Remsima*

· odraslih bolesnika s aktivnom bolešću čiji odgovor na antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat, nije odgovarajući.

· odraslih bolesnika s teškom, aktivnom i progresivnom bolešću, koji se prethodno nisu liječili metotreksatom ili drugim antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti.

U tim je populacijama bolesnika rendgenskim snimkama dokazano smanjenje brzine progresije oštećenja zglobova (vidjeti dio 5.1).

Crohnova bolest

Remsima je indicirana za:

· liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika koji nisu odgovorili na punu i odgovarajuću terapiju nekim kortikosteroidom i/ili imunosupresivom, odnosno u onih koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

· liječenje fistulirajuće, aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika koji nisu odgovorili na punu i odgovarajuću konvencionalnu terapiju (uključujući antibiotike, drenažu i imunosupresijsku terapiju).

Ulcerozni kolitis

Remsima je indicirana za liječenje umjerenog do teškog, aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), odnosno koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Ankilozantni spondilitis

Remsima je indicirana za liječenje teškog, aktivnog ankilozantnog spondilitisa u odraslih bolesnika koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju.

Psorijatični artritis

Remsima je indicirana za liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika u kojih odgovor na prethodno liječenje antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti nije bio odgovarajući.

Lijek Remsima treba primjenjivati:

· u kombinaciji s metotreksatom

· ili kao jedinu terapiju u bolesnika koji ne podnose metotreksat ili im je metotreksat kontraindiciran.

Ispitivanja su pokazala da infliksimab poboljšava funkcionalnu sposobnost u bolesnika s psorijatičnim artritisom te smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova, što je ocijenjeno temeljem rendgenskih snimaka u bolesnika s poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti dio 5.1).

Psorijaza

Remsima je indicirana za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih bolesnika u kojih je druga sistemska terapija, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen ultraljubičastu A terapiju PUVA (psoralen i UVA zračenje), nedjelotvorna, kontraindicirana ili je bolesnici ne podnose (vidjeti dio 5.1).

Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Remsima uvodi se i provodi pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je Remsima indicirana. Bolesnici koji se liječe lijekom Remsima moraju dobiti uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnika. Upute za uporabu nalaze se u uputi o lijeku.

Za daljnje injekcije i nakon odgovarajuće obuke u tehnici primjene supkutane injekcije, bolesnici si mogu samostalno davati injekcije lijeka Remsima ako njihov liječnik odluči da je to prikladno i uz kontrole kod liječnika sukladno potrebi. Potrebno je procijeniti prikladnost pojedinog bolesnika za samostalnu supkutanu primjenu kod kuće, a bolesnike je potrebno upozoriti da obavijeste liječnika prije primjene naredne doze ako primjete simptome alergijske reakcije. Bolesnici moraju odmah potražiti liječničku pomoć ako razviju simptome ozbiljnih alergijskih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Tijekom liječenja lijekom Remsima treba optimalno prilagoditi istodobnu terapiju drugim lijekovima, primjerice kortikosteroidima i imunosupresivima.

Važno je provjeriti navode na pakiranju lijeka kako bi se osiguralo da se bolesniku daje prava formulacija (intravenska ili supkutana) kao što mu je propisano. Supkutana formulacija lijeka Remsima nije namijenjena za intravensku primjenu i smije se davati samo putem supkutane injekcije.

Doziranje

Odrasli (≥ 18 godina)

Reumatoidni artritis

Liječenje lijekom Remsima u obliku supkutane formulacije mora se započeti uz primjenu udarnih doza infliksimaba, koje mogu biti intravenske ili supkutane. Kada se primjenjuje supkutano udarno doziranje, lijek Remsima u dozi od 120 mg treba primijeniti supkutanom injekcijom nakon koje slijede dodatne supkutane injekcije 1, 2, 3 i 4 tjedna poslije prve injekcije, a potom svaka 2 tjedna. U slučaju primjene intravenskih udarnih doza infliksimaba za početak liječenja, 2 intravenske infuzije infliksimaba od 3 mg/kg potrebno je dati u razmaku od 2 tjedna. Sa supkutanom primjenom lijeka Remsima, kao terapijom održavanja, započinje se 4 tjedna nakon primjene druge intravenske infuzije. Preporučena doza održavanja za supkutanu formulaciju lijeka Remsima je 120 mg jednom svaka 2 tjedna.

Remsima se mora davati istodobno s metotreksatom.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 tjedana liječenja. Treba pomno razmotriti nastavak liječenja u bolesnika u kojih nema dokaza o koristi terapije u prvih

12 tjedana liječenja (vidjeti dio 5.1).

Umjerena do teška, aktivna Crohnova bolest

Prvo liječenje lijekom Remsima u supkutanoj formulaciji mora se započeti kao terapija održavanja 4 tjedna nakon zadnje primjene intravenskih infuzija. Prije započinjanja liječenja supkutanom formulacijom lijeka Remsima potrebno je primijeniti 2 intravenske infuzije infliksimaba 5 mg/kg u

razmaku od 2 tjedna, a 4 tjedna nakon druge infuzije može se primijeniti dodatna intravenska infuzija infliksimaba 5 mg/kg. Preporučena doza održavanja kod supkutane formulacije lijeka Remsima iznosi 120 mg jednom svaka 2 tjedna. Ako bolesnik ne odgovori na terapiju nakon udarnih doza intravenskog infliksimaba, ne treba nastaviti daljnje liječenje infliksimabom. Na temelju dostupnih podataka ne preporučuje se daljnje liječenje infliksimabom u bolesnika koji u roku od 6 tjedana od početne infuzije nisu odgovorili na terapiju.

Ograničeni podaci dobiveni u bolesnika koji su inicijalno odgovorili na uvodni režim primjene infliksimaba, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se u nekih bolesnika povećanjem doze može ponovno uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio 5.1). Nastavak liječenja treba pomno razmotriti u bolesnika u kojih nema dokaza o koristi terapije nakon prilagođavanja doze.

Fistulirajuća, aktivna Crohnova bolest

Prvo liječenje lijekom Remsima u supkutanoj formulaciji mora se započeti kao terapija održavanja 4 tjedna nakon zadnje primjene intravenskih infuzija. Prije započinjanja liječenja supkutanom formulacijom lijeka Remsima, potrebno je primijeniti 2 intravenske infuzije infliksimaba 5 mg/kg u

razmaku od 2 tjedna, a 4 tjedna nakon druge infuzije može se primijeniti dodatna intravenska infuzija infliksimaba 5 mg/kg. Preporučena doza održavanja kod supkutane formulacije lijeka Remsima iznosi 120 mg jednom svaka 2 tjedna. Ako bolesnik ne odgovori na terapiju nakon udarnih doza intravenskog infliksimaba, ne treba nastaviti liječenje infliksimabom. Na temelju dostupnih podataka ne preporučuje se daljnje liječenje infliksimabom u bolesnika koji u roku od 14 tjedana od početne infuzije nisu odgovorili na terapiju.

Ograničeni podaci dobiveni od bolesnika koji su inicijalno odgovorili na uvodni režim primjene infliksimaba, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se u nekih bolesnika povećanjem doze može ponovno uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio 5.1). Nastavak liječenja treba pomno razmotriti u bolesnika u kojih nema dokaza o koristi terapije nakon prilagođavanja doze.

Iskustvo s ponovnom primjenom lijeka u slučaju ponovne pojave znakova i simptoma Crohnove bolesti ograničeno je i nema usporednih podataka o omjeru koristi i rizika alternativnih strategija za nastavak liječenja.

Ulcerozni kolitis

Dostupni podaci pokazuju postizanje kliničkog odgovora obično u roku od 14 tjedana liječenja (vidjeti dio 5.1). Treba pomno razmotriti nastavak liječenja u bolesnika u kojih se unutar tog razdoblja ne uoče dokazi o koristi terapije.

Ankilozantni spondilitis

Supkutano liječenje lijekom Remsima mora se započeti kao terapija održavanja 4 tjedna nakon zadnje primjene dvije intravenske infuzije infliksimaba 5 mg/kg dane u razmaku od dva tjedna. Preporučena doza supkutane formulacije lijeka Remsima je 120 mg jednom svaka 2 tjedna. Ako bolesnik ne odgovori na terapiju nakon 6 tjedana (tj. nakon 2 intravenske infuzije), ne bi trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.

Psorijatični artritis

Psorijaza

Supkutano liječenje lijekom Remsima mora se započeti kao terapija održavanja 4 tjedna nakon zadnje primjene dvije intravenske infuzije infliksimaba 5 mg/kg dane u razmaku od dva tjedna. Preporučena doza supkutane formulacije lijeka Remsima je 120 mg jednom svaka 2 tjedna. Ako bolesnik ne odgovori na terapiju nakon 14 tjedana (tj. 2 intravenske infuzije i 5 potkožnih injekcija), ne bi trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.

Ponovna primjena u Crohnovoj bolesti i reumatoidnom artritisu

Iz iskustva s intravenskim infliksimabom, ako se ponovno pojave znakovi i simptomi bolesti, infliksimab se može ponovno primijeniti unutar 16 tjedana od zadnje primjene. U kliničkim su ispitivanjima s intravenskim infliksimabom reakcije kasne preosjetljivosti bile manje česte i javljale su se nakon što se infliksimab nije primjenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost ponovne primjene ako je razdoblje u kojemu se infliksimab nije davao bilo dulje od 16 tjedana. To se odnosi na bolesnike s Crohnovom bolešću i na bolesnike s reumatoidnim artritisom.

Ponovna primjena u ulceroznom kolitisu

Iz iskustva s intravenskim infliksimabom, sigurnost i djelotvornost lijeka pri ponovnoj primjeni nisu ustanovljene, osim kada se daje svakih 8 tjedana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena u ankilozantnom spondilitisu

Iz iskustva s intravenskim infliksimabom, sigurnost i djelotvornost lijeka pri ponovnoj primjeni nisu ustanovljene, osim kada se daje svakih 6 do 8 tjedana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena u psorijatičnom artritisu

Iz iskustva s intravenskim infliksimabom, sigurnost i djelotvornost lijeka pri ponovnoj primjeni nisu ustanovljene, osim kada se daje svakih 8 tjedana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena u psorijazi

Ograničeno iskustvo ponovne primjene lijeka u bolesnika s psorijazom davanjem jedne doze lijeka intravenski infliksimab nakon 20 tjedana ukazuje na smanjenu djelotvornost i povećanu incidenciju

blagih do umjereno jakih reakcija vezanih uz infuziju u odnosu na one tijekom prvobitne primjene uvodnog režima liječenja (vidjeti dio 5.1).

Ograničeno iskustvo ponovne primjene intravenskog infliksimaba zbog novog izbijanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima liječenja, pokazuje veću incidenciju reakcija vezanih uz infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije, u odnosu na terapiju održavanja primjenom intravenskog infliksimaba svakih 8 tjedana (vidjeti dio 4.8).

Ponovna primjena u svim indikacijama

U slučaju da je terapija održavanja prekinuta, a potrebno je ponovno započeti liječenje, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima liječenja intravenskim infliksimabom (vidjeti dio 4.8). U ovom slučaju ponovno liječenje infliksimabom treba započeti primjenom jedne doze infliksimaba intravenski nakon čega treba slijediti prethodno opisane preporuke za dozu održavanja supkutanim infliksimabom koja se primjenjuje 4 tjedna nakon posljednje doze infliksimaba intravenski.

Prelazak na supkutanu formulaciju i sa supkutane formulacije lijeka Remsima u svim indikacijama

Kad se prelazi s terapije održavanja intravenskom formulacijom infliksimaba na supkutanu formulaciju lijeka Remsima, supkutana se formulacija može primijeniti u vrijeme sljedeće planirane intravenske infuzije infliksimaba.

Nema dovoljno podataka u vezi prijelaza bolesnika koji su primili intravenske infuzije infliksimaba više od 3 mg/kg za reumatoidni artritis ili 5 mg/kg za Crohnovu bolest svakih 8 tjedana na primjenu supkutane formulacije lijeka Remsima.

Nema dostupnih podataka o prijelazu s davanja supkutane formulacije na davanje intravenske formulacije lijeka Remsima.

Propuštena doza

Ako bolesnici propuste dati injekciju supkutane formulacije lijeka Remsima, mora ih se uputiti da odmah uzmu propuštenu dozu ako su se unutar 7 dana sjetili da su je propustili, a zatim da nastave s prvobitnim doziranjem. Ako je od propuštanja primjene lijeka prošlo 8 dana ili više, bolesnike se mora uputiti da preskoče propuštenu dozu i da pričekaju do iduće predviđene doze, a zatim da nastave s prvobitnim doziranjem.

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu provedena posebna ispitivanja infliksimaba u starijih bolesnika. U kliničkim ispitivanjima s intravenskim formulacijama infliksimaba nisu opažene veće dobno uvjetovane razlike u klirensu i volumenu distribucije lijeka, a isto se očekuje i za supkutane formulacije. Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Za više podataka o sigurnosti primjene infliksimaba u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Infliksimab nije ispitivan u ovim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost supkutane primjene lijeka Remsima nisu ustanovljene u djece mlađe od

18 godina. Nema dostupnih podataka. Stoga se supkutana primjena lijeka Remsima preporučuje samo za odrasle osobe.

Način primjene

Remsima 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki ili napunjenoj brizgalici primjenjuju se samo kao supkutane injekcije. Potpune upute za uporabu nalaze se u uputi o lijeku. Bolesnicima se prije prve dvije intravenske infuzije može dati premedikacija npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol te se infuzija može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih uz infuziju, osobito ako je bolesnik prethodno imao reakcije vezane uz infuziju (vidjeti dio 4.4). Liječnik mora osigurati odgovarajuće praćenje bolesnika za bilo koje sistemske reakcije kao i za lokalizirane reakcije na mjestu injekcije nakon početnog davanja supkutane injekcije.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge mišje proteine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama poput sepse, apscesa i oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s umjerenim ili teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III/IV) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Sistemske reakcije na injekciju/lokalizirane reakcije na mjestu primjene/preosjetljivost

Primjena infliksimaba povezana je sa sistemskim reakcijama na injekciju, anafilaktičkim šokom te reakcijama kasne preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).

Akutne reakcije, uključujući anafilaktičke reakcije, mogu se razviti tijekom (u roku od nekoliko sekundi) ili unutar nekoliko sati nakon primjene infliksimaba. Ako se pojave akutne reakcije, potrebno je odmah potražiti liječničku pomoć. Iz tog razloga, početna intravenska primjena smije se započeti tamo gdje je oprema za hitno liječenje odmah dostupna, npr. adrenalin, antihistaminici, kortikosteroidi i oprema za umjetnu ventilaciju. Bolesnicima se prije infuzije može dati premedikacija npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol kako bi se spriječili blagi i prolazni učinci.

Lokalizirane reakcije na mjestu injekcije su pretežno blagog do umjerenog oblika, uključujući sljedeće reakcije ograničene na mjesto injekcije: eritem, bol, svrbež, oticanje, induracija, modrice, hematom, edem, osjećaj hladnoće, parestezija, krvarenje, nadraženost, osip, čir, urtikarija, vezikule na mjestu primjene injekcije i krasta prijavljeni su kao povezani sa supkutanim liječenjem infliksimabom. Većina ovih reakcija može se pojaviti odmah ili u roku od 24 sata nakon primjene supkutane injekcije. Većina ovih reakcija rješava se spontano bez dodatnog liječenja.

Mogu se razviti protutijela na infliksimab koja su povezana s povećanom učestalošću reakcija vezanih uz infuziju kad se infuzija daje intravenski. Mali udio reakcija vezanih uz infuziju činile su ozbiljne alergijske reakcije. Uočena je i povezanost između razvoja protutijela na infliksimab i kraćeg trajanja odgovora na terapiju kad se infuzija infliksimaba daje intravenski. Istodobna primjena imunomodulatora povezana je s nižom incidencijom protutijela na infliksimab i kod slučajeva intravenske primjene infliksimaba, smanjenom učestalošću reakcija vezanih uz infuziju. Učinak istodobne terapije imunomodulatora bio je intenzivniji u bolesnika liječenih epizodički nego u onih koji su primali terapiju održavanja. Bolesnici koji prekinu s uzimanjem imunosupresiva prije ili za vrijeme liječenja infliksimabom izloženi su većem riziku za razvoj tih protutijela. Protutijela na infliksimab ne mogu se uvijek otkriti u uzorcima seruma. Ako se pojave ozbiljne reakcije, mora se primijeniti simptomatska terapija i više se ne smije davati infliksimab (vidjeti dio 4.8).

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije kasne preosjetljivosti. Dostupni podaci ukazuju na povećanje rizika od razvoja reakcija kasne preosjetljivosti što je dulje razdoblje u kojemu se infliksimab ne primjenjuje. Bolesnike treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se pojavi bilo koja kasna nuspojava (vidjeti dio 4.8). Kada se liječenje ponavlja nakon dulje stanke, bolesnici se moraju pomno nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma reakcija kasne preosjetljivosti.

Infekcije

Prije, tijekom i nakon liječenja infliksimabom bolesnike se mora pomno nadzirati kako bi se uočile infekcije, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija infliksimaba može potrajati i do 6 mjeseci, bolesnik mora biti pod nadzorom i tijekom tog razdoblja. Ako se u bolesnika razvije teška infekcija ili sepsa, liječenje infliksimabom ne smije se nastaviti.

Potreban je oprez kad se razmatra mogućnost primjene infliksimaba u bolesnika s kroničnim ili rekurirajućim infekcijama, uključujući one koji istodobno primaju imunosupresive. Bolesnike treba upoznati s potencijalnim čimbenicima rizika za razvoj infekcije i savjetovati im njihovo izbjegavanje na odgovarajući način.

Faktor nekroze tumora alfa (TNFα) posreduje upalu i modulira stanične imunološke odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNFα neophodan za uklanjanje unutarstanične infekcije. Kliničko iskustvo je pokazalo narušenost obrane domaćina protiv infekcije u nekih bolesnika liječenih infliksimabom.

Treba napomenuti da supresija TNFα može prikriti simptome infekcije poput vrućice. Rano prepoznavanje atipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike rijetke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo kašnjenje s dijagnozom i liječenjem.

Bolesnici koji uzimaju blokatore TNF-a skloniji su ozbiljnim infekcijama.

U bolesnika liječenih infliksimabom opažene su tuberkuloza, bakterijske infekcije uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu.

Bolesnike koji tijekom liječenja infliksimabom razviju novu infekciju treba pažljivo nadzirati i podvrgnuti cjelovitom dijagnostičkom postupku. Ako bolesnik razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu, treba prekinuti liječenje infliksimabom i uvesti odgovarajuću antimikrobnu ili antimikotičku terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih infliksimabom prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze. Treba naglasiti da je u većini slučajeva ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza te da se radilo o lokaliziranom ili diseminiranom obliku bolesti.

Prije početka liječenja infliksimabom sve bolesnike treba provjeriti na aktivnu i neaktivnu („latentnu”) tuberkulozu. Ta provjera treba obuhvatiti detaljnu anamnezu s podacima o obolijevanju od tuberkuloze ili mogućem prijašnjem kontaktu s tuberkulozom i prijašnjoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. U svih bolesnika treba provesti odgovarajuće pretrage (npr. kožni tuberkulinski test, rendgen pluća i/ili test oslobađanja interferona gama) (sukladno lokalnim preporukama). Preporučuje se zabilježiti te pretrage u kartici s podsjetnikom za bolesnika. Potrebno je upozoriti na rizik lažno negativnih tuberkulinskih testova, osobito u teško bolesnih i imunokompromitiranih bolesnika.

Ako se dijagnosticira aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti liječenje infliksimabom (vidjeti dio 4.3).

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba potražiti savjet liječnika s iskustvom u liječenju tuberkuloze. U svim situacijama opisanima u daljnjem tekstu potrebno je vrlo pažljivo odvagnuti omjer rizika i koristi liječenja infliksimabom.

Ako se dijagnosticira neaktivna („latentna”) tuberkuloza, prije uvođenja infliksimaba mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloznom terapijom sukladno lokalnim preporukama.

Treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka liječenja lijekom infliksimabom u bolesnika koji imaju brojne ili značajne čimbenike rizika za tuberkulozu, a rezultati testa na latentnu tuberkulozu su im negativni.

Primjenu antituberkulozne terapije treba razmotriti prije početka liječenja infliksimabom i u bolesnika koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a u kojih se ne može potvrditi da su bili liječeni na odgovarajući način.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva aktivne tuberkuloze u bolesnika liječenih infliksimabom tijekom i nakon liječenja latentne tuberkuloze.

Sve bolesnike treba uputiti da se jave liječniku ako se tijekom ili nakon liječenja infliksimabom pojave znakovi/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. perzistirajući kašalj, gubitak tjelesne težine, subfebrilnost).

Invazivne gljivične infekcije

U bolesnika liječenih infliksimabom u kojih se razvije ozbiljna sistemska bolest treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu infekciju poput aspergiloze, kandidijaze, pneumocistoze, histoplazmoze, kokcidioidomikoze ili blastomikoze. Kod obrade takvih bolesnika treba se u ranoj fazi posavjetovati s liječnikom koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju invazivnih gljivičnih infekcija.

Invazivne gljivične infekcije manifestiraju se prije kao diseminirane nego lokalizirane bolesti, a testovi na antigene i protutijela mogu u nekih bolesnika biti negativni unatoč postojanju aktivne infekcije. Uzimajući u obzir rizike teške gljivične infekcije kao i rizike antimikotičke terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajuće empirijske antimikotičke terapije tijekom dijagnostičkog postupka.

Prije uvođenja infliksimaba treba pažljivo ocijeniti koristi i rizike liječenja infliksimabom u bolesnika koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza.

Fistulirajuća Crohnova bolest

Bolesnici s fistulirajućim oblikom Crohnove bolesti s akutnim, gnojnim fistulama ne smiju započeti liječenje infliksimabom dok se ne otkloni izvor moguće infekcije, osobito apsces (vidjeti dio 4.3).

Reaktivacija hepatitisa B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B dogodila se u bolesnika koji su primali antagonist TNF-a uključujući infliksimab, a kronični su nositelji tog virusa. Neki su slučajevi imali smrtni ishod.

Bolesnici se moraju testirati na HBV infekciju prije početka liječenja infliksimabom. Za bolesnike u kojih je rezultat pretrage na HBV infekciju pozitivan preporučuje se potražiti savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Nositelje virusa hepatitisa B koji se moraju liječiti infliksimabom treba pažljivo nadzirati za vrijeme i nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih podataka o bolesnicima nositeljima HBV-a koji su uz TNF-antagonist primali i antivirusne lijekove radi sprječavanja reaktivacije hepatitisa B. U bolesnika u kojih se ponovno aktivira HBV treba prekinuti primjenu infliksimaba te uvesti učinkovite antivirusne lijekove uz odgovarajuće suportivno liječenje.

Hepatobilijarni događaji

Nakon stavljanja infliksimaba u promet, primijećeni su slučajevi žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao značajke autoimunog hepatitisa. Zabilježeni su i izolirani slučajevi zatajenja jetre koji su rezultirali transplantacijom jetre ili smrću. Bolesnike sa znakovima ili simptomima poremećaja jetrene funkcije treba pregledati i utvrditi postoji li oštećenje jetre. Ako se razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta veća od gornje granice normale, liječenje infliksimabom treba prekinuti te provesti temeljite pretrage i utvrditi razlog poremećaja.

Istodobna primjena inhibitora TNF-alfa i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija zabilježene su u kliničkim ispitivanjima istodobne primjene anakinre i drugog inhibitora TNFα, etanercepta, koja nije dovela do dodatnog kliničkog poboljšanja u odnosu na primjenu samo etanercepta. Zbog prirode nuspojava primijećenih kod istodobne primjene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istodobne primjene anakinre i nekog drugog inhibitora TNFα. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena infliksimaba i anakinre.

Istodobna primjena inhibitora TNF-alfa i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena inhibitora TNFα i abatacepta bila je povezana s povećanim rizikom od razvoja infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije, u odnosu na primjenu samo TNF-antagonista, a pritom nije došlo do povećanja kliničkog učinka. Ne preporučuje se kombinirana primjena infliksimaba i abatacepta.

Istodobna primjena s drugim biološkim lijekovima

Nema dovoljno podataka o istodobnoj primjeni infliksimaba s drugim biološkim lijekovima koji se primjenjuju za liječenje istih stanja kao i infliksimab. Istodobna primjena infliksimaba s drugim biološkim lijekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Zamjena jednog biološkog antireumatskog lijeka koji modificira tijek bolesti drugim

Potreban je oprez i kontinuirani nadzor bolesnika kod prelaska s jednog biološkog lijeka na drugi jer preklapanje bioloških aktivnosti može dodatno povećati rizik od nuspojava, uključujući infekciju.

Cijepljenje

Preporučuje se da, ako je to moguće, prije početka liječenja lijekom Remsima bolesnici prime sva cjepiva u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje. Bolesnici koji se liječe infliksimabom mogu istodobno primati cjepiva, osim živih cjepiva (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

U podskupini od 90 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom iz ispitivanja ASPIRE, sličan je udio bolesnika u svim liječenim skupinama (metotreksat plus: placebo [n = 17], infliksimab u dozi od

3 mg/kg [n = 27] ili infliksimab u dozi od 6 mg/kg [n = 46]) ostvario učinkovito dvostruko povećanje titra kao odgovor na polivalentno pneumokokno cjepivo, što ukazuje na to da infliksimab nije utjecao na humoralne imunološke odgovore neovisne o T-stanicama. Međutim, ispitivanja iz objavljene literature kod različitih indikacija (npr. reumatoidni artritis, psorijaza, Crohnova bolest) ukazuju na to da neživa cjepiva primljena tijekom liječenja anti-TNF lijekovima, uključujući infliksimab, mogu dovesti do slabijeg imunološkog odgovora nego u bolesnika koji ne primaju anti-TNF terapiju.

Živa cjepiva/terapijski infektivni agensi

Ograničeni su podaci o odgovoru na cijepljenje živim cjepivima ili o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivom u bolesnika koji primaju anti-TNF terapiju. Primjena živih cjepiva može dovesti do kliničkih infekcija, uključujući diseminirane infekcije.Ne preporučuje se istodobna primjena živih cjepiva s infliksimabom.

Izloženost dojenčadi in utero

U dojenčadi koja je bila izložena infliksimabu in utero prijavljen je smrtni ishod zbog diseminirane infekcije Bacillus Calmette-Guérin (BCG) nakon primjene BCG-cjepiva nakon rođenja. Preporučuje se pričekati 12 mjeseci od rođenja prije primjene živih cjepiva u dojenčadi izloženoj infliksimabu in utero. Ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive ili je primjena infliksimaba bila ograničena na prvo tromjesečje trudnoće, možda bi se mogla razmotriti ranija primjena živog cjepiva u slučaju da postoji jasna klinička korist za pojedino dojenče (vidjeti dio 4.6).

Izloženost dojenčadi putem majčinog mlijeka

Ne preporučuje se primjena živog cjepiva dojenčetu na majčinom mlijeku dok majka prima infliksimab, osim ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive (vidjeti dio 4.6).

Terapijski infektivni agensi

Primjena terapijskih infektivnih agenasa, poput živih atenuiranih bakterija, u druge svrhe (npr. intravezikalna instilacija BCG-a za liječenje raka) mogla bi dovesti do kliničkih infekcija, uključujući diseminirane infekcije. Ne preporučuje se primjenjivati terapijske infektivne agense istodobno s infliksimabom.

Autoimuni procesi

Relativni nedostatak TNFα prouzročen anti-TNF terapijom može pokrenuti autoimuni proces. Ako bolesnik nakon liječenja infliksimabom razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ako ima pozitivan nalaz protutijela na dvolančanu DNA, ne smije nastaviti liječenje infliksimabom (vidjeti dio 4.8).

Neurološki događaji

Primjena lijekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, dovodi se u vezu sa slučajevima nastajanja novih ili egzacerbacijom postojećih kliničkih simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizacijskih bolesti središnjeg živčanog sustava, uključujući multiplu sklerozu, te demijelinizacijskih poremećaja perifernog živčanog sustava, uključujući Guillain–Barréov sindrom. U bolesnika s već postojećim ili novonastalim demijelinizacijskim bolestima treba pažljivo procijeniti rizike i koristi anti-TNF terapije prije početka liječenja infliksimabom. Ako se razviju ovakvi poremećaji, treba razmotriti prekid primjene infliksimaba.

Zloćudne i limfoproliferativne bolesti

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja TNF–blokatora zabilježeno je više slučajeva zloćudnih bolesti, uključujući limfome, u bolesnika koji su primali TNF-blokator u odnosu na kontrolnu skupinu bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja primjene lijeka infliksimab u svim odobrenim indikacijama incidencija limfoma u bolesnika koji su primali infliksimab bila je viša od one očekivane u općoj populaciji, ali je pojava limfoma bila rijetka. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih TNF-antagonistom prijavljeni su slučajevi leukemije. Osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemije povećan je u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajnu, vrlo aktivnu upalnu bolest, što otežava procjenu rizika.

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala primjena lijeka infliksimab u bolesnika sa srednje teškom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB), prijavljeno je više slučajeva zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih lijekom infliksimab nego u bolesnika u kontrolnoj skupini. Svi su bolesnici bili teški pušači. U bolesnika koji imaju povećan rizik za razvoj maligne bolesti jer su teški pušači, mogućnost liječenja treba razmotriti uz oprez.

S obzirom na dosadašnje spoznaje, ne može se isključiti rizik od pojave limfoma ili drugih zloćudnih bolesti u bolesnika koji se liječe TNF-blokatorom (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kada se razmatra liječenje TNF-blokatorom u bolesnika koji su bolovali od zloćudne bolesti odnosno kada se razmatra nastavak liječenja bolesnika u kojih se razvila zloćudna bolest.

Oprez je potreban i u bolesnika s psorijazom koji su primali opsežnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo liječeni PUVA terapijom.

Iako supkutana primjena nije indicirana u djece mlađe od 18 godina, potrebno je imati na umu da su zloćudne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene u djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su liječeni TNF-blokatorima (liječenje započeto u dobi ≤ 18 godina), uključujući infliksimab nakon stavljanja u promet. Otprilike polovica tih slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih zloćudnih bolesti te uključuju rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. U bolesnika koji se liječe TNF-blokatorima ne može se isključiti rizik od razvoja zloćudnih bolesti.

Nakon stavljanja u promet prijavljeni su slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica (engl. hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u bolesnika liječenih TNF-blokatorima uključujući infliksimab. Ova rijetka vrsta limfoma T-stanica ima vrlo agresivan tijek i obično smrtni ishod. Gotovo svi ti bolesnici liječeni su azatioprinom (AZA) ili 6-MP istodobno ili neposredno prije primjene TNF-blokatora. Velika većina ovih slučajeva među bolesnicima liječenim infliksimabom, pojavila se u bolesnika s Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom, a većinom su prijavljeni u adolescenata ili mlađih odraslih muškaraca. Treba pomno razmotriti potencijalni rizik primjene kombinacije AZA odnosno 6-MP i infliksimaba. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika koji se liječe infliksimabom (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika liječenih TNF-blokatorima, uključujući infliksimab, prijavljeni su melanom i karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodički pregled kože, osobito u bolesnika koji imaju čimbenike rizika za rak kože.

Populacijsko retrospektivno kohortno ispitivanje, koje je koristilo podatke iz švedskih nacionalnih zdravstvenih registara, pokazalo je povećanu incidenciju raka cerviksa u žena s reumatoidnim artritisom liječenih infliksimabom u usporedbi s bolesnicama koje nisu bile liječene biološkim lijekovima ili općom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina. Potrebno je nastaviti s periodičkim probirnim pregledima žena liječenih infliksimabom, uključujući i one starije od

60 godina.

