Zeffix*

Zeffix je indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih bolesnika s:

· kompenziranom bolešću jetre i dokazanom aktivnom replikacijom virusa, trajno povišenim razinama alanin aminotransferaze (ALT) u serumu i histološki dokazanom aktivnom upalom jetre i/ili fibrozom. Početak liječenja lamivudinom treba razmotriti samo kad primjena alternativnog antivirusnog lijeka s višom genetskom barijerom nije dostupna ili prikladna (vidjeti dio 5.1).

· dekompenziranom bolešću jetre u kombinaciji s drugim lijekom bez križne rezistencije na lamivudin (vidjeti dio 4.2).

Terapiju lijekom Zeffix treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa B.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Zeffix je 100 mg jedanput na dan.

Kod bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre, lamivudin se uvijek treba upotrijebiti u kombinaciji s drugim lijekom bez križne rezistencije na lamivudin kako bi se izbjegao rizik rezistencije na lamivudin i kako bi se postigla brza supresija virusa.

17

Trajanje liječenja

Optimalno trajanje liječenja nije poznato.

· U HBeAg pozitivnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, a bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje 6 - 12 mjeseci nakon potvrđene serokonverzije HBeAg (gubitak HBeAg i HBV DNK uz pojavu HBeAb), kako bi se ograničio rizik od relapsa virusa, odnosno do serokonverzije HBsAg ili do gubitka djelotvornosti (vidjeti dio 4.4). Nakon prekida liječenja redovno treba pratiti razine ALT i HBV DNK u serumu radi mogućeg kasnijeg relapsa virusa.

· U HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B ("divlji tip" virusa), a bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje do serokonverzije HBs ili do dokazanog gubitka djelotvornosti. Kod dugotrajnog se liječenja preporučuje redovna procjena kako bi se potvrdilo da je nastavak primjene odabrane terapije i dalje primjeren za bolesnika.

· U bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre, cirozom jetre i bolesnika s transplantiranom jetrom, ne preporučuje se prestanak liječenja (vidjeti dio 5.1).

Ako se liječenje lamivudinom prekine, bolesnike treba periodički pratiti zbog moguće pojave rekurentnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Klinička rezistencija

U HBeAg pozitivnih ili HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, razvoj mutiranog virusa tipa YMDD (tirozin-metionin-aspartat-aspartat) može dovesti do smanjenog terapijskog odgovora na lamivudin, koji se očituje porastom HBV DNK i ALT u odnosu na prijašnje razine tijekom liječenja. Da bi se smanjio rizik od rezistencije u bolesnika koji lamivudin uzimaju kao monoterapiju, treba razmotriti prelazak na drugi lijek ili dodavanje drugog lijeka bez ukrižene rezistencije s lamivudinom, prema terapijskim smjernicama, ako vrijednosti serumskog HBV DNK ostanu detektabilne nakon 24 tjedna liječenja ili dulje od toga (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Koncentracije lamivudina u serumu (AUC) povišene su u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog smanjenog bubrežnog klirensa. Dozu stoga treba smanjiti u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/minuti. U slučaju da su potrebne doze manje od 100 mg, preporuča se primjena Zeffix oralne otopine radi lakšeg doziranja (vidjeti Tablicu 1).

Tablica 1: Doziranje lijeka Zeffix za bolesnike sa smanjenim bubrežnim klirensom

Podaci o bolesnicima na intermitentnoj hemodijalizi (4 sata dijalize ili manje 2-3 puta na tjedan) pokazuju da nakon početnog smanjenja doze lamivudina radi klirensa kreatinina nije potrebno daljnje prilagođavanje doze za vrijeme dijalize.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Podaci za bolesnike s oštećenjem jetre, uključujući i one s terminalnim stadijem bolesti koji čekaju transplantaciju, pokazuju da poremećaj funkcije jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku

18

lamivudina. Temeljem tih podataka, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetre osim ako ono nije udruženo s oštećenjem bubrega.

Istodobna zaraza HIV-om

Za liječenje bolesnika koji su istodobno zaraženi i HIV-om te dobivaju ili planiraju dobivati kombiniranu antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin treba koristiti dozu lamivudina propisanu za liječenje HIV infekcije (obično 150 mg dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima).

Starije osobe

U starijih bolesnika normalno starenje praćeno slabljenjem bubrežne funkcije nema klinički značajnog utjecaja na izloženost lamivudinu, osim u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Zeffix u dojenčadi, djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4 i 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Peroralna primjena.

Zeffix se može uzimati s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Egzacerbacije hepatitisa

Egzacerbacije tijekom liječenja

Spontane egzacerbacije kroničnog hepatitisa B relativno su česte i karakteriziraju ih prolazno povišene razine ALT u serumu. Nakon započinjanja antivirusne terapije serumske razine ALT mogu se povećavati u nekih bolesnika istodobno sa smanjenjem serumskih razina HBV DNK. U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre taj porast serumskih razina ALT obično nije bio popraćen povišenim razinama bilirubina u serumu ili znakovima dekompenzacije jetre.

Pri dugotrajnoj terapiji otkrivene su subpopulacije HBV-a sa smanjenom osjetljivošću na lamivudin (YMDD tip virusa). U nekih bolesnika razvoj YMDD tipa virusa može izazvati egzacerbaciju hepatitisa što se prvenstveno otkriva porastom serumskih razina ALT i ponovnim pojavljivanjem HBV DNK (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s YMDD tipom virusa treba razmotriti prelazak na drugi lijek ili dodavanje drugog lijeka bez ukrižene rezistencije s lamivudinom prema terapijskim smjernicama (vidjeti dio 5.1).

Egzacerbacije nakon prekida liječenja

Akutna egzacerbacija hepatitisa zabilježena je u bolesnika koji su prekinuli terapiju hepatitisa B, a obično se otkriva temeljem porasta serumskih razina ALT i ponovnog pojavljivanja HBV DNK. U fazi III kontroliranih ispitivanja. u kojima su praćeni bolesnici bez aktivnog liječenja incidencija porasta razina ALT nakon liječenja (više nego trostruko od početne razine) bila je veća u bolesnika koji su bili liječeni lamivudinom (21%) nego u onih koji su bili dobivali placebo (8%). Međutim, udio bolesnika u kojih je porast razina ALT nakon liječenja bio udružen s porastom bilirubina bio je nizak i sličan u obje skupine u studiji (vidjeti Tablicu 3 u dijelu 5.1 ). U bolesnika liječenih lamivudinom, porast vrijednosti ALT najčešće je zabilježen u razdoblju između 8 i 12 tjedana nakon liječenja. Većina događaja je bila samoograničavajuća, međutim zabilježeni su i neki smrtni slučajevi. U slučaju prestanka liječenja lijekom Zeffix, bolesnike treba periodički podvrgavati i kliničkim pregledima i

19

analizi jetrene funkcije (razine ALT i bilirubina u serumu) u razdoblju od najmanje četiri mjeseca, a nakon toga ukoliko je klinički indicirano.

Egzacerbacije kod bolesnika s dekompenziranom cirozom

Primatelji transplantiranih organa i bolesnici s dekompenziranom cirozom pod većim su rizikom od aktivne replikacije virusa. Zbog marginalne funkcije jetre u tih bolesnika, ponovni razvoj hepatitisa nakon prestanka liječenja lamivudinom ili gubitak djelotvornosti tijekom liječenja mogu inducirati tešku, pa i fatalnu dekompenzaciju. U tih bolesnika treba tijekom terapije pratiti kliničke, virološke i serološke parametre povezane s hepatitisom B, funkciju jetre i bubrega te protuvirusni odgovor (barem jednom mjesečno). Ako se iz bilo kojeg razloga liječenje prekine, te bolesnike treba pratiti tijekom najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Laboratorijski parametri koje treba pratiti uključuju (najmanje) ALT u serumu, bilirubin, albumin, ureju, kreatinin te virološki status: HBV antigen/antitijela i, kad je moguće, serumske koncentracije HBV DNK. Bolesnike koji razviju znakove insuficijencije jetre tijekom ili nakon liječenja treba, po potrebi, pratiti češće.

Nema dostatnih podataka o prednostima ponovnog uvođenja terapije lamivudinom u bolesnika kod kojih se nakon liječenja pojave dokazi o rekurentnom hepatitisu.

Disfunkcija mitohondrija

Pokazalo se da analozi nukleozida i nukleotida uzrokuju različiti stupanj mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Zabilježena je poremećena funkcija mitohondrija u dojenčadi koja su bila izložena analozima nukleozida in utero i/ili po rođenju. Najčešće prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (povišena razina lipaza). Zabilježeni su i neki neurološki poremećaji koji su nastupili kasnije (hipertonus, konvulzije, abnormalnosti ponašanja). Neurološki poremećaji mogu biti prolazni ili trajni. Svako dijete koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida treba pratiti laboratorijskim pretragama i klinički, a u slučaju relevantnih znakova ili simptoma treba pomno ispitati mogućnost disfunkcije mitohondrija.

Pedijatrijski bolesnici

Lamivudin je primjenjivan u djece (u dobi od 2 godine i više) i adolescenata s kompenziranim kroničnim hepatitisom B. Međutim, zbog ograničenih podataka zasad se ne preporučuje primjena lamivudina u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Hepatitis delta ili hepatitis C

Djelotvornost lamivudina u bolesnika koji su ujedno zaraženi hepatitisom delta (D) ili hepatitisom C nije ustanovljena i preporučuje se oprez.

Imunosupresivni lijekovi

Ograničeni su podaci o uporabi lamivudina u HBeAg negativnih ("divlji tip" virusa) bolesnika i u bolesnika koji se istodobno liječe imunosupresivnim lijekovima, uključujući i kemoterapiju karcinoma. Lamivudin treba oprezno primjenjivati u tih bolesnika.

Praćenje

Tijekom liječenja lijekom Zeffix bolesnike treba redovno pratiti. Serumske razine ALT i HBV DNK treba kontrolirati svaka 3 mjeseca, a u HBeAg pozitivnih bolesnika HBeAg treba odrediti svakih 6 mjeseci.

Istodobna zaraza HIV-om

Za liječenje bolesnika koji su istodobno zaraženi i HIV-om te dobivaju ili planiraju dobivati kombiniranu antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin treba koristiti dozu lamivudina

20

propisanu za liječenje HIV infekcije (obično 150 mg dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima).

Uobičajena doza lamivudina od 100 mg koja se koristi za liječenje HBV-a nije prikladna za bolesnike zaražene HIV-om ili one istodobno zaražene HBV-om i HIV-om. Ako se bolesniku s neprepoznatom ili neliječenom HIV-infekcijom propiše lamivudin u dozi preporučenoj za liječenje HBV-a, vjerojatno će doći do brzog razvoja rezistencije virusa HIV-a na liječenje i posljedičnog ograničenja terapijskih mogućnosti zbog primjene supterapijske doze i neprikladne primjene monoterapije za liječenje HIV-a. Prije početka primjene lamivudina za liječenje HBV-a svim bolesnicima treba ponuditi savjetovanje i testiranje na HIV, a navedeno bolesnicima treba periodički nuditi i tijekom liječenja.

Prijenos hepatitisa B

Postoje ograničeni podatci o prijenosu HBV-a s majke na plod u trudnica koje su liječene lamivudinom. Treba slijediti standardne preporuke za imunizaciju djece protiv hepatitisa B.

Bolesnike treba upozoriti da nije dokazano da liječenje lamivudinom smanjuje rizik od prijenosa HBV-a na druge osobe te da i dalje moraju primjenjivati odgovarajuće mjere opreza.

Interakcije s drugim lijekovima

Zeffix se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili lijekovima koji sadrže emtricitabin (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istovremeno uzimanje lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Saharoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom saharoza-izomaltaza ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Bolesnike s dijabetesom treba upozoriti da svaka doza oralne otopine (100 mg = 20 ml) sadrži 4 g saharoze.

Propilparahidroksibenzoat i metilparahidroksibenzoat

Oralna otopina sadrži propil i metil parahidroksibenzoat. Te tvari mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće odgođene).

Natrij

Ovaj lijek sadrži 58,8 mg natrija u 20 ml, što odgovara 2,9% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Vjerojatnost metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog metabolizma i vezanja na proteine u plazmi te gotovo potpune eliminacije nepromijenjenog lijeka putem bubrega.

Lamivudin se pretežno izlučuje aktivnom organskom kationskom sekrecijom. Treba razmotriti mogućnost interakcije s drugim istovremeno primijenjenim lijekovima, osobito ako je njihov glavni put eliminacije aktivna bubrežna sekrecija putem organskog kationskog transportnog sustava, kao što je slučaj s trimetoprimom. Drugi lijekovi (npr. ranitidin, cimetidin) samo se djelomično eliminiraju tim mehanizmom i ne stupaju u interakcije s lamivudinom.

21

Mala je vjerojatnost da bi tvari koje se pretežno izlučuju aktivnim organskim anionskim putem ili glomerularnom filtracijom doprinijele klinički značajnim interakcijama s lamivudinom. Primjena trimetoprim /sufametoksazola 160 mg/800 mg povećala je izloženost lamivudinu za oko 40%. Lamivudin ne utječe na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Međutim, osim u slučaju oštećenja bubrega, nije potrebno prilagođavati dozu lamivudina.

Uočen je blagi porast Cmax (28 %) zidovudina pri istovremenoj primjeni s lamivudinom, međutim ukupna izloženost (AUC) nije bila značajno promijenjena. Zidovudin ne utječe na farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2).

Lamivudin ne ulazi u farmakokinetičke interakcije s alfa-interferonom prilikom istovremene primjene ta dva lijeka. Nisu opažene klinički značajne interakcije u bolesnika koji su istodobno s lamivudinom uzimali neki od uobičajenih imunosupresivnih lijekova (npr. ciklosporin A). Međutim, nisu provedena formalna ispitivanja interakcija.

Emtricitabin

Zeffix se zbog sličnosti ne smije primjenjivati istodobno s drugim citidinskim analozima, poput emtricitabina. Osim toga, Zeffix se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin (vidjeti dio 4.4).

Kladribin

In vitro lamivudin inhibira unutarstaničnu fosforilaciju kladribina što dovodi do potencijalnog rizika od gubitka djelotvornosti kladribina u slučaju kombinacije u kliničkom okruženju.

Neki klinički nalazi također podržavaju moguću interakciju između lamivudina i kladribina. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.4).

Sorbitol

Istodobna primjena otopine sorbitola (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) s jednom dozom od 300 mg (dnevna doza za odrasle osobe s HIV-om) oralne otopine lamivudina rezultirala je o dozi ovisnim smanjenjem od 14%, 32% i 36% u izloženosti lamivudinu (AUC) i 28%, 52% i 55% u Cmax lamivudina kod odraslih osoba. Kada je moguće, izbjegavajte kroničnu istodobnu primjenu lijeka Zeffix s lijekovima koji sadrže sorbitol ili druge poliole osmotskog djelovanja ili monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). Razmotrite češće praćenje opterećenja virusom HBV-a kada se kronična istodobna primjena ne može izbjeći.

Trudnoća

Ispitivanja lamivudina na životinjama ukazala su na porast rane embrionalne smrtnosti u kunića, ali ne i u štakora (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu u ljudi.

Podaci iz registra trudnoća žena koje koriste antiretrovirusnu terapiju (Antiretroviral Pregnancy Registry) u kojem je zabilježeno više od 1000 ishoda nakon izloženosti u prvom tromjesečju trudnoće i više od 1000 ishoda nakon izloženosti u drugom i trećem tromjesečju u trudnica ne ukazuju na malformacijski i feto/neonatalni učinak. Manje od 1% ovih žena bilo je liječeno zbog HBV-a, dok je većina bila liječena zbog HIV-a višim dozama te s drugim popratnim lijekovima. Zeffix se može primjenjivati tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Za bolesnice koje su ostale trudne tijekom liječenja lamivudinom, mora se uzeti u obzir mogućnost rekurentne pojave hepatitisa u slučaju prekida liječenja lamivudinom.

22

Dojenje

Temeljem analize više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV-a, serumske koncentracije lamivudina u djece dojene od majki liječenih zbog HIV-a vrlo su niske (manje od 4% serumskih koncentracija kod majke) i progresivno padaju do nemjerljivih razina kad dojenčad dosegne 24 tjedna starosti. Ukupna količina lamivudina koju dojenče dobije putem majčinog mlijeka vrlo je niska i vjerojatno će dovesti do izloženosti lijeku sa suboptimalnim antivirusnim učincima. Hepatitis B kod majke nije kontraindikacija za dojenje ako je prilikom rođenja provedena primjerena prevencija hepatitisa B kod dojenčadi i nema dokaza da niska koncentracija lamivudina u humanom mlijeku dovodi do nuspojava u dojenčeta. Stoga dojenje treba razmotriti u dojilja liječenih lamivudinom zbog HBV-a, pritom uzimajući u obzir prednosti dojenja za dijete i prednosti terapije za majku. U slučaju prijenosa HBV-a s majke na dijete unatoč primjerenoj profilaksi, treba razmotriti prekid dojenja kako bi se smanjio rizik pojave varijanti virusa rezistentnih na lamivudin u dojenčeta.

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije na životinjama nisu pokazala učinke na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

Disfunkcija mitohondrija

Analozi nukleozida i nukleotida su u in vitro i in vivo uvjetima pokazali sposobnost uzrokovanja različitih stupnjeva mitohondrijskih oštećenja. Također postoje izvješća o disfunkciji mitohondrija u djece izložene nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno (vidjeti dio 4.4).

Bolesnicima treba reći da su tijekom liječenja lamivudinom prijavljeni malaksalost i umor. Prilikom razmatranja bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima, treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava lamivudina.

Sažetak sigurnosnog profila

Incidencija nuspojava i poremećaja laboratorijskih vrijednosti (s izuzetkom povišenih razina ALT i CK, vidjeti daljnji tekst) bila je podjednaka u bolesnika liječenih lamivudinom i onih koji su dobivali placebo. Najčešće zabilježene nuspojave bile su malaksalost i umor, infekcije dišnih puteva, nelagoda u predjelu grla i tonzila, glavobolja, bol i nelagoda u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene po organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Kategorije učestalosti su dodijeljene samo nuspojavama za koje se smatra da su bar moguće uzročno povezane s lamivudinom. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Kategorije učestalosti dodijeljene nuspojavama uglavnom se temelje na iskustvu iz kliničkih ispitivanja u kojima je sudjelovao ukupno 1171 bolesnik s kroničnim hepatitisom B na terapiji lamivudinom u dozi od 100 mg.

23

* U fazi III ispitivanja učestalost zabilježena u skupini liječenoj lamivudinom bila je veća od one u skupini koja ja dobivala placebo

Pedijatrijska populacija

Na temelju ograničenih podataka u djece u dobi od 2 do 17 godina nisu identificirani novi sigurnosni signali u usporedbi s odraslima.

Druge posebne populacije

U bolesnika zaraženih HIV-om zabilježeni su slučajevi pankreatitisa i periferne neuropatije (ili parestezije). U bolesnika s kroničnim hepatitisom B nisu zabilježene razlike u incidenciji tih događaja između bolesnika liječenih lamivudinom i onih koji su dobivali placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241332849900988497442Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nakon akutnog predoziranja lamivudinom nisu zabilježeni specifični znakovi ili simptomi, osim onih navedenih u popisu nuspojava.

U slučaju predoziranja potrebno je pratiti bolesnika i primjenjivati standardne suportivne mjere. Budući da se lamivudin može odstraniti dijalizom, pri liječenju predoziranja može se koristiti kontinuirana hemodijaliza, iako nisu provedena ispitivanja.

Farmakoterapijska skupina – Antivirotici za sistemsku primjenu, inhibitori nukleozidne i nukleotidne reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF05.

24

Mehanizam djelovanja

Lamivudin je antivirusni lijek koji djeluje protiv virusa hepatitisa B u svim ispitivanim staničnim linijama i pokusno zaraženim životinjama.

Lamivudin se metabolizira i u zaraženim i u nezaraženim stanicama u trifosfatni derivat koji je aktivni oblik osnovnog spoja. Intracelularni poluvijek trifosfata u hepatocitima iznosi 17-19 sati in vitro. Lamivudin-trifosfat djeluje kao supstrat virusne polimeraze HBV-a.

Stvaranje nove virusne DNK blokirano je inkorporacijom lamivudin-trifosfata u lanac i posljedičnim prekidanjem lanca.

Lamivudin-trifosfat ne interferira s normalnim staničnim metabolizmom deoksinukleotida. Slab je inhibitor alfa i beta DNK polimeraza u sisavaca. Nadalje, lamivudin-trifosfat ima mali učinak na sadržaj DNK u stanicama sisavaca.

U ispitivanjima potencijalnog djelovanja lijeka na mitohondrijsku strukturu te sadržaj i funkciju DNK, lamivudin nije pokazao mjerljiv toksični učinak. On ima vrlo slab potencijal smanjenja sadržaja mitohondrijske DNK, ne inkorporira se trajno u mitohondrijsku DNK i ne inhibira njezinu gama polimerazu.

Klinička učinkovitost i sigurnost

Iskustvo u bolesnika s HBeAg pozitivnim kroničnim hepatitisom B i kompenziranom bolešću jetre U kontroliranim ispitivanjima jednogodišnja terapija lamivudinom značajno je smanjila replikaciju

HBV DNK [34-57 % bolesnika bilo je ispod granice detekcije laboratorijskog testa (Abbott Genostics hibridizacijski test u otopini, LLOD < 1,6 pg/ml)}, normalizirala razinu ALT (40-72% bolesnika), potakla serokonverziju HBeAg (nestanak HBeAg i pojavu HBeAb protutijela uz gubitak HBV DNK [uobičajenim testovima], 16-18 % bolesnika), poboljšala histološke nalaze (u 38-52 % bolesnika Knodellov histološki indeks aktivnosti [HAI] smanjio se za ≥ 2 boda) i usporila progresiju fibroze (u 3-17% bolesnika) te progresiju u cirozu

Nastavak liječenja lamivudinom tijekom daljnje 2 godine u bolesnika u kojih nije došlo do serokonverzije HBeAg u inicijalnim jednogodišnjim kontroliranim ispitivanjima doveo je do daljnjeg poboljšanja premoštavajuće fibroze. U 41/82 (50 %) bolesnika s YMDD tipom virusa kao i u 40/56 (71%) bolesnika bez YMDD tipa virusa zabilježeno je poboljšanje upale jetre. Poboljšanje premoštavajuće fibroze nastupilo je u 19/30 (63 %) bolesnika bez YMDD tipa virusa i 22/44 (50 %) bolesnika s YMDD tipom virusa. U 5% (3/56) bolesnika bez YMDD tipa virusa i 13% (11/82) bolesnika s YMDD tipom virusa nastupilo je pogoršanje upale jetre u odnosu na stanje prije liječenja. Progresija u cirozu zabilježena je u 4/68 (6 %) bolesnika s YMDD tipom virusa, dok se to nije dogodilo ni u jednog bolesnika bez YMDD tipa virusa.

U produljenom ispitivanju u azijskih bolesnika (NUCB3018) stopa serokonverzije HBeAg nakon 5 godina liječenja iznosila je 48% (28/58), a stopa normalizacije ALT 47 % (15/32). Serokonverzija HBeAg bila je povećana u bolesnika s povišenim razinama ALT. Do serokonverzije je došlo u 77 % (20/26) bolesnika koji su prije liječenja imali razine ALT >2 x veće od gornje granice normale. Nakon 5 godina u svih bolesnika razine HBV DNK bile su nemjerljive ili niže nego prije početka liječenja.

Ostali rezultati ispitivanja navedeni su u Tablici 2. prema statusu YMDD tipa virusa.

25

Apsorpcija

Lamivudin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, a bioraspoloživost peroralno primijenjenog lamivudina u odraslih normalno je između 80 i 85%. Nakon peroralne primjene, srednja vrijednost vremena (Tmax) do postizanja maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) je oko jedan sat. Pri terapijskim dozama, npr. 100 mg jedanput na dan, Cmax se kreće u vrijednostima od 1,1 do 1,5 µg/ml dok su najniže koncentracije lijeka 0,015-0,020 µg/ml.

Istovremena primjena lamivudina s hranom odgađa Tmax i smanjuje Cmax (smanjuje se do 47%). Međutim, hrana ne utječe na apsorbiranu količinu lamivudina (na temelju AUC) te se lamivudin može uzimati neovisno o obroku.

Distribucija

U ispitivanjima je dokazano da je kod intravenske primjene srednja vrijednost volumena distribucije 1,3 l/kg. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku unutar terapijskih doza i nisko vezanje na proteine plazme (albumini).

Ograničeni podaci pokazuju da lamivudin prodire u središnji živčani sustav i ulazi u cerebrospinalnu tekućinu. Srednja vrijednost omjera koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tekućini i serumu 2 - 4 sata nakon peroralne primjene iznosi oko 0,12.

Biotransformacija

Lamivudin se pretežno izlučuje renalnim izlučivanjem nepromijenjenog lijeka. Vjerojatnost metaboličke interakcije s drugim lijekovima je mala budući da se lamivudin malim dijelom metabolizira u jetri (5-10 %) i slabo veže na proteine plazme.

Eliminacija

Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina je približno 0,3 l/h/kg. Poluvrijeme eliminacije iznosi 18 do 19 sati. Većina lijeka izlučuje se urinom u nepromijenjenom obliku glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom (organski kationski transportni sustav). Bubrežnim klirensom eliminira se oko 70% lamivudina.

Posebne skupine bolesnika

Ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da poremećaj u funkciji bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Potrebno je smanjiti dozu u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre ne utječe na farmakokinetiku lamivudina. Ograničeni podaci o bolesnicima kojima je transplantirana jetra pokazuju da oštećenje funkcije jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina ako nije udruženo s oštećenjem bubrega.

Farmakokinetički profil lamivudina u starijih bolesnika pokazuje da smanjenje funkcije bubrega uslijed normalnog procesa starenja nema klinički značajnog utjecaja na izloženost lamivudinu, osim u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.2).

U toksikološkim studijama na životinjama lamivudin primijenjen u visokim dozama nije uzrokovao toksičnost niti jednog organa. Pri najvišim dozama primijećen je manji učinak na pokazatelje funkcije

29

jetre i bubrega, uz povremeno smanjenje težine jetre. Zabilježeni klinički značajni učinci bili su smanjenje broja eritrocita i neutrofila. Ti su učinci bili rijetki u kliničkim ispitivanjima.

Lamivudin se u bakterijskim testovima nije pokazao mutagenim, ali kao i mnogi drugi analozi nukleozida pokazao je aktivnost u citogenetskim testovima in vitro i testu limfoma miševa. U in vivo ispitivanjima u dozama koje dovode do koncentracija u plazmi koje su 60 -70 puta više nego predviđene kliničke koncentracije lamivudin nije pokazao genotoksičnost. Budući da se mutageni učinak in vitro ne može potvrditi in vivo testovima, zaključeno je da lamivudin ne bi trebao predstavljati genotoksičnu opasnost za bolesnika.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu dala dokaze o teratogenosti ili utjecaju na fertilitet mužjaka ili ženki. Lamivudin inducira ranu smrt embrija ako se daje gravidnim ženkama kunića u razinama izloženosti koje su slične onima u ljudi, ali ne i kod ženki štakora čak niti kod vrlo visoke sistemske izloženosti.

Rezultati dugoročnih studija kancerogenosti u miševa i štakora nisu pokazali da lamivudin ima kancerogeni potencijal.

saharoza (20 % m/V) metilparahidroksibenzoat (E218) propilparahidroksibenzoat (E216) citratna kiselina (bezvodna) propilenglikol (E1520)

natrijev citrat

umjetna aroma jagode umjetna aroma banane voda, pročišćena

Nije primjenjivo

2 godine

Nakon prvog otvaranja: 1 mjesec

Ne čuvati na temperaturi iznad 25C.

Neprozirna, bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Pakiranje također sadrži polietilenski nastavak za aplikator i aplikator od 10 ml za peroralnu primjenu, koji se sastoji od polipropilenske cijevi (s oznakama za ml) i polietilenskog klipa. Aplikator za peroralnu primjenu priložen je za precizno mjerenje propisane doze oralne otopine.

Pakiranje od 240 ml oralne otopine lamivudina.

30

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Djelatna tvar u lijeku Zeffix je lamivudin.

Zeffix se primjenjuje za liječenje dugotrajne (kronične) infekcije hepatitisa B u odraslih bolesnika.

Zeffix je antivirusni lijek koji potiskuje virus hepatitisa B i pripada skupini lijekova koji se nazivaju nukleozidni analozi inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI).

Hepatitis B je virus koji zahvaća jetru, uzrokuje dugotrajnu (kroničnu) infekciju i može dovesti do njenog oštećenja. Zeffix se može primjenjivati u ljudi čija je jetra oštećena, ali još uvijek normalno funkcionira (kompenzirana bolest jetre) te u kombinaciji s drugim lijekovima u ljudi kojima je jetra oštećena i ne funkcionira normalno (dekompenzirana bolest jetre).

Liječenje lijekom Zeffix može smanjiti količinu virusa hepatitisa B u tijelu. To bi trebalo dovesti do smanjenja oštećenja jetre i poboljšanja njene funkcije. Ne reagiraju svi jednako na liječenje lijekom Zeffix. Vaš liječnik će nadzirati učinkovitost liječenja redovitim krvnim pretragama.

Zdravstveni radnik trebao bi Vam ponuditi savjetovanje i testiranje na infekciju virusom HIV-a prije početka primjene lamivudina za liječenje hepatitisa B te tijekom liječenja. Ako ste zaraženi ili se zarazite virusom HIV-a, pogledajte dio 3.

Nemojte uzimati Zeffix

· ako ste alergični na lamivudin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

è Provjerite sa svojim liječnikom ako mislite da se ovo odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Rizik od pojave ozbiljnih nuspojava povećan je u nekih ljudi koji uzimaju Zeffix ili neki drugi sličan lijek. Morate biti svjesni da je rizik povećan:

· ako ste nekad imali drugi tip bolesti jetre, naprimjer hepatitis C

· ako ste izrazito pretili (posebno ako ste žena)

è Razgovarajte sa svojim liječnikom ako se nešto od toga odnosi na Vas. Možda ćete trebati dodatne preglede, uključujući i krvne pretrage, dok uzimate ovaj lijek. Pogledajte dio 4. za dodatne informacije o rizicima.

Nemojte prestati uzimati Zeffix ako Vam to nije preporučio liječnik jer postoji rizik od pogoršanja hepatitisa. Kad prestanete uzimati Zeffix, liječnik će pratiti Vaše stanje još najmanje četiri mjeseca kako bi uočio eventualne probleme. To znači da će uzimati uzorke krvi kako bi provjerio jesu li vrijednosti jetrenih enzima povišene, što može ukazivati na oštećenje jetre. Pogledajte dio 3. za dodatne informacije o tome kako uzimati Zeffix.

Zaštitite druge ljude

Infekcija hepatitisa B širi se spolnim odnosom s nekim tko ima infekciju ili putem zaražene krvi (primjerice korištenjem zaraženih injekcijskih igala). Zeffix neće spriječiti da infekciju hepatitisa B prenesete na druge ljude. Da biste zaštitili druge ljude od zaraze hepatitisa B:

· Rabite prezervativ prilikom oralnog ili penetracijskog spolnog odnosa.

· Spriječite rizik od zaraze putem krvi — primjerice, nemojte razmjenjivati injekcijske igle.

Drugi lijekovi i Zeffix

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i biljne lijekove ili lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta.

Ne zaboravite reći liječniku ili ljekarniku ako počnete uzimati neki novi lijek za vrijeme terapije lijekom Zeffix.

Sljedeći se lijekovi ne smiju primjenjivati istovremeno s lijekom Zeffix:

· lijekovi (obično tekućine) koji sadrže sorbitol i druge šećerne alkohole (poput ksilitola, manitola, laktitola ili maltitola), ako se uzimaju redovito

· druge lijekove koji sadrže lamivudin, koji se primjenjuju za liječenje infekcija HIV-om (ponekad zvanu AIDS)

· emtricitabin, koji se primjenjuju za liječenje infekcija HIV-om ili hepatitisom B

· kladribin, koji se primjenjuje za liječenje leukemije vlasastih stanica è Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od tih lijekova.

Trudnoća

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete:

è razgovarajte sa svojim liječnikom o rizicima i prednostima uzimanja lijeka Zeffix tijekom trudnoće.

Ne prekidajte liječenje lijekom Zeffix ako Vam to nije savjetovao liječnik.

Dojenje

Zeffix može prijeći u majčino mlijeko. Ako dojite ili planirate dojiti:

è razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego počnete uzimati Zeffix.

Upravljanje vozilima i strojevima

Zeffix može uzrokovati umor, što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

è Nemoje upravljati vozilima ni strojevima osim ako niste sigurni da lijek ne utječe negativno na Vas.

Zeffix sadrži šećere, konzervanse, propilen glikol i natrij

Ako ste dijabetičar, uzmite u obzir da svaka doza lijeka Zeffix (100 mg = 20 ml) sadrži 4 g saharoze.

Zeffix sadrži saharozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se s liječnikom prije uzimanja lijeka Zeffix. Saharoza može štetiti zubima.

Zeffix također sadrži i konzervanse (parahidroksibenzoate) koji mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).

Ovaj lijek sadrži 400 mg propilenglikola u svakih 20 ml.

Ovaj lijek sadrži 58,8 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u svakih 20 ml. To odgovara 2,9% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Uvijek uzimite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Budite u redovnom kontaktu sa svojim liječnikom

Zeffix pomaže u kontroli infekcije hepatitisa B. Morate ga uzimati svaki dan kako biste kontrolirali infekciju i spriječili pogoršanje bolesti.

è Budite u kontaktu sa svojim liječnikom i nemojte prestati uzimati Zeffix ako Vam to nije savjetovao liječnik.

Koliku dozu lijeka uzeti

Uobičajena doza lijeka Zeffix je 20 ml (100 mg lamivudina) jedanput na dan.

Vaš liječnik će možda morati smanjiti dozu lijeka Zeffix ako imate problema s bubrezima.

è Razgovarajte sa svojim liječnikom ako se ovo odnosi na Vas.

Bolesnici koji su istodobno zaraženi ili bi se mogli zaraziti HIV-om

Ako ste zaraženi ili se zarazite HIV-om, a ne primate terapiju za tu infekciju dok uzimate lamivudin za liječenje hepatitisa B, virus HIV-a može razviti otpornost na određene lijekove za HIV infekciju, što može otežati njezino liječenje. Lamivudin se također može koristiti za liječenje HIV infekcije. Razgovarajte s liječnikom ako ste zaraženi HIV-om. Liječnik će Vas možda liječiti drugim lijekom koji sadrži veću dozu lamivudina, obično dozu od 150 mg koja se primijenjuje dvaput na dan, budući da doza lamivudina niža od 100 mg nije dovoljna za liječenje HIV infekcije. Ukoliko planirate promijeniti liječenje HIV infekcije, razgovarajte o ovoj promjeni prvo sa svojim liječnikom.

è Razgovarajte sa svojim liječnikom ako se ovo odnosi na Vas.

Zeffix se može uzimati s hranom ili bez nje.

Na kraju dijela 6 ove upute pogledajte dijagram i upute kako izmjeriti i kako uzeti dozu lijeka .

Ako uzmete više lijeka Zeffix nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli preveliku dozu lijeka Zeffix, javite se svom liječniku ili ljekarniku ili na odjel hitne pomoći najbliže bolnice i zatražite savjet. Ako je to moguće, pokažite im pakiranje lijeka Zeffix.

Ako ste zaboravili uzeti Zeffix

Ako ste zaboravili uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Nastavite s liječenjem na uobičajen način. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Nemojte prestati uzimati Zeffix

Ne smijete prestati uzimati Zeffix ako Vam to nije savjetovao liječnik. Postoji rizik da se hepatitis pogorša (pogledajte dio 2.). Kad prestanete uzimati Zeffix, liječnik će Vas nadzirati još najmanje četiri mjeseca kako bi uočio eventualne probleme. To znači da će uzimati uzorke krvi kako bi provjerio jesu li vrijednosti jetrenih enzima povišene, što može ukazivati na oštećenje jetre.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Nuspojave koje su često zabilježene u kliničkim ispitivanjima s lijekom Zeffix bile su umor, infekcije dišnih puteva, neugoda u grlu, glavobolja, neugoda i bol u želucu, mučnina, povraćanje i proljev, povišene vrijednosti jetrenih enzima i enzima koje proizvode mišići (pogledajte tekst ispod).

Alergijske reakcije

One su rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba). Znakovi uključuju:

· oticanje vjeđa, lica ili usana

· otežano gutanje ili disanje

è Kontaktirajte svog liječnika odmah, ako ste primijetili ove simptome. Prestanite uzimati Zeffix.

Nuspojave za koje se smatra da su uzrokovane lijekom Zeffix:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) koje se mogu pojaviti u Vašim krvnim testovima su:

· povišene vrijednosti jetrenih enzima (transaminaze), što može upućivati na upalu ili oštećenje jetre

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) su:

· grčevi i bolovi u mišićima

· kožni osip ili “koprivnjača” bilo gdje na tijelu

Česte nuspojave koje se mogu pojaviti u Vašim krvnim testovima su:

· povišene vrijednosti enzima koji se stvara u mišićima (kreatin fosfokinaza) što može upućivati na oštećenje tjelesnog tkiva

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba) su:

· Laktacidoza (nakupljanje mliječne kiseline u krvi)

Druge nuspojave

Druge su se nuspojave javile u vrlo malog broja ljudi, ali njihova učestalost nije poznata

· razgradnja mišićnog tkiva

· pogoršanje jetrene bolesti nakon prekida liječenja lijekom Zeffix ili tijekom terapije u slučaju pojave rezistencije na Zeffix. To može biti smrtonosno u nekih bolesnika.

Druge nuspojave koje se mogu javiti u krvnim pretragama su:

· smanjenje broja krvnih stanica važnih za zgrušavanje krvi (trombocitopenija)

Ako primijetite nuspojave

Obavijestite sve liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

è

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na boci i kutiji iza oznake „EXP“.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Baciti mjesec dana nakon prvog otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Zeffix sadrži

Djelatna tvar je lamivudin. Jedan ml oralne otopine sadrži 5 mg lamivudina.

Drugi sastojci su: saharoza, metilparahidroksibenzoat (E218), propilparahidroksibenzoat (E216), citratna kiselina, propilenglikol (E1520), natrijev citrat, umjetna aroma jagode, umjetna aroma banane, pročišćena voda.

Kako Zeffix izgleda i sadržaj pakiranja

Zeffix oralna otopina dolazi u kutiji koja sadrži bijelu polietilensku bocu sa sigurnosnim zatvaračem za djecu. Otopina je bistra, bezbojna do blijedožute boje s okusom jagode i banane. Boca sadrži

240 ml otopine lamivudina (5 mg/ml). Pakiranje također sadrži aplikator za primjenu kroz usta s oznakama u mililitrima (ml) i nastavak za aplikator koji treba pričvrstiti na bocu prije primjene.

Proizvođač

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Irska

D24 YK11

Nositelj odobrenja za stavljanje u lijeka promet

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Irska

D24 YK11

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/ Belgique /Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v Tél/Tel : + 32 (0) 10 85 52 00

Lietuva

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 370 80000334

Bъlgariя

GlaxoSmithKline Trading Services LimitedTel.: + 359 80018205

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00

[email protected]

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]

Eesti

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 372 8002640

Ελλάδα

GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 90 202 700 [email protected]

France

Laboratoire GlaxoSmithKline Tél. : + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]

Hrvatska

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel:+385 800787089

Ireland

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Ísland Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 7741 111

Luxembourg /Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique /Belgien

Tél/Tel : + 32 (0) 10 85 52 00

Magyarország

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel.: + 36 80088309

Malta

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 356 80065004

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)33 2081100

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

Polska

GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

Portugal

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]

România

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 40 800672524

Slovenija

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 386 80688869

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 421 800500589

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Κύπρος

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Τηλ: + 357 80070017

Latvija

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 371 80205045

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/

Kako odmjeriti dozu i uzeti lijek

Koristite aplikator za primjenu kroz usta koji se nalazi u pakiranju kako biste točno odmjerili dozu (pogledajte i dio 3).

Kada je aplikator pun, sadrži 10 ml otopine.

1. Uklonite plastični omot sa aplikatora/nastavka 2. Odvojite nastavak od aplikatora

3. Uklonite sigurnosni zatvarač za djecu (A) i spremite ga na sigurno.

4. Primite bocu. Nastavak (B) čvrsto gurnite u grlo boce koliko god je moguće. 5. Čvrsto umetnite aplikator (C) u nastavak.

6. Okrenite bocu naopako.

7. Izvlačite klip aplikatora (D) sve dok aplikator ne sadrži prvi dio Vaše pune doze. 8. Okrenite bocu na pravu stranu. Skinite aplikator s nastavka.

9.. Stavite aplikator u usta, tako da vrh aplikatora prislonite uz unutarnju stranu obraza. Polako pritisnite klip kako bi si dali dovoljno vremena da progutate lijek. Nemojte prejako pritisnuti i istisnuti tekućinu u stražnji dio grla jer biste se mogli ugušiti.

10 Ponavljajte korake 5 do 9 na isti način sve dok ne uzmete cijelu dozu lijeka. Naprimjer, ako je Vaša doza 20 ml, trebate uzeti 2 puna aplikatora lijeka.

11.. Izvadite aplikator iz boce i operite ga temeljito u čistoj vodi. Neka se potpuno osuši prije ponovne primjene. Nastavak ostavite u boci.

12. Zatvaračem čvrsto zatvorite bocu.

Bacite oralnu otopinu mjesec dana nakon prvog otvaranja.