Tyruko*

Tyruko je indiciran kao imunomodulacijska monoterapija za visoko aktivnu relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (RRMS) u sljedećih skupina odraslih bolesnika:

· bolesnici u kojih je bolest visoko aktivna usprkos potpunom i odgovarajućem ciklusu liječenja barem jednom terapijom koja mijenja tijek bolesti (engl. disease modifying therapy, DMT) (iznimke i podatke o razdobljima ispiranja lijeka iz organizma vidjeti u dijelovima 4.4 i 5.1)

ili

· bolesnici s teškim brzonapredujućim RRMS-om definiranim s 2 ili više onesposobljavajućih relapsa u jednoj godini i s 1 ili više lezija utvrđenih gadolinijem na magnetskoj rezonanciji (MR) mozga ili sa značajnim povećanjem opterećenja T2 lezijama u odnosu na prethodnu magnetsku rezonanciju.

Liječenje trebaju započeti i neprekidno nadgledati specijalizirani liječnici s iskustvom u dijagnozi i liječenju neuroloških stanja, u ustanovama gdje postoji stalan pristup uređaju za snimanje magnetskom rezonancijom (MR).

2

Bolesnici liječeni ovim lijekom moraju dobiti karticu s upozorenjem za bolesnika i moraju biti upućeni u rizike liječenja (vidjeti također uputu o lijeku). Nakon 2 godine liječenja, bolesnike je potrebno ponovno uputiti u rizike liječenja, osobito u povećan rizik od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), te bolesnike i njihove njegovatelje treba uputiti na rane znakove i simptome PML-a.

Sredstva za zbrinjavanje reakcija preosjetljivosti kao i pristup uređaju za magnetsku rezonanciju moraju biti dostupni.

Neki su bolesnici možda prethodno primali imunosupresive (npr. mitoksantron, ciklofosfamid, azatioprin). Ti lijekovi mogu izazvati produljenu imunosupresiju, čak i nakon prestanka davanja lijeka. Stoga liječnik mora provjeriti da ti bolesnici nisu imunokompromitirani prije početka liječenja

(vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Tyruko 300 mg primjenjuje se u obliku intravenske infuzije svaka 4 tjedna.

Nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti u bolesnika u kojih nije vidljivo poboljšanje nakon liječenja u trajanju od 6 mjeseci.

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti natalizumaba prikupljeni su iz dvogodišnjih kontroliranih dvostruko slijepih ispitivanja. Nakon 2 godine nastavak liječenja treba uzeti u obzir tek nakon procjene moguće koristi i rizika. Bolesnike je potrebno ponovno uputiti u čimbenike rizika za PML, kao što je trajanje liječenja, liječenje imunosupresivima prije primanja lijeka i prisutnost antitijela na John Cunningham virus (JCV) (vidjeti dio 4.4).

Ponovljena primjena

Djelotvornost ponovljene primjene lijeka nije ustanovljena (za sigurnost vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Ovaj se lijek ne preporučuje za primjenu u bolesnika starijih od 65 godina uslijed nedostatka podataka za ovu populaciju.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Ispitivanja koja bi provjerila učinke oštećenja funkcije bubrega ili jetre nisu provedena.

Na osnovi mehanizma eliminacije i rezultata populacijske farmakokinetike može se zaključiti da za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nije neophodno prilagoditi dozu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost natalizumaba u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Ovaj lijek je za intravensku primjenu.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

3

Nakon razrjeđivanja (vidjeti dio 6.6), infuziju treba primijeniti u trajanju od približno 1 sata, a bolesnike treba pratiti tijekom infuzije i 1 sat nakon završetka infuzije s obzirom na pojavu znakova i simptoma reakcija preosjetljivosti.

Nakon prvih 12 intravenskih doza potrebno je nastaviti nadzirati bolesnike tijekom infuzija. Ako bolesnici nisu imali nikakve reakcije na infuziju, vrijeme nadziranja nakon primjene doze može se smanjiti ili ukinuti, ovisno o kliničkoj prosudbi.

Bolesnike koji ponovno počinju s liječenjem natalizumabom nakon pauze u liječenju ≥ 6 mjeseci potrebno je nadzirati tijekom infuzije i tijekom 1 sata nakon završetka infuzije kako bi se uočili eventualni znakovi i simptomi reakcija preosjetljivosti na prvih 12 intravenskih infuzija nakon ponovnog započinjanja terapije.

Tyruko 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju se ne smije primijeniti kao bolus injekcija.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Bolesnici s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitirane bolesnike (uključujući bolesnike koji trenutno primaju terapiju imunosupresivima ili koji su imunokompromitirani zbog prethodnih terapija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)).

Kombinacija s drugim terapijama koje mijenjaju tijek bolesti.

Poznate aktivne zloćudne bolesti, izuzev bolesnika s karcinomom bazalnih stanica kože.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Primjena natalizumaba povezana je s povećanim rizikom od PML-a, oportunističke infekcije uzrokovane JC virusom, koja može biti smrtonosna ili može imati za posljedicu tešku onesposobljenost. Uslijed tog povećanog rizika od razvoja PML-a, koristi i rizici liječenja trebaju biti ponovno razmotreni za pojedinog bolesnika od strane liječnika specijalista i bolesnika; bolesnike se mora pratiti u redovitim intervalima tijekom liječenja i treba ih podučiti zajedno s njihovim njegovateljima o ranim znakovima i simptomima PML-a. JC virus također uzrokuje neuronopatiju granularnih stanica uzrokovanu JC virusom (engl. JCV granule cell neuronopathy, JCV GCN) koja je prijavljena u bolesnika liječenih natalizumabom. Simptomi neuronopatije granularnih stanica uzrokovane JC virusom su slični simptomima PML-a (tj. cerebelarnom sindromu).

Sljedeći rizični čimbenici povezani su s povećanim rizikom od PML-a:

· prisutnost anti-JCV antitijela

· trajanje liječenja, posebice dulje od 2 godine. Nakon 2 godine sve bolesnike treba ponovno informirati o riziku od PML-a kod primjene ovog lijeka.

· liječenje imunosupresivima prije primanja ovog lijeka.

4

Bolesnici koji su pozitivni na anti-JCV antitijela imaju povećan rizik od razvoja PML-a u usporedbi s bolesnicima koji su negativni na anti-JCV antitijela. U bolesnika koji imaju sva tri čimbenika rizika za PML (npr. koji su pozitivni na anti-JCV antitijela i primali su terapiju natalizumabom više od 2 godine i prethodno su primali terapiju imunosupresivima), rizik za PML je znatno viši.

U bolesnika liječenih natalizumabom koji su pozitivni na anti-JCV antitijela i koji nisu prethodno uzimali imunosupresive, razina odgovora (indeks) anti-JCV antitijela povezana je s razinom rizika od PML-a.

U bolesnika koji su pozitivni na anti-JCV antitijela pretpostavlja se da je produljeni interval doziranja (engl. Extended Interval Dosing, EID) natalizumaba (uz prosječni interval doziranja od otprilike

6 tjedana) povezan s nižim rizikom od PML-a u usporedbi s odobrenim doziranjem. Ako se primjenjuje produljeni interval doziranja, potreban je oprez jer djelotvornost produljenog intervala doziranja nije utvrđena te povezani omjer koristi i rizika trenutačno nije poznat (vidjeti dio 5.1 Intravenska primjena svakih 6 tjedana). Za dodatne informacije vidjeti Informacije za liječnike i smjernice za liječenje.

U bolesnika za koje se smatra da su pod visokim rizikom, ovo liječenje treba nastaviti samo ako su koristi veće od rizika. Za procjenu PML rizika u različitih podskupina bolesnika, vidjeti Informacije za liječnike i smjernice za liječenje.

Testiranje na anti-JCV antitijela

Testiranje seruma na anti-JCV antitijela daje dodatne potporne informacije za stratifikaciju rizika liječenja ovim lijekom. Preporučuje se testiranje na serumska anti-JCV antitijela prije početka terapije ili u bolesnika s nepoznatim statusom antitijela koji primaju lijek. Bolesnici negativni na anti-JCV antitijela još uvijek mogu biti u riziku od PML-a zbog razloga kao što su nova infekcija JCV-om, varirajući status antitijela ili lažno negativni rezultati testa. Preporučuje se ponovno testirati svakih 6 mjeseci bolesnike negativne na anti-JCV antitijela. Preporučuje se ponovno testirati svakih 6 mjeseci bolesnike s niskim indeksom koji prethodno nisu uzimali imunosupresive, nakon što prođu

točku2 godine liječenja.

Test na anti-JCV antitijela (ELISA) ne smije se koristiti za dijagnosticiranje PML-a. Primjena plazmafereze / izmjene plazme (PLEX) ili intravenskog imunoglobulina (i.v.Ig) može utjecati na valjano tumačenje testiranja anti-JCV antitijela u serumu. Bolesnike se ne smije testirati na anti-JCV antitijela unutar 2 tjedna od provedbe plazmafereze zbog uklanjanja antitijela iz seruma ili unutar

6 mjeseci od primjene i.v.Ig (tj. 6 mjeseci = 5 x poluvijek imunoglobulina).

Testiranje na anti-JCV antitijela u serumu treba provesti putem uređaja za in vitro dijagnostiku (IVD) koji ima CE oznaku i predviđeno je za tu namjenu. Ako IVD uređaj s CE oznakom nije dostupan, testiranje na anti-JCV antitijela u serumu treba provesti putem drugog validiranog testa.

Za više informacija o testiranju na anti-JCV antitijela vidjeti Informacije za liječnike i smjernice za liječenje.

MR probir na PML

Prije početka liječenja ovim lijekom, mora biti dostupan nedavni (obično ne stariji od 3 mjeseca) potpuni nalaz MR snimanja kao referenca, koji treba ponavljati barem jedanput godišnje. Treba uzeti u obzir češća MR snimanja (na primjer svakih 3 do 6 mjeseci) uz skraćeni protokol u bolesnika s visokim rizikom od PML-a. To uključuje:

· bolesnike koji imaju sva tri čimbenika rizika za PML (tj. pozitivni su na anti-JCV antitijela i primali su terapiju ovim lijekom dulje od 2 godine i prethodno su primali imunosupresivnu terapiju)

ili

5

· bolesnike s visokim indeksom anti-JCV antitijela koji su primali terapiju ovim lijekom dulje od 2 godine i bez prethodne imunosupresivne terapije u anamnezi.

Trenutni dokazi upućuju na to da je rizik od PML-a nizak kada je vrijednost indeksa niska i znatno se povećava pri visokim vrijednostima indeksa u bolesnika koji se liječe natalizumabom dulje od

2 godine. Granične vrijednosti indeksa za nizak/visok rizik od PML-a ovise o specifičnom testu za anti-JCV antitijela koji je korišten (za dodatne informacije vidjeti Informacije za liječnike i mjernice za liječenje).

Nisu provedena ispitivanja kako bi se procijenile djelotvornost i sigurnost natalizumaba kada bolesnici prelaze s terapija koje mijenjaju tijek bolesti i imaju imunosupresivni učinak. Nije poznato postoji li u bolesnika koji prelaze s tih terapija na ovo liječenje povećani rizik od PML-a, stoga te bolesnike treba češće nadzirati (tj. slično kao i bolesnike koji na natalizumab prelaze s imunosupresivnih lijekova).

PML treba razmotriti kao diferencijalnu dijagnozu u svakog bolesnika s MS-om koji prima Tyruko i prezentira neurološke simptome i/ili nove moždane lezije na MR-u. Prijavljeni su slučajevi asimptomatskog PML-a na temelju MR-a i pozitivnog JCV DNA-a u cerebrospinalnoj tekućini.

Liječnici se upućuju na Informacije za liječnike i smjernice za liječenje za dodatne informacije o zbrinjavanju rizika od PML-a u bolesnika liječenih natalizumabom.

Ako se sumnja na PML ili JCV GCN, mora se prekinuti daljnje doziranje sve dok nije otklonjena sumnja na PML.

Liječnik specijalist treba procijeniti bolesnika kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološku disfunkciju te jesu li tipični za multiplu sklerozu ili možda ukazuju na PML ili JCV GCN. Ako postoji bilo kakva sumnja treba razmotriti dodatnu procjenu, uključujući MR, najbolje s kontrastom (koji treba usporediti s početnim MR-om prije liječenja), pregled cerebrospinalne tekućine na JC virusnu DNA i ponavljanje neuroloških testova, kao što je opisano u dijelovima Informacije za liječnike i smjernice za liječenje (vidjeti Smjernice za edukaciju). Nakon što je liječnik isključio PML i/ili JCV GCN (ako je to potrebno, ponovljenim kliničkim, slikovnim i/ili laboratorijskim pretragama u slučaju da ostaje klinička sumnja), primjena se može nastaviti.

Liječnik treba osobito obratiti pažnju na simptome koji navode na PML ili JCV GCN a koje bolesnik ne primjećuje (npr. kognitivni, psihijatrijski simptomi ili cerebelarni sindrom). Bolesnicima treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili skrbnika o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

U bolesnika čiji nalazi nisu ukazivali na PML u vrijeme prekida, zabilježena je pojava PML-a nakon prekida primjene natalizumaba. Bolesnici i liječnici moraju nastaviti slijediti isti plan praćenja i obraćati pažnju na sve nove znakove ili simptome koji mogu ukazivati na PML tijekom približno

6 mjeseci nakon prekida primjene lijeka Tyruko.

Ako se u bolesnika javi PML, liječenje natalizumabom se mora trajno prekinuti.

Nakon obnavljanja imunološkog sustava u imunokompromitiranih bolesnika s PML-om primijećen je poboljšani ishod bolesti.

Na temelju retrospektivne analize bolesnika liječenih natalizumabom od njegova odobrenja, nije primijećena razlika u 2‑godišnjem preživljenju nakon dijagnoze PML‑a između bolesnika u kojih je primijenjen PLEX i onih u kojih nije. Za odgovore na druga pitanja u vezi s liječenjem PML‑a vidjeti Informacije za liječnike i smjernice za liječenje.

PML i IRIS (upalni sindrom imunološke rekonstitucije)

IRIS se javlja u gotovo svih bolesnika liječenih natalizumabom s PML-om nakon ukidanja ili uklanjanja lijeka. Smatra se da je IRIS rezultat obnavljanja imunološke funkcije u bolesnika s PML-

6

om, što može dovesti do ozbiljnih neuroloških komplikacija i može imati smrtni ishod. Treba poduzeti praćenje razvoja IRIS-a i odgovarajuće liječenje pridružene upale tijekom oporavka od PML-a (za dodatne informacije vidjeti Informacije za liječnike i smjernice za liječenje).

Infekcije uključujući druge oportunističke infekcije

Kod primjene natalizumaba zabilježene su i neke druge oportunističke infekcije, poglavito u bolesnika s Crohnovom bolešću koji su imunokompromitirani ili u kojih je postojao značajan komorbiditet, međutim, trenutno nije moguće isključiti povećan rizik od drugih oportunističkih infekcija tijekom primjene lijeka u bolesnika u kojih ne postoji komorbiditet. Oportunističke infekcije uočene su i u bolesnika s multiplom sklerozom koji su primali natalizumab kao monoterapiju (vidjeti dio 4.8).

Ovo liječenje povećava rizik od razvoja encefalitisa i meningitisa uzrokovanih herpes simplex i varicella zoster virusima. Ozbiljni, po život opasni, a ponekad i slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika sa multiplom sklerozom koji su primali liječenje ovim lijekom (vidjeti dio 4.8). Ako se pojave herpesni encefalitis ili meningitis, liječenje treba prekinuti i provesti odgovarajuće liječenje herpesnog encefalitisa ili meningitisa.

Akutna retinalna nekroza rijetka je fulminantna virusna infekcija mrežnice koju uzrokuje obitelj herpes virusa (npr. varicella zoster). Akutna retinalna nekroza je zapažena u bolesnika u kojih se primjenjuje natalizumab te može potencijalno izazvati sljepoću. Bolesnike sa simptomima na oku poput smanjene oštrine vida, crvenilom oka i bola u oku treba uputiti na pregled mrežnice radi utvrđivanja akutne retinalne nekroze. Nakon kliničke dijagnoze akutne retinalne nekroze potrebno je razmotriti prekid primjene ovog lijeka u tih bolesnika.

Liječnici koji propisuju lijek trebaju imati na umu da postoji mogućnost pojave drugih oportunističkih infekcija tijekom terapije te ih trebaju uključiti u diferencijalnu dijagnozu infekcija koje se javljaju u bolesnika koji primaju natalizumab. Ako postoji sumnja na oportunističku infekciju, primjenu treba prekinuti sve dok se daljnjim procjenama ne isključi mogućnost takvih infekcija.

Ako bolesnik koji prima ovaj lijek razvije oportunističku infekciju, primjenu lijeka mora se trajno prekinuti.

Smjernice za edukaciju

Svi kliničari koji namjeravaju propisati lijek moraju dobro poznavati Informacije za liječnike i smjernice za liječenje.

Liječnici moraju razgovarati s bolesnikom o koristima i rizicima terapije natalizumabom te im dati karticu s upozorenjem za bolesnika. Bolesnike treba upozoriti da u slučaju pojave infekcije trebaju reći svom liječniku da primaju ovaj lijek.

Liječnici trebaju savjetovati bolesnike o važnosti neprekinute primjene, posebice u početnim mjesecima liječenja (vidjeti Preosjetljivost).

Preosjetljivost

Kod primjene natalizumaba mogu nastupiti reakcije preosjetljivosti, uključujući ozbiljne sistemske reakcije (vidjeti dio 4.8). Te reakcije uglavnom su se javljale tijekom infuzije ili do 1 sat nakon završetka infuzije. Rizik od preosjetljivosti je bio najveći kod početnih infuzija i u bolesnika ponovno izloženih liječenju nakon početne kratke izloženosti (jedna ili dvije infuzije) i produženog perioda (tri mjeseca ili više) bez liječenja. Međutim, kod svake primijenjene infuzije treba uzeti u obzir rizik od reakcija preosjetljivosti.

Bolesnike treba promatrati tijekom infuzije i 1 sat nakon infuzije (vidjeti dio 4.8). Sredstva za zbrinjavanje reakcija preosjetljivosti moraju biti dostupna.

7

Kod prvih znakova preosjetljivosti treba prekinuti primjenu ovog lijeka i započeti s odgovarajućom terapijom.

Bolesnici u kojih se pojavi reakcija preosjetljivosti moraju trajno prekinuti liječenje natalizumabom.

Istodobno liječenje imunosupresivima

Sigurnost i djelotvornost natalizumaba u kombinaciji s drugim imunosupresivima i antineoplasticima nisu u potpunosti ustanovljene. Istodobna primjena tih lijekova s ovim lijekom može povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije, te je stoga kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

U kliničkim ispitivanjima faze 3 kod multiple skleroze s intravenskom infuzijom natalizumaba, istodobno liječenje relapsa kratkom terapijom kortikosteroidima nije bilo povezano s povećanom stopom infekcija. Kratkotrajno liječenje kortikosteroidima stoga se može primjenjivati u kombinaciji s ovim lijekom.

Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim terapijama

Bolesnici koji su prije liječeni imunosupresivnim lijekovima pod povećanim su rizikom od pojave PML-a. Nisu provedena ispitivanja kako bi se procijenile djelotvornost i sigurnost lijeka kada bolesnici prelaze s terapija koje mijenjaju tijek bolesti i imaju imunosupresivni učinak. Nije poznato postoji li u bolesnika koji prelaze s tih terapija na ovaj lijek povećani rizik od PML-a, stoga te bolesnike treba češće nadzirati (tj. slično kao i bolesnike koji na ovaj lijek prelaze s imunosupresivnih lijekova, vidjeti MR probir na PML).

Pažnja je potrebna u bolesnika koji su prethodno primali imunosupresive jer treba proći dovoljno vremena da se ponovno uspostavi normalna imunološka funkcija. Liječnici moraju promotriti svakog bolesnika zasebno kako bi utvrdili je li stanje bolesnika imunokompromitirano prije početka liječenja (vidjeti dio 4.3).

Kada bolesnici prelaze s druge terapije koja mijenja tijek bolesti na ovaj lijek, mora se uzeti u obzir poluvijek i način djelovanja te druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunološki učinak, a da se istodobno minimizira rizik od reaktivacije bolesti. Kako bi se osiguralo da su nestali imunološki učinci prethodne terapije (tj. citopenija), prije početka liječenja preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS, uključujući limfocite).

Bolesnici mogu izravno prijeći s interferona beta ili glatirameracetata na natalizumab uz uvjet da nema znakova značajnih abnormalnosti povezanih s liječenjem, poput neutropenije i limfopenije.

Kada bolesnici prelaze s dimetilfumarata, razdoblje ispiranja lijeka iz organizma treba biti dovoljno dugo da se broj limfocita oporavi prije nego što započne liječenje.

Nakon prekida liječenja fingolimodom, broj limfocita progresivno se vraća u normalan raspon unutar 1 do 2 mjeseca nakon prestanka terapije. Razdoblje ispiranja lijeka iz organizma treba biti dovoljno dugo da se broj limfocita oporavi prije nego što započne liječenje.

Teriflunomid se sporo eliminira iz plazme. Bez ubrzanog postupka uklanjanja, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se ubrzani postupak eliminacije opisan u sažetku opisa svojstava lijeka za teriflunomid ili, u drugom slučaju, razdoblje ispiranja lijeka iz organizma ne smije biti kraće od 3,5 mjeseca. Kada bolesnici prelaze s teriflunomida na ovaj lijek, potreban je oprez zbog mogućih istodobnih imunoloških učinaka.

Alemtuzumab ima izrazito dugotrajne imunosupresivne učinke. Budući da stvarno trajanje tih učinaka nije poznato, ne preporučuje se započeti primjenu ovog lijeka poslije alemtuzumaba osim kad je za pojedinog bolesnika jasno da su koristi veće od rizika.

8

Imunogeničnost

Egzacerbacije bolesti ili pojave vezane za infuziju mogu ukazati na razvoj antitijela na natalizumab. U tim slučajevima treba ispitati prisutnost antitijela te ako je test na antitijela i dalje pozitivan nakon barem 6 tjedana, liječenje treba prekinuti, jer su perzistirajuća antitijela povezana sa značajnim smanjenjem djelotvornosti natalizumaba i povećanom incidencijom reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).

Budući da bolesnici, koji su na početku bili kratko izloženi natalizumabu a nakon toga imali produženi period bez liječenja, imaju povećani rizik od razvoja antitijela na natalizumab i/ili preosjetljivosti uslijed ponovnog liječenja, mora se ispitati prisutnost antitijela, a ako je test i dalje pozitivan nakon barem 6 tjedana, bolesnik ne smije primiti daljnje liječenje natalizumabom (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje jetre

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su spontane prijave ozbiljnih nuspojava, povezanih s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.8). Ta oštećenja jetre se mogu pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja, čak i nakon prve doze. U nekim slučajevima, reakcija se može ponovo pojaviti kod ponovljene primjene liječenja. Neki bolesnici, koji su u svojoj anamnezi imali odstupanja u nalazima jetrenih testova, doživjeli su egzacerbaciju odstupanja u nalazima testova jetre tijekom liječenja. Bolesnike je potrebno odgovarajuće pratiti kako bi se otkrili znakovi oštećenja jetrene funkcije te ih uputiti da se obrate svom liječniku u slučaju da se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na oštećenje jetre, kao što su žutica i povraćanje. U slučajevima značajnog oštećenja jetre potrebno je prekinuti primjenu ovog lijeka.

Trombocitopenija

Kod primjene natalizumaba prijavljena je trombocitopenija, uključujući imunu trombocitopeničnu purpuru (ITP). Kasno dijagnosticiranje i liječenje trombocitopenije može dovesti do ozbiljnih posljedica koje mogu ugroziti život. Bolesnike je potrebno upozoriti da se odmah jave liječniku ako primjete bilo kakve znakove neuobičajenog ili produljenog krvarenja, petehije ili spontano stvaranje modrica. Ako se utvrdi postojanje trombocitopenije, potrebno je razmotriti prekid primjene natalizumaba.

Prekid terapije

Ako se donese odluka o prekidu liječenja natalizumabom, liječnik treba biti svjestan toga da natalizumab ostaje u krvi i ispoljava farmakodinamički učinak (npr. povećan broj limfocita) tijekom približno 12 tjedana nakon zadnje doze. Započinjanje druge terapije u ovom razdoblju će stoga dovesti do istodobne izloženosti natalizumabu. Primjena lijekova poput interferona i glatirameracetata tijekom razdoblja nakon prestanka primjene natalizumaba nije predstavljala rizik za sigurnost liječenja tijekom kliničkih ispitivanja. Podaci o istodobnoj izloženosti imunosupresivima u bolesnika s multiplom sklerozom nisu dostupni. Primjena ovih lijekova netom nakon prestanka primjene natalizumaba može dovesti do dodatne imunosupresije. To treba pažljivo razmotriti za svakog bolesnika ponaosob te ostaviti neko razdoblje da se natalizumab ukloni iz organizma. Kratkotrajna primjena steroida za liječenje relapsa nije dovela do povećanja infekcija tijekom kliničkih ispitivanja.

Sadržaj natrija

Prije razrjeđivanja ovaj lijek sadrži 52 mg natrija po bočici lijeka, što odgovara 2,6 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Sadržaj polisorbata

Ovaj lijek sadrži 3,0 mg polisorbata 80 (E 433) u jednoj bočici, što odgovara 3,0 mg/15 ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

9

Natalizumab je kontraindiciran u kombinaciji s drugim terapijama koje mijenjaju tijek bolesti (vidjeti dio 4.3).

Imunizacije

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju u 60 bolesnika s relapsnom multiplom sklerozom nije opažena značajna razlika između humoralne imunološke reakcije na tetanusni toksoid (recall antigen) i tek malo sporije i smanjene humoralne imunološke reakcije na neoantigen (hemocijanin iz morskih puževa) u bolesnika koji su liječeni natalizumabom tijekom 6 mjeseci u usporedbi s neliječenom kontrolnom skupinom. Živa cjepiva nisu ispitivana.

Žene reproduktivne dobi

Ako žena zatrudni tijekom primanja ovog lijeka potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka. Prilikom procjene omjera koristi i rizika primjene ovog lijeka tijekom trudnoće treba u obzir uzeti kliničko stanje bolesnice i mogući povratak aktivnosti bolesti nakon prekida primjene lijeka.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Podaci iz kliničkih ispitivanja, registra za prospektivno praćenje trudnoća, slučajeva nakon stavljanja lijeka u promet i dostupne literature ne ukazuju da izloženost natalizumabu ima učinak na ishod trudnoće.

Završen registar za prospektivno praćenje trudnoća s natalizumabom sadržavao je 355 trudnoća s dostupnim ishodima. Bilo je 316 živorođene djece, od kojih je za 29 prijavljeno da imaju prirođene mane. Šesnaest od tih 29 klasificirano je kao teške prirođene mane. Ta stopa mana odgovara stopi mana prijavljenih u drugim registrima trudnoća koji uključuju bolesnice s multiplom sklerozom. Nema dokaza o određenom obrascu prirođenih mana pri primjeni natalizumaba.

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja terapije natalizumabom u trudnica.

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su trombocitopenija i anemija u dojenčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu tijekom trudnoće. Preporučuje se praćenje broja trombocita, vrijednosti hemoglobina i hematokrita u novorođenčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu tijekom trudnoće.

Ovaj lijek se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako za to postoji jasna potreba. Ako žena zatrudni tijekom terapije natalizumabom, treba razmotriti prekid primjene natalizumaba.

Dojenje

Natalizumab se izlučuje u majčino mlijeko. Učinak natalizumaba na novorođenčad/dojenčad je nepoznat. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja natalizumabom.

Plodnost

Primijećeno je smanjenje plodnosti ženki zamorca u jednom ispitivanju kod primjene doza koje su prekoračivale dozu primijenjenu u ljudi; natalizumab nije imao utjecaja na mušku plodnost. Mogućnost da bi natalizumab utjecao na plodnost u ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze nije vjerojatna.

10

Tyruko ima manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene natalizumaba može se pojaviti omaglica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak profila sigurnosti

U placebom kontroliranim ispitivanjima u 1617 bolesnika s multiplom sklerozom koji su primali natalizumab do 2 godine (1135 bolesnika je primalo placebo), u 5,8% bolesnika koji su primali natalizumab (placebo skupina: 4,8%) došlo je do nuspojava koje su uzrokovale prekid liječenja. Tijekom dvogodišnjeg ispitivanja 43,5% bolesnika koji su primali natalizumab prijavilo je nuspojave (placebo skupina: 39,6%).

U kliničkim ispitivanjima u 6786 bolesnika koji su primali natalizumab (intravenska infuzija i supkutana injekcija) najčešće nuspojave povezane s primjenom natalizumaba bile su: glavobolja (32%), nazofaringitis (27%), umor (23%), infekcija mokraćnog sustava (16%), mučnina (15%), artralgija (14%) i omaglica (11%).

Tablični popis nuspojava

U Tablici 1 u nastavku prikazane su nuspojave koje proizlaze iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet i spontanih prijava.

Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene pod sljedećim učestalostima: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U sklopu svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Sigurnost doza većih od 300 mg nije adekvatno procijenjena. Nije utvrđena maksimalna količina natalizumaba koja se može sigurno primijeniti.

Nije poznat antidot za predoziranje natalizumabom. Liječenje se sastoji od prekida primjene lijeka i suportivne terapije po potrebi.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, monoklonska antitijela, ATK oznaka: L04AG03

Tyruko je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove

14

Farmakodinamički učinci

Natalizumab selektivno inhibira adhezijske molekule vezanjem za α4-podjedinicu ljudskih integrina, koja je izrazito prisutna na površini svih leukocita osim neutrofila. Natalizumab se specifično veže za integrin α4β1 te time sprječava njegovu interakciju s receptorom, vaskularnom staničnom adhezijskom molekulom-1 (engl. vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) i ligandima osteopontinom i veznim segmentom-1 (engl. connecting segment-1, CS-1) koji predstavlja alternativno izrezanu domenu fibronektina. Natalizumab sprječava interakciju integrina α4β7 s mukoznom adresinskom staničnom adhezijskom molekulom-1 (engl. mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MadCAM- 1). Prekid ovih molekulskih interakcija sprječava prijelaz mononuklearnih leukocita preko endotela u upaljeno tkivo parenhima. Daljnji mogući mehanizam djelovanja natalizumaba je sprječavanje upalnih reakcija u oboljelom tkivu inhibicijom interakcije između leukocita koji eksprimiraju α4 i njihovih liganada u izvanstaničnom matriksu i na stanicama parenhima. Natalizumab time može potisnuti upalni proces na oboljelom mjestu i inhibirati daljnji prodor imunih stanica u upaljena tkiva.

Smatra se da lezije kod multiple skleroze nastaju kada aktivirani T-limfociti prijeđu krvnomoždanu barijeru. Prijelaz leukocita preko krvnomoždane barijere uključuje interakciju između adhezijskih molekula na upalnim stanicama i endotelnim stanicama stijenke krvnih žila. Interakcija između α4β1 i njegovih meta važan je dio patološke upale u mozgu i prekidom ovih interakcija dolazi do smanjenja upale. U normalnim okolnostima VCAM-1 nije eksprimiran u parenhimu mozga. Međutim, u prisutnosti protuupalnih citokina, dolazi do ekspresije VCAM-1 na endotelnim stanicama, a možda i na glija stanicama blizu mjesta upale. Za pojavu upale središnjeg živčanog sustava u multiploj sklerozi odgovorna je interakcija α4β1 s VCAM-1, CS-1 i osteopontinom koja dovodi do snažne adhezije i prodora leukocita u parenhim mozga te može pokrenuti upalni proces u tkivu središnjeg živčanog sustava. Prekid molekulskih interakcija α4β1 s njegovim metama smanjuje upalnu aktivnost prisutnu u mozgu kod multiple skleroze i inhibira daljnji prodor imunih stanica u upaljeno tkivo, čime smanjuje nastanak i povećanje lezija u multiploj sklerozi.

Klinička djelotvornost

Kliničko ispitivanje AFFIRM

Djelotvornost monoterapije ocijenjena je jednim randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjem u trajanju od dvije godine (ispitivanje AFFIRM) u bolesnika s RRMS-om koji su doživjeli barem 1 klinički relaps u godini prije pristupanja ispitivanju te koji su prema Kurtzkeovoj proširenoj ljestvici za procjenu nesposobnosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) ocijenjeni s bodovima između 0 i 5 . Medijan dobi bio je 37 godina, a medijan trajanja liječenja 5 godina. Bolesnici su nasumično raspodijeljeni u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala natalizumab od 300 mg (n = 627) i skupinu koja je primala placebo (n = 315) svaka 4 tjedna do ukupno

30 infuzija.

Neurološka ispitivanja provedena su svakih 12 tjedana te kod sumnje na relaps. Magnetske rezonancije za T1 lezije utvrđene gadolinijem (Gd) i za T2 hiperintenzivne lezije napravljene su jedanput godišnje.

Značajke i rezultati ispitivanja prikazani su u Tablici 2 u nastavku.

15

900690-7230122Tablica 2. Ispitivanje AFFIRM: osnovne značajke i rezultati Skupine ispitanika Placebo Natalizumab Randomizacija 315 627 Broj ispitanika na kraju prve godine 296 609 Broj ispitanika na kraju druge godine 285 589 Medijan dobi (raspon) 37 (19-50) 36 (18-50) Medijan trajanja MS u godinama (raspon) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34) Medijan vremena od postavljanja dijagnoze u godinama (raspon) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24) Medijan broja relapsa u prethodnih 12 mjeseci (raspon) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12) Medijan (raspon) EDSS bodova na početku 2 (0-6,0) 2 (0-6,0) REZULTATI Godišnja stopa relapsa Nakon jedne godine (primarni ishod) 0,805 0,261 Nakon dvije godine 0,733 0,235 Jedna godina Omjer stope relapsa 0,33 CI95% 0,26; 0,41 Dvije godine Omjer stope relapsa 0,32 CI95% 0,26; 0,40 Bez relapsa Nakon jedne godine 53% 76% Nakon dvije godine 41% 67% Onesposobljenost Udio progresije bolesti1 (potvrđeno nakon 12 tjedana; primarni ishod) 29% 17% Omjer hazarda 0,58, CI95% 0,43 ; 0,73, p<0,001 Udio progresije bolesti1 (potvrđeno nakon 24 tjedna; primarni ishod) 23% 11% Omjer hazarda 0,46, CI95% 0,33 ; 0,64, p<0,001 Magnetska rezonancija (0-2 godine) Medijan % promjene volumena T2 hiperintenzivnih lezija +8,8% -9,4% (p<0,001) Srednja vrijednost broja novih ili novorastućih T2 hiperintenzivnih lezija 11,0 1,9 (p<0,001) Srednja vrijednost broja T1 hipointenzivnih lezija 4,6 1,1 (p<0,001) Srednja vrijednost broja lezija utvrđenih gadolinijem 1,2 0,1 (p<0,001) 1 Progresija onesposobljenosti određena je kao povećanje za najmanje 1,0 EDSS bod u odnosu na početne EDSS bodove >= 1,0 u trajanju barem 12 ili 24 tjedna ili kao povećanje za najmanje 1,5 EDSS bod u odnosu na početne EDSS bodove = 0 u trajanju barem 12 ili 24 tjedna.

U podskupini bolesnika u kojih je postojala indikacija za liječenje brzonapredujućeg RRMS-a (bolesnici s dva ili više relapsa i jednom ili više lezija utvrđenih gadolinijem) godišnja stopa relapsa iznosila je 0,282 za skupinu koja je primala natalizumab (n = 148) i 1,455 za skupinu koja je primala placebo (n = 61) (p < 0,001). Omjer hazarda od progresije onesposobljenosti bio je 0,36 (95% CI : 0,17; 0,76) p = 0,008. Ovi rezultati dobiveni su na osnovi post hoc analize te ih treba oprezno protumačiti. Podaci o težini relapsa prije uključenja bolesnika u ispitivanje nisu dostupni.

Program opservacije lijeka natalizumab

Interim analiza rezultata (od svibnja 2015.) dobivenih u multicentričnom ispitivanju faze 4 s jednom skupinom ispitanika (n = 5770) u programu opservacije za natalizumab koji je u tijeku pokazala je da

16

se u bolesnika koji prelaze s beta interferona (n = 3255) ili glatirameracetata (n = 1384) na natalizumab, zadržalo značajno smanjenje godišnje stope relapsa (p < 0,0001). Srednje vrijednosti EDSS bodova ostale su stabilne 5 godina. Sukladno rezultatima djelotvornosti opaženim u bolesnika koji su na natalizumab prelazili s beta interferona ili glatirameracetata, za one u kojih je prijelaz bio s fingolimoda (n = 147) na ovaj lijek opaženo je značajno smanjenje godišnje stope relapsa, što je ostalo stabilno 2 godine, a srednje vrijednosti EDSS bodova ostale su slične od početka do 2. godine. Kod interpretacije tih rezultata u ovoj podskupini bolesnika treba uzeti u obzir ograničenu veličinu uzorka i kraće trajanje izloženosti natalizumabu.

Pedijatrijska populacija

Provedena je metaanaliza na podacima nakon stavljanja lijeka u promet za 621 pedijatrijskog bolesnika s multiplom sklerozom liječenog natalizumabom (medijan dobi 17 godina, raspon dobi 7 do 18 godina, 91% u dobi ≥ 14 godina). U toj analizi, ograničena podskupina bolesnika s podacima dostupnim prije liječenja (158 od 621 bolesnika) pokazala je smanjenje godišnje stope relapsa od 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) prije liječenja do 0,110 (95% CI 0,094; 0,128).

Produljeni interval doziranja

≥ 1 godine prije prelaska na EID. Analiza je pokazala manji rizik od PML-a u bolesnika liječenih prema EID-u (omjer hazarda = 0,06, 95% CI omjera hazarda = 0,01 do 0,22).

Djelotvornost natalizumaba primjenjivanog prema EID-u nije ustanovljena, stoga omjer koristi i rizika EID-a nije poznat (vidjeti „Intravenska primjena svakih 6 tjedana“).

Intravenska primjena svakih 6 tjedana

Djelotvornost i sigurnost procijenjene su u prospektivnom, randomiziranom, intervencijskom, kontroliranom, otvorenom, za ocjenitelja slijepom, međunarodnom ispitivanju faze 3 (NOVA, 101MS329). U ispitivanje su bili uključeni ispitanici s relapsno-remitentnim MS-om prema McDonaldovim kriterijima iz 2017. godine, koji su intravenski primali natalizumab svakih šest tjedana. Ispitivanje je osmišljeno kako bi se procijenila razlika u djelotvornosti između režima doziranja svaka 4 tjedna i svakih 6 tjedana.

U ispitivanje je randomizirano 499 ispitanika u dobi između 18 i 60 godina, s EDSS bodovima ≤ 5,5 na probiru, koji su najmanje 1 godinu liječeni i.v. natalizumabom svaka 4 tjedna i bili su klinički stabilni (bez relapsa u posljednjih 12 mjeseci, bez T1 lezija utvrđenih gadolinijem (Gd) na probiru). U ispitivanju, ispitanici koji su nakon najmanje 1 godine liječenja i.v. natalizumabom svaka 4 tjedna prebačeni na primjenu doze svakih 6 tjedana, procijenjeni su u odnosu na ispitanike koji su nastavili i.v. liječenje prema režimu svaka 4 tjedna.

Terapijske podskupine s doziranjem svaka 4 tjedna i svakih 6 tjedana imale su slične početne demografske značajke s obzirom na dob, spol, trajanje izloženosti natalizumabu, državu, tjelesnu težinu, anti-JCV status i broj relapsa u godini prije primjene prve doze, broj relapsa tijekom liječenja natalizumabom, broj prethodnih terapija koje mijenjaju tijek bolesti i tipu takve terapije.

17

Nakon ponovljene intravenske primjene natalizumaba u dozi od 300 mg u bolesnika s multiplom sklerozom, srednja vrijednost najveće opažene koncentracije u serumu iznosila je 110 ± 52 μg/ml. Srednja vrijednost prosječne najniže koncentracije natalizumaba u stanju dinamičke ravnoteže u razdoblju doziranja s režimom primjene od svaka 4 tjedna bila je u rasponu od 23 μg/ml do 29 μg/ml. U bilo kojem trenutku određivanja, srednja vrijednost najniže koncentracije izmjerene uz režim

18

doziranja svakih 6 tjedana bila je približno 60 do 70% niža od one uz režim doziranja svaka 4 tjedna. Predviđeno vrijeme potrebno za uspostavljanje stanja dinamičke ravnoteže bilo je oko 24 tjedna. Analiza populacijske farmakokinetike provedena je za 12 ispitivanja i obuhvatila je 1781 ispitanika koji je primao doze u rasponu od 1 do 6 mg/kg te fiksne doze od 150/300 mg.

Distribucija

Medijan volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 5,96 l (5,59 – 6,38 l, 95-postotni interval pouzdanosti).

Eliminacija

Procjena medijana populacije za linearni klirens bila je 6,08 ml/h (5,75 – 6,33 ml/h, 95-postotni interval pouzdanosti), a procijenjeni medijan poluvijeka bio je 28,2 dana. Devedeset peti percentil intervala terminalnog poluvijeka je od 11,6 do 46,2 dana.

Populacijskom analizom 1781 bolesnika ispitan je utjecaj odabranih kovarijati poput tjelesne težine, dobi, spola, te prisutnosti anti-natalizumab antitijela i formulacije na farmakokinetiku. Utvrđeno je da samo tjelesna težina, prisutnost anti-natalizumab antitijela i formulacija koja se koristila u ispitivanjima faze 2 utječu na uklanjanje natalizumaba. Klirens natalizumaba povećavao se s tjelesnom težinom manje nego linearno, na način da je promjena tjelesne težine za +/– 43% dovela do promjene klirensa za samo –33% do 30%. Prisutnost perzistirajućih anti-natalizumab antitijela povećala je klirens natalizumaba oko 2,45 puta, što je u skladu sa smanjenim koncentracijama natalizumaba u serumu primijećenim u bolesnika s trajno prisutnim antitijelima.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika natalizumaba u pedijatrijskih bolesnika s multiplom sklerozom nije ustanovljena.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika natalizumaba u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom nije ispitana.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika natalizumaba u bolesnika s jetrenom insuficijencijom nije ispitana.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

U skladu s farmakološkim djelovanjem natalizumaba, u ispitivanjima in vivo primijećeno je promijenjeno kretanje limfocita kako se povećavao broj bijelih krvnih stanica i kako se povećavala težina slezene. Te promjene su reverzibilne i nemaju nikakve štetne toksikološke posljedice.

U ispitivanjima na miševima primjena natalizumaba nije dovela do povećanja i metastaziranja tumorskih stanica melanoma i limfoblastičke leukemije.

Klastogeni ili mutageni učinci natalizumaba nisu primijećeni u Amesovom testu ili testovima ljudskih kromosomskih aberacija. Natalizumab nije imao utjecaja na ispitivanja in vitro proliferacije

α4-integrin-pozitivne tumorske linije ili citotoksičnosti.

Smanjenje plodnosti ženki zamorca primijećeno je u jednom ispitivanju kod doza viših od ljudskih doza; natalizumab nije utjecao na plodnost mužjaka.

19

Utjecaj natalizumaba na reprodukciju ocijenjen je u 5 ispitivanja, 3 na zamorcima i 2 na majmunima cynomolgus. Ta ispitivanja nisu dokazala teratogene učinke ili utjecaj na rast mladunčadi. U jednom ispitivanju na zamorcima zabilježeno je malo smanjenje preživljenja mladunčadi. U ispitivanju na majmunima broj pobačaja bio je udvostručen u skupinama koje su primale 30 mg/kg natalizumaba u odnosu na kontrolne skupine. To je bio rezultat visoke incidencije pobačaja u prvoj skupini majmuna koji su primali lijek, a koja nije primijećena u drugoj skupini. Utjecaj na stope pobačaja nije zabilježen u drugim ispitivanjima. Ispitivanje na trudnim majmunima cynomolgus ukazalo je na promjene u fetusu vezane za natalizumab poput blage anemije, smanjenog broja trombocita, povećane težine slezene te smanjene težine jetre i timusa. Te promjene bile su povezane s povećanom ekstramedularnom hematopoezom u slezeni, atrofijom timusa i smanjenom jetrenom hematopoezom. Broj trombocita također je bio smanjen u mladunčadi majki koje su primale natalizumab sve do poroda, no nije bilo znakova anemije. Sve promjene primijećene su kod doza viših od ljudske doze te su se povukle nakon uklanjanja natalizumaba iz tijela.

U majmuna cynomolgus koji su primali natalizumab sve do poroda, niske razine natalizumaba pronađene su u majčinom mlijeku nekih životinja.

natrijev klorid histidin histidinklorid polisorbat 80 (E433) voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Nije uočena inkompatibilnost s polipropilenskom štrcaljkom, s vrećicama od polivinilklorida, polietilena ili polipropilena niti s cijevima za infuziju (infuzijskim linijama) od polivinilklorida ili poliuretana.

Neotvorena bočica

3 godine

Razrijeđena otopina

S mikrobiološkog stajališta preporučuje se primijeniti otopinu odmah nakon razrjeđivanja sa 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijevog klorida za injekciju. Ako se ne primijeni odmah, razrijeđenu otopinu treba pohraniti od 2 °C do 8 °C i primijeniti infuzijom unutar 24 sata nakon razrjeđivanja. Za vrijeme čuvanja i uvjete čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

20

15 ml koncentrata u bočici (staklo tipa I) s čepom (od bromobutilne gume) i zatvaračem (od aluminija) s flip-off kapicom.

Veličina pakiranja je jedna bočica po kartonskoj kutiji.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Upute za upotrebu

· Provjerite sadrži li bočica čestice prije razrjeđivanja i primjene. Ako primijetite čestice i/ili ako tekućina u bočici nije bezbojna i bistra do blago opalescentna, bočicu ne smijete upotrijebiti.

· Koristite aseptičku tehniku za pripremu otopine za intravensku (i.v.) infuziju. Odstranite flip-off kapicu s bočice. Umetnite iglu štrcaljke u bočicu kroz središnji dio gumenog čepa i izvucite

15 ml koncentrata za otopinu za infuziju.

· Dodajte 15 ml koncentrata za otopinu za infuziju u 100 ml 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za injekcije. Nježno preokrenite otopinu da se potpuno izmiješa. Ne tresite.

· Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

· Prije primjene vizualno provjerite da li razrijeđeni lijek sadrži čestice ili je promijenio boju. Nemojte ga upotrijebiti ako je boja promijenjena ili ako su vidljive čestice.

· Razrijeđeni lijek trebate upotrijebiti što prije i unutar 24 sata nakon razrjeđivanja. Ako je razrijeđeni lijek pohranjen na 2 °C do 8 °C (ne zamrzavati), ostavite otopinu da se zagrije do sobne temperature prije infuzije.

· Razrijeđena otopina daje se putem intravenske infuzije tijekom 1 sata brzinom od oko 2 ml po minuti.

· Po završetku infuzije isperite intravensku liniju sa 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijevog klorida za injekcije.

· Jedna bočica namijenjena je za jednokratnu uporabu.

Tyruko se primjenjuje za liječenje multiple skleroze (MS). Sadrži djelatnu tvar natalizumab koja spada u monoklonska antitijela.

Multipla skleroza uzrokuje upalu u mozgu koja oštećuje živčane stanice. Ova se upala događa kad bijele krvne stanice dospiju u mozak i leđnu moždinu. Lijek zaustavlja prodiranje bijelih krvnih stanica u mozak. Time se smanjuje oštećenje živaca uzrokovano MS-om.

Simptomi multiple skleroze

Simptomi multiple skleroze razlikuju se od bolesnika do bolesnika, a u Vas se mogu javiti neki od simptoma ili niti jedan.

Mogu uključivati: poteškoće u hodanju, obamrlost lica, ruku ili nogu; probleme s vidom; umor; osjećaj neravnoteže ili vrtoglavice; probleme s mjehurom i crijevima; poteškoće u razmišljanju i koncentraciji; depresiju; akutnu ili kroničnu bol; seksualne probleme; ukočenost i grčeve mišića. Kad se simptomi bolesti pojačaju govorimo o relapsu (poznatom i kao pogoršanje ili napadaj). Kod relapsa simptome možete primijetiti iznenada, unutar nekoliko sati, ili polagano kako napreduju tijekom nekoliko dana. Potom se simptomi uglavnom postupno povlače (to se naziva remisija).

Kako Tyruko pomaže

U ispitivanjima ovaj lijek je približno prepolovio povećanje onesposobljenosti uzrokovane multiplom sklerozom i smanjio broj napadaja za oko dvije trećine. Za vrijeme liječenja ovim lijekom možda nećete primijetiti poboljšanje, ali on ipak djeluje sprječavanjem pogoršanja multiple skleroze.

Prije nego što započnete liječenje ovim lijekom važno je da s liječnikom razmotrite koristi koje možete očekivati od ovog liječenja i rizik povezan s tim.

Ne smijete primati Tyruko

· ako ste alergični na natalizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

· ako Vam je dijagnosticiran PML (progresivna multifokalna leukoencefalopatija). PML je manje česta infekcija mozga

· ako imate ozbiljan problem s imunološkim sustavom. To može biti zbog bolesti (poput HIV-a) ili lijeka koji primjenjujete ili ste primjenjivali u prošlosti (pogledajte u nastavku).

· ako uzimate lijekove koji djeluju na imunološki sustav, uključujući određene lijekove kojima se liječi multipla skleroza. Ti se lijekovi ne smiju primjenjivati s lijekom Tyruko.

· ako imate tumor (osim ako se radi o vrsti tumora kože koji se zove karcinom bazalnih stanica).

Upozorenja i mjere opreza

Morate porazgovarati sa svojim liječnikom o tome je li liječenje lijekom Tyruko najprikladnije za Vas. Učinite to prije nego što počnete uzimati Tyruko i ako primate Tyruko više od dvije godine.

Moguća infekcija mozga (PML)

U nekih bolesnika koji su primali ovaj lijek infekcija mozga koja se zove PML (progresivna multifokalna leukoencefalopatija) zabilježena je manje često (manje od 1 na 100). PML može dovesti do teške onesposobljenosti ili smrti.

· Prije početka liječenja liječnik će svim bolesnicima propisati pretrage krvi na infekciju virusom JC. JC je uobičajeni virus koji obično ne uzrokuje oboljenje. Međutim, PML je povezan s povećanjem JC virusa u mozgu. Razlog zbog kojeg dolazi do te pojave kod nekih bolesnika liječenih lijekom Tyruko nije poznat. Prije i za vrijeme liječenja, Vaš će liječnik zatražiti pretrage Vaše krvi na prisutnost antitijela protiv virusa JC kako bi se doznalo jeste li zaraženi tim virusom.

· Vaš će Vam liječnik propisati snimanje magnetskom rezonancijom (MR), a postupak se će ponoviti tijekom terapije kako bi se provjerilo bolujete li od PML-a

· Simptomi PML-a mogu nalikovati relapsu multiple skleroze (vidjeti dio

Tyruko u obliku intravenske infuzije dat će Vam liječnik iskusan u liječenju multiple skleroze. Ako nemate problema uzrokovanih prethodnim liječenjem, možda ćete odmah prijeći s drugog lijeka protiv multiple skleroze na Tyruko.

· Liječnik Vam mora napraviti pretragu krvi kako bi se provjerilo imate li antitijela na virus JC i druge moguće probleme.

· Vaš će liječnik organizirati snimanje magnetskom rezonancijom (MR) koje će se ponoviti tijekom liječenja.

· Da biste se prebacili s nekih drugih lijekova za multiplu sklerozu (MS), liječnik Vam može savjetovati da pričekate određeno vrijeme kako bi se osiguralo da većina prethodnog lijeka više nije prisutna u Vašem tijelu.

· Preporučena doza za odrasle je 300 mg svaka 4 tjedna.

· Tyruko se mora razrijediti prije primjene. Daje se putem infuzije u venu (drip), uglavnom u ruku. To traje oko 1 sat.

· Podaci o pripremi i primjeni lijeka za medicinske i zdravstvene radnike nalaze se na kraju ove upute.

Ako prekinete primjenu lijeka Tyruko

Redovita primjena lijeka Tyruko je važna, osobito tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja. Važno je da nastavite liječenje onoliko dugo koliko Vi i liječnik smatrate da Vam pomaže. Bolesnici koji su primili jednu ili dvije doze lijeka Tyruko i zatim imali razmak u liječenju od tri ili više mjeseci, imaju veću vjerojatnost da će dobiti alergijsku reakciju prilikom ponovnog početka liječenja.

Provjeravanje radi alergijskih reakcija

Nekoliko bolesnika imalo je alergijsku reakciju na ovaj lijek. Vaš liječnik može tijekom davanja infuzije i 1 sat nakon toga provjeravati imate li alergijsku reakciju. Također, pogledajte dio

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah razgovarajte sa svojim liječnikom ili medicinskom sestrom ako primijetite bilo što od sljedećeg.

Znakovi infekcije mozga

· promjene u osobnosti i ponašanju poput smetenosti, delirija ili gubitka svijesti

· epileptički napadaji

· glavobolja

· mučnina / povraćanje

· ukočenost vrata

· izrazita osjetljivost na jako svjetlo

· vrućica

· osip (bilo gdje na tijelu)

Ove simptome može uzrokovati infekcija mozga (encefalitis ili PML) ili njegove ovojnice (meningitis).

Znakovi ostalih ozbiljnih infekcija

· neobjašnjiva vrućica

· teški proljev

· nedostatak zraka

· dugotrajna omaglica

· glavobolja

· gubitak težine

· bezvoljnost

· oštećenje vida

· bol ili crvenilo oka (očiju)

Znakovi alergijske reakcije

· osip praćen svrbežom (koprivnjača)

· oticanje lica, usana ili jezika

· otežano disanje

· bol ili nelagoda u prsnom košu

· povišen ili snižen krvni tlak (liječnik ili medicinska sestra će to primijetiti ukoliko prate Vaš krvni tlak)

Pojava ovih znakova najvjerojatnija je tijekom davanja infuzije ili ubrzo nakon toga.

Znakovi mogućih jetrenih problema

· žuta boja kože ili bjeloočnica

· neuobičajeno tamni urin

· odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije

Odmah se obratite liječniku ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koju navedenu nuspojavu ili ako mislite da imate infekciju. Pokažite Karticu s upozorenjem za bolesnika i ovu uputu o lijeku svakom liječniku ili medicinskoj sestri koji vas liječe, a ne samo neurologu.

Druge nuspojave

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· infekcija mokraćnog sustava

· grlobolja i curenje iz nosa ili začepljen nos

· glavobolja

· omaglica

· mučnina

· bol u zglobovima

· umor

· omaglica, mučnina, svrbež i zimica tijekom ili ubrzo nakon infuzije

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

· anemija (smanjenje broja crvenih krvnih stanica koje može uzrokovati bljedilo kože i osjećaj nedostatka zraka ili nedostatka energije)

· alergija (preosjetljivost)

· drhtanje

· osip praćen svrbežom (koprivnjača)

· mučnina (povraćanje)

· vrućica

· poteškoće s disanjem (dispneja)

· crvenilo lica ili tijela (navale crvenila)

· infekcije virusom herpesa

· nelagoda oko mjesta na kojem ste primili infuziju. Možete imati modricu, crvenilo, bol, svrbež ili oticanje

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

· teška alergija (anafilaktička reakcija)

· progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

· upalni poremećaj nakon prestanka uzimanja lijeka

· oticanje lica

· povećanje broja bijelih krvnih stanica (eozinofilija)

· pad broja krvnih pločica

· lakše stvaranje modrica (purpura)

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

· infekcija virusom herpesa u oku

· teška anemija (smanjenje broja crvenih krvnih stanica koje može uzrokovati bljedilo kože i osjećaj nedostatka zraka ili nedostatka energije)

· ozbiljno potkožno oticanje

· visoka razina bilirubina u krvi (hiperbilirubinemija) koja može uzrokovati simptome kao što su žutilo očiju ili kože, vrućica i umor

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· neuobičajene infekcije (tzv. „oportunističke infekcije”)

· oštećenje jetre

Obratite se što prije svom liječniku ako mislite da imate infekciju.

Ove informacije naći ćete također u Kartici s upozorenjem za bolesnika koju ste dobili od svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorena bočica:

Čuvati u hladnjaku.Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Razrijeđena otopina:

Nakon razrjeđivanja, preporučuje se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, razrijeđenu otopinu treba pohraniti od 2 °C do 8 °C i primijeniti infuzijom unutar 24 sata nakon razrjeđivanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite čestice u tekućini i/ili ako je tekućina u bočici promijenila boju.

Što Tyruko sadrži

Djelatna tvar je natalizumab. Jedna bočica od 15 ml koncentrata sadrži 300 mg natalizumaba (20 mg/ml). Kada je razrijeđena, otopina za infuziju sadrži otprilike 2,6 mg po ml natalizumaba.

Drugi sastojci su:

natrijev klorid (vidjeti dio 2 „Tyruko sadrži natrij“) histidin

histidinklorid

polisorbat 80 (E433) (vidjeti dio 2 „Tyruko sadrži polisorbate“) voda za injekcije

Kako Tyruko izgleda i sadržaj pakiranja

Tyruko je bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina (sterilni koncentrat). Svako pakiranje sadrži jednu staklenu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl

Austrija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Sandoz nv/sa

Tél/Tel: +32 2 722 97 97

Bъlgariя

Sandoz Bъlgariя KČT Tel.: +359 2 970 47 47

Česká republika Sandoz s.r.o.

Tel: +420 234 142 222

Danmark/Norge/Ísland/Sverige Sandoz A/S

Tlf./Tlf/Sími/Tel: +45 63 95 10 00

Deutschland Hexal AG

Tel: +49 8024 908 0

Eesti

Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: +372 665 2400

Ελλάδα

SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000

España

Sandoz Farmacéutica, S.A. Tel: +34 900 456 856

France Sandoz SAS

Tél: +33 1 49 64 48 00

Hrvatska Sandoz d.o.o.

Tel: +385 1 23 53 111

Latvija

Sandoz d.d. Latvia filiāle Tel: +371 67 892 006

Lietuva

Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Tel: +370 5 2636 037

Luxembourg/Luxemburg Sandoz nv/sa (Belgique/Belgien) Tél/Tel: +32 2 722 97 97

Magyarország Sandoz Hungária Kft. Tel.: +36 1 430 2890

Malta

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Tel: +356 99644126

Nederland Sandoz B.V.

Tel: +31 36 52 41 600

Österreich Sandoz GmbH

Tel: +43 5338 2000

Polska

Sandoz Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 209 70 00

Portugal

Sandoz Farmacêutica Lda. Tel: +351 21 000 86 00

România

Sandoz Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 407 51 60

Ireland Rowex Ltd.

Tel: + 353 27 50077

Italia

Sandoz S.p.A.

Tel: +39 02 81280696

Κύπρος

SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. (Ελλάδα)

Τηλ: +30 216 600 5000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u .

Slovenija

Sandoz farmacevtska družba d.d. Tel: +386 1 580 29 02

Slovenská republika

Sandoz d.d. - organizačná zložka Tel: +421 2 48 200 600

Suomi/Finland Sandoz A/S

Puh/Tel: +358 10 6133 400

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

1. Provjerite sadrži li Tyruko bočica čestice prije razrjeđivanja i primjene. Ako primijetite čestice i/ili ako tekućina u bočici nije bezbojna i bistra do blago opalescentna, bočicu ne smijete upotrijebiti.

2. Koristite aseptičku tehniku za pripremu lijeka. Odstranite flip-off kapicu s bočice. Umetnite iglu štrcaljke u bočicu kroz središnji dio gumenog čepa i izvucite 15 ml koncentrata za otopinu za infuziju.

3. Dodajte 15 ml koncentrata za otopinu za infuziju u 100 ml 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za injekcije. Nježno preokrenite otopinu da se potpuno izmiješa. Ne tresite.

4. Tyruko se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otopinama za razrjeđivanje.

5. Prije primjene vizualno provjerite da li razrijeđeni lijek sadrži čestice ili je promijenio boju. Nemojte ga upotrijebiti ako je boja promijenjena ili ako su vidljive čestice.

6. Razrijeđeni lijek trebate upotrijebiti što prije i unutar 24 sata nakon razrjeđivanja. Ako je razrijeđeni lijek pohranjen na 2 °C do 8 °C (ne zamrzavati), ostavite otopinu da se zagrije do sobne temperature prije infuzije.

7. Razrijeđena otopina daje se putem intravenske infuzije tijekom 1 sata brzinom od oko 2 ml po minuti.

8. Po završetku infuzije isperite intravensku liniju sa 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijevog klorida za injekcije.

9. Svaka bočica namijenjena je za jednokratnu uporabu.

10. Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

11. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.