Tyenne*

Tyenne je u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indiciran za:

 liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji prethodno nisu liječeni MTX-om.

 liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog RA u odraslih bolesnika koji nisu pokazali primjeren odgovor ili nisu podnosili prethodnu terapiju s jednim ili s više antireumatskih lijekova koji mijenjaju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) ili antagonistima tumor nekrotizirajućeg čimbenika (TNF).

U slučaju nepodnošenja MTX-a ili kad trajno liječenje MTX-om nije primjereno, Tyenne se može primijeniti u obliku monoterapije.

Temeljem radioloških snimaka zglobova pokazano je da tocilizumab u kombinaciji s metotreksatom usporava progresiju oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju.

Tyenne je indiciran za liječenje aktivnoga sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (engl. systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA) u bolesnika u dobi od 12 i više godina koji nisu dobro odgovorili na prethodno liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima i sistemskim kortikosteroidima (vidjeti

dio 4.2).

Tyenne se može primijeniti u monoterapiji (u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kad liječenje MTX-om nije primjereno) ili u kombinaciji s MTX-om.

78

Tyenne je u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indiciran za liječenje juvenilnog idiopatskog poliartritisa (pJIA; pozitivan ili negativan nalaz testa na reumatoidni faktor i prošireni oligoartritis) u bolesnika u dobi od 12 i više godina koji nisu dobro odgovorili na prethodno liječenje MTX-om (vidjeti dio 4.2).

U slučaju nepodnošenja MTX-a ili kada daljnje liječenje MTX-om nije primjereno, Tyenne se može primijeniti u obliku monoterapije.

Tyenne je indiciran za liječenje arteritisa divovskih stanica (engl. giant cell arteritis, GCA) u odraslih bolesnika.

Supkutana formulacija lijeka Tyenne primjenjuje se napunjenom brizgalicom za jednokratnu uporabu. Liječenje trebaju započeti liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju RA, sJIA, pJIA i/ili GCA.

Napunjena brizgalica ne smije se koristiti za liječenje pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina jer postoji potencijalan rizik od intramuskularne injekcije zbog tanjeg sloja potkožnog tkiva.

Prvu injekciju treba primijeniti pod nadzorom kvalificiranog zdravstvenog radnika. Bolesnik ili roditelj/skrbnik mogu samostalno injicirati lijek Tyenne samo ako liječnik to ocijeni prikladnim te ako bolesnik ili roditelj/skrbnik pristanu na medicinsko praćenje prema potrebi i ako su svladali pravilnu tehniku injiciranja.

Bolesnici koji prelaze s intravenske na supkutanu terapiju tocilizumabom prvu supkutanu dozu trebaju primiti kada je prema rasporedu predviđena sljedeća intravenska doza, pod nadzorom kvalificiranog zdravstvenog radnika.

Svi bolesnici koji se liječe lijekom Tyenne moraju dobiti od liječnika karticu s upozorenjima za bolesnike.

Treba procijeniti je li supkutana primjena lijeka kod kuće prikladna za bolesnika ili roditelja/skrbnika te ih uputiti da se u slučaju pojave simptoma alergijske reakcije obrate zdravstvenom radniku prije nego što primijene sljedeću dozu. U slučaju pojave simptoma ozbiljnih alergijskih reakcija, bolesnici moraju odmah potražiti liječničku pomoć (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

RA

Preporučena doza iznosi 162 mg supkutano jedanput tjedno.

Ograničeni su podaci o prelasku bolesnika s formulacije tocilizumaba za intravensku primjenu na formulaciju tocilizumaba u fiksnoj dozi za supkutanu primjenu. Treba se pridržavati intervala doziranja jedanput tjedno.

Bolesnici koji prelaze s intravenske na supkutanu formulaciju lijeka moraju prvu supkutanu dozu, koju primjenjuju umjesto sljedeće planirane intravenske doze, primijeniti pod nadzorom kvalificiranog zdravstvenog radnika.

GCA

Preporučena doza iznosi 162 mg supkutano jedanput tjedno u kombinaciji s glukokortikoidom čija se doza postupno smanjuje. Tyenne se nakon prekida primjene glukokortikoida može primjenjivati u monoterapiji. Tyenne se ne smije primjenjivati u monoterapiji za liječenje akutnih relapsa (vidjeti dio 4.4).

79

S obzirom na kroničnu prirodu GCA, liječenje dulje od 52 tjedna treba provoditi prema aktivnosti bolesti, procjeni liječnika i odabiru bolesnika.

RA i GCA

Prilagođavanje doze s obzirom na odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

 Odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima

903667-3243083Laboratorijska vrijednost Postupak > 1 do 3 x iznad gornje granice normale (GGN) Ako je moguće, prilagodite dozu istodobno primijenjenih DMARD-ova (RA) ili imunomodulatora (GCA). U slučaju trajno povišenih vrijednosti u ovom rasponu, smanjiti učestalost primjene injekcija na jedanput svaka dva tjedna ili privremeno prekinuti primjenu lijeka Tyenne do normalizacije vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST). Ponovno započeti liječenje primjenom injekcija jedanput tjedno ili jedanput svaka dva tjedna, prema kliničkoj potrebi. > 3 do 5 x iznad GGN Privremeno prekinuti primjenu lijeka Tyenne sve dok vrijednosti ne budu < 3 x iznad GGN i slijediti gore navedene preporuke za vrijednosti > 1 do 3 x iznad GGN. U slučaju da su vrijednosti trajno povišene > 3 x iznad GGN (potvrđeno ponovljenim testiranjem, vidjeti dio 4.4), potpuno prekinuti primjenu lijeka Tyenne. > 5 x iznad GGN Potpuno prekinuti primjenu lijeka Tyenne.

 Nizak apsolutan broj neutrofila (ABN)

Kod bolesnika koji prije nisu bili liječeni tocilizumabom, uvođenje lijeka Tyenne se ne preporučuje ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 2 x 109/l.

903667-1475392Laboratorijska vrijednost (br. stanica x 109/l) Postupak ABN > 1 Održavati postojeću dozu. ABN 0,5 do 1 Privremeno prekinuti primjenu lijeka Tyenne. Kad se ABN poveća > 1 x 109/ l, treba nastaviti s primjenom lijeka Tyenne jedanput svaka dva tjedna, a zatim povećati učestalost na jedanput tjedno, prema kliničkoj potrebi. ABN < 0,5 Potpuno prekinuti primjenu lijeka Tyenne.

 Nizak broj trombocita

903667-1469387Laboratorijska vrijednost (br. stanica x 103/ μl) Postupak 50 do 100 Privremeno prekinuti primjenu lijeka Tyenne. Kad broj trombocita naraste na > 100 x 103/ μl, nastaviti s primjenom lijeka Tyenne jedanput svaka dva tjedna, a zatim povećati učestalost na jedanput tjedno, prema kliničkoj potrebi. < 50 Potpuno prekinuti primjenu lijeka Tyenne.

80

RA i GCA Propuštena doza

Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene doze supkutane injekcije lijeka Tyenne koja se primjenjuje jednom tjedno, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu primijeni na dan sljedeće planirane doze. Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene doze supkutane injekcije lijeka Tyenne koja se primjenjuje svaka dva tjedna, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu primijeni odmah, a sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Posebne skupine bolesnika

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih bolesnika u dobi od > 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Tocilizumab se nije ispitivao kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 5.2). Kod tih bolesnika treba strogo nadzirati bubrežnu funkciju.

Oštećenje funkcije jetre

Tocilizumab se nije ispitivao kod bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije, pa se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijski bolesnici

Sigurnost i djelotvornost formulacije tocilizumaba za supkutanu primjenu u djece od rođenja do manje od 1 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Doza se smije mijenjati samo sukladno trajnoj promjeni tjelesne težine bolesnika tijekom vremena. Tocilizumab se može primjenjivati samostalno ili u kombinaciji s MTX-om.

Bolesnici sa sJIA

Preporučena doza kod bolesnika starijih od 12 godina je 162 mg supkutano jedanput svaki tjedan za bolesnike koji teže 30 kg ili više, odnosno 162 mg supkutano jedanput svaka 2 tjedna za bolesnike koji teže manje od 30 kg.

Napunjena se brizgalica ne smije koristiti za liječenje pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina.

Bolesnici moraju težiti najmanje 10 kg kad primaju lijek Tyenne za supkutanu primjenu.

Bolesnici s pJIA

Preporučena doza kod bolesnika starijih od 12 godina je 162 mg supkutano jedanput svaka 2 tjedna za bolesnike koji teže 30 kg ili više, odnosno 162 mg supkutano jedanput svaka 3 tjedna za bolesnike koji teže manje od 30 kg.

Napunjena se brizgalica ne smije koristiti za liječenje pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina.

Prilagođavanje doze s obzirom na poremećene vrijednosti laboratorijskih nalaza (sJIA i pJIA)

Po potrebi treba prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu MTX-a i/ili drugih lijekova koji se primjenjuju istodobno te privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba do procjene kliničkog stanja. Budući da brojne popratne bolesti mogu utjecati na laboratorijske vrijednosti kod bolesnika sa sJIA ili pJIA, odluka o prekidu primjene lijeka Tyenne u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni pojedinog bolesnika.

81

 Odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima

900555-2601785Laboratorijska vrijednost Postupak > 1 do 3 x GGN Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a. U slučaju trajno povišenih vrijednosti u tom rasponu, prekinuti liječenje lijekom Tyenne do normalizacije vrijednosti ALT-a/AST-a. > 3 x do 5 x GGN Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a. Privremeno prekinuti primjenu lijeka Tyenne dok vrijednost ne padne na < 3 x GGN, a zatim slijediti gore navedene preporuke za vrijednost > 1 do 3 x GGN. > 5 x GGN Potpuno prekinuti primjenu lijeka Tyenne. Odluka o prekidu primjene lijeka Tyenne kod bolesnika sa sJIA ili pJIA u slučaju odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.

 Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

900555-1957499Laboratorijska vrijednost (broj stanica x 109/l) Postupak ABN > 1 Održavati dozu. ABN 0,5 do 1 Privremeno prekinuti primjenu lijeka Tyenne. Kad se ABN poveća na > 1 x 109/ l, nastaviti s primjenom lijeka Tyenne. ABN < 0,5 Potpuno prekinuti primjenu lijeka Tyenne. Odluka o prekidu primjene lijeka Tyenne u bolesnika sa sJIA ili pJIA u slučaju odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.

 Nizak broj trombocita

900555-2272300Laboratorijska vrijednost (broj stanica x 103/μl) Postupak 50 do 100 Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a. Privremeno prekinuti primjenu lijeka Tyenne. Kada se broj trombocita poveća na >100 x 103/μl, nastaviti primjenu lijeka Tyenne. < 50 Potpuno prekinuti primjenu lijeka Tyenne. Odluka o prekidu primjene lijeka Tyenne kod bolesnika sa sJIA ili pJIA u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.

Smanjenje učestalosti doziranja tocilizumaba zbog odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza nije ispitano kod bolesnika sa sJIA ili pJIA.

Sigurnost i djelotvornost supkutane formulacije tocilizumaba kod djece ustanovljene su samo za sJIA i pJIA.

82

Dostupni podaci o liječenju formulacijom za intravensku primjenu ukazuju na to da je kliničko poboljšanje primjetno unutar 12 tjedana od započinjanja liječenja tocilizumabom. Potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja u bolesnika koji u tom razdoblju ne pokaže nikakve znakove poboljšanja.

Propuštena doza

Ako bolesnik sa sJIA propusti supkutanu injekciju lijeka Tyenne koja se primjenjuje jednom tjedno, a prošlo je manje od 7 dana od propuštene planirane doze, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu primijeni na dan sljedeće planirane doze. Ako bolesnik propusti supkutanu injekciju lijeka Tyenne koja se primjenjuje svaka 2 tjedna, a prošlo je manje od 7 dana od propuštene planirane doze, treba ga uputiti da propuštenu dozu primijeni odmah, a sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Ako bolesnik s pJIA propusti supkutanu injekciju lijeka Tyenne i ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene planirane doze, bolesnik treba primijeniti propuštenu dozu čim se sjeti, a sljedeću dozu primijeniti prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik propusti supkutanu injekciju lijeka Tyenne, a prošlo je više od 7 dana od propuštene planirane doze, ili ako bolesnik nije siguran kada treba injicirati lijek Tyenne, treba se obratiti liječniku ili ljekarniku.

Način primjene

Tyenne je namijenjen za supkutanu primjenu.

Nakon propisne obuke o tehnici injiciranja, bolesnici si mogu samostalno injicirati lijek Tyenne ako njihov liječnik odredi da je to prikladno. Potrebno je primijeniti ukupan sadržaj (0,9 ml) napunjene brizgalice supkutanom injekcijom. Preporučena mjesta za injiciranje (abdomen osim područja 5 cm oko pupka, bedro i nadlaktica) treba mijenjati kod svake injekcije, a injekcija se nikada ne smije dati u madeže i ožiljke niti u područja na kojima je koža bolna na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda ili oštećena.

Napunjena brizgalica ne smije se tresti.

Opsežne upute za primjenu lijeka Tyenne u napunjenoj brizgalici nalaze se u uputi o lijeku, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Supkutana formulacija tocilizumaba nije namijenjena za intravensku primjenu.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati u zdravstvenom kartonu bolesnika.

Infekcije

Kod bolesnika koji se liječe imunosupresivima, uključujući tocilizumab, prijavljene su ozbiljne infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8 Nuspojave). Liječenje tocilizumabom ne smije se započeti kod bolesnika s aktivnim infekcijama (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, primjenu tocilizumaba treba privremeno prekinuti sve dok infekcija ne bude pod kontrolom (vidjeti dio 4.8). Liječnicima se savjetuje oprez prilikom odluke o primjeni tocilizumaba kod bolesnika s rekurentnim ili kroničnim infekcijama u anamnezi ili nekom drugom osnovnom bolešću (npr.

83

divertikulitis, dijabetes i intersticijska bolest pluća), koja kod bolesnika stvara predispoziciju za infekcije.

Kod bolesnika koji primaju imunosupresive poput tocilizumaba preporučuje se povećan oprez kako bi se na vrijeme otkrila prisutnost ozbiljne infekcije, jer znakovi i simptomi akutne upale mogu biti ublaženi zbog supresije reaktanata akutne faze. Tijekom pregleda bolesnika na eventualnu infekciju, treba uzeti u obzir učinke tocilizumaba na C-reaktivni protein (CRP), neutrofile te znakove i simptome infekcije. Bolesnicima i roditeljima/skrbnicima bolesnika sa sJIA ili pJIA treba savjetovati da se odmah obrate svom liječniku u slučaju pojave bilo kojeg simptoma koji ukazuje na infekciju, kako bi se osigurao brz pregled i primjereno liječenje.

Tuberkuloza

Kao što se inače preporučuje kod biološke terapije, u svih bolesnika treba provesti probir na latentnu tuberkulozu prije početka liječenja tocilizumabom. Bolesnike s latentnom tuberkulozom treba liječiti standardnim antituberkuloticima (antimikobakterijskim lijekovima) prije nego što se započne s primjenom tocilizumaba. Liječnike koji propisuju lijek podsjeća se na rizik od lažno negativnog nalaza kožnog tuberkulinskog testa te krvnog testa otpuštanja gama interferona, osobito kod teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika.

Bolesnicima i roditeljima/skrbnicima bolesnika sa sJIA ili pJIA treba savjetovati da se jave liječniku ako se tijekom ili nakon liječenja tocilizumabom pojave znakovi/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, subfebrilnost).

Reaktivacija virusa

Pri liječenju RA biološkim lijekovima prijavljena je reaktivacija virusa (npr. virusa hepatitisa B). U klinička ispitivanja tocilizumaba nisu bili uključeni bolesnici koji su bili pozitivni na hepatitis.

Komplikacije divertikulitisa

U bolesnika liječenih tocilizumabom manje su često prijavljeni slučajevi perforacija divertikula kao komplikacija divertikulitisa (vidjeti dio 4.8). Tocilizumab se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s crijevnim ulceracijama ili divertikulitisom u anamnezi. Bolesnici sa simptomima koji mogu ukazivati na komplicirani divertikulitis, kao što su bol u abdomenu, hemoragija i/ili neobjašnjive probavne smetnje praćene vrućicom, moraju se pregledati bez odlaganja kako bi se na vrijeme utvrdilo postoji li divertikulitis uz koji može biti prisutna perforacija u probavnom sustavu.

Reakcije preosjetljivosti

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih reakcija preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, povezanih s primjenom tocilizumaba (vidjeti dio 4.8). Takve reakcije mogu biti teže i potencijalno smrtonosne kod bolesnika koji su već imali reakcije preosjetljivosti prilikom prethodnog liječenja tocilizumabom, čak i ako su prethodno primili premedikaciju steroidima i antihistaminicima. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna reakcija preosjetljivosti, potrebno je odmah zaustaviti primjenu tocilizumaba, uvesti odgovarajuće liječenje i trajno prekinuti liječenje tocilizumabom.

Aktivna bolest jetre i oštećenje funkcije jetre

Liječenje tocilizumabom, osobito kad se tocilizumab primjenjuje zajedno s MTX-om, može biti povezano s povišenjem vrijednosti jetrenih transaminaza. Stoga je potreban oprez kad se donosi odluka o liječenju bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

84

Hepatotoksičnost

Kod liječenja tocilizumabom često su prijavljena prolazna ili povremena blaga do umjerena povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza (vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost takvih povišenja vrijednosti jetrenih enzima primijećena je kad su se u kombinaciji s tocilizumabom koristili potencijalno hepatotoksični lijekovi (npr. MTX). Kada je klinički opravdano, treba razmisliti i o provođenju drugih testova jetrene funkcije, uključujući bilirubin.

Kod liječenja tocilizumabom opaženo je ozbiljno oštećenje jetre uzrokovano liječenjem, uključujući akutno zatajenje jetre, hepatitis i žuticu (vidjeti dio 4.8). Ozbiljno oštećenje jetre nastupilo je u razdoblju od 2 tjedna do više od 5 godina nakon početka liječenja tocilizumabom. Prijavljeni su i slučajevi zatajenja jetre koje je dovelo do transplantacije jetre. Bolesnike je potrebno uputiti da odmah potraže liječničku pomoć ako se pojave znakovi i simptomi oštećenja jetre.

Potreban je oprez kad se razmatra liječenje tocilizumabom kod bolesnika s vrijednostima ALT-a ili AST-a > 1,5 x iznad gornje granice normale. Kod bolesnika s početnim vrijednostima ALT-a ili AST-a > 5 x iznad gornje granice normale, ne preporučuje se liječenje tocilizumabom.

Kod bolesnika s RA, GCA, pJIA i sJIA vrijednosti ALT-a/AST-a moraju se određivati svakih

4 do 8 tjedana tijekom prvih 6 mjeseci liječenja te svakih 12 tjedana nakon toga. Za preporučene prilagodbe doze, uključujući prekid liječenja tocilizumabom, na temelju vrijednosti transaminaza vidjeti dio 4.2. U slučaju povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a > 3-5 x iznad gornje granice normale, što se mora potvrditi ponovljenim testiranjem, liječenje tocilizumabom treba privremeno prekinuti.

Hematološki poremećaji

Zabilježeni su slučajevi smanjenja broja neutrofila i trombocita nakon primjene tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (vidjeti dio 4.8). Može postojati povećan rizik od neutropenije u bolesnika koji su prije bili liječeni antagonistima TNF-a.

Kod bolesnika koji prije nisu bili liječeni tocilizumabom, uvođenje tocilizumaba se ne preporučuje kod onih bolesnika koji imaju ABN manji od 2 x 109/l. Potreban je oprez kad se razmatra uvođenje liječenja tocilizumabom kod bolesnika s niskim brojem trombocita (broj trombocita manji od

100 x 103/ μl). Kod bolesnika u kojih ABN padne ispod < 0,5 x 109/ l ili broj trombocita < 50 x 103/ μl, nastavak liječenja se ne preporučuje.

Teška neutropenija može biti povezana s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, premda do sada nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila i pojave ozbiljnih infekcija u kliničkim ispitivanjima tocilizumaba.

Kod bolesnika s RA i GCA broj neutrofila i trombocita treba pratiti tijekom 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja te nakon toga u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučene prilagodbe doze na temelju ukupnog broja neutrofila i broja trombocita, vidjeti dio 4.2.

Kod bolesnika sa sJIA i pJIA broj neutrofila i trombocita treba pratiti prilikom primjene druge doze, a nakon toga u skladu s dobrom kliničkom praksom (vidjeti dio 4.2).

Vrijednosti lipida

Povišene vrijednosti lipida uključujući ukupni kolesterol, lipoproteine niske gustoće (LDL), lipoproteine visoke gustoće (HDL) i trigliceride opažene su kod bolesnika liječenih tocilizumabom (vidjeti dio 4.8). Kod većine bolesnika nije bilo porasta parametara aterogenosti, a povišene vrijednosti ukupnog kolesterola odgovarale su na liječenje antilipemicima.

Kod bolesnika s RA i GCA vrijednosti lipida moraju se odrediti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja tocilizumabom. Bolesnike treba liječiti u skladu s lokalnim kliničkim smjernicama za liječenje hiperlipidemije.

85

Neurološki poremećaji

Liječnici moraju posebno paziti na simptome koji bi mogli ukazivati na pojavu demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava. Za sada nije poznato kolika je mogućnost izazivanja demijelinizacije središnjeg živčanog sustava pri primjeni tocilizumaba.

Maligna bolest

Kod bolesnika s RA povećan je rizik od razvoja maligne bolesti. Imunomodulacijski lijekovi mogu povećati rizik od nastanka maligne bolesti.

Cijepljenje

Živa i atenuirana živa cjepiva ne smiju se davati za vrijeme liječenja tocilizumabom budući da još nije utvrđena klinička sigurnost. U randomiziranom otvorenom ispitivanju, odrasli bolesnici s RA liječeni tocilizumabom i MTX-om uspjeli su postići učinkovit odgovor i na 23-valentno pneumokokno polisaharidno cjepivo i na cjepivo koje sadrži toksoid tetanusa, koji je bio usporediv s odgovorom primijećenim u bolesnika liječenih samo MTX-om. Prije uvođenja tocilizumaba, preporučuje se da svi bolesnici, osobito oni starije dobi, prime sva cjepiva predviđena trenutnim smjernicama za imunizaciju. Razdoblje koje treba proći između cijepljenja živim cjepivom i uvođenja tocilizumaba treba biti sukladno trenutno važećim smjernicama za cijepljenje koje se odnose na primjenu imunosupresivnih lijekova.

Kardiovaskularni rizik

Bolesnici s RA imaju povećan rizik od kardiovaskularnih poremećaja pa se faktori rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija) u njih moraju liječiti u sklopu uobičajene standardne skrbi.

Kombinacija s antagonistima faktora nekroze tumora (TNF)

Nema iskustva s primjenom tocilizumaba zajedno s antagonistima TNF-a ili drugim biološkim lijekovima za liječenje bolesnika s RA. Ne preporučuje se primjena tocilizumaba s drugim biološkim lijekovima.

GCA

Tocilizumab se ne smije primjenjivati u monoterapiji za liječenje akutnih relapsa jer nije utvrđena djelotvornost u tim uvjetima. Glukokortikoide treba primjenjivati sukladno liječničkoj prosudbi i smjernicama za kliničku praksu.

sJIA

Sindrom aktivacije makrofaga (engl. macrophage-activation syndrome, MAS) je ozbiljan, po život opasan poremećaj koji se može razviti kod bolesnika sa sJIA. U kliničkim ispitivanjima tocilizumab nije ispitivan kod bolesnika tijekom epizode aktivnog MAS-a.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 0,9 ml, tj. zanemarive količine natrija.

Polisorbat 80

Ovaj lijek sadrži 0,18 mg polisorbata 80 u jednoj brizgalici od 162 mg/0,9 ml, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Treba uzeti u obzir poznate alergije bolesnika.

86

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Istodobna primjena jedne doze tocilizumaba od 10 mg/kg i doze MTX-a od 10-25 mg jedanput tjedno nije imala klinički značajan učinak na izloženost MTX-u.

Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale ni na kakav učinak MTX-a, nesteroidnih protuupalnih lijekova ili kortikosteroida na klirens tocilizumaba u bolesnika s RA. U bolesnika s GCA nije opažen nikakav učinak kumulativne doze kortikosteroida na izloženost tocilizumabu.

Ekspresiju jetrenih enzima CYP450 smanjuju citokini poput IL-6, koji su medijatori kronične upale. Stoga, kad se primjenjuju lijekovi koji su snažni inhibitori citokina, kao što je tocilizumab, može doći do ponovnog porasta ekspresije CYP450.

U in vitro ispitivanjima na kulturi humanih hepatocita IL-6 je prouzročio smanjenje ekspresije enzima CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, i CYP3A4. Tocilizumab normalizira ekspresiju tih enzima.

U ispitivanju bolesnika s RA, tjedan dana nakon primjene jedne doze tocilizumaba razine simvastatina (CYP3A4) bile su snižene za 57% i dostigle su razinu sličnu ili malo višu od one opažene kod zdravih ispitanika.

Kad se započinje ili prestaje s terapijom tocilizumaba, treba nadzirati bolesnike koji uzimaju lijekove koji se individualno prilagođavaju i metaboliziraju putem CYP450 3A4, 1A2 ili 2C9 (npr. metilprednizolon, deksametazon (mogućnost nastupa sindroma ustezanja od oralnih glukokortikoida), atorvastatin, blokatori kalcijevih kanala, teofilin, varfarin, fenprokoumon, fenitoin, ciklosporin ili benzodiazepini) jer će možda trebati povisiti doze tih lijekova kako bi se održao njihov terapijski učinak. S obzirom na dugo poluvrijeme eliminacije (t1/2), djelovanje tocilizumaba na aktivnost enzima CYP450 može trajati i nekoliko tjedana nakon prestanka liječenja.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca po prestanku liječenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tocilizumaba kod trudnica. Ispitivanje provedeno na životinjama pokazalo je povećan rizik od spontanih pobačaja/smrti embrija ili fetusa pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat.

Tocilizumab se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tocilizumab u majčino mlijeko u ljudi. Izlučivanje tocilizumaba u mlijeko nije se ispitivalo kod životinja. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja odnosno nastavku ili prekidu liječenja tocilizumabom treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja tocilizumabom za ženu.

Plodnost

Dostupni neklinički podaci ne ukazuju ni na kakve učinke liječenja tocilizumabom na plodnost.

87

Tocilizumab malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8, omaglica).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil proizlazi iz podataka prikupljenih u 4510 bolesnika izloženih tocilizumabu u kliničkim ispitivanjima; većina bolesnika sudjelovala je u ispitivanjima primjene kod RA (n=4009), dok su preostali podaci prikupljeni u ispitivanjima primjene kod GCA (n=149), pJIA (n=240) i sJIA (n=112). Sigurnosni profil tocilizumaba u tim je indikacijama sličan i nediferenciran.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su infekcije gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis, glavobolja, hipertenzija i povišene vrijednosti ALT-a.

Najozbiljnije nuspojave bile su ozbiljne infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosjetljivosti.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave tocilizumaba zabilježene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet na temelju spontano prijavljenih slučajeva, slučajeva opisanih u literaturi i slučajeva zabilježenih u sklopu programa neintervencijskih ispitivanja navedene su u Tablici 1 prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nema mnogo dostupnih podataka o predoziranju tocilizumabom. Prijavljen je jedan slučaj nehotičnog predoziranja u kojem je bolesnik s multiplim mijelomom primio jednu intravensku dozu od 40 mg/kg. Nisu bile primijećene nikakve nuspojave.

Nisu opažene nikakve ozbiljne nuspojave kod zdravih dobrovoljaca koji su primili jednu dozu tocilizumaba od najviše 28 mg/kg, premda je primijećena neutropenija zbog koje se doza više nije smjela povećavati.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina; ATK oznaka: L04AC07.

Tyenne je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Tocilizumab se specifično veže i za topive i za membranske IL-6 receptore (sIL-6R i mIL-6R). Pokazalo se da tocilizumab inhibira prijenos signala posredovan sIL-6R i mIL-6R. IL-6 je pleiotropni proupalni citokin koji proizvode razne vrste stanica, uključujući T i B stanice, monocite i fibroblaste. IL-6 sudjeluje u raznim fiziološkim procesima, kao što je aktivacija T stanica, indukcija sekrecije imunoglobulina, indukcija sinteze proteina akutne faze u jetri i stimulacija hemopoeze. Stoga se smatra da IL-6 igra ulogu u patogenezi bolesti uključujući upalne bolesti, osteoporozu i neoplazije.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima tocilizumaba kod RA primijećena su nagla smanjenja vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP), brzine sedimentacije eritrocita (SE), serumskog amiloida A (SAA) i fibrinogena. U skladu s učinkom na reaktante akutne faze, liječenje tocilizumabom bilo je povezano sa

95

smanjenjem broja trombocita u okviru normalnog raspona vrijednosti. Primijećeno je povećanje razine hemoglobina, jer tocilizumab smanjuje IL-6 posredovano povećanje hepcidina te tako povećava raspoloživost željeza. Kod bolesnika liječenih tocilizumabom, smanjenje vrijednosti CRP-a na one u normalnom rasponu vidjele su se već u 2. tjednu, a smanjenje je održano tijekom čitavog razdoblja liječenja.

U kliničkom ispitivanju primjene kod GCA (WA28119) opažena su slična nagla smanjenja vrijednosti CRP-a i SE-a, kao i blaga povećanja prosječne koncentracije hemoglobina u eritrocitima. Kod zdravih ispitanika koji su primali tocilizumab u intravenskim dozama od 2 do 28 mg/kg i supkutanim dozama od 81 do 162 mg, apsolutan broj neutrofila smanjio se na najnižu vrijednost 2 do 5 dana nakon primjene. Nakon toga neutrofili su se ponovno približavali početnoj vrijednosti, pri čemu je porast ovisio o dozi.

Kod bolesnika s RA i GCA je nakon primjene tocilizumaba primijećeno usporedivo (u odnosu na zdrave ispitanike) smanjenje apsolutnog broja neutrofila (vidjeti dio 4.8).

RA (Supkutana primjena)

Klinička djelotvornost

Djelotvornost supkutano primijenjenog tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA i radiološkog odgovora ocijenjena je u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, kontroliranim, multicentričnim ispitivanjima. Za ispitivanje I (SC-I) bolesnici su morali imati više od 18 godina, umjeren do težak oblik aktivnog RA dijagnosticiran prema ACR kriterijima te najmanje 4 bolno osjetljiva i 4 otečena zgloba na početku liječenja. Svi su bolesnici primali osnovno liječenje nebiološkim DMARD-ovima. Za ispitivanje II (SC-II) bolesnici su morali imati više od 18 godina, umjeren do težak oblik aktivnog RA dijagnosticiran prema ACR kriterijima te najmanje 8 bolno osjetljivih i 6 otečenih zglobova na početku liječenja.

Prelazak s intravenske doze od 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna na supkutanu dozu od 162 mg jedanput tjedno promijenit će izloženost bolesnika lijeku. U kojoj će se mjeri izloženost promijeniti ovisi o tjelesnoj težini bolesnika (povećava se u bolesnika male tjelesne težine, a smanjuje u bolesnika velike tjelesne težine), no klinički je ishod sukladan onome primijećenome u bolesnika liječenih intravenskom formulacijom.

Klinički odgovor

Ispitivanje SC-I ocjenjivalo je bolesnike s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu imali odgovarajući klinički odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD-ova, a približno 20% bolesnika u anamnezi je imalo neodgovarajući odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor. U ispitivanju SC-I, 1262 bolesnika randomizirana su u omjeru 1:1 za liječenje tocilizumabom u supkutanoj dozi od 162 mg jedanput tjedno ili u intravenskoj dozi od 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna, u kombinaciji s nebiološkim DMARD-ovima. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je razlika u udjelu bolesnika koji su postigli odgovor ACR20 nakon 24 tjedna. Rezultati iz ispitivanja SC-I prikazani su u Tablici 2.

96

Farmakokinetiku tocilizumaba karakterizira nelinearna eliminacija koja je kombinacija linearnog klirensa i eliminacije prema Michaelis-Mentenovu modelu. Nelinearni dio eliminacije tocilizumaba dovodi do povećanja izloženosti koje je veće od proporcionalnoga dozi. Farmakokinetički parametri tocilizumaba ne mijenjaju se s vremenom. Zbog ovisnosti ukupnog klirensa o serumskim koncentracijama tocilizumaba, poluvijek tocilizumaba također ovisi o koncentraciji i varira ovisno o serumskim koncentracijama. Populacijske farmakokinetičke analize svih dosad ispitanih populacija bolesnika nisu ukazale ni na kakvu vezu između prividnog klirensa i prisutnosti protutijela na lijek.

107

RA

Intravenska primjena

Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka koja se sastojala od 3552 bolesnika s RA liječenih jednosatnom infuzijom tocilizumaba u dozi od 4 ili 8 mg/kg svaka 4 tjedna tijekom razdoblja od 24 tjedna ili sa 162 mg tocilizumaba primijenjenog supkutano jednom tjedno ili svaki drugi tjedan tijekom razdoblja od 24 tjedna.

Za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba, koja se davala svaka 4 tjedna, određivali su se sljedeći parametri (predviđena srednja vrijednost  SD): površina ispod krivulje u stanju dinamičke ravnoteže (engl. Area under the plasma concentration time curve, AUC) = 38 000  13 000 sat µg/ml, najniža koncentracija (Cmin) = 15,9  13,1 g/ml i vršna koncentracija (Cmax) = 182  50,4 µg/ml. Omjer akumulacije za AUC i Cmax bio je malen, a iznosio je 1,32 odnosno 1,09. Omjer akumulacije bio je viši za Cmin (2,49), što se i očekivalo na temelju doprinosa nelinearnog klirensa pri nižim koncentracijama. Stanje dinamičke ravnoteže postiglo se nakon prve primjene za Cmax, nakon 8 tjedana za AUC i nakon 20 tjedana za Cmin. AUC, Cmin i Cmax tocilizumaba povećavali su se s povećanjem tjelesne težine. Uz tjelesnu težinu ≥ 100 kg predviđene srednje vrijednosti (± SD) AUC-a, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže bile su 50 000 ± 16 800 μg•sat/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml odnosno 226 ± 50,3 μg/ml, što je veće od srednjih vrijednosti izloženosti za populaciju bolesnika (tj sve tjelesne težine) gore navedenih. Krivulja doza-odgovor za tocilizumab izravnava se pri višoj izloženosti, što rezultira manjim povećanjem djelotvornosti za svako dodatno povećanje koncentracije tocilizumaba tako da klinički značajna povećanja djelotvornosti nisu pokazana kod bolesnika liječenih s više od 800 mg tocilizumaba. Stoga se doze tocilizumaba veće od 800 mg po infuziji ne preporučuju (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Kod bolesnika s RA središnji volumen distribucije iznosio je 3,72 l, dok je periferni volumen distribucije iznosio 3,35 l što je rezultiralo volumenom distribucije od 7,07 l u stanju dinamičke ravnoteže.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene, tocilizumab se eliminira iz krvotoka u dvije faze. Ukupni klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens mjerio se kao parametar u ispitivanju populacijske farmakokinetike i iznosio je 9,5 ml/sat. Nelinearni klirens ovisan o koncentraciji igra glavnu ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kad nastupi zasićenje puta nelinearnog klirensa, što se događa pri višim koncentracijama tocilizumaba, onda klirens uglavnom ovisi o linearnom klirensu.

Vrijednost t1/2 tocilizumaba ovisila je o koncentraciji. U stanju dinamičke ravnoteže nakon doze od 8 mg/kg svaka 4 tjedna, vrijednost efektivnog t1/2 opadala je sa smanjenjem koncentracije unutar intervala doziranja od 18 do 6 dana.

Linearnost

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se mijenjali s vremenom. Pri dozama od 4 i 8 mg/kg svaka 4 tjedna primijećeno je povećanje AUC-a i Cmin nešto veće od onoga proporcionalnog dozi. Vrijednost Cmax povećavala se proporcionalno dozi. U stanju dinamičke ravnoteže, očekivani AUC bio je 3,2 puta veći pri dozi od 8 mg/kg nego pri dozi od 4 mg/kg, dok je Cmin bio 30 puta veći.

Supkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka sastavljene od 3552 bolesnika s RA liječenih supkutanom dozom od 162 mg jedanput tjedno, supkutanom dozom od 162 mg jedanput svaka dva tjedna ili intravenskom dozom od ili 4 ili 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna tijekom razdoblja od 24 tjedna.

108

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se mijenjali s vremenom. Pri dozi od 162 mg jedanput tjedno, predviđeni srednji (±SD) AUC1tjedan, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su 7970 ± 3432 μg•sat/ml, 43,0 ± 19,8 μg/ml odnosno 49,8 ± 21,0 μg/ml. Omjer kumulacije za AUC iznosio je 6,32, za Cmin 6,30, a za Cmax 5,27. Stanje dinamičke ravnoteže za AUC, Cmin i Cmax postignuto je nakon 12 tjedana.

Pri dozi od 162 mg jedanput svaka dva tjedna, predviđeni srednji (±SD) AUC2tjedna, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su 3430 ± 2660 μg•sat/ml, 5,7 ± 6,8 μg/ml odnosno 13,2 ± 8,8 μg/ml. Omjer kumulacije za AUC iznosio je 2,67, za Cmin 6,02, a za Cmax 2,12. Stanje dinamičke ravnoteže za AUC i Cmin postignuto je nakon 12 tjedana, a za Cmax nakon 10 tjedana.

Apsorpcija

Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija tocilizumaba u serumu (tmax) nakon supkutane primjene u bolesnika s RA iznosilo je 2,8 dana. Bioraspoloživost supkutane formulacije iznosila je 79%.

Eliminacija

Nakon supkutane primjene u bolesnika s RA, prividan t1/2 ovisan o koncentraciji u stanju dinamičke ravnoteže iznosi najviše 12 dana za dozu od 162 mg jedanput tjedno te 5 dana za dozu od 162 mg jedanput svaka dva tjedna.

sJIA

Supkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba kod bolesnika sa sJIA opisana je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 140 bolesnika liječenih intravenskom dozom od 8 mg/kg svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 12 mg/kg svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg), supkutanom dozom od 162 mg svaki tjedan (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg) odnosno supkutanom dozom od 162 mg svakih 10 dana ili svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg).

Dostupni su ograničeni podaci o izloženosti nakon supkutane primjene tocilizumaba kod bolesnika sa sJIA mlađih od 2 godine i tjelesne težine manje od 10 kg.

Bolesnici sa sJIA moraju težiti najmanje 10 kg kad primaju tocilizumab za supkutanu primjenu (vidjeti dio 4.2).

Tablica 8. Predviđena srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene kod bolesnika sa sJIA

Farmakokinetički parametri tocilizumaba	162 mg svaki tjedan ≥ 30 kg	162 mg svaka 2 tjedna manje od 30 kg
Cmax (µg/ml)	99,8 ± 46,2	134 ± 58,6
Cmin (µg/ml)	79,2 ± 35,6	65,9 ± 31,3
Cmean (µg/ml)	91,3 ± 40,4	101 ± 43,2
Cmax za akumulaciju	3,66	1,88
Cmin za akumulaciju	4,39	3,21
Cmean za akumulaciju ili AUCτ*	4,28	2,27

*τ = 1 tjedan ili 2 tjedna za dva supkutana režima

109

Nakon supkutane primjene lijeka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 12. tjedna i uz režim liječenja dozom od 162 mg svaki tjedan i uz režim liječenja dozom od 162 mg svaka

2 tjedna.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene lijeka kod bolesnika sa sJIA, poluvrijeme apsorpcije iznosilo je približno 2 dana, dok je bioraspoloživost za supkutanu formulaciju kod bolesnika sa sJIA iznosila 95%.

Distribucija

U pedijatrijskih bolesnika sa sJIA središnji volumen distribucije iznosio je 1,87 l, a periferni volumen distribucije 2,14 l, što čini volumen distribucije od 4,01 l u stanju dinamičke ravnoteže.

Eliminacija

Ukupan klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens ocjenjivao se kao parametar u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 5,7 ml/h u pedijatrijskih bolesnika sa sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom. Nakon supkutane primjene, efektivni t1/2 tocilizumaba kod bolesnika sa sJIA tijekom intervala doziranja u stanju dinamičke ravnoteže iznosi do 14 dana i uz režim liječenja dozom od 162 mg svaki tjedan i uz režim liječenja dozom od 162 mg svaka 2 tjedna.

pJIA

Supkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba kod bolesnika s pJIA opisana je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 237 bolesnika liječenih intravenskom dozom od 8 mg/kg svaka 4 tjedna (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 10 mg/kg svaka 4 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg), supkutanom dozom od 162 mg svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine

≥ 30 kg) ili supkutanom dozom od 162 mg svaka 3 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg).

Tablica 9. Predviđena srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene kod bolesnika s pJIA

903667-1953096Farmakokinetički parametri tocilizumaba 162 mg svaka 2 tjedna ≥ 30 kg 162 mg svaka 3 tjedna manje od 30 kg Cmax (µg/ml) 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1 Cmin (µg/ml) 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9 Cavg (µg/ml) 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8 Cmax za akumulaciju 1,72 1,32 Cmin za akumulaciju 3,58 2,08 Cmean za akumulaciju ili AUCτ * 2,04 1,46 *τ = 2 tjedna ili 3 tjedna za dva supkutana režima

Nakon intravenske primjene lijeka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 12. tjedna uz dozu od 10 mg/kg (TT < 30 kg), odnosno do 16. tjedna uz dozu od 8 mg/kg

(TT ≥ 30 kg). Nakon supkutane primjene lijeka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 12. tjedna i uz režim supkutane primjene doze od 162 mg svaka 2 tjedna i uz režim primjene svaka 3 tjedna.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene lijeka kod bolesnika s pJIA, poluvrijeme apsorpcije iznosilo je približno 2 dana, dok je bioraspoloživost za supkutanu formulaciju kod bolesnika s pJIA iznosila 96%.

110

Distribucija

U pedijatrijskih bolesnika s pJIA središnji volumen distribucije iznosio je 1,97 l, a periferni volumen distribucije 2,03 l, što čini volumen distribucije od 4,0 l u stanju dinamičke ravnoteže.

Eliminacija

Populacijska farmakokinetička analiza podataka prikupljenih u bolesnika s pJIA pokazala je utjecaj veličine tijela na linearni klirens te bi stoga trebalo razmotriti doziranje na temelju tjelesne težine (vidjeti Tablicu 9).

Nakon supkutane primjene efektivni t1/2 tocilizumaba kod bolesnika s pJIA iznosi do 10 dana za bolesnike tjelesne težine < 30 kg (162 mg supkutano svaka 3 tjedna) te do 7 dana za bolesnike tjelesne težine ≥ 30 kg (162 mg supkutano svaka 2 tjedna) tijekom intervala doziranja u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon intravenske primjene, tocilizumab se eliminira iz krvotoka u dvije faze. Ukupan klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens ocjenjivao se kao parametar u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 6,25 ml/h. Nelinearni klirens ovisan o koncentraciji igra veliku ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kad nastupi zasićenje nelinearnog puta klirensa, što se događa pri višim koncentracijama tocilizumaba, onda je klirens uglavnom određen linearnim klirensom.

GCA

Supkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba u bolesnika s GCA određivala se uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela na temelju analize skupa podataka prikupljenih u 149 bolesnika s GCA liječenih supkutanom dozom od 162 mg primijenjenom svaki tjedan ili svaki drugi tjedan. Razvijeni model imao je istu strukturu kao i populacijski farmakokinetički model razvijen ranije na temelju podataka prikupljenih u bolesnika s RA (vidjeti Tablicu 10).

Tablica 10. Predviđena srednja vrijednost (± SD) farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene u bolesnika s GCA

903667-2162514 Supkutana primjena Farmakokinetički parametar tocilizumaba 162 mg svaki drugi tjedan 162 mg svaki tjedan Cmax (µg/ml) 19,3 ± 12,8 73 ± 30,4 Ctrough (µg/ml) 11,1 ± 10,3 68,1± 29,5 Cmean (µg/ml) 16,2 ± 11,8 71,3 ± 30,1 Cmax akumulacije 2,18 8,88 Ctrough akumulacije 5,61 9,59 Cmean ili AUCτ akumulacije* 2,81 10,91 *τ = 2 tjedna ili 1 tjedan za dva supkutana režima

Profil u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene tocilizumaba jednom tjedno gotovo je posve ravnomjeran, uz vrlo male fluktuacije između najnižih i vršnih vrijednosti, dok su kod primjene tocilizumaba svaki drugi tjedan zabilježene znatne fluktuacije. Približno 90% izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (AUCτ) postignuto je do 14. tjedna u skupini koja je primala lijek svaki drugi tjedan te do 17. tjedna u skupini koja je primala lijek jednom tjedno.

Prema trenutnoj karakterizaciji farmakokinetike, u ovoj su populaciji najniže koncentracije tocilizumaba zabilježene u stanju dinamičke ravnoteže 50% veće nego prosječne koncentracije u velikom skupu podataka prikupljenih u populaciji bolesnika s RA. Uzrok tih razlika nije poznat.

111

Farmakokinetičke razlike nisu praćene izraženim razlikama među farmakodinamičkim parametrima, pa njihov klinički značaj nije poznat.

Među bolesnicima s GCA opažena je viša izloženost u bolesnika manje tjelesne težine. Kod primjene doze od 162 mg jednom tjedno Cavg u stanju dinamičke ravnoteže bio je 51% viši u bolesnika tjelesne težine manje od 60 kg u odnosu na bolesnike tjelesne težine između 60 i 100 kg. Kod primjene doze od 162 mg svaki drugi tjedan Cavg u stanju dinamičke ravnoteže bio je 129% viši u bolesnika tjelesne težine manje od 60 kg u odnosu na bolesnike tjelesne težine između 60 i 100 kg. Podaci o bolesnicima težima od 100 kg su ograničeni (n=7).

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene u bolesnika s GCA, poluvrijeme apsorpcije iznosilo je približno 4 dana. Bioraspoloživost supkutane formulacije iznosila je 0,8, dok je medijan vrijednosti Tmax iznosio 3 dana uz primjenu tocilizumaba svaki tjedan te 4,5 dana uz primjenu tocilizumaba svaki drugi tjedan.

Distribucija

U bolesnika s GCA središnji volumen distribucije iznosio je 4,09 l, a periferni volumen distribucije 3,37 l, što je dovelo do volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 7,46 l.

Eliminacija

Ukupan klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens procjenjivao se kao jedan od parametara u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, a iznosio je 6,7 ml/h u bolesnika s GCA.

Efektivni poluvijek tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s GCA varirao je između 18,3 i 18,9 dana uz primjenu doze od 162 mg jednom tjedno te između 4,2 i 7,9 dana uz primjenu doze od 162 mg svaki drugi tjedan. Pri visokim serumskim koncentracijama, kada u ukupnom klirensu tocilizumaba prevladava linearni klirens, na temelju procijenjenih vrijednosti populacijskih parametara utvrđeno je da efektivni poluvijek iznosi približno 32 dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina bolesnika u ispitivanjima populacijske farmakokinetike kod RA i GCA imala je normalnu bubrežnu funkciju ili blago oštećenje funkcije bubrega. Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina procijenjen na temelju Cockcroft-Gaultove jednadžbe) nije utjecalo na farmakokinetiku tocilizumaba.

Približno jedna trećina bolesnika u ispitivanju primjene kod GCA imala je umjereno oštećenje bubrežne funkcije na početku liječenja (procijenjeni klirens kreatinina: 30 – 59 ml/min). U tih bolesnika nije primijećen utjecaj na izloženost tocilizumabu.

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku tocilizumaba.

Dob, spol i etničko porijeklo

Ispitivanja populacijske farmakokinetike kod bolesnika s RA i GCA pokazala su da dob, spol i etničko porijeklo ne utječu na farmakokinetiku tocilizumaba.

Rezultati populacijske farmakokinetičke analize podataka prikupljenih u bolesnika sa sJIA i pJIA potvrdili su da je veličina tijela jedina varijabla koja osjetno utječe na farmakokinetiku tocilizumaba, uključujući eliminaciju i apsorpciju, te bi stoga trebalo razmotriti doziranje na temelju tjelesne težine (vidjeti Tablice 8 i 9).

112

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti tocilizumaba jer se za IgG1 monoklonska antitijela ne smatra da imaju intrinzičan kancerogeni potencijal.

Dostupni neklinički podaci pokazuju da IL-6 utječe na malignu progresiju i otpornost na apoptozu raznih vrsta raka. Ti podaci ne ukazuju na relevantan rizik od nastanka i progresije raka tijekom liječenja tocilizumabom. Također, proliferativne lezije nisu opažene ni u šestomjesečnom ispitivanju kronične toksičnosti u cinomolgus majmuna i miševa s deficijencijom IL-6.

Dostupni neklinički podaci ne pokazuju da liječenje tocilizumabom utječe na plodnost. U ispitivanju kronične toksičnosti na cinomolgus majmunima nije primijećen učinak na endokrine organe i reproduktivni sustav, niti je reproduktivnost bila izmijenjena kod miševa s deficijencijom IL-6. Tocilizumab primijenjen kod cinomolgus majmuna tijekom rane gestacije nije imala vidljive izravne ni neizravne štetne učinke na trudnoću niti razvoj embrija odnosno fetusa. Međutim, primijećeno je blago povišenje u stopi pobačaja/smrti embrija ili fetusa uz visoku sistemsku izloženost (> 100 x ljudske izloženosti) u skupini koja je primala visoku dozu od 50 mg/kg/dan u usporedbi sa skupinama koje su primale placebo odnosno nisku dozu. Premda se ne čini da IL-6 ima bitnu ulogu za fetalni rast ili imunološku kontrolu granice između majke i fetusa, ne može se isključiti korelacija između tih nalaza i liječenja tocilizumabom.

Liječenje mišjim analogom nije izazvalo toksičnost kod mladih miševa. Točnije, nisu zabilježena oštećenja u rastu kostura, imunološkim funkcijama i spolnom sazrijevanju.

Neklinički sigurnosni profil tocilizumaba u cinomolgus majmuna ne ukazuje na razliku između intravenskog i supkutanog puta primjene.

L-arginin L-histidin

L-laktatna kiselina natrijev klorid polisorbat 80 (E 433)

kloridna kiselina (E 507) i/ili natrijev hidroksid (E 524) (za podešavanje pH) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

113

Napunjene brizgalice držati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjene brizgalice mogu se čuvati na temperaturi do maksimalno 30 °C tijekom jednokratnog razdoblja do 14 dana. Napunjene brizgalice se moraju zaštititi od svjetlosti i zbrinuti ako se ne iskoriste unutar 14 dana na sobnoj temperaturi ili do isteka roka valjanosti, ovisno o tome što nastupi ranije

0,9 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s pričvršćenom iglom od nehrđajučeg čelika sa zatvaračem za iglu bez lateksa, čepom klipa (bromobutilna guma), koja sadrži 162 mg lijeka Tyenne i uklopljena je u napunjenu brizgalicu.

Dostupna su pakiranja s 1 i 4 napunjene brizgalice i višestruka pakiranja s 12 (3 pakiranja od 4) napunjenih brizgalica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

počnete:

6.6 U jednom pokretu, čvrsto pritisnite napunjenu brizgalicu na kožu dok ne začujete prvi klik. Narančasti potisni klip pomaknut će se kroz prozorčić tijekom injiciranja (to znači da je započelo injiciranje) (pogledajte Sliku L).

Slika L

KLIK na početku

NASTAVITE DRŽATI PRITISNUTO

6.7 PRIČEKAJTE i držite napunjenu štrcaljku na mjestu dok ne začujete drugi klik. To može potrajati do 10 sekundi. Nastavite DRŽATI (pogledajte Sliku M).

Slika M

Tyenne sadrži djelatnu tvar tocilizumab, protein koji se sastoji od specifičnih imunosnih stanica (monoklonsko protutijelo), a blokira djelovanje specifične bjelančevine (citokina) koja se zove interleukin-6. Ta bjelančevina sudjeluje u upalnim procesima u tijelu, a njezino blokiranje može smanjiti upalu u tijelu. Tyenne se koristi za liječenje:

 odraslih bolesnika s umjerenim do teškim aktivnim oblikom autoimune bolesti koja se zove reumatoidni artritis (RA) u slučaju da prethodna liječenja nisu bila dovoljno učinkovita.

 odraslih bolesnika s teškim oblikom aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa (RA) koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

Tyenne pridonosi smanjenju simptoma RA kao što su bolnost i oticanje zglobova te može olakšati obavljanje svakodnevnih zadataka. Liječenje lijekom Tyenne usporava oštećenje hrskavice i kostiju zglobova uzrokovano bolešću i poboljšava sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti.

Tyenne se obično daje u kombinaciji s još jednim lijekom za RA, koji se zove metotreksat. Međutim, Tyenne se može dati i kao jedini lijek, ako liječnik zaključi da metotreksat nije odgovarajuća terapija.

 odraslih bolesnika s bolešću arterija koja se zove arteritis divovskih stanica (engl. giant cell arteritis, GCA), koju uzrokuje upala najvećih arterija u tijelu, osobito onih koje dovode krv u glavu i vrat. Simptomi uključuju glavobolju, umor i bol u čeljusti. Posljedice bolesti mogu biti moždani udari i sljepoća.

Tyenne može ublažiti bol i smanjiti oticanje arterija i vena u glavi, vratu i rukama.

GCA se često liječi lijekovima koji se zovu steroidi. Oni su obično učinkoviti, ali mogu uzrokovati nuspojave ako se koriste u visokim dozama tijekom duljeg razdoblja. Smanjenje doze steroida može dovesti do naglog pogoršanja (razbuktavanja) GCA. Uključivanje lijeka Tyenne u terapiju znači da se steroidi mogu koristiti kraće, uz održanu kontrolu nad bolesti.

 djece i adolescenata u dobi od 12 ili više godina s aktivnim sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (sJIA), upalnom bolešću koja uzrokuje bol i natečenost jednog ili više zglobova te vrućicu i osip.

Tyenne se koristi za ublažavanje simptoma sJIA. Može se davati u kombinaciji s metotreksatom ili samostalno.

 djece i adolescenata u dobi od 12 ili više godina s aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (pJIA), upalnom bolešću koja uzrokuje bol i natečenost jednog ili više zglobova.

Tyenne se koristi za ublažavanje simptoma pJIA. Može se davati u kombinaciji s metotreksatom ili samostalno.

Nemojte primijeniti lijek Tyenne

 ako ste Vi ili pedijatrijski bolesnik o kojem skrbite alergični na tocilizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

 ako Vi ili pedijatrijski bolesnik o kojem skrbite imate aktivnu, tešku infekciju.

Ako se jedno ili drugo odnosi na Vas, recite to liječniku. Nemojte primijeniti lijek Tyenne.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite lijek Tyenne.

 Ako dobijete alergijsku reakciju, kao što je stezanje u prsištu, zviždanje pri disanju, teška omaglica ili ošamućenost, oticanje usana, jezika i lica te svrbež, koprivnjača ili osip kože tijekom ili nakon injekcije, odmah o tome obavijestite liječnika.

 Ako ste nakon primjene lijeka Tyenne imali bilo kakve simptome alergijske reakcije, nemojte primijeniti sljedeću dozu dok o tome ne obavijestite liječnika i dok Vam on ne kaže da možete primijeniti sljedeću dozu.

 Ako imate neku infekciju, kratkotrajnu ili dugotrajnu, ili ako često imate infekcije. Ako se ne osjećate dobro, odmah o tome obavijestite liječnika. Tyenne može smanjiti sposobnost organizma da odgovori na infekcije i može pogoršati postojeću infekciju ili povećati rizik od nastanka nove infekcije.

 Ako ste bolovali od tuberkuloze, obavijestite o tome liječnika. Prije početka liječenja lijekom Tyenne, liječnik će provjeriti imate li znakove i simptome tuberkuloze. Ako se tijekom ili nakon liječenja pojave simptomi tuberkuloze (uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, bezvoljnost, blaga vrućica) ili neka druga infekcija, odmah o tome obavijestite liječnika.

 Ako ste imali ulceracije crijeva ili divertikulitis, obavijestite o tome liječnika. Simptomi uključuju bol u trbuhu i neobjašnjive promjene u aktivnosti crijeva praćene vrućicom.

 Ako imate bolest jetre, obavijestite o tome liječnika. Prije nego što primite lijek Tyenne, liječnik može napraviti krvne pretrage kako bi izmjerio jetrenu funkciju.

 Ako je bolesnik nedavno cijepljen ili planira biti cijepljen, morate o tome obavijestiti liječnika. Svi bolesnici moraju primiti sva potrebna cjepiva prije početka liječenja lijekom Tyenne. Za vrijeme liječenja lijekom Tyenne ne smiju se primijeniti određene vrste cjepiva.

 Ako bolujete od maligne bolesti, obavijestite o tome liječnika. Vaš liječnik će odlučiti smijete li i dalje primati lijek Tyenne.

 Ako imate čimbenike rizika za bolest srca, kao što su povišen krvni tlak i povišena razina kolesterola, obavijestite o tome liječnika. Ovi se čimbenici moraju kontrolirati za vrijeme liječenja lijekom Tyenne.

 Ako imate umjerene do teške probleme s bubrežnom funkcijom, bit ćete pod liječničkim nadzorom.

 Ako imate konstantne glavobolje.

Prije nego što primite lijek Tyenne, liječnik će napraviti krvne pretrage kako bi provjerio imate li nizak broj bijelih krvnih stanica, nizak broj trombocita ili povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Tyenne u napunjenoj brizgalici u djece mlađe od 12 godina. Tyenne se ne smije davati djeci sa sJIA (sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom) koja teže manje od 10 kg.

Ako je dijete u prošlosti imalo sindrom aktivacije makrofaga (aktivaciju i nekontrolirano povećanje broja određenih krvnih stanica), obavijestite o tome liječnika. Vaš će liječnik morati odlučiti može li dijete ipak primiti lijek Tyenne.

Drugi lijekovi i Tyenne

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koje lijekove, ili ste nedavno uzeli bilo koji. Budući da Tyenne može utjecati na djelovanje nekih lijekova, možda će trebati prilagoditi njihovu dozu. Obratite se liječniku ako primjenjujete lijekove koji sadrže neku od sljedećih djelatnih tvari:

 metilprednizolon, deksametazon, za ublažavanje upale

 simvastatin ili atorvastatin, za smanjenje razine kolesterola

 blokatore kalcijevih kanala (kao što je amlodipin), za liječenje visokog krvnog tlaka  teofilin, za liječenje astme

 varfarin ili fenprokumon, za razrjeđivanje krvi  fenitoin, za liječenje epileptičnih napadaja

 ciklosporin, za potiskivanje imunološkog sustava tijekom presađivanja organa  benzodiazepine (kao što je temazepam), za uklanjanje tjeskobe

Što se tiče cijepljenja, pogledajte gornji odjeljak o upozorenjima.

Nema još dovoljno kliničkog iskustva o primjeni lijeka Tyenne s drugim biološkim lijekovima za liječenje RA, sJIA, pJIA ili GCA pa se takva primjena ne preporučuje.

Trudnoća i dojenje

Tyenne se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije neophodno. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca po njegovu završetku.

Ako trebate primiti lijek Tyenne, prestanite dojiti i obratite se liječniku. Između dojenja i zadnje terapije lijekom Tyenne mora proći najmanje 3 mjeseca. Nije poznato izlučuje li se Tyenne u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek može uzrokovati omaglicu. Ako osjetite omaglicu, nemojte voziti niti koristiti strojeve.

Tyenne sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 0,9 ml, tj. zanemarive količine natrija.

Tyenne sadrži polisorbat 80

Ovaj lijek sadrži 0,18 mg polisorbata 80 u jednoj brizgalici od 162 mg/0,9 ml, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako Vi ili Vaše dijete imate bilo koju alergiju za koju znate.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Liječenje će propisati i započeti zdravstveni radnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju RA, sJIA, pJIA ili GCA.

Odrasle osobe s RA ili GCA

Preporučena doza za sve odrasle osobe s RA (reumatoidnim artrtisom) ili GCA (arteritisom divovskih stanica) iznosi 162 mg (sadržaj 1 napunjene brizgalice) jedanput tjedno.

Adolescenti sa sJIA (u dobi od 12 i više godina)

Uobičajena doza lijeka Tyenne ovisi o bolesnikovoj tjelesnoj težini.

 Ako bolesnik teži manje od 30 kg: doza iznosi 162 mg (sadržaj 1 napunjene brizgalice) jedanput svaka 2 tjedna

 Ako bolesnik teži 30 kg ili više: doza iznosi 162 mg (sadržaj 1 napunjene brizgalice) jedanput svaki tjedan

Adolescenti s pJIA (u dobi od 12 i više godina)

Uobičajena doza lijeka Tyenne ovisi o bolesnikovoj tjelesnoj težini.

 Ako bolesnik teži manje od 30 kg: doza iznosi 162 mg (sadržaj 1 napunjene brizgalice), jedanput svaka 3 tjedna

 Ako bolesnik teži 30 kg ili više: doza iznosi 162 mg (sadržaj 1 napunjene brizglice), jedanput svaka 2 tjedna

Tyenne se daje injekcijom pod kožu (supkutano). U početku će Vam lijek Tyenne možda injicirati liječnik ili medicinska sestra. Međutim, liječnik može odlučiti da si lijek Tyenne možete injicirati i samostalno. U tom ćete slučaju proći obuku o tome kako samostalno injicirati lijek Tyenne. Obuku o tome kako injicirati lijek Tyenne proći će i roditelji i njegovatelji bolesnika koji ne mogu samostalno injicirati lijek.

Razgovarajte s liječnikom ako imate bilo kakvih pitanja o samostalnom injiciranju lijeka sebi ili adolescentnom bolesniku o kojem skrbite. Na kraju ove upute nalaze se detaljne “Upute za uporabu”.

Ako primijenite više lijeka Tyenne nego što ste trebali

Budući da se lijek Tyenne primjenjuje jednom napunjenom brizgalicom, mala je vjerojatnost da ćete primiti preveliku količinu lijeka. Međutim, ako ste zabrinuti, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Ako odrasli bolesnik s RA ili GCA ili adolescent sa sJIA propusti ili zaboravi primijeniti dozu Veoma je važno da lijek Tyenne primjenjujete točno prema uputama liječnika. Vodite računa o primjeni sljedeće doze.

 Ako propustite dozu koju primjenjujete jednom tjedno i ako je od propuštanja prošlo manje od 7 dana, sljedeću dozu uzmite prema uobičajenom rasporedu (kad je sljedeća doza i predviđena).

 Ako propustite dozu koju primjenjujete jedanput svaka dva tjedna i ako je od propuštanja prošlo manje od 7 dana, injicirajte lijek čim se sjetite, a sljedeću dozu primijenite prema uobičajenom rasporedu.

 Ako je od propuštene doze koju primjenjujete jednom tjedno ili jedanput svaka dva tjedna prošlo više od 7 dana ili ako niste sigurni kada trebate injicirati lijek Tyenne, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Ako adolescent s pJIA propusti ili zaboravi primijeniti dozu

Vrlo je važno da lijek Tyenne primjenjujete točno prema uputama liječnika. Vodite računa o primjeni sljedeće doze.

 Ako propustite dozu i ako je od propuštanja prošlo manje od 7 dana, injicirajte lijek čim se sjetite, a sljedeću dozu primijenite prema uobičajenom rasporedu.

 Ako propustite dozu i ako je od propuštanja prošlo više od 7 dana ili ako niste sigurni kada trebate injicirati lijek Tyenne, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Ako prestanete primjenjivati lijek Tyenne

Ne smijete prekinuti liječenje lijekom Tyenne bez prethodnog dogovora s liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, lijek Tyenne može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Nuspojave mogu nastupiti 3 ili više mjeseca nakon posljednje doze lijeka Tyenne.

Moguće ozbiljne nuspojave: odmah obavijestite liječnika. Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 bolesnika

Alergijske reakcije tijekom ili nakon injekcije:

 otežano disanje, stezanje u prsima ili ošamućenost

 osip, svrbež, koprivnjača, oticanje usana, jezika ili lica Ako primijetite bilo što od ovoga, odmah obavijestite liječnika.

Znakovi ozbiljne infekcije:  vrućica i zimica

 plikovi u ustima ili po koži  bol u želucu

Znakovi i simptomi toksičnosti za jetru Mogu se javiti u do 1 na 1000 bolesnika  umor

 bol u trbuhu

 žutica (promjena boje kože ili očiju u žuto)

Ako primijetite neku od navedenih nuspojava, obavijestite liječnika što je prije moguće.

Vrlo česte nuspojave:

Mogu se javiti u više od 1 na 10 bolesnika

 infekcije gornjih dišnih putova s tipičnim simptomima poput kašlja, začepljenog nosa, curenja iz nosa, grlobolje ili glavobolje

 povišena razina masnoće (kolesterola) u krvi  reakcije na mjestu injekcije

Česte nuspojave:

Mogu se javiti u do 1 na 10 bolesnika  infekcija pluća (pneumonija)

 herpes zoster

 groznica (herpes simplex na usnama), mjehurići

 infekcije kože (celulitis) ponekad praćene vrućicom i zimicom  osip i svrbež, koprivnjača

 alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti)  infekcija oka (konjunktivitis)

 glavobolja, omaglica, povišen krvni tlak  ranice u ustima, bol u trbuhu

 zadržavanje tekućine (edem) u potkoljenicama, povećanje tjelesne težine  kašalj, nedostatak zraka

 nizak broj bijelih krvnih stanica utvrđen krvnim pretragama (neutropenija, leukopenija)  odstupanja u nalazima jetrenih testova (povišene transaminaze)

 povišene vrijednosti bilirubina utvrđene krvnim pretragama

 niske razine fibrinogena u krvi (proteina koji sudjeluje u zgrušavanju krvi)

Manje česte nuspojave:

Mogu se javiti u do 1 na svakih 100 bolesnika

 divertikulitis (vrućica, mučnina, proljev, zatvor, bol u trbuhu)  crvena i otečena područja u ustima

 povišene masnoće u krvi (trigliceridi)  želučani vrijed

 bubrežni kamenci

 smanjena aktivnost štitne žlijezde

Rijetke nuspojave:

Mogu se javiti u do 1 na 1000 bolesnika

 Stevens-Johnsonov sindrom (kožni osip, koji može dovesti do teških plikova i ljuštenja kože)  smrtonosne alergijske reakcije (anafilaksija [sa smrtnim ishodom])

 upala jetre (hepatitis), žutica

Vrlo rijetke nuspojave

Mogu se javiti u do 1 na 10 000 bolesnika

 niske vrijednosti bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica i krvnih pločica u krvnim pretragama

 zatajenje jetre

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata sa sJIA ili pJIA

Nuspojave u djece i adolescenata sa sJIA ili pJIA u načelu su slične onima u odraslih. Neke su nuspojave češće prijavljene u djece i adolescenata: upaljen nos i grlo, glavobolja, mučnina i nizak broj bijelih krvnih stanica.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici napunjene brizgalice i kutiji („EXP“ ili „Rok valjanosti“). Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjene brizgalice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjene brizgalice mogu se čuvati na temperaturi do maksimalno 30 °C tijekom jednokratnog razdoblja do 14 dana. Napunjene brizgalice se moraju zaštititi od svjetlosti i zbrinuti ako se ne iskoristi unutar 14 dana na sobnoj temperaturi ili do isteka roka valjanosti, ovisno o tome što nastupi ranije

Nemojte primijeniti lijek ako je mutan ili sadrži čestice, ako je bilo koje boje osim bezbojan do blijedožut ili ako bilo koji dio napunjene brizgalice izgleda oštećeno.

Brizgalica se ne smije tresti. Kada se skine zatvarač, primjena injekcije mora započeti odmah kako bi se spriječilo sušenje lijeka te začepljenje igle. Ako se napunjena brizgalica ne upotrijebi odmah nakon skidanja zatvarača, morate je odložiti u neprobojan spremnik za odlaganje oštrih predmeta te upotrijebiti novu napunjenu brizgalicu.

Ako se narančasti potisni klip ne pomakne nakon što pritisnete dugme za aktivaciju, morate odložiti napunjenu brizgalicu u neprobojan spremnik za odlaganje oštrih predmeta. Nemojte pokušati ponovno upotrijebiti tu napunjenu brizgalicu. Nemojte ponoviti injekciju drugom napunjenom brizgalicom. Obratite se svom zdravstvenom radniku za pomoć.

Što Tyenne sadrži

 Djelatna tvar je tocilizumab.

Jedna napunjena brizgalica sadrži 162 mg tocilizumaba u 0,9 ml.

 Drugi sastojci su L-arginin, L-histidin, L-laktatna kiselina, natrijev klorid, polisorbat 80 (E 433), kloridna kiselina (E 507) i/ili natrijev hidroksid (E 524), voda za injekcije.

Pogledajte dio 2 „Tyenne sadrži natrij“ i „Tyenne sadrži polisorbat 80“ za upozorenja o natriju i polisorbatu 80.

Kako Tyenne izgleda i sadržaj pakiranja

Tyenne je otopina za injekciju. Otopina je bistra i bezbojna do blijedožuta.

Tyenne je dostupan u napunjenoj brizgalici od 0,9 ml koja sadrži 162 mg tocilizumaba u otopini za injekciju.

Jedno pakiranje sadrži 1 ili 4 napunjene brizgalice, a višestruko pakiranje sadrži 12 (3 pakiranja od 4) napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kroener-Strasse 1

61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Njemačka

Proizvođač

Fresenius Kabi Austria GmbH Hafnerstrasse 36

8055 Graz Austrija

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

7. Upute za uporabu

Pažljivo pročitajte ove upute prije uporabe Tyenne napunjene brizgalice.

Prije uporabe Tyenne napunjene brizgalice te svaki put kada podignete na recept novo pakiranje lijeka pročitajte i slijedite „Upute za uporabu“ priložene uz Tyenne napunjenu brizgalicu. Možda su dostupne nove informacije. Te informacije nisu zamjena za razgovor s liječnikom o Vašoj bolesti ili liječenju.

Ako imate pitanja o uporabi Tyenne napunjene brizgalice, obratite se svom liječniku.

Važne informacije

• Pročitajte informacije za bolesnike priložene uz Tyenne napunjenu brizgalicu jer sadrže važne informacije koje morate znati prije nego je počnete primjenjivati.

• Prije nego što prvi put primijenite napunjenu brizgalicu, liječnik Vam obavezno mora pokazati pravilan način njezine primjene.

• Ne pokušavajte nikada rastaviti Tyenne napunjenu brizgalicu.

• Uvijek injicirajte Tyenne točno kako Vas je liječnik podučio.

Uporaba Tyenne napunjene brizgalice

• Napunjena brizgalica namijenjena je za samoinjiciranje ili za primjenu uz pomoć njegovatelja.

• Napunjena brizgalica namijenjena je za uporabu kod kuće.

• Djeca smiju sama injicirati lijek Tyenne ako i liječnik i njegovatelj to smatraju primjerenim.

• Nemojte ponovno upotrijebiti napunjenu brizgalicu. Napunjena brizgalica namijenjena je isključivo za primjenu jedne doze (jednokratnu primjenu).

• Nemojte svoju napunjenu brizgalicu dijeliti ni s kim drugim. Mogli biste drugoj osobi prenijeti infekciju ili pak dobiti infekciju od nje.

• Nemojte skinuti prozirni zatvarač s napunjene brizgalice dok niste spremni injicirati lijek.

• Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako su prisutni bilo kakvi znakovi oštećenja ili ako Vam je ispala.

Čuvanje Tyenne napunjenih brizgalica

• Čuvajte Tyenne u hladnjaku na temperaturi između 2 °C i 8 °C.

• Čuvajte neupotrijebljene napunjene brizgalice u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

• Nemojte zamrzavati. Ako se Tyenne smrzne, bacite ga u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

• Tyenne se ne smije izlagati toplini ni izravnoj sunčevoj svjetlosti.

• Čuvajte napunjenu brizgalicu izvan pogleda i dohvata djece.

• Tyenne se može čuvati na sobnoj temperaturi do 30 °C u originalnom pakiranju tijekom najviše 14 dana.

• Bacite (odložite) Tyenne u spremnik za odlaganje oštrih predmeta ili neprobojan spremnik ako je bio izvan hladnjaka dulje od 14 dana. Nakon što je lijek čuvan na sobnoj temperaturi, ne stavljajte ga natrag u hladnjak.

Putovanje s Tyenne napunjenom brizgalicom

• Tijekom putovanja zrakoplovom uvijek provjerite s prijevoznikom i s liječnikom smijete li sa sobom ponijeti lijek koji se primjenjuje injekcijski. Uvijek nosite Tyenne u ručnoj prtljazi jer prostor za prtljagu u zrakoplovu može biti jako hladan te se Tyenne može smrznuti.

Tyenne napunjena brizgalica

Prije uporabe

Zatvarač Prozorčić Tijelo

Lijek

Poslije uporabe

Pokrov igle Prozorčić Tijelo

Potisni klip

1. korak: Pripremite se za injekciju your injection

1.1 Pripremite čistu ravnu površinu, poput stola ili radne površine, na dobro osvijetljenom mjestu.

1.2 Pripremite potreban pribor (nije uključen) (pogledajte Sliku A):  sterilni jastučić vate ili gaza

 tupfer natopljen alkoholom

 spremnik za odlaganje oštrih predmeta (pogledajte 8. korak „Bacite napunjenu brizgalicu“).

1.3 Izvadite kutiju s napunjenom brizgalicom iz hladnjaka.

Nemojte čuvati napunjenu brizgalicu izvan hladnjaka dulje od 14 dana ako je ne koristite.

1.4 Pogledajte rok valjanosti na kutiji i provjerite da nije istekao (pogledajte Sliku B).

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako je rok valjanosti istekao.

1.5 Ako otvarate kutiju prvi puta, provjerite ima li na kutiji znakova oštećenja.

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako kutija izgleda oštećeno ili kao da je već otvorena.

1.6 Otvorite kutiju i uzmite jednu napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu. Nemojte držati napunjenu brizgalicu za zatvarač.

1.7 Vratite u hladnjak preostale napunjene štrcaljke u kutiji.

Slika A

EXP: MMM/YYYY

EXP: MMM/YYYY Slika B

1.8 Ostavite napunjenu brizgalicu da stoji na pripremljenoj površini 45 minuta Slika C prije uporabe kako bi lijek u napunjenoj brizgalici dosegao sobnu temperaturu

(pogledajte Sliku C).

Napomena: Ako to ne napravite, injiciranje može biti neugodno i dulje trajati.

Nemojte zagrijavati lijek ni na koji drugi način, poput uporabe mikrovalne pećnice, vruće vode ili izravnog sunčevog svjetla.

45 min

Kako biste izbjegli ozljedu, ne skidajte prozirni zatvarač s napunjene brizgalice dok ne budete spremni injicirati lijek.

Čuvajte Tyenne izvan dohvata djece.

2. korak: Provjerite brizgalicu

2.1 Pregledajte napunjenu brizgalicu i provjerite da nije napukla ili oštećena (pogledajte Sliku D).

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu koja pokazuje znakove oštećenja ili koja Vam je ispala.

2.2 Pregledajte naljepnicu napunjene brizgalice i provjerite da:  naziv na napunjenoj brizgalici glasi Tyenne

EXP: MMM/YYYY

EXP: MMM/YYYY

Slika D

 rok valjanosti („EXP“) na napunjenoj brizgalici nije istekao EXP: (pogledajte Sliku E).

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako naziv na naljepnici ne glasi Tyenne ili ako je rok valjanosti na naljepnici istekao.

EXP: MMM/YYYY

Slika E

2.3 Pogledajte lijek u prozorčiću za pregled. Provjerite da je proziran i bezbojan do blijedožut te da ne sadrži pahuljice ni čestice (pogledajte Sliku F).

Napomena: Mjehurići zraka u lijeku uobičajena su pojava.

Nemojte injicirati lijek ako je tekućina zamućena, promijenjene boje ili Nepravilno sadrži grudice ili čestice jer možda nije sigurna za uporabu.

Čestice

Slika

3. korak: Operite ruke

Slika G

3.1 Dobro operite ruke sapunom i vodom, a zatim ih osušite čistim ručnikom (pogledajte Sliku G).

4. korak: Izaberite mjesto injiciranja

4.1 Ako si sami dajete injekciju, možete odabrati sljedeća mjesta: Slika H  prednja strana gornjeg dijela bedra

 trbuh, osim područja unutar 5 cm oko pupka

 ako injekciju daje njegovatelj, može odabrati vanjski dio nadlaktice (pogledajte Sliku H).

Napomena: Odaberite drugo mjesto za svaku novu primjenu injekcije kako biste smanjili crvenilo, nadraženost ili druge probleme s kožom.

Nemojte injicirati u područje koje je bolno (osjetljivo na dodir), ima modrice, crveno je ili tvrdo, ljuskavo ili sadrži lezije, madeže, ožiljke, strije ili tetovaže.

Nemojte primijeniti napunjenu brizgalicu kroz odjeću.

Sami ili njegovatelj

ISKLJUČIVO njegovatelj

5. korak: Očistite mjesto injiciranja

5.1 Na mjestu gdje želite injicirati lijek prebrišite kožu tupferom natopljenim alkoholom kako biste je očistili (pogledajte Sliku I). Pustite da se koža osuši.

Nemojte puhati na ili dodirivati mjesto injiciranja nakon što ga očistite.

Slika I

6. korak: Primijenite injekciju

6.1 Kada ste spremni injicirati lijek, držite napunjenu brizgalicu u jednoj ruci s prozirnim zatvaračem na vrhu, tako da pokazuje ravno prema gore.

Drugom rukom čvrsto povucite prozirni zatvarač bez okretanja i skinite ga s brizgalice (pogledajte Sliku J).

Napomena: Upotrijebite napunjenu brizgalicu odmah nakon skidanja zatvarača kako biste izbjegli kontaminaciju.

Ne pokušavajte ni u kojem trenutku vratiti zatvarač na iglu, čak ni nakon injiciranja.

Ne dirajte pokrov igle (narančasti dio na vrhu napunjene brizgalice) jer bi moglo doći do nehotičnog uboda iglom.

Slika J

6.2 Bacite prozirni zatvarač.

6.3 Okrenite napunjenu brizgalicu tako da narančasti pokrov igle pokazuje prema dolje.

6.4 Stavite ruku na napunjenu brizgalicu tako da možete vidjeti prozorčić.

6.5 Postavite napunjenu brizgalicu na kožu pod kutom od 90 stupnjeva (ravno) Slika K (pogledajte Sliku K).

Napomena: Kako biste bili sigurni da injicirate pod kožu (u masno tkivo), nemojte napunjenu brizgalicu držati pod kutom

Napomena: Nije potrebno uhvatiti kožu u nabor.

Kako biste bili sigurni da ste injicirali cijelu dozu, pročitajte sve korake od 6.6 do 6.9 prije nego

počnete:

6.6 U jednom pokretu, čvrsto pritisnite napunjenu brizgalicu na kožu dok ne začujete prvi klik. Narančasti potisni klip pomaknut će se kroz prozorčić tijekom injiciranja (to znači da je započelo injiciranje) (pogledajte Sliku L).

Slika L

KLIK na početku

NASTAVITE DRŽATI PRITISNUTO

6.7 PRIČEKAJTE i držite napunjenu štrcaljku na mjestu dok ne začujete drugi klik. To može potrajati do 10 sekundi. Nastavite DRŽATI (pogledajte Sliku M).

Slika M

2.

KLIK 10 sec

6.8 Pričekajte i polako brojite do 5 nakon što čujete drugi klik. Nastavite DRŽATI napunjenu brizgalicu na mjestu kako biste bili sigurni da ćete injicirati cijelu dozu (pogledajte Sliku N).

Nemojte podizati napunjenu brizgalicu dok ne budete sigurni da je prošlo 5

Slika N

NASTAVITE DRŽATI PRITISNUTO

sekundi i da je injiciranje gotovo. PRIČEKAJTE 5 sec

6.9 Držeći napunjenu brizgalicu na mjestu, provjerite prozorčić kako biste

potvrdili da se cijeli narančasti potisni klip vidi kroz njega i da se prestao pomicati (pogledajte Sliku O).

Napomena: Ako se narančasti potisni klip nije do kraja pomaknuo prema dolje ili ako mislite da niste primili cijelu injekciju, javite se liječniku. Ne pokušavajte ponoviti injiciranje s novom napunjenom brizgalicom.

Slika O

7. korak: Uklonite i provjerite napunjenu brizgalicu

7.1 Nakon završenog injiciranja, odmah podignite napunjenu brizgalicu s kože (pogledajte sliku P).

Napomena: Pokrov igle kliznut će prema dolje i prekriti iglu. Ne smijete vraćati zatvarač na napunjenu brizgalicu.

7.2 Pogledajte prozorčić kako biste provjerili da se narančasti potisni klip pomaknuo do kraja prema dolje (pogledajte Sliku Q).

Slika P

Slika Q

Napomena: Ako se narančasti potisni klip nije do kraja pomaknuo prema dolje ili ako mislite da niste primili cijelu injekciju, javite se liječniku. Ne pokušavajte ponoviti injiciranje s novom napunjenom brizgalicom.

7.3 Ako vidite krv na mjestu injiciranja, držite pritisnutu gazu ili jastučić Slika R pamučne vate na koži dok krvarenje ne prestane (pogledajte Sliku R).

Nemojte trljati mjesto injiciranja.

8. korak: Bacite upotrijebljenu napunjenu brizgalicu

8.1 Odmah nakon uporabe bacite brizgalicu u spremnik za odlaganje oštrih predmeta (pogledajte Sliku S). Ne vraćajte prozirni zatvarač natrag na brizgalicu.

Nemojte baciti (odložiti) brizgalicu u kućni otpad. Nemojte ponovno upotrijebiti napunjenu brizgalicu.

Ako nemate spremnik za odlaganje oštrih predmeta, možete koristiti kućni spremnik koji je:  izrađen od izdržljive plastike,

 može se zatvoriti poklopcem koji mu čvrsto pristaje i neprobojan je pa oštri predmeti ne mogu izviriti van,

 uspravan i stabilan tijekom upotrebe,  otporan na curenje i

 pravilno obilježen da bi upozorio na opasan otpad u spremniku.

Kada je spremnik za odlaganje oštrih predmeta gotovo pun, trebate slijediti lokalne smjernice za pravilan način odlaganja spremnika za oštre predmete.

Nemojte baciti (odložiti) korišteni spremnik za odlaganje oštrih predmeta u kućni, osim ako lokalne smjernice to dozvoljavaju.

Nemojte reciklirati spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

Uvijek držite spremnik za odlaganje oštrih predmeta izvan dohvata djece.

9. korak: Zabilježite injekciju

9.1 Zabilježite datum i mjesto primjene injekcije (pogledajte Sliku T).

Napomena: Tako ćete lakše upamtiti kada i gdje dati sljedeću injekciju.

Slika S

Slika T