U svih bolesnika s ulceroznim kolitisom koji imaju povećan rizik za razvoj displazije ili karcinoma debelog crijeva (primjerice, bolesnici s dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom) ili su ranije imali displaziju ili karcinom debelog crijeva mora se u redovitim intervalima prije početka liječenja i tijekom čitavog trajanja bolesti vršiti probir na displaziju. Kontrolni pregledi moraju obuhvatiti kolonoskopiju i biopsiju sukladno lokalnim preporukama. Trenutno dostupni podaci ne upućuju na to da liječenje infliksimabom utječe na rizik od razvoja displazije ili raka debelog crijeva.

Budući da u bolesnika s novodijagnosticiranom displazijom koji su liječeni infliksimabom nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od razvoja raka, kliničar treba pažljivo razmotriti rizik i koristi nastavka liječenja za svakog bolesnika.

Zatajenje srca

Infliksimab treba davati uz oprez bolesnicima s blagim zatajenjem srca (NYHA stupanj I/II). Bolesnike treba pomno nadzirati, a primjena infliksimaba ne smije se nastaviti u onih bolesnika u kojih se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi zatajenja srca (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Hematološke reakcije

U bolesnika liječenih TNF-blokatorima, uključujući infliksimab, prijavljene su pancitopenija, leukopenija, neutropenija i trombocitopenija. Sve bolesnike treba upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć ako razviju znakove i simptome koji ukazuju na krvnu diskraziju (npr. perzistirajuća vrućica, modrice, krvarenje, bljedilo). U bolesnika s potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid liječenja infliksimabom.

Ostalo

Planira li se kirurški zahvat, treba voditi računa o dugom poluvijeku infliksimaba. Bolesnika kojemu je za vrijeme liječenja infliksimabom potrebna operacija nužno je pomno nadzirati kako bi se utvrdile eventualne infektivne i neinfektivne komplikacije i poduzele odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8).

U liječenju Crohnove bolesti, izostanak odgovora na terapiju može ukazivati na prisutnost fiksne fibrozne strikture, koja može zahtijevati kirurško liječenje. Nema dokaza koji bi ukazivali da infliksimab pogoršava ili uzrokuje fibrozne strikture.

Posebne populacije

Starije osobe

Incidencija ozbiljnih infekcija u bolesnika u dobi od 65 ili više godina koji su liječeni lijekom infliksimab bila je veća nego u bolesnika mlađih od 65 godina. Neke od njih završile su smrtnim ishodom. U liječenju starijih bolesnika osobitu pozornost treba posvetiti riziku od razvoja infekcije (vidjeti dio 4.8).

Sadržaj natrija i sorbitola

Remsima sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija i 45 mg sorbitola u 1 ml (u jednoj dozi od 120 mg).

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Ima naznaka da istodobna primjena metotreksata i drugih imunomodulatora u bolesnika s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i Crohnovom bolešću smanjuje stvaranje protutijela protiv infliksimaba i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Međutim, ti rezultati nisu pouzdani zbog ograničenja metoda koje se koriste u analizi infliksimaba i protutijela protiv infliksimaba u serumu.

Čini se da kortikosteroidi nemaju klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku infliksimaba.

Ne preporučuje se primjena infliksimaba u kombinaciji s drugim biološkim lijekovima koji se primjenjuju za liječenje istih stanja kao i infliksimab, uključujući anakinru i abatacept (vidjeti dio 4.4)

Ne preporučuje se istodobna primjena živih cjepiva s infliksimabom. Također se ne preporučuje davati živa cjepiva prvih 12 mjeseci nakon rođenja u dojenčadi koja su in utero bila izložena infliksimabu. Ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive ili je primjena infliksimaba bila ograničena na prvo tromjesečje trudnoće, možda bi se mogla razmotriti ranija primjena živog cjepiva u slučaju da postoji jasna klinička korist za pojedino dojenče (vidjeti dio 4.4).

Ne preporučuje se primjena živog cjepiva dojenčetu na majčinom mlijeku dok majka prima infliksimab, osim ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Ne preporučuje se istodobna primjena terapijskih infektivnih agenasa istodobno s infliksimabom (vidjeti dio 4.4).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju razmotriti uporabu odgovarajuće kontracepcije kako bi se spriječila trudnoća i nastaviti je koristiti najmanje 6 mjeseci nakon primjene posljednje doze infliksimaba.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o umjereno velikom broju trudnoća s poznatim ishodom tijekom kojih je žena bila izložena infliksimabu, a koje su završile rođenjem živog djeteta, uključujući približno 1100 trudnoća tijekom kojih je žena bila izložena infliksimabu tijekom prvog tromjesečja, ne ukazuju na porast stope malformacija u novorođenčadi.

Na temelju opservacijskog ispitivanja provedenog u sjevernoj Europi, opažen je povećan rizik (OR, 95% CI; p-vrijednost) za carski rez (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), prijevremeni porođaj (1,48;

1,05-2,09; p = 0,024), malu veličinu ploda za gestacijsku dob (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) i novorođenče niske porođajne težine (2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002) u žena koje su tijekom trudnoće bile izložene infliksimabu (u kombinaciji s imunomodulatorima/kortikosteroidima ili bez njih, 270 trudnoća) u usporedbi sa ženama koje su bile izložene samo imunomodulatorima i/ili kortikosteroidima (6460 trudnoća). Nije razjašnjeno pridonose li tim ishodima izloženost infliksimabu i/ili težina osnovne bolesti.

Budući da inhibira TNFα, primjena infliksimaba tijekom trudnoće može utjecati na normalan imunološki odgovor novorođenčeta. U istraživanju razvojne toksičnosti provedenom na miševima pomoću analognog protutijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFα, nije bilo znakova toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti (vidjeti dio 5.3).

Kliničko iskustvo je ograničeno. Infliksimab se u trudnoći smije primjenjivati samo ako je neophodno.

Infliksimab prolazi kroz placentu i pronađen je u serumu dojenčadi do 12 mjeseci nakon rođenja. Nakon izlaganja infliksimabu in utero, dojenčad može biti pod povećanim rizikom od razvoja infekcije, uključujući ozbiljnu diseminiranu infekciju koja može dovesti do smrtnog ishoda. Ne preporučuje se primjena živih cjepiva (npr. BCG cjepiva) prvih 12 mjeseci nakon rođenja u dojenčadi izloženoj infliksimabu in utero (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive ili je primjena infliksimaba bila ograničena na prvo tromjesečje trudnoće, možda bi se mogla razmotriti ranija primjena živog cjepiva u slučaju da postoji jasna klinička korist za pojedino dojenče. Također su prijavljeni i slučajevi agranulocitoze (vidjeti dio 4.8).

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature pokazuju da su u majčinom mlijeku utvrđene niske razine infliksimaba, u koncentracijama do 5% onih u serumu majke. Infliksimab je pronađen i u serumu dojenčadi nakon izlaganja infliksimabu putem majčinog mlijeka. Iako se očekuje da će sistemska izloženost dojenčeta na majčinom mlijeku biti mala jer se infliksimab u velikoj mjeri razgrađuje u gastrointestinalnom traktu, primjena živih cjepiva dojenčetu na majčinom mlijeku dok majka prima infliksimab se ne preporučuje, osim ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive. Može se razmotriti primjena infliksimaba tijekom dojenja.

Plodnost

Nema dovoljno nekliničkih podataka da bi se donio zaključak o utjecaju infliksimaba na plodnost i opću reproduktivnu funkciju (vidjeti dio 5.3).

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Remsima malo utječe sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene infliksimaba može nastupiti omaglica (vidjeti dio 4.8).

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima s infliksimabom bile su infekcije gornjih dišnih puteva, koje su nastupile u 25,3% bolesnika liječenih infliksimabom u odnosu na 16,5% bolesnika u kontrolnoj skupini. Najozbiljnije nuspojave povezane s primjenom TNF-blokatora, koje su prijavljene za infliksimab, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivno zatajenje srca, teške infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (reakcija kasne preosjetljivosti), hematološke reakcije, sistemski eritematozni lupus/sindrom sličan lupusu, demijelinizacijske poremećaje, poremećaje jetre i žuči, limfom, hepatosplenički limfom T-stanica, leukemiju, karcinom Merkelovih stanica, melanom, sarkoidozu/ reakciju nalik na sarkoidozu, intestinalne ili perianalne apscese (kod Crohnove bolesti) i ozbiljne reakcije vezane uz infuziju (vidjeti dio 4.4).

Sigurnosni profil supkutane formulacije lijeka Remsima u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom (procijenjeno u skupini od 168 bolesnika liječenih infliksimabom supkutano i 175 bolesnika liječenih infliksimabom intravenski), u bolesnika s aktivnom Chronovom bolešću (procijenjeno u skupini od 297 bolesnika liječenih infliksimabom supkutano, 38 bolesnika liječenih infliksimabom intravenski i 105 bolesnika koji su primali placebo) i u bolesnika s aktivnim ulceroznim kolitisom (procijenjeno u skupini od 334 bolesnika liječena infliksimabom supkutano, 40 bolesnika liječenih infliksimabom intravenski i 140 bolesnika koji su primali placebo) bio je sveukupno sličan sigurnosnom profilu intravenske formulacije.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 navedene su nuspojave koje se temelje na iskustvu iz kliničkih ispitivanja kao i nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, od kojih su neke imale smrtni ishod. Unutar klasifikacije organskih sustava, nuspojave su navedene prema sljedećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko ≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja intravenskog infliksimaba u promet

Infekcije i infestacije

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Poremećaji imunološkog sustava

Poremećaji metabolizma i prehrane Manje često: dislipidemija

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji živčanog sustava

Poremećaji oka

Srčani poremećaji

Krvožilni poremećaji

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Poremećaji probavnog sustava

Poremećaji jetre i žuči

Nepoznato: zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: artralgija, mialgija, bol u leđima

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često: vaginitis

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Pretrage

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Nepoznato: post proceduralnae komplikacijae (uključujući infektivne i neinfektivne komplikacije)

*bolest COVID-19 zabilježena je uz supkutanu primjenu lijeka Remsima **uključujući goveđu tuberkulozu (diseminiranu BCG infekciju), vidjeti dio 4.4.

1 U 12. mjesecu kontroliranog razdoblja kliničkih ispitivanja u odraslih u svim indikacijama, medijan porasta tjelesne težine iznosio je 3,50 kg za ispitanike liječene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo. Medijan porasta tjelesne težine kod liječenja upalnih bolesti crijeva iznosio je 4,14 kg za ispitanike liječene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo, dok je kod reumatoloških indikacija medijan porasta tjelesne težine iznosio 3,40 kg za ispitanike liječene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo.

Opis odabranih nuspojava

Sistemske reakcije na injekciju i lokalizirane reakcije na mjestu injekcije u odraslih bolesnika kojima je dana supkutana formulacija lijeka Remsima

Sigurnosni profil supkutane formulacije lijeka Remsima u kombinaciji s metotreksatom procijenjen je u fazama I/III ispitivanja s paralelnim skupinama u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom. Populacija za ispitivanje sigurnosti primjene sastojala se od 168 bolesnika u grupi liječenoj lijekom Remsima supkutano i 175 bolesnika u grupi liječenoj lijekom Remsima intravenski. Za pojedinosti o ispitivanju, vidjeti dio 5.1.

Stopa incidencije sistemske reakcije na injekciju (npr. osip, pruritus, navala crvenila i edem) bila je 1,2 bolesnika na 100 bolesnik-godina u grupi liječenoj lijekom Remsima supkutano (od 6. tjedna) i 2,1 bolesnika na 100 bolesnik-godina u grupi koja je s liječenja lijekom Remsima intravenski prešla na lijek Remsima supkutano (od 30. tjedna). Sve sistemske reakcije na injekciju bile su blage do umjerene.

Stopa incidencije lokaliziranih reakcija na mjestu injekcije (npr. eritem na mjestu injekcije, bol, pruritus i oticanje) bio je 17,6 bolesnika na 100 bolesnik-godina u grupi liječenoj lijekom Remsima

supkutano (od 6. tjedna) i 21,4 bolesnika na 100 bolesnik-godina u grupi koja je prešla na lijek Remsima supkutano (od 30. tjedna). Većina ovih reakcija bile su blage do umjerene i povukle su se spontano u roku od jednog dana bez dodatnog liječenja.

U integriranoj analizi koja je uključivala ispitivanje faze I provedeno u bolesnika s aktivnom Crohnovom bolešću i aktivnim ulceroznim kolitisom, ispitivanje faze III provedeno u bolesnika s aktivnom Crohnovom bolešću i ispitivanje faze III provedeno u bolesnika s aktivnim ulceroznim kolitisom, sigurnosnu populaciju činila je skupina od 631 bolesnika koja je primala lijek Remsima supkutano (297 bolesnika s aktivnom Crohnovom bolešću i 334 bolesnika s aktivnim ulceroznim kolitisom) i skupina od 245 bolesnika koja je primala placebo (105 bolesnika s aktivnom Crohnovom bolešću i 140 bolesnika s aktivnim ulceroznim kolitisom). Za detalje o ispitivanju vidjeti dio 5.1.

Stopa incidencije sistemskih reakcija na injekciju (npr. mučnina i nesvjestica) iznosila je 3,56 bolesnika na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala lijek Remsima supkutano.

Stopa incidencije lokaliziranih reakcija na mjestu primjene injekcije (npr. eritem, bolovi, pruritus, modrice na mjestu primjene injekcije) iznosila je 8,68 bolesnika na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala lijek Remsima supkutano. Većina navedenih reakcija bila je blage do umjerene težine i većinom su se same povukle u roku od nekoliko dana, bez potrebe za liječenjem.

Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva reakcija nalik anafilaksiji, uključujući edem grkljana/ždrijela i teški bronhospazam te napadaje, koje su se povezivale s intravenskom primjenom lijeka infliksimab (vidjeti dio 4.4). Prijavljeni su slučajevi prolaznog gubitka vida koji su se javljali tijekom ili do 2 sata nakon primanja infuzije lijeka infliksimab. Prijavljeni su događaji (neki sa smrtnim ishodom) ishemije/infarkta miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski usko povezani s infuzijom infliksimaba; prijavljeni su i cerebrovaskularni incidenti vremenski usko povezani s infuzijom infliksimaba.

Reakcije kasne preosjetljivosti

U kliničkim su ispitivanjima reakcije kasne preosjetljivosti bile manje česte i javljale su se nakon što se infliksimab nije primjenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze s intravenskim infliksimabom reakcije kasne preosjetljivosti događale su se u ranoj fazi liječenja. Znakovi i simptomi obuhvaćali su mialgiju i/ili artralgiju s vrućicom i/ili osipom, dok su neki bolesnici razvili pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagiju, urtikariju, grlobolju i glavobolju.

Nema dovoljno podataka o incidenciji reakcija kasne preosjetljivosti nakon prekida davanja infliksimaba u trajanju duljem od jedne godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na povećanje rizika od kasne preosjetljivosti što je dulje razdoblje u kojemu se infliksimab ne primjenjuje (vidjeti dio 4.4).

U jednogodišnjem kliničkom ispitivanju u kojemu se ispitivalo ponovljeno davanje infuzije i.v. infliksimaba bolesnicima s Crohnovom bolešću (kliničko ispitivanje ACCENT I), incidencija reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.

Imunogenost

Intravenska formulacija

U bolesnika koji su razvili protutijela protiv infliksimaba vjerojatnost pojave reakcija vezanih uz infuziju bila je veća (približno 2 do 3 puta). Čini se da istodobna primjena imunosupresiva smanjuje učestalost reakcija vezanih uz infuziju.

U kliničkim ispitivanjima primjene jednokratnih i višekratnih doza infliksimaba od 1 do 20 mg/kg, protutijela protiv infliksimaba otkrivena su u 14% bolesnika koji su primali neku imunosupresivnu terapiju te u 24% bolesnika koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Protutijela protiv infliksimaba razvila su se u 8% bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su liječeni po preporučenom režimu

ponavljane primjene s metotreksatom. U bolesnika s psorijatičnim artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg s ili bez metotreksata, protutijela su se pojavila u ukupno 15% bolesnika (protutijela su se pojavila u 4% bolesnika koji su primali metotreksat i u 26% bolesnika koji nisu početno primali metotreksat). Među bolesnicima s Crohnovom bolešću koji su primali terapiju održavanja ukupno je 3,3% bolesnika koji su primali imunosupresive i 13,3% bolesnika koji nisu primali imunosupresive razvilo protutijela protiv infliksimaba. Incidencija razvoja protutijela bila je 2-3 puta veća u bolesnika koji su povremeno liječeni. Zbog ograničenja metode negativni rezultati testa ne isključuju prisutnost protutijela protiv infliksimaba.

U nekih bolesnika koji su razvili visoki titar protutijela protiv infliksimaba bilo je dokaza smanjene djelotvornosti lijeka. Približno 28% bolesnika s psorijazom liječenih infliksimabom kao terapijom održavanja bez istodobnog liječenja imunomodulatorima razvilo je protutijela protiv infliksimaba (vidjeti dio 4.4: „Sistemske reakcije na injekciju/lokalizirane reakcije na mjestu primjene/preosjetljivost“).

Budući da su analize imunogenosti specifične za određeni test, usporedba incidencije protutijela na infliksimab iznesene u ovom dijelu s incidencijom protutijela u drugim ispitivanjima mogu navesti na krivi zaključak.

Supkutana formulacija

U bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su na terapiji održavanja dokazano je da incidencija protutijela protiv infliksimaba nakon supkutane primjene infliksimaba nije veća od infliksimaba primijenjenog intravenski, te da protutijela protiv infliksimaba nisu imala značajni utjecaj na djelotvornost (definirano kao broj bodova za aktivnosti bolesti u 28 zglobova [DAS28] i kriterijem 20 Američkog reumatološkog društva [ACR20] i sigurnosnim profilom.

U bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom na terapiji održavanja, incidencija protutijela protiv infliksimaba nije bila povišena u bolesnika koji su primali infliksimab supkutano u odnosu na bolesnike koji su primali infliksimab intravenski. U bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom postojala je korelacija između gubitka odgovora i protutijela protiv infliksimaba, ali protutijela protiv infliksimaba nisu imala značajan utjecaj na sigurnosni profil.

Infekcije

U bolesnika liječenih lijekom infliksimab opažene su tuberkuloza, bakterijske infekcije uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim su se ispitivanjima infekcije pojavile u 36% bolesnika liječenih infliksimabom, u odnosu na 25% bolesnika koji su dobivali placebo.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidencija teških infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća u skupini bolesnika liječenih infliksimabom i metotreksatom nego u skupini koja je primala samo metotreksat, osobito pri dozama od 6 mg/kg ili višim (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet infekcije su bile najčešća spontano prijavljena ozbiljna nuspojava. Neki su slučajevi imali smrtni ishod. Gotovo 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano s infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu tuberkulozu i ekstrapulmonalnu tuberkulozu (vidjeti dio 4.4).

Zloćudne i limfoproliferativne bolesti

U kliničkim ispitivanjima s infliksimabom u kojima je liječeno 5780 bolesnika, što predstavlja ukupno 5494 bolesnik-godina, otkriveno je 5 slučajeva limfoma i 26 slučajeva zloćudnih bolesti koje nisu bili

limfomi, u odnosu na niti jedan slučaj limfoma i jedan slučaj zloćudne bolesti koja nije bila limfom u 1600 bolesnika koji su primali placebo, što predstavlja ukupno 941 bolesnik-godinu.

Dugoročnim praćenjem sigurnosti u nastavku kliničkih ispitivanja infliksimaba u trajanju do 5 godina, što predstavlja ukupno 6234 bolesnik-godina (3210 bolesnika), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma i 38 slučajeva zloćudne bolesti koja nije bila limfom.

Slučajevi zloćudnih bolesti, uključujući limfom, prijavljeni su i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4.).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u bolesnika sa srednje teškim do teškim KOPB-om koji su bili aktivni ili bivši pušači, 157 odraslih bolesnika liječilo se sličnim dozama lijeka infliksimaba kakve su se primjenjivale u bolesnika s reumatoidnim artritisom i onih s Crohnovom bolešću. Devet bolesnika razvilo je zloćudnu bolest, uključujući limfom u jednom slučaju. Medijan trajanja praćenja iznosio je 0,8 godina (incidencija 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). U kontrolnoj skupini od 77 bolesnika prijavljen je jedan slučaj zloćudne bolesti (medijan trajanja praćenja bio je 0,8 godina; incidencija 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Većina zloćudnih promjena razvila se na plućima, glavi i vratu.

Populacijsko retrospektivno kohortno ispitivanje pokazalo je povećanu incidenciju raka cerviksa u žena s reumatoidnim artritisom liječenih infliksimabom u usporedbi s bolesnicama koje nisu bile liječene biološkim lijekovima ili općom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina (vidjeti dio 4.4).

Nadalje, nakon stavljanja u promet prijavljeni su slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika liječenih lijekom infliksimab, s time da se većina slučajeva javila u bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom i to većinom u adolescenata i mlađih odraslih muškaraca (vidjeti

dio 4.4).

Zatajenje srca

U kliničkom ispitivanju faze II s ciljem procjene učinka lijeka infliksimab na kongestivno zatajenje srca uočena je veća incidencija mortaliteta uslijed pogoršanja srčane funkcije u bolesnika liječenih lijekom infliksimab, osobito u onih koji su primali dozu veću od 10 mg/kg (tj. dvostruko veću od maksimalne odobrene doze). U tom je ispitivanju 150 bolesnika s kroničnim zatajenjem srca NYHA stupnja III-IV (ejekcijska frakcija lijeve klijetke ≤ 35%) liječeno s 3 infuzije lijeka infliksimab u dozi od 5 mg/kg odnosno 10 mg/kg ili je primalo placebo tijekom 6 tjedana. Nakon 38 tjedana umrlo je 9 od 101 bolesnika liječenih lijekom infliksimab (dvoje koji su primali dozu od 5 mg/kg i sedmero koji su primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49 bolesnika koji su primali placebo zabilježen samo jedan smrtni slučaj.

Nakon stavljanja u promet bilo je prijava pogoršanja zatajenja srca u bolesnika s ili bez utvrđenih precipitirajućih čimbenika koji su primali infliksimab. Također su nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni slučajevi novonastalog zatajenja srca, uključujući zatajenje srca u bolesnika u kojih prethodno nije bila utvrđena kardiovaskularna bolest. Neki od tih bolesnika bili su mlađi od 50 godina.

Hepatobilijarni događaji

U kliničkim ispitivanjima opažen je blagi do umjereni porast vrijednosti ALT-a i AST-a u bolesnika koji su primali infliksimab, ali nije došlo do razvoja teškog oštećenja jetre. Opažen je povišen ALT ≥ 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) (vidjeti Tablicu 2). Povišene aminotransferaze (češće ALT nego AST) primijećene su u većem postotku u bolesnika koji su primali infliksimab nego u kontrolnim skupinama, kako pri primjeni lijeka infliksimab u monoterapiji, tako i pri primjeni u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Poremećaji vrijednosti aminotransferaza većinom su bili

prolaznog karaktera, iako je u manjeg broja bolesnika povišenje koncentracije tih enzima trajalo dulje. Bolesnici s povišenim ALT-om i AST-om u pravilu nisu imali simptoma, a odstupanja bi se smanjila ili vratila na normalne vrijednosti bilo s nastavkom ili prekidom davanja lijeka infliksimab ili modifikacijom istodobno primijenjenih lijekova. Nakon stavljanja u promet, u bolesnika koji su

primali infliksimab prijavljeni su slučajevi žutice i hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao obilježja autoimunog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tablica 2

Udio bolesnika s povišenom aktivnošću ALT-a u kliničkim ispitivanjima s intravenskim imfliksimabom

Indikacija	Broj bolesnika3	Medijan praćenja (tjedni)4	≥ 3 x GGN	≥ 5 x GGN
	placeb o	infliksima b	placeb o	infliksima b	placeb o	infliksima b	placeb o	infliksima b
Reumatoid ni artritis1	375	1087	58,1	58,3	3,2%	3,9%	0,8%	0,9%
Crohnova bolest2	324	1034	53,7	54,0	2,2%	4,9%	0,0%	1,5%
Ulcerozni kolitis	242	482	30,1	30,8	1,2%	2,5%	0,4%	0,6%
Ankilozantni spondilitis	76	275	24,1	101,9	0,0%	9,5%	0,0%	3,6%
Psorijatični artritis	98	191	18,1	39,1	0,0%	6,8%	0,0%	2,1%
Plak psorijaza	281	1175	16,1	50,1	0,4%	7,7%	0,0%	3,4%

1 Bolesnici u placebo skupini primali su metotreksat, dok su bolesnici u infliksimab skupini primali i infliksimab i metotreksat.

2 Bolesnici u placebo skupini u dva klinička ispitivanja faze III u Crohnovoj bolesti, ACCENT I i ACCENT II, primili su inicijalnu dozu infliksimaba od 5 mg/kg na početku ispitivanja, dok su u fazi održavanja primali placebo. Bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo tijekom terapije održavanja, a kasnije prebačeni u skupinu koja je primala infliksimab, u svrhu analize ALT-a uključeni su u skupinu koja je primala infliksimab. U kliničkom ispitivanju faze IIIb u Crohnovoj bolesti, pod nazivom SONIC, bolesnici u placebo skupini primali su AZA u dozi od

2,5 mg/kg/dan kao aktivnu kontrolu uz placebo infuzije infliksimaba. 3 Broj bolesnika uključenih u analizu ALT-a.

4 Medijan praćenja temelji se na broju liječenih bolesnika.

Antinuklearna protutijela (ANA)/protutijela protiv dvolančane DNA (dsDNA)

Otprilike polovica bolesnika liječenih infliksimabom u kliničkim ispitivanjima koji su na početku ispitivanja bili negativni na ANA postali su pozitivni na ANA tijekom ispitivanja, u odnosu na približno jednu petinu bolesnika koji su primali placebo. Protutijela protiv dvolančane DNA po prvi puta su otkrivena u oko 17% bolesnika liječenih infliksimabom, u odnosu na 0% bolesnika koji su primali placebo. Na zadnjem je pregledu 57% bolesnika liječenih infliksimabom imalo pozitivan nalaz protutijela protiv dvolančane DNA. Ipak, učestalost prijavljivanja lupusa i sindroma nalik lupusu i dalje je manje česta (vidjeti dio 4.4).

Druge posebne populacije

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidencija ozbiljnih infekcija u skupini koja je liječena infliksimabom i metotreksatom bila je veća u bolesnika u dobi od 65 ili više godina (11,3%) nego u onih mlađih od 65 godina (4,6%). U bolesnika koji su liječeni samo metotreksatom, incidencija ozbiljnih infekcija bila je 5,2% u bolesnika u dobi od 65 ili više godina u odnosu na 2,7% u bolesnika mlađih od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

5865622889900988162433prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Primjena jednokratnih intravenskih doza do 20 mg/kg nije izazvala toksične učinke, a ponovljene doze supkutane formulacije lijeka Remsima do 240 mg nisu izazvale toksične učinke. Ne postoji specifično liječenje za predoziranje lijekom Remsima. U slučaju predoziranja, bolesnika treba liječiti simptomatski i sukladno potrebi primijeniti potporne mjere.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNFα), ATK oznaka: L04AB02

Remsima je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Infliksimab je kimerično ljudsko-mišje monoklonsko protutijelo koje se vezuje s velikim afinitetom za topive i transmembranske oblike faktora nekroze tumora alfa (TNFα), ali ne i za limfotoksin alfa (TNFβ).

Farmakodinamički učinci

Infliksimab inhibira funkcionalno djelovanje TNFα u raznim vrstama bioloških pokusa in vitro. Infliksimab je spriječio bolest u transgeničnih miševa koji razvijaju poliartritis kao posljedicu konstitutivne ekspresije humanog TNFαα, a kada je primijenjen nakon nastupa bolesti, omogućio je cijeljenje erodiranih zglobova. In vivo, infliksimab brzo stvara stabilne komplekse s humanim TNFα, što se događa usporedno s gubitkom bioaktivnosti TNFα.

Povišene koncentracije TNFα pronađene su u zglobovima bolesnika s reumatoidnim artritisom i povezane su s pojačanom aktivnošću bolesti. Tijekom liječenja reumatoidnog artritisa infliksimabom smanjili su se infiltrati upalnih stanica u područjima upale u zglobu kao i ekspresija molekula koje posreduju pri staničnoj adheziji, kemoatrakciji i razgradnji tkiva. Nakon liječenja infliksimabom, bolesnici su imali snižene koncentracije interleukina 6 (IL-6) i C-reaktivnog proteina (CRP) u serumu u odnosu na vrijednosti na početku liječenja, dok je u bolesnika s reumatoidnim artritisom i sniženom koncentracijom hemoglobina na početku liječenja došlo do povišenja koncentracije hemoglobina. U odnosu na stanice neliječenih bolesnika nije opaženo značajno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi bolesnika koji su primali infliksimab niti njihovog proliferativnog odgovora na mitogenu stimulaciju in vitro. U bolesnika s psorijazom, liječenje infliksimabom dovelo je do smanjenja upale u epidermalnom sloju i normalizacije diferencijacije keratocita u psorijatičnim plakovima. U bolesnika s psorijatičnim artritisom kratkotrajno liječenje lijekom infliksimab smanjilo je broj T-stanica i krvnih žila u sinovijalnoj membrani i koži zahvaćenoj psorijazom.

Histološka analiza uzoraka kolona uzetih biopsijom prije i 4 tjedna nakon primjene infliksimaba pokazala je značajno smanjenje mjerljivog TNFα. Liječenje bolesnika s Crohnovom bolešću infliksimabom također je bilo povezano sa značajnim smanjenjem CRP-a, upalnog biljega čija je koncentracija u serumu tih bolesnika često povećana. Ukupan broj perifernih bijelih krvnih stanica bio je minimalno promijenjen u bolesnika liječenih infliksimabom, iako su promjene u limfocitima, monocitima i neutrofilima odražavale pomak prema normalnim rasponima. Mononuklearne stanice u perifernoj krvi bolesnika liječenih infliksimabom pokazale su neumanjenu proliferativnu sposobnost odgovora na stimulaciju u odnosu na neliječene bolesnike. Nakon liječenja infliksimabom nisu

primijećene značajne promjene u proizvodnji citokina od strane stimuliranih mononuklearnih stanica u perifernoj krvi. Analiza mononuklearnih stanica u lamini propriji, dobivenih biopsijom sluznice crijeva, pokazala je da je liječenje infliksimabom dovelo do smanjenja broja stanica koje mogu izraziti TNFα i interferon . Dodatna histološka istraživanja pružila su dokaze da liječenje infliksimabom smanjuje infiltraciju upalnih stanica u zahvaćena područja crijeva te prisutnost upalnih biljega na tim mjestima. Endoskopska istraživanja sluznice crijeva pokazala su znakove zacjeljenja sluznice u bolesnika liječenih infliksimabom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Reumatoidni artritis u odraslih bolesnika

Intravenska formulacija

Djelotvornost intravenske formulacije infliksimaba ispitivana je u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, pivotalna klinička ispitivanja: ATTRACT i ASPIRE. U oba je ispitivanja bila dopuštena istodobna primjena ustaljenih doza folatne kiseline, peroralnih kortikosteroida (≤ 10 mg na dan) i/ili nesteroidnih protuupalnih lijekova.

Primarne mjere ishoda bile su smanjenje znakova i simptoma prema kriterijima ACR-a (ACR20 za ATTRACT, granična vrijednost ACR-N za ASPIRE), sprečavanje strukturnog oštećenja zglobova te poboljšanje funkcionalne sposobnosti. Smanjenje znakova i simptoma bilo je definirano kao najmanje 20%-tno poboljšanje (ACR20) s obzirom na broj osjetljivih i otečenih zglobova te poboljšanje u 3 od sljedećih 5 kriterija: (1) općoj ocjeni ispitivača, (2) općoj ocjeni bolesnika, (3) mjerilu funkcije/ograničenja, (4) vizualnoj analognoj skali boli i (5) brzini sedimentacije eritrocita ili

C-reaktivnog proteina. Za ACR-N su korišteni isti kriteriji kao i za ACR20, a rezultat je dobiven izračunavanjem najmanjeg postotka poboljšanja broja otečenih zglobova, broja osjetljivih zglobova i medijana vrijednosti preostalih pet komponenti ACR odgovora. Oštećenje strukture zgloba (erozije i sužavanje zglobnog prostora) kako na šakama tako i na stopalima mjerilo se u odnosu na početne vrijednosti prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skale (0-440). Za mjerenje prosječne promjene fizičke funkcije bolesnika tijekom vremena u odnosu na funkciju na početku ispitivanja rabio se Upitnik za procjenu zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ; skala 0-3).

U placebom kontroliranom ispitivanju ATTRACT procjenjivan je odgovor na liječenje nakon 30., 54. i 102. tjedna u 428 bolesnika koji su imali aktivni reumatoidni artritis usprkos liječenju metotreksatom. Približno 50% bolesnika pripadalo je funkcionalnoj klasi III. Bolesnici su primali ili placebo ili infliksimab u dozi od 3 mg/kg odnosno 10 mg/kg 0., 2. i 6. tjedna ispitivanja, a zatim svakih 4 ili 8 tjedana. Svi su bolesnici uzimali ustaljenu dozu metotreksata (medijan 15 mg na tjedan) tijekom 6 mjeseci prije uključenja u ispitivanje i trebali su nastaviti s uzimanjem istih doza tijekom čitavog ispitivanja.

Rezultati nakon 54 tjedana (ACR20, HAQ i ukupan rezultat prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skale) prikazani su u Tablici 3. Opažen je veći stupanj kliničkog odgovora (ACR50 i ACR70) u svim skupinama bolesnika koji su primali infliksimab nakon 30 i 54 tjedana u odnosu na bolesnike koji su primali samo metotreksat.

Smanjenje brzine napredovanja strukturnog oštećenja zglobova (erozije i sužavanje zglobnog prostora) primijećeno je nakon 54 tjedana u svim skupinama bolesnika koji su primali infliksimab (Tablica 3).

Učinci opaženi nakon 54 tjedna održali su se tijekom 102 tjedna. Budući da je veći broj bolesnika prekinuo liječenje, ne može se odrediti značaj razlike u učinku infliksimaba i samog metotreksata.

Tablica 3

Učinci na ACR20, strukturna oštećenja zglobova i funkcionalnu sposobnost u 54. tjednu, ATTRACT

82936021583408299236854 infliksimabb

3 mg/kg Kontrolna svakih

skupinaa 8 tjedana

3 mg/kg svaka

4 tjedna

10 mg/kg svakih

8 tjedana

10 mg/kg

svaka ukupno

4 tjedna infliksimabb

82936047Bolesnici s odgovorom ACR20/ 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 176/340 evaluirani bolesnici (%) (17%) (42%) (48%) (59%) (59%) (52%) Ukupan broj bodovad (van der Heijdeova modifikacija Sharpove bodovne skale)

Promjena od početne vrijednosti (srednja vrijednost ± SDc)

7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9

Medijan (interkvartilni raspon)

4,0

(0,5; 9,7)

0,5 0,1 0,5 -0,5 0,0

(-1,5; 3,0) (-2,5; 3,0) (-1,5; 2,0) (-3,0; 1,5) (-1,8; 2,0)

Bolesnici bez pogoršanja/evaluirani bolesnici (%)c

13/64 34/71 35/71 37/77 (20%) (48%) (49%) (48%)

44/66 150/285 (67%) (53%)

27651718193687 86 85 87 81 339 Promjena HAQ-a od početne vrijednostie (evaluirani bolesnici)

829360165440Prosječna vrijednost ± SDc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4 a kontrolna skupina = svi su bolesnici imali aktivni reumatoidni artritis usprkos liječenju ustaljenim

dozama metotreksata tijekom 6 mjeseci prije uključenja u ispitivanje i trebali su nastaviti s uzimanjem istih doza tijekom čitavog ispitivanja. Dopuštala se istodobna primjena ustaljenih doza peroralnih kortikosteroida (≤ 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih protuupalnih lijekova, a davala se i nadomjesna terapija folatima.

b sve doze infliksimaba davale su se u kombinaciji s metotreksatom i folatima, a u nekim slučajevima i s kortikosteroidima i/ili nesteroidnim protuupalnim lijekovima

c p < 0,001 za svaku skupinu liječenu infliksimabom u usporedbi s kontrolnom skupinom d veće vrijednosti znače jače oštećenje zgloba

e HAQ = upitnik za procjenu zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire); veće vrijednosti označavaju manji stupanj onesposobljenosti.

U ispitivanju ASPIRE ocjenjivali su se odgovori na terapiju nakon 54 tjedna u 1004 bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom (medijan broja otečenih zglobova 19, a osjetljivih zglobova 31) u ranoj fazi (trajanje bolesti ≤ 3 godine, medijan 0,6 godina), koji nisu prethodno liječeni metotreksatom. Svi su bolesnici primili metotreksat (doza optimizirana na 20 mg tjedno do 8. tjedna) te ili placebo ili 3 mg/kg odnosno 6 mg/kg infliksimaba 0., 2. i 6. tjedna ispitivanja, a zatim svakih

8 tjedana. Rezultati nakon 54 tjedana prikazani su u Tablici 4.

Nakon 54 tjedana liječenja u obje skupine bolesnika koji su primali infliksimab + metotreksat došlo je do statistički značajnog poboljšanja simptoma i znakova bolesti u odnosu na bolesnike koji su primali samo metotreksat, mjereno udjelom bolesnika koji su postigli odgovor ACR20, 50 i 70.

Više od 90% bolesnika uključenih u ASPIRE imalo je barem dvije upotrebljive rendgenske snimke zglobova. Opaženo je smanjenje brzine napredovanja strukturnog oštećenja zglobova u 30. i 54. tjednu u skupinama bolesnika koji su primali infliksimab + metotreksat, u odnosu na bolesnike koji su liječeni samo metotreksatom.

Tablica 4 9009881578863

Učinci na ACRn, strukturna oštećenja zglobova i funkcionalnu sposobnost u 54. tjednu, ASPIRE

9009885354182745211101 Infliksimab + MTX

Broj randomiziranih ispitanika

Postotak poboljšanja ACR odgovora

Placebo + MTX

282

3 mg/kg 359

6 mg/kg 363

Kombinirano 722

Prosječna vrijednost ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1 Promjena od početnog ukupnog broja bodova prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skaleb

Prosječna vrijednost ± SDa

Medijan

3,70 ± 9,61

0,43

0,42 ± 5,82

0,00

0,51 ± 5,55

0,00

0,46 ± 5,68

0,00

Prosjek poboljšanja HAQ od početne vrijednosti tijekom razdoblja od 30. do 54. tjednac

900988205371Prosječna vrijednost ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 a p < 0,001 za svaku skupinu liječenu infliksimabom u odnosu na kontrolnu skupinu.

b veće vrijednosti znače jače oštećenje zgloba.

c HAQ = upitnik za procjenu zdravlja (engl.Health Assessment Questionnaire); veće vrijednosti označavaju manji stupanj onesposobljenosti.

d p = 0,030 za skupinu koja je primala dozu od 3 mg/kg i p < 0,001 za skupinu koja je primala dozu od 6 mg/kg u usporedbi s placebo + MTX.

Titraciju doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom podupiru podaci koji dolaze iz ispitivanja ATTRACT, ASPIRE i START. START je bilo randomizirano, multicentrično, dvostruko slijepo ispitivanje sigurnosti primjene u 3 paralelne skupine bolesnika. U skupini u kojoj su bili bolesnici koji nisu odgovorili na liječenje na odgovarajući način (skupina 2, n = 329) bilo je dozvoljeno postupno povećavati dozu s 3 mg/kg na najviše 9 mg/kg u koracima od 1,5 mg/kg. U većine bolesnika (67%) nije bila potrebna titracija doze. Među bolesnicima u kojih je bila potrebna titracija doze, klinički je odgovor postiglo njih 80%, pri čemu je u većini slučajeva (64%) trebalo samo jednom prilagođavati doze za 1,5 mg/kg.

Supkutana formulacija

Djelotvornost supkutane primjene infliksimaba u bolesnika s reumatoidnim artritisom procijenjena je u randomiziranom pivotalnom ispitivanju faze I/III u paralelnim skupinama koje se sastojalo od dva dijela: u 1. dijelu određivala se optimalna doza supkutane primjene infliksimaba, a u 2. dijelu se dokazivala neinferiornost u smislu djelotvornosti supkutane primjene infliksimaba u usporedbi s intravenskim liječenjem infliksimabom u dvostruko slijepom modelu.

U 2. dijelu ovog ispitivanja, od 357 bolesnika koji su intravenski primili dvije doze lijeka Remsima od 3 mg/kg u 0. i 2. tjednu, randomizirano je 167 bolesnika za supkutanu primjenu lijeka Remsima od 120 mg u 6. tjednu i svaka dva tjedna do 54. tjedna, dok je 176 bolesnika randomizirano za intravensku primjenu lijeka Remsima od 3 mg/kg u 6., 14. i 22. tjednu nakon čega su u 30. tjednu prebačeni na liječenje supkutanom primjenom lijeka Remsima od 120 mg svaka dva tjedna do 54. tjedna. Metotreksat se davao usporedno.

Primarna mjera ishoda u ispitivanja bila je razlika u liječenju u promjeni od početne točke DAS28 (CRP) u 22. tjednu. Procjena razlike liječenja bila je 0,27 s odgovarajućom donjom granicom dvostranog 95 %-tnog intervala pouzdanosti [CI] od 0,02 (95 % CI: 0,02, 0,52), koji je bio veći od prethodno specificirane margine neinferiornosti od -0,6, što pokazuje neinferiornost supkutane formulacije u odnosu na intravensku formulaciju lijeka Remsima.

Analiza drugih mjera ishoda djelotvornosti pokazala je da je profil djelotvornosti supkutane formulacije u odnosu na intravensku formulaciju lijeka Remsima u bolesnika s reumatoidnim artritisom općenito usporediv u smislu aktivnosti bolesti mjereno DAS28 (CRP (engl. C-reactive protein) i ESR (engl. erythrocyte sedimentation rate) i ACR odgovorom do 54. tjedna. Srednja

vrijednost rezultata za DAS28 (CRP) i DAS28 (ESR) se u odnosu na početnu točku postepeno smanjila u svakoj vremenskoj točki do 54. tjedna, u svakoj ispitnoj skupini (vidjeti Tablicu 5 odnosno Tablicu 6). 9009882581655900988284073590098830982919009883356229900988562419690098858817519009886139307

Tablica 5

Srednje (SD) trenutne vrijednosti DAS28 (CRP i ESR)

23167322443759009883583DAS28 (CRP) DAS28 (ESR)

Posjet Početna točka

Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Jednokratne supkutane injekcije od 120, 180 i 240 mg infliksimaba rezultirale su približno dozi proporcionalnim povećanjima maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) i površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC). Prividni volumen distribucije tijekom završne faze (srednja vrijednost od 7,3 do 8,8 litara) nije ovisio o veličini primijenjene doze.

Nakon jedne doze od 120, 180 i 240 mg supkutanog infliksimaba primjenjenog zdravim ispitanicima, srednje Cmax vrijednosti bile su 10,0, 15,1 i 23,1 µg/ml, i kod svih doza infliksimab se mogao detektirati u serumu najmanje 12 tjedana nakon toga.

Bioraspoloživost supkutanog inflksimaba procijenjena u PK modelu populacije bila je 62 % (95 % CI: 60 % – 64 %).

Nakon supkutano primjenjenog infliksimaba od 120 mg svaka 2 tjedna (od 6. tjedna nakon dvije doze intravenskog infliksimaba u 0. i 2. tjednu) bolesnicima s aktivnim reumatoidnim artritisom koji su usporedno liječeni s MTX-om, srednja (CV%) Ctrough razina u 22. tjednu (stanju dinamičke ravnoteže) bila je 12,8 µg/ml (80,1 %).

Nakon supkutano primjenjenog infliksimaba od 120 mg svaka 2 tjedna (od 6. tjedna nakon dvije doze intravenskog infliksimaba u 0. i 2. tjednu) bolesnicima s aktivnom Crohnovom bolešću i aktivnim ulceroznim kolitisom, srednja (CV%) Ctrough razina u 22. tjednu (stanju dinamičke ravnoteže) bila je 20,1 µg/ml (48,9 %).

Na osnovu PK rezultata iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom, aktivnom Crohnovom bolešću i aktivnim ulceroznim kolitisom te modeliranja populacijske PK, razine vrijednosti Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže bile bi više nakon primjene supkutane formulacije infliksimaba od 120 mg primjenjivane svaka 2 tjedna u odnosu na intravensku formulaciju infliksimaba od 5 mg/kg primjenjivanu svakih 8 tjedana.

Za režime s udarnim supkutanim doziranjem u bolesnika s reumatoidnim artritisom, predviđeni medijan vrijednosti AUC-a bio je 17 400 μg·h/ml od 0. do 6. tjedna, što je bilo približno 1,8 puta niže od predviđenog medijana vrijednosti AUC-a za režim doziranja s udarnim intravenskim dozama infliksimaba (32 100 μg·h/ml). S druge strane, predviđeni medijani vrijednosti AUC-a od 6. do

14. tjedna bili su usporedivi između ta dva režima doziranja sa supkutanim udarnim doziranjem i intravenskim udarnim doziranjem (19 600 odnosno 18 100 μg·h/ml).

Eliminacija

Putevi eliminacije infliksimaba nisu opisani. U mokraći nije pronađen nepromijenjeni infliksimab. U bolesnika s reumatoidnim artritisom nisu opažene veće razlike u klirensu i volumenu distribucije s obzirom na dob i tjelesnu težinu.

U ispitivanjima na zdravim ispitanicima srednja vrijednost (± SD) prividnog klirensa lijeka Remsima od 120 mg primijenjenog supkutano bila je 19,3 ± 6,9 ml/sat.

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, srednja vrijednost (± SD) prividnog klirensa lijeka Remsima od 120 mg primijenjenog supkutano u stanju dinamičke ravnoteže bila je 18,8 ± 8,3 ml/sat. U bolesnika s aktivnom Crohnovom bolešću i aktivnim ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost (± SD) prividnog klirensa lijeka Remsima od 120 mg primijenjenog supkutano u stanju dinamičke ravnoteže bila je 16,1 ± 6,9 ml/sat.

Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka kretala se u rasponu od 11,3 do 13,7 dana za 120, 180 i 240 mg infliksimaba primijenjenog supkutano u zdravih ispitanika.

Posebne populacije

Starije osobe

Farmakokinetika infliksimaba injektiranog supkutano u starijih bolesnika nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Supkutana primjena lijeka Remsima ne preporučuje se za pedijatrijsku primjenu i nema dostupnih podataka o supkutanoj primjeni lijeka Remsima u pedijatrijskih bolesnika.

Poremećaji bubrega i jetre

Ispitivanja infliksimaba na bolesnicima s bolestima bubrega ili jetre nisu provedena.

Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Infliksimab pokazuje križnu reakciju samo s TNFα ljudi i čimpanza, ali ne i drugih vrsta, stoga su konvencionalni neklinički podaci o sigurnosti primjene lijeka ograničeni. U istraživanju razvojne toksičnosti provedenom na miševima pomoću analognog protutijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFα, nije bilo znakova toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. U istraživanju utjecaja na plodnost i opću reproduktivnu sposobnost, broj skotnih ženki miševa smanjio se nakon primjene istog analognog protutijela. Nije poznato je li ovaj učinak bio posljedica djelovanja na mužjake i/ili ženke. U šestomjesečnom istraživanju toksičnosti ponovljenih doza na miševima pomoću istog analognog protutijela na mišji TNFα, u nekih su mužjaka miševa uočeni kristalični depoziti na kapsuli leće. Nisu provedeni specifični oftalmološki pregledi u bolesnika kako bi se ispitala značajnost tog nalaza za ljude.

Nisu provedena dugotrajna istraživanja radi procjene kancerogenog potencijala infliksimaba. Istraživanja na miševima s deficijencijom TNFα nisu pokazala povećanu pojavu tumora nakon izloženosti poznatim tumorskim inicijatorima i/ili promotorima.

Supkutana primjena lijeka Remsima na novozelandskim bijelim kunićima bila je dobro tolerirana pri koncentracijama koje se sada primjenjuju kod ljudi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Popis pomoćnih tvari

acetatna kiselina natrijev acetat trihidrat sorbitol

polisorbat 80 voda za injekcije

Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Rok valjanosti

4 godine

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Ne zamrzavati. Napunjenu štrcaljku i napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj se lijek može čuvati na temperaturi do najviše 25°C tijekom razdoblja od najviše 28 dana. Lijek se mora baciti ako se ne iskoristi u roku od 28 dana.

Vrsta i sadržaj spremnika

Remsima 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Remsima 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) za jednokratnu primjenu s čepom klipa (elastomer presvučen flurotekom) i iglom s čvrstim štitnikom igle.

Veličine pakiranja:

· 1 napunjena štrcaljka (1 ml sterilne otopine) s 2 jastučića natopljena alkoholom.

· 2 napunjene štrcaljke (1 ml sterilne otopine) s 2 jastučića natopljena alkoholom.

· 4 napunjene štrcaljke (1 ml sterilne otopine) s 4 jastučića natopljena alkoholom.

· 6 napunjene štrcaljke (1 ml sterilne otopine) s 6 jastučića natopljena alkoholom.

Remsima 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki s automatskim štitnikom igle

Remsima 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu s automatskim štitnikom igle. Štrcaljka je od stakla tipa I s čepom klipa (elastomer presvučen flurotekom) i iglom s čvrstim štitnikom igle.

Veličine pakiranja:

· 1 napunjena štrcaljka s automatskim štitnikom igle (1 ml sterilne otopine) s 2 jastučića natopljena alkoholom.

· 2 napunjene štrcaljke s automatskim štitnikom igle (1 ml sterilne otopine) s 2 jastučića natopljena alkoholom.

· 4 napunjene štrcaljke s automatskim štitnikom igle (1 ml sterilne otopine) s 4 jastučića natopljena alkoholom.

· 6 napunjene štrcaljke s automatskim štitnikom igle (1 ml sterilne otopine) s 6 jastučića natopljena alkoholom.

Remsima 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Remsima 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgaliciza jednokratnu primjenu. Unutar bizgalice se nalazi štrcaljka od stakla tipa I s čepom klipa (elastomer presvučen flurotekom) i iglom s čvrstim štitnikom igle.

Veličine pakiranja:

· 1 napunjena brizgalica (1 ml sterilne otopine) s 2 jastučića natopljena alkoholom.

· 2 napunjene brizgalice (1 ml sterilne otopine) s 2 jastučića natopljena alkoholom.

· 4 napunjene brizgalice (1 ml sterilne otopine) s 4 jastučića natopljena alkoholom.

· 6 napunjene brizgalice (1 ml sterilne otopine) s 6 jastučića natopljena alkoholom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Remsima je bistra do opalescentna, bezbojna do svijetlosmeđa otopina. Ne smije se primjenjivati ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili sadrži vidljive strane čestice.

Nakon uporabe odložite štrcaljku / štrcaljku s automatskim štitnikom igle / brizgalicu u spremnik otporan na probijanje i zbrinite sukladno nacionalnim propisima. Nemojte reciklirati uređaj za injektiranje. Uvijek čuvajte lijek izvan pogleda i dohvata djece.

Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Remsima sadrži djelatnu tvar infliksimab. Infliksimab je monoklonsko protutijelo - jedna vrsta bjelančevine koja se vezuje za specifičan ciljni element u tijelu koji se naziva TNF (faktor nekroze tumora) alfa.

Remsima pripada skupini lijekova koji se nazivaju „TNF-blokatorima”. Koristi se u odraslih osoba za sljedeće upalne bolesti:

· reumatoidni artritis

· psorijatični artritis

· ankilozantni spondilitis (Bechterewljeva bolest)

· psorijazu

· Crohnovu bolest

· ulcerozni kolitis.

Remsima djeluje tako što se selektivno vezuje za TNF alfa i onemogućuje njegovo djelovanje. TNF alfa sudjeluje u upalnim procesima u organizmu, pa se njegovom blokadom može smanjiti upala u tijelu.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je upalna bolest zglobova. Ako imate aktivni reumatoidni artritis, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, dobit ćete Remsima, koji ćete koristiti u kombinaciji s drugim lijekom koji se zove metotreksat kako bi se:

· umanjili znakovi i simptomi bolesti

· usporilo oštećenje zglobova

· poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Psorijatični artritis

Psorijatični artritis je upalna bolest zglobova, obično praćena psorijazom. Ako imate aktivni psorijatični artritis, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, dobit ćete lijek Remsima kako bi se:

· umanjili znakovi i simptomi bolesti

· usporilo oštećenje zglobova

· poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Ankilozantni spondilitis (Bechterewljeva bolest)

Ankilozantni spondilitis je upalna bolest kralježnice. Ako imate aktivni ankilozantni spondilitis, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, dobit ćete Remsima kako bi se:

· umanjili znakovi i simptomi bolesti

· poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Psorijaza

Psorijaza je upalna bolest kože. Ako imate umjerenu do tešku plak psorijazu, najprije ćete biti liječeni drugim lijekovima ili postupcima, kao što je fototerapija. Ako ti lijekovi ili postupci ne djeluju dovoljno dobro, dobit ćete lijek Remsima kako bi se umanjili znakovi i simptomi bolesti.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je upalna bolest crijeva. Ako imate ulcerozni kolitis, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, za liječenje bolesti dobit ćete lijek Remsima.

Crohnova bolest

Crohnova bolest je upalna bolest crijeva. Ako imate Crohnovu bolest, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, dobit ćete lijek Remsima kako bi se:

· liječila aktivna Crohnova bolest

· smanjio broj neprirodnih otvora (fistula) između crijeva i kože koji nisu bili zbrinuti drugim lijekovima ili kirurškim putem.

Ne smijete primiti lijek Remsima:

· ako ste alergični na infliksimab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),

· ako ste alergični na bjelančevine mišjeg podrijetla,

· ako imate tuberkulozu (TBC) ili neku drugu ozbiljnu infekciju kao što je upala pluća ili sepsa (ozbiljna bakterijska infekcija krvi),

· ako imate umjeren ili težak stupanj zatajenja srca.

Nemojte primijeniti Remsima ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku prije nego što primite lijek Remsima.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije ili za vrijeme liječenja lijekom Remsima u sljedećim situacijama:

Prethodno liječenje bilo kojim lijekom koji sadrži infliksimab

· Obavijestite svog liječnika ako ste se u prošlosti već liječili lijekovima koji sadrže infliksimab i sada ponovno započinjete liječenje lijekom Remsima.

· Ako je prekid u liječenju lijekom infliksimab trajao dulje od 16 tjedana, povećan je rizik od pojave alergijskih reakcija kod ponovnog početka liječenja.

Lokalne reakcije na mjestu injekcije

· Neki bolesnici koji su primili infliksimab putem injekcije pod kožu doživjeli su lokalne reakcije na mjestu injekcije. Znakovi lokalne reakcije na mjestu injekcije mogu uključiti crvenilo, bol, svrbež, oticanje, otvrdnuće, modrice, krvarenje, osjećaj hladnoće, trnce, nadraženost, osip, čir, koprivnjaču, plikove i krastu na koži na mjestu injekcije.

· Većina tih reakcija su blage do umjerene i većinom prolaze same u roku od jednog dana.

Infekcije

· Prije nego primite lijek Remsima, obavijestite svog liječnika ako imate neku infekciju, čak i ako je vrlo blaga.

· Prije nego primite lijek Remsima, obavijestite svog liječnika ako ste ikad živjeli ili putovali u područja u kojima su česte infekcije histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Ove infekcije uzrokuje posebna vrsta gljivica koja može zahvatiti pluća ili druge dijelove tijela.

· Tijekom liječenja lijekom Remsima možete postati osjetljiviji na infekcije. Taj je rizik veći ako imate 65 ili više godina.

· Te infekcije mogu biti ozbiljne, a uključuju tuberkulozu, virusne infekcije, gljivične infekcije, bakterijske infekcije ili infekcije uzrokovane drugim mikroorganizmima iz okoliša te sepsu, koja može ugroziti život.

Odmah obavijestite svog liječnika ako tijekom liječenja lijekom Remsima dobijete simptome infekcije. Simptomi mogu biti vrućica, kašalj, simptomi nalik gripi, opća slabost, crvena ili užarena koža, rane ili problemi sa zubima. Liječnik Vam može preporučiti privremeni prekid liječenja lijekom Remsima.

Tuberkuloza (TBC)

· Vrlo je važno da obavijestite svog liječnika ako ste ikada bolovali od tuberkuloze (TBC-a) ili bili u bliskom kontaktu s osobom koja je bolovala ili boluje od tuberkuloze.

· Liječnik će provesti testove da utvrdi imate li tuberkulozu. Slučajevi tuberkuloze prijavljeni su u bolesnika liječenih infliksimabom, čak i u bolesnika koji su već bili liječeni lijekovima protiv TBC-a. Liječnik će upisati da ste obavili navedene pretrage u Vašu karticu s podsjetnikom za bolesnika.

· Ako liječnik misli da kod Vas postoji rizik od razvoja TBC-a, prije nego primite lijek Remsima možda ćete dobiti lijekove za liječenje TBC-a.

Odmah obavijestite svog liječnika ako tijekom liječenja lijekom Remsima dobijete znakove tuberkuloze. Znakovi obuhvaćaju ustrajan kašalj, gubitak tjelesne težine, umor, vrućicu, noćno znojenje.

Virus hepatitisa B

· Prije nego počnete primati lijek Remsima, obavijestite svog liječnika ako ste nositelj virusa hepatitisa B ili ste ikad imali hepatitis B.

· Obavijestite svog liječnika ako mislite da postoji rizik da se zarazite virusom hepatitisa B.

· Liječnik Vas treba testirati na virus hepatitisa B.

· Liječenje TNF-blokatorima kao što je Remsima može izazvati ponovnu aktivaciju virusa hepatitisa B u bolesnika koji nose taj virus, što u nekim slučajevima može ugroziti život.

· U slučaju ponovne aktivacije hepatitisa B liječnik će možda morati prekinuti liječenje i dati Vam lijekove za učinkovitu antivirusnu terapiju s potpornim liječenjem.

Problemi sa srcem

· Obavijestite svog liječnika ako imate nekih problema sa srcem, npr. blagi stupanj zatajenja srca.

· Vaš liječnik će htjeti pažljivo nadzirati Vaše srce.

Odmah obavijestite svog liječnika ako dobijete nove znakove zatajenja srca ili se postojeći simptomi pogoršaju tijekom liječenja lijekom Remsima. Znakovi obuhvaćaju nedostatak zraka ili oticanje stopala.

Rak i limfom

· Prije nego počnete primati Remsima, obavijestite liječnika ako bolujete ili ste bolovali od limfoma (vrsta raka krvi) ili neke druge vrste raka.

· Bolesnici s teškim oblikom reumatoidnog artritisa, koji već dugo vremena boluju od te bolesti, mogu imati veći rizik za razvoj limfoma.

· Bolesnici koji uzimaju lijek Remsima mogu imati povećan rizik za razvoj limfoma ili neke druge vrste raka.

· U nekih bolesnika koji su liječeni TNF-blokatorima uključujući infliksimab razvio se rijedak oblik raka zvan hepatosplenički limfom T-stanica. Od tih bolesnika većina su bili dječaci adolescenti ili mlađi muškarci s Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom. Ova vrsta raka obično je završila smrću. Skoro svi bolesnici također su uzimali lijekove koji sadrže azatioprin ili 6-merkaptopurin s TNF-blokatorom.

· U nekih bolesnika liječenih infliksimabom razvile su se određene vrste raka kože. Ako se tijekom ili nakon liječenja pojave bilo kakve promjene na koži ili izrasline na koži, obavijestite o tome svog liječnika.

· U nekih žena koje su se liječile infliksimabom zbog reumatskog artritisa, razvio se rak grlića maternice. Ženama koje uzimaju Remsima, uključujući i one starije od 60 godina, liječnik može preporučiti redovite preglede za prevenciju raka grlića maternice.

Bolest pluća ili kronični pušači

· Prije nego što počnete primati lijek Remsima, obavijestite svog liječnika ako bolujete od bolesti pluća koja se zove kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) ili ste teški pušač.

· Bolesnici s KOPB-om i bolesnici koji su teški pušači mogu imati povećan rizik za razvoj raka pri liječenju lijekom Remsima.

Bolest živčanog sustava

· Obavijestite svog liječnika prije nego što počnete primati lijek Remsima ako imate ili ste imali neki problem koji je zahvaćao Vaš živčani sustav. To uključuje multiplu sklerozu,

Guillain-Barréov sindrom, epileptičke napadaje ili dijagnozu „optičkog neuritisa”.

Odmah obavijestite svog liječnika ako tijekom liječenja lijekom Remsima dobijete simptome neke bolesti živčanog sustava. Znakovi obuhvaćaju promjene vida, slabost u rukama ili nogama, utrnulost ili trnce u bilo kojem dijelu tijela.

Neprirodni otvori na koži

· Obavijestite svog liječnika ako imate neprirodne otvore na koži (fistule) prije nego počnete primati lijek Remsima.

Cijepljenje

· Obavijestite svog liječnika ako ste se nedavno cijepili ili se trebate uskoro cijepiti.

· Prije početka liječenja lijekom Remsima trebate primiti sva preporučena cjepiva. Tijekom liječenja lijekom Remsima možete primiti neka cjepiva, ali ne smijete primiti živa cjepiva (cjepiva koja sadrže žive, ali oslabljene uzročnike infekcije) jer ona mogu uzrokovati infekcije.

· Ako ste primali lijek Remsima za vrijeme trudnoće, kod Vašeg djeteta također može postojati veći rizik za razvoj infekcije uslijed cijepljenja živim cjepivom tijekom prve godine života. Važno je obavijestiti pedijatra Vašeg djeteta i druge zdravstvene radnike o Vašoj terapiji lijekom Remsima, tako da mogu odlučiti kada Vaše dijete treba primiti bilo koje cjepivo, uključujući živa cjepiva kao što je BCG cjepivo (primjenjuje se za sprječavanje tuberkuloze).

· Ako dojite, važno je obavijestiti pedijatra Vašeg djeteta i druge zdravstvene radnike o Vašoj terapiji lijekom Remsima prije nego što Vaše dijete primi bilo koje cjepivo. Za više informacija pogledajte dio o trudnoći i dojenju.

Terapijski infektivni agensi

· Obavijestite liječnika ako ste nedavno primili ili trebate primiti liječenje terapijskim infektivnim agensom (poput unosa BCG-a koji se koristi za liječenje raka).

Operacije ili stomatološki zahvati

· Obavijestite svog liječnika ako planirate neku operaciju ili stomatološki zahvat.

· Obavijestite svog kirurga ili stomatologa da uzimate Remsima i pokažite im svoju karticu s podsjetnikom za bolesnika.

Jetrene tegobe

· U nekih bolesnika koji primaju infliksimab razvile su se ozbilljne jetrene tegobe.

· Odmah obavijestite Vašeg liječnika ako dobijete simptome jetrenih tegoba za vrijeme liječenja lijekom Remsima. Znakovi uključuju žutu boju kože i bjeloočnica, tamnosmeđu boju mokraće, bol ili oticanje u gornjem desnom dijelu trbuha, bol u zglobovima, kožne osipe ili vrućicu.

Smanjen broj krvnih stanica

· U nekih bolesnika koji primaju infliksimab tijelo možda neće proizvoditi dovoljno krvnih stanica koje pomažu u borbi protiv infekcije ili pomažu zaustaviti krvarenje.

· Odmah obavijestite Vašeg liječnika ako dobijete simptome smanjenog broja krvnih stanica za vrijeme liječenja lijekom Remsima. Znakovi uključuju ustrajnu vrućicu, povećanu sklonost krvarenju ili nastanku modrica, male crvene ili ljubičaste točkice uzrokovane krvarenjem ispod kože ili bljedilo.

Poremećaji imunološkog sustava

· U nekih bolesnika koji primaju infliksimab razvili su se simptomi poremećaja imunološkog sustava koji se zove lupus.

· Odmah obavijestite Vašeg liječnika ako razvijete simptome lupusa za vrijeme liječenja lijekom Remsima. Znakovi uključuju bol u zglobovima ili osip na obrazima ili rukama osjetljiv na sunce.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci i adolescentima mlađim od 18 godina jer nema podataka koji pokazuju da je ovaj lijek siguran i da djeluje u ovoj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Remsima

Bolesnici koji boluju od upalnih bolesti već uzimaju lijekove za liječenje svojih tegoba. Ti lijekovi mogu uzrokovati nuspojave. Liječnik će Vam savjetovati koje lijekove morate nastaviti uzimati dok primate lijek Remsima.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i bilo koje druge lijekove za liječenje Crohnove bolesti, ulceroznog kolitisa, reumatoidnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze, ili lijekove koje ste nabavili bez recepta, poput vitamina i biljnih lijekova.

Posebice recite svom liječniku ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

· Lijekove koji djeluju na imunološki sustav.

· Kineret (anakinra). Remsima i Kineret ne smiju se istodobno uzimati.

· Orencia (abatacept). Remsima i Orencia ne smiju se istodobno uzimati.

Dok uzimate lijek Remsima ne smijete primati živa cjepiva. Ako ste uzimali lijek Remsima tijekom trudnoće ili ako primate lijek Remsima tijekom dojenja, prije nego što Vaše dijete primi bilo koje cjepivo obavijestite pedijatra Vašeg djeteta ili druge zdravstvene radnike koji skrbe za Vaše dijete da ste uzimali lijek Remsima.

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od navedenog na Vas, porazgovarajte s Vašim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego primite lijek Remsima.

Trudnoća, dojenje i plodnost

· Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Remsima se tijekom trudnoće ili dojenja smije primjenjivati samo ako liječnik smatra da je to neophodno za Vas.

· Potrebno je izbjegavati trudnoću tijekom liječenja lijekom Remsima i 6 mjeseci nakon završetka liječenja. Razgovarajte sa svojim liječnikom o uporabi kontracepcije tijekom tog razdoblja.

· Ako ste primali lijek Remsima tijekom trudnoće, kod Vašeg djeteta može postojati povećan rizik od infekcije.

· Važno je obavijestiti pedijatra Vašeg djeteta i druge zdravstvene radnike o Vašoj terapiji lijekom Remsima prije nego što Vaše dijete primi bilo koje cjepivo. Ako ste tijekom trudnoće primali lijek Remsima, primjena BCG cjepiva (primjenjuje se za sprječavanje tuberkuloze) Vašem djetetu unutar 12 mjeseci od rođenja može dovesti do infekcije s ozbiljnim komplikacijama, uključujući smrt. Vaše dijete ne smije primiti živa cjepiva, poput BCG cjepiva, tijekom prvih 12 mjeseci nakon rođenja, osim ako djetetov pedijatar ne preporuči drugačije. Za dodatne informacije vidjeti dio o cijepljenju.

· Ako dojite, važno je obavijestiti pedijatra Vašeg djeteta i druge zdravstvene radnike o Vašoj terapiji lijekom Remsima prije nego što Vaše dijete primi bilo koje cjepivo. Vaše dijete ne smije primiti živa cjepiva dok ga dojite, osim ako djetetov pedijatar ne preporuči drugačije.

· U dojenčadi čije su majke tijekom trudnoće liječene infliksimabom prijavljeno je značajno smanjenje broja bijelih krvnih stanica. Ako Vaše dijete ima učestale vrućice ili infekcije, odmah se obratite pedijatru Vašeg djeteta.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da bi lijek Remsima mogao utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima i rada sa alatima. Ako se nakon primjene lijeka Remsima osjećate umorno, imate omaglicu ili se osjećate loše, nemojte voziti ni rukovati alatima i strojevima.

Remsima sadrži natrij i sorbitol

Remsima sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija i 45 mg sorbitola u jednoj dozi od 120 mg.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Reumatoidni artritis

Vaš liječnik će započeti Vaše liječenje s dvije intravenske infuzije infliksimaba u dozi od 3 mg/kg tjelesne težine (primijenjeno u venu, obično na ruci, tijekom 2 sata) ili bez primjene ove dvije intravenske infuzije. Ako se liječenje započinje intravenskim infuzijama infliksimaba, one se daju u razmacima od 2 tjedna putem intravenske infuzije. Četiri tjedna nakon zadnje intravenske infuzije, primit ćete lijek Remsima injekcijom pod kožu (supkutana injekcija). Ako se liječenje započinje lijekom Remsima u obliku supkutanih injekcija, lijek Remsima u dozi od 120 mg treba primijeniti kao supkutanu injekciju nakon koje slijede dodatne supkutane injekcije 1, 2, 3 i 4 tjedna poslije prve injekcije, a potom svaka 2 tjedna.

Uobičajena preporučena doza lijeka Remsima primijenjena supkutanom injekcijom je 120 mg jednom svaka 2 tjedna bez obzira na tjelesnu težinu.

Psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis (Bechterewljeva bolest) i psorijaza

Vaš liječnik će započeti Vaše liječenje s dvije intravenske infuzije infliksimaba u dozi od 5 mg/kg tjelesne težine (primijenjeno u venu, obično na ruci, tijekom 2 sata). Doze se daju u razmacima od

2 tjedna putem intravenske infuzije. Četiri tjedna nakon zadnje intravenske infuzije, primit ćete lijek Remsima injekcijom pod kožu (supkutano).

Uobičajena preporučena doza lijeka Remsima primijenjena supkutanom injekcijom je 120 mg jednom svaka 2 tjedna bez obzira na tjelesnu težinu.

Crohnova bolest i ulcerozni kolitis

Vaš liječnik će započeti Vaše liječenje s dvije ili tri intravenske infuzije infliksimaba u dozi od 5 mg/kg tjelesne težine (primijenjeno u venu, obično na ruci, tijekom 2 sata). Doze se daju u

razmacima od 2 tjedna putem intravenske infuzije, a dodatna intravenska infuzija može se primijeniti 4 tjedna nakon druge infuzije. Četiri tjedna nakon zadnje intravenske infuzije, primit ćete lijek Remsima injekcijom pod kožu (supkutana injekcija).

Uobičajena preporučena doza lijeka Remsima primijenjena supkutanom injekcijom je 120 mg jednom svaka 2 tjedna bez obzira na tjelesnu težinu.

Kako se primjenjuje Remsima

Remsima 120 mg otopina za injekciju daje se samo putem injekcije pod kožu (supkutano). Važno je provjeriti navode na pakiranju lijeka kako biste osigurali da se primjenjuje pravi oblik lijeka, u skladu s onim što je liječnik propisao.

Ako bolujete od reumatoidnog artritisa, Vaš liječnik može liječenje lijekom Remsima započeti dozama intravenske infuzije infliksimaba, ili bez tih intravenskih doza. Liječenje lijekom Remsima u bolesnika koji boluju od ankilozantnog spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze započet će dvjema dozama intravenske infuzije infliksimaba. Liječenje lijekom Remsima u bolesnika koji boluju od Crohnove bolesti ili ulceroznog kolitisa započet će dvjema ili trima dozama intravenske infuzije infliksimaba.

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, ako se liječenje lijekom Remsima započinje bez dviju doza intravenske infuzije infliksimaba, tablica u nastavku prikazuje koliko ćete često nakon prve doze obično primjenjivati lijek Remsima od 120 mg supkutano.

2. doza	1 tjedan nakon 1. doze
3. doza	2 tjedna nakon 1. doze
4. doza	3 tjedna nakon 1. doze
5. doza	4 tjedna nakon 1. doze
daljnje doze	6 tjedana nakon 1. doze te svaka 2 tjedna od tada nadalje

Za početak liječenja Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa lijekom Remsima, liječnik ili medicinska sestra primijenit će Vam doze intravenske infuzije infliksimaba u razmaku od 2 tjedna, a dodatna intravenska infuzija može se primijeniti 4 tjedna nakon druge infuzije, prema odluci liječnika. Prvu supkutanu injekciju lijeka Remsima dobit ćete 4 tjedna nakon posljednje intravenske infuzije, nakon čega će slijediti supkutane injekcije lijeka Remsima svaka 2 tjedna.

pod nadzorom Vašeg liječnika.

Nakon odgovarajuće obuke i ako osjećate da ste dovoljno obučeni i uvjereni da možete sami dati injekciju lijeka Remsima, Vaš liječnik Vam može dozvoliti da sami sebi date injekcije lijeka Remsima kod kuće.

Razgovarajte sa svojim liječnikom ako imate bilo kakvih pitanja u vezi davanja injekcije. Detaljne „Upute za uporabu“ nalaze se na kraju ove upute o lijeku.

Ako primijenite više lijeka Remsima nego što ste trebali

Ako primijenite više lijeka Remsima nego što ste trebali (bilo da ste injektirali previše odjednom ili ste ga uzimali prečesto), odmah se obratite liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri. Uvijek imajte sa sobom kutiju lijeka, čak i kad je prazna.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Remsima

Doza propuštena do 7 dana

Ako je od propuštene doze lijeka Remsima prošlo do 7 dana, trebali biste odmah uzeti propuštenu dozu. Sljedeću dozu uzmite na dan koji je prvotnim planom i predviđen, a nakon toga pridržavajte se prvotnog rasporeda doziranja.

Doza propuštena 8 dana ili više

Ako je od propuštene doze lijeka Remsima prošlo 8 dana ili više, nemojte uzeti propuštenu dozu. Sljedeću dozu uzmite na dan koji je prvotnim planom i predviđen, a nakon toga pridržavajte se prvotnog rasporeda doziranja.

Ako niste sigurni kad injektirati lijek Remsima, obratite se svom liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Većina nuspojava su blage do umjereno teške. Međutim, u nekih bolesnika nuspojave mogu biti teške i zahtijevati liječenje. Nuspojave se mogu pojaviti i nakon prestanka liječenja lijekom Remsima.

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite nešto od sljedećeg:

· Znakove alergijske reakcije kao što su oticanje lica, usana, usta ili grla, koje može izazvati poteškoće pri gutanju ili disanju, osip, koprivnjaču, oticanje šaka, stopala ili gležnjeva. Neke od tih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život. Alergijska reakcija može nastupiti u roku od 2 sata od primanja infuzije ili kasnije. Drugi znakovi alergijskih nuspojava koji se mogu javiti i do 12 dana nakon infuzije su bol u mišićima, vrućica, bol u zglobovima ili čeljusti, grlobolja ili glavobolja.

· Znakovi lokalne reakcije na mjestu injekcije kao što su crvenilo, bol, svrbež, oticanje, otvrdnuće, modrice, krvarenje, osjećaj hladnoće, trnci, nadraženost, osip, čir, koprivnjača, plikovi i krasta.

· Znakove srčanih problema kao što su nelagoda ili bol u prsnom košu, bol u ruci, bol u trbuhu, nedostatak zraka, tjeskoba, ošamućenost, omaglica, nesvjestica, znojenje, mučnina, povraćanje, podrhtavanje ili lupanje u prsnom košu, ubrzani ili usporeni otkucaji srca i oticanje stopala.

· Znakove infekcije (uključujući TBC) kao što su vrućica, umor, kašalj koji može biti ustrajan, nedostatak zraka, simptomi nalik gripi, gubitak tjelesne težine, noćno znojenje, proljev, rane, nakupljanje gnoja u crijevima ili oko anusa (apsces), problemi sa zubima ili osjećaj žarenja pri mokrenju.

· Moguće znakove raka koji uključuju, ali nisu ograničeni na oticanje limfnih čvorova, gubitak tjelesne težine, vrućicu, neuobičajene kvržice na koži, promjene izgleda madeža ili boje kože ili neuobičajeno krvarenje iz rodnice.

· Znakove problema s plućima kao što su kašalj, otežano disanje ili stezanje u prsnom košu.

· Znakove neuroloških problema (uključujući poremećaje oka) kao što su znakovi moždanog udara (iznenadna utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela; iznenadna smetenost, otežan govor ili razumijevanje; tegobe s vidom koje zahvaćaju jedno ili oba oka, otežan hod, omaglica, gubitak ravnoteže ili koordinacije ili jaka glavobolja), napadaji, trnci/obamrlost bilo kojeg dijela tijela ili slabost u rukama ili nogama, promjene vida, poput dvostruke slike ili drugi problemi s očima.

· Znakove problema s jetrom (uključujući infekciju hepatitisom B ako ste u prošlosti već imali hepatitis B) kao što su žutilo kože ili bjeloočnica, tamnosmeđa boja mokraće, bol ili oticanje u gornjem desnom dijelu trbuha, bol u zglobovima, kožni osipi ili vrućica.

· Znakove poremećaja imunološkog sustava kao što su bol u zglobovima ili osip na obrazima ili rukama osjetljiv na sunce (lupus) ili kašalj, nedostatak zraka, vrućica ili kožni osip (sarkoidoza).

· Znakove smanjenog broja krvnih stanica kao što su stalna vrućica, krvarenje ili lakše stvaranje modrica, male crvene ili ljubičaste točkice uzrokovane krvarenjem ispod kože ili bljedilo.

· Znakove ozbiljnih problema s kožom kao što su crvenkaste mrlje nalik meti ili kružne mrlje, često s mjehurima u sredini, koje se javljaju na području trupa, zatim velika područja na kojima se koža ljušti i peruta (eksfolijativni poremećaj), vrijedovi u ustima, grlu i nosu te na spolnim organima i očima ili gnojni prištići koji se mogu proširiti po tijelu. Navedene kožne reakcije mogu biti praćene vrućicom.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite nešto od gore navedenog.

Kod primjene lijeka Remsima opažene su sljedeće nuspojave:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

· bol u trbuhu, mučnina

· virusne infekcije poput herpesa ili gripe

· infekcije gornjih dišnih puteva poput upale sinusa

· glavobolja

· nuspojava kao posljedica injekcije

· bol.

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

· poremećaj funkcije jetre, povišene vrijednosti jetrenih enzima (što se vidi iz nalaza pretraga krvi)

· infekcije dišnog sustava kao što su bronhitis ili upala pluća

· otežano ili bolno disanje, bol u prsnom košu

· krvarenje u želucu ili crijevima, proljev, loša probava, žgaravica, zatvor

· koprivnjača (osip), osip praćen svrbežom ili suha koža

· poteškoće s ravnotežom ili omaglica

· vrućica, pojačano znojenje

· problemi s cirkulacijom kao što su nizak ili visok krvni tlak

· modrice, navala vrućine ili krvarenje iz nosa, crvenilo kože (navale crvenila)

· umor ili slabost

· bakterijske infekcije kao što su trovanje krvi, apsces ili infekcija kože (celulitis)

· infekcija kože uzrokovana gljivicama

· poremećaji krvi kao što su anemija ili smanjen broj bijelih krvnih stanica (leukocita)

· otečeni limfni čvorovi

· depresija, poteškoće sa spavanjem

· problemi s očima, uključujući crvene oči i infekcije

· ubrzani otkucaji srca (tahikardija) ili palpitacije

· bol u zglobovima, mišićima ili leđima

· infekcije mokraćnih puteva

· psorijaza, problemi s kožom kao što su ekcemi i gubitak kose

· reakcije na mjestu davanja injekcije kao što su bol, oteklina, crvenilo ili svrbež

· zimica, nakupljanje tekućine ispod kože koje uzrokuje oticanje

· osjećaj utrnulosti i trnci.

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

· nedostatna opskrba krvlju, oticanje vena

· nakupljanje krvi izvan krvnih žila (hematom) ili nastanak modrica

· problemi s kožom kao što su mjehurići, bradavice, neprirodna boja kože ili pigmentacija, oticanje usana, zadebljanje kože ili crvena, ljuskava i perutava koža

· ozbiljne alergijske reakcije (npr. anafilaksija), poremećaj imunološkog sustava poznat kao lupus, alergijske reakcije na strane proteine

· otežano zacjeljivanje rana

· oticanje jetre (hepatitis) ili žučne vrećice, oštećenje jetre

· zaboravljivost, razdražljivost, zbunjenost, nervoza

· problemi s očima uključujući zamagljen ili oslabljen vid, natečene oči ili ječmenac

· novonastalo zatajenje srca ili pogoršanje postojećeg, usporen ritam srca

· nesvjestica

· konvulzije (epileptički napadaji), tegobe sa živcima

· otvor u crijevu ili onemogućen rad crijeva, bol u trbuhu ili grčevi

· oticanje gušterače (upala gušterače)

· gljivične infekcije kao što su infekcije uzrokovane kvascima ili gljivične infekcije noktiju

· tegobe s plućima (poput edema)

· nakupljanje tekućine oko pluća (pleuralni izljev)

· suženje dišnih putova u plućima, koje uzrokuje otežano disanje

· upala plućne ovojnice, koja uzrokuje oštru bol u prsnom košu koja se pogoršava disanjem (pleuritis)

· tuberkuloza

· infekcije bubrega

· smanjen broj krvnih pločica, prekomjeran broj bijelih krvnih stanica

· infekcije rodnice

· nalazi krvnih pretraga koji ukazuju na prisutnost 'protutijela' na vlastito tijelo

· promjene razine kolesterola i masnoća u krvi.

· porast tjelesne težine (u većine bolesnika porast tjelesne težine je bio mali)

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

· vrsta raka krvi (limfom)

· nedostatna opskrba tijela kisikom preko krvi, poremećaji cirkulacije kao što je suženje krvnih žila

· upala moždane ovojnice (meningitis)

· infekcije zbog oslabljenog imunološkog sustava

· infekcija hepatitisom B ako ste u prošlosti već imali hepatitis B

· upala jetre uzrokovana tegobama s imunološkim sustavom (autoimuni hepatitis)

· jetrene tegobe koje uzrokuju žutilo kože ili bjeloočnica (žutica)

· neprirodno oticanje ili bujanje tkiva

· teška alergijska reakcija koja može uzrokovati gubitak svijesti i može biti opasna po život (anafilaktički šok)

· oticanje malih krvnih žila (vaskulitis)

· poremećaji imunološkog sustava koji mogu zahvatiti pluća, kožu i limfne čvorove (kao što je sarkoidoza)

· nakupljanje imunosnih stanica kao posljedica upalnog odgovora (granulomatozne lezije)

· manjak motivacije i emocija

· ozbiljne kožne bolesti kao što su toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza

· drugi problemi s kožom kao što su multiformni eritem, mjehurići na koži i ljuštenje kože ili gnojni čirevi (furunkuloza)

· ozbiljni poremećaji živčanog sustava kao što su poprečni mijelitis, bolesti nalik multiploj sklerozi, optički neuritis i Guillain-Barréov sindrom

· upala oka koja može uzrokovati promjene vida, uključujući sljepoću

· nakupljanje tekućine u srčanoj ovojnici (perikardijalna efuzija)

· ozbiljne tegobe s plućima (kao što je intersticijska bolest pluća)

· melanom (vrsta raka kože)

· rak grlića maternice

· smanjen broj krvnih stanica, uključujući značajno smanjenje broja bijelih krvnih stanica

· male crvene ili ljubičaste točkice uzrokovane krvarenjem ispod kože

· odstupanja u vrijednostima proteina koji je prisutan u krvi, a zove se faktor komplementa i dio je imunološkog sustava

· Lihenoidne reakcije (crveno-ljubičasti kožni osip sa svrbežom i/ili bijelo-sive crte slične nitima na sluznici.

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

· rak

· rijedak rak krvnih stanica koji se najčešće javlja u mlađih muškaraca (hepatosplenički limfom T-stanica)

· zatajenje jetre

· karcinom Merkelovih stanica (vrsta raka kože)

· Kaposijev sarkom, rijedak oblik raka povezan s infekcijom humanim herpes virusom 8. Kaposijev sarkom najčešće se očituje u obliku ljubičastih promjena (lezija) na koži

· pogoršanje bolesti koja se zove dermatomiozitis (očituje se kao osip kože sa slabošću mišića)

· srčani udar

· moždani udar

· privremeni gubitak vida tijekom ili unutar 2 sata od infuzije

· infekcija uzrokovana primjenom živog cjepiva zbog oslabljenog imunološkog sustava.

· problemi nakon medicinskog zahvata (uključujući infektivne i neinfektivne probleme)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

· Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

· Ovaj se lijek također može čuvati u originalnom pakiranju izvan hladnjaka na temperaturi do najviše 25°C tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 28 dana, ali ne izvan originalnog roka valjanosti. U takvoj situaciji, nemojte ponovno vraćati lijek u hladnjak na čuvanje. Zapišite novi rok valjanosti na kutiju uključujući dan/mjesec/godinu. Ako ga ne upotrijebite do novog roka valjanosti ili roka valjanosti otisnutog na kutiji, ovisno o tome koji je raniji, lijek morate baciti.

· Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Remsima sadrži

· Djelatna tvar je infliksimab. Jedna napunjena brizgalica s jednokratnom dozom od 1 ml sadrži 120 mg infliksimaba.

· Pomoćne tvari su acetatna kiselina, natrij acetat trihidrat, sorbitol, polisorbat 80, voda za injekcije.

Kako Remsima izgleda i sadržaj pakiranja

Lijek Remsima je bistra do opalescentna, bezbojna do svijetlosmeđa otopina koja dolazi u napunjenoj brizgalici za jednokratnu primjenu.

Jedno pakiranje sadrži 1 napunjenu brizgalicu s 2 jastučića natopljena alkoholom, 2 napunjene brizgalice s 2 jastučića natopljena alkoholom, 4 napunjene brizgalice s 4 jastučića natopljena alkoholom ili 6 napunjene brizgalice s 6 jastučića natopljena alkoholom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Mađarska

Proizvođač Nuvisan GmbH Wegenerstraße 13, 89231 Neu Ulm, Njemačka

Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Francuska

Kymos, SL

Ronda De Can Fatjó 7B, Parc Tecnològic del Vallès, Cerdanyola del Vallès,

Barcelona, 08290, Španjolska

Midas Pharma GmbH Rheinstraße 49

55218 Ingelheim am RheinNjemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien

Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 [email protected]

Bъlgariя

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungariя

Česká republika

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Lietuva

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Vengrija

Luxembourg/Luxemburg

Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 [email protected]

Magyarország

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Maďarsko

Danmark

Celltrion Healthcare Denmark ApS Fuglevangsvej 11, 1962 Frederiksberg C, Denmark

Tlf: +45 3535 2989 [email protected] Deutschland

Celltrion Healthcare Deutschland GmbH Tel: + 49 (0)30 346494150 [email protected]

Eesti

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

Τηλ: +30 210 8009111 – 120

España

Kern Pharma, S.L. Tel: +34 93 700 25 25

France

Celltrion Healthcare France SAS Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00

Hrvatska

OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: +385 1 6595 777

[email protected]

Ireland

Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Celltrion Healthcare Italy S.r.l.

Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI) Tel: +39 0247 927040

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: + 357 22741741

Magyarország

Malta

Mint Health Ltd. Tel: +356 2093 9800 [email protected]

Nederland

Celltrion Healthcare Netherlands B.V. Tel: + 31 20 888 7300 [email protected]

Norge

Celltrion Healthcare Norway AS Fjordalléen 16, 0250 Oslo, Norway [email protected]

Ö sterreich

Astro-Pharma GmbH Tel: +43 1 97 99 860 [email protected]

Polska

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Węgry

Portugal

Celltrion Portugal, Unipessoal Lda. Tel: + 351 21 936 8542

România

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria

Slovenija

OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: +386 1 519 29 22 [email protected]

Slovenská republika

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

Suomi/Finland

Celltrion Healthcare Finland Oy. Puh/Tel: +358 29 170 7755

Sverige

Latvija

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungārija

Celltrion Sweden AB Tel: +46 8 80 11 77

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.

7. Upute za uporabu

Pažljivo pročitajte ove upute prije primjene Remsima brizgalice. Obratite se svom liječniku ako imate pitanja u vezi primjene Remsima brizgalice.

Važne informacije

· Primijenite brizgalicu SAMO ako Vas je zdravstveni radnik obučio kako na pravilan način pripremiti i dati injekciju.

· Upitajte svog liječnika koliko često ćete morati davati injekciju.

· Mijenjajte mjesto primjene svaki put kad dajete injekciju. Svako novo mjesto primjene mora biti barem 3 cm udaljeno od prethodnog mjesta primjene.

· Nemojte primijeniti brizgalicu ako je pala ili su na njoj vidljiva oštećenja. Oštećena brizgalicu možda neće pravilno raditi.

· Nemojte ponovno primijeniti istu brizgalicu.

· Nemojte nikada tresti brizgalicu.

O Remsima brizgalici

Dijelovi brizgalice (vidjeti Sliku A):

Slika A

· Nemojte ukloniti zatvarač dok niste spremni za injektiranje. Nakon što uklonite zatvarač, nemojte ga ponovno vraćati na brizgalicu.

Priprema za injekciju

1. Priredite pribor za davanje injekcije.

a. Pripremite čistu, ravnu, dobro osvijetljenu površinu kao što je stol ili pult.

b. Izvadite pakiranje Remsima brizgalice koje ste čuvali u hladnjaku. Izvadite brizgalicu iz kutije. c. Provjerite imate li sljedeće:

· brizgalicu

· jastučić natopljen alkoholom

· vatu ili gazu*

· flaster*

· spremnik za odlaganje oštrih predmeta*

* Proizvodi koji nisu uključeni u pakiranje lijeka.

2. Provjerite brizgalicu. Nemojte primijeniti brizgalicu:

· ako je napukla ili oštećena,

· nakon isteka roka valjanosti.

3. Provjerite lijek (vidjeti Sliku B).

Tekućina treba biti bistra i bezbojna do blijedosmeđa. Nemojte primijeniti brizgalicu ako je tekućina zamućena, ako je promijenila boju ili ako sadrži vidljive strane čestice.

Napomena: možda ćete vidjeti mjehuriće zraka u tekućini. To je normalno.

Slika B

4. Pričekajte 30 minuta.

a. Ostavite brizgalicu na sobnoj temperaturi 30 minuta kako biste omogućili da se zagrije. Nemojte grijati brizgalicu pomoću izvora topline kao što su vruća voda ili mikrovalna pećnica.

5. Izaberite mjesto primjene injekcije (vidjeti Sliku C). a. Izaberite mjesto primjene injekcije.

Možete dati injekciju u:

· prednju stranu bedara,

· trbuh (abdomen) osim u područje 5 cm oko pupka,

· vanjsku stranu nadlaktice (primjenjuje SAMO

njegovatelj).

Nemojte davati injekciju u kožu unutar 5 cm od pupka ili kožu koja je osjetljiva, oštećena, ima modricu ili ožiljak. Napomena: mijenjajte mjesto primjene svaki puta kada dajete injekciju. Svaka novo mjesto primjene mora se nalaziti barem 3 cm udaljeno od prethodnog mjesta uboda.

6. Operite ruke.

a. Operite ruke sapunom i vodom i dobro ih osušite.

7. Očistite mjesto primjene injekcije.

a. Očistite mjesto primjene jastučićem natopljenom alkoholom. b. Ostavite kožu da se osuši prije davanja injekcije.

Nemojte ponovno dodirivati ili puhati na mjesto uboda prije davanja injekcije.

Slika C

Davanje injekcije

8. Uklonite zatvarač (vidjeti Sliku D).

a. Povucite maslinastozeleni zatvarač ravno i odložite ga na stranu.

Nemojte doticati pokrov igle. Ako to učinite možete se ubosti i ozlijediti.

Napomena: Normalno je vidjeti da nekoliko kapi tekućine izlazi iz igle nakon uklanjanja kapice.

9. Postavite brizgalicu na mjesto primjene (vidjeti Sliku E). a. Držite brizgalicu tako da možete vidjeti

prozorčić.

Slika D

b. Bez da štipate ili povlačite kožu, postavite brizgalicu na mjesto primjene pod kutem od 90 stupnjeva.

10. Započnite ubrizgavanje (vidjeti Sliku F). a. Pritisnite brizgalicu čvrsto na kožu.

Napomena: kad se počne ubrizgavanje čut ćete prvi glasni „klik“, a maslinastozeleni klip će početi ispunjavati stakleni prozorčić.

Slika E

b. Nastavite držati brizgalicu čvrsto na koži i čekajte da čujete drugi glasni „klik“.

Slika F

11. Završite ubrizgavanje (vidjeti Sliku G).

a. Nakon što ste čuli drugi glasni „klik“ nastavite držati brizgalicu čvrsto na koži i brojati polako najmanje do pet kako biste osigurali da ste ubrizgali cijelu dozu.

Slika G

12. Uklonite brizgalicu s mjesta primjene. a. Pogledajte brizgalicu i potvrdite da je

maslinastozeleni klip u potpunosti ispunio prozorčić.

b. Podignite brizgalicu s mjesta primjene (vidjeti Sliku H).

c. Lagano pritisnite vatu ili gazu preko mjesta primjene i postavite flaster ako je potrebno.

Nemojte trljati mjesto primjene.

Napomena: nakon što ste uklonili brizgalicu s mjesta uboda, pokrov igle će automatski pokriti iglu (vidjeti Sliku I).

Napomena: ako maslinastozeleni klip u potpunosti ne ispuni prozorčić, niste primili cijelu dozu. U tom slučaju, nemojte ponovno primijeniti istu brizgalicu. Odmah se obratite svom liječniku.

Slika H

Slika I

Nakon davanja injekcije

13. Zbrinjavanje brizgalice (vidjeti Sliku J).

a. Odložite iskorištenu brizgalicu u odobreni spremnik za oštre predmete odmah nakon primjene.

b. Ako ne posjedujete odobreni spremnik za oštre predmete, možete koristiti drugi kućni spremnik koji:

· je proizveden od tvrde plastike,

· se može čvrsto zatvoriti poklopcem otpornim na probijanje a da pri tom oštri dijelovi ne mogu ispasti iz spremnika,

· je u uspravnom položaju i stabilan tijekom uporabe; i

· je otporan na prolijevanje tekućine i

· je odgovarajuće obilježen s upozorenjem o opasnom opadu unutar spremnika.

c. Kad je Vaš spremnik za oštre predmete gotovo napunjen, treba ga zbrinuti u skladu s lokalnim

Slika J

propisima.

Nemojte vraćati zatvarač brizgalice natrag na brizgalicu. Napomena: brizgalicu i spremnik za oštre predmete čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Remsima 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju, 1 bočica s praškom, u kutiji

Remsima 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici, 2 napunjene brizgalice s 1 ml otopine + 2 jastučića natopljena alkoholom

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Remsima* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Remsima*

3. Kako uzimati lijek Remsima*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Remsima*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta