%.

Metabolizam

Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat, kao i u estar diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Ekskrecija metabolita je primarno preko bubrega. Koncentracija ramiprilata u plazmi smanjuje se polifazno.

Zbog njegovog snažnog saturabilnog vezivanja za angiotenzin konvertujući enzim i spore disocijacije od enzima, ramiprilat pokazuje produženo terminalno poluvrijeme eliminacije i pri vrlo niskim koncentracijama u plazmi.

Nakon više puta ponovljenih dnevnih doza ramiprila, efektivno poluvrijeme eliminacije ramiprilata bio je 13-17 sati za doze 5-10 mg i značajno duže pri primjeni nižih doza 1,25-2,5 mg ramiprila. Ova razlika je posljedica saturabilnog kapaciteta enzima za vezivanje ramiprilata.

Nakon primjene pojedinačne oralne doze ramiprila od 10 mg, koncentracija ramiprila i njegovih metabolita u mlijeku je ispod nivoa detekcije. Međutim, dejstvo nakon primjene višestrukih doza nije poznato.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2)

Bubrežna ekskrecija ramiprilata je smanjena kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, a bubrežni klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu kreatinina. Posljedica ovoga su povišene koncentracije ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Pacijenti sa oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolička konverzija ramiprila u ramiprilat je odložena zbog smanjene aktivnosti esteraza jetre, i zbog toga su nivoi ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povišeni.

Maksimalne koncentracije ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata se, međutim, ne razlikuju od koncentracije kod osoba sa normalnom funkcijom jetre.

Dojenje

Primjena jednokratne oralne doze od 10 mg ramiprila nije dovela do prisutnosti ramiprila i njegovih metabolita u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti u majčinom mlijeku. Međutim, nije poznat efekat višestrukih doza.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 2 do 16 godina, tjelesne mase ≥ 10 kg. Nakon primjene doza 0,05-0,2 mg/kg tjelesne mase, ramipril se brzo i opsežno metabolisao u ramiprilat. Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi javile su se u roku od 2 do 3 sata.

Klirens ramiprilata je visoko korelisao sa logaritmom tjelesne mase (p < 0,01), kao i sa dozom (p < 0,001). Klirens i volumen distribucije povećao se sa porastom starosne dobi djece u svakoj doznoj grupi. Doza od 0,05 mg/kg tjelesne mase kod djece je postigla stepen izloženosti uporediv sa onim kod odraslih liječenih dozom od 5 mg ramiprila.

Doza od 0,2 mg/kg tjelesne mase kod djece rezultirala je stepenom izloženosti većim od maksimalne preporučene doze od 10 mg dnevno kod odraslih.

Amlodipin

Resorpcija/distribucija/vezivanje za proteine plazme

Poslije oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i postiže maksimalne koncentracije u krvi 6-12 sati poslije unošenja. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je 64-80%. Volumen distribucije je oko 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je oko 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezano za proteine plazme.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije amlodipina je 35-50 sati, i održava se pri doziranju jednom dnevno.

Amlodipin se obimno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, a 10% nepromijenjenog lijeka i 60% metabolita se izlučuje mokraćom.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Dostupni su veoma ograničeni podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens amlodipina je smanjen kod pacijenata sa insuficijencijom jetre, što rezultuje produženim poluvremenom eliminacije i povišenim vrijednostima PIK od približno 40-60%.

Upotreba kod starijih osoba

Vrijeme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi je jednako kod starijih i mlađih osoba. Klirens amlodipina pokazuje tendenciju smanjivanja sa posljedičnim povećanjem vrijednosti PIK i produžavanjem poluvremena eliminacije kod starijih osoba. Povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca bila su u skladu sa očekivanjima za starosnu grupu ispitivanih pacijenata.

Upotreba kod djece

Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 djece sa hipertenzijom uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12 godina i 28 pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina), koja su dobijala amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod djece uzrasta 6-12 godina uobičajena vrijednost oralnog klirensa (CL/F) je iznosila 22,5 L/h kod dječaka i 16,4 L/h kod djevojčica, dok su vrijednosti kod adolescenata uzrasta 13-17 godina bile 27,4 L/h kod dječaka odnosno 21,3 L/h kod djevojčica. Uočena je velika interindividualna varijabilnost u izloženosti lijeku. Podaci zabilježeni kod djece mlađe od 6 godina su ograničeni.

U vezi sa ramiprilom

Oralna primjena ramiprila nije pokazala akutnu toksičnost kod glodara i pasa. Studije u kojima je ispitivana hronična oralna primjena sprovedene su na pacovima, psima i majmunima. Nađene su promjene u vrijednostima elektrolita plazme i promjene krvne slike kod sve 3 vrste. Kao odraz farmakodinamske aktivnosti ramiprila, zabilježeno je značajno uvećanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna pri dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni tolerisali su dnevne doze od 2, 2,5 i 8 mg/kg/dan, bez štetnih efekata.

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova, kunića i majmuna nijesu pokazale teratogeni efekat.

Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Primjena ramiprila kod ženki pacova, tokom fetalnog perioda i laktacije, izazvala je ireverzibilno oštećenje bubrega (dilatacija bubrežne karlice) kod potomstva, pri primjeni dnevnih doza od 50 mg/kg tjelesne mase ili većih.

Opsežni testovi mutagenosti, sa više sistema testiranja, nijesu pokazali da ramipril posjeduje mutagena ili genotoksična svojstva.

Uočena su ireverzibilna oštećenja bubrega kod veoma mladih pacova koji su dobili jednu dozu ramiprila.

U vezi sa amlodpinom

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje okota pri primjeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze za čovjeka, koja iznosi 10 mg, a na osnovu mg/m2).

U drugoj studiji na pacovima, u kojoj je mužjacima davan amlodipin besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim koje se primjenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrijednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogeneza, mutageneza

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije godine, u koncentracijama koje daju dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nijesu uočeni dokazi o kancerogenosti. Najveća doza (za miševe slična maksimalnoj preporučenoj kliničkoj dozi od 10 mg na osnovu mg/m2, a za pacove dva puta veća* od iste) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nijesu otkrile efekte povezane sa lijekom na nivou gena ili hromozoma.

*U odnosu na pacijenta tjelesne mase od 50 kg.

Sadržaj kapsule, tvrde:

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum hidrogenfosfat;

skrob, kukuruzni, preželatinizovani;

skrob, kukuruzni, preželatinizovani, niske vlažnosti;

natrijum skrob glikolat (tip A);

natrijum stearil fumarat.

Omotač kapsule, tvrde:

želatin;

titan dioksid (E 171);

gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).

Nije primjenljivo.

Ramdopin, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2 godine

Ramdopin, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 30 mjeseci

Ramdopin, 5 mg + 10 mg, kapsula, tvrda: 30 mjeseci

Ramdopin, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 30 mjeseci

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 6 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi pet blistera sa po 6 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Ramdopin sadrži dvije aktivne supstance: ramipril i amlodipin. Ramipril pripada grupi ljekova koja se zove ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima). Amlodipin pripada grupi ljekova koja se zove antagonisti kalcijuma.

Ramipril djeluje tako što:

• smanjuje stvaranje supstance u organizmu koja povećava krvni pritisak,
• dovodi do opuštanja i širenja krvnih sudova,
• olakšava srcu pumpanje krvi kroz tijelo.

Amlodipin djeluje tako što:

• opušta i širi krvne sudove, pa krv lakše prolazi kroz njih.

Lijek Ramdopin se primjenjuje za liječenje hipertenzije (visok krvni pritisak) kod pacijenata kod kojih se krvni pritisak na odgovarajući način kontroliše amlodipinom i ramiprilom, koji se primjenjuju istovremeno u istim dozama koje sadrži ova fiksna kombinacija u lijeku Ramdopin, ali kao odvojene tablete.

Lijek Ramdopin ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na ramipril, amlodipin (aktivne supstance), druge ACE inhibitore ili bilo koji drugi antagonist kalcijuma, ili na bilo koju pomoćnu supstancu ovog lijeka (navedene u dijelu 6). Alergijske reakcije se mogu manifestovati kao: svrab, crvenilo kože, otežano gutanje i disanje, otok usana, lica, grla i jezika;
• ako ste ikada imali ozbiljnu alergijsku reakciju koja se zove angioedem. Znaci ove reakcije uključuju svrab, koprivnjaču (urtikariju), crvene pečate na šakama, stopalima i grlu, otok grla i jezika, otok oko očiju i usana, otežano disanje i gutanje;
• ako ste koristili ili koristite lijek koji sadrži sakubitril i valsartan, koji se koristi za liječenje dugotrajne (hronične) srčane slabosti, pošto je rizik od angioedema (brzog oticanja kože ispod regija kao što je grlo) povećan;
• ako ste na dijalizi ili na nekoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od toga koja se mašina koristi, lijek Ramdopin možda neće biti odgovarajući za Vas;
• ako imate problema sa bubrezima, kada je smanjeno snabdijevanje bubrega krvlju (stenoza bubrežne arterije);
• tokom posljednjih 6 mjeseci trudnoće (vidjeti dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“);
• ako imate dijabetes melitus ili oštećenje bubrega i uzimate aliskiren za liječenje visokog krvnog pritiska;
• ako je Vaš krvni pritisak neuobičajeno nizak ili nestabilan. Vaš ljekar će morati da Vam prilagodi dozu lijeka;
• ako imate suženje aortnih zalistaka (aortna stenoza) ili kardiogeni šok (stanje kada Vaše srce nije u mogućnosti da dopremi dovoljno krvi u tijelo);
• ako imate srčanu slabost nakon srčanog udara.

Nemojte uzimati lijek Ramdopin ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, posavjetujte se sa ljekarom prije uzimanja lijeka Ramdopin.

Upozorenja i mjere opreza:

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja lijeka Ramdopin. Obavijestite ljekara ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas:

• imate problema sa srcem, jetrom ili bubrezima;
• izgubili ste veliku količinu tjelesnih tečnosti ili soli iz organizma (zbog povraćanja, proliva, pojačanog znojenja, ishrane sa smanjenim unosom soli, uzimanja diuretika (ljekovi za izbacivanje tečnosti) tokom dužeg perioda ili ste na dijalizi);
• treba da se podvrgnete terapiji smanjenja alergije na ujed pčele ili ose (desenzibilizacija);
• treba da primite anestetik, npr. zbog operacije i/ili bilo kog stomatološkog zahvata. Možda će biti potrebno da prekinete sa primjenom lijeka Ramdopin jedan dan ranije, o čemu treba da se posavjetujete sa ljekarom;
• imate visoke vrijednosti kalijuma u krvi (koje se vide u laboratorijskim analizama krvi);
• imate kolageno vaskularno oboljenje kao što su sklerodermija ili sistemski lupus eritematozus;
• uzimate bilo koji od sljedećih ljekova za liječenje visokog krvnog pritiska:
• blokatori receptora angiotenzina II (ARB) (takođe poznati kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate bubrežne probleme povezane sa šećernom bolešću;
• aliskiren.

Ljekar će Vam možda periodično kontrolisati rad bubrega, krvni pritisak i nivo elektrolita (npr. kalijuma) u krvi (vidjeti takođe informacije u dijelu „Primjena drugih ljekova“):

• ako imate izrazito visok krvni pritisak (hipertenzivna kriza);
• ako ste starija osoba i neophodno je povećanje doze;
• ako Vam se javi suvi kašalj koji traje duže vrijeme;
• ako Vaš krvni pritisak nije dovoljno snižen. Čini se da su ljekovi ove grupe manje efikasni kod osoba crne rase;
• ako uzimate neki od sljedećih ljekova, rizik od angioedema može biti povećan:
• racekadotril, lijek za terapiju proliva,
• ljekovi koji se koriste za sprječavanje odbacivanja transplantiranog organa ili u terapiji kancera (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus),
• vildagliptin, lijek koji se koristi u terapiji šećerne bolesti;
• ako se kod Vas javi iznenadno oticanje usana i lica, jezika i grla, vrata, moguće i šaka i stopala, otežano gutanje ili disanje, koprivnjača ili promuklost (angioedem). Ovo može biti znak teške alergijske reakcije i može se javiti bilo kada tokom terapije. Pacijenti crne rase su pod većim rizikom od nastanka angioedema. Ako se kod Vas jave ovi simptomi, obavijestite odmah ljekara o tome.

Djeca i adolescenti

Lijek Ramdopin se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog toga što nema dovoljno dostupnih informacija za ovu populaciju.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru i farmaceutu ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Obavijestite ljekara ako uzimate bilo koji od navedenih ljekova. Ovi ljekovi mogu umanjiti dejstvo lijeka Ramdopin:

• ljekovi koji se koriste za ublažavanje bola i zapaljenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), kao što su ibuprofen ili indometacin i acetilsalicilna kiselina);
• ljekovi koji se primjenjuju za liječenje niskog krvnog pritiska, šoka, srčane slabosti, astme ili alergija, kao što su efedrin, noradrenalin ili adrenalin. Ljekar će Vam provjeriti krvni pritisak;
• rifampicin (antibiotik za liječenje tuberkuloze);
• preparati na bazi kantariona (Hypericum perforatum – biljni lijek za liječenje depresije).

Obavijestite ljekara ako uzimate neke od navedenih ljekova. Ovi ljekovi mogu da povećaju vjerovatnoću pojave neželjenih reakcija ako ih uzimate istovremeno sa lijekom Ramdopin:

• eritromicin, klaritromicin (antibiotici – ljekovi za liječenje određenih bakterijskih infekcija);
• temsirolimus i drugi ljekovi za liječenje kancera (hemoterapija);
• ljekovi koji se uglavnom koriste za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (sirolimus, everolimus i drugi ljekovi iz grupe mTOR inhibitora). Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“;
• takrolimus (koristi se za izmjenu imunog odgovora u cilju sprječavanja odbacivanja transplantata);
• ljekovi koji se koriste za ublažavanje bola i zapaljenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), kao što su ibuprofen ili indometacin i acetilsalicilna kiselina);
• diuretici (ljekovi za izbacivanje tečnosti), kao što je furosemid;
• suplementi kalijuma (uključujući zamjenu za so), diuretici koji štede kalijum i drugi ljekovi koji mogu da povećaju količinu kalijuma u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za liječenje bakterijskih infekcija; ciklosporin, imunosupresiv koji se koristi za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije; heparin, lijek za razrjeđivanje krvi i sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka);
• steroidni ljekovi koji se koriste u terapiji zapaljenja, kao što je prednizolon;
• alopurinol (koristi se za smanjenje mokraćne kiseline u krvi);
• prokainamid (koristi se za liječenje poremećaja srčanog ritma);
• ketokonazol, itrakonazol (koriste se za liječenje gljivičnih infekcija);
• ritonavir, indanavir, nelfinavir (tzv. inhibitori proteaza koji se koriste u terapiji HIV-a);
• verapamil, diltiazem (ljekovi za liječenje srčanih poremećaja ili visokog krvnog pritiska);
• dantrolen (infuzija koja se koristi kod teških poremećaja tjelesne temperature).

Ljekar Vam može promijeniti dozu lijeka i/ili preduzeti druge mjere opreza ukoliko koristite blokator angiotenzinskih receptora tip II (ARB) ili aliskiren (takođe vidjeti informacije u djelovima „Lijek Ramdopin ne smijete koristiti“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

Obavijestite ljekara ako uzimate neke od navedenih ljekova. Lijek Ramdopin može uticati na dejstvo ovih ljekova:

• ljekovi za liječenje šećerne bolesti, kao što su oralni ljekovi za snižavanje šećera u krvi i insulin. Lijek Ramdopin može da smanji nivo šećera u krvi. Pažljivo pratite vrijednosti šećera u krvi tokom uzimanja lijeka Ramdopin;
• litijum (koristi se kod određenih psihijatrijskih bolesti). Lijek Ramdopin može da poveća količinu litijuma u krvi. Ljekar će morati pažljivo da prati vrijednosti litijuma u krvi;
• simvastatin (lijek za snižavanje vrijednosti holesterola u krvi). Lijek Ramdopin može povećati vrijednosti simvastatina u krvi.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako nijeste sigurni), posavjetujte se sa ljekarom prije uzimanja lijeka Ramdopin.

Uzimanje lijeka Ramdopin sa hranom ili pićem

Lijek Ramdopin se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Uzimanje alkohola tokom trajanja terapije lijekom Ramdopin može dovesti do osjećaja vrtoglavice ili ošamućenosti. Prije započinjanja terapije lijekom Ramdopin, porazgovarajte sa svojim ljekarom, s obzirom na to da ljekovi koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska i alkohol mogu uzajamno da pojačaju dejstvo.

Nemojte konzumirati grejpfrut niti sok od grejpfruta tokom terapije lijekom Ramdopin. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu dovesti do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipin u krvi, što može izazvati nepredvidivi efekat lijeka Ramdopin na sniženje krvnog pritiska.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja ovog lijeka.

Plodnost

Nema dovoljno podataka u vezi sa mogućim dejstvom lijeka Ramdopin na plodnost.

Trudnoća

Ne smijete uzimati lijek Ramdopin tokom trudnoće. Ako ostanete trudni tokom uzimanja lijeka Ramdopin, odmah o tome obavijestite ljekara. Prije planirane trudnoće treba preći na odgovarajuću alternativnu terapiju.

Dojenje

Ako dojite, ne smijete da uzimate lijek Ramdopin.

Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja bilo kog lijeka.

Uticaj lijeka Ramdopin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Ramdopin može uticati na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Ukoliko ovaj lijek kod Vas izazove mučninu, vrtoglavicu, umor ili glavobolju, nemojte voziti ili rukovati mašinama i odmah se obratite ljekaru. Ovo se dešava posebno na početku terapije ili kada se na ovaj lijek prelazi sa drugih ljekova.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ako imate utisak da lijek djeluje suviše jako ili suviše slabo na Vas, porazgovarajte sa ljekarom ili farmaceutom.

Za oralnu upotrebu.

Lijek je namijenjen za odrasle.

Lijek Ramdopin treba uzimati jednom dnevno.

Ovaj lijek uzimajte u isto vrijeme svakoga dana, prije ili nakon obroka.

Progutajte cijelu kapsulu sa vodom.

Nemojte uzimati lijek Ramdopin sa sokom od grejpfruta.

Ljekar može da promijeni dozu lijeka koju dobijate u zavisnosti od dejstva koje lijek ima kod Vas.

Maksimalna dnevna doza je jedna kapsula 10 mg + 5 mg ili 5 mg + 10 mg.

Stariji pacijenti

Vaš ljekar će smanjiti početnu dozu lijeka i sporije prilagođavati terapiju.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kako bi se utvrdila optimalna početna i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, pacijente treba individualno titrirati primjenom pojedinačnih komponenti ramiprila i amlodipina.

Ramipril se slabo uklanja dijalizom, pa lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon hemodijalize.

Amlodipin se ne uklanja dijalizom. Amlodipin treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata koji se podvrgavaju dijalizi.

Tokom terapije lijekom Ramdopin, potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, primjenu lijeka Ramdopin treba obustaviti i zamijeniti adekvatno prilagođenim dozama pojedinačnih komponenti lijeka.

Oštećenje funkcije jetre

Maksimalna dnevna doza ramiprila je 2,5 mg.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Ramdopin se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Ako ste uzeli više lijeka Ramdopin nego što je trebalo

Uzimanje većeg broja kapsula može dovesti do pada krvnog pritiska, koji u nekim slučajevima može biti ugrožavajući za pacijenta. Možete osjećati vrtoglavicu, ošamućenost, nesvjesticu ili slabost. Ukoliko dođe do značajnog pada krvnog pritiska, to može izazvati stanje šoka. Koža može postati hladna i vlažna, i može doći do gubitka svijesti. Ukoliko uzmete previše lijeka Ramdopin, odmah potražite pomoć ljekara ili posjetite najbližu zdravstvenu ustanovu. Nemojte voziti sami do bolnice, neka Vas neko odveze ili pozovite hitnu pomoć. Ponesite pakovanje lijeka sa sobom da bi ljekar znao koji ste lijek uzeli.

Prekomjerno nagomilavanje vode u plućima (plućni edem) dovodi do nedostatka vazduha, a može se javiti 24 do 48 sati nakon unosa pretjerane količine lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Ramdopin

Ako zaboravite da uzmete kapsulu, preskočite dozu lijeka. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nikada nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Ramdopin

Vaš ljekar će Vas savjetovati koliko dugo bi trebalo da uzimate lijek. Vaše zdravstveno stanje može da se pogorša ukoliko prestanete da uzimate ovaj lijek bez prethodnog savjetovanja sa ljekarom.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Ramdopin može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Način navođenja učestalosti neželjenih dejstava:

• Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek);
• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod manje od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek);
• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod manje od 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek);
• Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod manje od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek);
• Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod manje od 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek);
• Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Prestanite da uzimate lijek Ramdopin i odmah se javite ljekaru ako primijetite bilo koje od navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava, možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• otok lica, usana ili grla, što dovodi do otežanog gutanja ili disanja, kao i svrab i osip. Ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije na lijek Ramdopin;
• teške kožne reakcije, uključujući osip, ulceracije u ustima, pogoršanje već postojećeg oboljenja kože, crvenilo, plikove ili ljuštenje kože (kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili eritema multiforme) ili druge alergijske reakcije.

Učestalost gore pomenutih neželjenih efekata je klasifikovana kao nepoznata (ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka).

Obavijestite odmah ljekara ako se kod Vas javi:

• ubrzan rad srca, nepravilno ili snažno lupanje srca (palpitacije), bol u grudima, stezanje u grudima ili ozbiljniji problemi, uključujući srčani udar i moždani udar. Učestalost ovih neželjenih reakcija je česta (bol u grudima, stezanje u grudima, palpitacije) ili povremena (ubrzan rad srca, srčani udar ili moždani udar);
• nedostatak vazduha ili kašalj. Ovo su česte neželjene reakcije koje mogu biti znaci plućnih problema;
• lakši nastanak modrica, produženo krvarenje, bilo koji znak krvarenja (npr. krvarenje iz desni), ljubičaste tačkice, fleke na koži ili lakše dobijanje infekcija nego što je to uobičajeno, bol u grlu i groznica – povišena tjelesna temperatura, osjećaj umora, nesvjestica, vrtoglavica ili bljedilo kože. Ovo mogu biti znaci problema na nivou krvi ili koštane srži. Ovo su rijetke neželjene reakcije;
• jak bol u stomaku koji se može širiti u leđa. Ovo mogu biti znaci pankreatitisa (zapaljenje pankreasa) koji je povremeno neželjeno dejstvo;
• groznica – povišena tjelesna temperatura, jeza, umor, gubitak apetita, bol u želucu, mučnina, povraćanje, žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica). Ovo mogu biti znaci problema sa jetrom kao što je hepatitis (zapaljenje jetre) ili oštećenje jetre. Učestalost ovih neželjenih reakcija nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Ostale neželjene reakcije:

Obavijestite Vašeg ljekara ako neka od dolje navedenih neželjenih reakcija postane ozbiljna ili traje duže od nekoliko dana.

Često (mogu da se jave kod manje od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• pospanost (posebno na početku terapije);
• palpitacije (osjećaj lupanja srca), naleti crvenila;
• oticanje članaka (edem);
• glavobolja ili osjećaj umora, slabost;
• osjećaj vrtoglavice. Vjerovatnije je da će se ovo desiti na početku terapije lijekom Ramdopin ili kad se započinje primjena veće doze lijeka;
• nesvjestica, hipotenzija (izrazito nizak krvni pritisak), naročito pri naglom ustajanju;
• suv nadražajni kašalj, zapaljenje sinusa (sinuzitis) ili bronhitis, nedostatak vazduha;
• bol u trbuhu, bol u želucu ili crijevima, proliv, poremećaj varenja, mučnina, povraćanje;
• osip sa uzdignućima na koži ili bez njih;
• bol u grudima;
• grčevi ili bol u mišićima;
• povišena koncentracija kalijuma u krvi (na osnovu laboratorijske analize krvi).

Povremeno (mogu da se jave kod manje od 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• promjene raspoloženja, nesanica;
• drhtanje, opšti osjećaj slabosti;
• poremećaji vida, pojava duplih slika, zamućenje vida, zujanje u ušima;
• kijanje/curenje iz nosa uzrokovano zapaljenjem sluzokože nosa (rinitis);
• izmijenjeno pražnjenje crijeva (uključujući proliv ili otežano pražnjenje crijeva), gorušica, suva usta;
• gubitak kose, pojačano znojenje, svrab, crveni pečati na koži, promjene boje kože;
• poremećaj mokrenja, pojačan nagon za mokrenjem, posebno tokom noći, učestalo mokrenje;
• nemogućnost postizanja erekcije, seksualna nemoć kod muškaraca, smanjena seksualna želja kod muškaraca ili žena;
• nelagodnost ili uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija);
• bol u zglobovima ili mišićima, bol u leđima;
• porast ili smanjenje tjelesne mase;
• problemi sa ravnotežom (vertigo);
• svrab i neuobičajen osjećaj na koži kao što su utrnulost, trnci, bockanje, peckanje ili osjećaj mravinjanja (parestezija), neosjetljivost na bol;
• gubitak ili promjena čula ukusa;
• problemi sa spavanjem;
• osjećaj depresije, anksioznosti, izraženija nervoza nego obično ili nemir;
• zapušenost nosa, otežano disanje ili pogoršanje astme;
• oticanje crijeva koje se naziva „intestinalni angioedem“ sa simptomima kao što su bol u trbuhu, povraćanje i proliv;
• gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija);
• ubrzan ili nepravilan rad srca;
• oticanje šaka i stopala. Ovo mogu biti znaci prekomjernog zadržavanja vode u organizmu;
• groznica – povišena tjelesna temperatura;
• povećan broj određenih vrsta bijelih krvnih zrnaca (eozinofilija), što se otkriva analizama krvi;
• promjene u funkciji jetre, pankreasa ili bubrega, koje se manifestuju promjenama u laboratorijskim analizama krvi.

Rijetko (mogu da se jave kod manje od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• drhtavica ili stanje konfuzije;
• crven i otečen jezik (glositis);
• izrazito ljuštenje i perutanje kože, svrab, osip sa promjenama koje su iznad kože;
• problemi sa noktima (npr. labavost ili odvajanje nokta od ležišta);
• osip ili modrice;
• koprivnjača;
• mrlje na koži i hladni ekstremiteti;
• crvenilo, svrab, oticanje ili suzenje očiju;
• poremećaj sluha;
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, bijelih krvnih zrnaca ili trombocita ili hemoglobina, koje se manifestuje promjenama u laboratorijskim analizama krvi.

Veoma rijetko (mogu da se jave kod manje od 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• veća osjetljivost na sunce nego što je uobičajeno;
• povišene vrijednosti šećera u krvi (hiperglikemija);
• oticanje desni;
• poremećaj varenja (gastritis);
• poremećaj funkcije jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• povećana mišićna napetost;
• zapaljenje krvnih sudova, često sa osipom;
• osjetljivost na svjetlost;
• poremećaji kod kojih se udruženo javljaju ukočenost, tremor i/ili poremećaji pokreta.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• koncentrovan urin (tamne boje), mučnina ili povraćanje, grčevi mišića, stanje konfuzije i konvulzije, koji se mogu javiti usljed neadekvantne sekrecije antidiuretskog hormona (ADH). Ako osjetite ove simptome, odmah se javite ljekaru;
• drhtanje, ukočenost tijela, lice bez izražaja (poput maske), spori pokreti i neuravnotežen hod bez odizanja stopala sa zemlje.

Ostala prijavljena neželjena dejstva:

Molim Vas da obavijestite ljekara ako neko od sljedećih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili traje duže od nekoliko dana:

• otežana koncentracija;
• smanjen broj ćelija krvi, pokazano laboratorijskim analizama krvi;
• smanjene vrijednosti natrijuma u krvi, pokazano laboratorijskim analizama krvi;
• promjena boje prstiju šaka i stopala nakon izlaganja hladnoći, usljed prestanka cirkulacije i grča krvnih sudova, zatim crvenilo nakon ponovnog uspostavljanja cirkulacije, praćeno mravinjanjem ili bolom (Raynaud-ov fenomen);
• usporene ili oslabljene reakcije;
• poremećaj čula mirisa (parosmija);
• psorijaza.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ramdopin

• Aktivne supstance su ramipril i amlodipin.

Ramdopin, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 2,5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

Ramdopin, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

Ramdopin, 5 mg + 10 mg, kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg ramiprila i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

Ramdopin, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

• Pomoćne supstance su:

sadržaj kapsule, tvrde: celuloza, mikrokristalna, kalcijum hidrogenfosfat, skrob, kukuruzni, preželatinizovani, skrob, kukuruzni, preželatinizovani, niske vlažnosti, natrijum skrob glikolat (tip A), natrijum stearil fumarat.

omotač kapsule, tvrde: želatin, titan dioksid (E 171), gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).

Kako izgleda lijek Ramdopin i sadržaj pakovanja

Ramdopin, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Tvrda, neprovidna želatinska kapsula veličine Nº 1, blijedoružičaste kape i bijelog tijela, koja sadrži prašak bijele ili skoro bijele boje.

Ramdopin, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Tvrda, neprovidna želatinska kapsula veličine N0 1, ružičaste kape i bijelog tijela, koja sadrži prašak bijele ili skoro bijele boje.

Ramdopin, 5 mg + 10 mg, kapsula, tvrda

Tvrda, neprovidna želatinska kapsula veličine N0 1, crveno-smeđe kape i bijelog tijela, koja sadrži prašak bijele ili skoro bijele boje.

Ramdopin, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Tvrda, neprovidna želatinska kapsula veličine N0 1, tamnoružičaste kape i bijelog tijela, koja sadrži prašak bijele ili skoro bijele boje.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 6 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi pet blistera sa po 6 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GLK pharma d.o.o. Podgorica,

Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Galenika a.d. Beograd,

Batajnički drum b.b., Beograd Zemun, 11080 Beograd, Srbija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Ramdopin, kapsula, tvrda, 2,5 mg + 5 mg, blister, 30 (5x6) kapsula, tvrdih:

2030/25/1564 – 1382 od 28.03.2025. godine

Ramdopin, kapsula, tvrda, 5 mg + 5 mg, blister, 30 (5x6) kapsula, tvrdih:

2030/25/1565 – 1383 od 28.03.2025. godine

Ramdopin, kapsula, tvrda, 5 mg + 10 mg, blister, 30 (5x6) kapsula, tvrdih:

2030/25/1567 – 1384 od 28.03.2025. godine

Ramdopin, kapsula, tvrda, 10 mg + 5 mg, blister, 30 (5x6) kapsula, tvrdih:

2030/25/1566 – 1385 od 28.03.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2025. godine