Epivir*

Epivir je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih osoba i djece zaraženih virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Epivir se može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Epivir je dostupan i u obliku tablete za bolesnike tjelesne težine od najmanje 14 kg (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji zamjenjuju lamivudin tablete s lamivudin oralnom otopinom trebali bi slijediti preporuke o doziranju koje su specifične za formulaciju (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike koji ne mogu progutati tabletu, ona se može zdrobiti i dodati u malu količinu polutekuće hrane ili tekućine te svu tu količinu treba odmah konzumirati (vidjeti dio 5.2).

Odrasli, adolescenti i djeca (tjelesne težine najmanje 25 kg):

Preporučena doza lijeka Epivir je 300 mg na dan, primijenjeno ili kao 150 mg (15 ml) dvaput na dan ili 300 mg (30 ml) jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).

18

Djeca (tjelesne težine manje od 25 kg):

Djeca od navršenih godinu dana: Preporučena doza je 0,5 ml/kg (5 mg/kg) dvaput na dan ili 1 ml/kg (10 mg/kg) jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Djeca u dobi od 3 mjeseca do godinu dana: Preporučena doza je 0,5 ml/kg (5 mg/kg) dvaput na dan. Ako režim primjene dvaput na dan nije moguće provesti, može se razmotriti režim primjene jedanput na dan (10 mg/kg/dan). Treba uzeti u obzir činjenicu da su podaci o režimu primjene jedanput na dan u ovoj populaciji vrlo ograničeni (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2).

Djeca mlađa od 3 mjeseca: Dostupni su tek ograničeni podaci koji nisu dostatni za davanje specifičnih preporuka za doziranje (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici koji prelaze s režima doziranja dvaput na dan na režim doziranja jedanput na dan trebaju uzeti preporučenu dozu za primjenu jedanput na dan (kako je prethodno opisano) približno 12 sati nakon posljednje doze koja se primjenjuje dvaput na dan, a zatim nastaviti uzimati preporučenu dozu za primjenu jedanput na dan (kako je prethodno opisano) približno svaka 24 sata. Pri povratku na režim doziranja dvaput na dan, bolesnik treba uzeti preporučenu dozu za primjenu dvaput na dan približno 24 sata nakon posljednje doze koja se primjenjuje jedanput na dan.

Posebne populacije:

Starije osobe: Nisu dostupni specifični podaci; međutim, u toj se dobnoj skupini preporučuje poseban oprez zbog mogućih promjena povezanih s dobi, poput smanjene bubrežne funkcije i promjena u hematološkim parametrima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega: u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega koncentracije lamivudina su povišene zbog smanjenog klirensa. Stoga je potrebna prilagodba doze (vidjeti tablice).

Preporuke za doziranje u odraslih, adolescenata i djece (težine najmanje 25 kg):

882401-1530734Klirens kreatinina (ml/min) Prva doza Doza održavanja ³ 50 300 mg (30 ml) ili 150 mg (15 ml) 300 mg (30 ml) jedanput na dan ili 150 mg (15 ml) dvaput na dan 30 do 50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) jedanput na dan 15 do <30 150 mg (15 ml) 100 mg (10 ml) jedanput na dan 5 do <15 150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml) jedanput na dan <5 50 mg (5 ml) 25 mg (2,5 ml) jedanput na dan

Nema podataka o primjeni lamivudina u djece s bubrežnim oštećenjem. Pod pretpostavkom da klirens kreatinina i klirens lamivudina u djece koreliraju s vrijednostima u odraslih; preporučuje se dozu lijeka u djece s oštećenjem bubrega smanjiti shodno njihovom klirensu kreatinina, a proporcionalno smanjenju doze u odraslih bolesnika. Epivir 10 mg/ml oralna otopina može biti najprikladnija formulacija kako bi se dosegla preporučena doza u djece s oštećenjem bubrega u dobi od najmanje 3 mjeseca, čija je tjelesna težina manja od 25 kg.

19

Preporuke za doziranje u djece u dobi od najmanje 3 mjeseca, čija je tjelesna težina manja od 25 kg:

Bolesnici s oštećenjem jetre:

Podaci u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre pokazuju da oštećenje jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina. Temeljem tih podataka, dozu nije potrebno prilagoditi u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre osim ako istodobno nije prisutno oštećenje bubrega.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Epivir se ne preporučuje koristiti u monoterapiji.

Oštećenje bubrežne funkcije: U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega poluvrijeme izlučivanja lamivudina u plazmi produljeno je zbog smanjenog klirensa te je stoga potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2.).

Liječenje s tri analoga nukleozida: Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u ranom stadiju u kojem se lamivudin kombinira s tenofovir disoproksil fumaratom i abakavirom, odnosno s tenofovir disoproksil fumaratom i didanozinom, u režimu doziranja jedanput na dan.

Oportunističke infekcije: Bolesnici koji dobivaju Epivir ili bilo koji drugi antiretrovirusni lijek mogu i dalje biti skloni razvoju oportunističkih infekcija kao i ostalih komplikacija infekcije HIV-om te stoga trebaju ostati pod strogim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesti povezanih s HIV-om.

Pankreatitis: Rijetko su zabilježeni slučajevi pankreatitisa. Nije utvrđeno je li u tim slučajevima pankreatitis bio posljedica antiretrovirusne terapije ili primarne bolesti. Primjenu lijeka Epivir treba odmah prekinuti ako nastupe klinički znaci, simptomi ili poremećaji laboratorijskih vrijednosti koje upućuju na pankreatitis.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero: Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

20

Tjelesna težina i metabolički parametri: Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika zaraženih HIV-om koji u trenutku započinjanja kombinacijskog antiretrovirusnog liječenja (CART) imaju teški imunološki deficit, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije su tipično zabilježene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinacijskog antiretrovirusnog liječenja. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusom izazvani retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumoniju izazvanu s Pneumocystis jirovecii (često se naziva PJP). Svaki simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.

Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Bolest jetre: Ako se lamivudin istodobno koristi za liječenje HIV i HBV infekcija, dodatne informacije o primjeni lamivudina u liječenju hepatitisa B dostupne su u sažetku opisa svojstava lijeka za Zeffix.

Rizik od nastupa teških i potencijalno fatalnih jetrenih štetnih događaja povećan je u bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B ili C i koji su na kombinacijskoj antiretrovirusnoj terapiji. Ako bolesnik istodobno prima neki protuvirusni lijek za liječenje hepatitisa B ili C, molimo proučite odgovarajuće informacije i za te lijekove.

Ako se ukida liječenje lijekom Epivir u bolesnika zaraženih i HIV-om i HBV-om, preporučuje se periodičko praćenje jetrenih funkcijskih testova i markera HBV replikacije jer prestanak uzimanja lamivudina može izazvati akutnu egzacerbaciju hepatitisa (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Zeffix).

U bolesnika koji već boluju od poremećaja jetrene funkcije, uključujući kronični aktivni hepatitis, češće su zabilježeni poremećaji funkcije jetre tijekom kombinacijskog antiretrovirusnog liječenja te takve bolesnike treba pratiti prema uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre u tih bolesnika, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja (vidjeti dio 4.8).

Pomoćne tvari: Bolesnici s dijabetesom trebaju biti upoznati da svaka doza (150 mg= 15 ml) sadrži 3 g saharoze.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom ili saharoza-izomaltaza insuficijencijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

Epivir sadrži metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat. Oni mogu izazvati alergijske reakcije (moguće i reakcije odgođene preosjetljivosti).

Ovaj lijek sadrži 39 mg natrija u 15 ml, što odgovara 1,95% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Pedijatrijska populacija: U ispitivanju provedenom u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1, ispitivanje ARROW), prijavljene su niže stope virusne supresije i češća rezistencija virusa u djece koja su primala Epivir oralnu otopinu u usporedbi s djecom koja su primala tablete.

Kad god je to moguće, kod djece treba dati prednost primjeni lijeka u obliku tableta. Epivir oralnu otopinu koja se daje istodobno s lijekovima koji sadrže sorbitol treba koristiti samo kada se ne mogu

21

koristiti samo tablete tijekom cjelokupnog liječenja i kada koristi liječenja nadilaze moguće rizike, uključujući nižu stopu virusne supresije. Razmotrite češće praćenje opterećenja virusom HIV-1 kada se lijek Epivir primjenjuje uz kroničnu primjenu lijekova koji sadrže sorbitol [npr. Ziagen oralna otopina]. Iako nije ispitivano, isti učinak se očekuje s drugim poliolima osmotskog djelovanja ili monosaharidnim alkoholima (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol (vidjeti dio 4.5)).

Osteonekroza: iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, alkohola, tešku imunosupresiju, visoki indeks tjelesne mase), opisani su slučajevi osteonekroze, naročito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombiniranom antiretrovirusnom liječenju. Bolesnike treba uputiti da potraže savjet liječnika u slučaju pojave bolova ili ukočenosti zglobova ili otežane pokretljivosti.

Interakcije s drugim lijekovima: Epivir se ne smije primjenjivati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili emtricitabin (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se uzimanje lamivudina sa kladribinom (vidjeti dio 4.5).

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih bolesnika.

Vjerojatnost metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog metabolizma i vezanja na proteine u plazmi te gotovo potpuni bubrežni klirens.

Zbog djelovanja komponente trimetoprima, primjena trimetoprim/sulfametoksazola u dozi od 160 mg/800 mg uzrokuje 40%-tni porast izloženosti lamivudinu; nema interakcija sa sulfametoksazolom. Međutim prilagodba doze nije potrebna osim ako bolesnik nema i oštećenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.2.). Lamivudin ne utječe na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Kad je istodobna primjena tih lijekova neophodna, bolesnike treba klinički pratiti. Treba izbjegavati istodobnu primjenu lamivudina s visokim dozama kotrimoksazola u liječenju pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii (PJP) i toksoplazmoze.

Treba razmotriti moguće interakcije s drugim istodobno primijenjenim lijekovima, osobito onima čiji je glavni put eliminacije aktivna renalna sekrecija putem organskog kationskog transportnog sustava, kao što je trimetoprim. Neki drugi lijekovi (npr. ranitidin, cimetidin) samo se djelomično eliminiraju tim mehanizmom i ne ulaze u interakcije s lamivudinom. Analozi nukleozida kao što je zidovudin (npr. didanozin ) ne eliminiraju se putem tog mehanizma i nisu vjerojatne njihove interakcije s lamivudinom.

Zabilježen je umjeren porast Cmax (28%) zidovudina pri istodobnoj primjeni s lamivudinom, ali se ukupna izloženost (AUC) nije značajno promijenila. Zidovudin ne utječe na farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2.).

Epivir se zbog sličnosti ne smije primjenjivati istodobno s drugim citidinskim analozima, poput emtricitabina. Osim toga, Epivir se ne smije uzimati ni s jednim drugim lijekom koji sadrži lamivudin (vidjeti dio 4.4).

In vitro lamivudin inhibira unutarstaničnu fosforilaciju kladribina što dovodi do potencijalne opasnosti gubitka djelotvornosti kladribina u slučaju kombinacije u kliničkom okruženju. Neki klinički nalazi također podržavaju moguću interakciju između lamivudina i kladribina. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.4).

Metabolizam lamivudina ne uključuje CYP3A te stoga nisu vjerojatne interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem tog sustava (npr. inhibitori proteaze).

22

Istodobna primjena otopine sorbitola (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) s jednom dozom 300 mg oralne otopine lamivudina rezultirala je o dozi ovisnim smanjenjem od 14%, 32% i 36% u izloženosti lamivudinu (AUC¥) i 28% , 52% i 55% u C max lamivudina kod odraslih osoba. Kada je moguće, izbjegavajte kroničnu istodobnu primjenu lijeka Epivir s lijekovima koji sadrže sorbitol ili druge poliole osmotskog djelovanja ili monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). Razmotrite češće praćenje opterećenja virusom HIV-1 kada se kronična istodobna primjena ne može izbjeći (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Opće je pravilo da se pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje

HIV infekcije u trudnica, a time i za smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, moraju uzeti u obzir i podaci prikupljeni u ispitivanjima na životinjama i kliničko iskustvo s trudnicama.

Ispitivanja lamivudina na životinjama ukazala su na porast rane smrtnosti embrija u kunića, ali ne i u štakora (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu u ljudi.

Više od 1000 ishoda nakon izloženosti u prvom tromjesečju trudnoće i više od 1000 ishoda nakon izloženosti u drugom i trećem tromjesečju trudnoće ne ukazuju na malformacijske učinke kao ni učinke na plod/novorođenče. Epivir se može primjenjivati u trudnoći samo ako je to klinički potrebno. Na temelju tih podataka može se zaključiti da rizik od malformacija u ljudi nije vjerojatan.

Za bolesnice s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa koje su liječene lamivudinom te su u međuvremenu zatrudnjele, mora se svakako uzeti u obzir mogućnost rekurentne pojave hepatitisa po obustavi liječenja lamivudinom.

Disfunkcija mitohondrija:

Analozi nukleozida i nukleotida su u in vitro i in vivo uvjetima pokazali sposobnost uzrokovanja različitih stupnjeva mitohondrijskih oštećenja. Također postoje izvješća o disfunkciji mitohondrija u djece izložene nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nakon peroralne primjene lamivudin se izlučuje u majčinom mlijeku u koncentracijama sličnima onima izmjerenima u serumu. Na temelju više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije su vrlo niske (< 4% serumskih koncentracija u majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina nakon što dojenče navrši 24 tjedna. Nisu dostupni podaci o sigurnosti lamivudina primijenjenog bebama mlađim od tri mjeseca. Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da lamivudin ne utječe na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju lamivudina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

23

Sljedeće su nuspojave zabilježene tijekom liječenja HIV-infekcije lijekom Epivir:

Nuspojave za koje se smatra da mogu biti povezane s liječenjem navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i klasificirane prema učestalosti pojavljivanja kao: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10), manje česte (≥ 1/1000 i <1/100), rijetke (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetke (< 1/10 000). Nuspojave su u svakoj skupini navedene od ozbiljnih prema manje ozbiljnima.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često: neutropenija i anemija (ponekad teške), trombocitopenija. Vrlo rijetko: aplazija crvenih krvnih stanica

Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo rijetko: laktacidoza

Poremećaji živčanog sustava Često: glavobolja, nesanica.

Vrlo rijetko: periferna neuropatija (ili parestezije).

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često: kašalj, nazalni simptomi.

Poremećaji probavnog sustava:

Često: mučnina, povraćanje, bol ili grčevi u abdomenu, proljev Rijetko: pankreatitis, povišene razine serumskih amilaza.

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: prolazni porast jetrenih enzima (AST, ALT) Rijetko: hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: osip, alopecija

Rijetko: angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: artralgija, mišićni poremećaji

Rijetko: rabdomioliza

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: umor, malaksalost, vrućica

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika inficiranih HIV-om i s teškom imunodeficijencijom može nastupiti upalna reakcija na asimptomatske i rezidualne oportunističke infekcije pri započinjanju kombiniranog antiretrovirusnog liječenja. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo u bolesnika s općepriznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolesti ili dugotrajnom izloženosti kombiniranom antiretrovirusnom liječenju. Učestalost te nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

24

U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 HIV-om zaraženih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, među kojima je njih 669 primalo abakavir i lamivudin jedanput ili dvaput na dan (vidjeti dio 5.1). U pedijatrijskih ispitanika koji su primali terapiju jedanput ili dvaput na dan nisu primijećeni dodatni sigurnosni problemi u odnosu na odrasle.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352332586900684498702Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U pokusima na životinjama primjena lamivudina u vrlo visokim dozama nije dovela do oštećenja organa. Nakon akutnog predoziranja lamivudinom nisu zabilježeni specifični znaci ni simptomi, osim onih navedenih u dijelu o nuspojavama.

U slučaju predoziranja potrebno je pratiti bolesnika i primjenjivati standardne suportivne mjere. Budući da se lamivudin može odstraniti dijalizom, pri liječenju predoziranja može se koristiti kontinuirana hemodijaliza, iako nisu provedena ispitivanja.

Farmakoterapijska skupina: analog nukleozida, ATK oznaka: J05AF05.

Mehanizam djelovanja

Lamivudin je analog nukleozida koji djeluje protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV) i virusa hepatitisa B (HBV). Lamivudin se intracelularno metabolizira u aktivni lamivudin 5'-trifosfat. Njegov glavni način djelovanja ogleda se u destrukciji lanca reverzne transkriptaze virusa. Trifosfat je selektivni inhibitor replikacije HIV-1 i HIV-2 in vitro. Djeluje i protiv zidovudin-rezistentnih kliničkih izolata HIV-a. Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom lamivudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi: abakavir, didanozin, nevirapin i zidovudin).

Rezistencija

Rezistencija HIV-l na lamivudin uključuje promjenu aminokiseline M184V u blizini aktivnog mjesta virusne reverzne transkriptaze (RT). Ta je varijanta prisutna in vitro kao i u HIV-1 zaraženih bolesnika koji primaju antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin. Mutanti M184V imaju značajno smanjenu osjetljivost na lamivudin i smanjeni kapacitet replikacije virusa in vitro. In vitro studije pokazuju da zidovudin-rezistentni izolati virusa mogu postati osjetljivi na zidovudin istodobno kada postanu rezistentni na lamivudin. Međutim kliničko značenje ovog nalaza nije definirano.

Rezultati testova in vitro sugeriraju da nastavak primjene lamivudina u antiretrovirusnom liječenju, unatoč razvoju M184V, može osigurati rezidualnu antiretrovirusnu aktivnost (najvjerojatnije putem smanjene virulentnosti). Klinički značaj navedenog nalaza nije utvrđen; klinički podaci su oskudni i onemogućavaju pouzdane zaključke. U svakom slučaju, preferira se započinjanje liječenja osjetljivim inhibitorima nukleozidne reverzne transkriptaze u odnosu na nastavak liječenja lamivudinom. Stoga se nastavak liječenja lamivudinom, unatoč pojavi M184V mutacija, treba razmotriti samo u slučajevima kada nisu dostupni drugi aktivni inhibitori nukleozidne reverzne transkriptaze.

25

Križna rezistencija koju prenosi M184V RT ograničena je na skupinu inhibitora nukleozida. Zidovudin i stavudin održavaju antiretrovirusno djelovanje protiv HIV-1 rezistentnih na lamivudin. Abakavir održava antiretrovirusno djelovanje protiv HIV-1 rezistentnih na lamivudin koji imaju samo mutaciju M184V. Mutant M184V RT pokazuje gotovo četverostruko smanjenje osjetljivosti na didanozin, ali kliničko značenje tog nalaza nije poznato. Testovi osjetljivosti in vitro nisu standardizirani i rezultati mogu varirati ovisno o primijenjenoj metodi.

Lamivudin pokazuje nisku citotoksičnost prema perifernim limfocitima, prema diferenciranim linijama limfocita i monocita – makrofaga i prema brojnim pretečama stanica koštane srži u in vitro uvjetima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kliničkim ispitivanjima lamivudin je u kombinaciji sa zidovudinom smanjio broj kopija HIV-1 virusa i povećao broj CD4 stanica. Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da ova kombinacija lijekova značajno smanjuje rizik od progresije bolesti i mortaliteta.

U kliničkim je ispitivanjima dokazano da kombinacija lamivudina i zidovudina odgađa pojavu zidovudin-rezistentnih izolata u osoba koje ranije nisu dobivale nikakvu antiretrovirusnu terapiju.

Lamivudin se široko primjenjuje kao jedan od lijekova u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji s drugim antiretrovirusnim lijekovima iste skupine (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze) ili drugih skupina (inhibitori proteaze, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).

Dokazi iz kliničkih ispitivanja s pedijatrijskim bolesnicima koji su primali lamivudin zajedno s drugim antiretrovirusnim lijekovima (abakavirom, nevirapinom/efavirenzom ili zidovudinom) pokazali su da je profil rezistencije primijećen u pedijatrijskih bolesnika sličan onome zabilježenome u odraslih s obzirom na otkrivene genotipske supstitucije i njihovu relativnu učestalost.

U djece koja su u kliničkim ispitivanjima primala oralnu otopinu lamivudina istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima u obliku oralne otopine virusna rezistencija razvila se češće nego u djece koja su primala tablete (vidjeti opis kliničkog iskustva u pedijatrijskoj populaciji (ispitivanje ARROW) i dio 5.2).

Kombinacija antiretrovirusnih lijekova koja sadržava lamivudin pokazala se djelotvornom u bolesnika koji prethodno nisu primali antiretrovirusne lijekove kao i u bolesnika kojima su izolirani virusi s mutacijama M184V.

I dalje se ispituje odnos između osjetljivosti HIV-a na lamivudin in vitro i kliničkog odgovora na terapiju koja sadržava lamivudin.

Lamivudin u dozi od 100 mg jedanput na dan pokazao se učinkovitim u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom hepatitis B infekcijom (za detalje o kliničkim ispitivanjima, vidjeti upute za propisivanje lijeka Zeffix). Međutim, za liječenje HIV infekcije djelotvorna je jedino doza od 300 mg na dan (u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima).

Nisu provedena posebna ispitivanja lamivudina u bolesnika koji su istodobno zaraženi i HIV-om i HBV-om.

Doziranje jedanput na dan (300 mg jedanput na dan): kliničko je ispitivanje pokazalo da primjena lijeka Epivir jedanput na dan nije inferiorna primjeni dvaput na dan. Ti su rezultati dobiveni pri ispitivanju populacije koja do tada nije bila liječena antiretrovirusnom terapijom, tj. najvećim se dijelom radilo o asimptomatskim bolesnicima zaraženima HIV-om (CDC stadij A).

Pedijatrijska populacija: U sklopu randomiziranog, multicentričnog, kontroliranog ispitivanja s pedijatrijskim bolesnicima zaraženima HIV-om provedena je randomizirana usporedba režima

26

primjene abakavira i lamivudina jedanput na dan u odnosu na režim primjene dvaput na dan. U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, kojima su se lijekovi dozirali sukladno preporukama za doziranje prema tjelesnoj težini, objavljenima u smjernicama za liječenje Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija za dojenčad i djecu zaraženu HIV-om, 2006.). Nakon 36 tjedana liječenja režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dvaput na dan, 669 za to prikladnih ispitanika bilo je randomizirano ili za nastavak liječenja uz doziranje dvaput na dan ili za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jedanput na dan tijekom najmanje 96 tjedana. Važno je napomenuti da iz tog ispitivanja nisu bili dostupni klinički podaci za djecu mlađu od 1 godine. Rezultati su sažeto prikazani u sljedećoj tablici:

Virološki odgovor na temelju plazmatske razine HIV-1 RNA manje od 80 kopija/ml u 48. tjednu i 96. tjednu nakon randomizacije za primjenu abakavira + lamivudina jedanput na dan naspram dvaput na dan u ispitivanju ARROW (analiza prema opaženome)

U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju (PENTA 15) četvero ispitanika mlađih od 12 mjeseci s kontroliranim virusnim opterećenjem bilo prebačeno s oralne otopine abakavir plus lamivudin dvaput na dan na režim doziranja jedanput na dan. Tri su ispitanika imala nemjerljivo virusno opterećenje, a jedan je imao plazmatsku razinu HIV-RNA od 900 kopija/ml u 48. tjednu. U tih ispitanika nisu primijećeni nikakvi sigurnosni problemi.

Prema unaprijed određenoj granici neinferiornosti od -12%, pokazalo se da je skupina koja je primala abakavir + lamivudin jedanput na dan bila neinferiorna skupini koja je primala te lijekove dvaput na dan, s obzirom na primarnu mjeru ishoda od <80 kopija/ml u 48. tjednu, ali i u 96. tjednu (sekundarna mjera ishoda), kao i sve druge ispitivane granične vrijednosti (<200 kopija/ml, <400 kopija/ml, <1000 kopija/ml), koje su se sve nalazile značajno unutar spomenute granice neinferiornosti. Analize

podskupina u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jedanput na dan naspram doziranja dvaput na dan nije ukazala na značajan učinak spola, dobi ni virusnog opterećenja pri randomizaciji. Zaključci su potvrđivali neinferiornost neovisno o metodi analize.

U vrijeme randomizacije za primjenu lijeka jedanput odnosno dvaput na dan (0. tjedan), bolesnici koji su primali lijek u obliku tableta imali su višu stopu supresije virusnog opterećenja od onih koji su u bilo kojem trenutku primali bilo koju otopinu. Ove su razlike opažene u svakoj pojedinoj ispitivanoj dobnoj skupini. Ta razlika u stopama supresije između tableta i otopina održala se sve do 96. tjedna uz

27

doziranje jedanput na dan.

Udio ispitanika s HIV-1 RNA u plazmi < 80 kopija/ml nakon randomizacije za primjenu abakavira + lamivudina jedanput na dan naspram dvaput na dan u ispitivanju ARROW: analiza podskupina prema formulaciji lijeka

Provedene su analize genotipske rezistencije na uzorcima s količinom HIV-1 RNA u plazmi

> 1000 kopija/ml. Otkriveno je više slučajeva rezistencije među bolesnicima koji su primali lamivudin oralnu otopinu u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u obliku otopine u odnosu na one koji su primali slične doze u obliku tableta. To je u skladu s nižim stopama virusne supresije opaženima u tih bolesnika.

Apsorpcija

Lamivudin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, a bioraspoloživost peroralno primijenjenog lamivudina u odraslih normalno je između 80 i 85%. Nakon peroralne primjene, srednja vrijednost vremena (tmax) do maksimalne serumske koncentracije (Cmax) iznosi oko jedan sat. Na temelju podataka ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, pri terapijskoj dozi od 150 mg dvaput na dan, srednja vrijednost (CV) u stanju dinamičke ravnoteže Cmax i Cmin lamivudina u plazmi iznose 1,2 µg/ml (24%), odnosno 0,09 µg/ml (27%). Srednja vrijednost (CV) AUC tijekom intervala doziranja od 12 sati je 4,7 µg.h/ml (18%). Pri terapijskoj dozi od 300 mg jedanput na dan, srednja vrijednost (CV) Cmax (u stanju dinamičke ravnoteže) iznosi 2,0 µg/ml (26%), Cmin iznosi 0,04 µg/ml (34%), a 24 satni AUC 8,9 µg.h/ml (21%).

Istovremena primjena lamivudina s hranom odgađa tmax i smanjuje Cmax (smanjuje se do 47%). Međutim to ne utječe na apsorbiranu količinu lamivudina (na osnovi AUC).

Ne očekuje se da bi primjena zdrobljenih tableta s malom količinom polutekuće hrane ili tekućine mogla utjecati na farmaceutsku kvalitetu pa se stoga ne očekuje da bi mogla promijeniti klinički učinak. Ovaj se zaključak temelji na fizičko-kemijskim i farmakokinetičkim podacima pod pretpostavkom da bolesnik zdrobi i prenese 100% tablete i odmah je proguta.

Istodobna primjena zidovudina dovodi do 13% veće izloženosti zidovudinu i 28% porasta vršnih razina u plazmi. Budući da se smatra da to nije značajno za sigurnost bolesnika, nije potrebna prilagodba doze.

28

Distribucija

U ispitivanjima je dokazano da je pri intravenoznoj primjeni srednji volumen raspodjele 1,3 l/kg. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina je približno 0,32 l/h/kg, i odvija se pretežno renalnim klirensom (> 70%), putem organskog kationskog transportnog sustava.

U terapijskom rasponu doziranja lamivudin ima linearnu farmakokinetiku i slabo se veže na albumin, glavni protein u plazmi (<16 – 36% na serumski albumin u in vitro ispitivanjima).

Oskudni podaci pokazuju da lamivudin prodire u SŽS i ulazi u cerebrospinalnu tekućinu. Srednji omjer koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tekućini i serumu 2-4 sata nakon peroralne primjene iznosi oko 0,12. Nisu poznati pravi razmjeri prolaska niti njihov utjecaj na kliničku djelotvornost.

Biotransformacija

Poluvijek lamivudina u plazmi nakon peroralne primjene iznosi 18 do 19 sati, dok aktivni metabolit, intracelularni lamivudin trifosfat, ima produljen terminalni poluvijek u stanici (16 do 19 sati). U 60 odraslih zdravih dobrovoljaca dokazano je da je farmakokinetika lijeka Epivir u stanju ravnoteže, u dozi od 300 mg jedanput na dan, ekvivalentna lijeku Epivir u dozi 150 mg dvaput na dan s obzirom na AUC24 i Cmax intracelularnog trifosfata.

Lamivudin se pretežno izlučuje u nepromijenjenom obliku putem bubrega. Vjerojatnost metaboličke interakcije s drugim lijekovima je mala jer se lamivudin u vrlo maloj mjeri metabolizira u jetri (5-10%) i slabo veže na proteine plazme.

Eliminacija

Ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem bubrega pokazuju da poremećaj u funkciji bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Preporuke za određivanje doze u bolesnika s klirensom kreatinina <30 ml/min dane su u odjeljku o doziranju (vidjeti dio 4.2).

Interakcija s trimetoprimom, sastojkom kotrimoksazola, uzrokuje 40% porast izloženosti lamivudinu u terapijskim dozama. To ne zahtijeva prilagodbu doze ako bolesnik ne pati od oštećenja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5 i 4.2). Treba pažljivo procijeniti potrebu istodobnog liječenja lamivudinom i kotrimoksazolom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Posebne populacije

Djeca: Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (približno 58-66%) bila je smanjena u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina. U djece je primjena tableta istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima u obliku tableta dovela do viših plazmatskih vrijednosti AUC∞ i Cmax lamivudina nego oralna otopina primijenjena istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima u obliku oralne otopine. Djeca koja primaju oralnu otopinu lamivudina sukladno preporučenom režimu doziranja postižu razinu izloženosti lamivudinu u plazmi koja je unutar raspona vrijednosti primijećenih u odraslih. Djeca koja primaju tablete lamivudina za peroralnu primjenu sukladno preporučenom režimu doziranja postižu više razine izloženosti lamivudinu u plazmi nego djeca koja primaju oralnu otopinu jer se tabletama primjenjuju veće doze u mg/kg, a uz to tablete imaju i veću bioraspoloživost (vidjeti dio 4.2). Pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja oralne otopine i tableta pokazala su da doziranje jedanput na dan dovodi do jednake vrijednosti AUC0-24 kao i primjena jednake ukupne dnevne doze u režimu doziranja dvaput na dan.

Farmakokinetički podaci u bolesnika u dobi ispod 3 mjeseca su oskudni. U novorođenčadi u dobi od tjedan dana smanjen je oralni klirens lamivudina u usporedbi sa starijom djecom, vjerojatno zbog nezrele funkcije bubrega i varijabilne apsorpcije. Stoga je, kako bi se postigla izloženost slična onoj u odraslih i starije djece, prikladna doza za novorođenčad 4 mg/kg/dan. Procjene glomerularne filtracije

29

ukazuju da u cilju postizanja izloženosti slične onoj u odraslih i starije djece, prikladna doza za djecu u dobi od 6 tjedana i više može iznositi 8 mg/kg/dan.

Farmakokinetički podaci dobiveni su u 3 farmakokinetička ispitivanja (PENTA 13, PENTA 15 i farmakokinetičko podispitivanje u sklopu ispitivanja ARROW), u kojima su sudjelovala djeca mlađa od 12 godina. Ti su podaci prikazani u tablici u nastavku:

Sažetak plazmatske vrijednosti AUC(0-24) (µg.h/ml) lamivudina u stanju dinamičke ravnoteže i statističke usporedbe peroralne primjene jedanput na dan u odnosu na primjenu dvaput na dan u svim ispitivanjima

U ispitivanju PENTA 15, geometrijska srednja vrijednost AUC(0-24) lamivudina u plazmi (95% CI) u četiri ispitanika mlađa od 12 mjeseci koja su s režima primjene dvaput na dan prešla na režim primjene jedanput na dan (vidjeti dio 5.1) iznosila je 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml uz doziranje jedanput na dan te 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml uz doziranje dvaput na dan.

Trudnoća: Nakon peroralne primjene farmakokinetika lamivudina u kasnoj trudnoći bila je slična kao i u žena koje nisu bile trudne.

U toksikološkim studijama na životinjama lamivudin primijenjen u visokim dozama nije uzrokovao oštećenja niti jednog organa. Pri najvišim dozama primijećen je manji učinak na pokazatelje funkcije jetre i bubrega uz povremeno smanjenje težine jetre. Zabilježeni klinički značajni učinci bili su smanjenje broja eritrocita i neutropenija.

Lamivudin se u bakterijskim testovima nije pokazao mutagenim, ali je kao i mnogi drugi analozi nukleozida pokazao aktivnost u citogenetskim testovima in vitro i testu limfoma miševa. U in vivo ispitivanjima u dozama koje dovode do koncentracija u plazmi koje su 40 -50 puta više nego predviđene kliničke koncentracije lamivudin nije pokazao genotoksičnost. Budući da se mutageni

30

učinak in vitro ne može potvrditi in vivo testovima, zaključeno je da lamivudin ne bi trebao predstavljati genotoksičnu opasnost za bolesnika.

U ispitivanjima transplacentarne genotoksičnosti na majmunima uspoređivan je zidovudin sam i u kombinaciji s lamivudinom i to u dozama izloženosti koje su bile ekvivalentne humanim dozama. Ispitivanje je pokazalo da su fetusi izloženi kombinaciji lijekova in utero podnijeli viši stupanj DNA inkorporacije analoga nukleozida u više različitih fetalnih organa te je u njih dokazan veći broj skraćenih telomera nego kod onih koji su bili izloženi samo zidovudinu. Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Rezultati dugoročnih studija karcinogenosti u miševa i štakora nisu pokazali da lamivudin ima karcinogeni potencijal relevantan za ljude.

Ispitivanje plodnosti na štakorima pokazalo je da lamivudin ne utječe na plodnost mužjaka ni ženki.

saharoza 20% w/v (3 g/15ml) metilparahidroksibenzoat propilparahidroksibenzoat citratna kiselina, bezvodna propilenglikol

natrijev citrat

umjetna aroma jagode umjetna aroma banane pročišćena voda

Nije primjenjivo

2 godine

Oralnu otopinu treba baciti mjesec dana nakon prvog otvaranja.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Kutije sadrže 240 ml oralne otopine u bijeloj bočici od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu. Pakiranje također sadrži polietilenski nastavak za štrcaljku, štrcaljku od 10 ml za oralno doziranje od polipropilenske cijevi (sa oznakama za ml) i polietilenskim klipom.

Štrcaljka za oralno doziranje priložena je za precizno mjerenje propisane doze oralne otopine. Upute za primjenu su uključene u pakiranje.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

31

Epivir se primjenjuje za liječenje infekcija HIV-om (virusom humane imunodeficijencije) u odraslih bolesnika i djece.

Djelatna tvar u lijeku Epivir je lamivudin. Epivir je tip lijeka poznat kao antiretrovirusni lijek. Pripada skupini lijekova koji se nazivaju nukleozidni analozi inhibitora reverzne transkriptaze.

Epivir ne može potpuno izliječiti infekciju HIV-om; smanjuje količinu virusa u tijelu i održava je na niskoj razini. Istodobno povećava broj CD4 stanica u Vašoj krvi. CD4 stanice su vrsta bijelih krvnih stanica koje imaju važnu ulogu u pružanju podrške organizmu u obrani od infekcija.

Ne reagiraju svi jednako na liječenje lijekom Epivir Liječnik će nadzirati učinkovitost liječenja.

Nemojte uzimati Epivir

· ako ste alergični na lamivudin ili neki drugi sastojak lijeka Epivir (naveden u dijelu 6.).

Provjerite sa svojim liječnikom ako mislite da se to odnosi na Vas.

Budite posebno oprezni s lijekom Epivir

Rizik od pojave ozbiljnih nuspojava povećan je u nekih ljudi koji uzimaju Epivir ili neku drugu kombiniranu terapiju za HIV. Morate biti svjesni da je rizik povećan:

· ako ste ikad imali neku bolest jetre, uključujući hepatitis B ili C (ako imate infekciju hepatitisom B, nemojte prestati uzimati Epivir prije nego što Vam to savjetuje liječnik jer se hepatitis može vratiti)

· ako ste izrazito pretili (a posebno ako ste žena)

· ako imate ili ako Vaše dijete ima problema s bubrezima, liječnik može promijeniti dozu lijeka.

Razgovarajte sa svojim liječnikom ako se nešto od toga odnosi na Vas. Možda ćete trebati dodatne preglede, uključujući i krvne pretrage, dok uzimate ovaj lijek. Pogledajte dio 4. za dodatne informacije.

Pazite na pojavu važnih simptoma

U nekih se ljudi koji uzimaju lijekove za infekciju HIV-om mogu razviti i druga stanja, koja mogu biti ozbiljna. Trebate biti upoznati s važnim znakovima i simptomima dok uzimate Epivir.

Pročitajte „Druge moguće nuspojave kombinirane terapije za bolesnike s HIV-om“ u dijelu 4 ove upute.

Drugi lijekovi i Epivir

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koje druge lijekove, odnosno ako ste ih uzimali nedavno, uključujući i biljne lijekove ili lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta.

Ne zaboravite liječniku ili ljekarniku reći da ste počeli uzimati neki novi lijek za vrijeme terapije lijekom Epivir.

Sljedeći se lijekovi ne smiju primjenjivati istodobno s lijekom Epivir:

· lijekovi koji sadrže sorbitol (obično tekućine) i druge šećerne alkohole (poput ksilitola, manitola, laktitola ili maltitola), ako se uzimaju redovito

· drugi lijekovi koji sadrže lamivudin (koji se primjenjuju za liječenje infekcija HIV-om ili hepatitisom B)

· emtricitabin (koji se primjenjuju za liječenje infekcije HIV-om)

· visoke doze antibiotika kotrimoksazola.

· kladribin (koji se primjenjuje za liječenje leukemije srpastih stanica).

Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od tih lijekova.

Trudnoća

Ako ste trudni, ostanete trudni ili planirate trudnoću, razgovarajte sa svojim liječnikom o rizicima i prednostima uzimanja lijeka Epivir za Vas i Vaše dijete.

Epivir i slični lijekovi mogu uzrokovati nuspojave u nerođene djece. Ako ste Epivir uzimali tijekom trudnoće, postoji mogućnost da liječnik zatraži redovito provođenje pretraga krvi i drugih dijagnostičkih pretraga kako bi pratio razvoj vašega djeteta. U djece čije su majke tijekom trudnoće uzimale NRTI-jeve prevagnula je korist od zaštite protiv HIV-a u odnosu na rizike od nuspojava.

Dojenje

Dojenje se ne preporučuje u žena koje žive s HIV-om jer se infekcija HIV-om može prenijeti na dijete kroz majčino mlijeko.

Mala količina sastojaka lijeka Epivir također može prijeći u majčino mlijeko.

Ako dojite ili razmišljate o dojenju, morate o tome razgovarati sa svojim liječnikom što je prije moguće.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da će Epivir utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Epivir sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Tabletu progutajte s vodom. Epivir se može uzimati s hranom ili bez hrane.

Ako tabletu ne možete progutati cijelu, možete je zdrobiti i pomiješati s manjom količinom hrane ili pića te odmah uzeti cijelu dozu.

Budite u redovnom kontaktu sa svojim liječnikom

Epivir pomaže u kontroli Vašeg stanja. Morate ga uzimati svaki dan da biste spriječili pogoršanje bolesti. Ipak, mogu se javiti infekcije i bolesti povezane s infekcijom HIV-om.

Budite u kontaktu sa svojim liječnikom i nemojte prestati uzimati Epivir ako Vam to nije savjetovao liječnik.

Koliko tableta uzeti

Odrasli, adolescenti i djeca tjelesne težine najmanje 25 kg:

Uobičajena doza je jedna tableta od 300 mg jedanput na dan.

Za liječenje djece od navršena 3 mjeseca i tjelesne težine manje od 25 kg dostupna je i Epivir tableta od 150 mg.

Za liječenje djece starije od 3 mjeseca ili ljudi koji trebaju manju dozu od uobičajene ili koji ne mogu uzimati tablete dostupna je oralna otopina.

Ako imate problema s bubrezima, može biti potrebno promijeniti dozu. Razgovarajte sa svojim liječnikom ako se to odnosi na Vas.

Ako ste uzeli više tableta Epivir nego što ste trebali

Ako ste uzeli preveliku dozu lijeka Epivir, javite se svom liječniku ili ljekarniku ili na odjel hitne pomoći najbliže bolnice i zatražite savjet. Ako je moguće, pokažite im pakiranje lijeka Epivir.

Ako ste zaboravili uzeti Epivir

Ako ste zaboravili uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite te nastavite s liječenjem na uobičajen način. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Tijekom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razina lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV-a. Vaš liječnik će obaviti provjeru tih promjena.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako lijek uzimate zbog infekcije HIV-om, teško je reći je li neki simptom nuspojava lijeka Epivir ili drugih lijekova koje uzimate ili se radi o simptomu same bolesti. Zato je vrlo važno s liječnikom razgovarati o svim promjenama u zdravstvenom stanju.

Uz nuspojave lijeka Epivir spomenute u daljnjem tekstu mogu se razviti i druga stanja tijekom primjene kombinirane terapije za HIV.

Važno je pročitati informacije u nastavku teksta pod naslovom „Druge moguće nuspojave kombinirane terapije za HIV“.

Česte nuspojave

Mogu se javiti kod do 1 na 10 ljudi:

· glavobolja

· mučnina

· povraćanje

· proljev

· bolovi u želucu

· umor, nedostatak energije

· vrućica (povišena tjelesna temperatura)

· općenito se osjećate loše

· bol i nelagoda u mišićima

· bol u zglobovima

· teškoće sa spavanjem (nesanica)

· kašalj

· nadražen nos ili curenje iz nosa

· osip

· gubitak kose (alopecija).

Manje česte nuspojave

Mogu se javiti kod do 1 na 100 ljudi:

Manje česte nuspojave koje se mogu otkriti krvnim pretragama su:

· smanjen broj stanica uključenih u zgrušavanje krvi (trombocitopenija)

· nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija) ili bijelih krvnih stanica (neutropenija)

· povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Rijetke nuspojave

Mogu se javiti kod do 1 na 1000 ljudi:

· ozbiljne alergijske reakcije koje uzrokuju oticanje lica, jezika ili grla, što može izazvati teškoće s gutanjem ili disanjem

· upala gušterače (pankreatitis)

· razgradnja mišićnog tkiva

· upala (hepatitis).

Rijetka nuspojava koja se može otkriti krvnim pretragama je:

· povišena vrijednost enzima amilaze.

Vrlo rijetke nuspojave

Mogu se javiti kod do 1 na 10.000 ljudi:

· laktacidoza (nakupljanje mliječne kiseline u krvi)

· osjećaj trnjenja ili ukočenosti ruku, nogu, šaka ili stopala.

Vrlo rijetka nuspojava koja se može otkriti krvnim pretragama je:

· zatajenje koštane srži u stvaranju novih crvenih krvnih stanica (aplazija crvenih krvnih stanica).

Ako primijetite nuspojave

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako neka nuspojava postane teža ili zabrinjavajuća ili primijetite neku nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Druge moguće nuspojave kombinirane terapije za HIV

Kombinirana terapija koja sadrži Epivir može uzrokovati razvoj drugih bolesti i stanja tijekom liječenja HIV-a.

Stare infekcije mogu se razbuktati

Ljudi s uznapredovalom HIV-infekcijom (SIDA) imaju oslabljen imunološki sustav i skloniji su razvoju ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija). Kad ti ljudi započnu liječenje, mogu se ponovo javiti stare prikrivene infekcije i uzrokovati simptome upale. Te simptome vjerojatno uzrokuje imunološki sustav koji postaje jači kako bi se tijelo počelo boriti s infekcijama.

Nakon što ste započeli uzimati lijek za liječenje Vaše HIV infekcije, osim oportunističkih infekcija, mogu se također pojaviti autoimuni poremećaji (stanje koje nastaje kada imunološki sistem napada zdravo tjelesno tkivo). Autoimuni poremećaji mogu se pojaviti mnogo mjeseci nakon početka liječenja. Ukoliko primijetite bilo koje simptome infekcije ili druge simptome kao što su mišićna slabost, slabost koja počinje u rukama i nogama i kreće se prema trupu tijela, lupanje srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost, javite se odmah svom liječniku kako bi dobili potrebno liječenje.

Ako zadobijete bilo koji od ovih simptoma infekcije prilikom uzimanja lijeka Epivir:

Odmah se javite svom liječniku. Ne uzimajte druge lijekove za infekciju ako Vam to nije savjetovao liječnik.

Možete imati probleme s kostima

Kod nekih se ljudi koji uzimaju kombiniranu terapiju za HIV javlja osteonekroza, stanje u kojem dijelovi koštanog tkiva odumiru zbog smanjenog dotoka krvi u kost. Ta će se bolest prije javiti kod ljudi:

· koji duže vrijeme uzimaju kombiniranu terapiju

· koji također uzimaju protuupalne lijekove koji se zovu kortikosteroidi

· koji piju alkohol

· čiji je imunološki sustav jako oslabljen

· koji su pretili.

Simptomi osteonekroze uključuju:

· ukočenost zglobova

· bolove (posebno u kuku, koljenu ili ramenu)

· otežano kretanje

Ako primijetite neki od tih simptoma:

Obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“.

Epivir se ne smije čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći će u očuvanju okoliša.

Što Epivir sadrži Djelatna tvar je lamivudin.

Tablete također sadrže sljedeće pomoćne tvari:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, natrijev škroboglikolat (bez glutena), magnezijev stearat Film ovojnica: hipromeloza, titanijev dioksid, crni željezov oksid (E172), makrogol, polisorbat 80

Kako Epivir izgleda i sadržaj pakiranja

Epivir 300 mg filmom obložene tablete su dostupne u bijelim polietilenskim bočicama ili blister pakiranjima koje sadrže 30 tableta. Filmom obložene tablete su sive, u obliku dijamanta s utisnutom oznakom „GXEJ7“ na jednoj strani.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Proizvođač

Delpharm Poznań Spółka Akcyjna

ul. Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Poljska

Nositelj odobrenja

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00

Bъlgariя

ViiV Healthcare BV Tel.: + 359 80018205

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00

[email protected]

Lietuva

ViiV Healthcare BV Tel: + 370 80000334

Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00

Magyarország ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 80088309

Malta

ViiV Healthcare BV Tel: + 356 80065004

Deutschland

ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10

[email protected]

Eesti

ViiV Healthcare BV Tel: + 372 8002640

Ελλάδα

GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

España

Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501

[email protected]

France

ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969

[email protected]

Hrvatska

ViiV Healthcare BV Tel: +385 800787089

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600

Κύπρος

Nederland

ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)33 2081199

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

Polska

GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

Portugal

VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA

Tel: + 351 21 094 08 01 [email protected]

România

ViiV Healthcare BV Tel: + 40 800672524

Slovenija

ViiV Healthcare BV Tel: + 386 80688869

Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: + 421 800500589

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Sverige

ViiV Healthcare BV GlaxoSmithKline AB

Τηλ: + 357 80070017

Latvija

Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland)

ViiV Healthcare BV ViiV Healthcare BV

Tel: + 371 80205045

Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/.