Tysabri*

Tysabri je indiciran kao imunomodulacijska monoterapija za visoko aktivnu relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (RRMS) u sljedećih skupina odraslih bolesnika:

· bolesnici u kojih je bolest visoko aktivna usprkos potpunom i odgovarajućem ciklusu liječenja barem jednom terapijom koja mijenja tijek bolesti (engl. disease modifying therapy, DMT) (iznimke i podatke o razdobljima ispiranja lijeka iz organizma vidjeti u dijelovima 4.4 i 5.1)

ili

· bolesnici s teškim brzonapredujućim RRMS-om definiranim s 2 ili više onesposobljavajućih relapsa u jednoj godini i s 1 ili više lezija utvrđenih gadolinijem na magnetskoj rezonanciji (MR) mozga ili sa značajnim povećanjem opterećenja T2 lezijama u odnosu na prethodnu magnetsku rezonanciju.

Liječenje trebaju započeti i neprekidno nadgledati specijalizirani liječnici s iskustvom u dijagnozi i liječenju neuroloških stanja, u ustanovama gdje postoji stalan pristup uređaju za snimanje magnetskom rezonancijom (MR). Bolesnike se mora pratiti zbog ranih znakova i simptoma progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Bolesnici liječeni ovim lijekom moraju dobiti karticu s upozorenjem za bolesnika i moraju biti upućeni u rizike liječenja (vidjeti također uputu o lijeku).

Kada lijek primjenjuje zdravstveni radnik izvan bolničkog okruženja, bolesnik samostalno ili njegovatelj (vidjeti u nastavku), potrebno je osigurati Kontrolni popis za provjeru prije primjene lijeka (vidjeti smjernice za edukaciju u dijelu 4.4 ).

Nakon 2 godine liječenja, bolesnike je potrebno ponovno uputiti u rizike liječenja, osobito u povećan rizik od PML-a, te bolesnike i njihove njegovatelje treba uputiti na rane znakove i simptome PML-a.

Sredstva za zbrinjavanje reakcija preosjetljivosti kao i pristup uređaju za magnetsku rezonanciju moraju biti dostupni. Ograničeni su podaci o supkutanoj formulaciji u populaciji bolesnika koji nisu prethodno primali Tysabri (vidjeti dio 4.4).

23

Neki su bolesnici možda prethodno primali imunosupresive (npr. mitoksantron, ciklofosfamid, azatioprin). Ti lijekovi mogu izazvati produljenu imunosupresiju, čak i nakon prestanka davanja lijeka. Stoga liječnik mora provjeriti da ti bolesnici nisu imunokompromitirani prije početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Preporučena doza za supkutanu primjenu je 300 mg svaka 4 tjedna. Budući da jedna napunjena štrcaljka sadrži 150 mg natalizumaba, potrebno je primijeniti dvije napunjene štrcaljke.

Nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti u bolesnika u kojih nije vidljivo poboljšanje nakon liječenja u trajanju od 6 mjeseci.

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti natalizumaba (intravenska infuzija) prikupljeni su iz dvogodišnjih kontroliranih dvostruko slijepih ispitivanja. Nakon 2 godine nastavak liječenja treba uzeti u obzir tek nakon procjene moguće koristi i rizika. Bolesnike je potrebno ponovno uputiti u čimbenike rizika za PML, kao što je trajanje liječenja, liječenje imunosupresivima prije primanja lijeka i prisutnost antitijela na John Cunningham virus (JCV) (vidjeti dio 4.4).

Ponovljena primjena

Djelotvornost ponovljene primjene lijeka nije ustanovljena (za sigurnost vidjeti dio 4.4).

Svaku promjenu u pogledu puta primjene lijeka treba provesti 4 tjedna nakon prethodne doze.

Posebne populacije

Starije osobe

Ovaj se lijek ne preporučuje za primjenu u bolesnika starijih od 65 godina uslijed nedostatka podataka za ovu populaciju.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Ispitivanja koja bi provjerila učinke oštećenja funkcije bubrega ili jetre nisu provedena.

Na osnovi mehanizma eliminacije i rezultata populacijske farmakokinetike može se zaključiti da za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nije neophodno prilagoditi dozu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1.

Način primjene

Tysabri 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki primjenjuje se samo supkutanom (s.c.) injekcijom. Lijek nije namijenjen za primjenu intravenskom (i.v.) infuzijom.

Dvije napunjene štrcaljke (ukupna doza 300 mg) primjenjuju se jedna za drugom, bez značajnog vremenskog razmaka. Drugu injekciju treba primijeniti najkasnije 30 minuta nakon prve.

Mjesta za primjenu supkutane injekcije su bedro, abdomen (na udaljenosti najmanje 6 cm od pupka) ili stražnji dio nadlaktice (ovo posljednje samo u slučaju kada injekciju primjenjuje zdravstveni radnik ili njegovatelj). Ne smije se primjenjivati u područje tijela gdje je koža nadražena, pocrvenjela, s modricama, inficirana ili ima bilo kakve ožiljke. Tijekom izvlačenja injekcije iz mjesta ubrizgavanja, potrebno je otpustiti klip i ravno izvući iglu. Otpuštanje klipa omogućit će štitniku igle da pokrije iglu.

24

Drugu injekciju treba dati 3 cm dalje od mjesta davanja prve injekcije (upute za primjenu navedene su pri kraju upute o lijeku).

Bolesnike koji prethodno nisu bili liječeni natalizumabom treba promatrati pri primjeni prvih šest doza natalizumaba tijekom primjene injekcije i još 1 sat nakon primjene injekcije zbog mogućih znakova ili simptoma reakcije na injekciju, uključujući preosjetljivost. U bolesnika koji se trenutno liječe natalizumabom i koji su već primili najmanje šest doza, bez obzira na put primjene tih prvih šest doza natalizumaba, 1-satni nadzor pri sljedećim primjenama supkutanih injekcija može se skratiti ili prekinuti prema kliničkoj prosudbi ako bolesnik nije imao nikakve reakcije na injekciju/infuziju.

Primjena izvan bolničkog okruženja

Injekcije natalizumaba koje zdravstveni radnik primjenjuje izvan bolničkog okruženja (npr. kod kuće) dolaze u obzir u bolesnika koji su prethodno dobro podnijeli najmanje šest doza natalizumaba, tj. koji nisu imali reakcije preosjetljivosti. Odluku o tome hoće li bolesnik primati injekcije izvan bolničkog okruženja treba donijeti nakon procjene liječnika specijalista i na temelju njegove preporuke. Zdravstveni radnici trebaju pozorno pratiti moguću pojavu ranih znakova i simptoma PML-a (više informacija o PML-u i smjernice za edukaciju vidjeti u dijelu 4.4).

Lijek primjenjuju bolesnik samostalno ili njegovatelj

Mogućnost da lijek primjenjuje bolesnik samostalno ili da mu ga primjenjuje njegovatelj dolazi u obzir u bolesnika koji su prethodno dobro podnijeli najmanje šest doza natalizumaba, tj. koji nisu imali reakcije preosjetljivosti. Odluku o tome treba donijeti nakon procjene liječnika specijalista i na temelju njegove preporuke.

Bolesnici ili njegovatelji moraju supkutano primijeniti najmanje dvije doze (za svaku dozu dvije injekcije) pod nadzorom zdravstvenog radnika. Mora im se naglasiti da prije primjene svake doze pročitaju Karticu s upozorenjima za bolesnika i pregledaju Kontrolni popis za provjeru prije primjene lijeka. Bolesnike ili njegovatelje potrebno je upozoriti da paze na rane znakove i simptome PML-a (više informacija o PML-u i smjernice za edukaciju vidjeti u dijelu 4.4) i, ako se pojave reakcije preosjetljivosti, da prekinu primjenu i odmah potraže liječničku pomoć.

Nakon prekida liječenja od 3 mjeseca ili dulje, sljedećih šest doza potrebno je primijeniti pod nadzorom zdravstvenog radnika zbog moguće pojave reakcija preosjetljivosti.

Preosjetljivost na natalizumab ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Bolesnici s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitirane bolesnike (uključujući bolesnike koji trenutno primaju terapiju imunosupresivima ili koji su imunokompromitirani zbog prethodnih terapija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)).

Kombinacija s drugim terapijama koje mijenjaju tijek bolesti.

Poznate aktivne zloćudne bolesti, izuzev bolesnika s karcinomom bazalnih stanica kože.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

25

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Primjena ovog lijeka povezana je s povećanim rizikom od PML-a, oportunističke infekcije uzrokovane JC virusom, koja može biti smrtonosna ili može imati za posljedicu tešku onesposobljenost. Uslijed tog povećanog rizika od razvoja PML-a, koristi i rizici liječenja trebaju biti ponovno razmotreni za pojedinog bolesnika od strane liječnika specijalista i bolesnika; bolesnike se mora pratiti u redovitim intervalima tijekom liječenja i treba ih podučiti zajedno s njihovim njegovateljima o ranim znakovima i simptomima PML-a. JC virus također uzrokuje neuronopatiju granularnih stanica uzrokovanu JC virusom (engl. JCV granule cell neuronopathy, JCV GCN) koja je prijavljena u bolesnika liječenih ovim lijekom. Simptomi neuronopatije granularnih stanica uzrokovane JC virusom su slični simptomima PML-a (tj. cerebelarnom sindromu).

