ABIRATERON EG 500mg film tableta

Lijek Abirateron EG je indikovan u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom za:

• terapiju novodijEGnostikovanog visokorizičnog metastatskog hormon-senzitivnog karcinoma prostate (engl. metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer, mHSPC) kod odraslih muškaraca u kombinaciji sa androgen deprivacionom terapijom (engl. androgen deprivation therapy, ADT) (vidjeti dio 5.1);
• terapiju metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju (engl. metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, mCRPC), kod asimpotmatskih ili blEGo simptomatskih odraslih muškaraca nakon neuspješne androgen deprivacione terapije i kod kojih hemioterapija i dalje nije klinički indikovana (vidjeti dio 5.1);
• terapiju metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju (mCRPC), kod odraslih muškaraca kod kojih je bolest progredirala tokom ili nakon hemioterapijskog protokola zasnovanog na docetakselu.

Ovaj lijek treba da propiše odgovarajući zdravstveni radnik.

Doziranje

Preporučena doza je 1000 mg (četiri tablete od 250 mg ili dvije tablete od 500 mg) kao pojedinačna dnevna doza koja se ne smije uzimati sa hranom (vidjeti dio „Način primjene“). Uzimanje ovih tableta sa hranom povećava sistemsku izloženost abirateronu (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Doziranje prednizona ili prednizolona

Za mHSPC, lijek Abirateron EG se uzima sa 5 mg prednizona ili prednizolona jednom dnevno.

Za mCRPC, lijek Abirateron EG se uzima sa 10 mg prednizona ili prednizolona jednom dnevno.

Medicinsku kastraciju sa analozima LHRH (engl. luteinising hormone releasing hormone) treba nastaviti tokom terapije kod pacijenata koji kojih nije izvršena hirurška kastacija.

Preporučeno praćenje

Prije započinjanja terapije treba izmjeriti vrijednost transaminaza u serumu, zatim mjerenja ponavljati svake dvije nedjelje tokom prva tri mjeseca terapije, a potom jednom mjesečno. Krvni pritisak, koncentraciju kalijuma u serumu i retenciju tečnosti treba mjesečno kontrolisati. Ipak, pacijente sa značajnim rizikom od kongestivne srčane insuficijencije treba pratiti na svake 2 nedjelje tokom prva tri mjeseca terapije i jednom mjesečno nakon toga (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata sa već postojećom hipokalijemijom ili kod kojih se hipokalijemija razvije tokom terapije lijekom Abirateron EG, razmotriti održavanje koncentracije kalijuma na ≥ 4,0 mM.

Kod pacijenata kod kojih se razvije toksičnost ≥ 3 stepena uključujući hipertenziju, hipokalijemiju, edeme i druge toksičnosti koje nijesu izazvane mineralokortikoidima, terapiju treba obustaviti i započeti odgovarajuću medicinsku pomoć. Terapiju lijekom Abirateron EG ne treba ponovo započinjati dok se simptomi toksičnosti ne povuku na stepen 1 ili na početne vrijednosti.

U slučaju da se propusti dnevna doza bilo lijeka Abirateron EG, bilo prednizona ili prednizolona, terapiju treba nastaviti sjutradan uobičajenom dnevnom dozom.

Hepatotoksičnost

Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost (nivoi alanin aminotransferaza [ALT] ili aspartat aminotransferaza [AST] pređu vrijednost 5 puta veću od gornje granice normale [GGN]), terapiju treba odmah obustaviti (vidjeti dio 4.4). Kada se vrijednosti funkcionalnih testova jetre pacijenta vrate na početni nivo, može se ponovo uvesti terapija, ali smanjenom dozom od 500 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kojima se ponovo uvodi terapija, vrijednosti transaminaza u serumu treba kontrolisati najmanje jednom u dvije nedjelje tokom prva tri mjeseca, a potom jednom mjesečno. Ako se hepatotoksičnost javi i sa redukovanom dozom od 500 mg dnevno, terapiju treba prekinuti.

Ako se kod pacijenta u bilo kom trenutku razvije teška hepatotoksičnost (vrijednost ALT ili AST 20 puta veća od gornje granice normale), terapiju treba prekinuti i više je ne započinjati.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilEGođavati dozu kod pacijenata sa postojećim blEGim oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh klase A.

Dokazano je da umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase B) povećava sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta nakon primjene pojedinačnih oralnih doza abirateron-acetata od 1000 mg (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti primjene višestrukih doza abirateron acetata kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). PrilEGođavanje doze se ne može predvidjeti. Primjeni lijeka Abirateron EG treba pažljivo pristupiti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, kod kojih korist primjene treba jasno da prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Abirateron EG ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilEGođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva sa pacijentima koji imaju karcinom prostate i teško oštećenje funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata savjetuje se oprez (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Abirateron EG u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Lijek Abirateron EG je namijenjen za oralnu upotrebu.

Tablete se moraju uzeti u jednoj dozi jedanput na dan na prazan želudac. Lijek Abirateron EG se mora uzimati najmanje dva sata nakon jela, a hrana se ne smije jesti barem jedan sat nakon uzimanja lijeka Abirateron EG. Tablete lijeka Abirateron EG se moraju progutati cijele s vodom.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Žene koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti dio 4.6).
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase C (vidjeti djelove 4.2, 4.4, i 5.2)).
• Lijek Abirateron EG sa prednizonom ili prednizolom je kontraindikovan u kombinaciji sa radijumom-223 (Ra-223)

Hipertenzija, hipokalijemija, retencija tečnosti i srčana insuficijencija usljed porasta nivoa mineralokortikoida

Lijek Abirateron EG može izazvati hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju tečnosti (vidjeti dio 4.8) usljed inhibicije CYP17 i porasta nivoa mineralokortikoida (vidjeti dio 5.1). Istovremena primjena kortikosteroida suprimira oslobađanje adenokortikotropnog hormona (ACTH), što dovodi do smanjene incidence i težine ovih neželjenih reakcija. Potreban je oprez pri liječenju pacijenata čija već postojeća medicinska stanja mogu biti pogoršana povećanjem krvnog pritiska, hipokalijemijom (npr. kod onih koji uzimaju kardiotonične glikozide), ili retencijom tečnosti (npr. kod onih sa srčanom insuficijencijom, teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom, kao i kod osoba sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije).

Lijek Abirateron EG treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima u anamnezi. Iz studija faze III sprovedenih sa abirateron acetatom isključeni su pacijenti sa: nekontrolisanom hipertenzijom; klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajem u prethodnih 6 mjeseci; teškom ili nestabilnom anginom; srčanom insuficijencijom klase III ili IV (studija 301) ili klase II do IV (studije 3011 i 302) po NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association Class); sa ejekcionom frakcijom srca < 50%. Iz studija 3011 i 302 su bili isključeni pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama koje zahtijevaju medicinsku terapiju. Nije utvrđena bezbjednost primjene kod pacijenata koji imaju ejekcionu frakciju lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) < 50% ili srčanu insuficijenciju NYHA klase III ili IV (studija 301) ili srčanu insuficijenciju NYHA klase II do IV (u studijama 3011 i 302) (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Prije liječenja pacijenata sa značajnim rizikom za nastanak kongestivne srčane insuficijencije (npr. srčana insuficijencija, nekontrolisana hipertenzija ili srčani događaji, kao što je ishemijska bolest srca u anamnezi) treba razmotriti dobijanje procjene srčane funkcije (npr. ultrazvuk srca). Prije terapije lijekom Abirateron EG, treba liječiti srčanu insuficijenciju i optimizovati srčanu funkciju. Hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju tečnosti treba korigovati i kontrolisati. Tokom terapije treba kontrolisati krvni pritisak, koncentraciju kalijuma u serumu, retenciju tečnosti (dobijanje na težini, periferni edemi), i druge znake i simptome kongestivne srčane insuficijencije, na svake 2 nedjelje u toku 3 mjeseca, nakon toga jednom mjesečno, i korigovati primijećena odstupanja. Produženje QT intervala je bilo primijećeno kod pacijenata koji su imali hipokalijemiju povezanu sa primjenom abirateron acetata. Neophodno je procijeniti srčanu funkciju prema kliničkim indikacijama, sprovesti odgovarajuće mjere i razmotriti prekid terapije ukoliko postoji klinički značajno smanjenje srčane funkcije (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dolazilo je do značajnog povećanja vrijednosti enzima jetre zbog čega je terapija prekidana ili je doza modifikovana(vidjeti dio 4.8). Vrijednosti transaminaza u serumu treba mjeriti prije započinjanja ove terapije, na svake dvije nedjelje u prva tri mjeseca terapije i potom jednom mjesečno. Ako se razviju klinički simptomi ili znaci koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah treba izmjeriti vrijednosti transaminaza u serumu. Ako u bilo kom trenutku vrijednost ALT ili AST pređe petostruku vrijednost gornje granice normale, terapiju treba odmah obustaviti i pažljivo pratiti funkciju jetre. Terapija se može ponovo uvesti, sa smanjenom dozom, ali tek kada se vrijednosti funkcionalnih testova jetre vrate na početni nivo (vidjeti dio 4.2).

Ako pacijenti razviju tešku hepatotoksičnost (vrijednost ALT ili AST 20 puta veća od gornje granice normale) u bilo kom trenutku terapije, terapiju treba prekinuti i više je ne uvoditi kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja; stoga nema podataka koji bi podržali upotrebu lijeka Abirateron EG u ovoj populaciji.

Nema podataka o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti primjene višestrukih doza abirateron acetata kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). Primjenu lijeka Abirateron EG treba pažljivo procijeniti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, kod kojih korist primjene treba jasno da prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Abirateron EG se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

U periodu postmarketinškog praćenja, bili su prijavljeni rijetki slučajevi akutne insuficijencije jetre i fulminantnog hepatitisa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.).

Obustava primjene kortikosteroida i rješavanje stresnih situacija

Savjetuje se oprez i praćenje eventualne pojave adrenokortikalne insuficijencije ukoliko se kod pacijenata obustavi terapija prednizonom ili prednizolonom. Ako se nastavi sa davanjem lijeka Abirateron EG i pošto se obustavi primjena kortikosteroida, pacijente treba pratiti kako bi se na vrijeme uočili simptomi prekomjernog nivoa mineralokortikoida (vidjeti gore pomenute informacije).

Kod pacijenata koji primaju prednizon ili prednizolon, a koji su izloženi neuobičajenom stresu, može biti indikovana primjena povećanih doza kortikosteroida prije, tokom i poslije stresnih situacija.

Gustina kostiju

Kod muškaraca sa metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate može doći do smanjenja gustine kostiju. Kombinovana primjena lijeka Abirateron EG sa glukokokortikoidima može da pojača taj efekat.

Prethodna primjena ketokonazola

Može se očekivati niži stepen odgovora kod pacijenata koji su prethodno primali ketokonazol kao terapiju za karcinom prostate.

Hiperglikemija

Primjena glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, zato je neophodno često mjerenje vrijednosti šećera u krvi kod osoba sa dijabetesom.

Hipoglikemija

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije pri primjeni lijeka Abirateron EG u kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom kod osoba sa dijabetesom na pioglitazonu ili repEGlinidu (vidjeti dio 4.5); stoga je kod ovih osoba neophodno često mjerenje vrijednosti šećera u krvi.

Upotreba sa hemioterapijom

Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene lijeka Abirateron EG sa citotoksičnom hemioterapijom nije utvrđena (vidjeti dio 5.1).

Intolerancija na pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Mogući rizici

Anemija i seksualna disfunkcija se mogu javiti kod muškaraca sa metastatskim karcinomom prostate, uključujući i one koji su na terapiji abirateron acetatom.

Uticaj na skeletne mišiće

Slučajevi miopatije i rabodmiolize su prijavljeni kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat. Većina slučajeva se razvila unutar prvih 6 mjeseci terapije i povukla se nakon obustavljanja primjene abirateron acetata. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove za koje se zna da mogu da izazovu miopatiju/rabdomiolizu.

Interakcije sa drugim ljekovima

Primjenu snažnih induktora CYP3A4 tokom terapije treba izbjegavati, osim ukoliko ne postoji terapijska alternativa, zbog rizika od smanjenja izloženosti abirateronu (vidjeti dio 4.5).

Kombinacija abiraterona i prednizona/prednizolona sa radijumom-223

Terapija abirateronom i prednizonom/prednizolonom u kombinaciji sa Ra-223 je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3) usljed povećanog rizika za nastanak fraktura, kao i trenda povećanja mortaliteta među asimptomatskim, odnosno blEGo simptomatskim pacijentima sa karcinomom prostate, što je primijećeno u kliničkim studijama.

Preporuka je da se naredni tretman Ra-223 ne započinje bar 5 dana nakon posljednje primjene lijeka Abirateron EG u kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom.

Uticaj hrane na abirateron acetat

Primjena sa hranom značajno povećava resorpciju abirateron acetata. Efikasnost i bezbjednost nije utvrđena kada se uzima sa hranom, zato se ovaj lijek se ne smije uzimati sa hranom (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Interakcije sa drugim ljekovima

Mogući uticaj drugih ljekova na izloženost abirateronu

U kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika koji su prethodno dobijali snažan CYP3A4 induktor rifampicin, 600 mg tokom 6 dana, a zatim dobijali pojedinačnu dozu abirateron acetata od 1000 mg, srednja vrijednost PIK∞ abiraterona u plazmi je bila smanjena za 55%.

Snažne induktore CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion (Hypericum perforatum)) treba izbjegavati tokom terapije, osim ukoliko ne postoji terapijska alternativa.

U odvojenoj kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika, istovremena primjena sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku abiraterona.

Mogući uticaj na izloženost drugim ljekovima

Abirateron je inhibitor hepatičkih enzima CYP2D6 i CYP2C8 koji metabolišu ljekove. U studiji u kojoj je trebalo utvrditi dejstvo abirateron acetata (uz prednizon) na pojedinačnu dozu CYP2D6 supstrata dekstrometorfana, sistemska izloženost (PIK) dekstrometorfana povećana je približno 2,9 puta. PIK24 za dekstrorfan, aktivni metabolit dekstrometorfana, povećana je za približno 33%.

Savjetuje se oprez kada se abirateron acetat primjenjuje sa ljekovima koji se aktiviraju ili metabolišu putem CYP2D6, posebno sa ljekovima koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze ljekova koji imaju uzak terapijski indeks i koji se metabolišu putem CYP2D6. Primjeri ljekova koji se metabolišu putem CYP2D6 su metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (posljednja tri lijeka zahtijevajuCYP2D6 za formiranje aktivnih metabolita koji imaju analgetičko dejstvo).

U ispitivanju interakcija ljekova koji se metabolišu putem CYP2C8, kod zdravih ispitanika, vrijednost PIK pioglitazona je bila povećana za 46%, dok su vrijednosti PIK za M-III i M-IV, aktivne metabolite pioglitazona, bile smanjene za po 10%, kada se pioglitazon davao zajedno sa pojedinačnom dozom od 1000 mg abirateron acetata. Pacijente treba pažljivo pratiti za znake toksičnosti povezane sa CYP2C8 supstratom sa uskim terapijskim indeksom, ako se primjenjuju istovremeno. Primjeri ljekova koji se metabolišu putem CYP2C8 uključuju pioglitazon i repEGlinid (vidjeti dio 4.4).

In vitro, glavni metaboliti abirateron sulfat i N-oksid abirateron sulfat, pokazali su da inhibiraju hepatičko preuzimanje transporterom OATP1B1 i posljedično mogu da povećaju koncentraciju ljekova koji se eliminišu putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji bi potvrdili ovu interakciju zasnovanu na transporteru.

Primjena sa ljekovima koji produžavaju QT interval

S obzirom na to da androgen deprivaciona terapija može dovesti do prolongacije QT intervala, savjetuje se oprez kada se lijek Abirateron EG primjenjuje sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, ili sa ljekovima koji mogu da indukuju torsades de pointes, kao što su klasa IA antiaritmika (npr. hinidin, dizopiramid) ili klasa III antiaritmika (npr. amijodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici, itd.

Primjena sa spironolaktonom

Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može da poveća vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA). Primjena sa lijekom Abirateron EG se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o primjeni lijeka Abirateron EG tokom trudnoće, budući da ovaj lijek uopšte nije namijenjen za primjenu kod žena u reproduktivnom periodu.

Kontracepcija muškaraca i žena

Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Potrebno je da pacijenti koji su seksualno aktivni koriste kondom ako im je partnerka trudna. Ako pacijent ima seksualne odnose sa ženom koja je u reproduktivnom periodu, potrebno je da koristi kondom uz još neko efektivno sredstvo kontracepcije. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Lijek Abirateron EG nije namijenjen za primjenu kod žena i kontraindikovan je kod žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).

Dojenje

Lijek Abirateron EG nije namijenjen za primjenu kod žena.

Plodnost

Abirateron utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, ali su ovi efekti potpuno reverzibilni (vidjeti dio 5.3).

Lijek Abirateron EG nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

U analizi neželjenih reakcija kombinovanih kliničkih studija faze III sa abirateron acetatom, neželjene reakcije koje su zabilježene kod ≥10% pacijenata su bile periferni edemi, hipokalijemija, hipertenzija, infekcija urinarnog trakta i povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze. Druge važne neželjene reakcije uključuju srčane poremećaje, hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.

Lijek Abirateron EG može da izazove hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju tečnosti, kao farmakodinamske posljedice mehanizma dejstva. U studijama faze III, očekivane mineralokortikoidne neželjene reakcije bile su češće zabilježene kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat nego kod onih koji su dobijali placebo: hipokalijemija 18% prema 8%, hipertenzija 22% prema 16% i retencija tečnosti (periferni edemi) 23% prema 17%. Kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, hipokalijemija stepena 3 i 4, prema Zajedničkim kriterijumima terminologije za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (verzija 4.0)) je zabilježena kod 6% odnosno 1% pacijenata, hipertenzija stepena 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) je zabilježena su kod 7%, odnosno 5% pacijenata, a retencija tečnosti (periferni edemi) stepena 3 i 4 su zabilježeni kod 1%, odnosno 1% pacijenata. Mineralokortikoidne reakcije su generalno uspješno medicinski kontrolisane. Istovremena primjena kortikosteroida smanjuje incidencu i težinu ovih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U studijama sa pacijentima koji imaju metastatski uznapredovali karcinom prostate koji su primali LHRH analog, ili su prethodno bili podvrgnuti orhiektomiji, abirateron acetat je primjenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa niskim dozama prednizona ili prednizolona (bilo 5 mg ili 10 mg na dan zavisno od indikacije).

Neželjene reakcije zabilježene tokom kliničkih ispitivanja i u postmarketinškom periodu navedene su u Tabeli 1, po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti se definišu na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazivana po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom periodu

* Srčana insuficijencija uključuje i kongestivnu srčanu insuficijenciju, disfunkciju lijeve komore i smanjenje ejekcione frakcije.

** Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture osim patoloških fraktura.

a Spontani izvještaji iz postmarketinškog iskustva.

b Povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje vrijednosti aspartat aminotransferaze, uključujući povećanje vrijednosti ALT, povećanje vrijednosti AST i abnormalnu funkciju jetre.

Kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat zabilježene su sljedeće neželjene reakcije stepena 3 prema CTCAE (verzija 4.0): hipokalijemija 5%; infekcija urinarnog trakta 2%; povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze 4%; hipertenzija 6%; frakture 2%; periferni edemi, srčana insuficijencija i atrijalna fibrilacija, po 1%. Hipertrigliceridemija i angina pektoris stepena 3 prema CTCAE (verzija 4.0) javile su se kod < 1% pacijenata. Infekcija urinarnog trakta, povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze, hipokalijemija, srčana insuficijencija, atrijalna fibrilacija i frakture stepena 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabilježeni su kod < 1% pacijenata.

Veća incidenca hipertenzije i hipokalijemije je uočena kod hormonski osjetljive populacije (studija 3011). Hipertenzija je bila prijavljena kod 36,7% pacijenata kod hormonski osjetljive populacije (studija 3011) u odnosu na 11,8% pacijenata u studiji 301, odnosno 20,2% pacijenata u studiji 302. Hipokalijemija je zabilježena kod 20,4% pacijenata kod hormonski osjetljive populacije (studija 3011) u odnosu na 19,2% pacijenata u studiji 301, odnosno 14,9% pacijenata u studiji 302.

Incidenca i težina neželjenih događaja je bila veća u podgrupi pacijenata sa početnom vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa 2 (prema klasifikaciji Istočne kooperativne onkološke grupe; engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)), kao i kod starijih pacijenata (≥75 godina).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kardiovaskularne reakcije

Iz tri studije faze III isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 mjeseci, teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom klase III ili IV po klasifikaciji NYHA (studija 301) ili srčanom insuficijencijom klase II ili IV po klasifikaciji NYHA (studije 3011 i 302) ili kod kojih je ejekciona frakcija srca < 50%. Svi uključeni pacijenti (i oni koji su uzimali aktivnu supstancu i oni koji su dobijali placebo) istovremeno su bili podvrgnuti androgen deprivacionoj terapiji, uglavnom upotrebom analoga LHRH, što je bilo udruženo sa pojavom dijabetesa, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja i iznenadne srčane smrti. Incidenca kardiovaskularnih neželjenih reakcija u studijama faze III kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo bila je sljedeća: atrijalna fibrilacija 2,6% u odnosu na 2,0%, tahikardija 1,9% u odnosu na 1,0%, angina pektoris 1,7% u odnosu na 0,8%, srčana insuficijencija 0,7% u odnosu na 0,2% i aritmija 0,7% u odnosu na 0,5%.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost sa povišenim vrijednostima ALT, AST i ukupnog bilirubina zabilježena je kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat. U kliničkim studijama faze III, hepatotoksičnost stepena 3 i 4 (npr. vrijednosti ALT ili AST povišene > 5 x iznad gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) ili povećanje bilirubina > 1,5 x GGN) zabilježena je kod približno 6% pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, najčešće tokom prva 3 mjeseca po započinjanju terapije. U studiji 3011, hepatotoksičnost stepena 3 ili 4 je zabilježena kod 8,4% pacijenata koji su uzimali abirateron acetat. Deset pacijenata koji su uzimali abirateron acetat su bili isključeni iz studije zbog hepatotoksičnosti; dva pacijenta su imala hepatotoksičnost stepena 2, šest pacijenata je imalo hepatotoksičnost stepena 3, i dva pacijenta su imala stepen 4 hepatotoksičnosti. Hepatotoksičnost nije bila uzrok smrti kod pacijenata u studiji 3011. U kliničkim studijama faze III, vjerovatnoća da će doći do povećanja vrijednosti funkcionalnih testova jetre bila je veća kod pacijenata kojima je vrijednost ALT ili AST bila povećana i prije uvođenja ispitivane terapije u odnosu na one pacijente čije su početne vrijednosti bile normalne. Kada je zabilježen porast vrijednosti ALT ili AST > 5 x GGN, ili povećanja vrijednosti bilirubina > 3 x GGN, abirateron acetat je obustavljan privremeno ili trajno. U dva slučaja došlo je do izrazitog povećanja vrijednosti funkcionalnih testova jetre (vidjeti dio 4.4). Kod ova dva pacijenta kod kojih su na početku vrijednosti parametara funkcije jetre bile normalne, došlo je do porasta vrijednosti ALT ili AST od 15 do 40 x GGN i povećanja bilirubina od 2 do 6 x GGN. Po obustavi terapije, kod oba pacijenta došlo je do normalizacije vrijednosti funkcionalnih testova jetre i kod jednog pacijenta terapija je ponovo uvedena, a ovi skokovi se nijesu ponovili. U studiji 302, porast vrijednosti ALT ili AST stepena 3 ili 4 je bio zabilježen kod 35 (6,5%) pacijenata koji su uzimali abirateron acetat. Povećane vrijednosti aminotransferaza povukle su se kod svih osim kod 3 pacijenta (kod 2 pacijenta sa novim višestrukim metastazama na jetri i kod jednog pacijenta sa porastom vrijednosti AST približno 3 nedjelje nakon posljednje doze abirateron acetata). U kliničkim studijama faze III, prekid terapije zbog povećanja vrijednosti ALT i AST ili poremećaja funkcije jetre je bio prijavljen kod 1,1% pacijenata koji su uzimali abirateron acetat i 0,6% pacijenata koji su dobijali placebo; nijesu prijavljeni smrtni ishodi zbog hepatotoksičnog događaja.

U kliničkim ispitivanjima, rizik od hepatotoksičnosti smanjen je isključivanjem pacijenata sa hepatitisom kao postojećom bolešću ili značajnim abnormalnostima u funkcionalnim testovima jetre. Iz studije 3011 bili su isključeni pacijenti sa početnom vrijednošću ALT i AST > 2,5 x GGN, bilirubinom > 1,5 x GGN ili pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom ili hroničnim oboljenjem jetre; pacijenti sa ascitesom ili sa poremećajem krvarenja kao posljedicom disfunkcije jetre. U studiji 301, pacijenti sa početnim vrijednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN i odsustvom metastaza na jetri i pacijenti sa metastazama na jetri i vrijednostima ALT i AST > 5 x GGN su bili isključeni. U studiji 302, pacijenti sa metastazama na jetri nijesu bili podobni, a pacijenti sa početnim vrijednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN su bili isključeni. Povećanje vrijednosti funkcionalnih testova jetre kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima rješavalo se odlučnim prekidom terapije i dozvolom da se ona ponovo uvede tek pošto se vrijednosti ovih testova vrate na one koje je pacijent imao na početku ispitivanja (vidjeti dio 4.2). Terapija nije ponovo uvođena kod pacijenata čije su vrijednosti ALT ili AST dostizale > 20 x GGN. Nije poznato koliko je bezbjedno da se kod ovih pacijenata terapija ponovo uvodi. Mehanizam hepatotoksičnosti nije razjašnjen.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Iskustvo vezano za predoziranje abirateron acetatom kod ljudi je ograničeno.

Nema specifičnog antidota. U slučaju predoziranja, treba obustaviti davanje lijeka i preduzeti opšte suportivne mjere, uključujući monitoring za aritmije, hipokalijemiju i znake i simptome retencije tečnosti. Treba kontrolisati i funkciju jetre.

Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, ostali hormonski antEGonisti i srodni ljekovi

ATC kod: L02BX03

Mehanizam dejstva

Abirateron acetat se in vivo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Tačnije, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Ovaj enzim je eksprimiran i neophodan za biosintezu androgena u tkivima tumora testisa, nadbubrega i prostate. CYP17 katalizuje konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore testosterone, DHEA 17α-hidroksilacijom i androstendion, cijepanjem C17,20. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećane produkcije mineralokortikoida u nadbubrežnim žlijezdama (vidjeti dio 4.4).

Androgen-senzitivni karcinom prostate odgovara na terapiju kojom se snižavaju koncentracije androgena. Androgen deprivacione terapije kao što je terapija analozima LHRH ili orhiektomija, smanjuju stvaranje androgena u testisima, ali ne utiču na stvaranje androgena u nadbubrežnim žlijezdama ili u tumoru. Terapija abirateron acetatom smanjuje koncentraciju testosterona u serumu ispod nivoa detekcije (pri primjeni komercijalnih testova) kada se daje u kombinaciji sa LHRH analozima (ili uz orhiektomiju).

Farmakodinamska dejstva

Abirateron acetat snižava koncentraciju testosterona i drugih androgena u serumu do manjih nivoa od onih koji se postižu primjenom samih analoga LHRH ili orhiektomijom. Ovo je rezultat selektivne inhibicije CYP17 enzima koji je neophodan za biosintezu androgena. Antigen specifičan za prostatu (PSA) služi kao biomarker kod pacijenata sa karcinomom prostate. U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata koji nijesu odgovorili na prethodnu hemioterapiju taksanima, kod 38% pacijenata koji su uzimali abirateron acetat i kod 10% pacijenata koji su dobijali placebo, postignuto je smanjenje vrijednosti PSA za najmanje 50% u odnosu na početne vrijednosti.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost je utvrđena u tri multicentrične, randomizovane placebo-kontrolisane kliničke studije faze III (studije 3011, 302 i 301) kod pacijenata sa mHSPC i mCRPC. Studija 3011 je obuhvatila pacijente sa novodijEGnostifikovanim (unutar 3 mjeseca od randomizacije) mHSPC koji su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognostički faktori visokog rizika su bili definisani kao najmanje 2 od sljedeća 3 faktora rizika: (1) Gleason skor ≥8; (2) postojanje 3 ili više lezija na snimku kostiju; (3) prisustvo mjerljivih visceralnih (isključujući oboljenja limfnih nodusa) metastaza. U aktivnoj grupi (grupa koja uzima aktivnu supstancu), abirateron acetat je bio primijenjen u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona od 5 mg jednom dnevno uz androgen deprivacionu terapiju (ADT) (LHRH EGonisti ili orhiektomija) što je bila standardna terapija. Pacijenti u kontrolnoj grupi su primili ADT i placebo umjesto abirateron acetata i prednizona. Studija 302 je uključivala pacijente koji nijesu primali docetaksel, dok su u studiju 301 bili uključeni pacijenti koji su prethodno primali docetaksel. Pacijenti su primali neki LHRH analog ili su prethodno podvrgnuti orhiektomiji. U aktivnoj grupi, abirateron acetat je primjenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa niskom dozom prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta na dan. Pacijenti u kontrolnoj grupi su dobijali placebo u kombinaciji sa niskom dozom prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta na dan.

Same promjene u koncentraciji PSA u serumu ne predviđaju uvijek kliničku korist. Prema tome, u svim studijama je bilo preporučeno da pacijenti nastave sa terapijom primijenjenom u studiji, dok se ne dostignu kriterijumi za prekidanje terapije kako je navedeno u daljem tekstu za svaku studiju.

U svim studijama primjena spironolaktona nije bila dozvoljena, jer se spironolakton vezuje za androgene receptore i može da poveća vrijednost PSA.

Studija 3011 (pacijenti sa novodijEGnostifikovanim mHSPC visokog rizika)

U studiji 3011 (n=1199), prosječna starost uključenih pacijenata je bila 67 godina. Broj pacijenata koji su uzimali lijek abirateron acetat prema rasnim grupama, bio je sljedeći: bijela rasa 832 (69,4%), azijati 246 (20,5%), crna rasa ili afroamerikanci 25 (2,1%), ostali 80 (6,7%), nepoznato/neprijavljeno 13 (1,1%), i 3 (0,3%) američka indijanca ili domoroca sa Aljaske. Vrijednost ECOG funkcionalnog statusa je bila 0 ili 1 za 97% pacijenata. Pacijenti sa potvrđenim metastazama na mozgu, nekontrolisanom hipertenzijom, izraženim srčanim oboljenjem ili sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II do IV su bili isključeni. Pacijenti koji su prethodno bili podvrgnuti farmakoterapiji, radioterapiji ili hirurškom zahvatu za metastatski karcinom prostate su bili isključeni. Izuzetak su bili pacijenti sa do 3 mjeseca androgen deprivacione terapije (ADT) ili 1 ciklusom palijativne radijacije ili hirurškim zahvatom za liječenje simptoma koji su rezultat metastatskog oboljenja. Koprimarni parametri praćenja efikasnosti su bili ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival, rPFS). Medijana početne vrijednosti rezultata bola, mjereno prema kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) je bila 2,0 i u aktivnoj i u placebo grupi. Dodatno uz koprimarne krajnje tačke praćenja ishoda, korist je takođe procjenjivana i vremenom do pojave događaja povezanih sa kostnim sistemom (engl. skeletal-related event, SRE), vremenom do sljedeće terapije za karcinom prostate, vremenom do započinjanja hemioterapije, vremenom do progresije bola i vremenom do progresije vrijednosti PSA. Terapija se nastavila do progresije bolesti, povlačenja pristanka, pojave neprihvatljive toksičnosti ili smrti.

Preživljavanje bez radiografske progresije je bilo definisano kao vrijeme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti zbog bilo kog uzroka. Radiografska progresija je uključivala progresiju prema snimcima kostiju (prema modifikovanim PCWG2 kriterijumima) ili progresiju lezija mekog tkiva prema CT-u ili MR-u (prema kriterijumima RECIST 1,1).

Zabilježena je značajna razlika u rPSF između ispitivanih grupa (vidjeti Tabelu 2 i Sliku 1.)

Tabela 2: Preživljavanje bez radiografske progresije – stratifikovana analiza; populacija predviđena za liječenje (engl. Intent–to-treat) (Studija PCR3011)

Napomena: +=cenzurisano opažanje, NP=nije procjenjivo. Radiografska progresija i smrt su uzeti u obzir pri definisanju rPFS događaja. AA-P=ispitanici koji su primili abirateron acetat i prednizon.

CI – interval pouzdanosti

a p-vrijednost je iz log-rank testa stratifikovanog prema vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne ili prisutne).

b Odnos rizika je iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika. Odnos rizika <1 je u korist AA-P.

Slika 1: Kaplan-Meier-ov grafički prikaz preživljavanja bez radiografske progresije; populacija predviđena za liječenje (Studija PCR3011)

Statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljavanju u korist grupe koja je uzimala AA-P sa androgen deprivacionom terapijom (ADT) bilo je zabilježeno sa 34%-nim smanjenjem rizika od smrti u odnosu na grupu koja je dobijala placebo sa androgen deprivacionom terapijom (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001) (vidjeti Tabelu 3 i Sliku 2).

Tabela 3: Ukupno preživljavanje pacijenata liječenih abirateron acetatom ili placebom (Studija PCR3011); analiza podataka populacije predviđene za liječenje

NP=nije procjenjivo. AA-P=ispitanici koji su primili abirateron acetat i prednizon.

CI – interval pouzdanosti

Odnos rizika je iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika. Odnos rizika <1 je u korist AA-P

Slika 2: Kaplan-Meier-ov grafički prikaz ukupnog preživljavanja; analiza populacije predviđene za liječenje (Studija PCR3011)

Analize podgrupa dosljedno ukazuju na prednost terapije abirateron acetatom. Terapijski efekat abirateron acetata i prednizona na preživljavanje bez radiografske progresije bolesti i ukupno preživljavanje u svim prethodno definisanim podgrupama je bio povoljan i u skladu sa cjelokupnom ispitivanom populacijom. Jedini izuzetak je podgrupa sa ECOG rezultatom 2, gdje nije zabilježen napredak, međutim, mala veličina uzorka (n=40) ograničava izvođenje bilo kakvog značajnog zaključka.

Pored navedenih poboljšanja vezanih za ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije bolesti, korist abirateron acetata je dokazana u odnosu na placebo i u svim prospektivno-definisanim sekundarnim krajnjim tačkama.

Studija 302 (pacijenti koji nijesu primali hemioterapiju)

U ovu studiju su uključeni pacijenti koji nijesu primali hemioterapiju, asimptomatični ili sa blEGim simptomima, i kod kojih hemioterapija još uvijek nije bila klinički indikovana. Rezultat 0-1 na kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) za najjači bol u posljednja 24 sata se smatrao asimptomatskim, a rezultat 2-3 je smatran blEGo simptomatski.

U studiji 302 (n=1088), prosječna starost uključenih pacijenata je bila 71 godina za pacijente koji su uzimali abirateron acetat uz prednizon ili prednizolon, i 70 godina za pacijente koji su dobijali placebo uz prednizon ili prednizolon. Broj pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, prema rasnim grupama, bio je sljedeći: bijela rasa 520 (95,4%), crna rasa 15 (2,8%), azijati 4 (0,7%) i ostali 6 (1,1%). ECOG fukcionalni status je bio 0 za 76% pacijenata, i 1 za 24% pacijenata u obje grupe. 50% pacijenata su imali samo metastaze na kostima, dodatnih 31% pacijenata je imalo metastaze na kostima i mekim tkivima ili limfnim nodusima, dok je 19% pacijenata imalo samo metastaze na mekom tkivu ili limfnom nodusu. Pacijenti sa visceralnim mestastazama su bili isključeni. Koprimarni parametri praćenja efikasnosti bili su ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Dodatno uz koprimarne parametre praćenja ishoda, korist je takođe procjenjivana vremenom do uzimanja opijata za bol karcinomskog porijekla, vremenom do započinjanja citotoksične hemioterapije, vremenom do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1 i vremenom do progresije vrijednosti PSA zasnovanom na kriterijumu Radne grupe za karcinom prostate 2 (engl. Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2). Terapije u studiji su bile prekinute kada je nedvosmisleno došlo do kliničke progresije. Terapije su takođe bile prekinute u vrijeme potvrđene radiografske progresije po nahođenju istraživača.

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) je procijenjeno upotrebom sekvencijalnog snimanja (engl. sequential imEGing studies), kao što je definisano PCWG2 kriterijumima (za lezije na kostima) i modifikovanim Kriterijumima za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (za lezije na mekim tkivima). U analizi rPFS je korišćen centralni pregled radiografske procjene progresije.

U planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj, 150 (28%) pacijenata koji su dobili lijek abirateron acetat i 251 (46%) pacijenata koji su dobili placebo, imali su radiografske dokaze progresije ili su umrli. Primijećena je značajna razlika u rPFS između terapijskih grupa (vidjeti Tabelu 4 i Sliku 3).

Tabela 4: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod pacijenata koji su dobijali abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

NP- Nije procijenjeno

* p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema početnoj vrijednosti ECOG statusa (0 ili 1)

**Odnos rizika <1 daje prednost abirateron acetatu

Slika 3: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske progresije kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

AA = Abirateron acetat

Ipak, nastavljeno je prikupljanje podataka o ispitanicima do druge interim analize ukupnog preživljavanja (OS). Radiografska procjena rPFS od strane istraživača, izvršena je kao analiza praćenja osjetljivosti i prikazana je u Tabeli 5 i na Slici 4.

Šest stotina i sedam (607) ispitanika je imalo radiografsku progresiju ili su umrli: 271 (50%) u grupi koja je uzimala abirateron acetat i 336 (62%) u grupi koja je uzimala placebo. Terapija abirateron acetatom smanjuje rizik od radiografske progresije ili smrti za 47% u odnosu na placebo (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p<0,0001). Medijana rPFS je 16,5 mjeseci u grupi koja je uzimala abirateron acetat i 8,3 mjeseca u grupi koja je dobijala placebo.

Tabela 5: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod pacijenata koji su primali abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

* p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema početnoj vrijednosti ECOG statusa (0 ili 1)

**Odnos rizika <1 daje prednost abirateron-acetatu

Slika 4: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske progresije kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju (druga interim analiza ukupnog preživljavanja (OS) - procjena istraživača)

AA = Abirateron acetat

Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena nakon 333 zabilježena smrtna ishoda. Studija je bila otvorena (engl. unblinded) na osnovu uočene značajne kliničke koristi i pacijentima iz placebo grupe bila je ponuđena terapija abirateron acetatom. Ukupno preživljavanje je bilo duže sa abirateron acetatom nego sa placebom, sa smanjenjem rizika od smrti od 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ali rezultati za ukupno preživljavanje (OS) nijesu bili kompletni i rezultati interim analize nijesu dostigli unaprijed utvrđenu granicu obustavljanja za statističku značajnost (vidjeti Tabelu 6). Nastavljeno je praćenje preživljavanja nakon ove interim analize (IA).

Planirana završna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena nakon 741 zabilježena smrtna ishoda (medijana praćenja od 49 mjeseci). Umrlo je 65% (354 od 546) pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, u poređenju sa 71% (387 od 542) pacijenata koji su dobijali placebo. Dokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljavanja u korist grupe koja je uzimala abirateron acetat sa smanjenjem rizika od smrti od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanjem medijane vremena ukupnog preživljavanja od 4,4 mjeseca (abirateron acetat 34,7 mjeseca; placebo 30,3 mjeseca) (vidjeti Tabelu 6 i Sliku 5). Ovo poboljšanje je dokazano iako je 44% pacijenata u placebo grupi dobilo lijek abirateron acetat kao narednu terapiju.

Tabela 6: Studija 302: Ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

NP- Nije procijenjeno

CI – interval pouzdanosti

*p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema početnoj vrijednosti ECOG statusa (0 ili 1)

**Odnos rizika <1 daje prednost abirateron acetatu.

Slika 5: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju, završna analiza

AA = Abirateron acetat

Pored uočenih poboljšanja u ukupnom preživljavanju i rPFS, korist terapije abirateron acetatom u odnosu na placebo je pokazana u svim sekundarnim parametrima praćenja ishoda:

• Vrijeme do progresije vrijednosti PSA zasnovano na kriterijumima PCWG2: Medijana vremena do progresije vrijednosti PSA je bila 11,1 mjesec za pacijente koji su uzimali abirateron acetat, i 5,6 mjeseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Vrijeme do progresije vrijednosti PSA je bilo približno udvostručeno sa terapijom abirateron acetatom (HR=0,488). Udio ispitanika sa potvrđenim PSA odgovorom je bio veći u grupi koja je uzimala lijek abirateron acetat nego u grupi koja je dobijala placebo (62% prema 24%; p<0,0001). Od ispitanika sa mjerljivim oboljenjem mekog tkiva koji su uzimali abirateron acetat, značajno je povećan broj potpunih ili djelimičnih tumorskih odgovora.
• Vrijeme do upotrebe opijata za karcinomski bol: Medijana vremena do upotrebe opijata za bol usljed karcinoma prostate, u vrijeme završne analize, bila je 33,4 mjeseca za pacijente koji su uzimali abirateron acetat, dok je u grupi koja je dobijala placebo bilo 23,4 mjeseca (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p<0,0001).
• Vrijeme do započinjanja citotoksične hemioterapije: Medijana vremena do započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 25,2 mjeseca kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, i 16,8 mjeseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
• Vrijeme do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1: Medijana vremena do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1 je bila 12,3 mjeseca kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, i 10,9 mjeseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Sljedeći parametri efikasnosti studije su pokazali statistički značajnu prednost u korist terapije abirateron acetatom:

Objektivni odgovor: Objektivni odgovor je definisan kao udio ispitanika sa mjerljivom bolešću (prisustvo najmanje jedne mjerljive lezije, engl. measurable disease) koji su dostigli potpun ili djelimičan odgovor prema RECIST kriterijumima (bilo je potrebno da polazna veličina limfnog nodusa bude ≥ 2 cm, da bi se smatrao ciljnom lezijom). Udio ispitanika sa mjerljivom bolešću na početku terapije koji su imali objektivni odgovor bio je 36% u grupi koja je uzimala abirateron acetat, i 16% u grupi koja je dobijala placebo (p<0,0001).

Bol: Terapija abirateron acetatom značajno je smanjila rizik od progresije intenziteta prosječnog bola za 18% u poređenju sa placebom (p=0,0490). Medijana vremena do progresije je bila 26,7 mjeseci u grupi pacijenata koja je uzimala abirateron acetat, i 18,4 mjeseca u grupi koja je dobijala placebo.

Vrijeme do smanjenja FACT-P (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) (ukupan rezultat): Terapija abirateron acetatom smanjila je rizik od smanjenja FACT-P (ukupan rezultat) za 22% u poređenju sa placebom (p=0,0028). Medijana vremena do pada FACT-P (ukupan rezultat) je bila 12,7 mjeseci u grupi koja je uzimala abirateron acetat, i 8,3 mjeseca u grupi koja je dobijala placebo.

Studija 301 (pacijenti koji su prethodno primili hemioterapiju)

Studija 301 je uključila pacijente koji su prethodno primali docetaksel. Nije bilo potrebno da kod pacijenata koji su primali docetaksel dođe do progresije bolesti, jer je toksičnost ove hemioterapije mogla da dovede do prekida terapije. Pacijenti su održavani na ispitivanoj terapiji sve do progresije vrijednosti PSA (potvrđeni rast od 25% u odnosu na početne/najniže vrijednosti za svakog pacijenta) uz protokolom definisanu radiografsku progresiju i simptomatsku ili kliničku progresiju. Iz ove studije isključeni su pacijenti koji su prethodno primali ketokonazol kao terapiju za karcinom prostate. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje.

Srednja starost uključenih pacijenata bila je 69 godina (raspon 39-95). Broj pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, prema rasnim grupama bio je sljedeći: bijela rasa 737 (93,2%), crna rasa 28 (3,5%), azijati 11 (1,4%) i ostali 14 (1,8%). Prema ECOG klasifikaciji, 11% uključenih pacijenata imalo je rezultat 2; 70% pacijenata je imalo radiografske dokaze progresije bolesti sa ili bez progresije vrijednosti PSA; 70% pacijenata je prethodno primilo jednu citotoksičnu terapiju, a 30% pacijenata je primilo dvije citotoksične terapije. Metastaze na jetri su bile prisutne kod 11% pacijenata koji su uzimali abirateron acetat.

U planiranoj analizi sprovedenoj nakon 552 zabilježena smrtna ishoda, umrlo je 42% (333 od 797) pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, u poređenju sa 55% (219 od 398) pacijenata koji su dobijali placebo. Kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat zabilježeno je statistički značajno poboljšanje u medijani ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu 7).

Tabela 7: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

CI – interval pouzdanosti

a p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa (0-1 ili 2), rezultatu bola (prisutan ili odsutan), broju prethodnih režima hemioterapije (1 ili 2), i tipu progresije bolesti (samo PSA ili radiografska progresija).

b Odnos rizika je izveden iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika. Odnos rizika <1 daje prednost abirateron acetatu.

U svim vremenskim tačkama u kojima su rađene procjene poslije nekoliko početnih mjeseci terapije, preživio je veći udio pacijenata koji su uzimali abirateron acetat u poređenju sa udjelom pacijenata koji su dobijali placebo (vidjeti Sliku 6).

Slika 6: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

AA=abirateron acetat

Analize preživljavanja po podgrupama pokazale su dosljednu korist od terapije abirateron acetatom, kada se radi o preživljavanju (vidjeti Sliku 7).

Slika 7: Ukupno preživljavanje, po podgrupama: odnos rizika i interval pouzdanosti 95%

AA=abirateron acetat; BPI=Kratak upitnik za bol; CI= interval pouzdanosti; ECOG=Funkcionalni status prema klasifikaciji Istočne kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG); HR=odnos rizika; NP=nije procjenjivo

Uz zabilježeno poboljšanje u ukupnom preživljavanju, svi sekundarni parametri praćenja efikasnosti studije dali su prednost abirateron acetatu i bili su statistički značajni nakon podešavanja za višestruka ispitivanja:

• Pacijenti koji su uzimali abirateron acetat pokazali su značajno veću stopu odgovora na terapiju, mjerenu preko vrijednosti ukupnog PSA (koja se definiše kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu vrijednost), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo, 38% naspram 10%, p < 0,0001.
• Medijana vremena do progresije vrijednosti PSA iznosila je 10,2 mjeseci za pacijente koji su uzimali abirateron acetat i 6,6 mjeseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
• Medijana preživljavanja bez radiografske progresije iznosila je 5,6 mjeseci za pacijente koji su uzimali abirateron acetat, i 3,6 mjeseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Bol

Udio pacijenata sa ublaženim bolom bio je statistički značajno veći u grupi koja je uzimala abirateron acetat nego onoj koja je dobijala placebo (44% naspram 27%, p=0,0002). Pacijent koji reEGuje na ublažavanje bola definiše se kao onaj kod koga se postiže smanjenje intenziteta najjačeg bola za najmanje 30% u odnosu na početnu vrijednost dobijenu prema kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata, bez ikakvog povećanja upotrebe analgetika u dva uzastopna ocjenjivanja u razmaku od četiri nedjelje. Analiza ublažavanja bola rađena je samo kod pacijenata kod kojih je početni intenzitet bola ≥ 4 i pri najmanje još jednom rezultatu procjene intenziteta bola nakon početka terapije (N=512).

Manji udio pacijenata koji su uzimali abirateron acetat imao je progresiju bola u poređenju sa onima koji su dobijali placebo poslije 6 mjeseci (22% naspram 28%), 12 mjeseci (30% naspram 38%) i 18 mjeseci (35% naspram 46%). Progresija bola je definisana kao porast intenziteta najjačeg bola za ≥ 30% u odnosu na početnu vrijednost dobijenu prema kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata, bez smanjenja upotrebe analgetika u dva uzastopna ocjenjivanja, ili povećana upotreba analgetika za ≥ 30% zabilježena u dva uzastopna ocjenjivanja. Vrijeme do progresije bola na 25. percentilu iznosilo je 7,4 mjeseci u grupi koja je uzimala abirateron acetat, prema 4,7 mjeseci u grupi koja je dobijala placebo.

Događaji povezani sa kostnim sistemom

Manji udio pacijenata u grupi koja je uzimala abirateron acetat imao je događaje u vezi sa kostnim sistemom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo poslije 6 mjeseci (18% naspram 28%), 12 mjeseci (30% naspram 40%), i 18 mjeseci (35% naspram 40%). Vrijeme do prvog događaja povezanog sa kostnim sistemom na 25. percentilu u grupi koja je uzimala abirateron acetat bilo je dva puta duže nego kod kontrolne grupe, odnosno 9,9 mjeseci naspram 4,9 mjeseci. Događaj povezan sa kostnim sistemom definisan je kao patološka fraktura, kompresija kičmene moždine, palijativno zračenje kosti, ili hirurška intervencija na kosti.

Pedijatrijska populacija

Evropska EGencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja abirateron acetata u svim podgrupama pedijatrijske populacije u uznapredovalom karcinomu prostate. Vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.

Nakon primjene abirateron acetata, farmakokinetika abiraterona ispitivana je na zdravim ispitanicima, pacijentima sa uznapredovalim metastatskim karcinomom prostate i ispitanicima bez karcinoma sa bubrežnom ili hepatičkom insuficijencijom. Abirateron acetat se in vivo brzo konvertuje u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (vidjeti dio 5.1).

Resorpcija

Nakon oralne primjene abirateron acetata na prazan stomak, vrijeme postizanja maksimalne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi približno 2 sata.

Primjena abirateron acetata sa hranom, u poređenju sa primjenom na prazan stomak (našte) dovodi do povećanja srednje sistemske izloženosti abirateronu, do 10 puta (PIK) i do 17 puta (Cmax), zavisno od sadržaja masti u obroku. Uzimajući u obzir normalne varijacije u sadržaju i sastavu obroka, uzimanje lijeka Abirateron EG uz obroke može dovesti do velikih varijacija u izloženosti lijeku. Prema tome, lijek Abirateron EG se ne smije uzimati sa hranom. Abirateron EG tablete se moraju uzeti u jednoj dozi jedanput na dan na prazan želudac. Lijek Abirateron EG se mora uzimati najmanje dva sata poslije jela, a hrana se ne smije jesti barem jedan sat nakon uzimanja lijeka Abirateron EG. Tablete se moraju progutati cijele, sa vodom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezivanje 14C-abiraterona za proteine plazme u humanoj plazmi iznosi 99,8%. Prividni volumen distribucije je procijenjen na 5.630 l, što govori da se abirateron ekstenzivno distribuira u periferna tkiva.

Biotransformacija

Nakon oralne primjene 14C-abirateron acetata u vidu kapsula, abirateron acetat se hidrolizuje u abirateron, koji se dalje metaboliše putem sulfacije, hidroksilacije i oksidacije, prvenstveno u jetri. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (približno 92%) se nalazi u obliku metabolita abiraterona. Od 15 detektabilnih, 2 glavna metabolita, abirateron sulfat i N-oksid abirateron sulfat, čine približno 43% ukupne radioaktivnosti.

Eliminacija

Srednje poluvrijeme eliminacije abiraterona u plazmi iznosi približno 15 časova na osnovu podataka dobijenih na zdravim ispitanicima. Po oralnoj primjeni 1000 mg 14C-abirateron acetata, oko 88% radioaktivne doze se izlučuje fecesom, a 5% urinom. Glavna jedinjenja prisutna u fecesu su nepromijenjen abirateron acetat (55% date doze) i abirateron (22% date doze).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika abirateron acetata poređena je kod ispitanika sa blEGim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, odnosno B) i kontrolne grupe zdravih ispitanika. Sistemska izloženost abirateronu nakon jedne oralne doze od 1000 mg povećava se za oko 11% kod ispitanika sa blEGim oštećenjem funkcije jetre, a 260% kod onih koji čija je funkcija jetre umjereno oštećena. Srednje poluvrijeme eliminacije abiraterona je produženo na oko 18 časova kod ispitanika sa blEGim oštećenjem funkcije jetre, i na oko 19 časova kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

U drugoj studiji, ispitivana je famakokinetika abiraterona kod ispitanika sa teškim (n=8) oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Class C) i 8 kontrolnih zdravih ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, sistemska izloženost (PIK) abirateronu je bila povećana za oko 600%, dok je frakcija slobodnog lijeka bila povećana za 80%.

Nije potrebno prilEGođavanje doze kod pacijenata sa postojećim blEGim oštećenjem funkcije jetre. S druge strane, pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist jasno prevazilazi mogući rizik zahtijevaju pažljiv pristup pri primjeni abirateron acetata (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Abirateron acetat ne treba davati pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3, 4.4).

Ukoliko se tokom terapije kod pacijenata razvije hepatotoksičnost, obustava terapije i prilEGođavanje doze mogu biti neophodni (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Farmakokinetika abirateron acetata je upoređena kod pacijenata sa terminalnim oblikom bubrežne bolesti koji su na stabilnom programu hemodijalize sa kontrolnim ispitanicima normalne bubrežne funkcije. Sistemska izloženost abirateronu poslije pojedinačne oralne doze od 1000 mg nije povećana kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su na dijalizi. Davanje ovog lijeka pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije bubrega, ne iziskuje smanjenje doze (vidjeti dio 4.2). Međutim, nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa karcinomom prostate i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Stoga se kod ovih pacijenata savjetuje oprez.

U svim studijama toksičnosti na životinjama, koncentracije testosterona u krvi su bile značajno smanjene. Kao rezultat, uočene su promjene u vidu smanjene težine organa i morfoloških i/ili histopatoloških promjena na nivou reproduktivnih organa, nadbubrežnih žlijezda, hipofize i mliječnih žlijezda. Sve promjene su pokazale potpunu ili djelimičnu reverzibilnost. Promjene u reproduktivnim organima i androgen-senzitivnim organima su u skladu sa farmakologijom abiraterona. Sve hormonske promjene uslovljene terapijom su bile reverzibilne ili su pokazale tendenciju poboljšanja nakon 4-nedjeljnog perioda oporavka.

U studijama ispitivanja plodnosti kod ženki i mužjaka pacova, abirateron acetat je smanjio plodnost, što je bilo potpuno reverzibilno tokom 4 do 16 nedjelja nakon prestanka primjene abirateron acetata.

U ispitivanjima razvojne toksičnosti kod pacova, abirateron acetat je uticao na trudnoću, uključujući smanjenje fetalne težine i preživljavanje. Uočeni su efekti na spoljne genitalije, iako abirateron acetat nije bio teratogen.

U datim ispitivanjima plodnosti i razvojne toksičnosti koje su rađene na pacovima, svi efekti su bili povezani sa farmakološkom aktivnošću abiraterona.

Izuzev promjena na reproduktivnim organima koje su zabilježene u svim toksikološkim ispitivanjima na životinjama, pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Abirateron acetat nije bio karcinogen u 6-mjesečnom ispitivanju na transgenskim (Tg.rasH2) miševima. U 24-mjesečnom ispitivanju karcinogenosti kod pacova, abirateron acetat je povećao incidencu neoplazmi intersticijalnih ćelija u testisima. Smatra se da je ovaj nalaz povezan sa farmakološkim dejstvom abiraterona i da je specifičan za pacove. Abirateron acetat nije bio karcinogen kod ženki pacova.

Procjena rizika za okolinu

Aktivna supstanca, abirateron, pokazuje ekološki rizik za vodenu sredinu, naročito za ribe.

Abirateron EG, 500 mg, film tablete

Jezgro tablete:

• Kroskarmeloza natrijum
• Natrijum laurilsulfat
• Povidon, K 30 (E1201)
• Celuloza, mikrokristalna 102 (E460)
• Laktoza, monohidrat
• Silicijum dioksid koloidni bezvodni (E551)
• Magnezijum stearat (E470b)

Film omotač tablete:

• Polivinil alkohol (E1203)
• Titan dioksid (E171)
• Makrogol 3350 (E1521)
• Talk (E553b)
• Gvožđe oksid, crveni (E172)
• Gvožđe oksid, crni (E172)

Nije primjenjljivo.

36 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Abirateron EG, 500 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje lijeka je Al-OPA/Al/PVC blister ili Al-PVC/PE/PVDC blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Abirateron EG sadrži aktivnu supstancu abirateron acetat. Koristi se kod odraslih muškaraca u terapiji raka (karcinoma) prostate koji se proširio na druge djelove tijela. Lijek Abirateron EG sprječava da Vaš organizam proizvodi testosteron; ovo može da uspori rast raka prostate.

Kada se lijek Abirateron EG propiše u ranom stadijumu oboljenja, dok još uvijek postoji odgovor na hormonsku terapiju, koristi se sa terapijom koja snižava vrijednosti testosterona (androgen deprivaciona terapija).

Kada uzimate ovaj lijek, Vaš ljekar će Vam propisati još jedan lijek, koji se zove prednizon ili prednizolon. Na ovaj način se smanjuje mogućnost da dođe do visokog krvnog pritiska, da se u organizmu zadržava previše vode (retencija tečnosti), ili da se u krvi smanji koncentracija kalijuma.

Lijek Abirateron EG ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na abirateron acetat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• ako ste žena, a posebno ako ste trudni. Lijek Abirateron EG je namijenjen isključivo muškarcima.
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre,
• u kombinaciji sa radijumom-223 (koji se takođe koristi za liječenje raka prostate).

Nemojte uzimati ovaj lijek ako se na Vas odnosi bilo šta od gore navedenog. Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Abirateron EG:

• ako imate probleme sa jetrom,
• ako Vam je rečeno da imate visok krvni pritisak, srčanu insuficijenciju (slabost), ili smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi (smanjena koncentracija kalijuma u krvi može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma),
• ako ste imali druge probleme sa srcem ili krvnim sudovima,
• ako imate nepravilan ili ubrzan rad srca,
• ako imate kratak dah,
• ako Vam se uvećala tjelesna masa u kratkom vremenskom periodu,
• ako Vam otiču stopala, gležnjevi ili noge,
• ako ste ikada ranije, za liječenje raka prostate, uzeli lijek poznat pod imenom ketokonazol,
• o potrebi da ovaj lijek uzimate sa prednizonom ili prednizolonom,
• o mogućim dejstvima ovog lijeka na Vaše kosti,
• ako imate visoku koncentraciju šećera u krvi.

Recite Vašem ljekaru ako Vam je rečeno da imate bilo koje oboljenje srca ili krvnih sudova, uključujući poremećaj srčanog ritma (aritmija), ili ako uzimate ljekove za terapiju ovih oboljenja.

Recite Vašem ljekaru ako imate žutu prebojenost kože ili očiju, taman urin, tešku mučninu ili povraćanje, zato što to mogu biti znaci ili simptomi problema sa jetrom. Rijetko se može javiti oštećenje funkcije jetre (akutna slabost jetre), što može dovesti do smrti.

Može doći do smanjenja broja crvenih krvnih ćelija, smanjenog polnog nEGona (libido), mišićne slabosti i/ili bola u mišićima.

Lijek Abirateron EG se ne smije uzimati u kombinaciji sa radijumom-223 (Ra-223), usljed povećanog rizika za prelom kostiju ili smrti.

Ukoliko planirate da uzmete radijum-223 nakon terapije lijekom Abirateron EG i prednizonom/prednizolonom, neophodno je da sačekate 5 dana prije otpočinjanja terapije radijumom-223.

Ako nijeste sigurni da li se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete ovaj lijek.

Analiza krvi

Lijek Abirateron EG može uticati na Vašu jetru, a da Vi pri tome nemate nikakvih simptoma. Kada uzimate ovaj lijek, Vaš ljekar će periodično zatražiti analize Vaše krvi kako bi utvrdio da li ima bilo kakvih dejstava na Vašu jetru.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata. Ukoliko dijete ili adolescent slučajno proguta lijek Abirateron EG, odmah idite do bolnice i ponesite ovo uputstvo sa sobom, kako bi ga pokazali ljekaru u hitnoj službi.

Primjena drugih ljekova

Prije nego što uzmete bilo koji drugi lijek, posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati neki drugi lijek, uključujući i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Ovo je važno jer lijek Abirateron EG može pojačati dejstvo određenih ljekova, kao što su ljekovi za srce, sedativi (ljekovi za smirenje), pojedini ljekovi za dijabetes (šećernu bolest), biljni ljekovi (npr. kantarion) i drugi. Vaš ljekar će možda željeti da promijeni dozu ovih ljekova. Takođe, neki ljekovi mogu pojačati ili oslabiti dejstvo lijeka Abirateron EG. Ovo može dovesti do pojave neželjenih dejstava ili do toga da lijek Abirateron EG ne djeluje kako bi trebalo.

Primjena androgen deprivacione terapije može da poveća rizik od nastanka poremećaja srčanog ritma. Recite Vašem ljekaru ako uzimate ljekove:

• koji se koriste u terapiji poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron i sotalol);
• za koje je poznato da povećavaju rizik od nastanka poremećaja srčanog ritma [npr. metadon (koristi se za ublažavanje bola i dio je terapije detoksikacije za bolesti zavisnosti, moksifloksacin (antibiotik), antipsihotici (koriste se za ozbiljne mentalne bolesti)].

Recite Vašem ljekaru ako uzimate bilo koji od gore navedenih ljekova.

Uzimanje lijeka Abirateron EG sa hranom ili pićem

• Ovaj lijek se ne smije uzimati sa hranom (vidjeti dio 3).
• Uzimanje lijeka Abirateron EG sa hranom može da izazove neželjena dejstva.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek Abirateron EG nije namijenjen za primjenu kod žena.

• Ovaj lijek može da naškodi nerođenom djetetu ako ga uzimaju trudnice.
• Žene koje su trudne ili misle da su trudne treba da nose rukavice pri dodirivanju, odnosno rukovanju lijekom Abirateron EG.
• Ako imate polne odnose sa ženom koja može da zatrudni, koristite kondom i još jednu efektivnu metodu kontracepcije.
• Ako imate polne odnose sa trudnicom, koristite kondom da zaštitite nerođeno dijete.

Uticaj lijeka Abirateron EG na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije vjerovatno da će ovaj lijek da utiče na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama ili upotrebu alata.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Abirateron EG

Lijek Abirateron EG sadrži laktozu, monohidrat, i natrijum.

Lijek Abirateron EG sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je u suštini „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučeno doziranje

Preporučena doza je 1000 mg (četiri tablete od 250 mg ili dvije tablete od 500 mg) jednom dnevno.

Primjena lijeka Abirateron EG

- Ovaj lijek se uzima peroralno (na usta).

- Lijek Abirateron EG se ne smije uzimati sa hranom. Uzimanje lijeka Abirateron EG s hranom može rezultirati većom resorpcijom lijeka u tijelo od potrebne, što bi moglo dovesti do neželjenih dejstava.

- Uzmite lijek Abirateron EG jedanput na dan na prazan želudac. Lijek Abirateron EG se mora uzimati najmanje dva sata nakon jela, a hrana se ne smije jesti barem jedan sat nakon uzimanja lijeka Abirateron EG (vidjeti dio 2, "Uzimanje lijeka Abirateron EG sa hranom ili pićem").

- Tablete progutajte cijele sa vodom.

- Tablete nemojte lomiti.

- Lijek Abirateron EG se uzima sa lijekom koji se zove prednizon ili prednizolon. Uzmite prednizon ili prednizolon tačno onako kako Vam je to propisao Vaš ljekar.

- Treba da uzimate prednizon ili prednizolon svakoga dana dok uzimate lijek Abirateron EG.

- Doza prednizona ili prednizolona koju uzimate, može da se promijeni ako dođe do nekog hitnog medicinskog stanja. Vaš ljekar će Vam reći da li treba promijeniti dozu prednizona ili prednizolona koju uzimate. Nemojte prestati da uzimate prednizon ili prednizolon osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar.

Dok uzimate lijek Abirateron EG i prednizon ili prednizolon, Vaš ljekar može da Vam propiše i neke druge ljekove.

Ako ste uzeli više lijeka Abirateron EG nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka nego što je trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili idite u bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Abirateron EG

Ako zaboravite da uzmete lijek Abirateron EG ili prednizon/prednizolon, uzmite uobičajenu dozu narednog dana.

Ako zaboravite da uzmete lijek Abirateron EG ili prednizon/prednizolon više od jednog dana, bez odlEGanja se javite vašem ljekaru.

Ako prestanete da uzimate lijek Abirateron EG

Nemojte prestati da uzimate lijek Abirateron EG ili prednizon/prednizolon, osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Abirateron EG može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite da uzimate lijek Abirateron EG i odmah se javite ljekaru ako primijetite bilo šta od sljedećeg:

Mišićna slabost, trzaji mišića ili lupanje srca (palpitacije). Ovo mogu biti znaci da je koncentracija kalijuma u Vašoj krvi niska.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Oticanje nogu ili stopala usljed zadržavanja tečnosti, niska koncentracija kalijuma u krvi, povećanje vrijednosti funkcionalnih testova jetre, visok krvni pritisak, infekcije mokraćnih puteva, proliv.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Visoke vrijednosti masnoća u krvi, bol u grudnom košu, nepravilni srčani ritam (atrijalna fibrilacija), srčana slabost (srčana insuficijencija), ubrzani srčani rad, teška infekcija koja se zove sepsa, prelomi kostiju, smetnje pri varenju, krv u mokraći, osip.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

Poremećaj funkcije nadbubrežnih žlijezda (povezano sa poremećajima koncentracija soli i vode), poremećaj srčanog ritma (aritmija), mišićna slabost i/ili bol u mišićima.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Iritacija pluća (takođe poznata kao alergijski alveolitis).

Slabost funkcije jetre (takođe poznato kao akutna insuficijencija (slabost) jetre).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

Srčani udar, izmjene na EKG-u (elektrokardiogram) (produženje QT intervala), teške alergijske reakcije praćene otežanim gutanjem i disanjem; otečenim licem, usnama, jezikom, i grlom, ili ospom praćenom svrabom.

Kod muškaraca koji su na terapiji raka prostate može doći do gubitka kostne mase. Lijek Abirateron EG u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom može da poveća gubitak kostne mase.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Abirateron EG

Aktivna supstanca:

Abirateron EG, 500 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 500 mg abirateron acetata.

Pomoćne supstance:

Abirateron EG, 500 mg, film tablete

Jezgro tablete: kroskarmeloza natrijum; natrijum laurilsulfat; povidon, K 30 (E1201); celuloza, mikrokristalna 102 (E460); laktoza, monohidrat; silicijum dioksid koloidni bezvodni (E551); magnezijum stearat (E470b) (vidjeti dio 2. Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Abirateron EG);

Film omotač tablete: polivinil alkohol (E1203); titan dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b); gvožđe oksid, crveni (E172); gvožđe oksid, crni (E172).

Kako izgleda lijek Abirateron EG i sadržaj pakovanja

Abirateron EG, 500 mg, film tablete

Ljubičaste, ovalne film tablete sa utisnutim “500“ na jednoj strani sa dimenzijama 18.9 mm x 9.5 mm.

Unutrašnje pakovanje lijeka je Al-OPA/Al/PVC blister ili Al-PVC/PE/PVDC blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

STADA Arzneimittel AG

Stadastraße 2-18,

61118 Bad Vilbel, Njemačka

Remedica Ltd

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Kipar

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Abirateron EG, film tableta, 500mg, blister, 56 film tableta: 2030/22/2406 – 5579 od 29.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2022. godine