ABIRATERON TEVA 500mg film tableta

Lek Abirateron Teva je indikovanu kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom za:

lečenje novodijagnostikovanog hormonski osetljivog kancera prostate visokog rizika (engl. Metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) kod odraslih muškaraca u kombinaciji sa terapijom androgene deprivacije (engl. Androgen deprivation therapy, ADT) (videti odeljak5.1)

lečenje metastatskog kancera prostate rezistentnog na kastraciju (engl. Metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC), kod odraslih muškaraca koji nemaju simptome ili imaju blage simptome nakon neuspešne terapije androgene deprivacije, kod kojih hemioterapija još nije klinički indikovana (videti odeljak5.1)

lečenje mCRPC kod odraslih muškaraca čija je bolest napredovala tokom ili nakon hemioterapijskog protokola baziranog na docetakselu.

Ovaj lektreba da popisuju lekari odgovarajućespecijalnosti.

Doziranje

Preporučena doza je 1000 mg (dve tablete od 500 mg) kao pojedinačna dnevna doza koja se ne sme uzimati sa hranom (videti "Način primene" u nastavku). Uzimanje tableta sa hranom povećava sistemsku izloženost abirateronu (videti odeljke4.5 i 5.2).

Doziranje prednizona ili prednizolona

Kod mHSPC, lek Abirateron Teva se uzima sa 5 mg prednizona ili prednizolona na dan.

Kod mCRPC, lek Abirateron Teva se uzima sa10 mg prednizona ili prednizolona na dan.

Medicinska kastracija analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) treba da se nastaviti tokom terapije abirateronom kod pacijenata kod kojih nije izvršena hirurška kasrtacija.

Preporučeno praćenje

Vrednosti transaminaza u serumu treba odrediti pre početka terapije, na svake dve nedelje tokom prva tri meseca terapije, a potom jednom mesečno. Krvni pritisak, koncentraciju kalijuma u serumu i retenciju tečnosti treba kontrolisati jednom mesečno. Međutim, pacijente koji imaju značajan rizik od kongestivne srčane insuficijencijepotrebno je kontrolisatina svake 2 nedeljetokomprva tri meseca terapije, a nakon toga jednom mesečno (videti odeljak4.4).

Kod pacijenata sa već postojećom hipokalemijom ili kod kojih se razvije hipokalemija tokom terapije lekom Abirateron Teva, treba razmotriti održavanje koncentracije kalijuma na ≥ 4,0 mM.

Kod pacijenata koji razviju toksičnosti gradusa ≥ 3 uključujući hipertenziju, hipokalemiju, edem i druge nemineralokortikoidne toksičnosti, terapiju treba prekinuti i uvesti odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje. Terapiju lekom Abirateron Teva ne treba ponovo uvoditi dok se simptomi toksičnosti ne smanje do gradusa 1 ili povuku na početne vrednosti.

U slučaju da se propusti dnevna doza leka Abirateron Teva, prednizona ili prednizolona, terapiju treba nastaviti narednog dana uobičajenom dnevnom dozom.

Hepatotoksičnost

Kod pacijenata kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost (povećanje vrednosti alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti [ULN]), terapija se mora odmah prekinuti (videti odeljak 4.4). Nakon vraćanja vrednosti enzima jetre na početne vrednosti, terapija se može ponovo započeti smanjenom dozom od 500 mg (jedna tableta) jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se ponovo započinje terapija, vrednosti transaminaza u serumu treba kontrolisati najmanje jednom na svake dve nedelje tokom prva tri meseca, a nakon toga jednom mesečno. Ako se i pri smanjenoj dozi od 500 mg na dan ponovo javi hepatotoksičnost, terapiju treba prekinuti.

Ako se kod pacijenata bilo kada tokom terapije razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta ULN), terapiju treba trajno prekinutii ona se ne smeponovozapočinjati.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa postojećim blagim oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh klasa A.

Pokazalo se da umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) povećava sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta nakon primene pojedinačnih oralnih doza abirateron-acetata od 1000 mg (videti odeljak 5.2). Nema podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti primene višestrukih doza abirateron-acetata kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B ili C). Kod ovih pacijenata nije moguće predvideti podešavanje doze. Primenu leka Abirateron Teva treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist od primene treba jasno da prevazilazi mogući rizik, (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lek Abirateron Teva se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa kancerom prostate i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata se savetuje oprez (videti odeljak4.4).

Pedijatrijska populacija

Upotreba leka Abirateron Teva u pedijatrijskoj populaciji nije relevantna.

Način primene

Lek Abirateron Teva je namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete treba uzimati kao pojedninačnu dozu, jednom dnevno, na prazan stomak. Lek Abirateron Teva treba uzeti najmanje dva sata nakon jela i hrana se potom ne sme uzimati najmanje jedan sat nakon uzimanja leka. Tablete treba progutati cele sa vodom.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstancinavedenih u odeljku 6.1. - Žene koje su u drugom stanju ilibi mogle da budu u drugom stanju (videti odeljak4.6).

- Teško oštećenje funkcije jetre [Child-Pugh klasa C (videti odeljke4.2, 4.4 i 5.2)].

- Lek Abirateron Teva primenjen sa prednizonom ili prednizolonom je kontraindikovan u kombinaciji sa Ra-223.

Hipertenzija, hipokalemija, retencija tečnosti i srčana insuficijencija zbog povišenog nivoa mineralokortikoida

Lek Abirateron Teva može uzrokovati hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti (videti odeljak 4.8) kao posledicu porasta nivoa mineralokortikoida izazvanog inhibicijom enzima CYP17 (videti odeljak 5.1). Istovremena primena kortikosteroida suprimira dejstvo adrenokortikotropnog hormona (ACTH), što dovodi do smanjene incidencije i težine ovih neželjenih reakcija. Treba biti oprezan u lečenju pacijenata čije se postojeće bolesti mogu pogoršati zbog povećanja krvnog pritisaka, hipokalemije (npr. pacijenti koji uzimaju kardiotonične glikozide) ili retencije tečnosti (npr. pacijenti sa srčanom insuficijencijom, pacijenti sa teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom i pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega).

Lek Abirateron Teva treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima u anamnezi. U studijama faze 3 sprovedenim sa abirateronom nisu uključeni pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestovala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 meseci, pacijenti sa teškom ili nestabilnom anginom i pacijenti sa srčanom insuficijencijom klase III i IV (studija 301) ili sa srčanom insuficijencijom klase II do IV (studije 3011 i 302), prema klasifikaciji Njujorške asocijacije za srce (engl. New York Heart Association (NYHA)) ili sa izmerenom ejekcionom frakcijom srca < 50%. Iz studija 3011 i 302 su isključeni pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama koje zahtevaju medikamentoznu terapiju. Nije bila ustanovljena bezbednost primene kod pacijenata sa levom ventrikularnom ejekcionom frakcijom (LVEF) < 50% kao ni kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III ili IV (u studiji 301), ni sa srčanom insuficijencijomNYHA klase II do IV (u studijama 3011 i 302) (videti odeljke4.8 i 5.1).

Pre lečenja pacijenata sa značajnim rizikom za nastanak kongestivne srčane insuficijencije (npr. srčana insuficijencija, nekontrolisana hipertenzija ili srčani događaji kao što su ishemijske bolesti srca u anamnezi), treba razmotritiprocenu srčane funkcije (npr. ultrazvuk srca). Preterapije lekom Abirateron Teva, treba lečiti srčanu insuficijenciju i optimizovati funkciju srca. Hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti treba korigovati i kontrolisati. Tokom terapije treba kontrolisati krvni pritisak, vrednosti kalijuma u serumu, zadržavanje tečnosti (povećanje telesne mase, periferni edem) i druge znake i simptome kongestivne srčane insuficijencije, na svake 2 nedelje tokom tri meseca, a nakon toga jednom mesečno i korigovati zabeležena odstupanja. Produženje QT intervala je zabeleženo kod pacijenata sa hipokalemijom vezanom za terapiju abirateron-acetatom. Potrebno je proceniti srčanu funkciju prema kliničkim indikacijama, uvesti adekvatnu terapiju i razmotriti prekid ove terapije ako dođe do klinički značajnog smanjenja srčane funkcije (videti odeljak4.2).

Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre

U kontrolisanim kliničkim studijama terapija je prekinuta ili je doziranje modifikovano u situacijama izrazitog povećanja vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8). Vrednosti transaminaza u serumu treba izmeriti pre terapije, na svake dve nedelje tokom prva tri meseca terapije, a nakon toga jednom mesečno. Ako se razviju klinički simptomi ili znaci koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah treba odrediti vrednosti transaminaza u serumu. Ako se bilo kada tokom terapije vrednosti ALT ili AST povećaju više od 5 puta u

odnosu na ULN, terapiju treba odmah prekinuti i pažljivo pratiti funkciju jetre. Terapija se može ponovo započeti tek kada se vrednosti enzima jetre vrate na početne i to sa smanjenom dozom (videti odeljak4.2).

Ako se kod pacijenata bilo kada tokom terapije razvije ozbiljna hepatotoksičnost (vrednosti ALT ili AST 20 puta veće u odnosu na ULN), terapiju treba trajnoprekinutii ne smese ponovozapočinjati.

Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom su isključeni iz kliničkih studija; stoga, nema podataka koji bi podržavali primenu abirateron-acetatakodtepopulacije.

Nema podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti višestrukih doza abirateron-acetata kada se primenjuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B ili C). Primenu leka Abirateron Teva treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre, kod kojih korist od primene treba jasno da prevazilazi mogući rizik, (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lek Abirateron Teva ne treba primenjivatikod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke4.2, 4.3 i 5.2).

Tokom postmarketinškog perioda retko je prijavljivana akutna insuficijencija jetre i fulminantni hepatitis, neki sa smrtnim ishodom (videti odeljak4.8).

Prekidprimene kortikosteroida i pokrivanje stresnih situacija

Savetuje se oprez i potrebno je praćenje zbog moguće adrenokortikalne insuficijencije ako pacijent prestane da uzima prednizon ili prednizolon. Ako se terapija lekom Abirateron Teva nastavi pošto se prekine primena kortikosteroida, pacijente treba pratiti kako bi se uočili simptomi povećanih vrednosti mineralokortikoida (videtiinformacije u prethodnom tekstu).

Kod pacijenata na prednizonu ili prednizolonu koji su izloženi neuobičajenom stresu, može biti indikovana primena većih doza kortikosteroida pre, za vreme i nakon stresne situacije.

Gustina kostiju

Kod muškaraca sa metastatskim uznapredovalim kanceromprostate može doći do smanjenja gustine kostiju. Primena leka Abirateron Teva u kombinaciji sa glukokortikoidom može pojačati to dejstvo.

Prethodna upotreba ketokonazola

Kod pacijenata kod kojih je kancer prostate prethodno lečen ketokonazolom mogu se očekivati niže stope odgovora na terapiju.

Hiperglikemija

Upotreba glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, stoga pacijentima sa dijabetesom treba često meriti koncentraciju šećera u krvi.

Hipoglikemija

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kada je kombinacija abirateron plus prednizon/prednizolon primenjivana kod pacijenata sa postojećim dijabetesom, koji su dobijali pioglitazon ili repaglinid (videti odeljak4.5); stoga kodpacijenata sa dijabetesom treba pratitivrednosti šećera u krvi.

Primena sa hemioterapijom

Bezbednost i efikasnost istovremene primene leka Abirateron Teva sa citotoksičnom hemioterapijom nije ustanovljena (videti odeljak5.1).

Potencijalnirizici

Kod muškaraca sa metastatskim kancerom prostate, uključujući i one koji se leče lekom Abirateron Teva, mogu se javiti anemija i seksualna disfunkcija.

Dejstva na skeletne mišiće

Kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina tih slučajeva se razvila tokom prvih 6 meseci terapije, a do oporavka je došlo nakon prekida primene arbirateron-acetata. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji se istovremeno leče i lekovima za koje se zna da su udruženi sa miopatijom/rabdomiolizom.

Interakcije s drugim lekovima

Primenu snažnih induktora CYP3A4 tokom terapije treba izbegavati, osim ukoliko nema terapijske alternative, s obzirom na rizik od smanjenja izloženosti abirateronu (videti odeljak4.5).

Kombinacija abiraterona i prednizona/prednizolona saRa-223

Terapija abirateronom i prednizonom/prednizolonom u kombinaciji sa Ra-223 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) zbog povećanog rizika od fraktura i trenda povećanog mortaliteta među asimptomatskim ili blago simptomatskim pacijentima sa kanceromprostate, kako je zabeleženou kliničkim studijama.

Preporučuje se da se naknadna terapija sa Ra-223 ne započinje najmanje 5 dana nakon poslednje primene leka Abirateron Teva u kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (odnosno 23 mg) natrijuma po dozi od dve tablete od 500 mg, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Uticaj hrane na abirateron

Primena sa hranom značajno povećava resorpciju abiraterona. Efikasnost i bezbednost leka kada se uzima sa hranom nisu ustanovljene, stoga se ovaj lekne smeuzimati sa hranom (videti odeljke4.2 i 5.2).

Interakcije s drugim lekovima

Mogući uticajdrugih lekova na izloženost abirateronu

U kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija, kod zdravih ispitanika koji su prethodno primali snažan CYP3A4 induktor rifampicin u dozi od 600 mg dnevno tokom 6 dana, zatim pojedinačnu dozu abirateron-acetata od 1000 mg, prosečna izloženost abiraterona u plazmi (PIK) je smanjena za 55%.

Primenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion [Hypericum perforatum]) tokom terapije treba izbegavati, osim ukoliko nema terapijske alternative.

U jednoj odvojenoj kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika, istovremena primena ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora, nije imala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku abiraterona.

Mogući uticajna izloženost drugim lekovima

Abirateron je inhibitor enzima jetre koji metabolišu lekove, CYP2D6 i CYP2C8. U jednoj studiji u kojoj je trebalo da se utvrde dejstva abirateron-acetata (plus prednizon) na pojedinačnu dozu dekstrometorfana, supstrata CYP2D6, sistemska izloženost (PIK) dekstrometorfanu povećala se približno 2,9 puta. PIK24 dekstrorfana, aktivnog metabolita dekstrometorfana, povećala se za približno 33%.

Preporučuje se oprez kada se abirateron primenjuje sa lekovima koji se aktiviraju ili metabolišu putem CYP2D6, a posebno sa lekovima koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze lekova sa uskim terapijskim indeksom koji se metabolišu putem CYP2D6. Neki od lekova koji se metabolišu putem CYP2D6 su metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (za poslednja tri leka CYP2D6 je potreban za stvaranje njihovih aktivnih metabolita koji imaju analgetičko dejstvo).

U studiji interakcija lekova koji se metabolišu putem CYP2C8 kod zdravih ispitanika, kada je pioglitazon primenjivan zajedno sa jednom dozom od 1000 mg abirateron-acetata, PIK pioglitazona je bila povećana za 46%, a PIK M-III i M-IV, aktivnih metabolita pioglitazona, smanjena za po 10%. Kada se primenjuju

istovremeno, pacijente treba pratiti radi znakova toksičnosti povezanih sa CYP2C8 supstratom sa uskim terapijskim indeksom. Primeri lekova koji se metabolišu putem CYP2C8 uključuju pioglitazon i repaglinid (videti odeljak4.4).

In vitro je pokazano da glavni metaboliti abirateron-sulfat i N-oksid abirateron-sulfat inhibiraju hepatičko preuzimanje OATP1B1 transporterom što posledično može povećati koncentracije lekova koji se eliminišu putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji potvrđuju interakcije zasnovanena transporteru.

Primena sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval

Budući da lečenje androgenom deprivacijom može produžiti QT interval, savetuje se oprez kada se lek AbirateronTeva primenjuje sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili sa lekovima koji mogu da indukuju torsades de pointes poput antiaritmika klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadona, moksifloksacina, antipsihotika, itd.

Primena sa spironolaktonom

Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može povećati vrednosti specifičnog antigena prostate (PSA). Primena sa lekom Abirateron Teva se ne preporučuje (videti odeljak5.1).

Žene u reproduktivnomperiodu

Nema podataka o primeni abiraterona u trudnoći kodžena, budući da ovaj lek nije namjenjen za primenu kod žena u reproduktivnomperiodu.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Treba koristiti kondom ukoliko pacijent ima polni odnos sa trudnicom. Ako pacijent ima polni odnos sa ženom u reproduktivnom periodu, treba koristiti kondom zajedno sa još nekom efikasnom metodom kontracepcije. Studije na životinjama su pokazalereproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3).

Trudnoća

Lek Abirateron Teva nije namenjen za primenu kod žena a kontraindikovan je kod žena koje su u drugom stanju ili bi mogle biti u drugom stanju (videti odeljke 4.3 i 5.3).

Dojenje

Lek Abirateron Teva nije namenjenza primenu kod žena.

Plodnost

Abirateron-acetat je uticao na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, ali to dejstvo je bilo potpuno reverzibilno(videti odeljak5.3).

Lek Abirateron Teva ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U analizi neželjenih reakcija u kombinovanimstudijama faze 3 sa lekom abirateron-acetat, neželjene reakcije koje zabeležene kod ≥10% pacijenata bile su periferni edem, hipokalemija, hipertenzija, infekcija mokraćnih puteva i povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartat aminotransferaze.

Druge važne neželjene reakcije uključuju poremećaje rada srca, hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.

Kao farmakodinamsku posledicu mehanizma delovanja leka, abirateron-acetat može izazvati hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti. U studijama faze 3 očekivane mineralokortikoidne neželjene reakcije zabeležene su češće kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom nego kod pacijenata koji su primali placebo: hipokalemija 18% u odnosu na 8%, hipertenzija 22% u odnosu na 16% i retencija tečnosti (periferni edem) 23% u odnosu na 17%. Kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom u odnosu na pacijente koji su primali placebo: hipokalemija gradusa 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijumima terminologije za neželjene reakcije (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (verzija 4.0)) zabeležena je kod 6% u odnosu na 1%, hipertenzija gradusa 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabeležena je kod 7% u odnosu na 5%, a retencija tečnosti (periferni edem) gradusa 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabeležena je kod 1% u odnosu na 1% pacijenata. Mineralokortikoidne reakcije je generalno bilo moguće uspešno lečiti lekovima. Istovremena primena kortikosteroida smanjuje incidenciju i težinu tih neželjenih reakcija (videti odeljak4.4).

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

U studijama pacijenata sa metastatskim uznapredovalim kancerom prostate koji su lečeni analogom LHRH, ili su ranije podvrgnuti orhiektomiji, abirateron-acetat je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malomdozom prednizona ili prednizolona (5 ili 10 mg na dan u zavisnosti odindikacije).

Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja su navedene u tabeli ispod prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10 000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10 000) i nepoznato(učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svakegrupe učestalosti neželjene reakcijesu prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela1: Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji imunskog sistema Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane

Neželjena reakcijai učestalost veoma često: infekcija urinarnog trakta često: sepsa

nepoznato: anafilaktičke reakcije povremeno: adrenalna insuficijencija veoma često: hipokalemija često:hipertrigliceridemija

Kardiološki poremećaji često: srčana insuficijencija*, angina pektoris, atrijalna fibrilacija, tahikardija

Vaskularniporemećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

povremeno: drugearitmije

nepoznato: infarkt miokarda, produženje QT intervala (videti odeljke4.4 i 4.5)

veoma često: hipertenzija retko: alergijski alveolitisa

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

veoma često: dijareja često: dispepsija

veoma često: povećane vrednosti alanin

aminotransferaze i/ili povećane vrednosti aspartat aminotransferazeb

retko: fulminantni hepatitis, akutna insuficijencija jetre

često: osip

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog ovremeno: miopatija, rabdomioliza

tkiva

Poremećajibubrega i urinarnog sistema Opštiporemećaji i reakcije na mestu primene

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

često: hematurija

veoma često: periferni edem

često: frakture**

* Srčana insuficijencijauključuje i kongestivnusrčanuinsuficijencija, levu ventrikularna disfunkcijui smanjenu ejekcionu frakciju. ** Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture sa izuzetkom patoloških fraktura.

a Spontane prijave tokom postmarketinškog praćenja

b Povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartat aminotransferaze uključuje povećanu ALT, povećanu AST i poremećaj funkcijejetre.

Kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom javile su se sledeće neželjene reakcije gradusa 3 prema CTCAE (verzija 4.0): hipokalemija kod 5%; infekcija urinarnog trakta kod 2%; povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartat aminotransferaze kod 4%; hipertenzija kod 6%; frakture kod 2%; periferni edemi, srčana insuficijencija i atrijalna fibrilacija, kod 1% pacijenata svaka. Hipertrigliceridemija i angina pektoris gradusa 3 prema CTCAE (verzija 4.0) javile su se kod < 1% pacijenata. Infekcija urinarog trakta, povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartat aminotransferaze, hipokalemija, srčana insuficijencija, atrijalna fibrilacija i frakture gradusa 4 CTCAE (verzija 4.0) javile su se kod< 1% pacijenata.

Veća incidencija hipertenzije i hipokalemije bila je zabeležena kod hormon-osetljive populacije (studija 3011). Hipertenzija je prijavljena kod 36,7% pacijenata u hormon-osetljivoj populaciji (studija 3011) u poređenju sa 11,8% pacijenata u studiji 301, odnosno 20,2% pacijenata u studiji 302. Hipokalemija je bila zabeležena kod 20,4% pacijenata u hormon-osetljivoj populaciji (studija 3011) u poređenju sa 19,2% pacijenata u studiji 301 odnosno 14,9% pacijenata u studiji 302.

Incidencija i težina neželjenih događaja bila je veća u podgrupi pacijenata sa početnim gradusom 2 performans statusa prema skali Istočne kooperativne grupe za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), itakođekodstarijih pacijenata (≥75 godina ).

Opis odabranih neželjenih reakcija Kardiovaskularne reakcije

Ni u jednu od tri studijefaze 3 nisu uključenipacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestovala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 meseci, pacijenti sa teškom ili nestabilnom anginom kao ni pacijenti sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III i IV (studija 301) ili srčanom insuficijencijom klase II do IV (studija 3011 i 302) ili ejekcionom frakcijom srca < 50%. Svi uključeni pacijenti (i oni koji su primali lek i oni koji su primali placebo) istovremeno su lečeni androgenom deprivacijom, najčešće primenom LHRH analoga, što je bilo povezanosa dijabetesom, infarktom miokarda, cerebrovaskularnim događajima i slučajevima iznenadne srčane smrti. Incidencije kardiovaskularnih neželjenih reakcija u studijama faze 3 kod pacijenata koji uzimaju abirateron-acetat u odnosu na pacijente koji uzimaju placebo bile su sledeće: atrijalna fibrilacija 2,6% u odnosu na 2,0%, tahikardija 1,9% u odnosu na 1,0%, angina pektoris 1,7% u odnosu na 0,8%, srčana insuficijencija 0,7% u odnosu na 0,2% i aritmija 0,7% u odnosu na 0,5%.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost sa povećanim vrednostima ALT, AST i ukupnog bilirubina zabeležena je kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom. Hepatotoksičnosti gradusa 3 i 4 (npr. ALT ili AST povećan > 5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (ULN) ili bilirubin povećan > 1,5 x u odnosu na ULN) zabeležene su kod približno 6% pacijenata koji su primali abirateron-acetat ukupno u kliničkim studijama faze 3, a tipično su se javljale tokomprva 3 meseca od započinjanja terapije. U studiji 3011, hepatotoksičnosti gradusa 3 i 4 bile su zabeležene kod8,4% pacijenata lečenih abirateron-acetatom. Kod deset pacijenata koji su uzimali abirateron-acetat, primena leka je prekinuta zbog hepatotoksičnosti; kod dva pacijenta je bila prisutna hepatotoksičnost gradusa 2, kod 6 hepatotoksičnost gradusa 3, dok je kod dva pacijenta zabeležena hepatotoksičnost gradusa 4. Nijedan pacijent iz studije 3011 nije umro zbog hepatotoksičnosti. U kliničkim studijama faze 3 bilo je verovatnije da će se kod pacijenata sa povećanim vrednostima ALT ili AST na početku studije javiti povećane vrednosti testova funkcije jetre nego kod pacijenata kod kojih su početne vrednosti bile normalne. Kada je zabeleženo povećanje ALT ili AST > 5 x ULN, ili povećanje vrednosti bilirubina > 3 x ULN, terapija abirateron-acetatom je privremeno ili trajno prekinuta. U dva slučaja se javilo izrazito povećanje vrednosti testova funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Kod ta dva pacijenata, koja su na početku imala normalnu funkciju jetre, došlo je do povećanja ALT ili AST 15 do 40 x ULN, a bilirubina 2 do 6 x ULN. Nakon prekida terapije kod oba pacijenta su se vrednosti testova funkcije jetre normalizovale, a kod jednog pacijenta je terapija ponovo uvedena bez ponovog povećanja vrednosti testova funkcije jetre. U studiji 302

kod 35 (6,5%) pacijenata lečenih abirateron-acetatom, zabeleženo je povećanje vrednosti ALT ili AST gradusa 3 ili 4. Povećanje vrednosti aminotransferaza se korigovalo kod svih osim kod 3 pacijenata (2 su imala nove višestruke metastaze u jetri, a kodjednog je zabeleženo povećanjeAST približno 3 nedelje nakon poslednje doze abirateron-acetata). U kliničkim studijama faze 3, prekidi terapijezbog povećanja ALT i AST ili poremećaja funkcije jetre prijavljeni su kod 1,1% pacijenata lečenih abirateron-acetatom odnosno 0,6% pacijenata koji su primali placebo; nisu prijavljeni smrtni ishodi zbog hepatotoksičnosti.

U kliničkim studijama je rizik od hepatotoksičnosti umanjen isključivanjem pacijenata sa postojećim hepatitisom ili značajnim abnormalnostima testova funkcije jetre na početku studije. Iz studije 3011, isključeni su pacijenti sa početnom vrednošću ALT i AST > 2,5 x ULN, bilirubina > 1,5 x ULN ili oni sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom ili hroničnim oboljenjem jetre, ascitesom ili poremećajima krvarenja usled disfunkcije jetre. Iz studije 301, isključeni su pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2,5 x ULN ako nije bilo metastaza u jetri, odnosno > 5 x ULN ako su bile prisutne metastaze u jetri. U studiji 302, pacijenti sa metastazama u jetri nisu bili podobni za uključivanje, a pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2,5 x ULN, bili su isključeni. Povećanje vrednosti testova funkcije jetre kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama rešavalo se odlučno prekidanjem terapije, a ponovo uvođenje leka dozvoljeno je tek pošto su se vrednosti testova funkcije jetre vratile na one koje je pacijent imao pre početka studije (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata kod kojih su ALT ili AST bili povećani > 20 x ULN terapija nije ponovo uvođena. Nije poznata bezbednost ponovne primene leka kod tih pacijenata. Mehanizam nastanka hepatotoksičnosti nije razjašnjen.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustva kodljudi vezana za predoziranje abirateron-acetatomsu ograničena.

Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja, primenu leka treba prekinuti i primeniti opšte potporne mere, uključujući praćenje zbog moguće pojave aritmije, hipokalemije i znakova i simptoma retencije tečnosti. Funkciju jetre takođe treba proceniti.

Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, ostali hormonski antagonisti i srodni lekovi

ATC šifra: L02BX03

Mehanizam delovanja

Abirateron-acetat se in vivo konvertuje u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Specifično, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Ovaj enzim se eksprimira i potreban je za biosintezu androgena u tkivu tumora testisa, nadbubrežne žlezde i prostate. CYP17 katalizuje konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore testosterona, i to 17α-hidroksilacijom u prekursor DHEA, odnosno

cepanjem veze C17,20 u prekursor androstenedion. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećanog stvaranja mineralokortikoida u nadbubrežnim žlezdama (videti odeljak4.4).

Kancer prostate osetljiv na androgene reaguje na terapiju kojom se smanjuju nivoi androgena. Terapije androgenom deprivacijom, poput terapije analozima LHRH ili orhiektomija, smanjuju stvaranje androgena u testisima, ali ne utiču na stvaranje androgena u nadbubrežnim žlezdama niti u tumoru. Terapija abirateron-acetatom smanjuje koncentracije testosterona u serumu ispod nivoa detekcije (komercijalno dostupnim testovima) kada se primenjuje zajedno sa analozima LHRH (ili orhiektomijom).

Farmakodinamska dejstva

Abirateron-acetat smanjuje koncentraciju testosterona i drugih androgena u serumu na vrednosti manje od onih koje se postižu primenom samo LHRH analoga ili orhiektomijom. To je rezultat selektivne inhibicije enzima CYP17, potrebnog za biosintezu androgena. PSA služi kao biomarker kod pacijenata sa kancerom prostate. U kliničkoj studiji faze 3 kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu hemioterapiju taksanima, kod 38% pacijenata lečenih abirateron-acetatom i kod 10% pacijenata koji su primali placebo zabeleženo je najmanje 50%-tno smanjenje koncentracijePSA u odnosu na početne vrednosti.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost je ustanovljena u tri randomizovane placebom kontrolisane multicentrične kliničke studije faze 3 (studija 3011, 302 i 301), sprovedene kod pacijenata sa mHSPC i mCRPC. U studiju 3011 su uključeni pacijenti sa novodijagnostikovanim mHSPC (u roku od 3 meseca od randomizacije) koji su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognoza visokog rizika bila je definisana kao prisustvo najmanje 2 od sledeća 3 faktora rizika: (1) Gleason-ov skor ≥8; (2) prisustvo 3 ili više lezija na snimku kostiju; (3) prisustvo merljivih visceralnih metastaza (isključujući bolest limfnih čvorova). U aktivnoj grupi, abirateron-acetat je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona od 5 mg jednom na dan dodatno uz terapiju deprivacijom androgena, ADT (LHRH agonist ili orhiektomija), što je predstavljalo standardnu terapiju. Pacijenti u kontrolnoj grupi primili su ADT i placebo umesto abirateron-acetata i prednizona. U studiju 302 su uključeni pacijenti koji nisu prethodno primali docetaksel, dok su u studiju 301 uključeni pacijenti koji su prethodno primali docetaksel. Pacijenti su primali neki LHRH-analog ili su prethodno podvrgnuti orhiektomiji. U grupi koja je aktivno lečena, abirateron-acetat je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malim dozom prednizona ili prednizolona od 5 mg dva puta na dan. Pacijenti u kontrolnoj grupi primali su placebo i malu dozu prednizona ili prednizolona od 5 mg dva puta na dan.

Same promene koncentracije PSA u serumu ne predviđaju uvek kliničku korist. Stoga je u svim studijama preporučeno da pacijentinastave sa terapijomu studijidok se ne ustanove kriterijumi za prekid primene, koji su dole navedeni za svaku studiju.

U svim studijama primena spironolaktona nije bila dozvoljena, budući da se spironolakton vezuje na androgene receptore i može povećati vrednosti PSA.

Studija 3011 (pacijentisa novodijagnostikovanimmHSPC visokog rizika)

U studiji 3011, (n=1199) medijana starosti uključenih pacijenata bila je 67 godina. Broj pacijenata lečenih abirateron-acetatomprema rasnoj pripadnosti bio je sledeći: bela rasa 832 (69,4%), azijati 246 (20,5%), crna rasa ili afroamerikanci 25 (2,1%) i ostali 80 (6,7%), nepoznato /neprijavljeno 13 (1,1%) i 3 američka indijanca ili domorodaca sa Aljaske (0,3%). ECOG performans status je kod 97% pacijenata bio 0 ili 1. Pacijenti sa utvrđenim metastazama na mozgu, nekontrolisanom hipertenzijom, značajnim srčanim oboljenjem ili srčanom insuficijencijom NYHA klase II-IV bili su isključeni. Pacijenti koji su bili prethodno lečeni farmakoterapijom, radioterapijom ili hirurškim zahvatom radi metastatskog karcinoma prostate bili su isključeni sa izuzetkomod najviše 3 meseca ADT ili 1 ciklusa palijativnogzračenja ili hirurškog zahvata radi lečenja simptoma koji su bili rezultat metastatske bolesti. Koprimarne krajnje tačke efikasnosti bile su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez radiografske progresije (engl. Radiographic progression-free survival, rPFS). Medijana početnog skora bola, merenog prema Kratkom upitniku o bolu (od engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) bila je 2,0 i u lečenoj i u placebo grupi. Dodatno uz koprimarne krajnje tačke, korist je procenjivana i pomoću vremena do pojave skeletnih događaja, vremena do sledeće terapije za kancer prostate, vremena do započinjanja hemioterapije, vremena

do progresije bola i vremena do progresije PSA. Terapija je nastavljena do progresije bolesti, povlačenja pristanka, javljanja neprihvatljive toksičnosti ili smrti.

Preživljavanje bez radiografske progresije bilo je definisano kao vreme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti bilo kod uzroka. Radiografska progresija je podrazumevala progresiju na osnovu snimka kostiju (prema modifikovanim PCWG2 kriterijumima) ili progresiju lezija mekog tkiva na osnovu CT ili MR snimka (prema RECIST 1,1 kriterijumima).

Bila je zabeležena značajna razlika u rPFS između dve terapijske grupe(videtiTabelu 2 i Sliku 1).

Tabela 2: Preživljavanje bez radiografske progresije - Stratifikovana analiza; Populacija planirana za lečenje (ITT populacija) (Studija PCR3011)

Randomizovaniispitanici

Događaj Cenzurisano

AA-P

597

239 (40,0%) 358 (60,0%)

Placebo

602

354 (58,8%) 248 (41,2%)

Vreme do događaja (meseci) Medijana (95% CI)

Raspon

p-vrednosta

HR (hazard ratio) (95% CI)b

33,02 (29,57;NP) (0,0+;41,0+)

< 0,0001 0,466 (0,394;0,550)

14,78 (14,69;18,27) (0,0+;40,6+)

Napomena: += cenzurisana opservacija, NP = ne može se proceniti. Radiografska progresija i smrt uzeti su u obzir pri definisanju rPFS događaja. AA-P = ispitanici koji su primili abirateron-acetat i prednizon.

a p-vrednost je iz log-rank testa stratifikovanog prema ECOG skoru performans statusa (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne ili prisutne).

b HR (hazard ratio)je iz stratifikovanogmodela proporcionalnih hazarda. HR<1 u korist AA-P.

Slika 1: Kaplan-Meier-ov grafički prikaz preživljavanja bez radiografske progresije; Populacija planirana za lečenje (ITT populacija) (StudijaPCR3011)

Meseci od randomizacije Pacijenti sa rizikom

abirateron-acetat placebo

597 533 464 400 353 316 251 177 102 51 21 602 488 367 289 214 168 127 81 41 17 7

abirateron-acetat placebo

Statistički značajno poboljšanje OS u korist AA-P plus ADT bilo je zabeleženo uz 34% smanjenje rizika od smrtnog ishoda u poređenju sa placebom plus ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001), (videti Tabelu 3 i Sliku 2).

Tabela 3: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih ili abirateron-acetatom ili placebom u studiji PCR3011 (Populacija planirana za lečenje (ITT populacija))

Ukupno preživljavanje Abirateron-acetat sa prednizonom

(N=597)

Placebo (N=602)

Smrt (%)

Medijana preživljavanja (meseci)1 (95% CI) '

HR (hazard ratio) (95% CI)1

275 (46%) 53,3 (48,2; NP)

0,66 (0,56; 0,78)

343 (57%) 36,5

(33,5; 40,0)

NP = ne može se proceniti

1 HR (hazard ratio)je iz stratifikovanogmodela proporcionalnih hazarda. HR<1 u korist leka abirateron--acetat saprednizonom

Slika 2: Kaplan-Meier-ov grafički prikaz ukupnog preživljavanja; Populacija planirana za lečenje (ITT populacija) (Studija PCR3011)

Meseci od randomizacije Pacijenti sa rizikom

abirateron-

acetat 597 565 529 479 425 389 351 311 240 124 40 0 0 placebo 602 564 505 432 368 315 256 220 165 69 23 0 0

abirateron-acetat placebo

Analize podgrupa su konzistentno dale prednost terapiji abirateron-acetatom. Uticaj AA-P terapije na rPFS i OS kod svih unapred definisanih podgrupa bio je povoljan i konzistentan u celokupnoj ispitivanoj populaciji, osim za podgrupu sa ECOG skorom 2 gde nije zabeležen povoljan trend, međutim mala veličina uzorka (n=40) ograničava donošenje značajnog zaključka.

Osim zabeleženih poboljšanja ukupnog preživljavanja i rPFS, korist je pokazana za abirateron-acetat u odnosu na tretmanplacebom u svim prospektivno definisanim sekundarnim krajnjim tačkama.

Studija302 (pacijentikoji prethodno nisu primali hemioterapiju)

U ovu studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nisu primali hemioterapiju, koji su bili asimptomatski ili sa blagim simptomima i kod kojih hemioterapija još nije bila klinički indikovana. Skor 0-1 na Kratkom upitniku o bolu (BPI-SF) za najjači bol tokom poslednja 24 sata smatrao se asimptomatskim, a rezultat 2-3 blagosimptomatskim.

U studiji 302, (n=1088) medijana starosti uključenih pacijenata bila je 71 godina za pacijente koji su lečeni abirateron-acetatom plus prednizon ili prednizolon i 70 godina za pacijente koji su lečeni placebom plus prednizon ili prednizolon. Broj pacijenata lečenih abirateron-acetatom prema rasnoj pripadnosti bio je sledeći: bela rasa 520 (95,4%), crna rasa 15 (2,8%), azijati 4 (0,7%) i ostali 6 (1,1%). Performans status prema skali Istočne kooperativne grupe za onkologiju (ECOG) bio je 0 kod 76% pacijenata i 1 kod 24% pacijenata u obe grupe. Pedeset procenata pacijenata imalo je metastaze samo na kostima, dodatnih 31% pacijenata imalo je metastaze na kostima i mekim tkivima ili metastaze u limfnim čvorovima, a 19% pacijenata imalo je metastaze jedino u mekim tkivima ili limfnim čvorovima. Pacijenti sa visceralnim

metastazama bili su isključeni. Koprimarne krajnje tačke efikasnosti bile su ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Osim koprimarnih krajnjih tačaka, korist od terapije je takođe procenjivana prema vremenu do primene opijata za bol izazvan kancerom, vremenu do početka citotoksične hemioterapije, vremenu do pogoršanja ECOG skora performansi za ≥ 1 stepen, kao i vremenu do progresije PSA zasnovane na kriterijima Radne grupe za kancer prostate-2 (PCWG2, od engl. Prostate Cancer Working Group-2). Terapije su u studijama prekinute u momentu nedvosmislene kliničke progresije. Terapijesu takođe moglebiti prekinuteu vremepotvrđene radiografske progresije, prema odluciispitivača.

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) bilo je procenjivano primenom studija sekvencijalnih snimaka (engl. sequential imaging studies), kako je definisano prema kriterijima PCWG2 (za lezije na kostima) i modifikovanim Kriterijumom za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (za lezije mekih tkiva). U analizi rPFS korišćen je centralni pregled radiografske procene progresije.

Pri planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj; 150 (28%) pacijenata lečenih abirateron-acetatomi 251 (46%) pacijent lečen placebom imalo je radiografski dokaz o progresiji ili je kod njih došlo do smrtnog ishoda. Zabeležena je značajna razlika u rPFS između terapijskih grupa (videti Tabelu 4 i Sliku 3)

Tabela 4: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije pacijenata lečenih abirateron-acetatom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz LHRH analoge ili prethodnu orhiektomiju

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) Progresija ili smrtni ishod Medijana rPFS u mesecima (95% CI)

p-vrednost*

Abirateron-acetat (N=546)

150 (28%) Nije dostignuta (11,66; NP)

<0,0001

Placebo (N=542)

251 (46%) 8,3

(8,12; 8,54)

HR (hazard ratio)** (95% CI) 0,425 (0,347; 0,522)

NP=Ne može se proceniti

* p-vrednost je dobijena log-rank testom stratifikovanim prema početnoj vrednosti ECOG skora(0 ili 1) ** HR < 1 u korist abirateron-acetata

Slika 3:

Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske progresije kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

Meseci od randomizacije

AA= abirateron-acetat

Međutim, podaci iz studija su i dalje prikupljani sve do datuma druge interim analize ukupnog preživljavanja (OS). Radiografski pregled rPFS od strane ispitivača sproveden kao kontrolna analiza osetljivosti, prikazan je u Tabeli5 i na Slici 4.

Kod 607 ispitanika došlo je do radiografske progresije ili smrtnog ishoda: 271 (50%) u grupi koja je dobijala abirateron-acetat i 336 (62%) u grupi koja je dobijala placebo. Terapija abirateron-acetatom smanjila je rizik od radiografske progresije ili smrtnog ishoda za 47% u poređenju sa placebom (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Medijana rPFS bila je 16,5 meseci u grupi koja je dobijala abirateron-acetat i 8,3 meseci u grupikoja je dobijala placebo.

Tabela 5: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod pacijenata lečenih abirateron acetatom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja(OS) - pregled od strane ispitivača)

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) Progresija ili smrtni ishod Medijana rPFS u mesecima (95% CI)

p-vrednost*

Abirateron-acetat (N=546)

271 (50%) 16,5

(13,80; 16,79)

<0,0001

Placebo (N=542)

336 (62%) 8,3

(8,05; 9,43)

HR (hazard ratio)** (95% CI) 0,530 (0,451; 0,623) * p-vrednost jedobijena log-rang testom stratifikovanim prema početnoj vrednosti ECOG skora(0 ili 1) ** HR <1 ide u korist abirateron acetata

Slika 4: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske progresije kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja (OS) - pregled od strane ispitivača)

Meseci od randomizacije

AA = abirateron-acetat

Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljavanja (OS) sprovedena je nakon zabeležena 333 smrtna ishoda. Studija je otvorena (engl. unblinded) radi magnitude zabeležene kliničke koristi, pa je pacijentima u placebo grupi ponuđena terapija abirateron-acetatom. Ukupno preživljavanje bilo je duže pri primeni abirateron-acetata nego placeba, sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 25% (HR=0,752;

95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ali podaci za ukupno preživljavanje nisu bili kompletni i rezultati interim analize nisu dostigli unapred definisanu granicu prekida za statističku značajnost (videti Tabelu 6). Praćenje preživljavanja se nastavlja nakon ove interimanalize.

Planirana završna analiza za ukupno preživljavanje sprovedena je nakon što je zabeležen 741 smrtni ishod (medijana praćenja od 49 meseci). Smrtni ishod je registrovan kod 65% (354 od 546) pacijenata lečenih abirateron-acetatom u poređenju sa 71% (387 od 542) pacijenata koji su primali placebo. Pokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljavanja u korist grupe lečene abirateron-acetatom sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanje medijane ukupnog preživljavanja od 4,4 meseca (abirateron-acetat 34,7 meseci, placebo 30,3 meseca) (videti Tabelu 6 i Sliku 5). Ovo poboljšanje je pokazano uprkos tome što je 44% pacijenata u placebo grupidobiloabirateron-acetat kao naknadnu terapiju.

Tabela 6: Studija 302: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih abirateron-acetatomili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

Interim analiza preživljavanja Smrtni ishod(%)

medijana preživljavanja (meseci) (95% CI)

p-vrednost*

Abirateron acetat (N=546)

147 (27%) nije dostignuta (NP; NP)

0,0097

Placebo (N=542)

186 (34%) 27,2 (25,95; NP)

HR (hazard ratio)** (95% CI) Završna analiza preživljavanja Smrtni ishod(%)

medijana ukupnog preživljavanja izražena u mesecima (95% CI) p-vrednost*

HR (hazard ratio)** (95% CI) NP=ne može se proceniti

354 (65%) 34,7

(32,7; 36,8)

0,752 (0,606; 0,934)

0,0033

0,806 (0,697; 0,931)

387 (71%) 30,3

(28,7; 33,3)

* p-vrednost je dobijena log-rank testom stratifikovanim prema početnoj vrednosti ECOG skora(0 ili 1) ** HR<1 u korist abirateron-acetata

Nakon primene abirateron-acetata, farmakokinetika abiraterona ispitivana je kod zdravih ispitanika, pacijenata sa metastatskim uznapredovalim kancerom prostate kao i kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega koje ne boluju od kancera. Abirateron-acetat se in vivo brzo konvertuje u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (videti odeljak5.1).

Resorpcija

Nakon oralne primene abirateron-acetata na prazan stomak, vreme do postizanja maksimalne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi približno 2 sata.

Primena abirateron-acetata sa hranom, u poređenju sa primenom na prazan stomak, dovodi do povećanja i do 10 puta (PIK), odnosno do 17 puta (Cmax) srednje sistemske izloženosti abirateronu, u zavisnosti od sadržaja masti u obroku. S obzirom na uobičajene razlike u sadržaju i sastavu obroka, uzimanje abirateron-acetata sa hranom može dovesti do veoma različitih nivoa izloženosti leku. Stoga se abirateron-acetat ne sme uzimati sa hranom. Lek se mora uzeti kao pojedinačna doza jednom dnevno, na prazan stomak. Lek treba uzeti najmanje dva sata nakon jela i hrana se potom ne sme uzimati najmanje jedan sat nakon uzimanja leka. Tablete treba progutati cele sa vodom (videti odeljak4.2).

Distribucija

Vezanje 14C-abiraterona za proteine plazme kod ljudi iznosi 99,8%. Prividni volumen distribucije je približno 5630 L, što ukazuje da se abirateron ekstenzivno distribuira u periferna tkiva.

Biotransformacija

Nakon oralne primene 14C-abirateron-acetata u obliku kapsula, abirateron-acetat se hidrolizuje u abirateron, koji se zatim primarno metaboliše u jetri sulfatacijom, hidroksilacijom i oksidacijom. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (oko 92%) nalazi se u obliku metabolita abiraterona. Od 15 metabolita koji se mogu detektovati, svaki od 2 glavna metabolita, abirateron-sulfat i N-oksid abirateron-sulfat, predstavlja približno 43% ukupne radioaktivnosti.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije abiraterona u plazmi iznosi oko 15 sati, na osnovu podataka prikupljenih kod zdravih ispitanika. Nakon oralne primene 14C-abirateron-acetata u dozi od 1000 mg, približno 88% radioaktivne doze se nalazi u fecesu, a približno 5% u urinu. Glavna jedinjenja prisutna u fecesu su nepromenjeni abirateron-acetat i abirateron (približno 55%, odnosno 22% primenjene doze).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika abirateron-acetata je ispitivana kod ispitanika sa prethodno prisutnim blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A, odnosno B) i kod zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi.

Sistemska izloženost abirateronu nakon pojedinačne oralne doze od 1000 mg povećala se za približno 11% kod ispitanika sa prethodno prisutnimblagim oštećenjem funkcije jetre i za približno 260% kod ispitanika sa prethodno prisutnim umerenim oštećenjem funkcije jetre. Srednje poluvreme eliminacije abiraterona je produženo na oko 18 sati kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, odnosno na oko 19 sati kod ispitanika sa umerenim oštećenjemfunkcijejetre.

U drugoj studiji, farmakokinetika abiraterona je ispitivana kod ispitanika sa prethodno prisutnim teškim (n=8) oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) i kod 8 zdravih ispitanika kontrolne grupe sa normalnom funkcijom jetre. PIK abiraterona se povećala za približno 600%, pa je slobodna frakcija leka povećana približno za oko 80% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa prethodno prisutnim blagim oštećenjem funkcije jetre. Primenu abirateron-acetata treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist od primene mora jasno da nadmašuje mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 4.4). Abirateron-acetat se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Kod pacijenata kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost može biti potreban prekid terapije i prilagođavanje doze(videti odeljke4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika abirateron-acetata je ispitivana kod ispitanika u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti na redovnoj hemodijalizi i kod ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom. Sistemska izloženost abirateronu se nije povećala nakon primene pojedinačne oralne doze od 1000 mg kod ispitanika u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti na dijalizi. Smanjivanje doze nije potrebno pri primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Međutim, nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa kancerom prostate i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Kodtih pacijenata se savetuje oprez.

U svim studijama toksičnosti na životinjama cirkulišući nivoitestosterona bili su znatno sniženi. Kao rezultat toga, zabeleženo je smanjenje mase organa kao i morfološke i/ili histopatološke promene reproduktivnih organa, hipofize, nadbubrežnih i mlečnih žlezda. Sve promene su bile potpuno ili delimično reverzibilne. Promene na reproduktivnim organima i organima osetljivim na androgene su konzistentne sa farmakologijom abiraterona. Sve hormonske promene povezane sa terapijom su se povukle ili se poboljšanje videlonakon četvoronedeljnog perioda oporavka.

U studijama plodnosti, i kod mužjaka i kod ženki pacova abirateron-acetat je smanjio plodnost, što je u potpunosti bilo reverzibilno za 4 do 16 nedelja nakon prekida primene abirateron-acetata.

U studiji razvojne toksičnosti kod pacova, abirateron-acetat je uticao na trudnoću uključujući smanjenje telesne mase fetusa i preživljavanje. Uočena su dejstva na spoljašnje genitalije, iako abirateron-acetat nije bio teratogen.

U ovim studijama plodnosti i studijama razvojne toksičnosti koje su sprovedene na pacovima, sva dejstva su bila povezana sa farmakološkom aktivnošću abiraterona.

Osim promena na reproduktivnim organima koje su zabeležene u svim toksikološkim studijama na životinjama, pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Abirateron-acetat nije bio kancerogen u 6-mesečnoj studiji kod transgenih (Tg.rasH2) miševa. U jednoj 24-mesečnoj studiji kancerogenosti kod pacova, abirateron-acetat je povećao incidenciju neoplazmi intersticijalnih ćelija u testisima. Smatra se da je ovaj nalaz, specifičan za pacove, povezan sa farmakološkim dejstvomabiraterona. Abirateron-acetat nije bio kancerogen kodženki pacova.

Procena rizika za okolinu

Aktivna supstanca, abirateron, predstavlja rizik za vodenu sredinu, posebno za ribu.

laktoza, monohidrat natrijum-laurilsulfat kroskarmeloza-natrijum celuloza, mikrokristalna povidon (K-30) magnezijum-stearat

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Filmobloga Opadry II 85F32410 Yellow polivinilalkohol (delimično hidrolizovan) (E1203) titan-dioksid (E171)

makrogol 4000 (E1521) talk (E553b)

gvožđe-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/ACLAR/PVC-Aluminijumski blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija koja sadrži6 PVC/ACLAR/PVC-Aluminijumskihblistera sa po 10 film tableta i Uputstvo za lek.

Sav neiskorišteni lek ili otpadni materijal treba zbrinjavati u skladu sa lokalnim propisima. Ovaj lek može predstavljati rizik za vodenu sredinu (videti odeljak5.3).

3. Kako se uzima lek Abirateron Teva

Trudnoća , dojenje i plodnost

Lek Abirateron Teva nije namenjen za primenu kodžena.

- Ovaj lekmože naškoditi nerođenom detetu ako ga uzimaju trudnice.

- Ako imate polni odnos sa ženom koja može da ostane u drugom stanju, koristite kondom i još neku efikasnukontraceptivnu metodu.

- Ako imate polni odnos satrudnicom, koristite kondom kako biste zaštitili nerođeno dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će ovaj lek uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja alatima ili mašinama.

Lek Abirateron Teva sadrži laktozu i natrijum

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od dve film tablete od 500 mg, odnosno suštinski je bez natrijuma.