AMLESSA 4mg + 10mg tableta

Lijek Amlessa je indikovan kao supstituciona terapija za liječenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti kod pacijenata koji su prethodno kontrolisani pojedinačnom primjenom perindoprila i amlodipina koji se daju istovremeno i u istim dozama kao u kombinaciji.

Doziranje

Jedna tableta dnevno kao jedna doza, najbolje je da se uzima ujutru i prije jela.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao početna terapija.

Ukoliko je potrebno izmijeniti doziranje, može se promijeniti doza lijeka Amlessa ili se može razmotriti individualna titracija pojedinačnih ljekova iz kombinacije.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i stariji pacijenti (vidjeti djelove 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Dakle, uobičajena kontrola treba da obuhvati često praćenje kreatinina i kalijuma.

Primjena lijeka Amlessa nije pogodna za pacijente sa klirensom kreatinina < 60 ml/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze pojedinačnih komponenti.

Amlodipin koji se koristi u sličnim dozama kod starijih i mlađih pacijenata podjednako se dobro toleriše. Standardni režimi doziranja se preporučuju za starije osobe, ali povećanje doze treba da se odvija pažljivo.

Promjene koncentracija amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin se ne dijalizuje.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2)

Nije utvrđen dozni režim za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre. Dakle, lijek Amlessa treba davati uz oprez.

Djeca i adolescenti

Lijek Amlessa ne smije se koristiti kod djece i adolescenata, jer u ovoj populaciji nije utvrđena efikasnost i bezbjednost perindoprila i amlodipina, pojedinačno ili u kombinaciji.

Način primjene

Lijek se uzima oralno.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.

Vezano za perindopril:

• Preosjetljivost na perindopril ili na bilo koji ACE inhibitor,
• Angioedem u anamnezi koji se dovodi u vezu sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima,
• Nasljedni ili idiopatski angioedem,
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6),
• Istovremena upotreba lijeka Amlessa sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili renalnim oštećenjem (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1),
• Istovremena upotreba sa sakubitril/valsartanom. Primjena Amlesse se smije započeti tek nakon 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5),
• Ekstrakorporealno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5),
• Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Vezano za amlodipin:

• Teška hipotenzija,
• Preosjetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi dihidropiridin,
• Šok, uključujući i kardiogeni šok,
• Opstrukcija izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stepena),
• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Vezano za lijek Amlessa:

Sve kontraindikacije koje se odnose na gore pomenute pojedinačne komponente važe i za fiksnu kombinaciju lijeka Amlessa:

• Preosjetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Sva upozorenja koja se odnose na dolje pomenute pojedinačne komponente važe i za fiksnu kombinaciju lijeka Amlessa.

Vezano za perindopril

Posebna upozorenja

Preosjetljivost/angioedem:

Kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, rijetko je prijavljivan angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukozne membrane, jezika, glotisa i/ili larinksa (vidjeti dio 4.8). On se može javiti u svako doba u toku terapije. U takvim slučajevima treba hitno prekinuti terapiju lijekom Amlessa® i sprovesti odgovarajuće praćenje, koje traje sve dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima u kojima je otok ograničen na lice i usne, ovo stanje se uglavnom povlači bez terapije, iako antihistaminici mogu biti veoma korisni za ublažavanje simptoma.

Angioedem larinksa može biti smrtonosan. Kada edem zahvati jezik, glotis ili larinks, što će vjerovatno izazvati opstrukciju disajnog puta, treba odmah primijeniti hitnu terapiju, koja može uključiti primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva pacijenta. Pacijent treba da bude pod pažljivim ljekarskim nadzorom sve dok ne dođe do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema kada dobijaju ACE inhibitor (vidjeti dio 4.3).

Kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem. Ovi pacijenti su imali bol u abdomenu (sa mučninom ili povraćanjem ili bez njih); u nekim slučajevima nije bilo prethodnog facijalnog angioedema, a nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Angioedem je otkriven postupcima koji su obuhvatali CT skener abdomena, ultrazvuk ili prilikom operacije, a simptomi bi se povlačili nakon ukidanja ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu pacijenata na ACE inhibitorima koji imaju bol u abdomenu (vidjeti dio 4.8).

Istovremena primjena perindoprila sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Sa primjenom sakubitril/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitril/valsartanom prekida, sa liječenjem perindoprilom može se započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5). Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotrila) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) mogu dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (videti dio 4.5). Treba biti oprezan pri uvođenju racekadotrila i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.

Istovremena primjena mTOR inhibitora (sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacijenti koji istovremeno uzimaju inhibitore mTOR imaju povećan rizik od pojave angioedema (oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan pri uvođenju mTOR inhibitora kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL):

Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstranom rijetko su imali anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije su izbjegnute privremenim ukidanjem terapije ACE inhibitorom prije svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije u toku desenzitizacije:

Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore u toku terapije desenzitizacije (npr. otrov opnokrilaca – osa, pčela) imali su anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su izbjegnute kod istih pacijenata kada bi se privremeno ukidali ACE inhibitori, ali bi se ponovo javljale prilikom njihovog slučajnog ponovnog uvođenja.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore prijavljene su neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Neutropenija se rijetko javlja kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplikujućih činilaca. Perindopril treba izuzetno oprezno koristiti kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, na terapiji imunosupresivima, koji se liječe alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora, posebno kod već postojećeg oštećenja bubrežne funkcije. Kod nekih pacijenata došlo je do ozbiljnih infekcija, koje u nekoliko slučajeva nijesu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se kod ovakvih pacijenata koristi perindopril, savjetuje se periodično praćenje broja leukocita, a pacijentima treba reći da prijave svaki znak infekcije.

Renovaskularna hipertenzija

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije u jednom funkcionalnom bubregu pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik od nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni faktor rizika. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz samo male promjene kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće reagovati na antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Stoga, primjena ovog lijeka se kod njih ne preporučuje.

Trudnoća

Terapiju ACE inhibitorima ne treba koristiti tokom trudnoće. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativne antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za primjenu tokom trudnoće, osim ukoliko se ne smatra da je neophodno neprekidno koristiti ACE inhibitore. Kada se dijagnostikuje trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju ACE inhibitorima i započeti sa alternativnom terapijom (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zato ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Mjere opreza

Hipotenzija:

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija se rijetko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom i veća je vjerovatnoća da će se javiti kod dehidriranih pacijenata, npr. sa diuretskom terapijom, ograničenim unosom soli, dijalizom, prolivom ili povraćanjem, ili koji imaju tešku hipotenziju zavisnu od renina (vidjeti djelove 4.5 i 4.8). U toku terapije lijekom Amlessa kod pacijenata koji su izloženi velikom riziku od simptomatske hipotenzije treba pažljivo kontrolisati krvni pritisak, funkciju bubrega i kalijum u serumu.

Slično važi i za pacijente sa ishemijskim oboljenjem srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih bi značajniji pad krvnog pritiska mogao da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog ishemijskog događaja.

Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba staviti u ležeći položaj i ako je potrebno dati intravensku infuziju rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Prolazna hipotenzivna reakcija ne predstavlja kontraindikaciju za dalje doze koje se obično mogu davati bez problema čim krvni pritisak poraste nakon povećanja intravaskularnog volumena.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:

Perindopril, kao i druge ACE inhibitore, treba davati uz oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaza lijevog ventrikula, kao što je stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega:

U slučajevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) preporučuje se individualna titracija doze sa pojedinačnim komponentama (vidjeti dio 4.2).

Rutinsko praćenje kalijuma i kreatinina predstavlja dio uobičajene ljekarske prakse kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenoze arterije jednog bubrega koji su liječeni ACE inhibitorima uočeno je povećanje uree i kreatinina u serumu, koje je obično reverzibilno po prekidu terapije. Veća je vjerovatnoća da se to desi pacijentima sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko postoji i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od ozbiljne hipotenzije i insuficijencije bubrega. Neki pacijenti sa hipertenzijom bez vidljivog postojećeg vaskularnog oboljenja bubrega imali su obično manja i prolazna povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu, naročito kada se perindopril davao istovremeno sa diuretikom. Veća je vjerovatnoća da će do toga doći kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem bubrega.

Oštećenje funkcije jetre:

ACE inhibitori su rijetko bili udruženi sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i napreduje do galopirajuće nekroze jetre i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije poznat. Pacijenti koji dobijaju ACE inhibitore koji dobiju žuticu ili znatna povećanja enzima jetre treba da prekinu uzimanje ACE inhibitora i treba ih podvrgnuti odgovarajućoj kontroli (vidjeti dio 4.8).

Rasa:

ACE inhibitori uzrokuju veću stopu angioedema kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata pripadnika drugih rasa.

Perindopril, kao i drugi ACE inhibitori, može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod ljudi crne rase nego kod drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence stanja niskog renina kod crne populacije koja ima hipertenziju.

Kašalj:

Prilikom upotrebe ACE inhibitora prijavljivan je kašalj. Karakteristično je da je taj kašalj neproduktivan, uporan i da se povlači po ukidanju terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba smatrati dijelom diferencijalne dijagnoze kašlja.

Operacija/Anestezija:

Lijek Amlessa može da blokira formiranje angiotenzina II zbog kompenzatornog oslobađanja renina kod pacijenata koji se podvrgavaju većem hirurškom zahvatu ili u toku anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju. Terapiju treba prekinuti jedan dan prije operacije. Ukoliko se javi hipotenzija i smatra se da je posljedica ovog mehanizma, može se regulisati povećanjem volumena.

Hiperkalijemija:

Porast serumske koncentracije kalijuma zabilježen je kod nekih pacijenata koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. Faktori rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju: renalnu insuficijenciju, pogoršanje renalne funkcije, starosnu dob (> 70 godina), diabetes mellitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu insuficijenciju, metaboličku acidozu, istovremeno uzimanje diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje suplemenata kalijuma ili zamjena za so koje sadrže kalijum; rizik postoji i kod pacijenata koji uzimaju druge ljekove povezane sa porastom nivoa serumskog kalijuma (npr. heparin, kotrimoksazol, takođe poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol). Primjena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamjena za so koji sadrže kalijum može uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalijuma, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. U slučaju da se istovremena primjena perindoprila sa gore navedenim agensima smatra prikladnom, preporučuje se oprez, kao i redovno praćenje nivoa serumskog kalijuma (vidjeti dio 4.5).

Dijabetičari:

U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorom kod dijabetičara koji se liječe oralnim antidijabeticima ili insulinom treba pažljivo kontrolisati glikemiju (vidjeti dio 4.5).

Vezano za amlodipin:

Mjere opreza

Bezbjednost i efikasnost amlodipina kod hipertenzivne krize nije utvrđena.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom:

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti uz oprez.

U dugotrajnim, placebo kontrolisanim studijama kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) prijavljena je veća incidencija pulmonarnog edema kod pacijenata koji su primali amlodipin nego kod onih koji su primali placebo, iako nije bilo značajne razlike u incidenciji pogoršanja srčane insuficijencije u poređenju sa placebom (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijumovih kanala, uključujući i amlodipin, treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, s obzirom na to da mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, kao što je slučaj kod svih blokatora kalcijumovih kanala. Stoga, kod ovih pacijenata lijek treba primijeniti uz oprez i pažljivo praćenje enzima jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može biti potrebna spora titracija doze i pažljivo praćenje.

Primjena kod starijih osoba:

Prilikom povećanja doze kod starijih pacijenata neophodan je oprez (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Primjena kod oštećenja funkcije bubrega:

Amlodipin se kod ovih pacijenata može primijeniti u normalnim dozama. Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Vezano za lijek Amlessa

Mjere opreza

Interakcije

Ne preporučuje se konkomitantna primjena lijeka Amlessa sa litijumom, diureticima koji štede kalijum ili suplementima kalijuma, ili dantrolenom (vidjeti dio 4.5).

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, to jest suštinski je "bez natrijuma".

Vezano za perindopril

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Ljekovi koji povećavaju rizik od nastanka angioedema

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer to povećava rizik od angioedema (videti djelove 4.3 i 4.4). Sa liječenjem sakubitril/valsartanom se ne smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Sa primjenom perindoprila smije se započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (videti dio 4.4).

Ljekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju:

Neki ljekovi ili terapijske klase mogu povećati pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i fiksne dozne kombinacije sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol). Kombinovanje ovih ljekova povećava rizik od nastanka hiperkalijemije. Zbog toga kombinovanje navedenih ljekova sa Amlessom nije preporučljivo. Ako je indikovana istovremena primjena, neophodno ih je koristi sa oprezom i uz često praćenje kalijuma u serumu.

Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetesom ili sa oštećenjem bubrega povećan je rizik od nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog morbiditeta i smrtnosti.

Ekstrakorporealno liječenje:

Ekstrakorporealno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama, kao kod dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereze lipoproteina niske gustine sa dekstran sulfatom, kontraindikovano je zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, treba uzeti u obzir mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili neke druge klase antihipertenziva.

Istovremena primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4):

Aliskiren:

Kod pacijenata, izuzev kod onih sa dijabetesom ili sa oštećenjem funkcije bubrega, se povećava rizik od nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega, kao i kardiovaskularnog morbiditeta i smrtnosti.

Istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora:

U literaturi je prijavljeno da je istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora kod pacijenata sa aterosklerotskom bolešću, insuficijencijom srca ili dijabetesom sa oštećenjem krajnjih organa povezana sa učestalijom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa pojedinačnom primjenom lijeka koji utiče na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruku blokadu (npr. istovremenu primjenu ACE inhibitora sa blokatorima angiotenzin II receptora) treba ograničiti na pojedinačne slučajeve sa pomnim praćenjem bubrežne funkcije, nivoa kalijuma i krvnog pritiska.

Estramustin:

Povećan je rizik od nastanka neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol):

Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik od nastanka hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), soli kalijuma:

Hiperkalijemija (moguće životno ugrožavajuća), naročito povezana sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivni hiperkalijemijski efekat). Ne preporučuje se istovremena primjena perindoprila sa gore navedenim ljekovima (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je istovremena primjena ipak neophodna, moraju se primijeniti uz oprez i sa čestim kontrolisanjem vrijednosti serumskog kalijuma. Za primjenu spironolaktona kod insuficijencije srca vidjeti ispod.

Litijum:

Prijavljeni su reverzibilni porast koncentracije serumskog litijuma i pojava toksičnosti (ozbiljne neurotoksičnosti) pri istovremenoj primjeni litijuma i ACE inhibitora. Kombinovanje perindoprila sa litijumom se ne preporučuje. Ukoliko se pokaže da je ta kombinacija neophodna, potrebno je pomno pratiti nivo serumskog litijuma (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena koja zahtijeva poseban oprez:

Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemijski ljekovi):

Epidemiološka ispitivanja ukazuju na to da se pri istovremenoj primjeni ACE inhibitora sa antidijabeticima (insulini, oralni hipoglikemijski ljekovi) može pojačati efekat sniženja nivoa glukoze u krvi uz povećanje rizika od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerovatnija u prvim nedjeljama uzimanja kombinacije tih lijekova i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum:

Kod pacijenata koji uzimaju diuretike, naročito kod onih sa nedovoljnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni pritisak se na početku liječenja ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Mogućnost

hipotenzivnog efekta može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila koje se potom povećavaju.

Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalijum ili se liječenje ACE inhibitorom mora započeti nižom dozom lijeka koju treba postupno povećavati.

Kod liječenja kongestivne srčane insuficijencije pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti sa veoma niskom dozom, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

Kod svih pacijenata, tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja ACE inhibitorom mora da se prati funkcija bubrega (nivo kreatinina).

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa niskim dozama ACE inhibitora:

U liječenju srčane insuficijencije II-IV klase (NYHA) sa ejekcionom frakcijom <40% kod pacijenata prehodno liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje povećan je rizik od nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, naročito u slučaju nepridržavanja preporuka vezanih za propisivanje ove kombinacije ljekova.

Prije početka liječenja ovom kombinacijom treba provjeriti da li postoje hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije u prvom mjesecu liječenja jednom nedjeljno, a nakon toga jednom mjesečno.

Racekadotril:

Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu izazvati angioedem. Ovaj rizik se može povećati uz istovremenu primjenu sa racekadotrilom (lijek za liječenje akutne dijareje).

mTOR inhibitori (e.g. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacijenti koji istovremeno primaju terapiju mTOR inhibitorima mogu imati povećan rizik od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan:

Istovremena primjena ACE inhibitora sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (npr. acetilsalicilna kiselina pri antiinflamatornim dozama, COX-2 inhibitori, kao i neselektivni NSAIL) može dovesti do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Konkomitantna primjena ACE inhibitora i NSAIL dovodi do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i mogući nastanak akutne bubrežne insuficijencije i porasta nivoa kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom, naročito kod starijih osoba. Pacijente treba adekvatno hidrirati i potrebno je da se razmotri mogućnost praćenja bubrežne funkcije nakon početka konkomitantne terapije i periodično tokom liječenja.

Istovremena primjena koja zahtijeva određeni oprez:

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Povećan rizik od nastanka angioedema, zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze (DPP-IV), kod pacijenata koji istovremeno primaju ACE inhibitore.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Soli zlata:

Nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene pri istovremenoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrijum aurotiomalat) i ACE inhibitora, uključujući i perindopril.

Povezano sa amlodipinom

Istovremena primjena koja se ne preporučuje:

Dantrolen (infuzija): Kod životinja je zabilježena fatalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenoznog dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje istovremene primjene blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije.

Istovremena primjena koja zahtijeva poseban oprez:

Ljekovi koji indukuju CYP3A4: Pri istovremenoj primjeni poznatih induktora CYP3A4 koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze tokom i nakon istovremenog liječenja, naročito sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4: Istovremena primjena amlodipina sa jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao npr. eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do povećane izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može biti više naglašen u starijoj populaciji. Zbog toga može biti neophodno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Povećan je rizik od nastanka hipotenzije kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kod istovremene primjene amlodipina sa klaritromicinom.

Istovremena primjena koju treba uzeti u obzir:

Efekat amlodipina na sniženje krvnog pritiska je aditivan efektu drugih ljekova sa antihipertenzivnim djelovanjem.

Takrolimus:Postoji rizik od povišenog nivoa takrolimusa u krvi kada se primjenjuje zajedno sa amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa kod istovremene primjene sa amlodipinom potrebno je pratiti nivo takrolimusa u krvi i ako je potrebno prilagoditi dozu takrolimusa.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina kod sisara (mTOR): mTOR inhibitori, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Pri istovremenoj primjeni mTOR inhibitora amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin: Nisu sprovedena ispitivanja interakcija ciklosporina i amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ili na drugim populacijama osim kod pacijenata sa transplantacijom bubrega, kod kojih je zapaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje nivoa ciklosporina kod pacijenata sa transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin i smanjiti dozu ciklosporina ukoliko je potrebno.

Simvastatin: Istovremena primjena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu, u odnosu na simvastatin kao monoterapiju.

Kod pacijenata koji uzimaju amlodipin dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.

Ostale kombinacije

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje jer bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata, što ima za posljedicu pojačani antihipertenzivni efekat.

Povezano sa lijekom Amlessa:

Istovremena primjena koja zahtijeva poseban oprez:

Baklofen: Pojačan antihipertenzivni efekat. Pratiti vrijednost krvnog pritiska i prilagoditi dozu antihipertenziva ukoliko je potrebno.

Istovremena primjena koju treba uzeti u obzir:

• Antihipertenzivni ljekovi (npr. beta blokatori) i vazodilatatori:

istovremena primjena ovih ljekova može pojačati antihipertenzivne efekte perindoprila i amlodipina. Istovremena primjena sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili vazodilatatorima može još jače sniziti vrijednosti krvnog pritiska, pa shodno tome ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom.

• Kortikosteroidi, tetrakozaktid:

smanjenje antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje vode i soli zbog primjene korikosteroida).

• Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin):

pojačan antihipertenzivni efekat i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

• Amifostin:

može pojačati antihipertenzivni efekat amlodipina.

• Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici:

pojačan antihipertenzivni efekat i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Uzimajući u obzir djelovanje pojedinačnih komponenti ove kombinacije na trudnoću i dojenje:

Lijek Amlessa se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Primjena lijeka Amlessa je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lijek Amlessa se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je stoga donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom Amlessa uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Trudnoća:

Vezano za perindopril

Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti po izlaganju ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu bili ubjedljivi; međutim, ne može se isključiti blago uvećanje rizika. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju za koju je potvrđena bezbjednost primjene u trudnoći, osim ukoliko se ne smatra da je neophodno neprekidno koristiti ACE inhibitore. Kada se dijagnostikuje trudnoća, odmah treba prekinuti terapiju ACE inhibitorima i, ako je potrebno, započeti alternativnu terapiju.

Zna se da izloženost terapiji ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra može da izazove fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnios, poremećaj osifikacije lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko je do izlaganja ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provjera funkcije bubrega i lobanje.

Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Vezano za amlodipin

Bezbjednost amlodipina u trudnoći nije utvrđena kod ljudi.

Studije reproduktivnosti na pacovima nisu pokazale vidljiva toksična dejstva osim odložen i produžen porođaj pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnih preporučenih doza za ljude. Upotreba u trudnoći se preporučuje samo ako ne postoji bezbjednija alternativa i ako sama bolest predstavlja veću opasnost za majku i fetus.

Dojenje:

Vezano za perindopril

S obzirom da informacije u vezi bezbjedne upotrebe perindoprila tokom dojenja nijesu dostupne, perindopril se ne preporučuje tokom dojenja, već se preporučuje alternativna terapija ljekovima sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prijevremeno rođenih beba.

Vezano za amlodipin

Amlodipin se izlučuje u mlijeko. Procenat majčine doze koju primi odojče procijenjeno je u interkvartilnom rasponu od 3% do 7%, uz maksimum od 15%. Efekat amlodipina na dojenčad nije poznat. Prilikom donošenja odluke o nastavku/prestanku dojenja ili nastavku/prestanku liječenja amlodipinom treba uzeti u obzir dobrobit dojenja po dijete i dobrobit liječenja amlodipinom po majku.

Plodnost:

Povezano sa perindoprilom

Nema efekata na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano sa amlodipinom

Kod nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumovih kanala zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida. Nema dovoljno kliničkih podataka vezano za potencijalni efekat amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima zabilježeni su neželjeni efekti na plodnost kod mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Nijesu sprovođene studije o uticaju lijeka Amlessa na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Prilikom upravljanja motornim vozilima ili rukovanjem mašinama potrebno je uzeti u obzir mogućnost povremene pojave vrtoglavice ili umora.

a. Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije prijavljene za pojedinačno primijenjen perindopril i amlodipin su: edem, somnolencija, vrtoglavica, glavobolja (naročito na početku liječenja), disgeuzija, parestezija, poremećaji vida (uključujući diplopiju), tinitus, vrtoglavica, palpitacije, crvenilo uz osjećaj vrućine, hipotenzija (i efekti koji su posljedica hipotenzije), dispneja, kašalj, bolovi u abdomenu, mučnina, povraćanje, dispepsija, promjene u motilitetu crijeva, dijareja, konstipacija, pruritus, osip, egzantema, oticanje zglobova (oticanje članaka), spazam mišića, umor, astenija.

b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava:

Navedena neželjena dejstva uočena su tokom liječenja pojedinačno perindoprilom ili amlodipinom i klasifikovane su u skladu sa MedDRA sistemom prema sistemima organa ili učestalosti na:

• Veoma česta (1/10)
• Česta (1/100 to <1/10)
• Povremena (1/1,000 to <1/100)
• Rijetka (1/10,000 to <1/1,000)
• Veoma rijetka (<1/10,000)
• Nepoznata (učestalost se ne može utvrditi na osnovu dostupnih podataka)

MedDRA	Neželjena dejstva	Učestalost
		Amlodipin	Perindopril
Infekcije i infestacije	Rinitis	Povremena	Veoma rijetka
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Eozinofilija	-	Povremena*
	Leukopenija/neutropenija (vidjeti dio 4.4)	Veoma rijetka	Veoma rijetka
	Agranulocitoza ili pancitopenija (vidjeti dio 4.4)	-	Veoma rijetka
	Trombocitopenija (vidjeti dio 4.4)	Veoma rijetka	Veoma rijetka
	Hemolitička anemija kod pacijenata sa kongenitalnim deficitom G6PDH (vidjeti dio 4.4)	-	Veoma rijetka
Poremećaji imunog sistema	Hipersenzitivnost	Veoma rijetka	Povremena
Poremećaji endokrinog sistema	Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja	-	Rijetka
Poremećaji metabolizma i ishrane	Hipoglikemija (vidjeti djelove 4.4 i 4.5)	-	Povremena*
	Hiperkalijemija, reverzibilna po obustavi liječenja (vidjeti dio 4.4)	-	Povremena*
	Hiponatrijemija	-	Povremena*
	Hiperglikemija	Veoma rijetka	-
Psihijatrijski poremećaji	Insomnija	Povremena	-
	Promjene raspoloženja (uključujući anksioznost)	Povremena	Povremena
	Depresija	Povremena	Povremena*
	Poremećaji sna	-	Povremena
Poremećaji nervnog sistema	Somnolencija (naročito na početku terapije)	Česta	-
	Vrtoglavica (naročito na početku terapije)	Česta	Česta
	Glavobolja (naročito na početku terapije)	Česta	Česta
	Disgeuzija	Povremena	Česta
	Tremor	Povremena	-
	Hipoestezija	Povremena	-
	Parestezija	Povremena	Česta
	Sinkopa	Povremena	Povremena
	Stanje konfuzije	Rijetka	Veoma rijetka
	Hipertonija	Veoma rijetka	-
	Periferna neuropatija	Veoma rijetka	-
	Moždani udar, potencijalno kao posljedica pretjerane hipotenzije kod visokorizičnih pacijenata (vidjeti dio 4.4)	-	Veoma rijetka
	Ekstrapiramidalni poremećaji	Nepoznata	-
Poremećaji oka	Poremećaji vida	Česta	Česta
	Diplopija	Česta	-
Poremećaji uha i labirinta	Tinitus	Povremena	Česta
	Vrtoglavica	-	Česta
Srčani poremećaji	Palpitacije	Česta	Povremena*
	Tahikardija	-	Povremena*
	Angina pektoris (vidjeti dio 4.4)	-	Veoma rijetka
	Infarkt miokarda, potencijalno kao posljedica pretjerane hipotenzije kod visokorizičnih pacijenata (vidjeti dio 4.4)	Veoma rijetka	Veoma rijetka
	Aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju)	Povremena	Veoma rijetka
Vaskularni poremećaji	Crvenilo uz osjećaj vrućine	Česta	Rijetka
	Hipotenzija (i efekti povezani sa hipotenzijom)	Povremena	Česta
	Vaskulitis	Veoma rijetka	Povremena*
	Raynaud-ov fenomen	-	Nepoznata
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Dispneja	Česta	Česta
	Kašalj	Povremena	Česta
	Bronhospazam	-	Povremena
	Eozinofilna pneumonija	-	Veoma rijetka
Gastrointestinalni poremećaji	Hiperplazija gingive	Veoma rijetka	-
	Abdominalni bolovi	Česta	Česta
	Mučnina	Česta	Česta
	Povraćanje	Povremena	Česta
	Dispepsija	Česta	Česta
	Promjene u motilitetu crijeva	Česta	-
	Suva usta	Povremena	Povremena
	Dijareja	Česta	Česta
	Konstipacija	Česta	Česta
	Pankreatitis	Veoma rijetka	Veoma rijetka
	Gastritis	Veoma rijetka	-
Hepatobilijarni poremećaji	Hepatitis, žutica	Veoma rijetka	-
	Hepatitis, citolitički ili holestatički (vidjeti dio 4.4)	-	Veoma rijetka
	Povećanje nivoa hepatičkih enzima (uglavnom povezano sa holestazom)	Veoma rijetka	-
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Quincke-ov edem	Veoma rijetka	-
	Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa (vidjeti dio 4.4)	Veoma rijetka	Povremena
	Multiformni eritem	Veoma rijetka	Veoma rijetka
	Alopecija	Povremena	-
	Purpura	Povremena	-
	Promjena boje kože	Povremena	-
	Hiperhidroza	Povremena	Povremena
	Svrab	Povremena	Česta
	Osip, egzantema	Povremena	Česta
	Urtikarija (vidjeti dio 4.4)	Povremena	Povremena
	Reakcije fotosenzitivnosti	Veoma rijetka	Povremena*
	Pemfigoid	-	Povremena*
	Pogoršanje psorijaze	-	Rijetka
	Stevens-Johnson-ov sindrom	Veoma rijetka	-
	Eksfolijativni dermatitis	Veoma rijetka	-
	Toksična epidermalna nekroliza	Nepoznata	-
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva	Oticanje zglobova (oticanje članaka)	Česta	-
	Artralgija	Povremena	Povremena*
	Mialgija	Povremena	Povremena*
	Grčevi mišića	Česta	Česta
	Bol u leđima	Povremena	-
Pormećaji bubrega i urinarnog trakta	Poremećaji mokrenja, noćno mokrenje, učestalo mokrenje	Povremena	-
	Insuficijencija bubrega	-	Povremena
	Akutno zatajenje bubrega	-	Rijetka
	Anurija/Oligurija		Rijetka
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Erektilna disfunkcija	Povremena	Povremena
	Ginekomastija	Povremena	-
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Edem	Veoma česta	-
	Periferni edem	-	Povremena*
	Umor	Česta	-
	Bol u grudima	Povremena	Povremena*
	Astenija	Česta	Česta
	Bol	Povremena	-
	Opšta slabost	Povremena	Povremena*
	Pireksija	-	Povremena*
Nalazi	Povećanje tjelesne mase, smanjenje tjelesne mase	Povremena	-
	Povećanje nivoa uree u krvi	-	Povremena*
	Povećanje nivoa kreatinina u krvi	-	Povremena*
	Povećanje nivoa bilirubina u krvi	-	Rijetka
	Povećanje nivoa hepatičkih enzima	-	Rijetka
	Smanjenje vrijednosti hemoglobina i hematokrita	-	Veoma rijetka
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije	Padovi	-	Povremena*

* Učestalost izračunata na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabilježene spontanim prijavljivanjem.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Ne postoje informacije o predoziranju lijekom Amlessa kod ljudi.

Informacije koje se odnose na amlodipin

Iskustva sa namjernim predoziranjem amlodpinom kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Raspoloživi podaci pokazuju da predoziranje može dovesti do pretjerane periferne vazodilatacije i moguće do refleksne tahikardije. Značajna i vjerovatno produžena sistemska hipotenzija koja može uključivati i šok sa fatalnim ishodom je prijavljena.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja lijekom amlodipin, koji se može ispoljiti sa odgođenim početkom (24-48 sati nakon uzimanja lijeka) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) u cilju održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i pažljivo praćenje i procjenu volumena cirkulišuće tečnosti i volumena urina.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska od koristi može biti vazokonstriktor, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijum glukonat može biti od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon uzimanja amlodipina od 10 mg smanjuje resorpciju amlodipina.

S obzirom da se amlodipin u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme, nije vjerovatno da bi dijaliza bila od pomoći.

Informacije koje se odnose na perindopril

Postoje ograničeni podaci o predoziranju perindoprilom kod ljudi. Simptomi koji se dovode u vezu sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu obuhvatati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja sastoji se od intravenske infuzije normalnog fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta traba staviti u šok položaj. Treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna. Perindopril se dijalizom može ukloniti iz sistemske cirkulacije (vidjeti dio 4.4). Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije otporne na terapiju. Treba kontinuirano pratiti vitalne znake, elektrolite u serumu i koncentracije kreatinina.

Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i blokatori kalcijumovih kanala

ATC kod: C09BB04

Perindopril

Mehanizam djelovanja

Perindopril je inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II (angiotenzin konvertujući enzim – ACE). Ovaj konvertujući enzim, ili kinaza, predstavlja egzopeptidazu koja omogućava pretvaranje angiotenzina II u vazokonstriktor angiotenzin II, a takođe uzrokuje degradaciju vazodilatatora bradikinina u neaktivni heptapeptid. Inhibicija ACE dovodi do smanjenja angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege oslobađanja renina) i redukcije sekrecije aldosterona. Pošto ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE dovodi i do povećane aktivnosti cirkulišućih i lokalnih kalikrein-kininskih sistema (a time i do aktiviranja prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj mehanizam doprinosi dejstvu ACE inhibitora u snižavanju krvnog pritiska i dijelom je odgovoran za neka njihova neželjena dejstva (npr. kašalj).

Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju ACE aktivnosti in vitro.

Klinička bezbjednost i efikasnost

Hipertenzija:

Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umjerene, teške; uočava se snižavanje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do snižavanja krvnog pritiska. Posljedica toga je povećanje protoka periferne krvi, bez uticaja na srčanu frekvencu.

Po pravilu se povećava protok krvi u bubrezima, a stepen glomerularne filtracije (GFR- glomerular filtration rate) je obično nepromijenjen.

Antihipertenzivno djelovanje je maksimalno između 4 i 6 sati nakon pojedinačne doze i održava se najmanje 24 sata: minimalni efekti iznose oko 87-100% maksimalnih efekata.

Do snižavanja krvnog pritiska dolazi brzo. Normalizacija pritiska, kod pacijenata koji reaguju na terapiju, postiže se u roku od mjesec dana i traje bez pojave tahifilakse.

Prekid terapije ne dovodi do povratnog (rebound) efekta.

Perindopril smanjuje hipertrofiju lijeve komore.

Potvrđeno je da perindopril kod ljudi pokazuje vazodilatatorne osobine. Pospješuje elastičnost velikih krvnih sudova i smanjuje odnos medija/lumena malih arterija.

Pacijenti sa stabilnom koronarnom bolešću:

Studija EUROPA bila je multicentrično, međunarodno, randomizovano, dvostruko slijepo, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje u trajanju od 4 godine.

Dvanaest hiljada dvije stotine osamnaest (12218) pacijenata starijih od 18 godina je randomizovano na način da dobija 8 mg perindopril tert butilamina (ekvivalent 10 mg perindopril arginina) (n=6110) ili placebo (n=6108).

Studijska populacija je imala potvrđeno oboljenje koronarnih arterija bez dokaza o kliničkim znacima srčane insuficijencije. Ukupno 90% pacijenata je ranije imalo infarkt miokarda i/ili koronarnu revaskularizaciju. Većina pacijenata je dobijala studijski lijek pored konvencionalne terapije koja je obuhvatala inhibitore agregacije trombocita, ljekove za snižavanje masnoća i beta-blokatore.

Primarni parametar efikasnosti bio je kombinacija kardiovaskularne smrtnosti, nefatalnog infarkta miokarda i/ili srčanog zastoja sa uspješnim oživljavanjem. Terapija sa 8 mg perindopril tert butilamina (ekvivalent 10 mg perindopril arginina) rezultirala je značajnim smanjenjem primarnog ishoda od 1,9% (relativno smanjenje rizika od 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

U odnosu na placebo, uočeno je apsolutno smanjenje primarnog ishoda od 2,2% kod pacijenata sa infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom, koje odgovara smanjenju relativnog rizika od 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001).

Podaci kliničkih studija o dvostrukoj blokadi sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su oboje brojčano bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Amlodipin

Mehanizam djelovanja

Amlodipin je blokator kalcijumovih kanala i inhibira influks jona kalcijuma u srčani mišić i vaskularni glatki mišić. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica direktnog opuštajućeg dejstva na glatki vaskularni mišić. Nije sasvim utvrđen precizni mehanizam zahvaljujući kojem amlodipin ublažava anginu, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva mehanizma:

• Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (naknadno opterećenje) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegova potreba za kiseonikom.
• Mehanizam dejstva amlodipina obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola. Ovom dilatacijom se povećava miokardijalna isporuka kiseonika kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Princmetalova angina).

Klinička bezbjednost i efikasnost

Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbjeđuju se klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju u periodu od 24 sata.

Primjenom amlodipina jednom dnevno kod pacijenata sa anginom povećava se ukupno vrijeme fizičke aktivnosti, vrijeme do pojave angine i vrijeme do depresije ST segmenta od 1mm, i smanjuje učestalost napada angine i uzimanje tableta gliceril trinitrata.

Amlodipin nije povezan sa bilo kakvim neželjenim metaboličkim dejstvima ili promjenama vrijednosti lipida u plazmi i pogodan je za upotrebu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću (KAB):

Efikasnost amlodipina u sprečavanju kliničkih događaja kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (KAB) ispitivana je u nezavisnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji na 1997 pacijenata; Poređenje amlodipina i enalaprila u smanjenju pojave tromboze (CAMELOT: Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis). Od navedenog broja pacijenata 663 je liječeno amlodipinom 5-10 mg, 673 pacijenata je liječeno enalaprilom 10-20 mg, a 655 pacijenata je primalo placebo, pored standardne terapije statinima, beta-blokatorima, diureticima i aspirinom, tokom 2 godine. Ključni rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 1. Rezultati ukazuju na to da je liječenje amlodipinom povezano sa manjim brojem hospitalizacija zbog angine i procedura revaskularizacije kod pacijenata sa KAB.

Skraćenice: CHF – kongestivna insuficijencija srca (eng. congestive heart failure); CI – Interval pouzdanosti (eng. confidence interval); MI – infarkt miokarda (eng. miocardial infarction); TIA – prolazni ishemijski atak (eng. transient ischemic attack);

Primjena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:

Hemodinamska ispitivanja i kontrolisana klinička ispitivanja zasnovana na tjelesnoj aktivnosti kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II-IV, pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, ejakcione frakcije lijeve komore i kliničke simptomatologije.

U placebo kontrolisanom ispitivanju (PRAISE) u kojem su procjenjivani pacijenti sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazano je da amlodipin ne dovodi do porasta rizika od smrtnosti, odnosno kombinovane smrtnosti i morbiditeta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

U nastavku tog ispitivanja (PRAISE-2), dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji na pacijentima sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na postojeću ishemijsku bolest, a koji su uzimali stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen uticaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. Kod tih pacijenata zapažena je veća učestalost edema pluća.

Ispitivanje liječenja za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT):

Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) sprovedena je sa ciljem poređenja novijih ljekova: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapija prve linije sa tiazidnim diuretikom, hlortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije.

Ukupno je randomizovano 33 357 pacijenata sa hipertenzijom starijih od 55 godina koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar > 6 mjeseci prije uključivanja u studiju ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), diabetes mellitus tipa II (36,1%), HDL holesterol < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnostikovanu hipertrofiju lijeve komore (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).

Primarna mjera ishoda bila je sastavljena od fatalne koronarne bolesti srca ili ne-fatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije koja se temeljila na amlodipinu i terapije koja se temeljila na hlortalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07) p=0,65). Među sekundarnim ishodima incidencija insuficijencije srca (komponenta udruženog kardiovaskularnog cilja ispitivanja), bila je značajno viša u grupi liječenoj amlodipinom u poređenju sa hlortalidonskom grupom (10,2% prema 7,7 %, RR 1,38, 95% CI (1,25-1,52) p<0.001)). Ipak, nije bilo značajne razlike u smrtnosti zbog svih uzroka između amlodipinske i hlortalidonske grupe, RR 0.96 (95% CI [0.89-1.02] p=0.20).

Studija bioekvivalencije na 39 zdravih dobrovoljaca je pokazala da se brzina i stepen resorpcije perindoprila i amlodipina iz tablete koja sadrži njihovu kombinaciju ne razlikuju znatno od brzine i stepena resorpcije perindoprila i amlodipina iz tableta sa individualnim formulacijama.

Perindopril:

Resorpcija

Resorpcija perindoprila nakon oralne primjene je brza, a maksimalna koncentracija se postiže u roku od 1 sata.

Pošto se konverzija u perindoprilat smanjuje uzimanjem hrane zbog bioraspoloživosti, perindopril treba primjenjivati oralno u vidu jedne dnevne doze ujutru prije jela.

Dokazano je da postoji linearni odnos između doze perindoprila i njegove koncentracije u plazmi.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi oko 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme iznosi 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali zavisi od koncentracije.

Metabolizam

Perindopril je prolijek. Dvadeset sedam procenata (27%) primijenjene doze perindoprila ulazi u krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat. Perindopril, pored aktivnog perindoprilata, stvara pet metabolita i svi su neaktivni. Maksimalna koncentracija perindoprila u plazmi dostiže se u roku od 3 do 4 sata.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije perindoprila je 1 sat.

Perindoprilat se eliminiše urinom, a terminalno poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije iznosi oko 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Posebne populacije

Starije osobe

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih, kao i kod pacijenata sa srčanom ili bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio 4.2). Dakle, uobičajena kontrola će obuhvatati često praćenje kreatinina i kalijuma.

Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Klirens perindoprilata putem dijalize iznosi 70 ml/min.

Kinetika perindoprila je izmijenjena kod pacijenata sa cirozom: klirens matičnog molekula preko jetre smanjen je za pola. Međutim, nije smanjena količina perindoprilata koja se stvara, pa zato nije potrebna korekcija doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Linearnost/nelinearnost

Ustanovljeno je da postoji linearan odnos između doze perindoprila i količine perindoprila u plazmi.

Amlodipin:

Resorpcija

Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje, sa maksimalnom koncentracijom u krvi nakon 6-12 sati od uzimanja doze.

Procijenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%.

Hrana ne utiče na njegovu bioraspoloživost.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi oko 21 l/kg. Studije in vitro su pokazale da se oko 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezuje za proteine plazme.

Metabolizam

Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno. Oko 60% metabolita se izlučuje urinom, a 10% kao nepromijenjen amlodipin.

Posebne populacije

Primjena kod starijih pacijenata: vrijeme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja, što dovodi do povećanja AUC i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Preporučena šema doziranja kod starijih je ista, ali je potreban oprez prilikom povećanja doze.

Starije osobe

Vrijeme potrebno da se postignu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih osoba. Kod starijih pacijenata klirens amlodipina je obično smanjen, što uzrokuje povećanje PIK i poluvremena eliminacije. Povećanje PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom bilo je očekivano za ispitivanu starosnu grupu pacijenata.

Primjena kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega

Vidjeti dio 4.2.

Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci koji se odnose na primjenu amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju snižen klirens amlodipina, što dovodi do produženja poluvremena eliminacije i porasta PIK od približno 40-60%.

Perindopril

Ciljni organ toksičnosti u studijama hronične toksičnosti oralno primijenjenog perindoprila (na pacovima i majmunima) jeste bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.

U studijama in vitro ili in vivo nije primijećena mutagenost.

Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) nijesu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, pokazalo se da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao grupa ljekova, indukuju neželjena dejstva koja utiču na kasniji razvoj fetusa, do fetalne smrti i urođenih mana kod glodara i kunića: uočene su renalne lezije i povećana perinatalna i postnatalna smrtnost.

U dugotrajnim studijama na pacovima i miševima nije uočena karcinogenost.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna ispitivanja na pacovima i miševima pokazala su produženo trajanje trudnoće, produženo trajanje porođaja, kao i smanjenje broja preživjelih plodova pri dozama otprilike 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za čovjeka izraženih u mg/kg.

Efekat na plodnost

Nije bilo efekta na plodnost pacova koji su primili amlodipin (mužjaci tokom 64 dana i ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za čovjeka od 10 mg izračunate na osnovu mg/m2). U drugom ispitivanju na pacovima u kojem su mužjaci primili amlodipin besilat tokom 30 dana u dozi koja je uporediva sa ljudskom dozom, izračunate na bazi mg/kg, rezultati su pokazali smanjenje koncentracije u plazmi folikul-stimulirajućeg hormona i testosterona, smanjenje gustine sperme, kao i smanjenje broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogeneza i mutageneza

Ispitivanje na pacovima i miševima koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom 2 godine, čije koncentracije su izračunate tako da osiguraju dnevnu dozu od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nije pokazalo kancerogenost. Najviša doza (za miševe slična a za pacove 2 puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg, izračunate na bazi mg/m2) je bila blizu maksimalne podnošljive doze za miševe ali ne i za pacove.

Ispitivanja mutageneze nisu pokazala efekte lijeka ni na gene ni na hromozome.

* Bazirano na težini pacijenta od 50 kg.

Natrijum hidrogen karbonat

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Skrob, preželatinizirani

Natrijum skrob glikolat, tip A

Kalcijum hlorid

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat (E572)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, zaštićeno od vlage i svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nema posebnih zahtjeva.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Amlessa se propisuje za liječenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzije) i/ili liječenje stabilnog oboljenja koronarnih arterija (stanja kada je snabdijevanje srca krvlju smanjeno ili blokirano). Pacijenti koji već uzimaju perindopril i amlodipin u posebnim tabletama mogu umjesto toga da dobijaju jednu tabletu lijeka Amlessa koja sadrži oba ova sastojka.

Lijek Amlessa predstavlja kombinaciju dva aktivna sastojka, perindoprila i amlodipina.

Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Amlodipin je antagonist kalcijuma (koji spada u grupu ljekova pod nazivom dihidropiridini). Oni zajedno djeluju na taj način što izazivaju širenje i opuštanje krvnih sudova, pa krv lakše prolazi kroz njih te na taj način snižavaju krvni pritisak i olakšavaju srcu da održi dobar protok krvi.

Lijek Amlessa ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na perindopril ili na bilo koji drugi ACE inhibitor, ili na amlodipin ili na bilo koji drugi dihidropiridin, ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Amlessa (naveden u dijelu 6.),
• ako ste u drugom stanju više od 3 mjeseca (takođe je bolje izbjegavati primjenu ovog lijeka u ranoj trudnoći - vidjeti dio "Primjena lijeka Amlessa u periodu trudnoće i dojenja"),
• ako ste prilikom ranije terapije ACE inhibitorima imali simptome kao što su šuštanje u plućima, oticanje lica, grla ili jezika, jak svrab ili jak osip po koži, ili ako je neki član Vaše porodice imao ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (ovo stanje se naziva angioedem – vrsta koprivnjače sa naglim oticanjem lica i vrata),
• ako imate dijabetes (šećernu bolest) ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate lijek za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren.
• ako imate suženje aortne valvule (stenoza aorte) čime je pumpanje krvi otežano,
• ako se nalazite u stanju šoka (jako sniženje krvnog pritiska koje uzrokuje gubitak svijesti), uključujući šok uzrokovan problemima sa srcem (stanje koje nastaje kada srce ne može da tijelo snabdije dovoljnom količinom krvi),
• ako imate veoma nizak krvni pritisak (jaka hipotenzija),
• ako patite od slabosti srca (srce nije u mogućnosti da pumpa krv na adekvatan način, što rezultuje plitkim disanjem ili oticanjem nogu, članaka ili stopala) nakon akutnog srčanog udara,
• ako idete na dijalizu ili bilo kakvu drugu vrstu filtracije krvi. U zavisnosti od aparata koji se koristi lijek Amlessa možda neće biti prikladan za Vas,
• ako imate oboljenje bubrega zbog kojeg je smanjeno njihovo snadbijevanje krvlju (stenoza bubrežne arterije),
• ako se liječite sakubitril/valsartanom, lijekom koji se koristi u liječenju slabosti srca, jer je u tom slučaju povećan rizik od pojave angioedema (vidjeti djelove „Upozorenja i mjere opreza“ i „Drugi ljekovi i lijek Amlessa“).

Upozorenje i mjere opreza:

• ako imate hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežne aorte (suženje arterije koja snabdijeva bubreg krvlju),
• ako imate srčanu slabost,
• ako imate ozbiljno povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza),
• ako imate bilo koje druge srčane probleme,
• ako imate oštećenu funkciju jetre,
• ako imate probleme sa bubrezima ili ako ste na dijalizi,
• ako imate abnormalno povećane vrijednosti hormona koji se zove aldosteron u krvi (primarni aldosteronizam),
• ako imate kolagenu vaskularnu bolest (oboljenje vezivnog tkiva) kao što je sistemski lupus erythematosus ili sklerodermija,
• ako imate dijabetes,
• ako ste na dijeti sa ograničenim unosom soli ili koristite supstituente soli koji sadrže kalijum (dobro izbalansiran nivo kalijuma u krvi je izuzetno važan),
• ako ste starija osoba pa je potrebno povećati dozu,
• ako uzimate bilo koji od ljekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:
• blokator angiotenzin II receptora (ARB) (poznati i kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,
• aliskiren.

Ljekar Vam može redovno provjeravati bubrežnu funkciju, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi. Vidjeti takođe informacije pod naslovom “Lijek Amlessa ne smijete koristiti”.

• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, rizik od angioedema se povećava:
• racekadotril (koristi se za liječenje proliva),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi ljekovi koji pripadaju klasi takozvanih mTOR inhibitora (koriste se za sprečavanje odbacivanja presađenih organa),
• sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji sa valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajne slabosti srca).
• linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge ljekove koje pripadaju gliptinima (koriste se za lečenje dijabetesa).

-ako ste pripadnik crne rase možete imati veći rizik od nastanka angioedema i ovaj lijek može biti manje efikasan u smanjenju krvnog pritiska nego kod pripadnika drugih rasa.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem ili disanjem) zabilježen je kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i perindopril. Može se javiti bilo kada tokom liječenja. Ako Vam se razviju takvi simptomi, treba odmah prekinuti sa uzimanjem ovog lijeka i javiti se ljekaru. Pogledajte takođe dio 4.

Obavezno morate reći svom ljekaru ako mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Lijek Amlessa se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a nakon 3. mjeseca trudnoće ne smije se uzimati jer može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se tada koristi (vidjeti dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“).

Kada uzimate lijek Amlessa, treba da informišete ljekara ili medicinsko osoblje:

• ako planirate da većem hirurškom zahvatu koji se izvodi u opštoj anesteziji,
• ako ste nedavno imali proliv ili povraćanje,
• ako treba da se podvrgnete aferezi LDL (uklanjanje holesterola iz krvi uz pomoć mašine),
• ako planirate da se podvrgnete terapiji desenzitizacije u cilju smanjivanja efekata alergije na ubod pčele ili ose.

Djeca i adolescenti

Lijek Amlessa se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavezno obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste nedavno uzimali, ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove dobijene bez recepta.

Potrebno je da izbjegavate primjenu lijeka Amlessa uz:

• litijum (koristi se za liječenje manije ili depresije),
• estramustin (koristi se u terapiji raka),
• ljekove koji štede kalijum (triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum, kao i druge ljekove koji mogu povećati nivo kalijuma u organizmu (poput heparina ili kotrimoksazola, poznatog još i kao trimetoprim/sulfametoksazol),
• ljekove koji štede kalijum a koriste se u liječenju slabosti srca (eplerenon i spironolakton) pri dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan.

Drugi ljekovi mogu da utiču na terapiju lijekom Amlessa. Obavezno kažite svom ljekaru ako koristite bilo koji od ovih ljekova, pošto se može desiti da bude potreban poseban oprez:

• druge ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska, uključujući i blokatore angiotenzin II receptora (ARB), aliskiren (vidjeti takođe informacije u dijelu „Nemojte uzimati lijek Amlessa” i „Upozorenja i mjere opreza”) ili diuretike (ljekovi koji povećavaju izlučivanje mokraće),
• ljekove koji se često primjenjuju u liječenju proliva (racekadotril) ili za sprečavanje odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge ljekove koji pripadaju grupi ljekova koja se naziva tzv. mTOR inhibitori). Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza”,
• sakubitril/valsartan (koriste se za liječenje dugotrajne slabosti srca): vidjeti djelove „Nemojte uzimati lijek Amlessa“ i „Upozorenja i mjere opreza“,
• nesteroidni antiinflamatori ljekovi (npr. ibuprofen) za ublažavanje bolova, ili visoke doze aspirina,
• ljekovi za liječenje dijabetesa (insulin i ljekovi za snižavanje nivoa glukoze koji se uzimaju oralnim putem iz grupe sulfonamida),
• ljekovi za liječenje mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, šizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici, imipraminski antidepresivi, neuroleptici),
• imunosupresivi (ljekovi koji slabe odbrambeni mehanizam tijela) koji se koriste u terapiji autoimunih poremećaja ili nakon transplantacije (npr. ciklosporin, takrolimus),
• trimetoprim i kotrimoksazol (za liječenje infekcija),
• alopurinol (za liječenje gihta),
• prokainamid (za liječenje nepravilnog pulsa),
• vazodilatatori uključujući i nitrate (ljekovi za širenje krvnih sudova),
• efedrin, noradrenalin ili adrenalin (ljekovi koji se koriste za liječenje niskog krvnog pritiska, šoka ili astme),
• baklofen ili dantrolen (infuzija) koji se koriste za liječenje ukočenosti mišića kod oboljenja kao što je multipla skleroza; dantrolen se koristi i za liječenje maligne hipertermije u toku anestezije (simptomi koji obuhvataju veoma visoku temperaturu i ukočenost mišića),
• neki antibiotici, kao što je rifampicin, eritromicin ili klaritromicin (ljekovi za liječenje bakterijskih infekcija),
• Hypericum perforatum (kantarion, biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije)
• simvastatin (lijek koji snižava holesterol),
• antiepileptici, kao što su karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, fosfenitoin, primidon,
• itrakonazol, ketokonazol (ljekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija),
• alfa-blokatori koji se koriste za liječenje uvećane prostate, kao što su prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin,
• amifostin (koristi se za prevenciju ili ublažavanje neželjenih dejstava izazvanih drugim ljekovima ili radioterapijom koji se koriste za liječenje raka),
• kortikosteroidi (koriste se za liječenje raznih stanja uključujući i tešku astmu i reumatoidni artritis),
• soli zlata, naročito sa intravenskom primjenom (koriste se za liječenje simptoma reumatoidnog artritisa),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (tzv. inhibitori proteaze koji se koriste u terapiji HIV-a).

Uzimanje lijeka Amlessa sa hranom ili pićem

Lijek Amlessa je potrebno uzimati prije obroka.

Sok od grejpfruta i grejpfrut ne bi trebalo da konzumiraju pacijenti koji koriste lijek Amlessa, zato što grejpfrut i sok od grejpfruta mogu dovesti do povećanje nivoa aktivnog sastojka amlodipina u krvi, što može prouzrokovati nepredvidivo povećanje dejstva na sniženje krvnog pritiska.

Plodnost, trudnoće i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Prije uzimanja bilo kog lijeka, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Trudnoća

Morate obavijestiti svog ljekara ukoliko mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Ljekar će Vam obično reći da prestanete da uzimate lijek Amlessa, prije trudnoće ili čim saznate da ste trudni, i propisati Vam drugi lijek umjesto lijeka Amlessa, pošto se lijek Amlessa ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smije da se koristi nakon 3. mjeseca trudnoće, jer može ozbiljno da šteti Vašoj bebi ukoliko se koristi nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Pokazalo se da amlodipin prelazi u majčino mlijeko u malim količinama. Obavijestite svog ljekara ukoliko dojite ili ćete početi sa dojenjem. Lijek Amlessa se ne smije koristiti tokom dojenja. Vaš ljekar Vam može preporučiti drugi lijek ukoliko želite da dojite, posebno ukoliko je Vaša beba novorođenče ili je rođena prijevremeno.

Uticaj lijeka Amlessa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Amlessa obično ne utiče na pažnju, ali se može javiti omaglica ili slabost kod nekih pacijenata kao posljedica pada krvnog pritiska. Ukoliko Vam se ovo dogodi, Vaša sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama može biti smanjena. Preporučuje se da ne upravljate vozilom ili mašinama dok ne ustanovite kako lijek Amlessa utiče na Vas.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Amlessa

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, to jest suštinski je "bez natrijuma".

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Progutajte tabletu uz čašu vode, najbolje svakog dana u isto vrijeme, ujutru, prije jela. Ljekar će Vam odrediti pravu dozu. To je obično jedna tableta na dan. Lijek Amlessa će se obično propisivati pacijentima koji već uzimaju perindopril i amlodipin u vidu posebnih tableta.

Ako ste uzeli više lijeka Amlessa nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše tableta, idite do najbliže službe hitne pomoći ili odmah obavijestite svog ljekara ili farmaceuta. Efekat koji će se najvjerovatnije javiti jeste nizak krvni pritisak zbog kojeg možete da osjećate vrtoglavicu ili nesvjesticu. Ako do toga dođe, može Vam pomoći zauzimanje ležećeg položaja sa podignutim nogama.

Može doći do nakupljanja viška tečnosti u plućima (plućni edem) koji može izazvati nedostatak vazduha koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Amlessa

Važno je da svakodnevno uzimate lijek, pošto redovna terapija najbolje djeluje. Međutim, ako zaboravite da uzmete propisanu dozu lijeka Amlessa, uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzimati dvostruku dozu da nadoknadite propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Amlessa

Prije nego što prekinete uzimanje tableta, trebalo bi da porazgovarate sa ljekarom, pošto je terapija lijekom Amlessa obično doživotna.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi i lijek Amlessa može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava, prestanite da uzimate ovaj lijek i odmah obavijestite svog ljekara:

• iznenadno zviždanje pri disanju, bol u grudima, nedostatak vazduha ili otežano disanje,
• oticanje kapaka, lica, usana, usta; jezika ili grla, koje može prouzrokovati otežano disanje,
• jaču vrtoglavicu ili nesvjesticu,
• srčani udar, neuobičajeno brze ili nepravilne otkucaje srca ili bol u grudima,
• ozbiljne kožne reakcije kao što su jaki kožni osip, koprivnjača, crvenilo kože koje pokriva cijelo tijelo, jak svrab, mjehurići, ljuštenje i oticanje kože, upala sluznica (Stevens Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije,
• zapaljenje gušterače koje može uzrokovati snažne bolove u stomaku i leđima praćene opštim lošim stanjem.

Obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koje od navedenih čestih neželjenih dejstava:

Prijavljena su sljedeći česta neželjena dejstva. Ako vas bilo koji od navedenih uzrokuje problem ili ako traje duže od jedne nedelje, trebalo bi da se obratite svom ljekaru

• Veoma česta neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

edem (zadržavanje vode)

• Česta neželjena dejstva (javljaju se kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): glavobolja, nesvjestica, pospanost (naročito na početku terapije), vrtoglavica, utrnulost ili trnjenje u udovima, poremećaji vida (uključujući duplu sliku), tinitus (zujanje u ušima), palpitacije (kada ste svjesni otkucaja srca), crvenilo uz osjećaj vrućine, ošamućenost zbog niskog pritiska, kašalj, nedostatak vazduha, mučnina, povraćanje, bolovi u stomaku, poremećaji ukusa, loše varenje ili otežano varenje, promjene u pražnjenju crijeva, proliv, zatvor, alergijske reakcije (kao što su osip, svrab), grčevi u mišićima, umor, slabost, oticanje članaka (periferni edem).

Ostala zabilježena neželjena dejstva uključuju sljedeću listu. Ako bilo koji od ovih simptoma postane ozbiljan ili primijetite bilo kakva neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu, obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

• Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): promjene raspoloženja, anksioznost, depresija, nesanica, poremećaji sna, drhtanje, nesvjestica, gubitak osjećaja za bol, nepravilan rad srca, rinitis (začepljenje ili curenje nosa), gubitak kose, crvene mrlje po koži, promjena boje kože, bol u leđima, artralgija (bol u zglobovima), mialgija (bol u mišićima), bol u grudima, poremećaji sa mokrenjem, povećana potreba za noćnim mokrenjem, učestalo mokrenje, bol, opšte loše stanje, bronhospazam (stezanje u grudima, piskanje i otežano disanje), suva usta, angioedem (simptomi kao što su piskanje, oticanje lica ili jezika), stvaranje mjehurića na koži, problemi sa bubrezima, impotencija, pojačano znojenje, višak eozinofila (vrsta bijelih krvnih zrnaca), nelagoda ili povećanje grudi kod muškaraca, povećanje ili smanjenje težine, tahikardija (ubrzan rad srca), vaskulitis (upala krvnih sudova), reakcija fotosenzitivnosti (povećana osetljivost kože na sunce), groznica, padovi, promjena laboratorijskih parametara: visok nivo kalijuma u krvi reverzibilan po prekidu terapije, nizak nivo natrijuma, hipoglikemija (veoma nizak nivo šećera u krvi) kod dijabetičara, povećana urea u krvi i povećan kreatinin u krvi.
• Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod do 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek): akutni zastoj rada bubrega, simptomi stanja poznatog kao SIADH (neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona): tamna boja urina, mučnina i povraćanje, grčevi u mišićima, konfuzija i napadi, smanjeno izlučivanje urina ili potpuni prestanak mokrenja, pogoršanje psorijaze, promjene laboratorijskih nalaza: povećan nivo enzima jetre, visok nivo serumskog bilirubina.
• Veoma rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod do 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek): kardiovaskularni poremećaji (angina, srčani i moždani udar), eozinofilna upala pluća (rijetka vrsta upale pluća), oticanje kapaka, lica ili usana, otok jezika i grla, što uzrokuje velike poteškoće sa disanjem, teške kožne reakcije uključujući intenzivan kožni osip, koprivnjača, crvenilo kože po cijelom tijelu, jak svrab, stvaranje mjehurića, ljuštenje i oticanje kože, upale sluznice (Stevens Johnson-ov sindrom), multiformni eritem (kožni osip koji često počinje sa crvenim mrljama na licu, rukama ili nogama koje svrbe), osjetljivost na svjetlost, promjene u krvnoj slici kao što su smanjen broj bijelih i crvenih krvnih zrnaca, smanjen hemoglobin, smanjen broj krvnih pločica, poremećaji u krvi, upaljena gušterača koja može izazvati ozbiljne bolove u stomaku i leđima praćene opštim lošim stanjem, abnormalna funkcija jetre, upala jetre (hepatitis), žutilo kože (žutica), povećanje jetrenih enzima što može uticati na neke medicinske testove, nadimanje u stomaku (gastritis), poremećaji živaca koji mogu uzrokovati slabost, trnjenje ili utrnulost, povećana napetost mišića, oticanje desni, višak šećera u krvi (hiperglikemija).
• Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može utvrditi na osnovu dostupnih podataka): drhtanje, ukočenost, lice nalik na masku, spori pokreti i nesiguran hod, nestabilan hod, promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku i nogu (Raynaud-ov fenomen).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

44454762500

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake “Važi do:”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, zaštićeno od vlage i svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Amlessa

- Aktivne supstance su perindopril terc-butilamina i amlodipin besilat.

Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata.

Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata.

Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata.

Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata.

- Pomoćne supstance su: natrijum hidrogen karbonat; celuloza, mikrokristalna (E460); skrob, preželatinizirani; natrijum skrob glikolat, vrste A; kalcijum hlorid; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum stearat (E572).

Kako izgleda lijek Amlessa i sadržaj pakovanja

Amlessa 4 mg + 5 mg

Bijele do gotovo bijele, okrugle, blago bikonveksne tablete sa ukošenim ivicama.

Amlessa 4 mg + 10 mg

Bijele do gotovo bijele, oblika kapsule, bikonveksne tablete sa podionom crtom sa jedne strane. Podiona crta nije namijenjena za dijeljenje tablete na jednake doze.

Amlessa 8 mg + 5 mg

Bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne tablete sa ukošenim ivicama.

Amlessa 8 mg + 10 mg

Bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne tablete sa ukošenim ivicama i podionom crtom sa jedne strane. Tableta se može podijeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Krka d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Amlessa, tableta, 4 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/25/955 - 4989 od 20.02.2025. godine

Amlessa, tableta, 4 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/25/956 - 4991 od 20.02.2025. godine

Amlessa, tableta, 8 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/25/957 - 4990 od 20.02.2025. godine

Amlessa, tableta, 8 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/25/958 - 4992 od 20.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine