Zessly*

4. KLINIČKI PODACI

Reumatoidni artritis

Zessly je u kombinaciji s metotreksatom indiciran za smanjivanje znakova i simptoma te poboljšavanje fizičkih funkcija u:

· odraslih bolesnika s aktivnom bolešću čiji odgovor na antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat, nije odgovarajući.

· odraslih bolesnika s teškom, aktivnom i progresivnom bolešću, koji se prethodno nisu liječili metotreksatom ili drugim antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti.

U tim je populacijama bolesnika rendgenskim snimkama dokazano smanjenje brzine progresije oštećenja zglobova (vidjeti dio 5.1).

Crohnova bolest u odraslih bolesnika

Zessly je indiciran za:

· liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika koji nisu odgovorili na punu i odgovarajuću terapiju nekim kortikosteroidom i/ili imunosupresivom, odnosno u onih koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

· liječenje fistulirajuće, aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika koji nisu odgovorili na punu i odgovarajuću konvencionalnu terapiju (uključujući antibiotike, drenažu i imunosupresijsku terapiju).

Crohnova bolest u pedijatrijskih bolesnika

Zessly je indiciran za liječenje teške, aktivne Crohnove bolesti u djece i adolescenata u dobi između 6 i 17 godina, koji nisu odgovorili na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroid, imunomodulator i primarnu nutritivnu terapiju, te onih koji ne podnose takve vrste terapija ili su im

one kontraindicirane. Infliksimab je ispitivan samo u kombinaciji s konvencionalnom imunosupresivnom terapijom.

Ulcerozni kolitis

Zessly je indiciran za liječenje umjerenog do teškog, aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide

i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), odnosno koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Ulcerozni kolitis u pedijatrijskih bolesnika

Zessly je indiciran za liječenje teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u djece i adolescenata u dobi između 6 i 17 godina koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide i 6-MP ili AZA, odnosno u onih koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Ankilozantni spondilitis

Zessly je indiciran za liječenje teškog, aktivnog ankilozantnog spondilitisa u odraslih bolesnika koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju.

Psorijatični artritis

Zessly je indiciran za liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika u kojih odgovor na prethodno liječenje antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti nije bio odgovarajući.

Zessly treba primjenjivati:

· u kombinaciji s metotreksatom

· ili kao jedinu terapiju u bolesnika koji ne podnose metotreksat ili je kod njih metotreksat kontraindiciran.

Ispitivanja su pokazala da infliksimab poboljšava funkcionalnu sposobnost u bolesnika s psorijatičnim artritisom te smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova, što je ocijenjeno temeljem rendgenskih snimaka u bolesnika s poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti dio 5.1).

Psorijaza

Zessly je indiciran za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih bolesnika u kojih je druga sistemska terapija, uključujući ciklosporin, metotreksat ili PUVA (psoralen i UVA zračenje) terapiju, nedjelotvorna, kontraindicirana ili je bolesnici ne podnose (vidjeti dio 5.1).

Liječenje lijekom Zessly uvodi se i provodi pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa, upalnih bolesti crijeva, ankilozantnog spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Zessly se primjenjuje intravenski. Infuziju lijeka Zessly moraju davati osposobljeni zdravstveni radnici koji su obučeni prepoznati bilo koji problem u vezi s infuzijom. Bolesnici koji se liječe lijekom Zessly moraju dobiti uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnika.

Tijekom liječenja lijekom Zessly treba optimalno prilagoditi istodobnu terapiju drugim lijekovima, primjerice kortikosteroidima i imunosupresivima.

Doziranje

Odrasli (≥ 18 godina)

Reumatoidni artritis

Daje se doza od 3 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 3 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga.

Zessly se mora davati istodobno s metotreksatom.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 tjedana liječenja. Ako nakon tog razdoblja odgovor bolesnika na terapiju više nije odgovarajući ili se odgovor izgubi, može se razmotriti postupno povećavanje doze za približno 1,5 mg/kg do najviše doze od 7,5 mg/kg

svakih 8 tjedana. Alternativno, može se razmotriti primjena doze od 3 mg/kg svaka 4 tjedna. Postigne li se odgovarajući odgovor, treba nastaviti liječenje odabranom dozom odnosno učestalošću primjene. Treba pomno razmotriti nastavak liječenja u bolesnika u kojih nema dokaza o koristi terapije u

prvih 12 tjedana liječenja ili nakon prilagođavanja doze.

Umjerena do teška, aktivna Crohnova bolest

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim se 2 tjedna nakon prve infuzije daje dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg. Ako bolesnik ne odgovori na terapiju nakon 2 doze, ne bi trebalo nastaviti daljnje liječenje infliksimabom. Na temelju dostupnih podataka ne preporučuje se daljnje liječenje infliksimabom u bolesnika koji u roku od 6 tjedana od početne infuzije nisu odgovorili na terapiju.

U bolesnika koji su odgovorili na terapiju, alternativne strategije za nastavak liječenja su sljedeće:

· terapija održavanja: dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg u 6. tjednu nakon početne doze te nakon toga infuzije svakih 8 tjedana ili

· ponovna primjena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ako se ponovno pojave znakovi i simptomi bolesti (vidjeti „Ponovna primjena” u daljnjem tekstu i dio 4.4).

Premda nema usporednih podataka, ograničeni podaci o bolesnicima koji su inicijalno odgovorili na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se u nekih bolesnika povećanjem doze može ponovno uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio 5.1). Nastavak liječenja treba pomno razmotriti u bolesnika u kojih nema dokaza o koristi terapije nakon prilagođavanja doze.

Fistulirajuća, aktivna Crohnova bolest

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije. Ako bolesnik ne odgovori na terapiju nakon 3 doze, ne bi trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.

U bolesnika koji su odgovorili na terapiju, alternativne strategije za nastavak liječenja su sljedeće:

· terapija održavanja: dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg svakih 8 tjedana ili

· ponovna primjena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ako se ponovno pojave znakovi i simptomi bolesti, nakon čega slijede infuzije u dozi od 5 mg/kg svakih 8 tjedana (vidjeti "Ponovna primjena" u daljnjem tekstu i dio 4.4).

Iskustvo s ponovnom primjenom lijeka u slučaju ponovne pojave znakova i simptoma Crohnove bolesti ograničeno je i nema usporednih podataka o omjeru koristi i rizika alternativnih strategija za nastavak liječenja.

Ulcerozni kolitis

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga.

Dostupni podaci pokazuju postizanje kliničkog odgovora obično u roku od 14 tjedana liječenja, tj. nakon tri doze. Treba pomno razmotriti nastavak liječenja u bolesnika u kojih se unutar tog razdoblja ne uoče dokazi o koristi terapije.

Ankilozantni spondilitis

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 6 do 8 tjedana nakon toga. Ako bolesnik ne odgovori na terapiju nakon 6 tjedana (tj. nakon 2 doze), ne bi trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.

Psorijatični artritis

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga.

Psorijaza

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga. Ako bolesnik ne odgovori na terapiju nakon 14 tjedana (tj. nakon 4 doze), ne bi trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.

Ponovna primjena u Crohnovoj bolesti i reumatoidnom artritisu

Ako se ponovno pojave znakovi i simptomi bolesti, Zessly se može ponovno primijeniti u roku od 16 tjedana od zadnje infuzije. U kliničkim su ispitivanjima reakcije kasne preosjetljivosti bile

manje česte i javljale su se nakon što se infliksimab nije primjenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Sigurnost i djelotvornost ponovne primjene, ako je razdoblje u kojemu se infliksimab nije davao bilo dulje od 16 tjedana, nisu ustanovljene. To se odnosi na bolesnike s Crohnovom bolešću i na bolesnike s reumatoidnim artritisom.

Ponovna primjena u ulceroznom kolitisu

Sigurnost i djelotvornost lijeka pri ponovnoj primjeni nisu ustanovljene, osim kada se daje svakih 8 tjedana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena u ankilozantnom spondilitisu

Sigurnost i djelotvornost lijeka pri ponovnoj primjeni nisu ustanovljene, osim kada se daje svakih 6 do 8 tjedana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena u psorijatičnom artritisu

Sigurnost i djelotvornost lijeka pri ponovnoj primjeni nisu ustanovljene, osim kada se daje svakih 8 tjedana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena u psorijazi

Ograničeno iskustvo ponovne primjene lijeka u bolesnika s psorijazom davanjem jedne doze lijeka infliksimab nakon 20 tjedana ukazuje na smanjenu djelotvornost i povećanu incidenciju blagih do umjereno jakih reakcija vezanih uz infuziju u odnosu na one tijekom prvobitne primjene uvodnog režima liječenja (vidjeti dio 5.1).

Ograničeno iskustvo ponovne primjene lijeka zbog novog izbijanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima liječenja, pokazuje veću incidenciju reakcija vezanih uz infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije, u odnosu na terapiju održavanja svakih 8 tjedana (vidjeti dio 4.8).

Ponovna primjena u svim indikacijama

U slučaju da je terapija održavanja prekinuta, a potrebno je ponovno započeti liječenje, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima liječenja (vidjeti dio 4.8). U tom slučaju treba započeti terapiju davanjem jedne doze lijeka Zessly, a zatim nastaviti s dozama održavanja, prema gore opisanim preporukama.

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu provedena posebna ispitivanja infliksimaba u starijih bolesnika. U kliničkim ispitivanjima nisu opažene veće dobno uvjetovane razlike u klirensu i volumenu distribucije lijeka. Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2). Za više podataka o sigurnosti primjene infliksimaba u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Infliksimab nije ispitivan u ovim populacijama bolesnika. Nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Crohnova bolest (6 do 17 godina)

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga. Na temelju dostupnih podataka ne preporučuje se daljnje liječenje infliksimabom u djece i adolescenata koji nisu odgovorili na terapiju u prvih 10 tjedana (vidjeti dio 5.1).

U nekih će bolesnika interval između doza morati biti kraći da bi se održalo kliničko poboljšanje, dok će u drugih biti dovoljni dulji intervali između doza. Bolesnici kojima je interval između doza skraćen na manje od 8 tjedana mogu biti izloženi povećanom riziku od nuspojava. Treba pažljivo razmotriti nastavak terapije uz skraćeni interval u onih bolesnika koji ne pokažu znakove dodatnog poboljšanja nakon promjene intervala između doza.

Sigurnost i djelotvornost infliksimaba u djece mlađe od 6 godina koja boluju od Crohnove bolesti nisu ispitivane. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju u djece mlađe od 6 godina.

Ulcerozni kolitis (6 do 17 godina)

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga. Na temelju dostupnih podataka ne preporučuje se daljnje liječenje infliksimabom u pedijatrijskih bolesnika koji nisu odgovorili na terapiju u prvih 8 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Sigurnost i djelotvornost infliksimaba u djece mlađe od 6 godina koja boluju od ulceroznog kolitisa nisu ispitivane. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju u djece mlađe od 6 godina.

Psorijaza

Sigurnost i djelotvornost infliksimaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od psorijaze nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis i ankilozantni spondilitis

Sigurnost i djelotvornost infliksimaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Juvenilni reumatoidni artritis

Sigurnost i djelotvornost infliksimaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od juvenilnog reumatoidnog artritisa nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Zessly se primjenjuje intravenski tijekom razdoblja od 2 sata. Svi bolesnici koji primaju Zessly moraju biti pod nadzorom najmanje 1 – 2 sata nakon infuzije, za slučaj akutne reakcije vezane uz infuziju. Na raspolaganju mora biti oprema za hitne intervencije kao što je adrenalin, antihistaminici, kortikosteroidi i oprema za umjetnu ventilaciju. Bolesnicima se prije infuzije može dati antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol te se infuzija može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih uz infuziju, osobito ako je bolesnik prethodno imao reakcije vezane uz infuziju (vidjeti dio 4.4).

Skraćeno trajanje infuzije u odraslih bolesnika za sve indikacije

U pažljivo odabranih odraslih bolesnika koji su dobro podnijeli najmanje 3 početne dvosatne infuzije lijeka Zessly (faza uvodnog liječenja) te su sada na terapiji održavanja, može se razmotriti primjena daljnjih infuzija tijekom najmanje jednog sata. Pojavi li se kod skraćene infuzije reakcija vezana uz infuziju, može se razmotriti sporija brzina za buduće infuzije, ako se terapija nastavlja. Nisu provedena ispitivanja s kraćim trajanjem infuzije kod doza > 6 mg/kg (vidjeti dio 4.8).

Za upute o pripremi i primjeni vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge mišje proteine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama poput sepse, apscesa i oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s umjerenim ili teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III/IV) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Reakcije vezane uz infuziju i preosjetljivost

Infliksimab se povezuje s akutnim reakcijama vezanima uz infuziju, uključujući anafilaktički šok te reakcije kasne preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).

Akutne reakcije vezane uz infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije, mogu se razviti tijekom (u roku od nekoliko sekundi) ili unutar nekoliko sati nakon infuzije. Ako se pojave akutne reakcije vezane uz infuziju, infuzija se mora odmah prekinuti. Na raspolaganju mora biti oprema za hitne intervencije kao što je adrenalin, antihistaminici, kortikosteroidi i oprema za umjetnu ventilaciju. Bolesnicima se prije infuzije može dati antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol kako bi se spriječili blagi i prolazni učinci.

Mogu se razviti protutijela na infliksimab koja su povezana s povećanom učestalošću reakcija vezanih uz infuziju. Mali udio reakcija vezanih uz infuziju činile su teške alergijske reakcije. Uočena je i povezanost između razvoja protutijela na infliksimab i kraćeg trajanja odgovora na terapiju. Istodobna primjena imunomodulatora povezana je s nižom incidencijom protutijela na infliksimab i smanjenom učestalošću reakcija vezanih uz infuziju.

Učinak istodobne terapije imunomodulatora bio je intenzivniji u bolesnika liječenih epizodički nego u onih koji su primali terapiju održavanja. Bolesnici koji prekinu s uzimanjem imunosupresiva prije ili za vrijeme liječenja infliksimabom izloženi su većem riziku za razvoj tih protutijela. Protutijela na infliksimab ne mogu se uvijek otkriti u uzorcima seruma. Ako se pojave ozbiljne reakcije, mora se primijeniti simptomatska terapija i više se ne smiju davati infuzije lijeka Zessly (vidjeti dio 4.8).

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije kasne preosjetljivosti. Dostupni podaci ukazuju na povećanje rizika od razvoja reakcija kasne preosjetljivosti što je dulje razdoblje u kojemu se infliksimab ne primjenjuje. Bolesnike treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se pojavi bilo koja kasna nuspojava (vidjeti dio 4.8). Kada se liječenje ponavlja nakon dulje stanke, bolesnici se moraju pomno nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma reakcija kasne preosjetljivosti.

Infekcije

Prije, tijekom i nakon liječenja lijekom Zessly bolesnike se mora pomno nadzirati kako bi se uočile infekcije, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija infliksimaba može potrajati i do 6 mjeseci, bolesnik mora biti pod nadzorom i tijekom tog razdoblja. Ako se u bolesnika razvije teška infekcija ili sepsa, liječenje lijekom Zessly ne smije se nastaviti.

Potreban je oprez kad se razmatra mogućnost primjene lijeka Zessly u bolesnika s kroničnim ili rekurirajućim infekcijama, uključujući one koji istodobno primaju imunosupresive. Bolesnike treba upoznati s potencijalnim čimbenicima rizika za razvoj infekcije i savjetovati im njihovo izbjegavanje na odgovarajući način.

Faktor nekroze tumora alfa (TNFα) posreduje upalu i modulira stanične imunološke odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNFα neophodan za uklanjanje unutarstanične infekcije.

Kliničko iskustvo je pokazalo narušenost obrane domaćina protiv infekcije u nekih bolesnika liječenih infliksimabom.

Treba napomenuti da supresija TNFα može prikriti simptome infekcije poput vrućice. Rano prepoznavanje atipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike rijetke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo kašnjenje s dijagnozom i liječenjem.

Bolesnici koji uzimaju blokatore TNF-a skloniji su ozbiljnim infekcijama.