Sljedeći čimbenici rizika povezani su s povećanim rizikom od PML-a:

· prisutnost anti-JCV antitijela

· trajanje liječenja, posebice dulje od 2 godine. Nakon 2 godine sve bolesnike treba ponovno informirati o riziku od PML-a kod primjene ovog lijeka.

· liječenje imunosupresivima prije primanja ovog lijeka.

Bolesnici koji su pozitivni na anti-JCV antitijela imaju povećan rizik od razvoja PML-a u usporedbi s bolesnicima koji su negativni na anti-JCV antitijela. U bolesnika koji imaju sva tri čimbenika rizika za PML (npr. koji su pozitivni na anti-JCV antitijela i primali su terapiju ovim lijekom više od 2 godine i prethodno su primali terapiju imunosupresivima), rizik za PML je znatno viši.

U bolesnika liječenih natalizumabom koji su pozitivni na anti-JCV antitijela i koji nisu prethodno uzimali imunosupresive, razina odgovora (indeks) anti-JCV antitijela povezana je s razinom rizika od PML-a.

U bolesnika koji su pozitivni na anti-JCV antitijela pretpostavlja se da je produljeni interval doziranja (engl. Extended Interval Dosing, EID) natalizumaba (uz prosječni interval doziranja od otprilike

6 tjedana) povezan s nižim rizikom od PML-a u usporedbi s odobrenim doziranjem. Ako se primjenjuje produljeni interval doziranja, potreban je oprez jer djelotvornost produljenog intervala doziranja nije utvrđena te povezani omjer koristi i rizika trenutačno nije poznat (vidjeti dio 5.1). Smanjenje rizika od PML-a temelji se na podacima o intravenskom putu primjene. Nisu dostupni klinički podaci o sigurnosti ili djelotvornosti ovog produljenog intervala doziranja za supkutanu primjenu. Za dodatne informacije vidjeti Informacije za liječnike i smjernice za liječenje.

U bolesnika za koje se smatra da su pod visokim rizikom, ovo liječenje treba nastaviti samo ako su koristi veće od rizika. Za procjenu PML rizika u različitih podskupina bolesnika, vidjeti Informaciju za liječnike i smjernice za liječenje.

Testiranje na anti-JCV antitijela

Testiranje seruma na anti-JCV antitijela daje potporne informacije za stratifikaciju rizika liječenja ovim lijekom. Preporučuje se testiranje na serumska anti-JCV antitijela prije početka terapije ili u bolesnika s nepoznatim statusom antitijela koji primaju lijek. Bolesnici negativni na anti-JCV antitijela još uvijek mogu biti u riziku od PML-a zbog razloga kao što su nova infekcija JCV-om, varirajući status antitijela ili lažno negativni rezultati testa. Preporučuje se ponovno testirati svakih 6 mjeseci bolesnike negativne na anti-JCV antitijela. Preporučuje se ponovno testirati svakih 6 mjeseci bolesnike s niskim indeksom koji prethodno nisu uzimali imunosupresive, nakon što prođu točku 2 godine liječenja.

Test na anti-JCV antitijela (ELISA) ne smije se koristiti za dijagnosticiranje PML-a. Primjena plazmafereze / izmjene plazme (PLEX) ili intravenskog imunoglobulina (i.v.Ig) može utjecati na valjano tumačenje testiranja anti-JCV antitijela u serumu. Bolesnike se ne smije testirati na anti-JCV

26

antitijela unutar 2 tjedna od provedbe plazmafereze zbog uklanjanja antitijela iz seruma ili unutar 6 mjeseci od primjene i.v.Ig (tj. 6 mjeseci = 5 x poluvijek imunoglobulina).

Za više informacija o testiranju na anti-JCV antitijela vidjeti Informacije za liječnike i smjernice za liječenje.

MR probir na PML

Prije početka liječenja ovim lijekom, mora biti dostupan nedavni (obično ne stariji od 3 mjeseca) potpuni nalaz MR snimanja kao referenca, koji treba ponavljati barem jedanput godišnje. Treba uzeti u obzir češća MR snimanja (na primjer svakih 3 do 6 mjeseci) uz skraćeni protokol u bolesnika s visokim rizikom od PML-a. To uključuje:

· bolesnike koji imaju sva tri čimbenika rizika za PML (tj. imaju pozitivna anti-JCV antitijela i primaju terapiju lijekom dulje od 2 godine i prethodno su primali terapiju imunosupresivima)

ili

· bolesnike s visokim indeksom anti-JCV antitijela koji su primali terapiju lijekom dulje od 2 godine i bez prethodne imunosupresivne terapije u anamnezi.

Trenutni dokazi upućuju na to da je rizik od PML-a nizak kada je vrijednost indeksa manja ili jednaka 0,9, a znatno se povećava kod vrijednosti iznad 1,5 u bolesnika koji se liječe ovim lijekom dulje od

2 godine (za dodatne informacije vidjeti Informacije za liječnike i smjernice za liječenje).

Nisu provedena ispitivanja kako bi se procijenile djelotvornost i sigurnost ovog lijeka kada bolesnici prelaze s terapija koje mijenjaju tijek bolesti i imaju imunosupresivni učinak. Nije poznato postoji li u bolesnika koji prelaze s tih terapija na ovo liječenje povećani rizik od PML-a, stoga te bolesnike treba češće nadzirati (tj. slično kao i bolesnike koji na ovaj lijek prelaze s imunosupresivnih lijekova).

PML treba razmotriti kao diferencijalnu dijagnozu u svakog bolesnika s MS-om koji prima natalizumab i prezentira neurološke simptome i/ili nove moždane lezije na MR-u. Prijavljeni su slučajevi asimptomatskog PML-a na temelju MR-a i pozitivnog JCV DNA-a u cerebrospinalnoj tekućini.

Liječnici se upućuju na Informacije za liječnike i smjernice za liječenje za dodatne informacije o zbrinjavanju rizika od PML-a u bolesnika liječenih natalizumabom.

Ako se sumnja na PML ili JCV GCN, mora se prekinuti daljnje doziranje sve dok nije otklonjena sumnja na PML.

Liječnik specijalist treba procijeniti bolesnika kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološku disfunkciju te jesu li tipični za multiplu sklerozu ili možda ukazuju na PML ili JCV GCN. Ako postoji bilo kakva sumnja treba razmotriti dodatnu procjenu, uključujući MR, najbolje s kontrastom (koji treba usporediti s početnim MR-om prije liječenja), pregled cerebrospinalne tekućine na JC virusnu DNA i ponavljanje neuroloških testova, kao što je opisano u dijelovima Informacije za liječnike i smjernice za liječenje (vidjeti Smjernice za edukaciju). Nakon što je liječnik isključio PML i/ili JCV GCN (ako je to potrebno, ponovljenim kliničkim, slikovnim i/ili laboratorijskim pretragama u slučaju da ostaje klinička sumnja), primjena se može nastaviti.

Liječnik treba osobito obratiti pažnju na simptome koji navode na PML ili JCV GCN a koje bolesnik ne primjećuje (npr. kognitivni, psihijatrijski simptomi ili cerebelarni sindrom). Bolesnicima treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili skrbnika o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

U bolesnika čiji nalazi nisu ukazivali na PML u vrijeme prekida, zabilježena je pojava PML-a nakon prekida primjene ovog lijeka. Bolesnici i liječnici moraju nastaviti slijediti isti plan praćenja i obraćati pažnju na sve nove znakove ili simptome koji mogu ukazivati na PML tijekom približno 6 mjeseci nakon prekida primjene natalizumaba.

27

Ako se u bolesnika javi PML liječenje ovim lijekom se mora trajno prekinuti.

Nakon obnavljanja imunološkog sustava u imunokompromitiranih bolesnika s PML-om primijećen je poboljšani ishod bolesti.

Na temelju retrospektivne analize bolesnika liječenih natalizumabom od njegova odobrenja, nije primijećena razlika u 2-godišnjem preživljenju nakon dijagnoze PML-a između bolesnika u kojih je primijenjen PLEX i onih u kojih nije. Za odgovore na druga pitanja u vezi s liječenjem PML-a vidjeti Informacije za liječnike i smjernice za liječenje.

PML i IRIS (upalni sindrom imunološke rekonstitucije)

IRIS se javlja u gotovo svih bolesnika liječenih ovim lijekom s PML-om nakon ukidanja ili uklanjanja lijeka. Smatra se da je IRIS rezultat obnavljanja imunološke funkcije u bolesnika s PML-om, što može dovesti do ozbiljnih neuroloških komplikacija i može imati smrtni ishod. Treba poduzeti praćenje razvoja IRIS-a i odgovarajuće liječenje pridružene upale tijekom oporavka od PML-a (za dodatne informacije vidjeti Informacije za liječnike i smjernice za liječenje).

Infekcije uključujući druge oportunističke infekcije

Kod primjene ovog lijeka zabilježene su i neke druge oportunističke infekcije, poglavito u bolesnika s Crohnovom bolešću koji su imunokompromitirani ili u kojih je postojao značajan komorbiditet, međutim, trenutno nije moguće isključiti povećan rizik od drugih oportunističkih infekcija tijekom primjene lijeka u bolesnika u kojih ne postoji komorbiditet. Oportunističke infekcije uočene su i u bolesnika s multiplom sklerozom koji su primali ovaj lijek kao monoterapiju (vidjeti dio 4.8).

Ovaj lijek povećava rizik od razvoja encefalitisa i meningitisa uzrokovanih herpes simplex i varicella zoster virusima. Ozbiljni, po život opasni, a ponekad i slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika sa multiplom sklerozom koji su primali terapiju (vidjeti dio 4.8). Ako se pojave herpesni encefalitis ili meningitis, liječenje treba prekinuti i provesti odgovarajuće liječenje herpesnog encefalitisa ili meningitisa.

Akutna retinalna nekroza rijetka je fulminantna virusna infekcija mrežnice koju uzrokuje obitelj herpes virusa (npr. varicella zoster). Akutna retinalna nekroza je zapažena u bolesnika u kojih se primjenjuje ovaj lijek te može potencijalno izazvati sljepoću. Bolesnike sa simptomima na oku poput smanjene oštrine vida, crvenilom oka i bola u oku treba uputiti na pregled mrežnice radi utvrđivanja akutne retinalne nekroze. Nakon kliničke dijagnoze akutne retinalne nekroze potrebno je razmotriti prekid primjene ovog lijeka u tih bolesnika.

Liječnici koji propisuju lijek trebaju imati na umu da postoji mogućnost pojave drugih oportunističkih infekcija tijekom terapije te ih trebaju uključiti u diferencijalnu dijagnozu infekcija koje se javljaju u bolesnika koji primaju Tysabri. Ako postoji sumnja na oportunističku infekciju, dok se ista ne može isključiti daljnjim procjenama, doziranje se mora obustaviti.

Ako bolesnik koji prima ovaj lijek razvije oportunističku infekciju, primjenu lijeka mora se trajno prekinuti.

Smjernice za edukaciju

Svi kliničari koji namjeravaju propisati lijek, moraju dobro poznavati Informacije za liječnike i smjernice za liječenje.

Liječnici moraju razgovarati s bolesnikom o koristima i rizicima terapije natalizumabom te im dati karticu s upozorenjem za bolesnika. Bolesnike treba upozoriti da u slučaju pojave infekcije trebaju reći svom liječniku da primaju ovaj lijek.

28

Liječnici trebaju savjetovati bolesnike o važnosti neprekinute primjene, posebice u početnim mjesecima liječenja (vidjeti Preosjetljivost).

Zdravstveni radnici koji supkutane injekcije natalizumaba primjenjuju izvan bolničkog okruženja, npr. u kući bolesnika, moraju za svakog bolesnika prije svake primjene pregledati Kontrolni popis za provjeru prije primjene lijeka. Ako injekciju primjenjuje bolesnik samostalno ili mu je primjenjuje njegovatelj, mora ih se upozoriti da prije svake doze pregledaju Kontrolni popis za provjeru prije primjene lijeka.

Preosjetljivost

Kod primjene ovog lijeka mogu nastupiti reakcije preosjetljivosti, uključujući ozbiljne sistemske reakcije kod primjene intravenskom infuzijom (vidjeti dio 4.8).

Te reakcije uglavnom su se javljale do 1 sat nakon završetka infuzije. Rizik od preosjetljivosti bio je najveći kod početnih infuzija i u bolesnika ponovno izloženih liječenju nakon početne kratke izloženosti (jedna ili dvije infuzije) i produženog perioda (3 mjeseca ili više) bez liječenja. Međutim, kod svake primijenjene infuzije treba uzeti u obzir rizik od reakcija preosjetljivosti.

Bolesnike treba promatrati tijekom primjene supkutane injekcije i još 1 sat nakon primjene injekcije zbog mogućih znakova ili simptoma reakcije na injekciju, uključujući preosjetljivost (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Sredstva za zbrinjavanje reakcija preosjetljivosti moraju biti dostupna. Kada bolesnik injekciju primjenjuje samostalno ili mu je primjenjuje njegovatelj, potrebno ih je upoznati sa znakovima i simptomima reakcija preosjetljivosti. Ako se pojavi reakcija preosjetljivosti, bolesnika ili njegovatelja treba upozoriti da prekine primjenu i odmah potraži liječničku pomoć.

Kod prvih znakova preosjetljivosti treba prekinuti primjenu ovog lijeka i započeti s odgovarajućom terapijom.

Bolesnici u kojih se pojavi reakcija preosjetljivosti moraju trajno prekinuti liječenje natalizumabom.

Ograničeni su podaci o supkutanoj formulaciji u populaciji bolesnika koji nisu prethodno primali Tysabri (vidjeti dio 5.1).

Istodobno liječenje imunosupresivima

Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u kombinaciji s drugim imunosupresivima i antineoplasticima nisu u potpunosti ustanovljene. Istodobna primjena tih lijekova s ovim lijekom može povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije, te je stoga kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

U kliničkim ispitivanjima faze 3 kod multiple skleroze s intravenskom infuzijom natalizumaba, istodobno liječenje relapsa kratkom terapijom kortikosteroidima nije bilo povezano s povećanom stopom infekcija. Kratkotrajno liječenje kortikosteroidima stoga se može primjenjivati u kombinaciji s ovim lijekom.

Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim terapijama

Bolesnici koji su prije liječeni imunosupresivnim lijekovima pod povećanim su rizikom od pojave PML-a. Nisu provedena ispitivanja kako bi se procijenile djelotvornost i sigurnost lijeka kada bolesnici prelaze s terapija koje mijenjaju tijek bolesti i imaju imunosupresivni učinak. Nije poznato postoji li u bolesnika koji prelaze s tih terapija na ovaj lijek povećani rizik od PML-a, stoga te bolesnike treba češće nadzirati (tj. slično kao i bolesnike koji na ovaj lijek prelaze s imunosupresivnih lijekova, vidjeti MR probir na PML).

29

Pažnja je potrebna u bolesnika koji su prethodno primali imunosupresive jer treba proći dovoljno vremena da se ponovno uspostavi normalna imunološka funkcija. Liječnici moraju promotriti svakog bolesnika zasebno kako bi utvrdili je li stanje bolesnika imunokompromitirano prije početka liječenja (vidjeti dio 4.3).

Kada bolesnici prelaze s druge terapije koja mijenja tijek bolesti na ovaj lijek, mora se uzeti u obzir poluvijek i način djelovanja te druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunološki učinak, a da se istodobno minimizira rizik od reaktivacije bolesti. Kako bi se osiguralo da su nestali imunološki učinci prethodne terapije (tj. citopenija), prije početka liječenja preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS, uključujući limfocite).

Bolesnici mogu izravno prijeći s interferona beta ili glatirameracetata na natalizumab, uz uvjet da nema znakova značajnih abnormalnosti povezanih s liječenjem, poput neutropenije i limfopenije.

Kada bolesnici prelaze s dimetilfumarata, razdoblje ispiranja lijeka iz organizma treba biti dovoljno dugo da se broj limfocita oporavi prije nego što započne liječenje.

Nakon prekida liječenja fingolimodom, broj limfocita progresivno se vraća u normalan raspon unutar 1 do 2 mjeseca nakon prestanka terapije. Razdoblje ispiranja lijeka iz organizma treba biti dovoljno dugo da se broj limfocita oporavi prije nego što započne liječenje.

Teriflunomid se sporo eliminira iz plazme. Bez ubrzanog postupka uklanjanja, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se ubrzani postupak eliminacije opisan u sažetku opisa svojstava lijeka za teriflunomid ili, u drugom slučaju, razdoblje ispiranja lijeka iz organizma ne smije biti kraće od 3,5 mjeseca. Kada bolesnici prelaze s teriflunomida na ovaj lijek, potreban je oprez zbog mogućih istodobnih imunoloških učinaka.

Alemtuzumab ima izrazito dugotrajne imunosupresivne učinke. Budući da stvarno trajanje tih učinaka nije poznato, ne preporučuje se započeti primjenu ovog lijeka poslije alemtuzumaba osim kad je za pojedinog bolesnika jasno da su koristi veće od rizika.

Imunogeničnost

Egzacerbacije bolesti ili događaji vezani za injekciju mogu ukazati na razvoj antitijela na natalizumab. U tim slučajevima treba ispitati prisutnost antitijela te ako je test na antitijela i dalje pozitivan nakon barem 6 tjedana, liječenje treba prekinuti, jer su perzistirajuća antitijela povezana sa značajnim smanjenjem djelotvornosti ovog lijeka i povećanom incidencijom reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).

Budući da bolesnici, koji su na početku bili kratko izloženi ovom lijeku a nakon toga imali produženi period bez liječenja, imaju povećani rizik od razvoja antitijela na natalizumab i/ili preosjetljivosti uslijed ponovnog liječenja, mora se ispitati prisutnost antitijela, a ako je test i dalje pozitivan nakon barem 6 tjedana, bolesnik ne smije primiti daljnje liječenje natalizumabom (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje jetre

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su spontane prijave ozbiljnih nuspojava, povezanih s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.8). Ta oštećenja jetre se mogu pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja, čak i nakon prve doze. U nekim slučajevima, reakcija se može ponovo pojaviti kod ponovljene primjene terapije. Neki bolesnici, koji su u svojoj anamnezi imali abnormalne jetrene testove, doživjeli su egzacerbaciju abnormalnih testova jetre dok su primali terapiju. Bolesnike je potrebno pratiti kako bi se otkrili znakovi oštećenja jetrene funkcije te ih uputiti da se obrate svom liječniku u slučaju da se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na oštećenje jetre, kao što su žutica i povraćanje. U slučajevima značajne ozljede jetre potrebno je prekinuti terapiju ovim lijekom.

30

Trombocitopenija

Kod primjene natalizumaba prijavljena je trombocitopenija, uključujući imunu trombocitopeničnu purpuru (ITP). Kasno dijagnosticiranje i liječenje trombocitopenije može dovesti do ozbiljnih posljedica koje mogu ugroziti život. Bolesnike je potrebno upozoriti da se odmah jave liječniku ako primijete bilo kakve znakove neuobičajenog ili produljenog krvarenja, petehije ili spontano stvaranje modrica. Ako se utvrdi postojanje trombocitopenije, potrebno je razmotriti prekid primjene natalizumaba.

Prekid terapije

Ako se donese odluka o prekidu liječenja natalizumabom, liječnik treba biti svjestan toga da natalizumab ostaje u krvi i ispoljava farmakodinamički učinak (npr. povećan broj limfocita) tijekom približno 12 tjedana nakon zadnje doze. Započinjanje druge terapije u ovom razdoblju će stoga dovesti do istodobne izloženosti natalizumabu. Primjena lijekova poput interferona i glatirameracetata tijekom razdoblja nakon prestanka primjene natalizumaba nije predstavljala rizik za sigurnost liječenja tijekom kliničkih ispitivanja. Podaci o istodobnoj izloženosti imunosupresivima u bolesnika s multiplom sklerozom nisu dostupni. Primjena ovih lijekova netom nakon prestanka primjene natalizumaba može dovesti do dodatne imunosupresije. To treba pažljivo razmotriti za svakog bolesnika ponaosob te ostaviti neko razdoblje da se natalizumab ukloni iz organizma. Kratkotrajna primjena steroida za liječenje relapsa nije dovela do povećanja infekcija tijekom kliničkih ispitivanja.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi (300 mg natalizumaba), tj. zanemarive količine natrija.

Natalizumab je kontraindiciran u kombinaciji s drugim terapijama koje mijenjaju tijek bolesti (vidjeti dio 4.3).

Imunizacije

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju u 60 bolesnika s relapsnom multiplom sklerozom nije opažena značajna razlika između humoralne imunološke reakcije na tetanusni toksoid (recall antigen) i tek malo sporije i smanjene humoralne imunološke reakcije na neoantigen (hemocijanin iz morskih puževa) u bolesnika koji su liječeni ovim lijekom tijekom 6 mjeseci u usporedbi s neliječenom kontrolnom skupinom. Živa cjepiva nisu ispitivana.

Žene reproduktivne dobi

Ako žena zatrudni tijekom primanja ovog lijeka, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka. Prilikom procjene omjera koristi i rizika primjene lijeka tijekom trudnoće treba uzeti u obzir kliničko stanje bolesnice i mogući povratak aktivnosti bolesti nakon prekida primjene lijeka.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Podaci iz kliničkih ispitivanja, registra za prospektivno praćenje trudnoća, slučajeva nakon stavljanja lijeka u promet i dostupne literature ne ukazuju da izloženost ovom lijeku ima učinak na ishod trudnoće.

31

Završen registar za prospektivno praćenje trudnoća s lijekom Tysabri sadržavao je 355 trudnoća s dostupnim ishodima. Bilo je 316 živorođene djece, od kojih je za 29 prijavljeno da imaju prirođene mane. Šesnaest od tih 29 klasificirano je kao teške prirođene mane. Ta stopa mana odgovara stopi mana prijavljenih u drugim registrima trudnoća koji uključuju bolesnice s multiplom sklerozom. Nema dokaza o određenom obrascu prirođenih mana pri primjeni ovog lijeka.

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja terapije natalizumabom u trudnica.

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su trombocitopenija i anemija u dojenčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu tijekom trudnoće. Preporučuje se praćenje broja trombocita, vrijednosti hemoglobina i hematokrita u novorođenčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu tijekom trudnoće.

Ovaj lijek se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako za to postoji jasna potreba. Ako žena zatrudni tijekom terapije natalizumabom, treba razmotriti prekid primjene natalizumaba.

Dojenje

Natalizumab se izlučuje u majčino mlijeko. Učinak natalizumaba na novorođenčad/dojenčad nije poznat. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja natalizumabom.

Plodnost

Primijećeno je smanjenje plodnosti ženki zamorca u jednom ispitivanju kod primjene doza koje su prekoračivale dozu primijenjenu u ljudi; natalizumab nije imao utjecaja na mušku plodnost. Mogućnost da bi natalizumab utjecao na plodnost u ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze nije vjerojatna.

Tysabri malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene natalizumaba može se pojaviti omaglica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Profil sigurnosti opažen za supkutano primijenjeni natalizumab bio je u skladu s poznatim profilom sigurnosti natalizumaba primijenjenog intravenski, s izuzetkom boli na mjestu injekcije. Ukupna učestalost za boli na mjestu injekcije bila je „često” 4% (3/71) u ispitanika koji su supkutano primali natalizumab od 300 mg svaka 4 tjedna.

U placebom kontroliranim ispitivanjima u 1617 bolesnika s multiplom sklerozom koji su primali natalizumab (intravenska infuzija) do 2 godine (1135 bolesnika je primalo placebo), u 5,8% bolesnika koji su primali natalizumab (placebo skupina: 4,8%) došlo je do nuspojava koje su uzrokovale prekid liječenja. Tijekom dvogodišnjeg ispitivanja 43,5% bolesnika koji su primali natalizumab prijavilo je nuspojave (placebo skupina: 39,6%).

U kliničkim ispitivanjima u 6786 bolesnika liječenih natalizumabom (intravenska infuzija i supkutana injekcija) najčešće nuspojave povezane s primjenom natalizumaba bile su: glavobolja (32%), nazofaringitis (27%), umor (23%), infekcija mokraćnog sustava (16%), mučnina (15%), artralgija (14%) i omaglica (11%).

Tablični popis nuspojava

U Tablici 1 u nastavku prikazane su nuspojave koje proizlaze iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet i spontanih prijava. Unutar klasifikacije organskih sustava

32

nuspojave su navedene pod sljedećim učestalostima: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U sklopu svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Sigurnost doza većih od 300 mg nije adekvatno procijenjena. Nije utvrđena maksimalna količina natalizumaba koja se može sigurno primijeniti.

Nije poznat antidot za predoziranje natalizumabom. Liječenje se sastoji od prekida primjene lijeka i suportivne terapije po potrebi.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, monoklonska antitijela, ATK oznaka: L04AG03

Farmakodinamički učinci

Natalizumab selektivno inhibira adhezijske molekule vezanjem za α4-podjedinicu ljudskih integrina, koja je izrazito prisutna na površini svih leukocita osim neutrofila. Natalizumab se specifično veže za integrin α4β1 te time sprječava njegovu interakciju s receptorom, vaskularnom staničnom adhezijskom molekulom-1 (engl. vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) i ligandima osteopontinom i veznim segmentom-1 (engl. connecting segment-1, CS-1) koji predstavlja alternativno izrezanu domenu fibronektina. Natalizumab sprječava interakciju integrina α4β7 s mukoznom adresinskom staničnom adhezijskom molekulom-1 (engl. mucosal addressin cell adhesion molecule-1,

MadCAM-1). Prekid ovih molekulskih interakcija sprječava prijelaz mononuklearnih leukocita preko endotela u upaljeno tkivo parenhima. Daljnji mogući mehanizam djelovanja natalizumaba je sprječavanje upalnih reakcija u oboljelom tkivu inhibicijom interakcije između leukocita koji eksprimiraju α4 i njihovih liganada u izvanstaničnom matriksu i na stanicama parenhima. Natalizumab time može potisnuti upalni proces na oboljelom mjestu i inhibirati daljnji prodor imunih stanica u upaljena tkiva.

Smatra se da lezije kod multiple skleroze nastaju kada aktivirani T-limfociti prijeđu krvno-moždanu barijeru. Prijelaz leukocita preko krvnomoždane barijere uključuje interakciju između adhezijskih molekula na upalnim stanicama i endotelnim stanicama stijenke krvnih žila. Interakcija između α4β1 i njegovih meta važan je dio patološke upale u mozgu i prekidom ovih interakcija dolazi do smanjenja upale. U normalnim okolnostima VCAM-1 nije eksprimiran u parenhimu mozga. Međutim, u prisutnosti protuupalnih citokina, dolazi do ekspresije VCAM-1 na endotelnim stanicama, a možda i

36

na glija stanicama blizu mjesta upale. Za pojavu upale središnjeg živčanog sustava u multiploj sklerozi odgovorna je interakcija α4β1 s VCAM-1, CS-1 i osteopontinom koja dovodi do snažne adhezije i prodora leukocita u parenhim mozga te može pokrenuti upalni proces u tkivu središnjeg živčanog sustava. Prekid molekulskih interakcija α4β1 s njegovim metama smanjuje upalnu aktivnost prisutnu u mozgu kod multiple skleroze i inhibira daljnji prodor imunih stanica u upaljeno tkivo, čime smanjuje nastanak i povećanje lezija u multiploj sklerozi.

Prema modelu populacijske farmakokinetike/farmakodinamike procjenjuje se da EC50 vezivanje natalizumaba za integrin α4β1 iznosi 2,04 mg/l. Nije bilo razlike u vezanju integrina α4β1 nakon primjene natalizumaba u dozi od 300 mg svaka 4 tjedna supkutano ili intravenski. Srednja vrijednost farmakodinamičkog učinka (zasićenost alfa-4 na mononuklearnim stanicama limfocitima) bila je slična pri intravenskoj primjeni svakih 6 tjedana i svaka 4 tjedna, s razlikom u srednjoj vrijednosti postotka zasićenosti alfa-4 u rasponu od 9 do 16%.

Klinička djelotvornost

Na temelju sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici između intravenske i supkutane primjene, u nastavku su navedeni podaci o djelotvornosti iz ispitivanja primjene intravenske infuzije kao i podaci za bolesnike koji primaju supkutanu injekciju.

Kliničko ispitivanje AFFIRM

Djelotvornost monoterapije za intravensku infuziju ocijenjena je jednim randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjem u trajanju od dvije godine (ispitivanje AFFIRM) u bolesnika s RRMS-om koji su doživjeli barem 1 klinički relaps u godini prije pristupanja ispitivanju te koji su prema Kurtzkeovoj proširenoj ljestvici za procjenu nesposobnosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) ocijenjeni s bodovima između 0 i 5. Medijan dobi bio je 37 godina, a medijan trajanja liječenja 5 godina. Bolesnici su nasumično raspodijeljeni u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala natalizumab od 300 mg (n = 627) i skupinu koja je primala placebo (n = 315) svaka 4 tjedna do ukupno 30 infuzija. Neurološka ispitivanja provedena su svakih 12 tjedana te kod sumnje na relaps. Magnetske rezonancije za T1 lezije utvrđene gadolinijem (Gd) i za T2 hiperintenzivne lezije napravljene su jedanput godišnje.

Značajke i rezultati ispitivanja prikazani su u Tablici 2.

Tablica 2. Ispitivanje AFFIRM: osnovne značajke i rezultati
Ustroj	Monoterapija; randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano paralelnom placebo skupinom u trajanju od 120 tjedana
Ispitanici	Relapsno-remitentna multipla skleroza (prema McDonaldovim kriterijima)
Liječenje	Placebo/natalizumab 300 mg i.v. svaka 4 tjedna
Ishod nakon prve godine	Stopa relapsa
Ishod nakon dvije godine	Progresija EDSS-a
Sekundarni ishodi ispitivanja	Varijable dobivene na osnovi stope relapsa / varijable dobivene na osnovi magnetske rezonancije
Skupine ispitanika	Placebo	Natalizumab
Randomizacija	315	627
Broj ispitanika na kraju prve godine	296	609
Broj ispitanika na kraju druge godine	285	589
Medijan dobi (raspon)	37 (19 – 50)	36 (18 – 50)
Medijan trajanja MS u godinama (raspon)	6,0 (0 – 33)	5,0 (0 – 34)

37

783640-1016Tablica 2. Ispitivanje AFFIRM: osnovne značajke i rezultati Medijan vremena od postavljanja dijagnoze u godinama (raspon) 2,0 (0 – 23) 2,0 (0 – 24) Medijan broja relapsa u prethodnih 12 mjeseci (raspon) 1,0 (0 – 5) 1,0 (0 – 12) Medijan (raspon) EDSS bodova na početku 2 (0 – 6,0) 2 (0 – 6,0) REZULTATI Godišnja stopa relapsa Nakon jedne godine (primarni ishod) 0,805 0,261 Nakon dvije godine 0,733 0,235 Jedna godina Omjer stope relapsa 0,33 CI95% 0,26; 0,41 Dvije godine Omjer stope relapsa 0,32 CI95% 0,26; 0,40 Bez relapsa Nakon jedne godine 53% 76% Nakon dvije godine 41% 67% Onesposobljenost Udio progresije bolesti1 (potvrđeno nakon 12 tjedana; primarni ishod) 29% 17% Omjer hazarda 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p < 0,001 Udio progresije bolesti1 (potvrđeno nakon 24 tjedna) 23% 11% Omjer hazarda 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p < 0,001 Magnetska rezonancija (0-2 godine) Medijan % promjene volumena T2 hiperintenzivnih lezija +8,8% -9,4% (p < 0,001) Srednja vrijednost broja novih ili novorastućih T2 hiperintenzivnih lezija 11,0 1,9 (p < 0,001) Srednja vrijednost broja T1 hipointenzivnih lezija 4,6 1,1 (p < 0,001) Srednja vrijednost broja lezija utvrđenih gadolinijem 1,2 0,1 (p < 0,001) 1 Progresija onesposobljenosti određena je kao povećanje za najmanje 1,0 EDSS bod u odnosu na početne EDSS bodove > = 1,0 u trajanju barem 12 ili 24 tjedna ili kao povećanje za najmanje 1,5 EDSS bod u odnosu na početne EDSS bodove = 0 u trajanju barem 12 ili 24 tjedna.

U podskupini bolesnika u kojih je postojala indikacija za liječenje brzonapredujućeg RRMS-a (bolesnici s dva ili više relapsa i jednom ili više lezija utvrđenih gadolinijem) godišnja stopa relapsa iznosila je 0,282 za skupinu koja je primala natalizumab (n = 148) i 1,455 za skupinu koja je primala placebo (n = 61) (p < 0,001). Omjer hazarda od progresije onesposobljenosti bio je 0,36 (95% CI : 0,17, 0,76) p = 0,008. Ovi rezultati dobiveni su na osnovi post hoc analize te ih treba oprezno protumačiti. Podaci o težini relapsa prije uključenja bolesnika u ispitivanje nisu dostupni.

Program opservacije lijeka Tysabri

Interim analiza rezultata (od svibnja 2015.) dobivenih u multicentričnom ispitivanju faze 4 s jednom skupinom ispitanika (n = 5770) u programu opservacije za Tysabri koji je u tijeku pokazala je da se u bolesnika koji prelaze s beta interferona (n = 3255) ili glatirameracetata (n = 1384) na Tysabri, zadržalo značajno smanjenje godišnje stope relapsa (p < 0,0001). Srednje vrijednosti EDSS bodova

38

ostale su stabilne 5 godina. Sukladno rezultatima djelotvornosti opaženim u bolesnika koji su na Tysabri prelazili s beta interferona ili glatirameracetata, za one u kojih je prijelaz bio s fingolimoda (n = 147) na ovaj lijek opaženo je značajno smanjenje godišnje stope relapsa, što je ostalo stabilno 2

godine, a srednje vrijednosti EDSS bodova ostale su slične od početka do 2. godine. Kod interpretacije tih rezultata u ovoj podskupini bolesnika treba uzeti u obzir ograničenu veličinu uzorka i kraće trajanje izloženosti natalizumabu.

Pedijatrijska populacija

Provedena je metaanaliza na podacima nakon stavljanja lijeka u promet za 621 pedijatrijskog bolesnika s multiplom sklerozom liječenog natalizumabom (medijan dobi 17 godina, raspon dobi 7 do 18 godina, 91% u dobi ≥ 14 godina). U toj analizi, ograničena podskupina bolesnika s podacima dostupnim prije liječenja (158 od 621 bolesnika) pokazala je smanjenje godišnje stope relapsa od 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) prije liječenja do 0,110 (95% CI 0,094; 0,128).

Produljeni interval doziranja

Nema dostupnih kliničkih podataka o sigurnosti i djelotvornosti ovog doziranja s produljenim intervalima za supkutani put primjene.

Kliničko ispitivanje REFINE (supkutana formulacija, populacija koja je prethodno liječena natalizumabom [intravenska infuzija] najmanje 12 mjeseci)

Supkutana primjena procijenjena je u randomiziranom, slijepom ispitivanju faze 2 u paralelnim skupinama (ispitivanje REFINE) u kojem se ispitivala sigurnost, podnošljivost i djelotvornost više režima primjene natalizumaba (300 mg intravenski svaka 4 tjedna, 300 mg supkutano svaka 4 tjedna, 300 mg intravenski svakih 12 tjedana, 300 mg supkutano svakih 12 tjedana, 150 mg intravenski svakih 12 tjedana i 150 mg supkutano svakih 12 tjedana) u odraslih ispitanika (n = 290) s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, a koje je provedeno tijekom razdoblja od 60 tjedana. Ispitanici su primali natalizumab najmanje 12 mjeseci, a 12 mjeseci prije randomizacije nisu imali relaps. Primarni cilj ovog ispitivanja bilo je istraživanje učinaka više režima natalizumaba na aktivnost bolesti i sigurnost u ispitanika s RRMS-om. Primarna mjera ishoda ovog ispitivanja bio je kumulativni broj kombiniranih jedinstvenih aktivnih (CUA) MR lezija (zbroj novih Gd+ lezija na magnetskoj rezonanciji mozga i nove ili novo povećane T2 hiperintenzivne lezije koje nisu povezane s Gd+ na ponderiranim T1 snimkama). Srednja vrijednost CUA za skupinu sa supkutanom primjenom 300 mg svaka 4 tjedna bila je niska (0,02) i usporediva s vrijednosti skupine s intravenskom primjenom od

300 mg svaka 4 tjedna (0,23). Vrijednost CUA za skupine s primjenom svakih 12 tjedana bila je značajno veća od skupina s primjenom svaka 4 tjedna, što je rezultiralo ranim prekidom sudjelovanja

39

skupine s primjenom svakih 12 tjedana. Nisu obavljene službene usporedbe djelotvornosti zbog istraživačke prirode ovog ispitivanja.

Kliničko ispitivanje DELIVER (supkutana formulacija, u bolesnika koji prethodno nisu liječeni natalizumabom)

Djelotvornost i sigurnost natalizumaba za supkutanu primjenu u MS populaciji koja prethodno nije liječena natalizumabom procijenjena je u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 1, u kojem se određivao raspon doza (DELIVER). 12 ispitanika s RRMS-om i 14 ispitanika sa sekundarno progresivnim MS-om bilo je uključeno u skupinu koja je lijek primala supkutano. Primarni cilj ispitivanja bio je usporedba farmakokinetike i farmakodinamike jednokratnih supkutanih ili intramuskularnih doza od 300 mg natalizumaba i intravenskih infuzija doza od 300 mg natalizumaba u bolesnika s multiplom sklerozom. Sekundarni ciljevi uključivali su ispitivanje sigurnosti, podnošljivosti i imunogenosti ponovljenih supkutanih i intramuskularnih doza natalizumaba. Eksplorativna mjera ishoda ovog ispitivanja obuhvaćala je broj novih Gd+ lezija na magnetnoj rezonanciji mozga od početka do 32. tjedna. Nijedan od ispitanika liječenih natalizumabom nije imao Gd+ lezije nakon početka ispitivanja, bez obzira na stadij bolesti (RRMS ili sekundarna progresivna MS), dodijeljeni put primjene ili prisutnost Gd+ lezija na početku. U populacijama s RRMS-om i sekundarnim progresivnim MS-om došlo je do relapsa u 2 bolesnika iz skupine koja je primala 300 mg natalizumaba supkutano u odnosu na 3 bolesnika u skupini koja je primala 300 mg natalizumaba intravenskom infuzijom. Male veličine uzoraka te varijabilnost među bolesnicima i u pojedinog bolesnika onemogućuju značajne usporedbe podataka o djelotvornosti među skupinama.

Farmakokinetika natalizumaba nakon supkutane primjene procijenjena je pomoću dva ispitivanja. Ispitivanje DELIVER bilo je ispitivanje faze 1, randomizirano, otvoreno ispitivanje s rasponom doza za procjenu farmakokinetike supkutanog i intramuskularnog natalizumaba u ispitanika s multiplom sklerozom (RRMS ili sekundarni progresivni MS) (n = 76) (vidjeti dio 5.1 za opis ispitivanja REFINE).

Ažurirana analiza populacijske farmakokinetike provedena je na 11 ispitivanja (provedeno sa supkutano i intravenski primijenjenim natalizumabom) i podacima sa serijskim farmakokinetičkim uzorkovanjem mjereno prema industrijskom standardnom testu. Obuhvaćala je više od 1286 ispitanika koji su primali doze u rasponu od 1 do 6 mg/kg te fiksne doze od 150/300 mg.

Apsorpcija

Apsorpcija od mjesta ubrizgavanja do sistemske cirkulacije nakon s.c. primjene opisana je kao apsorpcija prvog reda s modelom procjenog kašnjenja od 3 sata. Nisu utvrđene kovarijate.

Bioraspoloživost natalizumaba nakon supkutane primjene bila je 84%, kako je procijenjeno ažuriranom analizom populacijske farmakokinetike. Nakon supkutane primjene 300 mg natalizumaba, vršne vrijednosti (Cmax) bile su dostignute do približno 1 tjedna (tmax: 5,8 dana, raspon od

2 do 7,9 dana).

Srednja vrijednost Cmax za sudionike s RRMS-om iznosila je 35,44 μg/ml (raspon od 22,0 do 47,8 μg/ml) što je jednako 33 % vršnih vrijednosti dostignutih nakon intravenske primjene.

Višestruke supkutane doze od 300 mg primijenjene svaka 4 tjedna rezultirale su usporedivim Ctrough do 300 mg primijenjeno intravenski svaka 4 tjedna. Predviđeno vrijeme do stanja dinamičke ravnoteže iznosilo je približno 24 tjedna. I u intravenskoj i u supkutanoj primjeni natalizumaba (svaka 4 tjedna) vrijednosti Ctrough rezultirale su usporedivim vezanjem integrina α4β1.

Distribucija

Intravenski i supkutani put primjene imali su iste farmakokinetičke parametre dispozicije (CL, Vss i t½) i iste skupove kovarijati kako je opisano u ažuriranoj analizi populacijske farmakokinetike.

40

Medijan volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 5,58 l (5,27 – 5,92 l, 95-postotni interval pouzdanosti).

Eliminacija

Procjena medijana populacije za linearni klirens bila je 6,21 ml/h, (5,60 – 6,70 ml/h, 95-postotni interval pouzdanosti), a procijenjeni medijan poluvijeka bio je 26,8 dana. Devedeset peti percentil intervala terminalnog poluvijeka je od 11,6 do 46,2 dana.

Populacijskom analizom 1286 bolesnika ispitan je utjecaj odabranih kovarijati poput tjelesne težine, dobi, spola, te prisutnosti anti-natalizumab antitijela i formulacije na farmakokinetiku. Utvrđeno je da samo tjelesna težina, prisutnost anti-natalizumab antitijela i formulacija koja se koristila u ispitivanjima faze 2 utječu na uklanjanje natalizumaba. Klirens natalizumaba povećavao se s tjelesnom težinom manje nego linearno, na način da je promjena tjelesne težine za +/– 43% dovela do promjene klirensa za samo –38% do 36%. Prisutnost perzistirajućih anti-natalizumab antitijela povećalo je klirens natalizumaba oko 2,54 puta, što je u skladu sa smanjenim koncentracijama natalizumaba u serumu primijećenim u bolesnika s trajno prisutnim antitijelima.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

U skladu s farmakološkim djelovanjem natalizumaba, u ispitivanjima in vivo primijećeno je promijenjeno kretanje limfocita kako se povećavao broj bijelih krvnih stanica i kako se povećavala težina slezene. Te promjene su reverzibilne i nemaju nikakve štetne toksikološke posljedice.

U ispitivanjima na miševima primjena natalizumaba nije dovela do povećanja i metastaziranja tumorskih stanica melanoma i limfoblastičke leukemije.

Klastogeni ili mutageni učinci natalizumaba nisu primijećeni u Amesovom testu ili testovima ljudskih kromosomskih aberacija. Natalizumab nije imao utjecaja na ispitivanja in vitro proliferacije α4-integrin-pozitivne tumorske linije ili citotoksičnosti.

Smanjenje plodnosti ženki zamorca primijećeno je u jednom ispitivanju kod doza viših od ljudskih doza; natalizumab nije utjecao na plodnost mužjaka.

Utjecaj natalizumaba na reprodukciju ocijenjen je u 5 ispitivanja, 3 na zamorcima i 2 na cynomolgus majmunima. Ta ispitivanja nisu dokazala teratogene učinke ili utjecaj na rast mladunčadi. U jednom ispitivanju na zamorcima zabilježeno je malo smanjenje preživljenja mladunčadi. U ispitivanju na majmunima broj pobačaja bio je udvostručen u skupinama koje su primale 30 mg/kg natalizumaba u odnosu na kontrolne skupine. To je bio rezultat visoke incidencije pobačaja u prvoj skupini majmuna koji su primali lijek, a koja nije primijećena u drugoj skupini. Utjecaj na stope pobačaja nije zabilježen u drugim ispitivanjima. Ispitivanje na trudnim cynomolgus majmunima ukazalo je na promjene u fetusu vezane za natalizumab poput blage anemije, smanjenog broja trombocita, povećane težine slezene te smanjene težine jetre i timusa. Te promjene bile su povezane s povećanom ekstramedularnom hematopoezom u slezeni, atrofijom timusa i smanjenom jetrenom hematopoezom. Broj trombocita također je bio smanjen u mladunčadi majki koje su primale natalizumab sve do poroda, no nije bilo znakova anemije. Sve promjene primijećene su kod doza viših od ljudske doze te su se povukle nakon uklanjanja natalizumaba iz tijela.

U cynomolgus majmuna koji su primali natalizumab sve do poroda, niske razine natalizumaba pronađene su u majčinom mlijeku nekih životinja.

41

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev klorid

polisorbat 80 (E433) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjene štrcaljke mogu se čuvati na sobnoj temperaturi (do 30 °C) tijekom vremena koje kombinirano iznosi najviše 24 sata, uključujući i vrijeme potrebno da bi se štrcaljke zagrijale na sobnu temperaturu pogodnu za primjenu. Štrcaljke se mogu vratiti u hladnjak i primijeniti prije isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji. Datum i vrijeme vađenja pakiranja iz hladnjaka mora se zabilježiti na kutiji. Bacite štrcaljke ako su izvan hladnjaka bile dulje od 24 sata. Za zagrijavanje napunjenih štrcaljki nemojte upotrijebiti vanjske izvore topline, poput vruće vode.

Svaka napunjena štrcaljka sastoji od napunjene štrcaljke od stakla (tip 1A) s gumenim čepom i termoplastičnim krutim štitnikom igle te sadrži 1 ml otopine. Na štrcaljku je pričvršćena igla od 27 G. Svaka napunjena štrcaljka ima sustav zaštite igle koji će automatski prekriti izloženu iglu kad je klip potpuno pritisnut.

Veličina pakiranja: dvije napunjene štrcaljke po kutiji.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Tysabri se primjenjuje za liječenje multiple skleroze (MS). Sadrži djelatnu tvar natalizumab koja spada u monoklonska antitijela.

Multipla skleroza uzrokuje upalu u mozgu koja oštećuje živčane stanice. Ova se upala događa kad bijele krvne stanice dospiju u mozak i leđnu moždinu. Lijek zaustavlja prodiranje bijelih krvnih stanica u mozak. Time se smanjuje oštećenje živaca uzrokovano MS-om.

Simptomi multiple skleroze

Simptomi multiple skleroze razlikuju se od bolesnika do bolesnika, a u Vas se mogu javiti neki od simptoma ili niti jedan.

Mogu uključivati: poteškoće u hodanju, obamrlost lica, ruku ili nogu; probleme s vidom; umor; osjećaj neravnoteže ili vrtoglavice; probleme s mjehurom i crijevima; poteškoće u razmišljanju i koncentraciji; depresiju; akutnu ili kroničnu bol; seksualne probleme; ukočenost i grčeve mišića.

Kad se simptomi bolesti pojačaju govorimo o relapsu (poznatom i kao pogoršanje ili napadaj). Kod relapsa simptome možete primijetiti iznenada, unutar nekoliko sati, ili polagano kako napreduju tijekom nekoliko dana. Potom se simptomi uglavnom postupno povlače (to se naziva remisija).

Kako Tysabri pomaže

U ispitivanjima ovaj lijek je približno prepolovio povećanje onesposobljenosti uzrokovane multiplom sklerozom i smanjio broj napadaja za oko dvije trećine. Za vrijeme liječenja ovim lijekom možda nećete primijetiti poboljšanje, ali on ipak djeluje sprječavanjem pogoršanja multiple skleroze.

Prije nego što započnete liječenje ovim lijekom važno je da s liječnikom razmotrite koristi koje možete očekivati od ovog liječenja i rizik povezan s tim.

Ne smijete primati Tysabri

· ako ste alergični na natalizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako Vam je dijagnosticiran PML (progresivna multifokalna leukoencefalopatija). PML je manje česta infekcija mozga

· ako imate ozbiljan problem s imunološkim sustavom. To može biti zbog bolesti (poput HIV-a) ili lijeka koji primjenjujete ili ste primjenjivali u prošlosti (pogledajte u nastavku).

· ako uzimate lijekove koji djeluju na imunološki sustav, uključujući određene lijekove kojima se liječi multipla skleroza. Ti se lijekovi ne smiju primjenjivati s lijekom Tysabri.

· ako imate tumor (osim ako se radi o vrsti tumora kože koji se zove karcinom bazalnih stanica).

Upozorenja i mjere opreza

Morate porazgovarati sa svojim liječnikom o tome je li liječenje lijekom Tysabri najprikladnije za Vas. Učinite to prije nego što počnete uzimati ovaj lijek i ako ga primate više od dvije godine.

Vođenje evidencije

Kako bi se poboljšala sljedivost ovoga lijeka, Vaš liječnik ili ljekarnik zabilježit će naziv i serijski broj lijeka koji ste dobili u Vaš zdravstveni karton. Možda ćete i sami htjeti zabilježiti te podatke u slučaju da se od Vas jednom kasnije zatraže te informacije.

Moguća infekcija mozga

U nekih bolesnika koji su primali ovaj lijek infekcija mozga koja se zove PML (progresivna multifokalna leukoencefalopatija) zabilježena je manje često (manje od 1 na 100). PML može dovesti do teške onesposobljenosti ili smrti.

· Prije početka liječenja liječnik će svim bolesnicima propisati pretrage krvi na infekciju virusom JC. JC je uobičajeni virus koji obično ne uzrokuje oboljenje. Međutim, PML je povezan s povećanjem JC virusa u mozgu. Razlog zbog kojeg dolazi do te pojave kod nekih bolesnika liječenih lijekom Tysabri nije poznat. Prije i za vrijeme liječenja, Vaš će liječnik zatražiti pretrage Vaše krvi na prisutnost antitijela protiv virusa JC kako bi se doznalo jeste li zaraženi tim virusom.

· Vaš će Vam liječnik propisati snimanje magnetskom rezonancijom (MR), a postupak se će ponoviti tijekom terapije kako bi se provjerilo bolujete li od PML-a.

· Simptomi PML-a mogu nalikovati relapsu multiple skleroze (pogledajte dio

Tysabri u obliku injekcija propisat će Vam liječnik iskusan u liječenju multiple skleroze. Ako nemate znakove problema uzrokovanih prethodnim liječenjem, Vaš liječnik može Vas izravno prebaciti s drugog lijeka na lijek Tysabri.

· Liječnik Vam mora napraviti pretragu krvi kako bi se provjerilo imate li antitijela na virus JC i druge moguće probleme.

· Vaš će liječnik organizirati snimanje magnetskom rezonancijom (MR) koje će se ponoviti tijekom liječenja.

· Da biste se prebacili s nekih drugih lijekova za multiplu sklerozu (MS), liječnik Vam može savjetovati da pričekate određeno vrijeme kako bi se osiguralo da većina prethodnog lijeka više nije prisutna u Vašem tijelu.

· Ako to Vaše stanje dozvoljava, liječnik može s Vama razmotriti mogućnost da injekcije primate izvan bolnice (npr. kod kuće). Te injekcije može Vam davati zdravstveni radnik, Vi sami sebi ili njegovatelj, uz uvjet da ispunjavate određene kriterije. Ipak, i dalje ćete morati odlaziti u kliniku ili bolnicu na zakazane preglede, uključujući i one na kojima će se provoditi uobičajene krvne pretrage i snimanja magnetskom rezonancijom.

· Ako liječnik zaključi da ste pogodni da injekcije primjenjujete samostalno (ili da Vam ih primjenjuje njegovatelj), zdravstveni radnik nadgledat će primjenu prvih dviju doza (svaka od 2 injekcije).

· Prije nego što prvi put upotrijebite štrcaljke, liječnik će Vama ili njegovatelju dati detaljne upute i pokazati kako se priprema i ubrizgava lijek.

· Ako liječnik zaključi da ste pogodni da injekcije primjenjujete samostalno ili da Vam ih primjenjuje njegovatelj, prije svake doze obavezno pročitajte Karticu s upozorenjima za bolesnika kako biste provjerili popis simptoma PML-a i pregledajte Kontrolni popis za provjeru prije primjene lijeka. Ako se bilo koji simptom pojavi ili postojeći pogorša, nemojte primijeniti dozu nego se odmah obratite svom liječniku.

· Preporučena doza za odrasle je 300 mg svaka 4 tjedna.

· Svaka doza daje se u dvije injekcije pod kožu (supkutano), u bedro, trbuh (najmanje

6 centimetara od pupka) ili stražnji dio nadlaktice (ovo posljednje samo u slučaju da injekciju daje zdravstveni radnik ili njegovatelj). To traje do 30 minuta.

· Podaci o pripremi i ubrizgavanju lijeka nalaze se na kraju ove upute.

Ako prekinete primjenu lijeka Tysabri

Redovita primjena ovog lijeka je važna, osobito tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja. Važno je da nastavite liječenje onoliko dugo koliko Vi i liječnik smatrate da Vam pomaže. Nemojte prestati primjenjivati lijek ako Vam to nije rekao liječnik. Bolesnici koji su primili jednu ili dvije doze lijeka Tysabri i zatim imali razmak u liječenju od 3 ili više mjeseci, imaju veću vjerojatnost da će dobiti alergijsku reakciju prilikom ponovnog početka liječenja.

Provjeravanje radi alergijskih reakcija

Nekoliko bolesnika imalo je alergijsku reakciju na ovaj lijek. Vaš liječnik može tijekom davanja injekcija i 1 sat nakon toga provjeravati imate li alergijsku reakciju. Ako Vam se pojavi alergijska reakcija dok primjenjujete lijek, bilo samostalno ili Vam ga primjenjuje njegovatelj, prekinite primjenu injekcije i odmah potražite liječničku pomoć. Također, pogledajte dio

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah razgovarajte sa svojim liječnikom ili medicinskom sestrom ako primijetite bilo što od sljedećeg.

Znakovi infekcije mozga

· promjene u osobnosti i ponašanju poput smetenosti, delirija ili gubitka svijesti

· epileptički napadaji

· glavobolja

· mučnina / povraćanje

· ukočenost vrata

· izrazita osjetljivost na jako svjetlo

· vrućica

· osip (bilo gdje na tijelu)

Ove simptome može uzrokovati infekcija mozga (encefalitis ili PML) ili njegove ovojnice (meningitis).

Znakovi ostalih ozbiljnih infekcija

· neobjašnjiva vrućica

· teški proljev

· nedostatak zraka

· dugotrajna omaglica

· glavobolja

· gubitak težine

· bezvoljnost

· oštećenje vida

· bol ili crvenilo oka (očiju)

Znakovi alergijske reakcije

· osip praćen svrbežom (koprivnjača)

· oticanje lica, usana ili jezika

· otežano disanje

· bol ili nelagoda u prsnom košu

· povišen ili snižen krvni tlak (liječnik ili medicinska sestra će to primijetiti ukoliko prate Vaš krvni tlak).

Pojava ovih znakova najvjerojatnija je tijekom davanja injekcije ili ubrzo nakon toga.

Znakovi mogućih jetrenih problema

· žuta boja kože ili bjeloočnica

· neuobičajeno tamni urin.

· abnormalni nalazi pretrage jetrene funkcije

Odmah se obratite liječniku ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koju navedenu nuspojavu ili ako mislite da imate infekciju. Pokažite Karticu s upozorenjem za bolesnika i ovu uputu o lijeku svakom liječniku ili medicinskoj sestri koji Vas liječe, a ne samo neurologu.

Druge nuspojave

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· infekcija mokraćnog sustava

· grlobolja i curenje iz nosa ili začepljen nos

· glavobolja

· omaglica

· mučnina

· bol u zglobovima

· umor

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

· anemija (smanjenje broja crvenih krvnih stanica koje može uzrokovati bljedilo kože i osjećaj nedostatka zraka ili nedostatka energije)

· alergija (preosjetljivost)

· drhtanje

· osip praćen svrbežom (koprivnjača)

· mučnina (povraćanje)

· vrućica

· poteškoće s disanjem (dispneja)

· crvenilo lica ili tijela (navale crvenila)

· herpes infekcije

· nelagoda oko mjesta na kojem ste primili injekciju. Možete imati bol, modricu, crvenilo, svrbež ili oticanje

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

· teška alergija (anafilaktička reakcija)

· progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

· upalni poremećaj nakon prestanka uzimanja lijeka

· oticanje lica

· povećanje broja bijelih krvnih stanica (eozinofilija)

· pad broja krvnih pločica

· lakše stvaranje modrica (purpura)

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

· herpes infekcija u oku

· teška anemija (smanjenje broja crvenih krvnih stanica koje može uzrokovati bljedilo kože i osjećaj nedostatka zraka ili nedostatka energije)

· ozbiljno potkožno oticanje

· visoka razina bilirubina u krvi (hiperbilirubinemija) koja može uzrokovati simptome kao što su žutilo očiju ili kože, vrućica i umor

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· neuobičajene infekcije mozga i očiju

· oštećenje jetre

Obratite se što prije svom liječniku ako mislite da imate infekciju.

Ove informacije naći ćete također u Kartici s upozorenjem za bolesnika koju ste dobili od svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Štrcaljke čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjene štrcaljke mogu se čuvati na sobnoj temperaturi (do 30 °C) tijekom vremena koje kombinirano iznosi najviše 24 sata, uključujući i vrijeme potrebno da bi se štrcaljke zagrijale na sobnu temperaturu pogodnu za primjenu. Štrcaljke se mogu vratiti u hladnjak i primijeniti prije isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji. Datum i vrijeme vađenja pakiranja iz hladnjaka mora se zabilježiti na kutiji. Bacite štrcaljke ako su izvan hladnjaka bile dulje od 24 sata. Za zagrijavanje napunjenih štrcaljki nemojte upotrijebiti vanjske izvore topline, poput vruće vode.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite čestice u tekućini i/ili ako je tekućina u štrcaljki promijenila boju.

Što Tysabri sadrži

Djelatna tvar je natalizumab.

Jedna napunjena štrcaljka od 1 ml sadrži 150 mg natalizumaba.

Drugi sastojci su:

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat

natrijev klorid (pogledajte dio 2. „Tysabri sadrži natrij”). polisorbat 80 (E433)

voda za injekcije

Kako Tysabri izgleda i sadržaj pakiranja

Tysabri je bezbojna do blago žuta, blago opalescentna do opalescentna tekućina. Jedno pakiranje sadrži dvije štrcaljke.

Tysabri je dostupan u pakiranjima koja sadrže 2 napunjene štrcaljke.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet.

België/Belgique/Belgien Biogen Belgium N.V./S.A. Tél/Tel: +32 2 219 12 18

Lietuva

Biogen Lithuania UAB Tel: +370 5 259 6176

Bъlgariя

TP EVOFARMA Tel.: +359 2 962 12 00

Česká republika

Biogen (Czech Republic) s.r.o. Tel: +420 255 706 200

Danmark

Biogen (Denmark) A/S Tlf.: +45 77 41 57 57

Deutschland Biogen GmbH

Tel: +49 (0) 89 99 6170

Eesti

Biogen Estonia OÜ Tel: +372 618 9551

Ελλάδα

Genesis Pharma SA Τηλ: +30 210 8771500

España

Biogen Spain SL Tel: +34 91 310 7110

France

Biogen France SAS

Tél: +33 (0)1 41 37 95 95

Hrvatska

Biogen Pharma d.o.o. Tel: +385 (0) 1 775 73 22

Ireland

Biogen Idec (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 463 7799

Ísland Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Italia

Biogen Italia s.r.l. Tel: +39 02 584 9901

Κύπρος

Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 22 76 57 15

Luxembourg/Luxemburg Biogen Belgium N.V./S.A. Tél/Tel: +352 2 219 12 18

Magyarország Biogen Hungary Kft. Tel.: +36 (1) 899 9883

Malta

Pharma MT limited Tel: +356 213 37008/9

Nederland

Biogen Netherlands B.V. Tel: +31 20 542 2000

Norge

Biogen Norway AS Tlf: +47 23 40 01 00

Österreich

Biogen Austria GmbH Tel: +43 1 484 46 13

Polska

Biogen Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 351 51 00

Portugal

Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica Unipessoal, Lda

Tel: +351 21 318 8450

România

Johnson & Johnson Romania S.R.L. Tel: +40 21 207 18 00

Slovenija

Biogen Pharma d.o.o. Tel: +386 1 511 02 90

Slovenská republika Biogen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 323 340 08

Suomi/Finland Biogen Finland Oy

Puh/Tel: +358 207 401 200

Sverige

Biogen Sweden AB Tel: +46 8 594 113 60

Latvija Biogen Latvia SIA Tel: +371 68 688 158

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

UPUTE ZA UPOTREBU

Tysabri 150 mg

otopina za injekciju

natalizumab

injekcija za supkutanu primjenu

Puna doza = dvije napunjene štrcaljke

Ove „Upute za upotrebu“ sadrže informacije o tome kako se primjenjuje lijek Tysabri pomoću napunjene štrcaljke.

Pročitajte ove upute prije nego što počnete upotrebljavati Tysabri napunjenu štrcaljku (dalje u ovim uputama nazivamo je samo „štrcaljka“) i svaku put kada dobijete novo pakiranje. Mogu se pojaviti nove informacije.

Ove informacije ne zamjenjuju razgovor sa zdravstvenim radnikom o Vašoj bolesti ili liječenju.

Dijelovi štrcaljke za primjenu lijeka Tysabri

Nemojte uklanjati oslonac za prste. Oslonac za prste će Vam omogućiti da čvršće držite štrcaljku tijekom postupka ubrizgavanja.

Prije primjene Poslije primjene

Igla

Kapica igle

Oslonac Štitnik igle za prste

Kad se štrcaljka isprazni i klip otpusti, štitnik igle prekrit će cijelu iglu.

Klip

Važne informacije koje je potrebno znati prije ubrizgavanja lijeka Tysabri

Tysabri se dobije u napunjenoj štrcaljki (dalje u ovim uputama samo „štrcaljka“). Jedna kutija lijeka Tysabri sadrži dvije štrcaljke. Da biste primijenili cijelu dozu, morat ćete upotrijebiti obje štrcaljke, jednu za drugom, u razmaku od 30 minuta.

· Ako ćete injekcije primjenjivati samostalno ili će Vam ih primjenjivati njegovatelj, zdravstveni radnik mora pokazati Vama ili njegovatelju kako se pripremaju štrcaljke i iz njih ubrizgava lijek prije nego što ih sami upotrijebite prvi put. Ako ste, kada primjenjujete lijek sami ili Vam ga primjenjuje njegovatelj, propustili dozu ili ste ubrizgali lijek iz samo jedne štrcaljke, obratite se ljekarniku ili nadležnom liječniku.

· Štrcaljke su samo za primjenu supkutane injekcije (ubrizgava se izravno u sloj masnog tkiva ispod kože).

· Svaka se štrcaljka smije upotrijebiti samo jedanput (jednokratno). Ne smije se ponovno upotrijebiti.

· Svoje štrcaljke nemojte dijeliti s drugima, čak i ako imaju istu bolest kao i Vi. Možete im prenijeti infekciju ili od njih dobiti infekciju.

Napomena za zdravstvene radnike:

Tijekom primjene supkutane injekcije i još 1 sat nakon toga bolesnike je potrebno promatrati zbog moguće pojave znakova i simptoma reakcija uključujući preosjetljivost. Nakon prvih šest doza lijeka Tysabri, bez obzira na put primjene, bolesnike je nakon primjene supkutane injekcije potrebno promatrati prema kliničkoj prosudbi.

Čuvanje lijeka Tysabri

· Štrcaljke i sve lijekove čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Štrcaljke čuvajte u hladnjaku (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).

· Ako je potrebno, štrcaljke se mogu čuvati na sobnoj temperaturi (do 30 °C) ukupno do 24 sata. Ako su štrcaljke bile izvan hladnjaka dulje od 24 sata, nemojte ih upotrijebiti.

· Čuvajte štrcaljke u originalnoj kutiji radi zaštite od sunčeve svjetlosti.

· Štrcaljke nemojte zamrzavati ili izlagati temperaturama iznad 30 °C.

· Štrcaljke se mogu vratiti u hladnjak i upotrijebiti prije isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji.

Priprema za ubrizgavanje lijeka Tysabri:

Ubrizgavanje iz 1. štrcaljke

Primjena 2. štrcaljke

Zbrinjavanje lijeka Tysabri