Xgeva*

Prevencija koštanih događaja (patološke frakture, zračenje kosti, kompresija leđne moždine ili operacija kosti) u odraslih s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti (vidjeti dio 5.1).

Liječenje odraslih i koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti koji je neresektabilan ili gdje kirurška resekcija može rezultirati teškim morbiditetom.

XGEVA se treba primjenjivati pod nadzorom zdravstvenog radnika.

Doziranje

Nadomjestak najmanje 500 mg kalcija i 400 IU vitamina D dnevno nužan je u svih bolesnika, osim u slučaju prisutne hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnicima koji su liječeni lijekom XGEVA treba dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnika.

2

Prevencija koštanih događaja kod odraslih osoba s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti

Preporučena doza je 120 mg primijenjenih jednom svaka 4 tjedna u obliku jednokratne supkutane injekcije u bedro, abdomen ili nadlakticu.

Gigantocelularni tumor kosti

Preporučena doza lijeka XGEVA je 120 mg primijenjeno jednom svaka 4 tjedna u obliku jednokratne supkutane injekcije u bedro, abdomen ili nadlakticu s dodatnim dozama od 120 mg 8. i 15. dana liječenja prvog mjeseca terapije.

Bolesnici u ispitivanju faze II koji su bili podvrgnuti kompletnoj resekciji gigantocelularnog tumora kosti, primali su terapiju dodatnih 6 mjeseci nakon operacije sukladno protokolu ispitivanja.

Kod bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti potrebno je provoditi procjenu u redovitim intervalima kako bi se odredilo da li i dalje imaju korist od liječenja. Nije se vršila procjena učinka prekida ili obustave liječenja kod bolesnika kod kojih je bolest kontrolirana lijekom XGEVA, međutim, ograničeni podaci u tih bolesnika ne ukazuju na povratni (engl. rebound) učinak nakon obustave liječenja.

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.4 za preporuke u vezi praćenja razina kalcija te dijelove 4.8 i 5.2).

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost denosumaba nisu ispitivani u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Stariji bolesnici (dob ≥ 65)

Prilagodba doze nije potrebna kod starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka XGEVA nisu ustanovljene kod pedijatrijskih bolesnika (u dobi < 18) osim kod koštano sazrelih adolescenata (12-17 godina starosti) s gigantocelularnim tumorom kosti.

Ne preporučuje se primjena lijeka XGEVA u pedijatrijskih bolesnika (u dobi < 18) osim kod koštano sazrelih adolescenata (12-17 godina starosti) s gigantocelularnim tumorom kosti (vidjeti dio 4.4).

Liječenje koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti koji je neresektabilan ili gdje kirurška resekcija može rezultirati teškim morbiditetom: doziranje je isto kao u odraslih.

Inhibicija RANK/RANK liganda (RANKL) u ispitivanjima na životinjama povezana je s inhibicijom rasta kostiju i izostankom izbijanja zubi, a ove su promjene bile djelomično reverzibilne nakon prestanka RANKL inhibicije (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Za supkutanu primjenu.

XGEVA 120 mg/1,7 ml otopina u bočici za jednokratnu primjenu: primjenu 120 mg/1,7 ml bočice smije provoditi samo zdravstveni radnik.

XGEVA 120 mg/1,0 ml otopina u napunjenoj štrcaljki:

120 mg/1,0 ml napunjenu štrcaljku može primijeniti bolesnik ili njegovatelj koji su o tehnici injiciranja obučeni od strane zdravstvenog radnika. Prvu samostalnu primjenu XGEVA napunjene štrcaljke mora nadzirati zdravstveni radnik.

Za upute za uporabu, rukovanje i odlaganje vidjeti dio 6.6.

3

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teška, neliječena hipokalcijemija (vidjeti dio 4.4).

Nezacijeljene lezije nakon stomatološkog ili oralnog kirurškog zahvata.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Nadomjestak kalcija i vitamina D

Nadomjestak kalcija i vitamina D potrebni su u svih bolesnika osim u slučajevima hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.2).

Hipokalcijemija

Prethodno postojeća hipokalcijemija mora biti korigirana prije početka liječenja lijekom XGEVA. Hipokalcijemija se može pojaviti bilo kada tijekom terapije lijekom XGEVA. Praćenje razine kalcija preporuča se provesti (i) prije prve doze lijeka XGEVA, (ii) unutar dva tjedna od prve doze, (iii) ukoliko se pojavi sumnja na simptome hipokalcijemije (vidjeti dio 4.8. za simptome). Dodatno praćenje razine kalcija potrebno je razmotriti tijekom terapije u bolesnika s čimbenicima rizika za hipokalcijemiju ili ukoliko postoji indikacija temeljena na kliničkom statusu bolesnika.

Bolesnike je potrebno potaknuti da prijave simptome koji ukazuju na hipokalcijemiju. U slučaju pojave hipokalcijemije tijekom primjene lijeka XGEVA, može biti nužna dodatna primjena nadomjestaka kalcija i dodatno praćenje.

Nakon puštanja lijeka u promet zabilježena je teška simptomatska hipokalcijemija (uključujući i smrtne slučajeve) (vidjeti dio 4.8), gdje se većina slučajeva pojavila u prvim tjednima nakon početka liječenja, iako se mogu pojaviti i kasnije.

Oštećenje bubrega

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili bolesnici koji su na dijalizi imaju povećan rizik za razvoj hipokalcijemije. Rizik od razvoja hipokalcijemije, te pratećeg porasta paratiroidnog hormona povećava se s povećanjem stupnja oštećenja bubrega. Redovito praćenje razine kalcija je posebno važno u ovih bolesnika.

Osteonekroza čeljusti (ONČ)

ONČ je prijavljena često u bolesnika koji su primali lijek XGEVA (vidjeti dio 4.8).

Početak liječenja/novi ciklus liječenja treba odgoditi u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima. Prije liječenja denosumabom preporuča se obaviti stomatološki pregled s preventivnim stomatološkim liječenjem i individualnu procjenu koristi i rizika.

Prilikom procjene rizika za razvoj ONČ kod bolesnika, potrebno je uzeti u obzir sljedeće faktore rizika:

· potentnost lijeka koji inhibira resorpciju kostiju (viši rizik za visoko potentne spojeve), put primjene (viši rizik za parenteralnu primjenu) i kumulativnu dozu terapije za resorpciju kostiju.

· rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

4

· istodobne terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata.

· lošu oralnu higijenu, bolesti parodonta, slabo prianjajuće zubne proteze, postojeće dentalne bolesti, invazivne stomatološke zahvate (npr. vađenje zuba).

Sve bolesnike treba poticati na održavanje dobre higijene usne šupljine, odlazak na redovite stomatološke preglede i da odmah prijave bilo kakve simptome vezane uz usnu šupljinu kao što su klimanje zubi, bol ili oticanje, ili nezarastanje rana ili iscjedak tijekom liječenja denosumabom. Tijekom liječenja invazivne stomatološke zahvate treba provesti tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene lijeka XGEVA.

Potrebno je izraditi plan zbrinjavanja za bolesnike koji razviju ONČ, u bliskoj suradnji između liječnika i stomatologa, odnosno oralnog kirurga koji ima iskustva s ONČ. Potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom XGEVA dok se stanje ne riješi ili se dodatni čimbenici rizika ne ublaže, gdje je moguće.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala je bila prijavljena kod primjene denosumaba. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju denosumab, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipične frakture femura

Atipične femoralne frakture zabilježene su u bolesnika koji primaju denosumab (vidjeti dio 4.8). Atipične femoralne frakture mogu se pojaviti uz slabu ozljedu ili bez ozljede u subtrohanternoj i dijafizealnoj regiji femura. Specifični nalazi radioloških pretraga opisuju te događaje. Atipične femoralne frakture zabilježene su i kod bolesnika s određenim komorbiditetnim stanjima (npr. nedostatak vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija) i uz upotrebu određenih lijekova (npr. bisfosfonati, glukokortikoidi, inhibitori protonske pumpe). Ti su se događaji također pojavili bez terapije za liječenje poremećaja koštane resorpcije. Slične frakture zabilježene u kombinaciji s bisfosfonatima često su bile obostrane, stoga se u bolesnika liječenih denosumabom koji su zadobili frakturu tijela femoralne kosti treba pregledati i nasuprotni femur. Prekid liječenja lijekom XGEVA kod bolesnika za koje se sumnja da imaju atipičnu femoralnu frakturu treba razmotriti na temelju individualne procjene koristi i rizika za svakog bolesnika. Tijekom liječenja denosumabom bolesnike treba savjetovati da prijave novu ili neobičnu bol u području bedara, kuka ili prepona. Bolesnike s takvim simptomima treba pregledati radi nepotpune femoralne frakture.

Hiperkalcijemija nakon prekida liječenja u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti i bolesnika sa skeletom u razdoblju rasta

Klinički značajna hiperkalcijemija koja je zahtijevala hospitalizaciju i koju je dodatno komplicirala akutna ozljeda bubrega prijavljena je u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti liječenih lijekom XGEVA tjednima do mjesecima nakon prekida liječenja.

Nakon prekida liječenja potrebno je pratiti bolesnike radi znakova i simptoma hiperkalcijemije, razmotriti periodičku procjenu kalcija u serumu i ponovno procijeniti potrebu za nadomjestkom kalcija i vitamina D u bolesnika (vidjeti dio 4.8).

XGEVA se ne preporučuje kod bolesnika sa skeletom u razdoblju rasta (vidjeti dio 4.2). Klinički značajna hiperkalcijemija također je prijavljena u ovoj skupini bolesnika tjednima do mjesecima nakon prekida liječenja.

5

Ostalo

Tijekom liječenja lijekom XGEVA bolesnike ne bi trebalo istodobno liječiti drugim lijekovima koji sadrže denosumab (za liječenje osteoporoze).

Tijekom liječenja lijekom XGEVA bolesnici ne bi trebali istodobno uzimati bisfosfonate.

Maligna bolest kod gigantocelularnog tumora kosti ili progresija u metastatsku bolest nije čest događaj i poznati je rizik u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti. Bolesnici se moraju pratiti radi radioloških pokazatelja maligne bolesti, nove radiolucencije ili osteolize. Dostupni klinički podaci ne ukazuju na povećan rizik od maligne bolesti u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti koji se liječe lijekom XGEVA.

Upozorenja o pomoćnim tvarima

Ovaj lijek sadrži sorbitol. Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 120 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Bolesnici s fenilketonurijom (PKU)

XGEVA 120 mg/1,7 ml otopina u bočici za jednokratnu primjenu ne sadrži fenilalanin. Bolesnici koji imaju PKU trebali bi primati lijek XGEVA iz bočice za jednokratnu primjenu koja sadrži 120 mg u 1,7 ml otopine.

Svaka XGEVA 120 mg/1,0 ml otopina u napunjenoj štrcaljki s jednokratnom dozom sadrži 6,1 mg fenilalanina. Fenilalanin može biti štetan za bolesnike s fenilketonurijom (PKU), rijetkim genskim poremećajem kod kojeg dolazi do nakupljanja fenilalanina jer ga tijelo ne može ukloniti na odgovarajući način.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

U kliničkim ispitivanjima XGEVA je primjenjivana u kombinaciji sa standardnim lijekovima za liječenje raka te u bolesnika koji su prethodno primali bisfosfonate. Nisu potvrđene nikakve klinički relevantne promjene u najnižoj serumskoj koncentraciji i farmakodinamici denosumaba (urinarni

N-telopeptid prilagođen za kreatinin, uNTX/Cr) kod istodobne primjene kemoterapije i/ili hormonske terapije ili kod prethodne intravenske izloženosti bisfosfonatima.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni denosumaba u trudnica ili su podaci ograničeni. Ispitivanjem na životinjama utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Primjena lijeka XGEVA se ne preporučuje u trudnica i žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju. Žene se mora savjetovati da ne zatrudne za vrijeme i barem 5 mjeseci po završetku liječenja lijekom XGEVA. Bilo koji učinak lijeka XGEVA će vjerojatno biti veći tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće budući da monoklonska protutijela prolaze kroz placentu linearno kako trudnoća napreduje, s najvećim prijenosom tijekom trećeg tromjesečja.

6

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se denosumab u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Ispitivanja s knockout miševima upućuju na to da izostanak RANKL-a tijekom trudnoće može omesti sazrijevanje mliječnih žlijezda što dovodi do postporođajnih problema s laktacijom (vidjeti dio 5.3). Mora se odlučiti treba li se suzdržati od dojenja ili od terapije lijekom XGEVA uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/dojenče i korist od liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o učincima denosumaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne ni neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

XGEVA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sveukupan sigurnosni profil konzistentan je za sve odobrene indikacije za lijek XGEVA.

Hipokalcijemija je vrlo često prijavljivana nakon primjene lijeka XGEVA, većinom unutar prva

2 tjedna. Hipokalcijemija može biti teška i simptomatska (vidjeti dio 4.8 - opis izdvojenih nuspojava). Smanjenja razine kalcija u serumu općenito su se uspješno liječila nadomjestkom kalcija i vitamina D. Najčešća nuspojava na lijek XGEVA je mišićno-koštana bol. Slučajevi osteonekroze čeljusti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 - opis izdvojenih nuspojava) opaženi su često u bolesnika koji uzimaju lijek XGEVA.

Tablični popis nuspojava

Za klasifikaciju nuspojava temeljenih na stopi incidencija u četiri klinička ispitivanja faze III, dva klinička ispitivanja faze II i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti tablicu 1) korištena je sljedeća konvencija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih

podataka). Unutar svake kategorije učestalosti i klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema padajućoj ozbiljnosti.

U kliničkim ispitivanjima nema iskustva s predoziranjem. XGEVA je u kliničkim ispitivanjima primjenjivana u dozama do 180 mg svaka 4 tjedna i 120 mg tjedno tijekom 3 tjedna.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kosti – ostali lijekovi koji djeluju na koštanu strukturu i mineralizaciju, ATK oznaka: M05BX04

Mehanizam djelovanja

RANKL postoji kao transmembranski ili topljivi protein. RANKL je nužan za stvaranje, funkciju i preživljavanje osteoklasta, jedinog tipa stanica odgovornog za resorpciju kosti. Pojačana aktivnost osteoklasta, stimulirana RANKL-om ključni je posrednik u uništavanju kosti kod metastatskih bolesti kosti i multiplog mijeloma. Denosumab je humano monoklonsko protutijelo (IgG2) koje cilja i veže se s jakim afinitetom i specifičnošću za RANKL sprečavajući da dođe do interakcije RANKL/RANK koja rezultira smanjenjem broja i funkcije osteoklasta time smanjujući resorpciju kosti i rakom izazvanu destrukciju kosti.

Gigantocelularne tumore kosti karakteriziraju neoplastične stromalne stanice koje eksprimiraju RANK ligand i gigantske stanice nalik osteoklastima koje eksprimiraju RANK. U bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti, denosumab se veže na RANK ligand i značajno smanjuje broj ili eliminira gigantske stanice nalik osteoklastima. Posljedično, smanjuje se osteoliza, te se proliferativna tumorska stroma postepeno zamijenjuje ne-proliferativnim diferenciranim gustim novim koštanim tkivom.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima faze II u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti, supkutana (s.c.) primjena doze lijeka XGEVA svaka 4 tjedna ili svakih 12 tjedana rezultirala je brzim smanjenjem biljega resorpcije kosti (uNTX/Cr, serumski CTx), s medijanom smanjenja od približno 80% za uNTX/Cr unutar 1 tjedna bez obzira na prethodnu terapiju bisfosfonatima i početne vrijednosti uNTX/Cr. U kliničkim ispitivanjima faze III u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti, medijan smanjenja uNTX/Cr od otprilike 80% zadržan je tijekom

49 tjedana liječenja lijekom XGEVA (120 mg svaka 4 tjedna).

11

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima nije zabilježeno stvaranje neutralizirajućih protutijela na denosumab u bolesnika s uznapredovalim karcinomom ili bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti. Korištenjem osjetljivog imunotesta, < 1% bolesnika liječenih denosumabom u trajanju do 3 godine bilo je pozitivno na neneutralizirajuća vezujuća protutijela bez dokaza o promjeni u farmakokinetici, toksičnosti ili kliničkom odgovoru.

Klinička djelotvornost i sigurnost u bolesnika s koštanim metastazama solidnih tumora

Djelotvornost i sigurnost 120 mg lijeka XGEVA primijenjenog s.c. svaka 4 tjedna ili 4 mg zoledronatne kiseline (doza prilagođena za smanjenu funkciju bubrega) primijenjene i.v. svaka 4 tjedna uspoređene su u tri randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana ispitivanja u

bolesnika koji do tada nisu primali intravenski bisfosfonat, s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti: odrasli s rakom dojke (ispitivanje 1), drugim solidnim tumorima ili multiplim mijelomom (ispitivanje 2) i rakom prostate rezistentnim na kastraciju (ispitivanje 3). U sklopu ovih aktivno kontroliranih ispitivanja sigurnost je procijenjena u 5931 bolesnika. Bolesnici s anamnezom ONČ-a ili osteomijelitisa čeljusti, s aktivnom bolešću zubi ili čeljusti koja zahtijeva oralnu operaciju, oni s nezacijeljenom stomatološkom/oralnom operacijom ili koji planiraju invazivne stomatološke zahvate nisu bili prikladni za uključivanje u ova ispitivanja. Primarne i sekundarne mjere ishoda bile su pojavnost jednog ili više koštanih događaja (engl. skeletal related event, SRE). U kliničkim ispitivanjima koja su pokazala superiornost lijeka XGEVA u usporedbi sa zoledronatnom kiselinom, bolesnicima je otvoreno ponuđena XGEVA u unaprijed specificiranom dvogodišnjem nastavku faze liječenja. Koštani događaj je definiran kao bilo koje od sljedećeg: patološka fraktura (kralježnička ili ne-kralježnička), terapija zračenjem kosti (uključujući primjenu radioizotopa), operacija kosti ili kompresija leđne moždine.

XGEVA je smanjila rizik od pojave koštanih događaja i pojave multiplih koštanih događaja (prvih i sljedećih) u bolesnika s koštanim metastazama solidnih tumora (vidjeti tablicu 2).

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene, bioraspoloživost je iznosila 62%.

17

Biotransformacija

Denosumab je sastavljen isključivo od aminokiselina i ugljikohidrata kao prirodni imunoglobulin te je mala vjerojatnost za njegovu eliminaciju putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Za njegov metabolizam i eliminaciju očekuje se da će slijediti puteve klirensa imunoglobulina što će rezultirati razgradnjom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

U bolesnika s uznapredovalim rakom koji su primali višestruke doze od 120 mg svaka 4 tjedna primijećena je približno dvostruka akumulacija serumskih koncentracija denosumaba, a stanje dinamičke ravnoteže je postignuto u roku od 6 mjeseci, u skladu s vremenski neovisnom farmakokinetikom. U bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali 120 mg svaka 4 tjedna medijan najnižih postignutih razina varirao je manje od 8% između 6. i 12. mjeseca. U bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti koji su primali 120 mg svaka 4 tjedna, s udarnom dozom 8. i

15. dana, razine stanja dinamičke ravnoteže postignute su unutar prvog mjeseca liječenja. Između 9. i 49. tjedna medijan najnižih postignutih razina varirao je za manje od 9%. U bolesnika u kojih je prekinuto davanje 120 mg svaka 4 tjedna, prosječni poluvijek eliminacije lijeka iznosio je 28 dana (raspon od 14 do 55 dana).

Populacijska analiza farmakokinetike nije pokazala klinički značajne promjene u sistemskoj izloženosti denosumabu u stanju dinamičke ravnoteže s obzirom na dob (18 do 87 godina), rasu/etničku pripadnost (sudjelovali crnci, latinoamerikanci, azijati i bijelci), spol, tipove solidnih tumora ili u bolesnika s multiplim mijelomom. Povećanje tjelesne težine povezano je sa smanjenjem sistemske izloženosti i obrnuto. Promjene nisu smatrane klinički značajnima budući da su farmakodinamički učinci procjenjivani na temelju biljega koštane pregradnje bili ujednačeni kod širokog raspona tjelesnih težina.

Linearnost/nelinearnost

Denosumab je pokazao nelinearnu farmakokinetiku za dozu u širokom rasponu doza, ali približno dozno-proporcionalno povećanje u izloženosti za doze od 60 mg (ili 1 mg/kg) i više. Nelinearnost je vjerojatno posljedica zasićenja ciljno posredovanog puta eliminacije važnog za niske koncentracije.

Oštećenje bubrega

U ispitivanjima s denosumabom (60 mg, n = 55 i 120 mg, n = 32) u bolesnika bez uznapredovalog raka, ali s različitim stupnjevima bubrežne funkcije, uključujući bolesnike na dijalizi, stupanj oštećenja bubrega nije imao nikakvog učinka na farmakokinetiku denosumaba, te stoga prilagodba doze kod oštećenja bubrega nije potrebna. Nije potrebno pratiti funkciju bubrega prilikom doziranja lijeka XGEVA.

Oštećenje jetre

Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjima jetre. Općenito, monoklonska protutijela ne eliminiraju se putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Ne očekuje se da bi oštećenje jetre utjecalo na farmakokinetiku denosumaba.

Starija populacija

Nisu primijećene ukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti između gerijatrijskih bolesnika i mlađih bolesnika. Kontrolirana klinička ispitivanja lijeka XGEVA u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti starijih od 65 godina pokazala su sličnu djelotvornost i sigurnost u starijih i mlađih bolesnika. Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

18

Pedijatrijska populacija

U koštano sazrelih adolescenata (12-17 godina starosti) s gigantocelularnim tumorom kosti koji su primali 120 mg svaka 4 tjedna s udarnom dozom 8. i 15. dana, farmakokinetika denosumaba bila je slična onoj primijećenoj u odraslih bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti.

Budući da je biološka aktivnost denosumaba u životinja specifična kod nehumanih primata, korištene su procjene genetski modificiranih (knockout) miševa ili drugi biološki inhibitori RANK/RANKL puta, kao što su OPG-Fc i RANK-Fc, za procjenu farmakodinamičkih svojstava denosumaba na modelima glodavaca.

U mišjim modelima koštanih metastaza estrogen receptor pozitivnog i negativnog humanog raka dojke, raka prostate i raka pluća nemalih stanica, OPG-Fc smanjio je osteolitičke, osteoblastičke i osteolitičke/osteoblastičke lezije, odgodio stvaranje de novo koštanih metastaza te reducirao rast koštanog tumora. Kada je kod ovih modela OPG-Fc kombiniran s hormonskom terapijom (tamoksifen) ili kemoterapijom (docetaksel), postojala je dodatna inhibicija rasta koštanog tumora kod raka dojke, prostate i pluća. U mišjem modelu za indukciju tumora mliječnih žlijezda RANK-Fc smanjio je hormonski induciranu proliferaciju epitela mliječnih žlijezda i odgodio nastanak tumora.

Standardni testovi za ispitivanje genotoksičnog potencijala denosumaba nisu rađeni budući da takvi testovi nisu relevantni za ovu molekulu. Međutim, s obzirom na njegove osobine, nije vjerojatno da denosumab ima bilo kakav genotoksični potencijal.

Kancerogeni potencijal denosumaba nije procijenjen u dugotrajnim ispitivanjima na životinjama.

U ispitivanju toksičnosti s jednostrukom i ponovljenom dozom kod cynomolgus majmuna, doze denosumaba koje rezultiraju od 2,7 do 15 puta većom sistemskom izloženošću od preporučene doze za ljude nisu imale utjecaja na kardiovaskularnu fiziologiju, plodnost u mužjaka ili ženki te nisu izazivale specifičnu toksičnost za ciljne organe.

U ispitivanju kod cynomolgus majmuna kod kojih je primijenjen denosumab tijekom razdoblja koje odgovara prvom tromjesečju trudnoće, doze denosumaba koje rezultiraju 9 puta većom sistemskom izloženošću od preporučene doze za ljude nisu inducirale toksičnost kod majke ili oštećenje fetusa tijekom razdoblja koje odgovara prvom tromjesečju, iako limfni čvorovi kod fetusa nisu ispitivani.

U drugom ispitivanju na cynomolgus majmunima koji su tijekom gestacije bili izloženi dozama denosumaba koje rezultiraju 12 puta većom sistemskom izloženošću od preporučene doze za ljude, zabilježeno je povećanje broja mrtvorođenčadi i postnatalne smrtnosti; abnormalan rast kostiju koji je rezultirao smanjenom čvrstoćom kostiju, smanjenom hematopoezom i poremećajem rasporeda zuba; nedostatkom perifernih limfnih čvorova i smanjenim neonatalnim rastom. Za reproduktivne učinke nije utvrđena razina pri kojoj nema štetnih učinaka. Tijekom perioda od 6 mjeseci nakon poroda došlo je do oporavka promjena povezanih s kostima te nije bilo učinka na izbijanje zuba. Međutim, ostao je učinak na limfne čvorove i poremećen raspored zuba te je zamijećena minimalna do umjerena mineralizacija u više tkiva kod jedne životinje (povezanost s liječenjem nije utvrđena). Nije bilo dokaza o štetnosti za majku prije poroda; nuspojave vezane za majku pojavile su se rijetko tijekom poroda. Razvoj mliječnih žlijezda u majke bio je normalan.

U pretkliničkim ispitivanjima kvalitete kosti kod majmuna dugotrajno izloženih denosumabu smanjenja u koštanoj pregradnji bila su povezana s poboljšanjem snage kostiju i normalnom histologijom kosti.

U mužjaka miševa genetski modificiranih za ekspresiju huRANKL (knock-in miševi) koji su bili podvrgnuti transkortikalnoj frakturi denosumab je odgodio uklanjanje hrskavice i remodeliranje frakturnog kalusa u usporedbi s kontrolom, ali biomehanička snaga nije bila smanjena.

19

U nekliničkim ispitivanjima kod knockout miševa bez RANK ili RANKL izostala je laktacija zbog inhibicije sazrijevanja mliječnih žlijezda (razvoj lobulo-alveolarne žlijezde u trudnoći) i utvrđeno je oštećenje formiranja limfnih čvorova. Kod novorođenih RANK/RANKL knockout miševa utvrđeno je smanjenje tjelesne težine, smanjen rast kostiju, promjene u pločama rasta i izostanak izbijanja zuba. Smanjen rast kostiju, promjene u pločama rasta i narušeno izbijanja zuba također su primijećeni u ispitivanjima novorođenih štakora koji su primali RANKL inhibitore, a ove su promjene bile djelomično reverzibilne nakon prestanka davanja RANKL inhibitora. Adolescenti primata koji su primali denosumab u dozi od 2,7 i 15 puta većoj (doza 10 i 50 mg/kg) od kliničke izloženosti, imali su abnormalne ploče rasta. Dakle liječenje denosumabom može narušiti rast kostiju u djece s otvorenim pločama rasta te može inhibirati izbijanje zuba.

Bočica

acetatna kiselina, ledena*

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)* sorbitol (E420)

polisorbat 20 voda za injekcije

* acetatni pufer dobiva se miješanjem acetatne kiseline s natrijevim hidroksidom

Napunjena štrcaljka acetatna kiselina, ledena*

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)* sorbitol (E420)

L-fenilalaninǂ polisorbat 20 voda za injekcije

* acetatni pufer dobiva se miješanjem acetatne kiseline s natrijevim hidroksidom

ǂ prisutan samo u napunjenoj štrcaljki s jednokratnom dozom koja sadrži 120 mg denosumaba u 1,0 ml otopine

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.

Bočica

4 godine.

Napunjena štrcaljka 3 godine.

Jednom kada se izvadi iz hladnjaka, XGEVA se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) do

30 dana u originalnom spremniku, ne vraćati natrag u hladnjak. XGEVA se mora iskoristiti u roku od tih 30 dana.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu ili napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

20

Bočica

1,7 ml otopine u bočici za jednokratnu primjenu (staklo tip I) s čepom (elastomer obložen fluoropolimerom) i aluminijskim prstenom s „flip-off“ kapicom.

Pakiranja od jedne, tri ili četiri bočice.

Napunjena štrcaljka

1 ml otopine u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu izrađenoj od stakla tipa I s čepom klipa (bromobutil elastomer) i iglom od nehrđajućeg čelika veličine 27 G s automatskim štitnikom za iglu. Pakiranje od jedne, tri ili četiri napunjene štrcaljke sa štitnicima za igle.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

· Pakiranje sadrži uputu o lijeku s potpunim uputama za primjenu i rukovanje.

· Prije primjene, XGEVA otopinu je potrebno vizualno pregledati. Otopina može, u tragovima, sadržavati prozirne do bijele proteinske čestice. Nemojte injicirati otopinu ako je mutna, promijenila boju ili ako sadrži veću količinu stranih čestica.

· Ne smije se tresti.

· Kako bi se izbjegao neugodan osjećaj na mjestu injiciranja, ostavite bočicu ili napunjenu štrcaljku da postigne sobnu temperaturu (do 25 °C) prije injiciranja te injicirajte polagano.

· Potrebno je injicirati čitav sadržaj bočice ili napunjene štrcaljke.

· Za primjenu denosumaba iz bočice preporučuje se igla veličine 27 G.

· U bočicu se ne smije ponovno ubadati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

XGEVA sadrži denosumab, protein (monoklonsko protutijelo) koji usporava razaranje kosti uzrokovano širenjem raka na kosti (koštane metastaze) ili gigantocelularnim tumorom kosti.

XGEVA se primjenjuje u odraslih osoba koje boluju od uznapredovalog raka za sprečavanje ozbiljnih komplikacija uzrokovanih koštanim metastazama (primjerice, prijelom kosti, pritisak na leđnu moždinu ili potreba za terapijom zračenjem ili operacijom).

XGEVA se također primjenjuje za liječenje gigantocelularnog tumora kosti koji se ne može liječiti operacijom ili gdje operacija nije najbolji izbor, u odraslih i adolescenata kod kojih su kosti završile s rastom.

Nemojte primjenjivati lijek XGEVA

- ako ste alergični na denosumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Vaš zdravstveni radnik neće Vam dati lijek XGEVA ukoliko imate vrlo nisku razinu kalcija u krvi koja nije liječena.

Vaš zdravstveni radnik neće Vam dati lijek XGEVA ukoliko imate nezacijeljene rane nakon stomatološkog ili oralnog kirurškog zahvata.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se Vašem liječniku prije nego počnete primjenjivati lijek XGEVA.

Nadomjestak kalcija i vitamina D

Potrebno je uzimati nadomjestke kalcija i vitamina D tijekom liječenja lijekom XGEVA osim u slučaju povišene razine kalcija u krvi. O tome ćete se posavjetovati s liječnikom. U slučaju niske razine kalcija u krvi, liječnik se može odlučiti za nadomjestak kalcija prije početka liječenja lijekom XGEVA.

Niska razina kalcija u krvi

Obavezno se obratite svom liječniku ako primijetite spazme, trzanje ili grčeve u mišićima i/ili obamrlost ili trnce u prstima ruku, nogu ili oko usta i/ili napadaje, smetenost ili gubitak svijesti tijekom liječenja lijekom XGEVA. Možda Vam je razina kalcija u krvi snižena.

Oštećenje bubrega

Obavijestite svog liječnika ukoliko imate ili ste imali ozbiljnih problema s bubrezima, zatajenje bubrega ili Vam je bila potrebna dijaliza budući da ta stanja mogu povećati rizik od snižene razine kalcija u krvi, posebno ako ne uzimate nadomjestke kalcija.

Problemi s usnom šupljinom, zubima ili čeljusti

Nuspojava zvana osteonekroza čeljusti (oštećenje kosti čeljusti) je često prijavljivana (može se pojaviti u do 1 na 10 osoba) u bolesnika koji primaju XGEVA injekcije za stanja povezana s rakom. Osteonekroza čeljusti se također može pojaviti nakon prestanka liječenja.

Važno je pokušati spriječiti razvoj osteonekroze čeljusti jer to može biti bolno stanje koje je teško liječiti. Kako bi se smanjio rizik od razvoja osteonekroze čeljusti, trebate poduzeti neke mjere opreza:

· Prije početka liječenja, obavijestite svog liječnika/medicinsku sestru (zdravstvenog radnika) ako imate probleme sa usnom šupljinom ili zubima. Vaš liječnik treba odgoditi početak liječenja ukoliko u ustima imate nezacijeljene rane od stomatoloških zahvata ili oralnog kirurškog zahvata. Vaš liječnik može preporučiti stomatološki pregled prije početka liječenja lijekom XGEVA.

· Tijekom lječenja trebate održavati dobru oralnu higijenu i ići na redovite stomatološke preglede. Ako nosite zubnu protezu trebate biti sigurni da dobro prianja.

· Ako ste u tijeku stomatološkog liječenja ili ćete biti podvrgnuti stomatološkom kirurškom zahvatu (npr. vađenje zuba), obavijestite Vašeg liječnika o Vašem stomatološkom liječenju i recite Vašem stomatologu da se liječite lijekom XGEVA.

· Odmah se obratite svom liječniku i stomatologu ako primijetite bilo kakve probleme s usnom šupljinom ili zubima kao što su klimanje zubi, bol ili oticanje, nezarastanje rana ili iscjedak, jer to mogu biti znakovi osteonekroze čeljusti.

Bolesnici koji su na kemoterapiji i/ili radioterapiji, koji uzimaju steroide ili antiangiogene lijekove (koriste se za liječenje raka), koji su podvrgnuti stomatološkom kirurškom zahvatu, koji ne posjećuju redovito stomatologa, imaju bolest desni ili koji su pušači, imaju potencijalno veći rizik od razvoja osteonekroze čeljusti.

Neuobičajeni prijelomi bedrene kosti

Kod nekih ljudi dolazi do neuobičajenih prijeloma bedrene kosti tijekom liječenja lijekom XGEVA. Obavijestite svog liječnika ukoliko osjetite novu ili neobičnu bol u kuku, preponama ili bedru.

Visoke razine kalcija u krvi nakon prestanka liječenja lijekom XGEVA

Kod nekih bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti dolazi do razvoja visokih razina kalcija u krvi tjednima do mjesecima nakon prekida liječenja. Vaš liječnik pratit će vas radi znakova i simptoma visoke razine kalcija nakon što prestanete primati lijek XGEVA.

Djeca i adolescenti

XGEVA se ne preporučuje u djece i adolescenata mlađih od 18 godina, osim kod adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti čije su kosti završile s rastom. Primjena lijeka XGEVA u djece i adolescenata koji boluju od drugih oblika raka koji su se proširili na kosti nije ispitana.

Drugi lijekovi i lijek XGEVA

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Ovo uključuje i one lijekove koje ste nabavili bez recepta. Posebno je važno da kažete svom liječniku ako se liječite

· drugim lijekom koji sadrži denosumab

· bisfosfonatima

Ne smijete uzimati lijek XGEVA zajedno s lijekovima koji sadrže denosumab ili bisfosfonate.

Trudnoća i dojenje

Primjena lijeka XGEVA nije ispitana u trudnica. Obavijestite svog liječnika ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate zatrudnjeti. Ne preporučuje se korištenje lijeka XGEVA u trudnoći. Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja lijekom XGEVA i najmanje 5 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom XGEVA.

Ako zatrudnite tijekom liječenja s lijekom XGEVA ili za manje od 5 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom XGEVA, molimo Vas obavijestite o tome svog liječnika.

Nije poznato izlučuje li se XGEVA u majčino mlijeko. Obavijestite svog liječnika ako dojite ili planirate dojiti. Uz pomoć svog liječnika odlučit ćete hoćete li prestati dojiti ili ćete prestati primjenjivati lijek XGEVA, uzimajući u obzir koristi od dojenja za dijete i korist od primjene lijeka XGEVA za majku.

Ako dojite tijekom liječenja s lijekom XGEVA molimo Vas obavijestite svog liječnika o tome.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

XGEVA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

XGEVA sadrži sorbitol

Ovaj lijek sadrži 37 mg sorbitola u jednoj napunjenoj štrcaljki.

XGEVA sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 120 mg, tj. zanemarive količine natrija.

XGEVA napunjena štrcaljka sadrži fenilalanin

Ovaj lijek sadrži 6,1 mg fenilalanina u jednoj napunjenoj štrcaljki.

Fenilalanin može biti štetan ako bolujete od fenilketonurije, rijetkog genetskog poremećaja kod kojeg dolazi do nakupljanja fenilalanina jer ga tijelo ne može ukloniti na odgovarajući način.

Za upute o injiciranju lijeka XGEVA pročitajte završni dio ove upute.

Preporučena doza lijeka XGEVA je 120 mg primijenjeno svaka 4 tjedna, kao pojedinačna injekcija pod kožu (supkutano). XGEVA napunjenu štrcaljku možete primijeniti u bedro ili u trbuh (osim područja od 5 cm (2 inča) oko pupka). Prvu samostalnu primjenu XGEVA napunjene štrcaljke mora nadzirati zdravstveni radnik. Ako Vam netko drugi daje injekciju, XGEVA se može primijeniti u bedro, trbuh ili vanjski dio nadlaktice. Vas ili Vašeg njegovatelja zdravstveni radnik mora podučiti tehnikama injiciranja. Ukoliko se liječite zbog gigantocelularnog tumora kosti, primit ćete dodatnu dozu 1 tjedan i 2 tjedna nakon prve doze.

Ne tresite.

Potrebno je uzimati nadomjestke kalcija i vitamina D tijekom liječenja lijekom XGEVA osim ako imate višak kalcija u krvi. O tome će Vas savjetovati liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovoga lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Molimo odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma tijekom liječenja lijekom XGEVA (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba):

· spazme, trzanje mišića, grčeve u mišićima, obamrlost ili trnce u prstima ruku ili nogu ili oko usta i/ili napadaje, smetenost ili gubitak svijesti. To bi mogli biti znakovi snižene razine kalcija u krvi. Niska razina kalcija u krvi može također dovesti do promjene u srčanom ritmu koja se naziva produljenje QT intervala i može se utvrditi elektrokardiogramom (EKG).

Molimo odmah obavijestite svog liječnika ili stomatologa ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma tijekom liječenja lijekom XGEVA ili nakon prestanka liječenja (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba):

· trajna bol u ustima i/ili čeljusti, i/ili oticanje ili nezarastanje rana u ustima ili čeljusti, iscjedak, obamrlost ili osjećaj težine u čeljusti ili klimanje zuba bi mogli biti znakovi oštećenja kosti čeljusti (osteonekroze).

Vrlo česte nuspojave (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba):

· bol u kostima, zglobovima i/ili mišićima koja je ponekad teška,

· nedostatak zraka,

· proljev.

Česte nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba):

· niska razina fosfata u krvi (hipofosfatemija),

· ispadanje zuba,

· prekomjerno znojenje,

· u bolesnika s uznapredovalim rakom: razvoj drugog oblika raka.

Manje česte nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba):

· visoke razine kalcija u krvi (hiperkalcijemija) nakon prestanka liječenja u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti,

· nova ili neobična bol u Vašem kuku, preponama ili bedru (to mogu biti rani simptomi mogućeg prijeloma bedrene kosti),

· osip koji se može pojaviti na koži ili rane u ustima (izbijanje lihenoidnih kožnih promjena uzrokovano lijekom).

Rijetke nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba):

· alergijske reakcije (npr. piskanje ili poteškoće s disanjem, oticanje lica, usana, jezika, grla ili drugih dijelova tijela; osip, svrbež ili koprivnjača na koži). U rijetkim slučajevima alergijske reakcije mogu biti teške.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

· Obratite se Vašem liječniku ako imate bol u uhu, iscjedak iz uha i/ili infekciju uha. To mogu biti znakovi oštećenja kosti u uhu.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP“/„Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati napunjenu štrcaljku u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjenu štrcaljku možete ostaviti izvan hladnjaka kako bi prije injiciranja postigla sobnu temperaturu (do 25 °C). Ovo će injekciju učiniti ugodnijom. Jednom kada je napunjena štrcaljka ostavljena kako bi postigla sobnu temperaturu (do 25 °C) ne stavljajte je natrag u hladnjak; mora se iskoristiti unutar 30 dana.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što XGEVA sadrži

- Djelatna tvar je denosumab. Jedna napunjena štrcaljka sadrži 120 mg denosumaba u 1 ml otopine (što odgovara 120 mg/ml).

- Pomoćne tvari su ledena acetatna kiselina, natrijev hidroksid, sorbitol (E420), L-fenilalanin, polisorbat 20 i voda za injekcije.

Kako XGEVA izgleda i sadržaj pakiranja

XGEVA je otopina za injekciju (injekcija).

XGEVA je bistra, bezbojna do blago žuta otopina. Može sadržavati prozirne do bijele proteinske čestice u tragovima.

Svako pakiranje sadrži jednu, tri ili četiri napunjene štrcaljke za jednokratnu primjenu sa štitnikom za iglu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Amgen Europe B.V.

Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nizozemska

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Amgen Europe B.V.

Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nizozemska

Proizvođač Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v.

Tél/Tel: +32 (0)2 7752711

Bъlgariя

Amdžen Bъlgariя EOOD Tel.: +359 (0)2 424 7440

Česká republika Amgen s.r.o.

Tel: +420 221 773 500

Danmark

Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500

Deutschland Amgen GmbH

Tel.: +49 89 1490960

Lietuva

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 5 219 7474

Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 (0)2 7752711

Magyarország Amgen Kft.

Tel.: +36 1 35 44 700

Malta Amgen S.r.l. Italy

Tel: +39 02 6241121

Nederland Amgen B.V.

Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553

Ελλάδα

Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ: +30 210 3447000

España Amgen S.A.

Tel: +34 93 600 18 60

France Amgen S.A.S.

Tél: +33 (0)9 69 363 363

Hrvatska Amgen d.o.o.

Tel: +385 (0)1 562 57 20

Ireland

Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia Amgen S.r.l.

Tel: +39 02 6241121

Kύπρος

C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741 741

Latvija

Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

Norge Amgen AB

Tlf: +47 23308000

Österreich Amgen GmbH

Tel: +43 (0)1 50 217

Polska

Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000

Portugal

Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 4220606

România

Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000

Slovenija

AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767

Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49

Suomi/Finland

Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland

Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Sverige Amgen AB

Tel: +46 (0)8 6951100

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Upute za uporabu