U bolesnika liječenih infliksimabom opažene su tuberkuloza, bakterijske infekcije uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu.

Bolesnike koji tijekom liječenja lijekom Zessly razviju novu infekciju treba pažljivo nadzirati i podvrgnuti cjelovitom dijagnostičkom postupku. Ako bolesnik razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu, treba prekinuti liječenje lijekom Zessly i uvesti odgovarajuću antimikrobnu ili antimikotičku terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih infliksimabom prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze. Treba naglasiti da je u većini slučajeva ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza te da se radilo o lokaliziranom ili diseminiranom obliku bolesti.

Prije početka liječenja lijekom Zessly sve bolesnike treba provjeriti na aktivnu i neaktivnu („latentnu”) tuberkulozu. Ta provjera treba obuhvatiti detaljnu anamnezu s podacima o obolijevanju od tuberkuloze ili mogućem prijašnjem kontaktu s tuberkulozom i prijašnjoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. U svih bolesnika treba provesti odgovarajuće pretrage (npr. kožni tuberkulinski test, rendgen pluća i/ili test oslobađanja interferona gama) (sukladno lokalnim preporukama). Preporučuje se zabilježiti te pretrage u kartici s podsjetnikom za bolesnika. Potrebno je upozoriti na rizik lažno negativnih tuberkulinskih testova, osobito u teško bolesnih i imunokompromitiranih bolesnika.

Ako se dijagnosticira aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti liječenje lijekom Zessly (vidjeti dio 4.3).

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba potražiti savjet liječnika s iskustvom u liječenju tuberkuloze. U svim situacijama opisanima u daljnjem tekstu potrebno je vrlo pažljivo odvagnuti omjer rizika i koristi liječenja lijekom Zessly.

Ako se dijagnosticira neaktivna („latentna”) tuberkuloza, prije uvođenja lijeka Zessly mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloznom terapijom sukladno lokalnim preporukama.

Treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka liječenja lijekom Zessly u bolesnika koji imaju brojne ili značajne čimbenike rizika za tuberkulozu, a rezultati testa na latentnu tuberkulozu su im negativni.

Primjenu antituberkulozne terapije treba razmotriti prije početka liječenja lijekom Zessly i u bolesnika koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a u kojih se ne može potvrditi da su bili liječeni na odgovarajući način.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva aktivne tuberkuloze u bolesnika liječenih infliksimabom tijekom i nakon liječenja latentne tuberkuloze.

Sve bolesnike treba uputiti da se jave liječniku ako se tijekom ili nakon liječenja lijekom Zessly pojave znakovi/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. perzistirajući kašalj, gubitak tjelesne težine, subfebrilnost).

Invazivne gljivične infekcije

U bolesnika liječenih lijekom Zessly u kojih se razvije ozbiljna sistemska bolest treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu infekciju poput aspergiloze, kandidijaze, pneumocistoze, histoplazmoze, kokcidioidomikoze ili blastomikoze. Kod obrade takvih bolesnika treba se u ranoj fazi posavjetovati s liječnikom koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju invazivnih gljivičnih infekcija. Invazivne gljivične infekcije manifestiraju se prije kao diseminirane nego lokalizirane bolesti, a testovi na antigene i protutijela mogu u nekih bolesnika biti negativni unatoč postojanju aktivne infekcije. Uzimajući u obzir rizike invazivne gljivične infekcije kao i rizike antimikotičke terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajuće empirijske antimikotičke terapije tijekom dijagnostičkog postupka.

Prije uvođenja lijeka Zessly treba pažljivo ocijeniti koristi i rizike liječenja ovim lijekom u bolesnika koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza.

Fistulirajuća Crohnova bolest

Bolesnici s fistulirajućim oblikom Crohnove bolesti s akutnim, gnojnim fistulama ne smiju započeti liječenje lijekom Zessly dok se ne otkloni izvor moguće infekcije, osobito apsces (vidjeti dio 4.3).

Reaktivacija hepatitisa B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B dogodila se u bolesnika koji su primali antagonist TNF-a uključujući infliksimab, a kronični su nositelji tog virusa. Neki su slučajevi imali smrtni ishod.

Bolesnici se moraju testirati na HBV infekciju prije početka liječenja lijekom Zessly. Za bolesnike u kojih je rezultat pretrage na HBV infekciju pozitivan preporučuje se potražiti savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Nositelje virusa hepatitisa B koji se moraju liječiti lijekom Zessly treba pažljivo nadzirati za vrijeme i nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih podataka o bolesnicima nositeljima HBV-a koji su uz TNF-antagonist primali i antivirusne lijekove radi sprječavanja reaktivacije hepatitisa B. U bolesnika u kojih se ponovno aktivira HBV treba prekinuti primjenu lijeka Zessly te uvesti djelotvorne antivirusne lijekove uz odgovarajuće suportivno liječenje.

Hepatobilijarni događaji

Nakon stavljanja infliksimaba u promet, primijećeni su slučajevi žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao značajke autoimunog hepatitisa. Zabilježeni su i izolirani slučajevi zatajenja jetre koji su rezultirali transplantacijom jetre ili smrću. Bolesnike sa znakovima ili simptomima poremećaja jetrene funkcije treba pregledati i utvrditi postoji li oštećenje jetre. Ako se razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta veća od gornje granice normale, liječenje lijekom Zessly treba prekinuti te provesti temeljite pretrage i utvrditi razlog poremećaja.

Istodobna primjena inhibitora TNF-alfa i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija zabilježene su u kliničkim ispitivanjima istodobne primjene anakinre i drugog inhibitora TNFα, etanercepta, koja nije dovela do dodatnog kliničkog poboljšanja u odnosu na primjenu samo etanercepta. Zbog prirode nuspojava primijećenih kod istodobne primjene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istodobne primjene anakinre i nekog drugog inhibitora TNFα. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena lijeka Zessly i anakinre.

Istodobna primjena inhibitora TNF-alfa i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena inhibitora TNFα i abatacepta bila je povezana s povećanim rizikom od razvoja infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije, u odnosu na primjenu samo TNF-antagonista, a pritom nije došlo do povećanja kliničkog učinka. Ne preporučuje se kombinirana primjena lijeka Zessly i abatacepta.

Istodobna primjena s drugim biološkim lijekovima

Nema dovoljno podataka o istodobnoj primjeni infliksimaba s drugim biološkim lijekovima koji se primjenjuju za liječenje istih stanja kao i infliksimab. Istodobna primjena infliksimaba s drugim biološkim lijekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Zamjena jednog biološkog antireumatskog lijeka koji modificira tijek bolesti drugim

Potreban je oprez i kontinuirani nadzor bolesnika kod prelaska s jednog biološkog lijeka na drugi jer preklapanje bioloških aktivnosti može dodatno povećati rizik od nuspojava, uključujući infekciju.

Cijepljenje

Preporučuje se da, ako je to moguće, prije početka liječenja infliksimabom bolesnici prime sva cjepiva u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje. Bolesnici koji se liječe infliksimabom mogu istodobno primati cjepiva, osim živih cjepiva (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

U podskupini od 90 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom iz ispitivanja 2, sličan je udio bolesnika u svim liječenim skupinama (metotreksat plus: placebo [n = 17], infliksimab u dozi od 3 mg/kg [n = 27] ili infliksimab u dozi od 6 mg/kg [n = 46]) ostvario učinkovito dvostruko

povećanje titra kao odgovor na polivalentno pneumokokno cjepivo, što ukazuje na to da infliksimab nije utjecao na humoralne imunološke odgovore neovisne o T-stanicama. Međutim, ispitivanja iz objavljene literature kod različitih indikacija (npr. reumatoidni artritis, psorijaza, Crohnova bolest) ukazuju na to da neživa cjepiva primljena tijekom liječenja anti-TNF lijekovima, uključujući infliksimab, mogu dovesti do slabijeg imunološkog odgovora nego u bolesnika koji ne primaju

anti-TNF terapiju.

Živa cjepiva / terapijski infektivni agensi

Ograničeni su podaci o odgovoru na cijepljenje živim cjepivima ili o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivom u bolesnika koji primaju anti-TNF terapiju. Primjena živih cjepiva može dovesti do kliničkih infekcija, uključujući diseminirane infekcije. Ne preporučuje se istodobna primjena živih cjepiva s lijekom Zessly.

Izloženost dojenčadi in utero

U dojenčadi koja je bila izložena infliksimabu in utero prijavljen je smrtni ishod zbog diseminirane infekcije Bacillus Calmette-Guérin (BCG) nakon primjene BCG-cjepiva nakon rođenja. Preporučuje se pričekati 12 mjeseci od rođenja prije primjene živih cjepiva u dojenčadi izloženoj infliksimabu

in utero. Ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive ili je primjena infliksimaba bila ograničena na prvo tromjesečje trudnoće, možda bi se mogla razmotriti ranija primjena živog cjepiva u slučaju da postoji jasna klinička korist za pojedino dojenče (vidjeti dio 4.6).

Izloženost dojenčadi putem majčinog mlijeka

Ne preporučuje se primjena živog cjepiva dojenom dojenčetu dok majka prima infliksimab, osim ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive (vidjeti dio 4.6).

Terapijski infektivni agensi

Primjena terapijskih infektivnih agenasa, poput živih atenuiranih bakterija, u druge svrhe (npr. intravezikalna instilacija BCG-a za liječenje raka) mogla bi dovesti do kliničkih infekcija, uključujući diseminirane infekcije. Ne preporučuje se primjenjivati terapijske infektivne agense istodobno s lijekom Zessly.

Autoimuni procesi

Relativno pomanjkanje TNFα prouzročeno anti-TNF terapijom može pokrenuti autoimuni proces. Ako bolesnik nakon liječenja lijekom Zessly razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ako ima pozitivan nalaz protutijela na dvolančanu DNA, ne smije nastaviti liječenje lijekom Zessly (vidjeti dio 4.8).

Neurološki događaji

Primjena lijekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, dovodi se u vezu sa slučajevima nastajanja novih ili egzacerbacijom postojećih kliničkih simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizacijskih bolesti središnjeg živčanog sustava, uključujući multiplu sklerozu, te demijelinizacijskih poremećaja perifernog živčanog sustava, uključujući Guillain–Barréov sindrom. U bolesnika s već postojećim ili novonastalim demijelinizacijskim bolestima treba pažljivo procijeniti rizike i koristi anti-TNF terapije prije početka liječenja lijekom Zessly. Ako se razviju ovakvi poremećaji, treba razmotriti prekid primjene lijeka Zessly.

Zloćudne i limfoproliferativne bolesti

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja TNF–blokatora zabilježeno je više slučajeva zloćudnih bolesti, uključujući limfome, u bolesnika koji su primali TNF-blokator u odnosu na kontrolnu skupinu bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja primjene infliksimaba u svim odobrenim indikacijama incidencija limfoma u bolesnika koji su primali infliksimab bila je viša od one očekivane u općoj populaciji, ali je pojava limfoma bila rijetka. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih TNF-antagonistom prijavljeni su slučajevi leukemije. Osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemije povećan je u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajnu, vrlo aktivnu upalnu bolest, što otežava procjenu rizika.

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala primjena infliksimaba u bolesnika s srednje teškom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB), prijavljeno je više slučajeva zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih infliksimabom nego u bolesnika u kontrolnoj skupini. Svi su bolesnici bili teški pušači. U bolesnika koji imaju povećan rizik za razvoj maligne bolesti jer su teški pušači mogućnost liječenja infliksimabom treba razmotriti uz oprez.

S obzirom na dosadašnje spoznaje, ne može se isključiti rizik od pojave limfoma ili drugih zloćudnih bolesti u bolesnika koji se liječe TNF-blokatorom (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kada se razmatra liječenje TNF-blokatorom u bolesnika koji su bolovali od zloćudne bolesti odnosno kada se razmatra nastavak liječenja bolesnika u kojih se razvila zloćudna bolest.

Oprez je potreban i u bolesnika s psorijazom koji su primali opsežnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo liječeni PUVA terapijom.

Zloćudne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene su u djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su liječeni TNF-blokatorima (liječenje započeto u dobi ≤ 18 godina), uključujući infliksimab, nakon stavljanja tih lijekova u promet. Otprilike polovica tih slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih zloćudnih bolesti te uključuju rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. U bolesnika koji se liječe TNF-blokatorima ne može se isključiti rizik od razvoja zloćudnih bolesti.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica (engl. hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u bolesnika liječenih TNF-blokatorima uključujući infliksimab. Ova rijetka vrsta limfoma T-stanica ima vrlo agresivan tijek i obično smrtni ishod. Gotovo svi ti bolesnici liječeni su azatioprinom (AZA) ili 6-MP istodobno ili neposredno prije primjene TNF-blokatora. Velika većina ovih slučajeva među bolesnicima liječenim lijekom infliksimab, pojavila se u bolesnika s Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom, a većinom su prijavljeni u adolescenata ili mlađih odraslih muškaraca. Treba pomno razmotriti potencijalni rizik primjene kombinacije AZA odnosno 6-MP i lijeka Zessly. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika koji se liječe infliksimabom (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika liječenih TNF-blokatorima, uključujući infliksimab, prijavljeni su melanom i karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodički pregled kože, osobito u bolesnika koji imaju čimbenike rizika za rak kože.

Populacijsko retrospektivno kohortno ispitivanje, koje je koristilo podatke iz Švedskih nacionalnih zdravstvenih registara, pokazalo je povećanu incidenciju raka cerviksa u žena s reumatoidnim artritisom liječenih infliksimabom u usporedbi s bolesnicama koje nisu bile liječene biološkim lijekovima ili općom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina. Potrebno je nastaviti s periodičkim probirnim pregledima žena liječenih lijekom Zessly, uključujući i one starije

od 60 godina.

U svih bolesnika s ulceroznim kolitisom koji imaju povećan rizik za razvoj displazije ili karcinoma debelog crijeva (primjerice, bolesnici s dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom) ili su ranije imali displaziju ili karcinom debelog crijeva mora se u redovitim intervalima prije početka liječenja i tijekom čitavog trajanja bolesti vršiti probir na displaziju. Kontrolni pregledi moraju obuhvatiti kolonoskopiju i biopsiju sukladno lokalnim preporukama. Trenutno dostupni podaci ne upućuju na to da liječenje infliksimabom utječe na rizik od razvoja displazije ili raka debelog crijeva.

Budući da u bolesnika s novodijagnosticiranom displazijom koji su liječeni infliksimabom nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od razvoja raka, kliničar treba pažljivo razmotriti rizik i koristi nastavka liječenja za svakog bolesnika.

Zatajenje srca

Zessly treba davati uz oprez bolesnicima s blagim zatajenjem srca (NYHA stupanj I/II). Bolesnike treba pomno nadzirati, a primjena lijeka ne smije se nastaviti u onih bolesnika u kojih se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi zatajenja srca (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Hematološke reakcije

U bolesnika liječenih TNF-blokatorima, uključujući infliksimab, prijavljene su pancitopenija, leukopenija, neutropenija i trombocitopenija. Sve bolesnike treba upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć ako razviju znakove i simptome koji ukazuju na krvnu diskraziju (npr. perzistirajuća vrućica, modrice, krvarenje, bljedilo). U bolesnika s potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid liječenja lijekom Zessly.

Ostalo

Planira li se kirurški zahvat, treba voditi računa o dugom poluvijeku infliksimaba. Bolesnika kojemu je za vrijeme liječenja lijekom Zessly potrebna operacija nužno je pomno nadzirati kako bi se utvrdile eventualne infektivne i neinfektivne komplikacije i poduzele odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8).

U liječenju Crohnove bolesti, izostanak odgovora na terapiju može ukazivati na prisutnost fiksne fibrozne strikture, koja može zahtijevati kirurško liječenje. Nema dokaza koji bi ukazivali da infliksimab pogoršava ili uzrokuje fibrozne strikture.

Posebne populacije

Starije osobe

Incidencija ozbiljnih infekcija u bolesnika u dobi od 65 ili više godina koji su liječeni infliksimabom bila je veća nego u bolesnika mlađih od 65 godina. Neke od njih završile su smrtnim ishodom. U liječenju starijih bolesnika osobitu pozornost treba posvetiti riziku od razvoja infekcije

(vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima prijavljen je veći udio infekcija u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle bolesnike (vidjeti dio 4.8).

Cijepljenje

Prije početka terapije lijekom Zessly, preporučuje se po mogućnosti cijepiti pedijatrijske bolesnike u skladu s važećim programom cijepljenja. Pedijatrijski bolesnici koji se liječe infliksimabom mogu istodobno primati cjepiva, osim živih cjepiva (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

Zloćudne i limfoproliferativne bolesti

U djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su liječeni TNF-blokatorima (terapija započeta u dobi ≤ 18 godina), uključujući infliksimab, nakon stavljanja tih lijekova u promet prijavljene su zloćudne bolesti, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Otprilike polovica tih slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih zloćudnih bolesti te uključuju rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. U djece i adolescenata koji se liječe TNF-blokatorima ne može se isključiti rizik od razvoja zloćudnih bolesti.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika liječenih TNF-blokatorima uključujući infliksimab. Ova rijetka vrsta limfoma T-stanica ima vrlo agresivan tijek i obično smrtni ishod. Gotovo svi ti bolesnici liječeni su azatioprinom (AZA)

ili 6-MP istodobno ili neposredno prije primjene TNF-blokatora. Velika većina ovih slučajeva među bolesnicima liječenim infliksimabom pojavila se u bolesnika s Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom, a većinom su prijavljeni u adolescenata ili mlađih odraslih muškaraca. Treba pomno razmotriti potencijalni rizik primjene kombinacije AZA odnosno 6-MP i lijeka Zessly. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika koji se liječe infliksimabom (vidjeti dio 4.8).

Sadržaj natrija

Zessly sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Međutim, Zessly se razrjeđuje u 9 mg/ml (0,9%-tnoj) otopini natrijeva klorida za injekciju. O tome treba voditi računa u bolesnika na prehrani s ograničenim udjelom natrija (vidjeti dio 6.6).

Sadržaj polisorbata

Zessly sadrži 0,5 mg polisorbata 80 (E 433) u jednoj bočici, što odgovara 0,05 mg/ml u rekonstituiranoj otopini. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Ima naznaka da istodobna primjena metotreksata i drugih imunomodulatora u bolesnika s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i Crohnovom bolešću smanjuje stvaranje protutijela protiv infliksimaba i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Međutim, ti rezultati nisu pouzdani zbog ograničenja metoda koje se koriste u analizi infliksimaba i protutijela protiv infliksimaba u serumu.

Čini se da kortikosteroidi nemaju klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku infliksimaba.

Ne preporučuje se primjena lijeka Zessly u kombinaciji s drugim biološkim lijekovima koji se primjenjuju za liječenje istih stanja kao i Zessly, uključujući anakinru i abatacept (vidjeti dio 4.4)

Ne preporučuje se istodobna primjena živih cjepiva s lijekom Zessly. Također se ne preporučuje davati živa cjepiva dojenčadi koja su in utero bila izložena infliksimabu, 12 mjeseci nakon rođenja. Ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive ili je primjena infliksimaba bila ograničena na prvo tromjesečje trudnoće, možda bi se mogla razmotriti ranija primjena živog cjepiva u slučaju da postoji jasna klinička korist za pojedino dojenče (vidjeti dio 4.4).

Ne preporučuje se primjena živog cjepiva dojenom dojenčetu dok majka prima infliksimab, osim ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Ne preporučuje se istodobna primjena terapijskih infektivnih agenasa s lijekom Zessly (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju razmotriti uporabu odgovarajuće kontracepcije kako bi se spriječila trudnoća i nastaviti je koristiti najmanje 6 mjeseci nakon primjene posljednje doze lijeka Zessly.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o umjereno velikom broju trudnoća s poznatim ishodom tijekom kojih je žena bila izložena infliksimabu, a koje su završile rođenjem živog djeteta, uključujući

približno 1100 trudnoća tijekom kojih je žena bila izložena infliksimabu tijekom prvog tromjesečja, ne ukazuju na porast stope malformacija u novorođenčadi.

Na temelju opservacijskog ispitivanja provedenog u sjevernoj Europi, opažen je povećan rizik (OR, 95 % CI; p-vrijednost) za carski rez (1,50; 1,14 – 1,96; p = 0,0032), prijevremeni porođaj

(1,48; 1,05 – 2,09; p = 0,024), malu veličinu ploda za gestacijsku dob (2,79; 1,54 – 5,04; p = 0,0007) i novorođenče niske porođajne težine (2,03; 1,41 – 2,94; p = 0,0002) u žena koje su tijekom trudnoće bile izložene infliksimabu (u kombinaciji s imunomodulatorima/kortikosteroidima ili bez

njih, 270 trudnoća) u usporedbi sa ženama koje su bile izložene samo imunomodulatorima i/ili kortikosteroidima (6460 trudnoća). Nije razjašnjeno pridonose li tim ishodima izloženost infliksimabu i/ili težina osnovne bolesti.

Budući da inhibira TNFα, primjena infliksimaba tijekom trudnoće može utjecati na normalan imunološki odgovor novorođenčeta. U istraživanju razvojne toksičnosti provedenom na miševima pomoću analognog protutijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFα, nije bilo znakova toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti (vidjeti dio 5.3).

Kliničko iskustvo je ograničeno. Infliksimab se u trudnoći smije primjenjivati samo ako je neophodno.

Infliksimab prolazi kroz placentu i pronađen je u serumu dojenčadi do 12 mjeseci nakon rođenja. Nakon izlaganja infliksimabu in utero, dojenčad može biti pod povećanim rizikom od razvoja infekcije, uključujući ozbiljnu diseminiranu infekciju koja može dovesti do smrtnog ishoda. Ne preporučuje se primjena živih cjepiva (npr. BCG cjepiva) u dojenčadi izloženoj infliksimabu in utero 12 mjeseci nakon rođenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive ili je primjena infliksimaba bila ograničena na prvo tromjesečje trudnoće, možda bi se mogla razmotriti ranija primjena živog cjepiva u slučaju da postoji jasna klinička korist za pojedino dojenče. Također su prijavljeni i slučajevi agranulocitoze (vidjeti dio 4.8).

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature pokazuju da su u majčinom mlijeku utvrđene niske razine infliksimaba, u koncentracijama do 5 % onih u serumu majke. Infliksimab je pronađen i u serumu dojenčadi nakon izlaganja infliksimabu putem majčinog mlijeka. Iako se očekuje da će sistemska

izloženost dojenog dojenčeta biti mala jer se infliksimab u velikoj mjeri razgrađuje u gastrointestinalnom traktu, primjena živih cjepiva dojenom dojenčetu dok majka prima infliksimab se ne preporučuje, osim ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive. Može se razmotriti primjena infliksimaba tijekom dojenja.

Plodnost

Nema dovoljno nekliničkih podataka da bi se donio zaključak o utjecaju infliksimaba na plodnost i opću reproduktivnu funkciju (vidjeti dio 5.3).

Zessly malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene infliksimaba može nastupiti omaglica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima bile su infekcije gornjih dišnih puteva, koje su nastupile u 25,3% bolesnika liječenih infliksimabom u odnosu na 16,5% bolesnika u kontrolnoj skupini. Najozbiljnije nuspojave povezane s primjenom TNF-blokatora, koje su prijavljene za infliksimab, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivno zatajenje srca, teške infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (reakcija kasne preosjetljivosti), hematološke reakcije, sistemski eritematozni lupus/sindrom sličan lupusu, demijelinizacijske poremećaje, poremećaje jetre i žuči, limfom, hepatosplenički limfom T-stanica, leukemiju, karcinom Merkelovih stanica, melanom, zloćudne bolesti u pedijatrijskih bolesnika, sarkoidozu/ reakciju nalik na sarkoidozu, intestinalne ili perianalne apscese (kod Crohnove bolesti) i ozbiljne reakcije vezane uz infuziju (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 navedene su nuspojave koje se temelje na iskustvu iz kliničkih ispitivanja kao i nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, od kojih su neke imale smrtni ishod. Unutar klasifikacije organskih sustava, nuspojave su navedene prema sljedećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100),

rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1

Nuspojave u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

Infekcije i infestacije

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Poremećaji imunološkog sustava

Poremećaji metabolizma i prehrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji živčanog sustava

Poremećaji oka

Srčani poremećaji

Krvožilni poremećaji

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Poremećaji probavnog sustava

Poremećaji jetre i žuči

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

899160-2756281Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često: vaginitis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: reakcije vezane uz infuziju, bol Često: bol u prsištu, umor, vrućica, reakcije na mjestu injekcije, zimica, edem Manje često: otežano zacjeljivanje Rijetko: granulomatozna lezija Pretrage Manje često: pozitivan nalaz na autoprotutijela, porast tjelesne težine1 Rijetko: odstupanje od normalne vrijednosti faktora komplementa Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Nepoznato: post-proceduralna komplikacija (uključujući infektivne i neinfektivne komplikacije) * uključujući goveđu tuberkulozu (diseminiranu BCG infekciju), vidjeti dio 4.4.

1 U 12. mjesecu kontroliranog razdoblja kliničkih ispitivanja u odraslih u svim indikacijama, medijan porasta tjelesne težine iznosio je 3,50 kg za ispitanike liječene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo. Medijan porasta tjelesne težine kod liječenja upalnih bolesti crijeva iznosio je 4,14 kg za ispitanike liječene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo, dok je kod reumatoloških indikacija medijan porasta tjelesne težine iznosio 3,40 kg za ispitanike liječene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije vezane uz infuziju

Reakcija vezana uz infuziju u kliničkim je ispitivanjima definirana kao svaki štetan događaj koji nastupi tijekom davanja infuzije ili u roku od jednog sata nakon infuzije. U kliničkim ispitivanjima faze III reakciju vezanu uz infuziju razvilo je 18% bolesnika liječenih infliksimabom u odnosu

na 5% bolesnika koji su dobivali placebo. Sveukupno je reakciju vezanu uz infuziju imao veći udio bolesnika koji su primali infliksimab kao monoterapiju u odnosu na bolesnike koji su primali infliksimab istodobno s imunomodulatorima. U oko 3% bolesnika liječenje je prekinuto zbog reakcija vezanih uz infuziju i svi su se bolesnici oporavili s ili bez medicinskog liječenja. Među bolesnicima koji su primali infliksimab i imali reakciju na infuziju u uvodnom razdoblju liječenja do 6. tjedna, njih je 27% imalo reakciju na infuziju i tijekom terapije održavanja od 7. do 54. tjedna. Među bolesnicima koji nisu imali reakciju na infuziju u uvodnom razdoblju liječenja, 9% ih je imalo reakciju na infuziju tijekom terapije održavanja.

U kliničkom ispitivanju bolesnika s reumatoidnim artritisom prve 3 infuzije morale su se davati tijekom 2 sata. U bolesnika koji nisu imali ozbiljne reakcije na infuziju trajanje sljedećih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40 minuta. U ovom je ispitivanju 66% bolesnika (686 od 1040) primilo barem jednu infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44% bolesnika (454 od 1040) barem jednu infuziju u skraćenom trajanju od 60 minuta ili manje. Među bolesnicima liječenima infliksimabom koji su primili barem jednu infuziju u skraćenom trajanju, reakcije vezanu uz infuziju javile su se u njih 15%, dok su se ozbiljne reakcije na infuziju javile u 0,4% bolesnika.

U kliničkom ispitivanju bolesnika s Crohnovom bolešću, reakcije vezane uz infuziju javile su se

u 16,6% (27/163) bolesnika koji su primali monoterapiju infliksimabom, 5% (9/179) bolesnika koji su primali infliksimab u kombinaciji s AZA i 5,6% (9/161) bolesnika koji su primali AZA kao monoterapiju. Nastupila je jedna ozbiljna reakcija na infuziju (< 1%) u bolesnika koji je primao monoterapiju infliksimabom.

Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva reakcija nalik anafilaksiji, uključujući edem grkljana/ždrijela i teški bronhospazam te napadaje, koje su se povezivale s primjenom infliksimaba (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi prolaznog gubitka vida koji su se javljali tijekom ili do 2 sata nakon primanja infuzije infliksimaba. Prijavljeni su događaji (neki sa smrtnim ishodom) ishemije/infarkta miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski usko povezani s infuzijom infliksimaba; prijavljeni su i cerebrovaskularni incidenti vremenski usko povezani s infuzijom infliksimaba.

Reakcije na infuziju nakon ponovne primjene infliksimaba

Provedeno je kliničko ispitivanje bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom kako bi se ocijenile djelotvornost i sigurnost dugotrajne terapije održavanja u odnosu na ponovno davanje uvodnog režima liječenja infliksimabom (najviše četiri infuzije u 0., 2., 6. i 14. tjednu) nakon ponovnog izbijanja bolesti. Bolesnici nisu istodobno primali terapiju imunosupresivima. U skupini u kojoj je ponovljena uvodna shema liječenja ozbiljnu reakciju na infuziju razvilo je 4% (8/219) bolesnika u odnosu

na < 1% bolesnika (1/222) koji su primali terapiju održavanja. Većina ozbiljnih reakcija na infuziju pojavila se tijekom druge infuzije u 2. tjednu. Interval između zadnje doze održavanja i prve doze ponovljenog uvodnog režima liječenja kretao se od 35 do 231 dana. Simptomi su uključivali, ali nisu bili ograničeni na dispneju, urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim je slučajevima liječenje infliksimabom bilo prekinuto i/ili uvedeno drugo liječenje, uz potpuno povlačenje znakova i simptoma.

Reakcije kasne preosjetljivosti

U kliničkim su ispitivanjima reakcije kasne preosjetljivosti bile manje česte i javljale su se nakon što se infliksimab nije primjenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne preosjetljivosti događale su se u ranoj fazi liječenja. Znakovi i simptomi obuhvaćali su mialgiju i/ili artralgiju s vrućicom i/ili osipom, dok su neki bolesnici razvili pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagiju, urtikariju, grlobolju i glavobolju.

Nema dovoljno podataka o incidenciji reakcija kasne preosjetljivosti nakon prekida davanja infliksimaba u trajanju duljem od jedne godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na povećanje rizika od kasne preosjetljivosti što je dulje razdoblje u kojemu se lijek ne primjenjuje (vidjeti dio 4.4).

U jednogodišnjem kliničkom ispitivanju u kojemu se ispitivalo ponovljeno davanje infuzije bolesnicima s Crohnovom bolešću, incidencija reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.

Imunogenost

U bolesnika koji su razvili protutijela na infliksimab vjerojatnost pojave reakcija vezanih uz infuziju bila je veća (približno 2 do 3 puta). Čini se da istodobna primjena imunosupresiva smanjuje učestalost reakcija vezanih uz infuziju.

U kliničkim ispitivanjima primjene jednokratnih i višekratnih doza infliksimaba od 1 do 20 mg/kg, protutijela na infliksimab otkrivena su u 14% bolesnika koji su primali neku imunosupresivnu terapiju te u 24% bolesnika koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Protutijela na infliksimab razvila su se u 8% bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su liječeni po preporučenom režimu ponavljane primjene s metotreksatom. U bolesnika s psorijatičnim artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg s ili bez metotreksata, protutijela su se pojavila u ukupno 15% bolesnika (protutijela su se pojavila

u 4% bolesnika koji su primali metotreksat i u 26% bolesnika koji nisu početno primali metotreksat). Među bolesnicima s Crohnovom bolešću koji su primali terapiju održavanja ukupno je 3,3% bolesnika koji su primali imunosupresive i 13,3% bolesnika koji nisu primali imunosupresive razvilo protutijela na infliksimab. Incidencija razvoja protutijela bila je 2-3 puta veća u bolesnika koji su povremeno liječeni. Zbog ograničenja metode negativni rezultati testa ne isključuju prisutnost protutijela na infliksimab. U nekih bolesnika koji su razvili visoki titar protutijela na infliksimab bilo je dokaza smanjene djelotvornosti lijeka. Približno 28% bolesnika s psorijazom liječenih infliksimabom kao terapijom održavanja bez istodobnog liječenja imunomodulatorima razvilo je protutijela na infliksimab (vidjeti dio 4.4: „Reakcije na infuziju i preosjetljivost”).

Infekcije

U kliničkim su se ispitivanjima infekcije pojavile u 36% bolesnika liječenih infliksimabom, u odnosu na 25% bolesnika koji su dobivali placebo.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidencija teških infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća u skupini bolesnika liječenih infliksimabom i metotreksatom nego u skupini koja je primala samo metotreksat, osobito pri dozama od 6 mg/kg ili višim (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet infekcije su bile najčešća spontano prijavljena ozbiljna nuspojava. Neki su slučajevi imali smrtni ishod. Gotovo 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano s infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu tuberkulozu i ekstrapulmonalnu tuberkulozu (vidjeti dio 4.4).

Zloćudne i limfoproliferativne bolesti

U kliničkim ispitivanjima s infliksimabom u kojima je liječeno 5780 bolesnika, što predstavlja ukupno 5494 bolesnik-godina, otkriveno je 5 slučajeva limfoma i 26 slučajeva zloćudnih bolesti koje nisu bili limfomi, u odnosu na niti jedan slučaj limfoma i jedan slučaj zloćudne bolesti koja nije bila limfom u 1600 bolesnika koji su primali placebo, što predstavlja ukupno 941 bolesnik-godinu.

Dugoročnim praćenjem sigurnosti u nastavku kliničkih ispitivanja infliksimaba u trajanju do 5 godina, što predstavlja ukupno 6234 bolesnik-godina (3210 bolesnika), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma

i 38 slučajeva zloćudne bolesti koja nije bila limfom.

Slučajevi zloćudnih bolesti, uključujući limfom, prijavljeni su i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u bolesnika sa srednje teškim do teškim KOPB-om koji su bili aktivni ili bivši pušači, 157 odraslih bolesnika liječilo se sličnim dozama infliksimaba kakve su se primjenjivale u bolesnika s reumatoidnim artritisom i onih s Crohnovom bolešću. Devet bolesnika razvilo je zloćudnu bolest, uključujući limfom u jednom slučaju. Medijan trajanja praćenja iznosio

je 0,8 godina (incidencija 5,7% [95% CI 2,65% – 10,6%]). U kontrolnoj skupini od 77 bolesnika prijavljen je jedan slučaj zloćudne bolesti (medijan trajanja praćenja bio je 0,8 godina;

incidencija 1,3% [95% CI 0,03% – 7,0%]). Većina zloćudnih promjena razvila se na plućima, glavi i vratu.

Populacijsko retrospektivno kohortno ispitivanje pokazalo je povećanu incidenciju raka cerviksa u žena s reumatoidnim artritisom liječenih infliksimabom u usporedbi s bolesnicama koje nisu bile liječene biološkim lijekovima ili općom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina (vidjeti dio 4.4).

Nadalje, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika liječenih infliksimabom, s time da se većina slučajeva javila u bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom i to većinom u adolescenata i mlađih odraslih muškaraca

(vidjeti dio 4.4).

Zatajenje srca

U kliničkom ispitivanju faze II s ciljem procjene učinka infliksimaba na kongestivno zatajenje srca uočena je veća incidencija mortaliteta uslijed pogoršanja srčane funkcije u bolesnika liječenih infliksimabom, osobito u onih koji su primali dozu veću od 10 mg/kg (tj. dvostruko veću od

maksimalne odobrene doze). U tom je ispitivanju 150 bolesnika s kroničnim zatajenjem srca NYHA stupnja III-IV (ejekcijska frakcija lijeve klijetke ≤ 35%) liječeno sa 3 infuzije infliksimaba u dozi

od 5 mg/kg odnosno 10 mg/kg ili je primalo placebo tijekom 6 tjedana. Nakon 38 tjedana umrlo

je 9 od 101 bolesnika liječenih infliksimabom (dvoje koji su primali dozu od 5 mg/kg i sedmero koji su primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49 bolesnika koji su primali placebo zabilježen samo jedan smrtni slučaj.

Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijava pogoršanja zatajenja srca u bolesnika s ili bez utvrđenih precipitirajućih čimbenika koji su primali infliksimab. Također su nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni slučajevi novonastalog zatajenja srca, uključujući zatajenje srca u bolesnika u kojih prethodno nije bila utvrđena kardiovaskularna bolest. Neki od tih bolesnika bili su mlađi od 50 godina.

Hepatobilijarni događaji

U kliničkim ispitivanjima opažen je blagi do umjereni porast vrijednosti ALT-a i AST-a u bolesnika koji su primali infliksimab, ali nije došlo do razvoja teškog oštećenja jetre. Opažen je povišen

ALT ≥ 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) (vidjeti Tablicu 2). Povišene aminotransferaze (češće ALT nego AST) primijećene su u većem postotku u bolesnika koji su primali infliksimab nego u kontrolnim skupinama, kako pri primjeni infliksimaba u monoterapiji, tako i pri primjeni u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Poremećaji vrijednosti aminotransferaza većinom su bili prolaznog karaktera, iako je u manjeg broja bolesnika povišenje koncentracije tih enzima trajalo dulje. Bolesnici s povišenim ALT-om i AST-om u pravilu nisu imali simptoma, a odstupanja bi se smanjila ili vratila na normalne vrijednosti bilo s nastavkom ili prekidom davanja infliksimaba ili modifikacijom istodobno primijenjenih lijekova. Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika koji su primali infliksimab prijavljeni su slučajevi žutice i hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao obilježja autoimunog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tablica 2

Udio bolesnika s povišenom aktivnošću ALT-a u kliničkim ispitivanjima

899160-3921718 Indikacija Broj bolesnika3 Medijan praćenja (tjedni)4 ≥ 3 x GGN ≥ 5 x GGN placebo inflik-simab placebo inflik-simab placebo inflik-simab placebo inflik-simab Reumatoidni artritis1 375 1087 58,1 58,3 3,2% 3,9% 0,8% 0,9% Crohnova bolest2 324 1034 53,7 54,0 2,2% 4,9% 0,0% 1,5% Crohnova bolest u pedijatrijskih bolesnika N/P 139 N/P 53,0 N/P 4,4% N/P 1,5% Ulcerozni kolitis 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6% Ulcerozni kolitis u pedijatrijskih bolesnika N/P 60 N/P 49,4 N/P 6,7% N/P 1,7% Ankilozantni spondilitis 76 275 24,1 101,9 0,0% 9,5% 0,0% 3,6% Psorijatični artritis 98 191 18,1 39,1 0,0% 6,8% 0,0% 2,1% Plak psorijaza 281 1175 16,1 50,1 0,4% 7,7% 0,0% 3,4% 1 Bolesnici u placebo skupini primali su metotreksat, dok su bolesnici u infliksimab skupini primali i infliksimab i metotreksat.

2 Bolesnici u placebo skupini u dva klinička ispitivanja faze III u Crohnovoj bolesti, primili su inicijalnu dozu infliksimaba od 5 mg/kg na početku ispitivanja, dok su u fazi održavanja primali placebo. Bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo tijekom terapije

održavanja, a kasnije prebačeni u skupinu koja je primala infliksimab, u svrhu analize ALT-a uključeni su u skupinu koja je primala infliksimab. U kliničkom ispitivanju faze IIIb u Crohnovoj bolesti, bolesnici u placebo skupini primali su AZA u dozi od 2,5 mg/kg/dan kao aktivnu kontrolu uz placebo infuzije infliksimaba.

3 Broj bolesnika uključenih u analizu ALT-a.

4 Medijan praćenja temelji se na broju liječenih bolesnika. N/P nije primjenjivo

Antinuklearna protutijela (ANA) / protutijela na dvolančanu DNA (dsDNA)

Otprilike polovica bolesnika liječenih infliksimabom u kliničkim ispitivanjima koji su na početku ispitivanja bili negativni na ANA postali su pozitivni na ANA tijekom ispitivanja, u odnosu na približno jednu petinu bolesnika koji su primali placebo. Protutijela na dvolančanu DNA po prvi puta su otkrivena u oko 17% bolesnika liječenih infliksimabom, u odnosu na 0% bolesnika koji su primali placebo. Na zadnjem je pregledu 57% bolesnika liječenih infliksimabom imalo pozitivan nalaz protutijela na dvolančanu DNA. Ipak, učestalost prijavljivanja lupusa i sindroma nalik lupusu i dalje je manje česta (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bolesnici s juvenilnim reumatoidnim artritisom

Kliničko ispitivanje infliksimaba provedeno je u 120 bolesnika (dobni raspon: 4-17 godina) s aktivnim juvenilnim reumatoidnim artritisom usprkos liječenju metotreksatom. Bolesnici su kao uvodnu terapiju primili 3 doze infliksimaba u dozi od 3 mg/kg (u 0., 2. i 6. tjednu) ili 6 mg/kg (u 14., 16.

i 20. tjednu), a nakon toga se provodila terapija održavanja svakih 8 tjedana, u kombinaciji s metotreksatom.

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju javile su se u 35% bolesnika s juvenilnim reumatoidnim artritisom koji su primali dozu od 3 mg/kg i u 17,5% bolesnika koji su primali dozu od 6 mg/kg. U skupini koja je primala dozu od 3 mg/kg infliksimaba, 4 od 60 bolesnika imala su ozbiljnu reakciju na infuziju dok su 3 bolesnika prijavila moguću anafilaktičku reakciju (od kojih su 2 bile među ozbiljnim reakcijama na infuziju). U skupini koja je primala dozu od 6 mg/kg, 2 od 57 bolesnika imala su ozbiljnu reakciju na infuziju, od kojih se u jednog moglo raditi o anafilaktičkoj reakciji (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Protutijela na infliksimab razvila su se u 38% bolesnika koji su primali dozu od 3 mg/kg te u 12% bolesnika koji su primali dozu od 6 mg/kg. Titar protutijela bio je zamjetno viši u skupini koja je primala dozu od 3 mg/kg u odnosu na skupinu koja je primala dozu od 6 mg/kg.

Infekcije

Infekcije su se javile u 68% djece (41/60) koja su primala infliksimab u dozi od 3 mg/kg tijekom 52 tjedna, u 65% djece (37/57) koja su primala infliksimab u dozi od 6 mg/kg

tijekom 38 tjedana i u 47% djece (28/60) koja su primala placebo tijekom 14 tjedana (vidjeti dio 4.4).

Crohnova bolest u pedijatrijskih bolesnika

Sljedeće nuspojave prijavljene su češće u djece s Crohnovom bolešću (vidjeti dio 5.1) nego u odraslih bolesnika s Crohnovom bolešću: anemija (10,7%), krv u stolici (9,7%), leukopenija (8,7%), navale crvenila (8,7%), virusne infekcije (7,8%), neutropenija (6,8%), bakterijske infekcije (5,8%) i alergijske reakcije dišnog sustava (5,8%). Osim toga, prijavljeni su i prijelomi kostiju (6,8%), ali nije utvrđena uzročna povezanost. O ostalim posebnostima raspravlja se u daljnjem tekstu.

Reakcije vezane uz infuziju

U kliničkom ispitivanju Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika ukupno je 17,5% randomiziranih bolesnika imalo jednu ili više reakcija na infuziju. Ozbiljnih reakcija na infuziju nije bilo, a 2 su ispitanika u kliničkom ispitivanju Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika imala anafilaktičke reakcije koje nisu bile ozbiljne.

Imunogenost

Protutijela na infliksimab otkrivena su u 3 pedijatrijska bolesnika (2,9%).

Infekcije

U kliničkom ispitivanju Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika infekcije su prijavljene

u 56,3% randomiziranih ispitanika liječenih infliksimabom. Infekcije su prijavljene češće u ispitanika koji su primali infuzije svakih 8 tjedana (73,6%), nego u onih koji su ih primali

svakih 12 tjedana (38,0%), dok su ozbiljne infekcije prijavljene u 3 ispitanika koji su terapiju održavanja primali svakih 8 tjedana i u 4 ispitanika koji su je primali svakih 12 tjedana. Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjih dišnih puteva i faringitis, a najčešće prijavljena ozbiljna infekcija bio je apsces. Prijavljena su i 3 slučaja pneumonije (1 ozbiljan) i 2 slučaja herpesa zoster (niti jedan ozbiljan).

Ulcerozni kolitis u pedijatrijskih bolesnika

Ukupno uzevši, nuspojave prijavljene u ispitivanjima ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika i odraslih općenito su bile konzistentne. U ispitivanju ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika najčešće nuspojave bile su infekcije gornjih dišnih puteva, faringitis, bol u abdomenu, vrućica i glavobolja. Najčešći štetni događaj bilo je pogoršanje ulceroznog kolitisa, čija je incidencija bila viša u bolesnika koji su terapiju primali svakih 12 tjedana nego u onih koji su je primali svakih 8 tjedana.

Reakcije vezane uz infuziju

Ukupno je 8 od 60 liječenih bolesnika (13,3%) imalo jednu ili više reakcija na infuziju. Reakcije su se javile u 4 od 22 bolesnika (18,2%) u skupini koja je terapiju održavanja primala svakih 8 tjedana te

u 3 od 23 bolesnika (13,0%) koji su terapiju primali svakih 12 tjedana. Nisu prijavljene ozbiljne reakcije na infuziju. Sve su reakcije na infuziju bile blagog ili umjerenog intenziteta.

Imunogenost

Protutijela na infliksimab su do kraja 54. tjedna otkrivena u 4 bolesnika (7,7%).

Infekcije

Infekcije su prijavljene u 31 od 60 liječenih bolesnika (51,7%) u ispitivanju ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika, od kojih je u njih 22 (36,7%) bila potrebna peroralna ili parenteralna antibiotska terapija. Udio bolesnika s infekcijama u ispitivanju ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan kao u ispitivanju Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika, ali veći nego udio u ispitivanjima ulceroznog kolitisa u odraslih. Ukupna incidencija infekcija u ispitivanju ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika bila je 13/22 (59%) u skupini koja je primala terapiju održavanja svakih 8 tjedana, a 14/23 (60,9%) u skupini koja je tu terapiju primala svakih 12 tjedana. Najčešće prijavljene infekcije dišnog sustava bile su infekcije gornjih dišnih puteva (7/60 [12%]) i

faringitis (5/60 [8%]). Ozbiljne infekcije prijavljene su u 12% svih liječenih bolesnika (7/60).

U ovom je ispitivanju bilo više bolesnika u dobnoj skupini od 12 do 17 godina (45/60 [75,0%]) nego u dobnoj skupini od 6 do 11 godina (15/60 [25,0%]). Iako je broj bolesnika u svakoj podskupini premalen da bi omogućio donošenje konačnih zaključaka o utjecaju dobi na sigurnost primjene, u mlađoj je dobnoj skupini bio veći udio bolesnika s ozbiljnim štetnim događajima zbog primjene lijeka

kao i veći udio onih koji su prekinuli liječenje zbog tih događaja nego u starijoj skupini. Iako je postotak bolesnika koji su dobili infekciju također bio veći u mlađoj dobnoj skupini, udio ozbiljnih infekcija bio je sličan u obje dobne skupine. Ukupni udjeli štetnih događaja i reakcija na infuziju bili su slični u dobnoj skupini od 6 do 11 godina i onoj od 12 do 17 godina.

Razdoblje nakon stavljanja lijeka u promet

Ozbiljne nuspojave infliksimaba u pedijatrijskih bolesnika spontano prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet uključivale su zloćudne bolesti među kojima i hepatosplenički limfom T-stanica, prolazne poremećaje vrijednosti jetrenih enzima, sindrome slične lupusu i pozitivan nalaz autoprotutijela (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidencija ozbiljnih infekcija u skupini koja je liječena infliksimabom i metotreksatom bila je veća u bolesnika u dobi od 65 ili više godina (11,3%) nego u onih mlađih od 65 godina (4,6%). U bolesnika koji su liječeni samo metotreksatom, incidencija ozbiljnih infekcija bila je 5,2% u bolesnika u dobi od 65 ili više godina u odnosu na 2,7% u bolesnika mlađih od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5862828322894899160484438Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja. Primjena jednokratnih doza do 20 mg/kg nije izazvala toksične učinke.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNFα), ATK oznaka: L04AB02

Zessly je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove

Mehanizam djelovanja

Infliksimab je kimerično ljudsko-mišje monoklonsko protutijelo koje se vezuje s velikim afinitetom za topive i transmembranske oblike faktora nekroze tumora alfa (TNFα), ali ne i za limfotoksin alfa (TNFβ).

Farmakodinamički učinci

Infliksimab inhibira funkcionalno djelovanje TNFα u raznim vrstama bioloških pokusa in vitro. Infliksimab je spriječio bolest u transgeničnih miševa koji razvijaju poliartritis kao posljedicu konstitutivne ekspresije humanog TNFα, a kada je primijenjen nakon nastupa bolesti, omogućio je cijeljenje erodiranih zglobova. In vivo, infliksimab brzo stvara stabilne komplekse s humanim TNFα, što se događa usporedno s gubitkom bioaktivnosti TNFα.

Povišene koncentracije TNFα pronađene su u zglobovima bolesnika s reumatoidnim artritisom i povezane su s pojačanom aktivnošću bolesti. Tijekom liječenja reumatoidnog artritisa infliksimabom smanjili su se infiltrati upalnih stanica u područjima upale u zglobu kao i ekspresija molekula koje posreduju pri staničnoj adheziji, kemoatrakciji i razgradnji tkiva. Nakon liječenja infliksimabom, bolesnici su imali snižene koncentracije interleukina 6 (IL-6) i C-reaktivnog proteina (CRP) u serumu u odnosu na vrijednosti na početku liječenja, dok je u bolesnika s reumatoidnim artritisom i sniženom koncentracijom hemoglobina na početku liječenja došlo do povišenja koncentracije hemoglobina. U odnosu na stanice neliječenih bolesnika nije opaženo značajno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi bolesnika koji su primali infliksimab niti njihovog proliferativnog odgovora na mitogenu stimulaciju in vitro. U bolesnika s psorijazom, liječenje infliksimabom dovelo je do smanjenja upale u epidermalnom sloju i normalizacije diferencijacije keratocita u psorijatičnim plakovima. U bolesnika s psorijatičnim artritisom kratkotrajno liječenje infliksimabom smanjilo je broj T-stanica i krvnih žila u sinovijalnoj membrani i koži zahvaćenoj psorijazom.

Histološka analiza uzoraka kolona uzetih biopsijom prije i 4 tjedna nakon primjene infliksimaba pokazala je značajno smanjenje mjerljivog TNFα. Liječenje bolesnika s Crohnovom bolešću infliksimabom također je bilo povezano sa značajnim smanjenjem CRP-a, upalnog biljega čija je koncentracija u serumu tih bolesnika često povećana. Ukupan broj perifernih bijelih krvnih stanica bio je minimalno promijenjen u bolesnika liječenih infliksimabom, iako su promjene u limfocitima, monocitima i neutrofilima odražavale pomak prema normalnim rasponima. Mononuklearne stanice u perifernoj krvi bolesnika liječenih infliksimabom pokazale su neumanjenu proliferativnu sposobnost odgovora na stimulaciju u odnosu na neliječene bolesnike. Nakon liječenja infliksimabom nisu primijećene značajne promjene u proizvodnji citokina od strane stimuliranih mononuklearnih stanica u perifernoj krvi. Analiza mononuklearnih stanica u lamini propriji, dobivenih biopsijom sluznice crijeva, pokazala je da je liječenje infliksimabom dovelo do smanjenja broja stanica koje mogu izraziti TNFα i interferon g. Dodatna histološka istraživanja pružila su dokaze da liječenje infliksimabom smanjuje infiltraciju upalnih stanica u zahvaćena područja crijeva te prisutnost upalnih biljega na tim mjestima. Endoskopska istraživanja sluznice crijeva pokazala su znakove zacjeljenja sluznice u bolesnika liječenih infliksimabom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Reumatoidni artritis u odraslih bolesnika

Djelotvornost infliksimaba ispitivana je u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, pivotalna klinička ispitivanja. U oba je ispitivanja bila dopuštena istodobna primjena ustaljenih doza folatne kiseline, peroralnih kortikosteroida (≤ 10 mg na dan) i/ili nesteroidnih protuupalnih lijekova.

Primarne mjere ishoda bile su smanjenje znakova i simptoma prema kriterijima Američkog reumatološkog društva (engl. American College of Rheumatology, ACR) (ACR20 za

ispitivanje 1 (opisano u nastavku), granična vrijednost ACR-N za ispitivanje 2 (opisano u nastavku)), sprječavanje strukturnog oštećenja zglobova te poboljšanje funkcionalne sposobnosti. Smanjenje znakova i simptoma bilo je definirano kao najmanje 20%-tno poboljšanje (ACR20) s obzirom na broj osjetljivih i otečenih zglobova te poboljšanje u 3 od sljedećih 5 kriterija: (1) općoj ocjeni ispitivača, (2) općoj ocjeni bolesnika, (3) mjerilu funkcije/ograničenja, (4) vizualnoj analognoj skali boli i (5) brzini sedimentacije eritrocita ili C-reaktivnog proteina. Za ACR-N su korišteni isti kriteriji kao i za ACR20, a rezultat je dobiven izračunavanjem najmanjeg postotka poboljšanja broja otečenih zglobova, broja osjetljivih zglobova i medijana vrijednosti preostalih pet komponenti ACR odgovora. Oštećenje strukture zgloba (erozije i sužavanje zglobnog prostora) kako na šakama tako i na stopalima

mjerilo se u odnosu na početne vrijednosti prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skale (0-440). Za mjerenje prosječne promjene fizičke funkcije bolesnika tijekom vremena u odnosu na funkciju na početku ispitivanja rabio se Upitnik za procjenu zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ; skala 0-3).

U placebom kontroliranom ispitivanju 1 procjenjivan je odgovor na liječenje nakon 30., 54. i 102. tjedna u 428 bolesnika koji su imali aktivni reumatoidni artritis usprkos liječenju

metotreksatom. Približno 50% bolesnika pripadalo je funkcionalnoj klasi III. Bolesnici su primili ili placebo ili infliksimab u dozi od 3 mg/kg odnosno 10 mg/kg 0., 2. i 6. tjedna ispitivanja, a zatim svakih 4 ili 8 tjedana. Svi su bolesnici uzimali ustaljenu dozu metotreksata (medijan 15 mg na tjedan) tijekom 6 mjeseci prije uključenja u ispitivanje i trebali su nastaviti s uzimanjem istih doza tijekom čitavog ispitivanja.

Rezultati nakon 54 tjedna (ACR20, HAQ i ukupan rezultat prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skale) prikazani su u Tablici 3. Opažen je veći stupanj kliničkog odgovora (ACR50 i ACR70) u svim skupinama bolesnika koji su primali infliksimab nakon 30 i 54 tjedana u odnosu na bolesnike koji su primali samo metotreksat.

Smanjenje brzine napredovanja strukturnog oštećenja zglobova (erozije i sužavanje zglobnog prostora) primijećeno je nakon 54 tjedna u svim skupinama bolesnika koji su primali infliksimab (Tablica 3).

Učinci opaženi nakon 54 tjedna održali su se tijekom 102 tjedna. Budući da je veći broj bolesnika prekinuo liječenje, ne može se odrediti značaj razlike u učinku infliksimaba i samog metotreksata.

Tablica 3

Učinci na ACR20, strukturna oštećenja zglobova i funkcionalnu sposobnost u 54. tjednu, ispitivanje 1

	infliksimabb
	Kontrolna skupinaa	3 mg/kg svakih 8 tjedana	3 mg/kg svaka 4 tjedna	10 mg/kg svakih	10 mg/kg svaka	ukupno infliksimabb
Bolesnici s odgovorom ACR20/ evaluirani bolesnici (%)	15/88 (17%)	36/86 (42%)	41/86 (48%)	51/87 (59%)	48/81 (59%)	176/340 (52%)

Ukupan broj bodovad (van der Heijdeova modifikacija Sharpove bodovne skale)
Promjena od početne vrijednosti (srednja vrijednost ± SDc)	7,0 ± 10,3	1,3 ± 6,0	1,6 ± 8,5	0,2 ± 3,6	-0,7 ± 3,8	0,6 ± 5,9
Medijan (interkvartilni raspon)	4,0 (0,5; 9,7)	0,5	0,1	0,5	-0,5	0,0
Bolesnici bez pogoršanja/evaluirani bolesnici (%)c	13/64 (20%)	34/71 (48%)	35/71 (49%)	37/77 (48%)	44/66 (67%)	150/285 (53%)

630942-1641856 infliksimabb Kontrolna skupinaa 3 mg/kg svakih 8 tjedana 3 mg/kg svaka 4 tjedna 10 mg/kg svakih 8 tjedana 10 mg/kg svaka 4 tjedna ukupno infliksimabb Promjena HAQ-a od početne vrijednostie (evaluirani bolesnici) 87 86 85 87 81 339 Prosječna vrijednost ± SDc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4 a kontrolna skupina = svi su bolesnici imali aktivni reumatoidni artritis usprkos liječenju ustaljenim dozama metotreksata tijekom 6 mjeseci prije uključenja u ispitivanje i trebali su nastaviti s uzimanjem istih doza tijekom čitavog ispitivanja. Dopuštala se istodobna primjena ustaljenih doza peroralnih kortikosteroida (≤ 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih protuupalnih lijekova, a davala se i nadomjesna terapija folatima.

b sve doze infliksimaba davale su se u kombinaciji s metotreksatom i folatima, a u nekim slučajevima i s kortikosteroidima i/ili nesteroidnim protuupalnim lijekovima

c p < 0,001 za svaku skupinu liječenu infliksimabom u usporedbi s kontrolnom skupinom d veće vrijednosti znače jače oštećenje zgloba

e HAQ = upitnik za procjenu zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire); veće vrijednosti označavaju manji stupanj onesposobljenosti.

U ispitivanju 2 ocjenjivali su se odgovori na terapiju nakon 54 tjedna u 1004 bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom (medijan broja otečenih zglobova 19, a osjetljivih zglobova 31) u ranoj fazi (trajanje bolesti ≤ 3 godine, medijan 0,6 godina), koji nisu prethodno liječeni metotreksatom. Svi su bolesnici primili metotreksat (doza optimizirana na 20 mg tjedno do 8. tjedna) te ili placebo

ili 3 mg/kg odnosno 6 mg/kg infliksimaba 0., 2. i 6. tjedna ispitivanja, a zatim svakih 8 tjedana. Rezultati nakon 54 tjedna prikazani su u Tablici 4.

Nakon 54 tjedna liječenja u obje skupine bolesnika koji su primali infliksimab + metotreksat došlo je do statistički značajnog poboljšanja simptoma i znakova bolesti u odnosu na bolesnike koji su primali samo metotreksat, mjereno udjelom bolesnika koji su postigli odgovor ACR20, 50 i 70.

Više od 90% bolesnika uključenih u ispitivanje 2 imalo je barem dvije upotrebljive rendgenske snimke zglobova. Opaženo je smanjenje brzine napredovanja strukturnog oštećenja zglobova u 30. i 54. tjednu u skupinama bolesnika koji su primali infliksimab + metotreksat, u odnosu na bolesnike koji su liječeni samo metotreksatom.

Tablica 4

Učinci na ACRn, strukturna oštećenja zglobova i funkcionalnu sposobnost u 54. tjednu, ispitivanje 2

	Infliksimab + MTX
	Placebo + MTX	3 mg/kg	6 mg/kg	Kombinirano
Broj randomiziranih ispitanika	282	359	363	722
Postotak poboljšanja ACR odgovora
Prosječna vrijednost ± SDa	24,8 ± 59,7	37,3 ± 52,8	42,0 ± 47,3	39,6 ± 50,1
Promjena od početnog ukupnog broja bodova prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skaleb
Prosječna vrijednost ± SDa	3,70 ± 9,61	0,42 ± 5,82	0,51 ± 5,55	0,46 ± 5,68

899160-1158621 Infliksimab + MTX Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Kombinirano Medijan 0,43 0,00 0,00 0,00 Prosjek poboljšanja HAQ od početne vrijednosti tijekom razdoblja od 30. do 54. tjednac Prosječna vrijednost ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 a p < 0,001 za svaku skupinu liječenu infliksimabom u odnosu na kontrolnu skupinu. b veće vrijednosti znače jače oštećenje zgloba.

c HAQ = upitnik za procjenu zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire); veće vrijednosti označavaju manji stupanj onesposobljenosti.

d p = 0,030 za skupinu koja je primala dozu od 3 mg/kg i p < 0,001 za skupinu koja je primala dozu od 6 mg/kg u usporedbi s placebo + MTX.

Titraciju doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom podupiru podaci koji dolaze iz ispitivanja 1, ispitivanja 2 i ispitivanja 3. Ispitivanje 3 je bilo randomizirano, multicentrično, dvostruko slijepo ispitivanje sigurnosti primjene u 3 paralelne skupine bolesnika. U skupini u kojoj su bili bolesnici koji nisu odgovorili na liječenje na odgovarajući način (skupina 2, n = 329) bilo je dozvoljeno postupno povećavati dozu sa 3 mg/kg na najviše 9 mg/kg u koracima od 1,5 mg/kg. U većine bolesnika (67%) nije bila potrebna titracija doze. Među bolesnicima u kojih je bila potrebna titracija doze, klinički je odgovor postiglo njih 80%, pri čemu je u većini slučajeva (64%) trebalo samo jednom prilagođavati doze za 1,5 mg/kg.

Crohnova bolest u odraslih bolesnika

Uvodna terapija u umjerenoj do teškoj, aktivnoj Crohnovoj bolesti

Djelotvornost liječenja jednokratnom dozom infliksimaba ispitana je u 108 bolesnika s aktivnom Crohnovom bolešću (indeks aktivnosti Crohnove bolesti, engl. Crohn's Disease Activity Index, CDAI, ≥ 220 i ≤ 400) u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju

odgovora na dozu. Od tih 108 bolesnika, 27 je liječeno preporučenom dozom infliksimaba od 5 mg/kg. Svi su bolesnici imali neodgovarajući odgovor na prethodno konvencionalno liječenje. Bila je dopuštena istodobna primjena konvencionalne terapije u ustaljenoj dozi, koju je nastavilo

primati 92% bolesnika.

Primarnu mjeru ishoda ispitivanja činio je udio bolesnika koji su pokazali klinički odgovor, definiran kao smanjenje CDAI za ≥ 70 bodova u odnosu na početne vrijednosti nakon 4 tjedna, bez povećanja doza lijekova koji se daju u Crohnovoj bolesti ili kirurškog liječenja Crohnove bolesti. Bolesnici koji su odgovorili na liječenje nakon 4 tjedna praćeni su do 12. tjedna. Sekundarne mjere ishoda obuhvaćale su udio bolesnika u kliničkoj remisiji nakon 4 tjedna liječenja (CDAI < 150) te održanost kliničkog odgovora tijekom vremena.

Četvrtog tjedna nakon primjene jednokratne doze ispitivanog lijeka klinički su odgovor postigla 22 od 27 (81%) bolesnika liječenih infliksimabom u dozi od 5 mg/kg

naspram 4 od 25 (16%) bolesnika koji su primili placebo (p < 0,001). Također, u 4. je tjednu 13 od 27 (48%) bolesnika liječenih infliksimabom postiglo kliničku remisiju bolesti

(CDAI < 150), naspram jednog od 25 (4%) bolesnika koji su primili placebo. Odgovor na liječenje zabilježen je u roku od dva tjedna, a najjači je bio u 4. tjednu. Na posljednjem pregledu

nakon 12 tjedana, 13 od 27 (48%) bolesnika liječenih infliksimabom i dalje je pokazivalo klinički odgovor na liječenje.

