Wyost*

Prevencija koštanih događaja (engl. skeletal related events, SRE) (patološke frakture, zračenje kosti, kompresija leđne moždine ili operacija kosti) u odraslih s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti (vidjeti dio 5.1).

Liječenje odraslih i koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti koji je neresektabilan ili gdje kirurška resekcija može rezultirati teškim morbiditetom.

Wyost se treba primjenjivati pod nadzorom zdravstvenog radnika.

Doziranje

Nadomjestak najmanje 500 mg kalcija i 400 IU vitamina D dnevno nužan je u svih bolesnika, osim u slučaju prisutne hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnicima koji su liječeni lijekom Wyost treba dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnika.

Prevencija koštanih događaja kod odraslih osoba (SRE) s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti

2

Preporučena doza je 120 mg primijenjeno kao jedna supkutana injekcija jedanput svaka 4 tjedna, u bedro, abdomen ili nadlakticu.

Gigantocelularni tumor kosti

Preporučena doza lijeka Wyost je 120 mg primijenjeno kao jedna supkutana injekcija jedanput

svaka 4 tjedna, u bedro, abdomen ili nadlakticu, s dodatnim dozama od 120 mg 8. i 15. dana liječenja prvog mjeseca terapije.

Bolesnici u ispitivanju faze II koji su bili podvrgnuti kompletnoj resekciji gigantocelularnog tumora kosti, primali su terapiju dodatnih 6 mjeseci nakon operacije sukladno protokolu ispitivanja.

Kod bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti potrebno je provoditi procjenu u redovitim intervalima kako bi se odredilo da li i dalje imaju korist od liječenja. Nije se vršila procjena učinka prekida ili obustave liječenja kod bolesnika kod kojih je bolest kontrolirana lijekom Wyost, međutim, ograničeni podaci u tih bolesnika ne ukazuju na povratni (engl. rebound) učinak nakon obustave liječenja.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4 za preporuke u vezi praćenja razina kalcija, 4.8 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost denosumaba nisu ispitivani u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Stariji bolesnici (dob ≥ 65)

Prilagodba doze nije potrebna kod starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Wyost nisu ustanovljene kod pedijatrijskih bolesnika (u dobi < 18) osim kod koštano sazrelih adolescenata (12-17 godina starosti) s gigantocelularnim tumorom kosti.

Ne preporučuje se primjena lijeka Wyost u pedijatrijskih bolesnika (u dobi < 18) osim kod koštano sazrelih adolescenata (12-17 godina starosti) s gigantocelularnim tumorom kosti (vidjeti dio 4.4).

Liječenje koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti koji je neresektabilan ili gdje kirurška resekcija može rezultirati teškim morbiditetom: doziranje je isto kao u odraslih.

Inhibicija aktivirajućeg receptora nuklearnog faktora κB (engl. receptor activator of nuclear factor, RANK) / RANK liganda (engl. receptor activator of nuclear factor ligand, RANKL) u ispitivanjima na životinjama povezana je s inhibicijom rasta kostiju i izostankom izbijanja zubi, a ove su promjene bile djelomično reverzibilne nakon prestanka RANKL inhibicije (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Za supkutanu primjenu.

Za upute za uporabu, rukovanje i odlaganje vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teška, neliječena hipokalcijemija (vidjeti dio 4.4).

Nezacijeljene lezije nakon stomatološkog ili oralnog kirurškog zahvata.

3

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Nadomjestak kalcija i vitamina D

Nadomjesci kalcija i vitamina D potrebni su u svih bolesnika osim u slučajevima hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.2).

Hipokalcijemija

Prethodno postojeća hipokalcijemija mora biti korigirana prije početka liječenja lijekom Wyost. Hipokalcijemija se može pojaviti bilo kada tijekom terapije lijekom Wyost. Praćenje razine kalcija preporuča se provesti (i) prije prve doze lijeka Wyost, (ii) unutar dva tjedna od prve doze, (iii) ukoliko se pojavi sumnja na simptome hipokalcijemije (vidjeti dio 4.8. za simptome). Dodatno praćenje razine kalcija potrebno je razmotriti tijekom terapije u bolesnika s čimbenicima rizika za hipokalcijemiju ili ukoliko postoji indikacija temeljena na kliničkom statusu bolesnika.

Bolesnike je potrebno potaknuti da prijave simptome koji ukazuju na hipokalcijemiju. U slučaju pojave hipokalcijemije tijekom primjene lijeka Wyost, može biti nužna dodatna primjena nadomjestaka kalcija i dodatno praćenje.

Nakon puštanja lijeka u promet zabilježena je teška simptomatska hipokalcijemija (uključujući i smrtne slučajeve) (vidjeti dio 4.8), gdje se većina slučajeva pojavila u prvim tjednima nakon početka liječenja, iako se mogu pojaviti i kasnije.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili bolesnici koji su na dijalizi imaju povećan rizik za razvoj hipokalcijemije. Rizik od razvoja hipokalcijemije, te pratećeg porasta paratiroidnog hormona povećava se s povećanjem stupnja oštećenja funkcije bubrega. Redovito praćenje razine kalcija je posebno važno u ovih bolesnika.

Osteonekroza čeljusti (ONČ)

ONČ je prijavljen često u bolesnika koji su primali denosumab (vidjeti dio 4.8).

Početak liječenja/novi ciklus liječenja treba odgoditi u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima. Prije liječenja denosumabom preporuča se obaviti stomatološki pregled s preventivnim stomatološkim liječenjem i individualnu procjenu koristi i rizika.

Prilikom procjene rizika za razvoj ONČ kod bolesnika, potrebno je uzeti u obzir sljedeće faktore rizika:

· potentnost lijeka koji inhibira resorpciju kostiju (viši rizik za visoko potentne spojeve), put primjene (viši rizik za parenteralnu primjenu) i kumulativnu dozu terapije za resorpciju kostiju.

· rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

· istodobne terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata.

· lošu oralnu higijenu, bolesti parodonta, slabo prianjajuće zubne proteze, postojeće dentalne bolesti, invazivne stomatološke zahvate (npr. vađenje zuba).

Sve bolesnike treba poticati na održavanje dobre higijene usne šupljine, odlazak na redovite stomatološke preglede i da odmah prijave bilo kakve simptome vezane uz usnu šupljinu kao što su klimanje zubi, bol ili oticanje, ili nezarastanje rana ili iscjedak tijekom liječenja denosumabom.

4

Tijekom liječenja invazivne stomatološke zahvate treba provesti tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene lijeka Wyost.

Potrebno je izraditi plan zbrinjavanja za bolesnike koji razviju ONČ, u bliskoj suradnji između liječnika i stomatologa, odnosno oralnog kirurga koji ima iskustva s ONČ. Potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Wyost dok se stanje ne riješi ili se dodatni čimbenici rizika ne ublaže, gdje je moguće.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala je bila prijavljena kod primjene denosumaba. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju denosumab, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipične frakture femura

Atipične femoralne frakture zabilježene su u bolesnika koji primaju denosumab (vidjeti dio 4.8). Atipične femoralne frakture mogu se pojaviti uz slabu ozljedu ili bez ozljede u subtrohanternoj i dijafizealnoj regiji femura. Specifični nalazi radioloških pretraga opisuju te događaje. Atipične femoralne frakture zabilježene su i kod bolesnika s određenim komorbiditetnim stanjima (npr. nedostatak vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija) i uz upotrebu određenih lijekova (npr. bisfosfonati, glukokortikoidi, inhibitori protonske pumpe). Ti su se događaji također pojavili bez terapije za liječenje poremećaja koštane resorpcije. Slične frakture zabilježene u kombinaciji s bisfosfonatima često su bile obostrane, stoga se u bolesnika liječenih denosumabom koji su zadobili frakturu tijela femoralne kosti treba pregledati i nasuprotni femur. Prekid liječenja lijekom Wyost kod bolesnika za koje se sumnja da imaju atipičnu femoralnu frakturu treba razmotriti na temelju individualne procjene koristi i rizika za svakog bolesnika. Tijekom liječenja denosumabom bolesnike treba savjetovati da prijave novu ili neobičnu bol u području bedara, kuka ili prepona. Bolesnike s takvim simptomima treba pregledati radi nepotpune femoralne frakture.

Hiperkalcijemija nakon prekida liječenja u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti i bolesnika sa skeletom u razdoblju rasta

Klinički značajna hiperkalcijemija koja je zahtijevala hospitalizaciju i koju je dodatno komplicirala akutna ozljeda bubrega prijavljena je u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti liječenih denosumabom tjednima do mjesecima nakon prekida liječenja.

Nakon prekida liječenja potrebno je pratiti bolesnike radi znakova i simptoma hiperkalcijemije, razmotriti periodičku procjenu kalcija u serumu i ponovno procijeniti potrebu za nadomjeskom kalcija i vitamina D u bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Wyost se ne preporučuje kod bolesnika sa skeletom u razdoblju rasta (vidjeti dio 4.2). Klinički značajna hiperkalcijemija također je prijavljena u ovoj skupini bolesnika tjednima do mjesecima nakon prekida liječenja.

Ostalo

Tijekom liječenja lijekom Wyost bolesnike ne bi trebalo istodobno liječiti drugim lijekovima koji sadrže denosumab (za liječenje osteoporoze).

Tijekom liječenja lijekom Wyost bolesnici ne bi trebali istodobno uzimati bisfosfonate.

Maligna bolest kod gigantocelularnog tumora kosti ili progresija u metastatsku bolest nije čest događaj i poznati je rizik u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti. Bolesnici se moraju pratiti radi radioloških pokazatelja maligne bolesti, nove radiolucencije ili osteolize. Dostupni klinički podaci ne

5

ukazuju na povećan rizik od maligne bolesti u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti koji se liječe denosumabom.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 78,9 mg sorbitola u jednoj bočici. Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 120 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

U kliničkim ispitivanjima denosumab je primjenjivan u kombinaciji sa standardnim lijekovima za liječenje raka te u bolesnika koji su prethodno primali bisfosfonate. Nisu potvrđene nikakve klinički relevantne promjene u najnižoj serumskoj koncentraciji i farmakodinamici denosumaba (urinarni

N-telopeptid prilagođen za kreatinin, uNTx/Cr) kod istodobne primjene kemoterapije i/ili hormonske terapije ili kod prethodne intravenske izloženosti bisfosfonatima.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni denosumaba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se primjena lijek Wyost tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Žene se mora savjetovati da ne zatrudne za vrijeme liječenja i barem 5 mjeseci po završetku liječenja lijekom Wyost. Bilo koji učinak lijeka Wyost će vjerojatno biti veći tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće budući da monoklonska protutijela prolaze kroz placentu linearno kako trudnoća napreduje, s najvećim prijenosom tijekom trećeg tromjesečja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se denosumab u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Ispitivanja s knockout miševima upućuju na to da izostanak RANKL-a tijekom trudnoće može omesti sazrijevanje mliječnih žlijezda što dovodi do postporođajnih problema s laktacijom (vidjeti dio 5.3). Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili suzdržati se od liječenja lijekom Wyost uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/dojenče i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o učincima denosumaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Wyost ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sveukupan sigurnosni profil konzistentan je za sve odobrene indikacije za lijek Wyost.

6

Hipokalcijemija je vrlo često prijavljivana nakon primjene denosumaba, većinom unutar prva 2 tjedna. Hipokalcijemija može biti teška i simptomatska (vidjeti dio 4.8 - opis izdvojenih nuspojava). Smanjenja razine kalcija u serumu općenito su se uspješno liječila nadomjeskom kalcija i vitamina D. Najčešća nuspojava denosumaba je mišićno-koštana bol. Slučajevi osteonekroze čeljusti (vidjeti

dio 4.4 i dio 4.8 - opis odabranih nuspojava) opaženi su često u bolesnika koji uzimaju denosumab.

Tablični popis nuspojava

Za klasifikaciju nuspojava temeljenih na stopi incidencija u četiri klinička ispitivanja faze III, dva klinička ispitivanja faze II i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti tablicu 1) korištena je sljedeća konvencija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih

podataka). Unutar svake kategorije učestalosti i klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema padajućoj ozbiljnosti.

U kliničkim ispitivanjima nema iskustva s predoziranjem. Denosumab je u kliničkim ispitivanjima primjenjivan u dozama do 180 mg svaka 4 tjedna i 120 mg tjedno tijekom 3 tjedna.

10

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kosti – ostali lijekovi koji djeluju na koštanu strukturu i mineralizaciju, ATK oznaka: M05BX04

Wyost je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

RANKL postoji kao transmembranski ili topljivi protein. RANKL je nužan za stvaranje, funkciju i preživljavanje osteoklasta, jedinog tipa stanica odgovornog za resorpciju kosti. Pojačana aktivnost osteoklasta, stimulirana RANKL-om ključni je posrednik u uništavanju kosti kod metastatskih bolesti kosti i multiplog mijeloma. Denosumab je ljudsko monoklonsko protutijelo (IgG2) koje cilja i veže se s jakim afinitetom i specifičnošću za RANKL sprečavajući da dođe do interakcije RANKL/RANK koja rezultira smanjenjem broja i funkcije osteoklasta time smanjujući resorpciju kosti i rakom izazvanu destrukciju kosti.

Gigantocelularne tumore kosti karakteriziraju neoplastične stromalne stanice koje eksprimiraju RANK ligand i gigantske stanice nalik osteoklastima koje eksprimiraju RANK. U bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti, denosumab se veže na RANK ligand i značajno smanjuje broj ili eliminira gigantske stanice nalik osteoklastima. Posljedično, smanjuje se osteoliza, te se proliferativna tumorska stroma postepeno zamijenjuje ne-proliferativnim diferenciranim gustim novim koštanim tkivom.

Farmakodinamički učinci

1258062482792U kliničkim ispitivanjima faze II u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti, supkutana (s.c.) primjena doze denosumaba svaka 4 tjedna ili svakih 12 tjedana rezultirala je brzim smanjenjem biljega resorpcije kosti (uNTx/Cr, serumski ukriženi C-telopeptid kolagena tipa I [engl. cross-linked C-telopeptide of type I collagen, CTx]), s medijanom smanjenja od približno 80% za uNTx/Cr unutar 1 tjedna bez obzira na prethodnu terapiju bisfosfonatima i početne vrijednosti uNTx/Cr. U kliničkim ispitivanjima faze III u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti, medijan smanjenja uNTx/Cr od otprilike 80% zadržan je tijekom 49 tjedana liječenja denosumabom (120 mg svaka 4 tjedna).

Imunogenost

Tijekom liječenja denosumabom mogu se razviti protutijela protiv denosumaba. Nije uočena vidljiva korelacija između razvoja protutijela i farmakokinetike, kliničkog odgovora ili nuspojava.

Klinička djelotvornost i sigurnost u bolesnika s koštanim metastazama solidnih tumora

Djelotvornost i sigurnost 120 mg denosumaba primijenjenog s.c. svaka 4 tjedna ili 4 mg zoledronatne kiseline (doza prilagođena za smanjenu funkciju bubrega) primijenjene i.v. (intravenski) svaka

4 tjedna uspoređene su u tri randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana ispitivanja u bolesnika koji do tada nisu primali intravenski bisfosfonat, s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti: odrasli s rakom dojke (Ispitivanje 1), drugim solidnim tumorima ili multiplim mijelomom (Ispitivanje 2) i rakom prostate rezistentnim na kastraciju (Ispitivanje 3). U sklopu ovih aktivno kontroliranih ispitivanja sigurnost je procijenjena u 5931 bolesnika. Bolesnici s anamnezom ONČ-a ili osteomijelitisa čeljusti, s aktivnom bolešću zubi ili čeljusti koja zahtijeva oralnu operaciju, oni s nezacijeljenom stomatološkom/oralnom operacijom ili koji planiraju invazivne stomatološke zahvate nisu bili prikladni za uključivanje u ova ispitivanja. Primarne i sekundarne mjere ishoda bile su pojavnost jednog ili više SRE. U kliničkim ispitivanjima koja su pokazala superiornost denosumaba u usporedbi sa zoledronatnom kiselinom, bolesnicima je ponuđen denosumab u sklopu faze otvorenog,

11

unaprijed specificiranog dvogodišnjeg nastavka liječenja. Koštani događaj je definiran kao bilo koje od sljedećeg: patološka fraktura (kralježnička ili ne-kralježnička), terapija zračenjem kosti (uključujući primjenu radioizotopa), operacija kosti ili kompresija leđne moždine.

Denosumab je smanjio rizik od pojave koštanih događaja i pojave multiplih SRE (prvih i sljedećih) u bolesnika s koštanim metastazama solidnih tumora (vidjeti tablicu 2).

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene, bioraspoloživost je iznosila 62%.

Biotransformacija

Denosumab je sastavljen isključivo od aminokiselina i ugljikohidrata kao prirodni imunoglobulin te je mala vjerojatnost za njegovu eliminaciju putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Za njegov

16

metabolizam i eliminaciju očekuje se da će slijediti puteve klirensa imunoglobulina što će rezultirati razgradnjom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

U bolesnika s uznapredovalim rakom koji su primali višestruke doze od 120 mg svaka 4 tjedna primijećena je približno dvostruka akumulacija serumskih koncentracija denosumaba, a stanje dinamičke ravnoteže je postignuto u roku od 6 mjeseci, u skladu s vremenski neovisnom farmakokinetikom. U bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali 120 mg svaka 4 tjedna medijan najnižih postignutih razina varirao je manje od 8% između 6. i 12. mjeseca. U bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti koji su primali 120 mg svaka 4 tjedna, s udarnom dozom 8. i 15. dana, razine stanja dinamičke ravnoteže postignute su unutar prvog mjeseca liječenja. Između 9. i 49. tjedna medijan najnižih postignutih razina varirao je za manje od 9%. U bolesnika u kojih je prekinuto davanje 120 mg svaka 4 tjedna, prosječni poluvijek iznosio je 28 dana (raspon od 14 do 55 dana).

Populacijska analiza farmakokinetike nije pokazala klinički značajne promjene u sistemskoj izloženosti denosumabu u stanju dinamičke ravnoteže s obzirom na dob (18 do 87 godina), rasu/etničku pripadnost (sudjelovali crnci, latinoamerikanci, azijati i bijelci), spol, tipove solidnih tumora ili u bolesnika s multiplim mijelomom. Povećanje tjelesne težine povezano je sa smanjenjem sistemske izloženosti i obrnuto. Promjene nisu smatrane klinički značajnima budući da su farmakodinamički učinci procjenjivani na temelju biljega koštane pregradnje bili ujednačeni kod širokog raspona tjelesnih težina.

Linearnost/nelinearnost

Denosumab je pokazao nelinearnu farmakokinetiku za dozu u širokom rasponu doza, ali približno dozno-proporcionalno povećanje u izloženosti za doze od 60 mg (ili 1 mg/kg) i više. Nelinearnost je vjerojatno posljedica zasićenja ciljno posredovanog puta eliminacije važnog za niske koncentracije.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanjima s denosumabom (60 mg, n = 55 i 120 mg, n = 32) u bolesnika bez uznapredovalog raka, ali s različitim stupnjevima bubrežne funkcije, uključujući bolesnike na dijalizi, stupanj oštećenja funkcije bubrega nije imao nikakvog učinka na farmakokinetiku denosumaba, te stoga prilagodba doze kod oštećenja funkcije bubrega nije potrebna. Nije potrebno pratiti funkciju bubrega prilikom doziranja denosumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Općenito, monoklonska protutijela ne eliminiraju se putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre utjecalo na farmakokinetiku denosumaba.

Starija populacija

Nisu primijećene ukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti između gerijatrijskih bolesnika i mlađih bolesnika. Kontrolirana klinička ispitivanja denosumaba u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti starijih od 65 godina pokazala su sličnu djelotvornost i sigurnost u starijih i mlađih bolesnika. Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

U koštano sazrelih adolescenata (12-17 godina starosti) s gigantocelularnim tumorom kosti koji su primali 120 mg svaka 4 tjedna s udarnom dozom 8. i 15. dana, farmakokinetika denosumaba bila je slična onoj primijećenoj u odraslih bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti (engl. giant-cell tumour of bone, GCTB) .

17

Budući da je biološka aktivnost denosumaba u životinja specifična kod nehumanih primata, korištene su procjene genetski modificiranih (knockout) miševa ili drugi biološki inhibitori RANK/RANKL puta, kao što su OPG-Fc (osteoprotegerin-Fc) i RANK-Fc, za procjenu farmakodinamičkih svojstava denosumaba na modelima glodavaca.

U mišjim modelima koštanih metastaza estrogen receptor pozitivnog i negativnog humanog raka dojke, raka prostate i raka pluća nemalih stanica, OPG-Fc smanjio je osteolitičke, osteoblastičke i osteolitičke/osteoblastičke lezije, odgodio stvaranje de novo koštanih metastaza te reducirao rast koštanog tumora. Kada je kod ovih modela OPG-Fc kombiniran s hormonskom terapijom (tamoksifen) ili kemoterapijom (docetaksel), postojala je dodatna inhibicija rasta koštanog tumora kod raka dojke, prostate i pluća. U mišjem modelu za indukciju tumora mliječnih žlijezda RANK-Fc smanjio je hormonski induciranu proliferaciju epitela mliječnih žlijezda i odgodio nastanak tumora.

Standardni testovi za ispitivanje genotoksičnog potencijala denosumaba nisu rađeni budući da takvi testovi nisu relevantni za ovu molekulu. Međutim, s obzirom na njegove osobine, nije vjerojatno da denosumab ima bilo kakav genotoksični potencijal.

Kancerogeni potencijal denosumaba nije procijenjen u dugotrajnim ispitivanjima na životinjama.

U ispitivanju toksičnosti s jednostrukom i ponovljenom dozom kod cynomolgus majmuna, doze denosumaba koje rezultiraju od 2,7 do 15 puta većom sistemskom izloženošću od preporučene doze za ljude nisu imale utjecaja na kardiovaskularnu fiziologiju, plodnost u mužjaka ili ženki te nisu izazivale specifičnu toksičnost za ciljne organe.

U ispitivanju kod cynomolgus majmuna kod kojih je primijenjen denosumab tijekom razdoblja koje odgovara prvom tromjesečju trudnoće, doze denosumaba koje rezultiraju 9 puta većom sistemskom izloženošću od preporučene doze za ljude nisu inducirale toksičnost kod majke ili oštećenje fetusa tijekom razdoblja koje odgovara prvom tromjesečju, iako limfni čvorovi kod fetusa nisu ispitivani.

U drugom ispitivanju na cynomolgus majmunima koji su tijekom gestacije bili izloženi dozama denosumaba koje rezultiraju 12 puta većom sistemskom izloženošću od preporučene doze za ljude, zabilježeno je povećanje broja mrtvorođenčadi i postnatalne smrtnosti; abnormalan rast kostiju koji je rezultirao smanjenom čvrstoćom kostiju, smanjenom hematopoezom i poremećajem rasporeda zuba; nedostatkom perifernih limfnih čvorova i smanjenim neonatalnim rastom. Za reproduktivne učinke nije utvrđena razina pri kojoj nema štetnih učinaka. Tijekom perioda od 6 mjeseci nakon poroda došlo je do oporavka promjena povezanih s kostima te nije bilo učinka na izbijanje zuba. Međutim, ostao je učinak na limfne čvorove i poremećen raspored zuba te je zamijećena minimalna do umjerena mineralizacija u više tkiva kod jedne životinje (povezanost s liječenjem nije utvrđena). Nije bilo dokaza o štetnosti za majku prije poroda; nuspojave vezane za majku pojavile su se rijetko tijekom poroda. Razvoj mliječnih žlijezda u majke bio je normalan.

U pretkliničkim ispitivanjima kvalitete kosti kod majmuna dugotrajno izloženih denosumabu smanjenja u koštanoj pregradnji bila su povezana s poboljšanjem snage kostiju i normalnom histologijom kosti.

U mužjaka miševa genetski modificiranih za ekspresiju huRANKL (knock-in miševi) koji su bili podvrgnuti transkortikalnoj frakturi denosumab je odgodio uklanjanje hrskavice i remodeliranje frakturnog kalusa u usporedbi s kontrolom, ali biomehanička snaga nije bila smanjena.

U nekliničkim ispitivanjima kod knockout miševa bez RANK ili RANKL izostala je laktacija zbog inhibicije sazrijevanja mliječnih žlijezda (razvoj lobulo-alveolarne žlijezde u trudnoći) i utvrđeno je oštećenje formiranja limfnih čvorova. Kod novorođenih RANK/RANKL knockout miševa utvrđeno je smanjenje tjelesne težine, smanjen rast kostiju, promjene u pločama rasta i izostanak izbijanja zuba. Smanjen rast kostiju, promjene u pločama rasta i narušeno izbijanja zuba također su primijećeni u ispitivanjima novorođenih štakora koji su primali RANKL inhibitore, a ove su promjene bile

18

djelomično reverzibilne nakon prestanka davanja RANKL inhibitora. Adolescenti primata koji su primali denosumab u dozi od 2,7 i 15 puta većoj (doza 10 i 50 mg/kg) od kliničke izloženosti, imali su abnormalne ploče rasta. Dakle liječenje denosumabom može narušiti rast kostiju u djece s otvorenim pločama rasta te može inhibirati izbijanje zuba.

acetatna kiselina, ledena* sorbitol (E 420) polisorbat 20

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)* kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

* acetatni pufer dobiva se miješanjem acetatne kiseline s natrijevim hidroksidom

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine.

Jednom kada se izvadi iz hladnjaka, Wyost se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) do 30 dana, u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Mora se iskoristiti u roku od tih 30 dana.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

1,7 ml otopine u bočici za jednokratnu primjenu (staklo tip I) s čepom (elastomer obložen fluoropolimerom) i aluminijskim prstenom s „flip-off“ kapicom.

Pakiranja od, 1, 3 ili 4 bočice. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

· Prije primjene, Wyost otopinu je potrebno vizualno pregledati. Nemojte injicirati otopinu ako je mutna ili sadrži vidljive čestice.

· Ne smije se tresti.

· Kako bi se izbjegao neugodan osjećaj na mjestu injiciranja, ostavite bočicu da postigne sobnu temperaturu (do 25°C) prije injiciranja te injicirajte polagano.

· Potrebno je injicirati čitav sadržaj bočice.

· Za primjenu denosumaba preporučuje se igla veličine 27 G.

· U bočicu se ne smije ponovno ubadati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

19

Wyost sadrži denosumab, protein (monoklonsko protutijelo) koji usporava razaranje kosti uzrokovano širenjem raka na kosti (koštane metastaze) ili gigantocelularnim tumorom kosti.

Wyost se primjenjuje u odraslih osoba koje boluju od uznapredovalog raka za sprečavanje ozbiljnih komplikacija uzrokovanih koštanim metastazama (primjerice, prijelom kosti, pritisak na leđnu moždinu ili potreba za terapijom zračenjem ili operacijom).

Wyost se također primjenjuje za liječenje gigantocelularnog tumora kosti koji se ne može liječiti operacijom ili gdje operacija nije najbolji izbor, u odraslih i adolescenata kod kojih su kosti završile s rastom.

Nemojte primjenjivati lijek Wyost

- ako ste alergični na denosumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Vaš zdravstveni radnik neće Vam dati lijek Wyost ukoliko imate vrlo nisku razinu kalcija u krvi koja nije liječena.

Vaš zdravstveni radnik neće Vam dati lijek Wyost ukoliko imate nezacijeljene rane nakon stomatološkog ili oralnog kirurškog zahvata.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego počnete primjenjivati lijek Wyost.

Nadomjestak kalcija i vitamina D

Potrebno je uzimati nadomjeske kalcija i vitamina D tijekom liječenja lijekom Wyost osim u slučaju povišene razine kalcija u krvi. O tome ćete se posavjetovati s liječnikom. U slučaju niske razine kalcija u krvi, liječnik se može odlučiti za nadomjestak kalcija prije početka liječenja lijekom

Wyost.

Niska razina kalcija u krvi

Obavezno se obratite svom liječniku ako primijetite spazme, trzanje ili grčeve u mišićima i/ili obamrlost ili trnce u prstima ruku, nogu ili oko usta i/ili napadaje, smetenost ili gubitak svijesti tijekom liječenja lijekom Wyost. Možda Vam je razina kalcija u krvi snižena.

Oštećenje funkcije bubrega

Obavijestite svog liječnika ukoliko imate ili ste imali ozbiljnih problema s bubrezima, zatajenje bubrega ili Vam je bila potrebna dijaliza budući da ta stanja mogu povećati rizik od snižene razine kalcija u krvi, posebno ako ne uzimate nadomjeske kalcija.

Problemi s usnom šupljinom, zubima ili čeljusti

Nuspojava zvana osteonekroza čeljusti (oštećenje kosti čeljusti) je često prijavljivana (može se pojaviti u do 1 na 10 osoba) u bolesnika koji primaju injekcije denosumaba za stanja povezana s rakom. Osteonekroza čeljusti se također može pojaviti nakon prestanka liječenja.

Važno je pokušati spriječiti razvoj osteonekroze čeljusti jer to može biti bolno stanje koje je teško liječiti. Kako bi se smanjio rizik od razvoja osteonekroze čeljusti, trebate poduzeti neke mjere opreza:

· Prije početka liječenja, obavijestite svog liječnika/medicinsku sestru (zdravstvenog radnika) ako imate probleme sa usnom šupljinom ili zubima. Vaš liječnik treba odgoditi početak liječenja ukoliko u ustima imate nezacijeljene rane od stomatoloških zahvata ili oralnog kirurškog zahvata. Vaš liječnik može preporučiti stomatološki pregled prije početka liječenja lijekom Wyost.

· Tijekom lječenja trebate održavati dobru oralnu higijenu i ići na redovite stomatološke preglede. Ako nosite zubnu protezu trebate biti sigurni da dobro prianja.

· Ako ste u tijeku stomatološkog liječenja ili ćete biti podvrgnuti stomatološkom kirurškom zahvatu (npr. vađenje zuba), obavijestite Vašeg liječnika o Vašem stomatološkom liječenju i recite Vašem stomatologu da se liječite lijekom Wyost.

· Odmah se obratite svom liječniku i stomatologu ako primijetite bilo kakve probleme s usnom šupljinom ili zubima kao što su klimanje zubi, bol ili oticanje, nezarastanje rana ili iscjedak, jer to mogu biti znakovi osteonekroze čeljusti.

Bolesnici koji su na kemoterapiji i/ili radioterapiji, koji uzimaju steroide ili antiangiogene lijekove (koriste se za liječenje raka), koji su podvrgnuti stomatološkom kirurškom zahvatu, koji ne posjećuju redovito stomatologa, imaju bolest desni ili koji su pušači, imaju potencijalno veći rizik od razvoja osteonekroze čeljusti.

Neuobičajeni prijelomi bedrene kosti

Kod nekih ljudi dolazi do neuobičajenih prijeloma bedrene kosti tijekom liječenja denosumabom. Obavijestite svog liječnika ukoliko osjetite novu ili neobičnu bol u kuku, preponama ili bedru.

Visoke razine kalcija u krvi nakon prestanka liječenja lijekom Wyost

Kod nekih bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti dolazi do razvoja visokih razina kalcija u krvi tjednima do mjesecima nakon prekida liječenja. Vaš liječnik pratit će vas radi znakova i simptoma visoke razine kalcija nakon što prestanete primati lijek Wyost.

Djeca i adolescenti

Wyost se ne preporučuje u djece i adolescenata mlađih od 18 godina, osim kod adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti čije su kosti završile s rastom. Primjena denosumaba u djece i adolescenata koji boluju od drugih oblika raka koji su se proširili na kosti nije ispitana.

Drugi lijekovi i lijek Wyost

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Ovo uključuje i one lijekove koje ste nabavili bez recepta. Posebno je važno da kažete svom liječniku ako se liječite

· drugim lijekom koji sadrži denosumab

· bisfosfonatima

Ne smijete uzimati lijek Wyost zajedno s lijekovima koji sadrže denosumab ili bisfosfonate.

Trudnoća i dojenje

Primjena denosumaba nije ispitana u trudnica. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne preporučuje se korištenje lijeka Wyost u trudnoći. Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja lijekom Wyost i još najmanje 5 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Wyost.

Ako zatrudnite tijekom liječenja s lijekom Wyost ili za manje od 5 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Wyost, molimo Vas obavijestite o tome svog liječnika.

Nije poznato izlučuje li se denosumab u majčino mlijeko. Obavijestite svog liječnika ako dojite ili planirate dojiti. Uz pomoć svog liječnika odlučit ćete hoćete li prestati dojiti ili ćete prestati primjenjivati lijek Wyost, uzimajući u obzir koristi od dojenja za dijete i korist od primjene lijeka Wyost za majku.

Ako dojite tijekom liječenja s lijekom Wyost molimo Vas obavijestite svog liječnika o tome.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije uzimanja bilo kojeg lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Wyost ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Wyost sadrži sorbitol

Ovaj lijek sadrži 78,9 mg sorbitola u jednoj bočici.

Wyost sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 120 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Wyost se treba primjenjivati pod nadzorom zdravstvenog radnika.

Preporučena doza lijeka Wyost je 120 mg primijenjeno kao jedna injekcija pod kožu (potkožno) svaka 4 tjedna. Wyost će Vam biti ubrizgan u bedro, trbuh ili nadlakticu. Ukoliko se liječite zbog gigantocelularnog tumora kosti, primit ćete dodatnu dozu 1 tjedan i 2 tjedna nakon prve doze.

Nemojte tresti.

Potrebno je uzimati nadomjeske kalcija i vitamina D tijekom liječenja lijekom Wyost osim ako imate višak kalcija u krvi. O tome će Vas savjetovati liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovoga lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Molimo odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma tijekom liječenja lijekom Wyost (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba):

· spazme, trzanje mišića, grčeve u mišićima, obamrlost ili trnce u prstima ruku ili nogu ili oko usta i/ili napadaje, smetenost ili gubitak svijesti. To bi mogli biti znakovi snižene razine kalcija u krvi. Niska razina kalcija u krvi može također dovesti do promjene u srčanom ritmu koja se naziva produljenje QT intervala i može se utvrditi elektrokardiogramom (EKG).

Molimo odmah obavijestite svog liječnika ili stomatologa ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma tijekom liječenja lijekom Wyost ili nakon prestanka liječenja (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba):

· trajna bol u ustima i/ili čeljusti, i/ili oticanje ili nezarastanje rana u ustima ili čeljusti, iscjedak, obamrlost ili osjećaj težine u čeljusti ili klimanje zuba bi mogli biti znakovi oštećenja kosti čeljusti (osteonekroze).

Vrlo česte nuspojave (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba):

· bol u kostima, zglobovima i/ili mišićima koja je ponekad teška,

· nedostatak zraka,

· proljev.

Česte nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba):

· niska razina fosfata u krvi (hipofosfatemija),

· ispadanje zuba,

· prekomjerno znojenje,

· u bolesnika s uznapredovalim rakom: razvoj drugog oblika raka.

Manje česte nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba):

· visoke razine kalcija u krvi (hiperkalcijemija) nakon prestanka liječenja u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti,

· nova ili neobična bol u Vašem kuku, preponama ili bedru (to mogu biti rani simptomi mogućeg prijeloma bedrene kosti),

· osip koji se može pojaviti na koži ili rane u ustima (izbijanje lihenoidnih kožnih promjena uzrokovano lijekom).

Rijetke nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba):

· alergijske reakcije (npr. piskanje ili poteškoće s disanjem, oticanje lica, usana, jezika, grla ili drugih dijelova tijela; osip, svrbež ili koprivnjača na koži). U rijetkim slučajevima alergijske reakcije mogu biti teške.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

· Obratite se svom liječniku ako imate bol u uhu, iscjedak iz uha i/ili infekciju uha. To mogu biti znakovi oštećenja kosti u uhu.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Bočicu možete ostaviti izvan hladnjaka kako bi prije injiciranja postigla sobnu temperaturu (do 25 °C). Ovo će injekciju učiniti ugodnijom. Jednom kada je bočica ostavljena kako bi postigla sobnu temperaturu (do 25 °C), mora se iskoristiti unutar 30 dana.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Wyost sadrži

- Djelatna tvar je denosumab. Jedna bočica sadrži 120 mg denosumaba u 1,7 ml otopine (što odgovara 70 mg/ml).

- Drugi sastojci su ledena acetatna kiselina, sorbitol (E 420), polisorbat 20, natrijev hidroksid, kloridna kiselina i voda za injekcije.

Kako Wyost izgleda i sadržaj pakiranja

Wyost je otopina za injekciju (injekcija).

Wyost je bistra do blago zamućena, bezbojna do blago žućkasta ili blago smećkasta otopina.

Svako pakiranje sadrži 1, 3 ili 4 bočice za jednokratnu upotrebu. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10 6250 Kundl Austrija

Proizvođač

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1526 Ljubljana

Slovenija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Sandoz nv/sa

Tél/Tel: +32 2 722 97 97

Bъlgariя

Sandoz Bъlgariя KČT Tel.: +359 2 970 47 47

Česká republika Sandoz s.r.o.

Tel: +420 234 142 222

Danmark/Norge/Ísland/Sverige Sandoz A/S

Tlf/Sími/Tel: +45 63 95 10 00

Deutschland Hexal AG

Tel: +49 8024 908 0

Eesti

Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: +372 665 2400

Ελλάδα

SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000

España

Sandoz Farmacéutica, S.A. Tel: +34 900 456 856

France Sandoz SAS

Tél: +33 1 49 64 48 00

Hrvatska Sandoz d.o.o.

Tel: +385 1 23 53 111

Ireland Rowex Ltd.

Tel: +353 27 50077

Italia

Sandoz S.p.A. Tel: +39 02 96541

Lietuva

Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Tel: +370 5 2636 037

Luxembourg/Luxemburg Sandoz nv/sa (Belgique/Belgien) Tél/Tel: +32 2 722 97 97

Magyarország Sandoz Hungária Kft. Tel.: +36 1 430 2890

Malta

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Tel: +35699644126

Nederland Sandoz B.V.

Tel: +31 36 52 41 600

Österreich Sandoz GmbH

Tel: +43 5338 2000

Polska

Sandoz Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 209 70 00

Portugal

Sandoz Farmacêutica Lda. Tel: +351 21 000 86 00

România

Sandoz Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 407 51 60

Slovenija

Sandoz farmacevtska družba d.d. Tel: +386 1 580 29 02

Slovenská republika

Sandoz d.d. - organizačná zložka Tel: +421 2 48 200 600

Suomi/Finland Sandoz A/S

Puh/Tel: +358 10 6133 400

Κύπρος

SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000

Latvija

Sandoz d.d. Latvia filiāle Tel: +371 67 892 006

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

United Kingdom (Northern Ireland) Sandoz GmbH (Austria)

Tel: +43 5338 2000

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

· Prije primjene lijeka Wyost otopinu je potrebno vizualno pregledati. Nemojte injicirati otopinu ako je mutna ili sadrži vidljive čestice.

· Nemojte tresti.

· Kako bi se izbjegao neugodan osjećaj na mjestu injekcije, ostavite bočicu da postigne sobnu temperaturu (do 25 °C) prije injiciranja te injicirajte polagano.

· Potrebno je injicirati čitav sadržaj bočice.

· Za primjenu denosumaba preporučuje se igla veličine 27 G.

· U bočicu se ne smije ponovno ubadati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.