Terapija održavanja u umjerenoj do teškoj, aktivnoj Crohnovoj bolesti u odraslih bolesnika

Djelotvornost ponovljenih infuzija infliksimaba ispitivala se u jednogodišnjem kliničkom ispitivanju (ispitivanje 4). Ukupno je 573 bolesnika sa umjerenom do teškom, aktivnom Crohnovom bolešću (CDAI ≥ 220 i ≤ 400) primilo jednokratnu infuziju infliksimaba u dozi od 5 mg/kg u nultom tjednu. Od 580 uključenih bolesnika 178 (30,7%) je imalo težak oblik bolesti (CDAI rezultat > 300 uz

istodobno uzimanje kortikosteroida i/ili imunosupresiva), što je odgovaralo populaciji definiranoj u indikaciji (vidjeti dio 4.1). U drugom tjednu ispitivanja procijenjen je klinički odgovor u svih bolesnika koji su potom randomizirani u jednu od 3 terapijske skupine: skupinu koja je kao terapiju održavanja primala placebo, skupinu koja je primala infuziju u dozi od 5 mg/kg i skupinu koja je primala infuziju u dozi od 10 mg/kg. Bolesnici u sve 3 skupine primili su ponovne infuzije u 2. 8991605391658

i 6. tjednu te svakih 8 tjedana nakon toga.

Klinički je odgovor do 2. tjedna nastupio u 335 (58%) od 573 randomizirana bolesnika. Ti su bolesnici klasificirani kao bolesnici s odgovorom u 2. tjednu te su uključeni u primarnu analizu (vidjeti

Tablicu 5). Od bolesnika koji su klasificirani kao oni koji nisu odgovorili u 2. tjednu, njih 32% (26/81) u skupini koja je primala placebo i 42% (68/163) u skupini koja je primala infliksimab postiglo je klinički odgovor do 6. tjedna. Nakon toga se skupine nisu razlikovale s obzirom na broj bolesnika koji su imali kasni odgovor.

Dvije primarne mjere ishoda bile su udio bolesnika u kliničkoj remisiji (CDAI < 150) u 30. tjednu i vrijeme do gubitka odgovora do 54. tjedna. Nakon 6. tjedna bilo je dopušteno postupno smanjenje doze kortikosteroida.

Tablica 5

Jednokratne intravenske infuzije od 1, 3, 5, 10 ili 20 mg/kg infliksimaba proizvele su povećanja proporcionalna dozi maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) i područja ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC). Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže

(medijan Vd od 3,0 do 4,1 litre) nije ovisio o veličini primijenjene doze i pokazao je da se infliksimab pretežito distribuira unutar vaskularnog odjeljka. Nije primijećena ovisnost farmakokinetike o vremenu. Putevi eliminacije infliksimaba nisu opisani. U mokraći nije pronađen nepromijenjeni infliksimab. Nisu opažene veće razlike u klirensu i volumenu distribucije s obzirom na dob i tjelesnu težinu bolesnika s reumatoidnim artritisom. Nije ispitivana farmakokinetika infliksimaba u starijih bolesnika. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s bolešću jetre ili bubrega.

Pri jednokratnim dozama od 3, 5 odnosno 10 mg/kg, medijan Cmax iznosio

je 77, 118 odnosno 277 mikrograma/ml. Medijan konačnog poluvijeka pri ovim se dozama kretao u rasponu od 8 do 9,5 dana. U većini se slučajeva infliksimab mogao pronaći u serumu još

najmanje 8 tjedana nakon jednokratne primjene preporučene doze od 5 mg/kg u bolesnika s Crohnovom bolešću i doze održavanja od 3 mg/kg primijenjene svakih 8 tjedana u bolesnika s reumatoidnim artritisom.

Ponovna primjena infliksimaba (5 mg/kg u 0., 2. i 6. tjednu u fistulirajućem obliku Crohnove

bolesti, 3 ili 10 mg/kg svakih 4 ili 8 tjedana u bolesnika s reumatoidnim artritisom) dovela je do blage akumulacije infliksimaba u serumu nakon druge doze. Nije opažena daljnja klinički značajna akumulacija lijeka. U većine bolesnika s fistulirajućim oblikom Crohnove bolesti infliksimab je pronađen u serumu tijekom 12 tjedana (raspon od 4-28 tjedana) nakon primjene protokola.

Pedijatrijska populacija

Populacijska farmakokinetička analiza na temelju podataka prikupljenih u bolesnika s ulceroznim kolitisom (N = 60), Crohnovom bolešću (N = 112), juvenilnim reumatoidnim artritisom (N = 117) i Kawasakijevom bolešću (N = 16), u ukupnom rasponu dobi od 2 mjeseca do 17 godina, pokazala je da izloženost infliksimabu nelinearno ovisi o tjelesnoj težini. Nakon primjene infliksimaba u dozi

od 5 mg/kg svakih 8 tjedana, predviđena izloženost infliksimabu u stanju dinamičke ravnoteže (područje pod krivuljom koncentracija-vrijeme u stanju dinamičke ravnoteže, AUCss) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina bila je približno 20% niža nego predviđena izloženost lijeku u stanju dinamičke ravnoteže u odraslih. Predviđa se za oko 40% niži medijan AUCss u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina nego u odraslih, iako je broj bolesnika na kojemu se temelji ta procjena malen.

Infliksimab pokazuje križnu reakciju samo s TNFα ljudi i čimpanza, ali ne i drugih vrsta, stoga su konvencionalni neklinički podaci o sigurnosti primjene lijeka ograničeni. U istraživanju razvojne toksičnosti provedenom na miševima pomoću analognog protutijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFα, nije bilo znakova toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. U istraživanju utjecaja na plodnost i opću reproduktivnu sposobnost, broj skotnih ženki miševa smanjio se nakon primjene istog analognog protutijela. Nije poznato je li ovaj učinak bio posljedica djelovanja na mužjake i/ili ženke. U šestomjesečnom istraživanju toksičnosti ponovljenih doza na miševima pomoću istog analognog protutijela na mišji TNFα, u nekih su mužjaka miševa uočeni kristalični depoziti na kapsuli leće. Nisu provedeni specifični oftalmološki pregledi u bolesnika kako bi se ispitala značajnost tog nalaza za ljude.

Nisu provedena dugotrajna istraživanja radi procjene kancerogenog potencijala infliksimaba. Istraživanja na miševima s deficijencijom TNFα nisu pokazala povećanu pojavu tumora nakon izloženosti poznatim tumorskim inicijatorima i/ili promotorima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

dinatrijev sukcinat heksahidrat sukcinatna kiselina

saharoza

polisorbat 80 (E 433)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Prije rekonstitucije

4 godine na temperaturi 2 °C – 8 °C.

Zessly se može čuvati na temperaturi do najviše 30 °C neprekinuto tijekom razdoblja od

najviše 6 mjeseci, ali ne izvan originalnog roka valjanosti. Novi rok valjanosti se mora napisati na kutiji. Nakon što se izvadi iz hladnjaka, Zessly se ne smije vratiti u hladnjak radi čuvanja.

Nakon rekonstitucije

Rekonstituirana otopina je kemijski i fizički stabilna tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 30 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti što prije, odnosno u roku od 3 sata od rekonstitucije otopine i razrjeđivanja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Uvjete čuvanja prije rekonstitucije lijeka, na temperaturi do 30 °C, vidjeti u dijelu 6.3.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklena bočica (staklo tip 1) s gumenim čepom i aluminijskim prstenom zaštićenim plastičnom kapicom.

Zessly je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1, 2, 3, 4 ili 5 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

1. Izračunajte dozu i potreban broj bočica lijeka Zessly. Jedna bočica lijeka Zessly sadrži 100 mg infliksimaba. Izračunajte ukupno potreban volumen rekonstituirane otopine lijeka Zessly.

2. U aseptičnim uvjetima rekonstituirajte otopinu u svakoj bočici lijeka Zessly s 10 ml vode za injekcije, koristeći štrcaljku s iglom promjera 21 G (0,8 mm) ili užom. Skinite poklopac s bočice i obrišite vrh vatom natopljenom 70%-tnim alkoholom. Uvedite iglu u bočicu kroz sredinu gumenog čepa i usmjerite mlaz vode za injekcije na staklenu stijenku bočice. Lagano promiješajte otopinu kružnim pokretima kako bi se liofilizirani prašak otopio. Izbjegavajte

dugotrajno ili žustro mućkanje. NE TRESITE BOČICU. Nije neobično ako se otopina zapjeni. Ostavite rekonstituiranu otopinu da odstoji 5 minuta. Provjerite je li otopina bezbojna do smeđa i opalescentna. Budući da je infliksimab protein, u otopini se može stvoriti nekoliko sitnih prozirnih čestica. Ne koristite otopinu ako se u njoj pojave neprozirne ili kakve druge strane čestice ili ako promijeni boju.

3. Razrijedite ukupan volumen rekonstituirane otopine lijeka Zessly s 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju do ukupnog volumena od 250 ml. Ne razrjeđujte rekonstituiranu otopinu lijeka Zessly niti s jednom drugom otopinom. To se može učiniti tako da se iz 250-mililitarske staklene boce ili vrećice za infuziju s 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju izvuče volumen jednak volumenu rekonstituirane otopine lijeka Zessly. Polako dodajte cijelu količinu rekonstituirane otopine lijeka Zessly u 250-mililitarsku infuzijsku bocu ili vrećicu. Lagano promiješajte. Ukoliko se otopina za infuziju nakon rekonstitucije i razrjeđivanja čuva u hladnjaku, prije koraka 4. (infuzija) mora se pričekati 3 sata da se otopina ugrije na sobnu temperaturu do 25 °C.

4. Primijenite otopinu za infuziju tijekom razdoblja koje ne smije biti kraće od preporučenog (vidjeti dio 4.2). Uporabite isključivo pribor za infuziju s ugrađenim (engl. in-line), sterilnim, nepirogenim filtrom male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora 1,2 mikrometra ili manje). S obzirom da otopina za infuziju ne sadržava konzervanse, preporučuje se početi s primjenom što prije, a svakako u roku od 3 sata nakon rekonstitucije otopine i razrjeđivanja. Kada se rekonstitucija otopine i razrjeđivanje izvode u aseptičnim uvjetima, otopina za infuziju lijeka Zessly može se uporabiti u roku od 24 sata ako se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Neiskorišteni dio otopine za infuziju ne smije se čuvati za kasniju primjenu.

5. Nisu provedena ispitivanja fizikalno-biokemijske kompatibilnosti istodobne primjene lijeka Zessly s drugim lijekovima. Zessly se ne smije davati istodobno u istoj infuziji s drugim lijekovima.

6. Prije primjene lijeka Zessly, vizualno provjerite sadrži li čestice i je li promijenio boju. Ne koristite otopinu ako se vide neprozirne ili kakve druge strane čestice ili ako promijeni boju.

7. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Zessly sadrži djelatnu tvar infliksimab. Infliksimab je monoklonsko protutijelo – jedna vrsta bjelančevine koja se vezuje za specifičan ciljni element u tijelu koji se naziva TNF (faktor nekroze tumora) alfa.

Zessly pripada skupini lijekova koji se nazivaju „TNF-blokatorima”. Koristi se u odraslih osoba za sljedeće upalne bolesti:

· reumatoidni artritis

· psorijatični artritis

· ankilozantni spondilitis (Bechterewljeva bolest)

· psorijazu

Zessly se također koristi u odraslih i djece u dobi od 6 ili više godina za liječenje:

· Crohnove bolesti

· ulceroznog kolitisa

Zessly djeluje tako što se selektivno vezuje za TNF alfa i onemogućuje njegovo djelovanje. TNF alfa sudjeluje u upalnim procesima u organizmu, pa se njegovom blokadom može smanjiti upala u tijelu.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je upalna bolest zglobova. Ako imate aktivni reumatoidni artritis, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, dobit ćete Zessly, koji ćete koristiti u kombinaciji s drugim lijekom koji se zove metotreksat kako bi se:

· umanjili znakovi i simptomi bolesti

· usporilo oštećenje zglobova

· poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Psorijatični artritis

Psorijatični artritis je upalna bolest zglobova, obično praćena psorijazom. Ako imate aktivni psorijatični artritis, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, dobit ćete Zessly kako bi se:

· umanjili znakovi i simptomi bolesti

· usporilo oštećenje zglobova

· poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Ankilozantni spondilitis (Bechterewljeva bolest)

Ankilozantni spondilitis je upalna bolest kralježnice. Ako imate aktivni ankilozantni spondilitis, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, dobit ćete Zessly kako bi se:

· umanjili znakovi i simptomi bolesti

· poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Psorijaza

Psorijaza je upalna bolest kože. Ako imate umjerenu do tešku plak psorijazu, najprije ćete biti liječeni drugim lijekovima ili postupcima, kao što je fototerapija. Ako ti lijekovi ili postupci ne djeluju dovoljno dobro, dobit ćete Zessly kako bi se umanjili znakovi i simptomi bolesti.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je upalna bolest crijeva. Ako imate ulcerozni kolitis, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, za liječenje bolesti dobit ćete Zessly.

Crohnova bolest

Crohnova bolest je upalna bolest crijeva. Ako imate Crohnovu bolest, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, dobit ćete Zessly kako bi se:

· liječila aktivna Crohnova bolest

· smanjio broj neprirodnih otvora (fistula) između crijeva i kože koji nisu bili zbrinuti drugim lijekovima ili kirurškim putem.

Nemojte primiti Zessly:

· ako ste alergični na infliksimab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

· ako ste alergični (preosjetljivi) na bjelančevine mišjeg podrijetla

· ako imate tuberkulozu (TBC) ili neku drugu ozbiljnu infekciju kao što je upala pluća ili sepsa

· ako imate umjeren ili težak stupanj zatajenja srca

Nemojte primijeniti Zessly ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku prije nego što primite Zessly.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije ili za vrijeme liječenja lijekom Zessly u sljedećim situacijama:

Prethodno liječenje bilo kojim lijekom koji sadrži infliksimab

· Obavijestite svog liječnika ako ste se u prošlosti već liječili lijekom koji sadrži infliksimab i sada ponovno započinjete liječenje lijekom Zessly.

· Ako je prekid u liječenju infliksimabom trajao dulje od 16 tjedana, povećan je rizik od pojave alergijskih reakcija kod ponovnog početka liječenja.

Infekcije

· Prije nego primite Zessly, obavijestite svog liječnika ako imate neku infekciju, čak i ako je vrlo blaga.

· Prije nego primite Zessly, obavijestite svog liječnika ako ste ikad živjeli ili putovali u područja u kojima su česte infekcije histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Ove infekcije uzrokuje posebna vrsta gljivica koja može zahvatiti pluća ili druge dijelove tijela.

· Tijekom liječenja lijekom Zessly možete postati osjetljiviji na infekcije. Taj je rizik veći ako imate 65 ili više godina.

· Te infekcije mogu biti ozbiljne, a uključuju tuberkulozu, virusne infekcije, gljivične infekcije, bakterijske infekcije ili infekcije uzrokovane drugim mikroorganizmima iz okoliša te sepsu, koja može ugroziti život.

Odmah obavijestite svog liječnika ako tijekom liječenja lijekom Zessly dobijete simptome infekcije. Simptomi mogu biti vrućica, kašalj, simptomi nalik gripi, opća slabost, crvena ili užarena koža, rane ili problemi sa zubima. Liječnik Vam može preporučiti privremeni prekid liječenja lijekom Zessly.

Tuberkuloza (TBC)

· Vrlo je važno da obavijestite svog liječnika ako ste ikada bolovali od tuberkuloze (TBC-a) ili bili u bliskom kontaktu s osobom koja je bolovala ili boluje od tuberkuloze.

· Liječnik će provesti testove da utvrdi imate li tuberkulozu. U bolesnika liječenih infliksimabom prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, čak i u bolesnika koji su već bili liječeni lijekovima protiv TBC-a. Liječnik će upisati da ste obavili navedene pretrage u Vašu karticu s podsjetnikom za bolesnika.

· Ako liječnik misli da kod Vas postoji rizik od razvoja TBC-a, prije nego primite Zessly možda ćete dobiti lijekove za liječenje TBC-a.

Odmah obavijestite svog liječnika ako tijekom liječenja lijekom Zessly dobijete simptome tuberkuloze. Simptomi obuhvaćaju ustrajan kašalj, gubitak tjelesne težine, umor, vrućicu, noćno znojenje.

Virus hepatitisa B

· Prije nego počnete primati Zessly, obavijestite svog liječnika ako ste nositelj virusa hepatitisa B ili ste ikad imali hepatitis B.

· Obavijestite svog liječnika ako mislite da postoji rizik da se zarazite virusom hepatitisa B.

· Liječnik Vas treba testirati na virus hepatitisa B.

· Liječenje TNF-blokatorima kao što je Zessly može izazvati ponovnu aktivaciju virusa hepatitisa B u bolesnika koji nose taj virus, što u nekim slučajevima može ugroziti život.

Problemi sa srcem

· Obavijestite svog liječnika ako imate nekih problema sa srcem, npr. blagi stupanj zatajenja srca.

· Vaš liječnik će htjeti pažljivo nadzirati Vaše srce.

Odmah obavijestite svog liječnika ako dobijete nove simptome zatajenja srca ili se postojeći simptomi pogoršaju tijekom liječenja lijekom Zessly. Simptomi obuhvaćaju nedostatak zraka ili oticanje stopala.

Rak i limfom

· Prije nego počnete primati Zessly, obavijestite liječnika ako bolujete ili ste bolovali od limfoma (vrsta raka krvi) ili neke druge vrste raka.

· Bolesnici s teškim oblikom reumatoidnog artritisa, koji već dugo vremena boluju od te bolesti, mogu imati veći rizik za razvoj limfoma.

· Djeca i odrasli koji uzimaju Zessly mogu imati povećan rizik za razvoj limfoma ili neke druge vrste raka.

· U nekih bolesnika koji su liječeni TNF-blokatorima uključujući infliksimab razvio se rijedak oblik raka zvan hepatosplenički limfom T-stanica. Od tih bolesnika većina su bili dječaci adolescenti ili mlađi muškarci s Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom. Ova vrsta raka obično je završila smrću. Skoro svi bolesnici također su uzimali lijekove koji sadrže azatioprin ili 6-merkaptopurin s TNF-blokatorom.

· U nekih bolesnika liječenih infliksimabom razvile su se određene vrste raka kože. Ako se tijekom ili nakon liječenja pojave bilo kakve promjene na koži ili izrasline na koži, obavijestite o tome svog liječnika.

· U nekih žena koje su se liječile infliksimabom zbog reumatskog artritisa, razvio se rak grlića maternice. Ženama koje uzimaju Zessly, uključujući i one starije od 60 godina, liječnik može preporučiti redovite preglede za prevenciju raka grlića maternice.

Bolest pluća ili teški pušači

· Prije nego počnete primati Zessly, obavijestite svog liječnika ako bolujete od bolesti pluća koja se zove kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) ili ste teški pušač.

· Bolesnici s KOPB-om i bolesnici koji su teški pušači mogu imati povećan rizik za razvoj raka pri liječenju lijekom Zessly.

Bolest živčanog sustava

· Obavijestite svog liječnika ako imate ili ste imali neki problem koji je zahvaćao Vaš živčani sustav prije nego počnete primati Zessly. To uključuje multiplu sklerozu, Guillain-Barreov sindrom, epileptičke napadaje ili dijagnozu „optičkog neuritisa”.

Odmah obavijestite svog liječnika ako tijekom liječenja lijekom Zessly dobijete simptome neke bolesti živčanog sustava. Simptomi obuhvaćaju promjene vida, slabost u rukama ili nogama, utrnulost ili trnce u bilo kojem dijelu tijela.

Neprirodni otvori na koži

· Obavijestite svog liječnika ako imate neprirodne otvore na koži (fistule) prije nego počnete primati Zessly.

Cijepljenje

· Obavijestite svog liječnika ako ste se nedavno cijepili ili se trebate uskoro cijepiti.

· Prije početka liječenja lijekom Zessly trebate primiti sva preporučena cjepiva. Tijekom liječenja lijekom Zessly možete primiti neka cjepiva, ali ne smijete primiti živa cjepiva (cjepiva koja sadrže žive, ali oslabljene uzročnike infekcije) jer ona mogu uzrokovati infekcije.

· Ako ste primali Zessly za vrijeme trudnoće, kod Vašeg djeteta također može postojati veći rizik za razvoj infekcije uslijed cijepljenja živim cjepivom tijekom prve godine života. Važno je obavijestiti pedijatra Vašeg djeteta i druge zdravstvene radnike o Vašoj terapiji lijekom Zessly, tako da mogu odlučiti kada Vaše dijete treba primiti bilo koje cjepivo, uključujući živa cjepiva kao što je BCG cjepivo (primjenjuje se za sprječavanje tuberkuloze).

· Ako dojite, važno je obavijestiti pedijatra Vašeg djeteta i druge zdravstvene radnike o Vašoj terapiji lijekom Zessly prije nego što Vaše dijete primi bilo koje cjepivo. Za više informacija pogledajte dio o trudnoći i dojenju.

Terapijski infektivni agensi

· Obavijestite liječnika ako ste nedavno primili ili trebate primiti liječenje terapijskim infektivnim agensom (poput unosa BCG-a koji se koristi za liječenje raka).

Operacije ili stomatološki zahvati

· Obavijestite svog liječnika ako planirate neku operaciju ili stomatološki zahvat.

· Obavijestite svog kirurga ili stomatologa da uzimate Zessly i pokažite im svoju karticu s podsjetnikom za bolesnika.

Jetrene tegobe

· U nekih bolesnika koji primaju infliksimab razvile su se ozbilljne jetrene tegobe.

Odmah obavijestite Vašeg liječnika ako dobijete simptome jetrenih tegoba za vrijeme liječenja lijekom Zessly. Znakovi uključuju žutu boju kože i bjeloočnica, tamnosmeđu boju mokraće, bol ili oticanje u gornjem desnom dijelu trbuha, bol u zglobovima, kožne osipe ili vrućicu.

Smanjen broj krvnih stanica

· U nekih bolesnika koji primaju infliksimab tijelo možda neće proizvoditi dovoljno krvnih stanica koje pomažu u borbi protiv infekcije ili pomažu zaustaviti krvarenje.

Odmah obavijestite Vašeg liječnika ako dobijete simptome smanjenog broja krvnih stanica za vrijeme liječenja lijekom Zessly. Znakovi uključuju ustrajnu vrućicu, povećanu sklonost krvarenju ili nastanku modrica, male crvene ili ljubičaste točkice uzrokovane krvarenjem ispod kože ili bljedilo.

Poremećaji imunološkog sustava

· U nekih bolesnika koji primaju infliksimab razvili su se simptomi poremećaja imunološkog sustava koji se zove lupus.

Odmah obavijestite Vašeg liječnika ako razvijete simptome lupusa za vrijeme liječenja lijekom Zessly. Znakovi uključuju bol u zglobovima ili osip na obrazima ili rukama osjetljiv na sunce.

Djeca i adolescenti

Gore navedene informacije odnose se i na djecu i adolescente. Osim toga:

· U neke djece i mladih bolesnika koji su primali TNF-blokatore kao što je infliksimab razvio se rak, uključujući neuobičajene vrste raka koje su ponekad imale smrtni ishod.

· U djece koja su primala infliksimab infekcije su se više javljale u odnosu na odrasle.

· Prije započinjanja liječenja lijekom Zessly djeca trebaju primiti preporučena cjepiva.

· Tijekom liječenja lijekom Zessly djeca mogu primiti neka cjepiva, ali ne smiju primiti živa cjepiva za vrijeme primjene lijeka Zessly.

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od navedenog na Vas, porazgovarajte sa svojim liječnikom prije nego primite Zessly.

Drugi lijekovi i Zessly

Bolesnici koji boluju od upalnih bolesti već uzimaju lijekove za liječenje svojih tegoba. Ti lijekovi mogu uzrokovati nuspojave. Liječnik će Vam savjetovati koje lijekove morate nastaviti uzimati dok primate Zessly.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove, uključujući i bilo koje druge lijekove za liječenje Crohnove bolesti, ulceroznog kolitisa, reumatoidnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze, ili lijekove koje ste nabavili bez recepta, poput vitamina i biljnih lijekova.

Posebice recite svom liječniku ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

· Lijekove koji djeluju na imunološki sustav.

· Kineret (anakinra). Zessly i Kineret ne smiju se istodobno uzimati.

· Orencia (abatacept). Zessly i Orencia ne smiju se istodobno uzimati.

Dok uzimate Zessly ne smijete primati živa cjepiva. Ako ste uzimali Zessly tijekom trudnoće ili ako primate Zessly tijekom dojenja, obavijestite pedijatra Vašeg djeteta ili druge zdravstvene radnike koji skrbe za Vaše dijete da ste uzimali Zessly prije nego što dijete primi bilo koje cjepivo.

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od navedenog na Vas, porazgovarajte s Vašim liječnikom ili ljekarnikom prije nego primite Zessly.

Trudnoća, dojenje i plodnost

· Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Zessly se tijekom trudnoće ili dojenja smije primjenjivati samo ako liječnik smatra da je to neophodno za Vas.

· Potrebno je izbjegavati trudnoću tijekom liječenja lijekom Zessly i 6 mjeseci nakon završetka liječenja. Razgovarajte sa svojim liječnikom o uporabi kontracepcije tijekom tog razdoblja.

· Ako ste primali Zessly tijekom trudnoće, kod Vašeg djeteta može postojati povećan rizik od infekcije.

· Važno je obavijestiti pedijatra Vašeg djeteta i druge zdravstvene radnike o Vašoj terapiji lijekom Zessly prije nego što Vaše dijete primi bilo koje cjepivo. Ako ste tijekom trudnoće primali Zessly, primjena BCG cjepiva (primjenjuje se za sprječavanje tuberkuloze) Vašem djetetu unutar 12 mjeseci od rođenja može dovesti do infekcije s ozbiljnim komplikacijama, uključujući smrt. Vaše dijete ne smije primiti živo cjepivo poput BCG cjepiva, tijekom prvih 12 mjeseci nakon rođenja, osim ako djetetov pedijatar ne preporuči drugačije. Za dodatne informacije vidjeti dio o cijepljenju.

· Ako dojite, važno je obavijestiti pedijatra Vašeg djeteta i druge zdravstvene radnike o Vašoj terapiji lijekom Zessly prije nego što Vaše dijete primi bilo koje cjepivo. Vaše dijete ne smije primiti živa cjepiva dok ga dojite, osim ako djetetov pedijatar ne preporuči drugačije.

· U dojenčadi čije su majke tijekom trudnoće liječene infliksimabom prijavljeno je značajno smanjenje bijelih krvnih stanica. Ako Vaše dijete ima učestale vrućice ili infekcije, odmah se obratite pedijatru svog djeteta.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da bi Zessly mogao utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima i rada sa alatima. Ako se nakon primjene lijeka Zessly osjećate umorno, imate omaglicu ili se osjećate loše, nemojte voziti ni rukovati alatima i strojevima.

Zessly sadrži natrij

Zessly sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Međutim, prije primjene lijek Zessly se pomiješa s otopinom koja sadrži natrij. Obratite se svom liječniku ako ste na prehrani s niskim udjelom soli.

Zessly sadrži polisorbat

Zessly sadrži 0,5 mg polisorbata 80 (E 433) u jednoj bočici, što odgovara 0,05 mg/ml u rekonstituiranoj otopini. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate ili Vaše dijete ima bilo koju alergiju za koju znate.

Reumatoidni artritis

Uobičajena doza je 3 mg po svakom kilogramu tjelesne težine.

Psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis (Bechterewljeva bolest), psorijaza, ulcerozni kolitis i Crohnova bolest

Uobičajena doza je 5 mg po svakom kilogramu tjelesne težine.

Kako se primjenjuje Zessly

· Zessly će Vam dati liječnik ili medicinska sestra.

· Liječnik ili medicinska sestra pripremit će lijek za infuziju.

· Lijek će se primijeniti infuzijom (ukapavanjem) tijekom 2 sata u jednu od vena, obično na ruci. Nakon treće doze liječnik može odlučiti primijeniti dozu lijeka Zessly tijekom jednog sata.

· Bit ćete pod nadzorom dok primate Zessly, te 1 do 2 sata nakon toga.

Koliko lijeka Zessly ćete primiti

Liječnik će odrediti koju dozu lijeka Zessly ćete primati i koliko često. Doziranje će ovisiti o Vašoj bolesti, tjelesnoj težini i odgovoru na liječenje.

Koliko se često ovaj lijek obično primjenjuje nakon prve doze prikazano je u tablici ispod.

2. doza	2 tjedna nakon 1. liječenje
3. doza	6 tjedana nakon 1. liječenje
Sljedeće doze	Svakih 6 do 8 tjedana, ovisno o bolesti

Primjena u djece i adolescenata

Zessly se smije primjenjivati u djece samo ako se liječe od Crohnove bolesti ili ulceroznog kolitisa. Ta djeca moraju imati 6 ili više godina.

Ako primite previše lijeka Zessly

Ovaj lijek primjenjuje liječnik ili medicinska sestra, stoga je mala vjerojatnost da ćete dobiti previše lijeka. Nisu poznate nuspojave kod primjene prevelike količine lijeka Zessly.

Ako ste zaboravili ili propustili infuziju lijeka Zessly

Ako ste zaboravili ili propustili doći na infuziju lijeka Zessly, dogovorite novi pregled što je prije moguće.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Većina nuspojava su blage do umjereno teške. Međutim, u nekih bolesnika nuspojave mogu biti teške i zahtijevati liječenje. Nuspojave se mogu pojaviti i nakon prestanka liječenja lijekom Zessly.

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite neki od sljedećih simptoma:

· Znakove alergijske reakcije kao što su oticanje lica, usana, usta ili grla, koje može izazvati poteškoće pri gutanju ili disanju, osip, koprivnjaču, oticanje šaka, stopala ili gležnjeva. Neke od tih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život. Alergijska reakcija može nastupiti u roku

od 2 sata od primanja infuzije ili kasnije. Drugi znakovi alergijskih nuspojava koji se mogu javiti i do 12 dana nakon infuzije su bol u mišićima, vrućica, bol u zglobovima ili čeljusti, grlobolja ili glavobolja.

· Znakove srčanih problema kao što su nelagoda ili bol u prsnom košu, bol u ruci, bol u trbuhu, nedostatak zraka, tjeskoba, ošamućenost, omaglica, nesvjestica, znojenje, mučnina, povraćanje, podrhtavanje ili lupanje u prsnom košu, ubrzani ili usporeni otkucaji srca i oticanje stopala.

· Znakove infekcije (uključujući TBC) kao što su vrućica, umor, kašalj koji može biti ustrajan, nedostatak zraka, simptomi nalik gripi, gubitak tjelesne težine, noćno znojenje, proljev, rane, nakupljanje gnoja u crijevima ili oko anusa (apsces), problemi sa zubima ili osjećaj žarenja pri mokrenju.

· Moguće znakove raka koji uključuju, ali nisu ograničeni na oticanje limfnih čvorova, gubitak tjelesne težine, vrućicu, neuobičajene kvržice na koži, promjene izgleda madeža ili boje kože ili neuobičajeno krvarenje iz rodnice.

· Znakove problema s plućima kao što su kašalj, otežano disanje ili stezanje u prsnom košu.

· Znakove neuroloških problema (uključujući poremećaje oka) kao što su znakovi moždanog udara (iznenadna utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela; iznenadna smetenost, otežan govor ili razumijevanje; tegobe s vidom koje zahvaćaju jedno ili oba oka, otežan hod, omaglica, gubitak ravnoteže ili koordinacije ili jaka glavobolja), napadaji, trnci/obamrlost bilo kojeg dijela tijela ili slabost u rukama ili nogama, promjene vida poput dvostruke slike ili drugi problemi s očima.

· Znakove problema s jetrom (uključujući infekciju hepatitisom B ako ste u prošlosti već imali hepatitis B) kao što su žutilo kože ili bjeloočnica, tamnosmeđa boja mokraće, bol ili oticanje u gornjem desnom dijelu trbuha, bol u zglobovima, kožni osipi ili vrućica.

· Znakove poremećaja imunološkog sustava kao što su bol u zglobovima ili osip na obrazima ili rukama osjetljiv na sunce (lupus) ili kašalj, nedostatak zraka, vrućica ili kožni osip (sarkoidoza).

· Znakove smanjenog broja krvnih stanica kao što su stalna vrućica, krvarenje ili lakše stvaranje modrica, male crvene ili ljubičaste točkice uzrokovane krvarenjem ispod kože ili bljedilo.

· Znakove ozbiljnih problema s kožom kao što su crvenkaste mrlje nalik meti ili kružne mrlje, često s mjehurima u sredini, koje se javljaju na području trupa, zatim velika područja na kojima

se koža ljušti i peruta (eksfolijativni poremećaj), vrijedovi u ustima, grlu i nosu te na spolnim organima i očima ili gnojni prištići koji se mogu proširiti po tijelu. Navedene kožne reakcije mogu biti praćene vrućicom.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite neki od gore navedenih simptoma.

Kod primjene lijeka infliksimab opažene su sljedeće nuspojave:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

· bol u trbuhu, mučnina

· virusne infekcije poput herpesa ili gripe

· infekcije gornjih dišnih puteva poput upale sinusa

· glavobolja

· nuspojava kao posljedica infuzije

· bol

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

· poremećaj funkcije jetre, povišene vrijednosti jetrenih enzima (što se vidi iz nalaza pretraga krvi)

· infekcije dišnog sustava kao što su bronhitis ili upala pluća

· otežano ili bolno disanje, bol u prsnom košu

· krvarenje u želucu ili crijevima, proljev, loša probava, žgaravica, zatvor

· koprivnjača (osip), osip praćen svrbežom ili suha koža

· poteškoće s ravnotežom ili omaglica

· vrućica, pojačano znojenje

· problemi s cirkulacijom kao što su nizak ili visok krvni tlak

· modrice, navala vrućine ili krvarenje iz nosa, crvenilo kože (navale crvenila)

· umor ili slabost

· bakterijske infekcije kao što su trovanje krvi, apsces ili infekcija kože (celulitis)

· infekcija kože uzrokovana gljivicama

· poremećaji krvi kao što su anemija ili smanjen broj bijelih krvnih stanica (leukocita)

· otečeni limfni čvorovi

· depresija, poteškoće sa spavanjem

· problemi s očima, uključujući crvene oči i infekcije

· ubrzani otkucaji srca (tahikardija) ili palpitacije

· bol u zglobovima, mišićima ili leđima

· infekcije mokraćnih puteva

· psorijaza, problemi s kožom kao što su ekcemi i gubitak kose

· reakcije na mjestu davanja injekcije kao što su bol, oteklina, crvenilo ili svrbež

· zimica, nakupljanje tekućine ispod kože koje uzrokuje oticanje

· osjećaj utrnulosti i trnci

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

· nedostatna opskrba krvlju, oticanje vena

· nakupljanje krvi izvan krvnih žila (hematom) ili nastanak modrica

· problemi s kožom kao što su mjehurići, bradavice, neprirodna boja kože ili pigmentacija, oticanje usana, zadebljanje kože ili crvena, ljuskava i perutava koža

· ozbiljne alergijske reakcije (npr. anafilaksija), poremećaj imunološkog sustava poznat kao lupus, alergijske reakcije na strane proteine

· otežano zacjeljivanje rana

· oticanje jetre (hepatitis) ili žučne vrećice, oštećenje jetre

· zaboravljivost, razdražljivost, zbunjenost, nervoza

· problemi s očima uključujući zamagljen ili oslabljen vid, natečene oči ili ječmenac

· novonastalo zatajenje srca ili pogoršanje postojećeg, usporen ritam srca

· nesvjestica

· konvulzije (epileptički napadaji), tegobe sa živcima

· otvor u crijevu ili onemogućen rad crijeva, bol u trbuhu ili grčevi

· oticanje gušterače (upala gušterače)

· gljivične infekcije kao što su infekcije uzrokovane kvascima ili gljivične infekcije noktiju

· tegobe s plućima (poput edema)

· nakupljanje tekućine oko pluća (pleuralni izljev)

· suženje dišnih putova u plućima, koje uzrokuje otežano disanje

· upala plućne ovojnice, koja uzrokuje oštru bol u prsnom košu koja se pogoršava disanjem (pleuritis)

· tuberkuloza

· infekcije bubrega

· smanjen broj krvnih pločica, prekomjeran broj bijelih krvnih stanica

· infekcije rodnice

· nalazi krvnih pretraga koji ukazuju na prisutnost 'protutijela' na vlastito tijelo

· promjene razine kolesterola i masnoća u krvi

· porast tjelesne težine (u većine bolesnika porast tjelesne težine je bio mali)

Rijetko: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

· vrsta raka krvi (limfom)

· nedostatna opskrba tijela kisikom preko krvi, poremećaji cirkulacije kao što je suženje krvnih žila

· upala moždane ovojnice (meningitis)

· infekcije zbog oslabljenog imunološkog sustava

· infekcija hepatitisom B ako ste u prošlosti već imali hepatitis B

· upala jetre uzrokovana tegobama s imunološkim sustavom (autoimuni hepatitis)

· jetrene tegobe koje uzrokuju žutilo kože ili bjeloočnica (žutica)

· neprirodno oticanje ili bujanje tkiva

· teška alergijska reakcija koja može uzrokovati gubitak svijesti i može biti opasna po život (anafilaktički šok)

· oticanje malih krvnih žila (vaskulitis)

· poremećaji imunološkog sustava koji mogu zahvatiti pluća, kožu i limfne čvorove (kao što je sarkoidoza)

· nakupljanje imunosnih stanica kao posljedica upalnog odgovora (granulomatozne lezije)

· manjak motivacije i emocija

· ozbiljne kožne bolesti kao što su toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza

· drugi problemi s kožom kao što su multiformni eritem, lihenoidne reakcije (crveno-ljubičasti kožni osip sa svrbežom i/ili bijelo-sive crte slične nitima na sluznici), mjehurići na koži i ljuštenje kože ili gnojni čirevi (furunkuloza)

· ozbiljni poremećaji živčanog sustava kao što su poprečni mijelitis, bolesti nalik multiploj sklerozi, optički neuritis i Guillain-Barréov sindrom

· upala oka koja može uzrokovati promjene vida, uključujući sljepoću

· nakupljanje tekućine u srčanoj ovojnici (perikardijalna efuzija)

· ozbiljne tegobe s plućima (kao što je intersticijska bolest pluća)

· melanom (vrsta raka kože)

· rak grlića maternice

· smanjen broj krvnih stanica, uključujući značajno smanjenje broja bijelih krvnih stanica

· male crvene ili ljubičaste točkice uzrokovane krvarenjem ispod kože

· odstupanja u vrijednostima proteina koji je prisutan u krvi, a zove se faktor komplementa i dio je imunološkog sustava

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

· rak u djece i odraslih

· rijedak rak krvnih stanica koji se najčešće javlja u dječaka tinejdžerske dobi ili mlađih muškaraca (hepatosplenički limfom T-stanica)

· zatajenje jetre

· karcinom Merkelovih stanica (vrsta raka kože)

· Kaposijev sarkom, rijedak oblik raka povezan s infekcijom humanim herpes virusom 8. Kaposijev sarkom najčešće se očituje u obliku ljubičastih promjena (lezija) na koži

· pogoršanje bolesti koja se zove dermatomiozitis (očituje se kao osip kože praćen slabošću mišića)

· srčani udar

· moždani udar

· privremeni gubitak vida tijekom ili unutar 2 sata od infuzije

· infekcija uzrokovana primjenom živog cjepiva zbog oslabljenog imunološkog sustava

· problemi nakon medicinskog zahvata (uključujući infektivne i neinfektivne probleme)

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

U djece koja su primala infliksimab za liječenje Crohnove bolesti nuspojave su se ponešto razlikovale u odnosu na odrasle bolesnike koji su primali infliksimab za liječenje Crohnove bolesti. U djece su se više javljale sljedeće nuspojave: smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija), krv u stolici, smanjen ukupan broj bijelih krvnih stanica (leukopenija), crvenilo ili crvenjenje (navale crvenila), virusne infekcije, smanjen broj bijelih krvnih stanica koje se bore protiv infekcije (neutropenija), lom kostiju, bakterijske infekcije te alergijske reakcije dišnog sustava.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Zessly će općenito čuvati zdravstveni radnici. Uvjeti čuvanja, ako Vam zatrebaju, su sljedeći:

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

· Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

· Ovaj se lijek također može čuvati u originalnom pakiranju izvan hladnjaka na temperaturi do najviše 30 °C neprekinuto tijekom razdoblja od najviše 6 mjeseci, ali ne izvan originalnog roka valjanosti. U takvoj situaciji, nemojte ponovno vraćati lijek u hladnjak radi čuvanja. Zapišite novi rok valjanosti na kutiju uključujući dan/mjesec/godinu. Ako ga ne upotrijebite do novog roka valjanosti ili roka valjanosti otisnutog na kutiji, ovisno o tome koji je raniji, lijek bacite.

· Preporučuje se pripremljenu otopinu za infuziju lijeka Zessly upotrijebiti što prije (u roku

od 3 sata). Međutim, ako se otopina pripremila u sterilnim uvjetima, može se čuvati 24 sata u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako je došlo do promjene boje ili su prisutne čestice.

Što Zessly sadrži

· Djelatna tvar je infliksimab. Jedna bočica sadrži 100 mg infliksimaba. Nakon pripreme otopine, jedan ml sadrži 10 mg infliksimaba.

· Druge pomoćne tvari su dinatrijev sukcinat heksahidrat, sukcinatna kiselina, saharoza i polisorbat 80 (E 433) (pogledajte dio 2).

Kako Zessly izgleda i sadržaj pakiranja

Zessly je dostupan u staklenoj bočici koja sadrži prašak za koncentrat za otopinu za infuziju (prašak za koncentrat). Prašak je bijele boje.

Zessly pakiranja sadrže 1, 2, 3, 4 ili 5 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Austrija

Proizvođač

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1526 Ljubljana Slovenija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Sandoz nv/sa

Tél/Tel: +32 2 722 97 97

Bъlgariя

Sandoz Bъlgariя KČT Tel.: +359 2 970 47 47

Česká republika Sandoz s.r.o.

Tel: +420 234 142 222

Danmark/Norge/Ísland/Sverige Sandoz A/S

Tlf: +45 63 95 10 00

Deutschland Hexal AG

Tel: +49 8024 908 0

Eesti

Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: +372 665 2400

Ελλάδα

SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000

España

Sandoz Farmacéutica, S.A. Tel: +34 900 456 856

Lietuva

Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Tel: +370 5 2636 037

Luxembourg/Luxemburg Sandoz nv/sa (Belgique/Belgien) Tél/Tel.: +32 2 722 97 97

Magyarország Sandoz Hungária Kft. Tel.: +36 1 430 2890

Malta

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Tel: +35699644126

Nederland Sandoz B.V.

Tel: +31 36 52 41 600

Österreich Sandoz GmbH

Tel: +43 5338 2000

Polska

Sandoz Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 209 70 00

Portugal

Sandoz Farmacêutica Lda. Tel: +351 21 000 86 00

France Sandoz SAS

Tél: +33 1 49 64 48 00

Hrvatska Sandoz d.o.o.

Tel: +385 1 23 53 111

Ireland Rowex Ltd.

Tel: + 353 27 50077

Italia

Sandoz S.p.A.

Tel: +39 02 81280696

Κύπρος

SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. (Ελλάδα)

Τηλ: +30 216 600 5000 Latvija

Sandoz d.d. Latvia filiāle Tel: +371 67 892 006

România

Sandoz Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 407 51 60

Slovenija

Sandoz farmacevtska družba d.d. Tel: +386 1 580 29 02

Slovenská republika

Sandoz d.d. - organizačná zložka Tel: +421 2 48200 600

Suomi/Finland Sandoz A/S

Puh/Tel: +358 10 6133 400

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Bolesnici koji se liječe infliksimabom moraju dobiti karticu s podsjetnikom za bolesnika.

Upute za uporabu i rukovanje – uvjeti čuvanja

Čuvati na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Zessly se može čuvati na temperaturi do najviše 30 °C neprekinuto tijekom razdoblja od

najviše 6 mjeseci, ali ne izvan originalnog roka valjanosti. Novi rok valjanosti se mora napisati na kutiji. Nakon što se izvadi iz hladnjaka, Zessly se ne smije vratiti u hladnjak radi čuvanja.

Upute za uporabu i rukovanje – rekonstitucija, razrjeđivanje i primjena otopine

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

1. Izračunajte dozu i potreban broj bočica lijeka Zessly. Jedna bočica lijeka Zessly sadrži 100 mg infliksimaba. Izračunajte ukupno potreban volumen rekonstituirane otopine lijeka Zessly.

2. U aseptičnim uvjetima, rekonstituirajte otopinu u svakoj bočici lijeka Zessly s 10 ml vode za injekcije, koristeći štrcaljku s iglom promjera 21 G (0,8 mm) ili užom. Skinite poklopac s bočice i obrišite vrh vatom natopljenom 70%–tnim alkoholom. Uvedite iglu u bočicu kroz sredinu gumenog čepa i usmjerite mlaz vode za injekcije na staklenu stijenku bočice. Lagano promiješajte otopinu kružnim pokretima kako bi se liofilizirani prašak otopio. Izbjegavajte dugotrajno ili žustro mućkanje. NE TRESITE BOČICU. Nije neobično ako se otopina zapjeni. Ostavite rekonstituiranu otopinu da odstoji 5 minuta. Provjerite je li otopina bezbojna do smeđa i opalescentna. Budući da je infliksimab protein, u otopini se može stvoriti nekoliko sitnih prozirnih čestica. Ne koristite otopinu ako se u njoj pojave neprozirne ili kakve druge strane čestice ili ako promijeni boju.

3. Razrijedite ukupan volumen rekonstituirane otopine lijeka Zessly s 9 mg/ml (0,9%-tnom) otopinom natrijeva klorida za injekciju do ukupnog volumena od 250 ml. Ne razrjeđujte rekonstituiranu otopinu lijeka Zessly niti s jednom drugom otopinom. Razrjeđivanje se može provesti tako da se iz 250-mililitarske staklene boce ili vrećice za injekciju s 9 mg/ml (0,9%-tnom) otopinom natrijeva klorida za injekciju izvuče volumen jednak volumenu rekonstituirane otopine lijeka Zessly. Polako dodajte cijelu količinu rekonstituirane otopine lijeka Zessly

u 250-mililitarsku infuzijsku bocu ili vrećicu. Lagano promiješajte. Ukoliko se infuzijska otopina nakon rekonstitucije i razrjeđivanja čuva u hladnjaku, prije koraka 4. (infuzija) mora se pričekati 3 sata da se otopina ugrije na sobnu temperaturu do 25 °C.

4. Primijenite otopinu za infuziju tijekom razdoblja koje ne smije biti kraće od preporučenog. Uporabite isključivo pribor za infuziju s ugrađenim (engl. in-line), sterilnim, nepirogenim filtrom male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora 1,2 mikrometra ili manje). S obzirom da otopina za infuziju ne sadržava konzervanse, preporučuje se početi s primjenom što prije, a svakako u roku od 3 sata nakon rekonstitucije otopine i razrjeđivanja. Kada se rekonstitucija otopine i razrjeđivanje izvode u aseptičnim uvjetima, otopina za infuziju lijeka Zessly može se uporabiti u roku od 24 sata ako se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Neiskorišteni dio otopine za infuziju ne smije se čuvati za kasniju primjenu.

5. Nisu provedena ispitivanja fizikalno-biokemijske kompatibilnosti istodobne primjene lijeka Zessly s drugim lijekovima. Zessly se ne smije davati istodobno u istoj infuziji s drugim lijekovima.

6. Prije primjene lijeka Zessly, vizualno provjerite sadrži li čestice i je li promijenio boju. Ne koristite otopinu ako se vide neprozirne ili kakve druge strane čestice ili ako promijeni boju.

7. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Zessly*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Zessly 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju, 1 bočica s praškom, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Zessly* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Zessly*

3. Kako uzimati lijek Zessly*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Zessly*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta