RoActemra*

4. KLINIČKI PODACI

Reumatoidni artritis (RA)

RoActemra je u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indicirana za

· liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji prethodno nisu liječeni MTX-om.

· liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog RA u odraslih bolesnika koji nisu pokazali primjeren odgovor ili nisu podnosili prethodnu terapiju s jednim ili s više antireumatskih lijekova koji mijenjaju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug - DMARD) ili antagonistima tumor nekrotizirajućeg čimbenika (TNF).

U slučaju nepodnošenja MTX-a ili kad trajno liječenje MTX-om nije primjereno, RoActemra se može primijeniti u obliku monoterapije.

Temeljem radioloških snimaka zglobova pokazano je da RoActemra u kombinaciji s MTX-om usporava progresiju oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju.

Sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA)

RoActemra je indicirana za liječenje aktivnoga sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (engl. systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA) u bolesnika u dobi od 12 i više godina koji nisu dobro odgovorili na prethodno liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima (vidjeti dio 4.2).

RoActemra se može primijeniti u monoterapiji (u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kad liječenje MTX-om nije primjereno) ili u kombinaciji s MTX-om.

Juvenilni idiopatski poliartritis (pJIA)

RoActemra je u kombinaciji s MTX-om indicirana za liječenje juvenilnog idiopatskog poliartritisa (pJIA; pozitivan ili negativan nalaz testa na reumatoidni faktor i prošireni oligoartritis) u bolesnika u dobi od 12 i više godina koji nisu dobro odgovorili na prethodno liječenje MTX-om (vidjeti dio 4.2). U slučaju nepodnošenja MTX-a ili kada daljnje liječenje MTX-om nije primjereno, RoActemra se može primijeniti u obliku monoterapije.

Arteritis divovskih stanica (GCA)

RoActemra je indicirana za liječenje arteritisa divovskih stanica (engl. giant cell arteritis, GCA) u odraslih bolesnika.

Supkutana formulacija tocilizumaba primjenjuje se napunjenom brizgalicom za jednokratnu uporabu. Liječenje trebaju započeti liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju RA, sJIA, pJIA i/ili GCA.

Napunjena brizgalica ne smije se koristiti za liječenje pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina jer postoji potencijalan rizik od intramuskularne injekcije zbog tanjeg sloja potkožnog tkiva.

Prvu injekciju treba primijeniti pod nadzorom kvalificiranog zdravstvenog radnika. Bolesnik ili roditelj/skrbnik mogu samostalno injicirati ovaj lijek samo ako liječnik to ocijeni prikladnim te ako bolesnik ili roditelj/skrbnik pristanu na medicinsko praćenje prema potrebi i ako su svladali pravilnu tehniku injiciranja.

Bolesnici koji prelaze s intravenske na supkutanu terapiju tocilizumabom prvu supkutanu dozu trebaju primiti kada je prema rasporedu predviđena sljedeća intravenska doza, pod nadzorom kvalificiranog zdravstvenog radnika.

Svi bolesnici koji se liječe lijekom RoActemra moraju dobiti od liječnika karticu za bolesnike.

Treba procijeniti je li supkutana primjena lijeka kod kuće prikladna za bolesnika ili roditelja/skrbnika te ih uputiti da se u slučaju pojave simptoma alergijske reakcije obrate zdravstvenom radniku prije nego što primijene sljedeću dozu. U slučaju pojave simptoma ozbiljnih alergijskih reakcija, bolesnici moraju odmah potražiti liječničku pomoć (vidjeti dio 4.4).

Doziranje Bolesnici s RA

Preporučena doza iznosi 162 mg supkutano jedanput tjedno.

Ograničeni su podaci o prelasku bolesnika s formulacije tocilizumaba za intravensku primjenu na formulaciju tocilizumaba u fiksnoj dozi za supkutanu primjenu. Treba se pridržavati intervala doziranja jedanput tjedno.

Bolesnici koji prelaze s intravenske na supkutanu formulaciju lijeka moraju prvu supkutanu dozu, koju primjenjuju umjesto sljedeće planirane intravenske doze, primijeniti pod nadzorom kvalificiranog zdravstvenog radnika.

Bolesnici s GCA

Preporučena doza iznosi 162 mg supkutano jedanput tjedno u kombinaciji s glukokortikoidom čija se doza postupno smanjuje. Ovaj lijek se nakon prekida primjene glukokortikoida može primjenjivati u monoterapiji.

Tocilizumab se ne smije primjenjivati u monoterapiji za liječenje akutnih relapsa (vidjeti dio 4.4).

S obzirom na kroničnu prirodu GCA, liječenje dulje od 52 tjedna treba provoditi prema aktivnosti bolesti, procjeni liječnika i odabiru bolesnika.

Bolesnici s RA i GCA

Prilagođavanje doze s obzirom na poremećene vrijednosti laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

· Poremećene vrijednosti jetrenih enzima

903732-3243263Laboratorijska vrijednost Postupak > 1 do 3 × iznad gornje granice normale (GGN) Ako je moguće, prilagodite dozu istodobno primijenjenih DMARD-ova (RA) ili imunomodulatora (GCA). U slučaju trajno povišenih vrijednosti u ovom rasponu, smanjiti učestalost primjene injekcija na jedanput svaka dva tjedna ili privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba do normalizacije vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST). Ponovno započeti liječenje primjenom injekcija jedanput tjedno ili jedanput svaka dva tjedna, prema kliničkoj potrebi. > 3 do 5 × iznad GGN Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba sve dok vrijednosti ne budu < 3 × iznad GGN i slijediti gore navedene preporuke za vrijednosti > 1 do 3 × iznad GGN. U slučaju da su vrijednosti trajno povišene > 3 × iznad GGN (potvrđeno ponovljenim testiranjem, vidjeti dio 4.4), potpuno prekinuti liječenje. > 5 × iznad GGN Potpuno prekinuti liječenje.

· Nizak apsolutan broj neutrofila (ABN)

Kod bolesnika koji prije nisu bili liječeni tocilizumabom, uvođenje tocilizumaba se ne preporučuje ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 2 × 109/l.

903732-1475342Laboratorijska vrijednost (br. stanica × 109/l) Postupak ABN > 1 Održavati postojeću dozu. ABN 0,5 do 1 Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba. Kad se ABN poveća > 1 × 109/ l, treba nastaviti liječenje jedanput svaka dva tjedna, a zatim povećati učestalost na jedanput tjedno, prema kliničkoj potrebi. ABN < 0,5 Potpuno prekinuti liječenje.

· Nizak broj trombocita

903732-1309519Laboratorijska vrijednost (br. stanica × 103/μl) Postupak 50 do 100 Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba. Kad broj trombocita naraste na > 100 × 103/μl, nastaviti liječenje jedanput svaka dva tjedna, a zatim povećati učestalost na jedanput tjedno, prema kliničkoj potrebi. < 50 Potpuno prekinuti liječenje.

Bolesnici s RA i GCA Propuštena doza

Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene doze supkutane injekcije tocilizumaba koja se primjenjuje jednom tjedno, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu primijeni na dan sljedeće planirane doze. Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene doze supkutane injekcije tocilizumaba koja se primjenjuje svaka dva tjedna, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu primijeni odmah, a sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih bolesnika u dobi od > 65 godina.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. RoActemra se nije ispitivala kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Kod tih se bolesnika mora strogo nadzirati bubrežnu funkciju.

Oštećenje jetrene funkcije

RoActemra se nije ispitivala kod bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije, pa se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost formulacije tocilizumaba za supkutanu primjenu u djece od rođenja do manje od 1 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Doza se smije mijenjati samo sukladno trajnoj promjeni tjelesne težine bolesnika tijekom vremena. Tocilizumab se može primjenjivati samostalno ili u kombinaciji s MTX-om.

Bolesnici sa sJIA

Preporučena doza kod bolesnika starijih od 12 godina je 162 mg supkutano jedanput svaki tjedan za bolesnike koji teže 30 kg ili više, odnosno 162 mg supkutano jedanput svaka 2 tjedna za bolesnike koji teže manje od 30 kg.

Napunjena se brizgalica ne smije koristiti za liječenje pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina.

Bolesnici moraju težiti najmanje 10 kg kad primaju tocilizumab za supkutanu primjenu.

Bolesnici s pJIA

Preporučena doza kod bolesnika starijih od 12 godina je 162 mg supkutano jedanput svaka 2 tjedna za bolesnike koji teže 30 kg ili više, odnosno 162 mg supkutano jedanput svaka 3 tjedna za bolesnike koji teže manje od 30 kg.

Napunjena se brizgalica ne smije koristiti za liječenje pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina.

Bolesnici sa sJIA i pJIA

Prilagođavanje doze s obzirom na poremećene vrijednosti laboratorijskih nalaza

Po potrebi treba prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu MTX-a i/ili drugih lijekova koji se primjenjuju istodobno te privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba do procjene kliničkog stanja. Budući da brojne popratne bolesti mogu utjecati na laboratorijske vrijednosti kod bolesnika sa sJIA ili pJIA, odluka o prekidu primjene tocilizumaba u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni pojedinog bolesnika.

· Poremećene vrijednosti jetrenih enzima

810768-2440495Laboratorijska vrijednost Postupak > 1 do 3 × GGN Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a. U slučaju trajno povišenih vrijednosti u tom rasponu, prekinuti liječenje tocilizumabom do normalizacije vrijednosti ALT-a/AST-a. > 3 × do 5 × GGN Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a. Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba dok vrijednost ne padne na < 3 × GGN, a zatim slijediti gore navedene preporuke za vrijednost > 1 do 3 × GGN. > 5 × GGN Potpuno prekinuti primjenu tocilizumaba. Odluka o prekidu liječenja kod bolesnika sa sJIA ili pJIA u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.

· Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

810768-1798942Laboratorijska vrijednost (broj stanica × 109/l) Postupak ABN > 1 Održavati dozu. ABN 0,5 do 1 Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba. Kad se ABN poveća na > 1 × 109/ l, nastaviti liječenje. ABN < 0,5 Potpuno prekinuti primjenu tocilizumaba. Odluka o prekidu liječenja u bolesnika sa sJIA ili pJIA u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.

· Nizak broj trombocita

810768-2112648Laboratorijska vrijednost (broj stanica × 103/μl) Postupak 50 do 100 Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a. Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba. Kada se broj trombocita poveća na > 100 × 103/μl, nastaviti liječenje. < 50 Potpuno prekinuti primjenu tocilizumaba. Odluka o prekidu liječenja kod bolesnika sa sJIA ili pJIA u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.

Smanjenje učestalosti doziranja tocilizumaba zbog poremećaja laboratorijskih nalaza nije ispitano kod bolesnika sa sJIA ili pJIA.

Sigurnost i djelotvornost supkutane formulacije tocilizumaba kod djece ustanovljene su samo za sJIA i pJIA.

Dostupni podaci o liječenju formulacijom za intravensku primjenu ukazuju na to da je kliničko poboljšanje primjetno unutar 12 tjedana od započinjanja liječenja tocilizumabom. Kod bolesnika kod

kojih nema znakova poboljšanja unutar tog razdoblja, daljnji se nastavak terapije mora pozorno razmotriti..

Propuštena doza

Ako bolesnik sa sJIA propusti supkutanu injekciju tocilizumaba koja se primjenjuje jednom tjedno, a prošlo je manje od 7 dana od propuštene planirane doze, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu primijeni na dan sljedeće planirane doze. Ako bolesnik propusti supkutanu injekciju tocilizumaba koja se primjenjuje svaka 2 tjedna, a prošlo je manje od 7 dana od propuštene planirane doze, treba ga uputiti da propuštenu dozu primijeni odmah, a sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Ako bolesnik s pJIA propusti supkutanu injekciju tocilizumaba i ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene planirane doze, bolesnik treba primijeniti propuštenu dozu čim se sjeti, a sljedeću dozu primijeniti prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik propusti supkutanu injekciju tocilizumaba, a prošlo je više od 7 dana od propuštene planirane doze, ili ako bolesnik nije siguran kada treba injicirati lijek RoActemra, treba se obratiti liječniku ili ljekarniku.

Način primjene

Ovaj lijek namijenjen je za supkutanu primjenu.

Nakon propisne obuke o tehnici injiciranja, bolesnici si mogu samostalno injicirati ovaj lijek ako njihov liječnik odredi da je to prikladno. Potrebno je primijeniti ukupan sadržaj (0,9 ml) napunjene brizgalice supkutanom injekcijom. Preporučena mjesta za injiciranje (abdomen, bedro i nadlaktica) treba mijenjati kod svake injekcije, a injekcija se nikada ne smije dati u madeže i ožiljke niti u područja na kojima je koža bolna na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda ili oštećena.

Napunjena brizgalica ne smije se tresti.

Opsežne upute za primjenu lijeka RoActemra u napunjenoj brizgalici nalaze se u uputi o lijeku, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Supkutana formulacija tocilizumaba nije namijenjena za intravensku primjenu.

Supkutana formulacija lijeka RoActemra nije namijenjena za primjenu u djece sa sJIA koja teže manje od 10 kg.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Sve indikacije Infekcije

Kod bolesnika koji se liječe imunosupresivima, uključujući lijek RoActemra, prijavljene su ozbiljne infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Liječenje tocilizumabom ne smije se započeti kod bolesnika s aktivnim infekcijama (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, primjena tocilizumaba mora se privremeno prekinuti sve dok infekcija ne bude pod kontrolom (vidjeti dio 4.8). Liječnicima se savjetuje oprez prilikom odluke o primjeni ovog lijeka kod bolesnika s rekurentnim ili kroničnim infekcijama u anamnezi ili nekom drugom osnovnom bolešću (npr. divertikulitis, dijabetes i intersticijska bolest pluća), koja kod bolesnika stvara predispoziciju za infekcije.

Kod bolesnika koji primaju imunosupresive poput tocilizumaba preporučuje se povećan oprez kako bi se na vrijeme otkrila prisutnost ozbiljne infekcije, jer znakovi i simptomi akutne upale mogu biti ublaženi zbog supresije reaktanata akutne faze. Tijekom pregleda bolesnika na eventualnu infekciju u obzir se mora uzeti učinke tocilizumaba na C-reaktivni protein (CRP), neutrofile te znakove i simptome infekcije. Bolesnicima (uključujući mlađu djecu sa sJIA ili pJIA koja možda ne mogu dobro opisati simptome) i roditeljima/skrbnicima bolesnika sa sJIA ili pJIA treba savjetovati da se odmah obrate svom liječniku u slučaju pojave bilo kojeg simptoma koji ukazuje na infekciju, kako bi se osigurao brz pregled i primjereno liječenje.

Tuberkuloza

Kao što se inače preporučuje kod biološke terapije, u svih bolesnika treba provesti probir na latentnu tuberkulozu prije početka liječenja tocilizumabom. Bolesnike s latentnom tuberkulozom mora se liječiti standardnim antituberkuloticima (antimikobakterijskim lijekovima) prije nego što se započne s primjenom tocilizumaba. Liječnike koji propisuju lijek podsjeća se na rizik od lažno negativnog nalaza kožnog tuberkulinskog testa te krvnog testa otpuštanja gama interferona, osobito kod teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika.

Bolesnicima i roditeljima/skrbnicima bolesnika sa sJIA ili pJIA treba savjetovati da se jave liječniku ako se tijekom ili nakon liječenja ovim lijekom pojave znakovi/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, subfebrilnost).

Reaktivacija virusa

Pri liječenju RA biološkim lijekovima prijavljena je reaktivacija virusa (npr. virusa hepatitisa B). U klinička ispitivanja tocilizumaba nisu bili uključeni bolesnici koji su bili pozitivni na hepatitis.

Komplikacije divertikulitisa

U bolesnika liječenih tocilizumabom manje su često prijavljeni slučajevi perforacija divertikula kao komplikacija divertikulitisa (vidjeti dio 4.8). Ovaj lijek se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s crijevnim ulceracijama ili divertikulitisom u anamnezi. Bolesnici sa simptomima koji mogu ukazivati na komplicirani divertikulitis, kao što su bol u abdomenu, hemoragija i/ili neobjašnjive probavne smetnje praćene vrućicom, moraju se pregledati bez odlaganja kako bi se na vrijeme utvrdilo postoji li divertikulitis uz koji može biti prisutna perforacija u probavnom sustavu.

Reakcije preosjetljivosti

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih reakcija preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, povezanih s primjenom tocilizumaba (vidjeti dio 4.8). Takve reakcije mogu biti teže i potencijalno smrtonosne kod bolesnika koji su već imali reakcije preosjetljivosti prilikom prethodnog liječenja tocilizumabom, čak i ako su prethodno primili premedikaciju steroidima i antihistaminicima. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna reakcija preosjetljivosti, mora se odmah zaustaviti primjenu tocilizumaba, uvesti odgovarajuće liječenje i trajno prekinuti liječenje tocilizumabom.

Aktivna bolest jetre i oštećenje jetre

Liječenje tocilizumabom, osobito kad se RoActemra primjenjuje zajedno s MTX-om, može biti povezano s povišenjem vrijednosti jetrenih transaminaza. Stoga je potreban oprez kad se donosi odluka o liječenju bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Hepatotoksičnost

Kod liječenja tocilizumabom često su prijavljena prolazna ili povremena blaga do umjerena povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza (vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost takvih povišenja vrijednosti jetrenih enzima primijećena je kad su se u kombinaciji s tocilizumabom koristili potencijalno hepatotoksični lijekovi (npr. MTX). Kada je klinički opravdano, mora se razmisliti i o provođenju drugih testova jetrene funkcije, uključujući bilirubin.

Kod liječenja tocilizumabom opaženo je ozbiljno oštećenje jetre uzrokovano djelovanjem lijeka, uključujući akutno zatajenje jetre, hepatitis i žuticu (vidjeti dio 4.8). Ozbiljno oštećenje jetre nastupilo je u razdoblju od 2 tjedna do više od 5 godina nakon početka liječenja tocilizumabom. Prijavljeni su i

slučajevi zatajenja jetre koje je dovelo do transplantacije jetre. Bolesnike se mora uputiti da odmah potraže liječničku pomoć ako se pojave znakovi i simptomi oštećenja jetre.

Potreban je oprez kad se razmatra liječenje tocilizumabom kod bolesnika s vrijednostima ALT-a ili AST-a > 1,5 × iznad gornje granice normale. Kod bolesnika s početnim vrijednostima ALT-a ili AST-a > 5 × iznad gornje granice normale, ne preporučuje se liječenje tocilizumabom.

Kod bolesnika s RA, GCA, pJIA i sJIA vrijednosti ALT-a/AST-a moraju se određivati svakih

4 do 8 tjedana tijekom prvih 6 mjeseci liječenja te svakih 12 tjedana nakon toga. Za preporučene prilagodbe doze, uključujući prekid liječenja tocilizumabom, na temelju vrijednosti transaminaza vidjeti dio 4.2. U slučaju povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a > 3-5 × iznad gornje granice normale, liječenje tocilizumabom treba privremeno prekinuti.

Hematološki poremećaji

Zabilježeni su slučajevi smanjenja broja neutrofila i trombocita nakon primjene tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (vidjeti dio 4.8). Može postojati povećan rizik od neutropenije u bolesnika koji su prije bili liječeni antagonistima TNF-a.

Kod bolesnika koji prije nisu bili liječeni tocilizumabom, uvođenje tocilizumaba se ne preporučuje kod onih bolesnika koji imaju ABN manji od 2 × 109/l. Potreban je oprez kad se razmatra uvođenje liječenja kod bolesnika s niskim brojem trombocita (broj trombocita manji od 100 × 103/μl). Kod bolesnika u kojih ABN padne ispod < 0,5 × 109/ l ili broj trombocita < 50 × 103/μl, nastavak liječenja se ne preporučuje.

Teška neutropenija može biti povezana s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, premda do sada nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila i pojave ozbiljnih infekcija u kliničkim ispitivanjima tocilizumaba.

Kod bolesnika s RA i GCA broj neutrofila i trombocita treba pratiti tijekom 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja te nakon toga u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučene prilagodbe doze na temelju ukupnog broja neutrofila i broja trombocita, vidjeti dio 4.2.

Kod bolesnika sa sJIA i pJIA broj neutrofila i trombocita treba pratiti prilikom primjene druge doze, a nakon toga u skladu s dobrom kliničkom praksom (vidjeti dio 4.2).

Vrijednosti lipida

Povišene vrijednosti lipida uključujući ukupni kolesterol, lipoproteine niske gustoće (LDL), lipoproteine visoke gustoće (HDL) i trigliceride opažene su kod bolesnika liječenih tocilizumabom (vidjeti dio 4.8). Kod većine bolesnika nije bilo porasta parametara aterogenosti, a povišene vrijednosti ukupnog kolesterola odgovarale su na liječenje antilipemicima.

Kod bolesnika s RA i GCA vrijednosti lipida moraju se odrediti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja. Bolesnike treba liječiti u skladu s lokalnim kliničkim smjernicama za liječenje hiperlipidemije.

Neurološki poremećaji

Liječnici moraju posebno paziti na simptome koji bi mogli ukazivati na pojavu demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava. Za sada nije poznato kolika je mogućnost izazivanja demijelinizacije središnjeg živčanog sustava pri primjeni tocilizumaba.

Maligna bolest

Kod bolesnika s RA povećan je rizik od razvoja maligne bolesti. Imunomodulacijski lijekovi mogu povećati rizik od nastanka maligne bolesti. Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogla procijeniti potencijalna incidencija malignih bolesti nakon izlaganja tocilizumabu. Trenutno se provode ispitivanja sigurnosti dugoročne primjene.

Cijepljenje

Živa i atenuirana živa cjepiva ne smiju se davati za vrijeme liječenja ovim lijekom budući da još nije utvrđena klinička sigurnost. U randomiziranom otvorenom ispitivanju, odrasli bolesnici s RA liječeni tocilizumabom i MTX-om uspjeli su postići učinkovit odgovor i na 23-valentno pneumokokno polisaharidno cjepivo i na cjepivo koje sadrži toksoid tetanusa, koji je bio usporediv s odgovorom primijećenim u bolesnika liječenih samo MTX-om. Prije uvođenja liječenja, preporučuje se da svi bolesnici, osobito oni starije dobi, prime sva cjepiva predviđena trenutnim smjernicama za imunizaciju. Razdoblje koje treba proći između cijepljenja živim cjepivom i uvođenja tocilizumaba treba biti sukladno trenutno važećim smjernicama za cijepljenje koje se odnose na primjenu imunosupresivnih lijekova.

Kardiovaskularni rizik

Bolesnici s RA imaju povećan rizik od kardiovaskularnih poremećaja pa se faktori rizika (npr., hipertenzija, hiperlipidemija) u njih moraju liječiti u sklopu uobičajene standardne skrbi.

Kombinacija s antagonistima faktora nekroze tumora (TNF)

Nema iskustva s primjenom tocilizumaba zajedno s antagonistima TNF-a ili drugim biološkim lijekovima za liječenje bolesnika s RA. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka s drugim biološkim lijekovima.

Polisorbat

Ovaj lijek sadrži 0,18 mg polisorbata 80 u jednoj šrcaljki od 162 mg/0,9 ml, što odgovara količini od 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Treba uzeti u obzir poznate alergije bolesnika.

Bolesnici s GCA

Tocilizumab se ne smije primjenjivati u monoterapiji za liječenje akutnih relapsa jer nije utvrđena djelotvornost u tim uvjetima. Glukokortikoide treba primjenjivati sukladno liječničkoj prosudbi i smjernicama za kliničku praksu.

Bolesnici sa sJIA

Sindrom aktivacije makrofaga (engl. macrophage-activation syndrome, MAS) je ozbiljan, po život opasan poremećaj koji se može razviti kod bolesnika sa sJIA. U kliničkim ispitivanjima tocilizumab nije ispitivan kod bolesnika tijekom epizode aktivnog MAS-a.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Istodobna primjena jedne doze tocilizumaba od 10 mg/kg i doze MTX-a od 10-25 mg jedanput tjedno nije imala klinički značajan učinak na izloženost MTX-u.

Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale ni na kakav učinak MTX-a, nesteroidnih protuupalnih lijekova ili kortikosteroida na klirens tocilizumaba u bolesnika s RA. U bolesnika s GCA nije opažen nikakav učinak kumulativne doze kortikosteroida na izloženost tocilizumabu.

Ekspresiju jetrenih enzima CYP450 smanjuju citokini poput IL-6, koji su medijatori kronične upale. Stoga, kad se primjenjuju lijekovi koji su snažni inhibitori citokina, kao što je tocilizumab, može doći do ponovnog porasta ekspresije CYP450.

U in vitro ispitivanjima na kulturi humanih hepatocita IL-6 je prouzročio smanjenje ekspresije enzima CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tocilizumab normalizira ekspresiju tih enzima.

U ispitivanju bolesnika s RA, tjedan dana nakon primjene jedne doze tocilizumaba razine simvastatina (CYP3A4) bile su snižene za 57% i dostigle su razinu sličnu ili malo višu od one opažene kod zdravih ispitanika.

Kad se započinje ili prestaje s terapijom tocilizumabom, mora se nadzirati bolesnike koji uzimaju lijekove koji se individualno prilagođavaju i metaboliziraju putem CYP450 3A4, 1A2 ili 2C9 (npr. metilprednizolon, deksametazon (mogućnost nastupa sindroma ustezanja od oralnih glukokortikoida), atorvastatin, blokatori kalcijevih kanala, teofilin, varfarin, fenprokoumon, fenitoin, ciklosporin ili benzodiazepini) jer će možda trebati povisiti doze tih lijekova kako bi se održao njihov terapijski učinak. S obzirom na dugo poluvrijeme eliminacije (t1/2), djelovanje tocilizumaba na aktivnost enzima CYP450 može trajati i nekoliko tjedana nakon prestanka liječenja.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca po prestanku liječenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tocilizumaba kod trudnica. Ispitivanje provedeno na životinjama pokazalo je povećan rizik od spontanih pobačaja/smrti embrija ili fetusa pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat.

RoActemra se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se RoActemra u majčino mlijeko u ljudi. Izlučivanje tocilizumaba u mlijeko nije se ispitivalo kod životinja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom RoActemra uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Dostupni neklinički podaci ne ukazuju ni na kakve učinke liječenja tocilizumabom na plodnost.

RoActemra malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8, omaglica).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil proizlazi iz podataka prikupljenih u 4510 bolesnika izloženih tocilizumabu u kliničkim ispitivanjima; većina bolesnika sudjelovala je u ispitivanjima primjene kod RA (n=4009), dok su preostali podaci prikupljeni u ispitivanjima primjene kod GCA (n=149), pJIA (n=240) i sJIA (n=112). Sigurnosni profil tocilizumaba u tim je indikacijama sličan i nediferenciran.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su infekcije gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis, glavobolja, hipertenzija i povišene vrijednosti ALT-a.

Najozbiljnije nuspojave bile su ozbiljne infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosjetljivosti.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave tocilizumaba zabilježene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet na temelju spontano prijavljenih slučajeva, slučajeva opisanih u literaturi i slučajeva zabilježenih u sklopu programa neintervencijskih ispitivanja navedene su u Tablici 1 prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju

dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1. Popis nuspojava koje su se javile kod bolesnika liječenih tocilizumabom

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Kategorija učestalosti s preporučenim pojmovima
	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko
Infekcije i infestacije	infekcije gornjeg dišnog sustava	celulitis, pneumonija, oralni herpes simpleks, herpes zoster	divertikulitis
Poremećaji krvi i limfnog sustava		leukopenija, neutropenija, hipofibrinoge nemija
Poremećaji imunološkog sustava				anafilaksija (sa smrtnim ishodom)1,2,3
Endokrini poremećaji			hipotireoza
Poremećaji metabolizma i prehrane	hiperkolesterole mija*		hipertriglicer idemija
Poremećaji živčanog sustava		glavobolja, omaglica
Poremećaji oka		konjunktivitis
Krvožilni poremećaji		hipertenzija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja		kašalj, dispneja
Poremećaji probavnog sustava		bol u abdomenu, ulceracije u ustima, gastritis	stomatitis, želučani ulkus
Poremećaji jetre i žuči				oštećenje jetre izazvano lijekom, hepatitis, žutica	zatajenje jetre
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		osip, pruritus, urtikarija		Stevens-Johnsonov sindrom3
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava			nefrolitijaza

903732-2939427MedDRA klasifikacija organskih sustava Kategorija učestalosti s preporučenim pojmovima Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene reakcija na mjestu injekcije periferni edem, reakcija preosjetljivost i Pretrage povišene vrijednosti jetrenih transaminaza, povećanje tjelesne težine, povišenje ukupnog bilirubina* *Uključuje povećanja vrijednosti zabilježena u sklopu rutinskog laboratorijskog praćenja (vidjeti tekst u nastavku) 1 Vidjeti dio 4.3

2 Vidjeti dio 4.4

3 Ova je nuspojava utvrđena tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ali nije opažena u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Kategorija učestalosti procijenjena je kao gornja granica intervala pouzdanosti od 95% izračunata na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih tocilizumabu u kliničkim ispitivanjima.

Opis odabranih nuspojava (supkutana primjena) Bolesnici s RA

Ocjena sigurnosti tocilizumaba za supkutanu primjenu u bolesnika s RA uključuje dvostruko slijepo, kontrolirano, multicentrično ispitivanje SC-I. SC-I je bilo ispitivanje neinferiornosti u kojemu su se uspoređivale djelotvornost i sigurnost tocilizumaba u supkutanoj dozi od 162 mg jedanput tjedno s primjenom intravenske doze od 8 mg/kg u 1262 bolesnika s RA. Svi su bolesnici primali osnovno liječenje nebiološkim DMARD-ovima. Sigurnost i imunogenost primijećene kod supkutano primijenjenog tocilizumaba bile su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tocilizumaba za intravensku primjenu te nisu primijećene nikakve nove niti neočekivane nuspojave (vidjeti Tablicu 1). U skupini bolesnika koji su primali supkutanu formulaciju lijeka primijećena je veća učestalost reakcija na mjestu injekcije nego u bolesnika koji su primali placebo supkutanom injekcijom u skupini liječenoj intravenskom formulacijom lijeka.

Reakcije na mjestu injekcije

Tijekom 6-mjesečnog kontroliranog razdoblja u ispitivanju SC-I, učestalost reakcija na mjestu injekcije iznosila je 10,1% (64/631) u skupini koja je primala supkutane injekcije tocilizumaba jedanput tjedno te 2,4% (15/631) u skupini koja je primala supkutane injekcije placeba jedanput tjedno (skupina liječena intravenskom formulacijom lijeka). Te reakcije na mjestu injekcije (uključujući eritem, pruritus, bol i hematom) bile su blage do umjerene težine. Većina njih povukla se bez liječenja, a niti jedna nije zahtijevala prekid liječenja.

Imunogenost

Tijekom 6-mjesečnog kontroliranog razdoblja u ispitivanju SC-I, ukupno je 625 bolesnika liječenih tocilizumabom u dozi od 162 mg jedanput tjedno testirano na protutijela natocilizumab. U 5 bolesnika (0,8%) razvila su se pozitivna protutijela na lijek RoActemra, a u svih 5 razvila su se neutralizirajuća protutijela natocilizumab. Jedan bolesnik bio je pozitivan na izotip IgE (0,2%).

Tijekom 6-mjesečnog kontroliranog razdoblja u ispitivanju SC-II, ukupno su 434 bolesnika liječena tocilizumabom u dozi od 162 mg jedanput svaka dva tjedna testirana na protutijela na lijek RoActemra. U 7 bolesnika (1,6%) razvila su se pozitivna protutijela na tocilizumab; u 6 od njih 7 (1,4%) razvila su se neutralizirajuća protutijela na tocilizumab. Četiri su bolesnika bila pozitivna na izotip IgE (0,9%).

Nije primijećena korelacija između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.

Neutrofili

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba SC-I, u 2,9% bolesnika liječenih supkutanom dozom jedanput tjedno primijećeno je smanjenje broja neutrofila na razinu nižu od 1 × 109/l.

Nije postojala jasna povezanost između smanjenja broja neutrofila na razinu ispod 1 × 109/l i pojave ozbiljnih infekcija.

Trombociti

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6-mjesečnom kliničkom ispitivanju tocilizumaba SC-I, niti u jednoga bolesnika koji je primao supkutanu dozu jedanput tjedno nije primijećeno smanjenje broja trombocita na ≤ 50 × 103/µl.

Povišenje vrijednosti jetrenih transaminaza

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba SC-I, došlo je do povišenja razine ALT-a odnosno AST-a ≥ 3 × iznad gornje granice normale (GGN) u 6,5% odnosno 1,4% bolesnika koji su primali supkutanu dozu jedanput tjedno.

Vrijednosti lipida

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba SC-I, zabilježeno je trajno povišenje razine ukupnog kolesterola > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) u 19% bolesnika koji su primali supkutanu dozu jedanput tjedno, pri čemu je u 9% bolesnika primijećeno trajno povišenje LDL-a na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Bolesnici sa sJIA

Sigurnosni profil tocilizumaba za supkutanu primjenu ocjenjivao se kod 51 pedijatrijskog bolesnika sa sJIA (u dobi od 1 do 17 godina). Vrsta nuspojava opaženih kod bolesnika sa sJIA u načelu je bila slična onima primijećenima kod bolesnika s RA (vidjeti dio Nuspojave iznad).

Infekcije

Stopa infekcija kod bolesnika sa sJIA liječenih supkutanom formulacijom tocilizumaba bila je usporediva s onom kod bolesnika sa sJIA liječenih intravenskom formulacijom tocilizumaba.

Reakcije na mjestu injekcije

U ispitivanju supkutane primjene (WA28118) ukupno je 41,2% (21/51) bolesnika sa sJIA doživjelo reakcije na mjestu injekcije nakon primjene supkutane formulacije tocilizumaba. Najčešće reakcije na mjestu injekcije bile su eritem, pruritus, bol i oticanje na mjestu injekcije. Većina prijavljenih reakcija na mjestu injekcije bila je 1. stupnja težine, nijedna prijavljena reakcija na mjestu injekcije nije bila ozbiljna i nijedna nije zahtijevala prekid liječenja ni odgodu doze.

Imunogenost

U ispitivanju supkutane primjene (WA28118), za 46 od 51 (90,2%) bolesnika testiranog na protutijela na tocilizumab na početku ispitivanja postojali su rezultati još najmanje jednog testiranja provedenog nakon početka ispitivanja. Nijedan bolesnik nije imao pozitivan nalaz na protutijela na tocilizumab nakon početka ispitivanja.

Odstupanja laboratorijskih vrijednosti

U 52-tjednom otvorenom ispitivanju supkutane primjene (WA28118) broj neutrofila pao je ispod

1 × 109/l kod 23,5% bolesnika liječenih tocilizumabom za supkutanu primjenu. Pad broja trombocita ispod 100 × 103/μl zabilježen je kod 2% bolesnika liječenih tocilizumabom za supkutanu primjenu. Povišenje razine ALT-a ili AST-a na ≥ 3 × GGN nastupilo je kod 9,8% odnosno 4,0% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom tocilizumaba.

Vrijednosti lipida

U 52-tjednom otvorenom ispitivanju supkutane primjene (WA28118) kod 23,4% bolesnika je nakon početka liječenja zabilježeno povišenje razine LDL-kolesterola na ≥ 130 mg/dl, a kod njih 35,4% povišenje razine ukupnog kolesterola na ≥ 200 mg/dl u bilo kojem trenutku tijekom liječenja ispitivanim lijekom.

Bolesnici s pJIA

Sigurnosni profil tocilizumaba za supkutanu primjenu ocjenjivao se i kod 52 pedijatrijska bolesnika s pJIA. Ukupna izloženost tocilizumabu u cjelokupnoj izloženoj populaciji bolesnika s pJIA iznosila je 184,4 bolesnik-godine za intravensku formulaciju, odnosno 50,4 bolesnik-godine za supkutanu formulaciju tocilizumaba. Sigurnosni profil opažen kod bolesnika s pJIA u načelu je odgovarao poznatom sigurnosnom profilu tocilizumaba, uz izuzetak reakcija na mjestu injekcije (vidjeti

Tablicu 1). Učestalost reakcija na mjestu injekcije nakon supkutane primjene tocilizumaba bila je veća kod bolesnika s pJIA nego kod odraslih bolesnika s RA.

Infekcije

U ispitivanju supkutane primjene tocilizumaba stopa infekcija kod bolesnika s pJIA liječenih supkutanom formulacijom tocilizumaba bila je usporediva s onom kod bolesnika s pJIA liječenih intravenskom formulacijom tocilizumaba.

Reakcije na mjestu injekcije

Reakcije na mjestu injekcije zabilježene su kod ukupno 28,8% (15/52) bolesnika s pJIA liječenih tocilizumabom za supkutanu primjenu. Te su se reakcije javile kod 44% bolesnika tjelesne

težine ≥ 30 kg u usporedbi s 14,8% bolesnika tjelesne težine manje od 30 kg. Najčešće reakcije na mjestu injekcije bile su eritem, oticanje, hematom, bol i pruritus na mjestu injekcije. Sve prijavljene reakcije na mjestu injekcije bile su 1. stupnja težine i nisu bile ozbiljne te nijedna reakcija na mjestu injekcije nije zahtijevala prekid liječenja ni odgodu doze.

Imunogenost

U ispitivanju supkutane primjene kod 5,8% [3/52] bolesnika razvila su se neutralizirajuća protutijela na tocilizumab koja nisu bila praćena ozbiljnom ili klinički značajnom reakcijom preosjetljivosti. Od ta 3 bolesnika, jedan se naknadno povukao iz ispitivanja. Nije opažena korelacija između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.

Odstupanja laboratorijskih vrijednosti

Tijekom rutinskog laboratorijskog praćenja u cjelokupnoj populaciji izloženoj tocilizumabu, pad broja neutrofila na vrijednost ispod 1 × 109/l nastupio je kod 15,4% bolesnika liječenih tocilizumabom za supkutanu primjenu. Povišenje razine ALT-a ili AST-a ≥ 3 × GGN nastupilo je kod 9,6% odnosno 3,8% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom tocilizumaba. Ni kod jednog bolesnika liječenog tocilizumabom za supkutanu primjenu nije zabilježeno smanjenje broja trombocita na razinu

≤ 50 × 103/μl.

Vrijednosti lipida

U ispitivanju supkutane primjene je kod 14,3% bolesnika nakon početka liječenja zabilježeno povišenje razine LDL kolesterola na ≥ 130 mg/dl, a kod njih 12,8% povišenje razine ukupnog kolesterola na ≥ 200 mg/dl u bilo kojem trenutku tijekom liječenja ispitivanim lijekom.

Bolesnici s GCA

Sigurnost tocilizumaba za supkutanu primjenu ocjenjivala se u jednom ispitivanju faze III (WA28119), u kojem je sudjelovao 251 bolesnik koji je imao GCA. Ukupno trajanje izloženosti u cjelokupnoj populaciji izloženoj tocilizumabu iznosilo je 138,5 bolesnik-godina tijekom 12-mjesečnog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja ispitivanja. Cjelokupan sigurnosni profil primijećen u skupinama liječenima tocilizumabom bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tocilizumaba (vidjeti Tablicu 1).

Infekcije

Stopa infekcija/ozbiljnih infekcija bila je ujednačena između skupine koja je primala tocilizumab jednom tjedno (200,2/9,7 događaja na 100 bolesnik-godina) te skupina koje su primale placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (156,0/4,2 događaja na 100 bolesnik-godina) odnosno placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (210,2/12,5 događaja na 100 bolesnik-godina).

Reakcije na mjestu injekcije

U skupini koja je primala tocilizumab supkutano jednom tjedno ukupno je 6% (6/100) bolesnika prijavilo nuspojavu na mjestu primjene supkutane injekcije. Nijedna reakcija na mjestu injekcije nije prijavljena kao ozbiljan štetni događaj niti je zahtijevala prekid liječenja.

Imunogenost

U skupini koja je primala tocilizumab supkutano jednom tjedno u jednog su se bolesnika (1,1%, 1/95) razvila neutralizirajuća protutijela na tocilizumab, ali ne izotipa IgE. U tog se bolesnika nije razvila reakcija preosjetljivosti ni reakcija na mjestu injekcije.

Neutrofili

Tijekom rutinskog laboratorijskog praćenja u 12-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba, u 4% bolesnika koji su primali tocilizumab supkutano jednom tjedno primijećeno je smanjenje broja neutrofila na manje od 1 × 109/l. To nije opaženo ni u jednoj od dviju skupina koje su primale placebo plus prednizon čija se doza postupno smanjivala.

Trombociti

Tijekom rutinskog laboratorijskog praćenja u 12-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba, u jednog bolesnika (1%, 1/100) koji je primao tocilizumab supkutano jednom tjedno zabilježena je samo jedna epizoda prolaznog smanjenja broja trombocita na < 100 × 103/µl, bez popratnih događaja krvarenja. Pad broja trombocita ispod 100 × 103/µl nije zabilježen ni u jednoj od dviju skupina koje su primale placebo plus prednizon čija se doza postupno smanjivala.

Povišenje vrijednosti jetrenih transaminaza

Tijekom rutinskog laboratorijskog praćenja u 12-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba, porast vrijednosti ALT-a ≥ 3 × GGN zabilježen je u 3% bolesnika koji su primali tocilizumab supkutano jednom tjedno u usporedbi s 2% bolesnika koji su primali placebo plus

52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona i niti jednim bolesnikom u skupini koja je primala placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona. Porast vrijednosti

AST-a > 3 × GGN zabilježen je u 1% bolesnika koji su primali tocilizumab supkutano jednom tjedno, u odnosu na niti jednog bolesnika u skupinama koje su primale placebo plus prednizon čija se doza postupno smanjivala.

Vrijednosti lipida

Tijekom rutinskog laboratorijskog praćenja u 12-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba, u 34% bolesnika koji su primali tocilizumab supkutano jednom tjedno zabilježeno je trajno povišenje razine ukupnog kolesterola > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), pri čemu je u 15% bolesnika primijećeno trajno povišenje LDL-a na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Opis odabranih nuspojava (intravenska primjena) Bolesnici s RA

Sigurnost tocilizumaba ispitivala se u 5 dvostruko slijepih kontroliranih ispitivanja faze III i njihovim produžecima.

Cjelokupna kontrolna populacija uključuje sve bolesnike iz dvostruko slijepog razdoblja svakog osnovnog ispitivanja od randomizacije do prve promjene režima liječenja ili do završetka dvogodišnjeg razdoblja. Kontrolno je razdoblje u 4 ispitivanja trajalo 6 mjeseci, dok je u jednome trajalo do 2 godine. U dvostruko slijepim kontroliranim ispitivanjima 774 bolesnika primala su tocilizumab u dozi od 4 mg/kg u kombinaciji s MTX-om, 1870 bolesnika primalo je tocilizumab u

dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om/drugim DMARD-ovima, dok je njih 288 primalo tocilizumab u dozi od 8 mg/kg kao monoterapiju.

Cjelokupna izložena populacija uključuje sve bolesnike koji su primili najmanje jednu dozu tocilizumaba, bilo u dvostruko slijepom kontroliranom razdoblju ili u otvorenom produžetku ispitivanja. Od 4009 bolesnika u toj populaciji, njih 3577 bilo je liječeno najmanje 6 mjeseci, 3296 najmanje jednu godinu, 2806 najmanje 2 godine, a njih 1222 tri godine.

Infekcije

U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima stopa svih prijavljenih infekcija tijekom liječenja tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s DMARD-om iznosila je 127 infekcija na

100 bolesnik-godina u usporedbi sa 112 infekcija na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala placebo i DMARD. U populaciji s dugotrajnom izloženošću, ukupna stopa infekcija pri liječenju tocilizumabom iznosila je 108 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti.

U 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, stopa ozbiljnih infekcija uz tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om iznosila je 5,3 infekcije na 100 bolesnik-godina izloženosti u usporedbi s 3,9 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala placebo i DMARD. U ispitivanju monoterapije stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 3,6 infekcije na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala tocilizumab te 1,5 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala MTX.

Ukupna stopa ozbiljnih infekcija u cjelokupnoj izloženoj populaciji iznosila je 4,7 događaja na

100 bolesnik-godina. Prijavljene ozbiljne infekcije, od kojih su neke imale smrtni ishod, uključivale su pneumoniju, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsu i bakterijski artritis. Prijavljeni su i slučajevi oportunističkih infekcija.

Intersticijska bolest pluća

Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja infekcija. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (uključujući pneumonitis i pulmonalnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtni ishod.

Perforacije u probavnom sustavu

Tijekom 6 mjeseci kontroliranih kliničkih ispitivanja ukupna stopa perforacija u probavnom sustavu bila je 0,26 na 100 bolesnik-godina izloženosti terapiji tocilizumabom. U populaciji s dugotrajnom izloženošću ukupna stopa perforacija u probavnom sustavu bila je 0,28 na 100 bolesnik-godina izloženosti. Slučajevi perforacije u probavnom sustavu pri liječenju tocilizumabom bili su u prvom redu prijavljeni kao komplikacije divertikulitisa, uključujući generalizirani purulentni peritonitis, perforacije donjeg dijela gastrointestinalnog sustava, fistule i apsces.

Reakcije povezane s infuzijom

U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima nuspojave povezane s infuzijom (odabrani događaji koji su se pojavili tijekom ili u roku od 24 sata od infuzije) prijavilo je 6,9% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om te 5,1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. Događaji prijavljeni tijekom infuzije sastojali su se uglavnom od epizoda hipertenzije; događaji prijavljeni u roku od 24 sata od završetka infuzije uključivali su glavobolju i kožne reakcije (osip, urtikarija). Ti događaji nisu ograničili liječenje.

Stopa anafilaktičkih reakcija (koje su se pojavile u ukupno 6/3778 bolesnika; 0,2%) bila je nekoliko puta viša pri primjeni doze od 4 mg/kg nego pri primjeni doze od 8 mg/kg. Tijekom kontroliranih i otvorenih kliničkih ispitivanja, klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane s primjenom tocilizumaba koje zahtijevaju prestanak liječenja prijavljene su u ukupno 13 od 3778 bolesnika (0,3%) liječenih tocilizumabom. Te su reakcije u načelu zamijećene u razdoblju između primjene druge i pete infuzije tocilizumaba (vidjeti dio 4.4). Slučaj anafilaksije sa smrtnim ishodom prijavljen je tijekom liječenja tocilizumabom za intravensku primjenu nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Ukupno je 2876 bolesnika ispitano na protutijela na tocilizumab u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Od 46 bolesnika (1,6%) u kojih su se razvila protutijela na tocilizumab, 6 ih je imalo s time povezanu medicinski značajnu reakciju preosjetljivosti, zbog čega je u njih 5 liječenje moralo biti trajno prekinuto. U 30 bolesnika (1,1%) razvila su se neutralizirajuća protutijela.

Neutrofili

U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima smanjenje broja neutrofila na vrijednosti manje od

1 × 109/ l nastupilo je u 3,4% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om, u usporedbi s < 0,1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. U približno polovice bolesnika koji su imali apsolutni broj neutrofila < 1 × 109/ l smanjenje broja nastupilo je u roku od 8 tjedana od početka terapije. Smanjenje broja neutrofila ispod 0,5 × 109/ l bilo je prijavljeno u 0,3% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i DMARD-ove. Prijavljene su infekcije koje su uključivale neutropeniju.

Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija smanjenja broja neutrofila u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Trombociti

U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima smanjenje broja trombocita na vrijednosti manju od

100 × 103/μl nastalo je kod 1,7% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om, u usporedbi s < 1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. Smanjenja broja trombocita nisu bila praćena epizodama krvarenja.

Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija smanjenja broja trombocita u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Nakon stavljanja lijeka u promet vrlo je rijetko prijavljena pancitopenija.

Povišenje vrijednosti jetrenih transaminaza

Tijekom 6-mjesečnih kontroliranih ispitivanja opažena su prolazna povećanja

ALT-a/AST-a > 3 × iznad gornje granice normale kod 2,1% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u usporedbi s 4,9% bolesnika koji su primali MTX te u 6,5% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om u usporedbi s 1,5% bolesnika koji su dobivali placebo s DMARD-om.

Učestalost tih povišenja povećala se s dodavanjem potencijalno hepatotoksičnih lijekova (npr. MTX-a) monoterapiji tocilizumabom. Povišenje vrijednosti ALT-a/AST-a > 5 × iznad gornje granice normale bilo je primijećeno u 0,7% bolesnika na monoterapiji tocilizumabom i 1,4% bolesnika na terapiji tocilizumabom i DMARD-om; u većine tih bolesnika liječenje tocilizumabom je trajno prekinuto. Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja incidencija povećanja indirektnog bilirubina iznad gornje granice normale, zabilježenog kao rutinski laboratorijski parametar, jest 6,2% kod bolesnika liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg i DMARD-om. Ukupno je 5,8% bolesnika imalo povećanje indirektnog bilirubina > 1 do 2 × iznad gornje granice normale, a 0,4% ih je imalo povećanje > 2 × iznad gornje granice normale.

Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija povišenja vrijednosti ALT-a/AST-a u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Vrijednosti lipida

Tijekom 6-mjesečnih kontroliranih ispitivanja često su prijavljena povišenja vrijednosti lipidnih parametara kao što su ukupni kolesterol, trigliceridi, LDL kolesterol i/ili HDL kolesterol. Rutinskim laboratorijskim praćenjem ustanovljeno je da je u otprilike 24% bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali tocilizumab nastupilo trajno povišenje ukupnog kolesterola od ≥ 6,2 mmol/ l, a u

njih 15% vrijednosti LDL bile su trajno povišene na ≥ 4,1 mmol/ l. Povišenja vrijednosti lipidnih parametara reagirala su na liječenje antilipemicima.

Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i učestalost povećanja lipidnih parametara u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Kožne reakcije

Rijetki slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma zabilježeni su nakon stavljanja lijeka u promet.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322988900684483008Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema mnogo dostupnih podataka o predoziranju tocilizumabom. Prijavljen je jedan slučaj nehotičnog predoziranja u kojem je bolesnik s multiplim mijelomom primio jednu intravensku dozu od 40 mg/kg. Nisu bile primijećene nikakve nuspojave.

Nisu opažene nikakve ozbiljne nuspojave kod zdravih dobrovoljaca koji su primili jednu dozu od najviše 28 mg/kg, premda je primijećena neutropenija zbog koje se doza više nije smjela povećavati.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina; ATK oznaka: L04AC07.

Mehanizam djelovanja

se specifično veže i za topive i za membranske IL-6 receptore (sIL-6R i mIL-6R). Pokazalo se da RoActemra inhibira prijenos signala posredovan sIL-6R i mIL-6R. IL-6 je pleiotropni proupalni citokin koji proizvode razne vrste stanica, uključujući T i B stanice, monocite i fibroblaste. IL-6 sudjeluje u raznim fiziološkim procesima, kao što je aktivacija T stanica, indukcija sekrecije imunoglobulina, indukcija sinteze proteina akutne faze u jetri i stimulacija hemopoeze. Stoga se smatra da IL-6 igra ulogu u patogenezi bolesti uključujući upalne bolesti, osteoporozu i neoplazije.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima tocilizumaba kod RA primijećena su nagla smanjenja vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP), brzine sedimentacije eritrocita (SE), serumskog amiloida A (SAA) i fibrinogena. U skladu s učinkom na reaktante akutne faze, liječenje tocilizumabom bilo je povezano sa smanjenjem broja trombocita u okviru normalnog raspona vrijednosti. Primijećeno je povećanje razine hemoglobina, jer RoActemra smanjuje IL-6 posredovano povećanje hepcidina te tako povećava raspoloživost željeza. Kod bolesnika liječenih tocilizumabom, smanjenje vrijednosti CRP-a na one u normalnom rasponu vidjele su se već u 2. tjednu, a smanjenje je održano tijekom čitavog razdoblja liječenja.

U kliničkom ispitivanju primjene kod GCA (WA28119) opažena su slična nagla smanjenja vrijednosti CRP-a i SE-a, kao i blaga povećanja prosječne koncentracije hemoglobina u eritrocitima. Kod zdravih ispitanika koji su primali tocilizumab u intravenskim dozama od 2 do 28 mg/kg i supkutanim dozama od 81 do 162 mg, apsolutan broj neutrofila smanjio se na najnižu vrijednost 2 do 5 dana nakon primjene. Nakon toga neutrofili su se ponovno približavali početnoj vrijednosti, pri čemu je porast ovisio o dozi.

Kod bolesnika s RA i GCA je nakon primjene tocilizumaba primijećeno usporedivo (u odnosu na zdrave ispitanike) smanjenje apsolutnog broja neutrofila (vidjeti dio 4.8).

Supkutana primjena Bolesnici s RA Klinička djelotvornost

Djelotvornost supkutano primijenjenog tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA i radiološkog odgovora ocijenjena je u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, kontroliranim, multicentričnim ispitivanjima. Za ispitivanje I (SC-I) bolesnici su morali imati više od 18 godina, umjeren do težak oblik aktivnog RA dijagnosticiran prema ACR kriterijima te najmanje 4 bolno osjetljiva i 4 otečena zgloba na početku liječenja. Svi su bolesnici primali osnovno liječenje nebiološkim DMARD-ovima. Za ispitivanje II (SC-II) bolesnici su morali imati više od 18 godina, umjeren do težak oblik aktivnog RA dijagnosticiran prema ACR kriterijima te najmanje 8 bolno osjetljivih i 6 otečenih zglobova na početku liječenja.

Prelazak s intravenske doze od 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna na supkutanu dozu od 162 mg jedanput tjedno promijenit će izloženost bolesnika lijeku. U kojoj će se mjeri izloženost promijeniti ovisi o tjelesnoj težini bolesnika (povećava se u bolesnika male tjelesne težine, a smanjuje u bolesnika velike tjelesne težine), no klinički je ishod sukladan onome primijećenome u bolesnika liječenih intravenskom formulacijom.

Klinički odgovor

Ispitivanje SC-I ocjenjivalo je bolesnike s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu imali odgovarajući klinički odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD-ova, a približno 20% bolesnika u anamnezi je imalo neodgovarajući odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor. U ispitivanju SC-I, 1262 bolesnika randomizirana su u omjeru 1:1 za liječenje tocilizumabom u supkutanoj dozi od 162 mg jedanput tjedno ili u intravenskoj dozi od 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna, u kombinaciji s nebiološkim DMARD-ovima. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je razlika u udjelu bolesnika koji su postigli odgovor ACR20 nakon 24 tjedna. Rezultati iz ispitivanja SC-I prikazani su u Tablici 2.

Tablica 2. ACR odgovori u ispitivanju SC-I (% bolesnika) nakon 24 tjedna

903732-2546168 SC-Ia TCZ s.c. 162 mg jedanput tjedno + DMARD N=558 TCZ i.v. 8 mg/kg + DMARD N=537 ACR20 nakon 24 tjedna 69,4% 73,4% Ponderirana razlika (95% CI) -4,0 (-9,2; 1,2) ACR50 nakon 24 tjedna 47,0% 48,6% Ponderirana razlika (95% CI) -1,8 (-7,5; 4,0) ACR70 nakon 24 tjedna 24,0% 27,9% Ponderirana razlika (95% CI) -3,8 (-9,0; 1,3) DMARD = antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti TCZ = tocilizumab

IV = intravenski SC = supkutano

a = populacija prema protokolu

Srednja vrijednost indeksa aktivnosti bolesti (DAS28) na početku ispitivanja SC-I iznosila je 6,6 u skupini liječenoj supkutanom formulacijom te 6,7 u skupini liječenoj intravenskom formulacijom lijeka. Nakon 24 tjedna u obje je skupine primijećeno značajno smanjenje vrijednosti DAS28 (srednja

vrijednost poboljšanja) od 3,5 u odnosu na početnu vrijednost, a udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je usporediv u skupini koja je primala supkutanu formulaciju (38,4%) i onoj koja je primala intravensku formulaciju (36,9%).

Radiološki odgovor

Radiološki odgovor pri primjeni supkutane formulacije tocilizumaba ocijenjen je u dvostruko slijepom, kontroliranom, multicentričnom ispitivanju u bolesnika s aktivnim RA (SC-II). Ispitivanje SC-II ocjenjivalo je bolesnike s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu imali odgovarajući klinički odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD-ova, a približno 20% bolesnika u anamnezi je imalo neodgovarajući odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor. Bolesnici su morali imati više od 18 godina, aktivan RA dijagnosticiran prema ACR kriterijima te najmanje 8 bolno osjetljivih i 6 otečenih zglobova na početku liječenja. U ispitivanju SC-II, 656 bolesnika randomizirano je u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala tocilizumab u supkutanoj dozi od 162 mg jedanput svaka dva tjedna ili placebo, u kombinaciji s nebiološkim DMARD-ovima.

U ispitivanju SC-II radiološki se ocjenjivala inhibicija strukturnih oštećenja zglobova izražena kao promjena srednje vrijednosti ukupnog rezultata na van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skale (engl. modified mean total Sharp score, mTSS) u odnosu na početnu vrijednost. Nakon 24 tjedna inhibicija strukturnih oštećenja zgloba očitovala se u značajno manjoj radiološkoj progresiji bolesti u bolesnika koji su primali supkutani lijek RoActemra u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (srednja vrijednost mTSS: 0,62 naspram 1,23, p=0,0149 [van Elteren]). Ti su rezultati u skladu s onima primijećenima u bolesnika liječenih tocilizumabom za intravensku primjenu.

U ispitivanju SC-II je nakon 24 tjedna 60,9% bolesnika liječenih supkutanom dozom tocilizumaba jedanput svaka dva tjedna postiglo odgovor ACR20, njih 39,8% postiglo je odgovor ACR50, a 19,7% odgovor ACR70, dok je među bolesnicima koji su primali placebo odgovor ACR20 zabilježen u njih 31,5%, odgovor ACR50 u njih 12,3%, a odgovor ACR70 u 5,0% bolesnika. Srednja početna vrijednost DAS28 iznosila je 6,7 u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka te 6,6 u bolesnika koji su primali placebo. Nakon 24 tjedna u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom zabilježeno je značajno smanjenje vrijednosti DAS28 za 3,1 u odnosu na početnu vrijednost, a za 1,7 u bolesnika koji su primali placebo, dok je vrijednost DAS28 < 2,6 primijećena u 32,0% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom te u 4,0% bolesnika koji su primali placebo.

Zdravstveni ishodi i ishodi povezani s kvalitetom života

U ispitivanju SC-I srednja vrijednost smanjenja HAQ-DI rezultata nakon 24 tjedna u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 0,6 i u skupini liječenoj supkutanom formulacijom i u onoj liječenoj intravenskom formulacijom. Udio bolesnika koji su postigli klinički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata nakon 24 tjedna (promjena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je usporediv u skupini koja je primala supkutanu formulaciju (65,2%) i u onoj liječenoj intravenskom formulacijom (67,4%), pri čemu je ponderirana razlika u udjelima iznosila -2,3% (95% CI -8,1; 3,4). U upitniku

SF-36 srednja vrijednost promjene rezultata za mentalnu komponentu nakon 24 tjedna u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 6,22 u skupini liječenoj supkutanom formulacijom te 6,54 u skupini liječenoj intravenskom formulacijom, dok je srednja vrijednost promjene rezultata za fizičku komponentu također bila slična, a iznosila je 9,49 u skupini koja je primala supkutanu formulaciju te 9,65 u skupini liječenoj intravenskom formulacijom.

U ispitivanju SC-II je srednja vrijednost smanjenja vrijednosti HAQ-DI nakon 24 tjedna u odnosu na početnu vrijednost bila značajno veća u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom tocilizumaba jedanput svaka dva tjedna (0,4) nego u bolesnika koji su primali placebo (0,3). Udio bolesnika koji su nakon 24 tjedna postigli klinički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata (promjena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je veći u skupini liječenoj supkutanom formulacijom tocilizumaba jedanput svaka dva tjedna (58%) nego u bolesnika koji su primali placebo (46,8%). Vrijednost SF-36 (srednja vrijednost promjene rezultata za mentalnu odnosno fizičku komponentu) bila je značajno veća u skupini koja je primala supkutanu formulaciju tocilizumaba (6,5 odnosno 5,3) nego u skupini koja je primala placebo (3,8 odnosno 2,9).

Supkutana primjena Bolesnici sa sJIA Klinička djelotvornost

Provedeno je 52-tjedno, otvoreno, multicentrično ispitivanje farmakokinetike/farmakodinamike i sigurnosti lijeka (WA28118) kod pedijatrijskih bolesnika sa sJIA u dobi od 1 do 17 godina kako bi se utvrdila odgovarajuća supkutana doza tocilizumaba kojom se postiže farmakokinetički/farmakodinamički i sigurnosni profil usporediv s onim kod primjene intravenskog režima.

Bolesnici koji su ispunjavali kriterije za sudjelovanje u ispitivanju primali su tocilizumab u dozi određenoj prema tjelesnoj težini (TT). Bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg (n=26) primali su 162 mg tocilizumaba svaki tjedan, dok su bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg (n=25) primali 162 mg tocilizumaba svakih 10 dana (n=8) ili svaka 2 tjedna (n=17) tijekom 52 tjedna. Od 51 bolesnika, njih 26 (51%) prethodno nije bilo liječeno tocilizumabom, dok je njih 25 (49%) prethodno primalo tocilizumab za intravensku primjenu te je na početku ispitivanja prešlo na supkutanu formulaciju toga lijeka.

Rezultati eksploracijskog ispitivanja djelotvornosti pokazali su da je RoActemra u supkutanoj formulaciji poboljšala sve eksploracijske parametre djelotvornosti, uključujući rezultat za aktivnost bolesti kod juvenilnog artritisa (engl. Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS-71) kod bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni tocilizumabom, te je održala sve eksploracijske parametre djelotvornosti kod bolesnika koji su prešli s intravenske na supkutanu primjenu tocilizumaba tijekom cijelog razdoblja ispitivanja u obje skupine bolesnika prema tjelesnoj težini (manje od 30 kg i

≥ 30 kg).

Supkutana primjena Bolesnici s pJIA Klinička djelotvornost

Provedeno je 52-tjedno, otvoreno, multicentrično ispitivanje farmakokinetike/farmakodinamike i sigurnosti lijeka kod pedijatrijskih bolesnika s pJIA u dobi od 1 do 17 godina kako bi se utvrdila odgovarajuća supkutana doza tocilizumaba kojom se postiže farmakokinetički/farmakodinamički i sigurnosni profil usporediv s onim kod primjene intravenskog režima.

Bolesnici koji su ispunjavali kriterije za sudjelovanje u ispitivanju primali su tocilizumab u dozi određenoj prema tjelesnoj težini. Bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg (n=25) primali su 162 mg tocilizumaba svaka 2 tjedna, dok su bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg (n=27) primali 162 mg tocilizumaba svaka 3 tjedna tijekom 52 tjedna. Od ta 52 bolesnika, njih 37 (71%) prethodno nije bilo liječeno tocilizumabom, dok je njih 15 (29%) prethodno primalo tocilizumab za intravensku primjenu te je na početku ispitivanja prešlo na supkutanu formulaciju toga lijeka.

Uz režime supkutane primjene tocilizumaba od 162 mg svaka 3 tjedna kod bolesnika težine manje od 30 kg, odnosno 162 mg svaka 2 tjedna kod bolesnika težine ≥ 30 kg ostvareni su farmakokinetička izloženost i farmakodinamički odgovori uz koje su ishodi za djelotvornost i sigurnost bili slični onima ostvarenima uz odobrene režime intravenske primjene tocilizumaba za bolesnike s pJIA.

Rezultati eksploracijskog ispitivanja za djelotvornost pokazali su da je RoActemra u formulaciji za supkutanu primjenu poboljšala medijan rezultata za aktivnosti bolesti kod juvenilnog artritisa (JADAS-71) kod bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni tocilizumabom odnosno održala medijan rezultata JADAS-71 kod bolesnika koji su prešli s intravenske na supkutanu primjenu tocilizumaba tijekom cijelog razdoblja ispitivanja u obje skupine bolesnika prema tjelesnoj težini (manje od 30 kg i ≥ 30 kg).

Supkutana primjena Bolesnici s GCA Klinička djelotvornost

Ispitivanje WA28119 bilo je randomizirano, multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje superiornosti faze III provedeno radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti tocilizumaba u bolesnika s GCA.

U ispitivanje je bio uključen 251 bolesnik s novonastalim GCA ili relapsom GCA i randomiziran u jednu od četiri liječene skupine. Ispitivanje se sastojalo od 52-tjednog razdoblja slijepog liječenja (1. dio), nakon kojega je uslijedio 104-tjedni otvoreni produžetak (2. dio). Svrha 2. dijela bila je opisati dugoročnu sigurnost i održavanje djelotvornosti nakon 52 tjedna liječenja tocilizumabom, istražiti stopu relapsa i potrebu za liječenjem tocilizumabom i nakon 52 tjedna te steći uvid u potencijalan dugoročni učinak tocilizumaba na smanjenje potrebe za steroidima.

Uspoređivale su se dvije supkutane doze tocilizumaba (162 mg svaki tjedan i 162 mg svaki drugi tjedan) s dvjema različitim kontrolnim skupinama koje su primale placebo, uz randomizaciju u omjeru 2:1:1:1.

Svi su bolesnici primali osnovnu terapiju glukokortikoidima (prednizon). Obje skupine liječene tocilizumabom i jedna od skupina koje su primale placebo pridržavale su se unaprijed specificiranog 26-tjednog režima postupnog smanjivanja doze prednizona, dok je druga skupina koja je primala placebo slijedila unaprijed specificiran 52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona, koji je bio dizajniran više u skladu s uobičajenom praksom.

Trajanje terapije glukokortikoidima tijekom razdoblja probira i prije početka primjene tocilizumaba (ili placeba) bilo je slično u sve 4 liječene skupine (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3. Trajanje kortikosteroidne terapije tijekom razdoblja probira u ispitivanju WA28119

903732-2282832 Placebo + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona N=50 Placebo + 52-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona N=51 Tocilizumab 162 mg s.c. svaki tjedan + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona N=100 Tocilizumab 162 mg s.c. svaki drugi tjedan + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona N=49 Trajanje (dani) Srednja vrijednost (SD) 35,7 (11,5) 36,3 (12,5) 35,6 (13,2) 37,4 (14,4) Medijan 42,0 41,0 41,0 42,0 Min - Max 6 - 63 12 – 82 1 - 87 9 - 87 SC = supkutano

Postignuta je primarna mjera ishoda za djelotvornost, koja se ocjenjivala na temelju udjela bolesnika koji su postigli održanu remisiju bez primjene steroida u 52. tjednu uz tocilizumab plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (Tablica 4).

Postignuta je i ključna sekundarna mjera ishoda za djelotvornost, koja se također temeljila na udjelu bolesnika koji su postigli održanu remisiju u 52. tjednu, pri čemu su se uspoređivale skupina koja je primala tocilizumab plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona i skupina koja je primala placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (Tablica 4).

Zabilježen je statistički značajan superioran terapijski učinak tocilizumaba u odnosu na placebo

6515100322833u postizanju održane remisije bez primjene steroida u 52. tjednu uz tocilizumab plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona u odnosu na placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona i placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona.

Postotak bolesnika koji su postigli održanu remisiju u 52. tjednu prikazan je u Tablici 4.

Sekundarne mjere ishoda

9006841051900684482635900684964219Ocjena vremena do prvog razbuktavanja GCA pokazala je značajno manji rizik od razbuktavanja bolesti u skupini liječenoj tocilizumabom supkutano jednom tjedno u odnosu na skupine koje su primale placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona i placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona, kao i u skupini liječenoj tocilizumabom supkutano svaki drugi tjedan u odnosu na skupinu koja je primala placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (kada se usporedba provodila na razini značajnosti od 0,01). Primjena tocilizumaba supkutano jednom tjedno dovela je i do klinički značajnog smanjenja rizika od razbuktavanja u odnosu na placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona u bolesnika koji su u ispitivanje ušli s relapsom GCA, kao i u onih s prvim nastupom bolesti (Tablica 4).

Kumulativna doza glukokortikoida

Kumulativna doza prednizona u 52. tjednu bila je značajno niža u dvjema skupinama liječenima tocilizumabom nego u dvjema skupinama koje su primale placebo (Tablica 4). U zasebnoj analizi bolesnika koji su tijekom prva 52 tjedna primali dodatne doze prednizona za liječenje epizode razbuktavanja GCA, kumulativna doza prednizona uvelike je varirala. Medijan doze za liječenje razbuktavanja bolesti u bolesnika koji su primali tocilizumab jednom tjedno odnosno jednom svaki drugi tjedan iznosio je 3129,75 mg odnosno 3847 mg. Obje te doze znatno su niže od onih zabilježenih u skupini koja je primala placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (4023,5 mg) i onoj koja je primala placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (5389,5 mg).

Tablica 4. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje WA28119

	Placebo + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona	Placebo + 52-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona	Tocilizumab 162 mg s.c. svaki tjedan + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona	Tocilizumab 162 mg s.c. svaki
Primarna mjera ishoda
****Održana remisija (skupine liječene tocilizumabom naspram placeba+26)
Bolesnici s odgovorom u 52. tjednu, n (%)	7 (14%)	9 (17,6%)	56 (56%)	26 (53,1%)
Neprilagođena razlika između udjela (99,5% CI)	N/P	N/P	42%* (18,00; 66,00)	39,06%* (12,46; 65,66)
Ključna sekundarna mjera ishoda
Održana remisija (skupine liječene tocilizumabom naspram placeba+52)
Bolesnici s odgovorom u 52. tjednu, n (%)	7 (14%)	9 (17,6%)	56 (56%)	26 (53,1%)
Neprilagođena razlika između udjela (99,5% CI)	N/P	N/P	38,35%* (17,89; 58,81)	35,41%** (10,41; 60,41)
Ostale sekundarne mjere ishoda
Vrijeme do prvog razbuktavanja GCA¹ (skupine liječene tocilizumabom naspram placeba+26), HR (99% CI)	N/P	N/P	0,23* (0,11; 0,46)	0,28** (0,12; 0,66)
Kumulativna doza glukokortikoida (mg)	3296,00	N/P	1862,00*	1862,00*

903732-1726577 Placebo + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona N=50 Placebo + 52-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona N=51 Tocilizumab 162 mg s.c. svaki tjedan + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona N=100 Tocilizumab 162 mg s.c. svaki drugi tjedan + 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona N=49 Eksploracijske mjere ishoda Anualizirana stopa relapsa, 52. tjedan§, srednja vrijednost (SD) 1,74 (2,18) 1,30 (1,84) 0,41 (0,78) 0,67 (1,10) * p < 0,0001

** p < 0,005 (prag značajnosti za primarne i ključne sekundarne testove superiornosti) ***opisna p-vrijednost < 0,005

****Razbuktavanje: ponovna pojava znakova ili simptoma GCA i/ili brzina sedimentacije eritrocita ≥30 mm/h – potrebno je povećanje doze prednizona

Remisija: bez razbuktavanja i normalizacija vrijednosti CRP-a

Održana remisija: remisija od 12. do 52. tjedna – bolesnici se moraju pridržavati postupnog smanjivanja doze prednizona definiranog planom ispitivanja

¹ analiza vremena (u danima) između kliničke remisije i prvog razbuktavanja bolesti 2 p-vrijednosti određene su Van Elterenovom analizom za neparametrijske podatke § nisu provedene statističke analize

N/P= nije primjenjivo HR = omjer hazarda

CI = interval pouzdanosti SC = supkutano

Ishodi povezani s kvalitetom života

U ispitivanju WA28119 rezultati upitnika SF-36 bili su razdvojeni na rezultat za fizičku i mentalnu komponentu. Srednja vrijednost promjene rezultata za fizičku komponentu od početka ispitivanja do 52. tjedna bila je veća (pokazala je veće poboljšanje) u skupini koja je primala tocilizumab jednom tjedno ili jednom svaki drugi tjedan (4,10 odnosno 2,76) nego u dvjema skupinama koje su primale placebo (placebo plus 26 tjedana prednizona: -0,28; placebo plus 52 tjedna prednizona: -1,49), premda je samo usporedba skupine koja je primala tocilizumab jednom tjedno plus 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona i skupine koja je primala placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32) pokazala statistički značajnu razliku

(p = 0,0024). Srednja vrijednost promjene rezultata za mentalnu komponentu od početka ispitivanja do 52. tjedna u skupini koja je primala tocilizumab jednom tjedno ili jednom svaki drugi tjedan (7,28 odnosno 6,12) bila je veća nego u skupini koja je primala placebo plus 52-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona (2,84) (premda razlike nisu bile statistički značajne [p = 0,0252 za primjenu jednom tjedno; p = 0,1468 za primjenu jednom svaki drugi tjedan]) te slična kao u skupini koja je primala placebo plus 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona (6,67).

Bolesnikova opća ocjena aktivnosti bolesti temeljila se na vizualnoj analognoj ljestvici (engl. visual analogue scale, VAS) od 0 do 100 mm. Srednja vrijednost promjene bolesnikove opće ocjene prema VAS ljestvici od početka ispitivanja do 52. tjedna bila je manja (što ukazuje na veće poboljšanje) u skupini koja je primala tocilizumab jednom tjedno ili jednom svaki drugi tjedan (-19,0 odnosno -25,3) nego u objema skupinama koje su primale placebo (placebo plus 26 tjedana prednizona: -3,4; placebo plus 52 tjedna prednizona: -7,2), ali je samo skupina koja je primala tocilizumab jednom svaki drugi tjedan plus 26-tjedni režim postupnog smanjenja doze prednizona ostvarila statistički značajnu razliku u odnosu na placebo (p = 0,0059 za placebo plus 26-tjedno postupno smanjivanje doze; p = 0,0081 za placebo plus 52-tjedno postupno smanjivanje doze).

Promjena FACIT rezultata za umor od početka ispitivanja do 52. tjedna izračunavala se za sve skupine. Srednja vrijednost (SD) promjene rezultata iznosila je 5,61 (10,115) za tocilizumab jednom tjedno plus 26 tjedana prednizona, 1,81 (8,836) za lijek RoActemra jednom svaki drugi tjedan plus 26 tjedana prednizona, 0,26 (10,702) za placebo plus 26 tjedana prednizona, te -1,63 (6,753) za placebo plus 52 tjedna prednizona.

Promjena rezultata upitnika EQ-5D od početka ispitivanja do 52. tjedna iznosila je 0,10 (0,198) za lijek RoActemra jednom tjedno plus 26 tjedana prednizona, 0,05 (0,215) za lijek RoActemra jednom svaki drugi tjedan plus 26 tjedana prednizona, 0,07 (0,293) za placebo plus 26 tjedana prednizona

te -0,02 (0,159) za placebo plus 52 tjedna prednizona.

Veće promjene FACIT rezultata za umor i EQ-5D rezultata ukazuju na poboljšanje.

Intravenska primjena Bolesnici s RA Klinička djelotvornost

Djelotvornost tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA ocijenjena je u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, multicentričnih ispitivanja. Ispitivanja I-V uključila su bolesnike u dobi od

³ 18 godina koji su imali aktivni RA dijagnosticiran prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju ACR (engl. American College of Rheumatology) i koji su imali najmanje osam bolno osjetljivih i šest otečenih zglobova na početku liječenja.

U Ispitivanju I tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna kao monoterapija. U Ispitivanjima II, III i V tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna u kombinaciji s MTX-om; usporedba je bio placebo i MTX. U Ispitivanju IV tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna u kombinaciji s drugim DMARD-ovima i uspoređivao se s placebom u kombinaciji s drugim DMARD-ovima. Primarna mjera ishoda u svakom od pet ispitivanja bila je udio bolesnika kod kojih se postigao ACR 20 odgovor u 24. tjednu.

Ispitivanje I uključilo je analizu 673 bolesnika koji nisu bili liječeni MTX-om tijekom šest mjeseci prije randomizacije i koji nisu prekinuli prethodno liječenje MTX-om zbog klinički značajnih toksičnih učinaka ili izostanka terapijskog odgovora. Većina bolesnika (67%) nikad prije nije primala MTX. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba davale su se svaka četiri tjedna kao monoterapija. Skupinu za usporedbu činili su bolesnici koji su tjedno primali MTX (doza titrirana u rasponu od 7,5 mg do maksimalno 20 mg tjedno tijekom razdoblja od osam tjedana).

Ispitivanje II, u trajanju od dvije godine s planiranim analizama u 24., 52. i 104. tjednu, uključilo je 1196 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna kao maskirana terapija tijekom 52 tjedna u kombinaciji sa stabilnom terapijom MTX-om (od 10 mg do 25 mg tjedno). Nakon 52. tjedna, u otvorenoj fazi ispitivanja svi su bolesnici mogli primati tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Od bolesnika koji su dovršili ispitivanje i koji su prvobitno randomizirani za placebo + MTX, njih 86% primalo je u drugoj godini u otvorenoj fazi ispitivanja tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Primarna mjera ishoda ispitivanja u

24. tjednu bila je udio bolesnika koji su postigli ACR 20 odgovor. Ostale primarne mjere ishoda u 52. i 104. tjednu ispitivanja bile su prevencija oštećenja zglobova i poboljšanje tjelesne funkcije.

Ispitivanje III uključilo je 623 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX-a (od 10 mg do 25 mg tjedno).

U ispitivanju IV ocijenjeno je 1220 bolesnika s neprimjerenim odgovorom na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD-a. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom terapijom DMARD-ovima.

Ispitivanje V uključilo je 499 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom ili nepodnošenjem jednog ili više antagonista TNF-a u terapiji. Liječenje antagonistima TNF-a prekinuto je prije randomizacije. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX-a (od 10 mg do 25 mg tjedno).

100

Klinički odgovor

U svim su ispitivanjima bolesnici liječeni tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg imali statistički značajno više stope odgovora prema kriterijima ACR 20, 50 i 70 nakon 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim ispitanicima (Tablica 5). U ispitivanju I pokazala se superiornost tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u odnosu na aktivni usporedni lijek MTX.

Učinak terapije bio je sličan kod svih bolesnika neovisno o statusu reumatoidnog faktora, dobi, spolu, rasi, broju prethodnih liječenja ili statusu bolesti. Odgovor na liječenje je nastupio vrlo brzo (već u

2. tjednu), a jačina odgovora poboljšavala se s trajanjem liječenja. Dugotrajni odgovori održani su tijekom više od 3 godine u otvorenim produžecima ispitivanja I-V, koji još traju.

Kod bolesnika liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg značajna poboljšanja opažena su u svakoj pojedinoj komponenti odgovora prema ACR kriterijima, uključujući: zbrojeve osjetljivih i otečenih zglobova; bolesnikova i liječnikova prosudba općeg zdravstvenog statusa; indeks onesposobljenosti (engl. Disability Index Scores), prosudba boli i razina CRP u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo i MTX ili druge DMARD-ove u svim ispitivanjima.

Bolesnici u ispitivanjima I – V imali su na početku ispitivanja srednji indeks aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score, DAS28) od 6,5 do 6,8. Kod bolesnika liječenih tocilizumabom primijećeno je značajno smanjenje vrijednosti DAS28 (prosječno poboljšanje) od 3,1–3,4 u odnosu na početnu vrijednost, za razliku od kontrolnih ispitanika (1,3-2,1). Udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno viši u skupini koja je primala tocilizumab

(28-34%) nego u kontrolnoj skupini (1-12%) nakon 24 tjedna. U ispitivanju II, 65% bolesnika postiglo je DAS28 < 2,6 u 104. tjednu u usporedbi s 48% bolesnika u 52. tjednu i 33% bolesnika u 24. tjednu.

U objedinjenoj analizi ispitivanja II, III i IV, udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20, 50 odnosno 70 bio je značajno viši (59% naspram 50%, 37% naspram 27%, odnosno 18% naspram 11%) u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om nego u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 4 mg/kg zajedno s DMARD-om (p < 0,03). Slično tome, udio bolesnika koji su postigli remisiju DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno viši (31% naspram 16%) kod bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om nego kod bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 4 mg/kg s DMARD-om (p < 0,0001).

101

Tablica 5. ACR odgovori u ispitivanjima kontroliranima placebom/MTX-om/DMARD lijekovima (% bolesnika)

896117-2982396 Ispitivanje I AMBITION Ispitivanje II LITHE Ispitivanje III OPTION Ispitivanje IV TOWARD Ispitivanje V RADIATE Tjedan TCZ 8 mg/ kg MTX TCZ 8 mg/kg + MTX PBO + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX PBO + MTX TCZ 8 mg/kg + DMARD PBO + DMARD TCZ 8 mg/kg + MTX PBO + MTX N = 286 N = 284 N = 398 N = 393 N = 205 N = 204 N = 803 N = 413 N = 170 N = 158 ACR 20 24 70%*** 52% 56%*** 27% 59%*** 26% 61%*** 24% 50%*** 10% 52 56%*** 25% ACR 50 24 44%** 33% 32%*** 10% 44%*** 11% 38%*** 9% 29%*** 4% 52 36%*** 10% ACR 70 24 28%** 15% 13%*** 2% 22%*** 2% 21%*** 3% 12%** 1% 52 20%*** 4% TCZ - Tocilizumab

MTX PBO DMARD

- Metotreksat - Placebo

- Antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti

- p < 0,01, TCZ u odnosu na PBO + MTX/DMARD

*** - p < 0,0001, TCZ u odnosu na PBO + MTX/DMARD

Značajan klinički odgovor

Nakon dvije godine liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om, 14% bolesnika postiglo je značajan klinički odgovor (održavanje ACR70 odgovora 24 tjedna ili dulje).

Radiološki odgovor

U ispitivanju II se kod bolesnika s neprimjerenim odgovorom na MTX radiološki procijenila inhibicija strukturalnih oštećenja zglobova i izrazila kao promjena u modificiranom stupnjevanju prema Sharpu i njegovim sastavnicama, stupnju erozije i stupnju suženja zglobnog prostora. Inhibicija strukturalnih oštećenja zgloba očitovala se u značajno manjoj radiološkoj progresiji bolesti kod bolesnika koji su primali tocilizumab nego kod kontrolnih bolesnika (Tablica 6).

U otvorenoj fazi produžetka ispitivanja II inhibicija progresije strukturalnog oštećenja zglobova kod bolesnika koji se liječe tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om održana je i u drugoj godini liječenja. Srednja promjena ukupnog rezultata na Sharp-Genantovoj ljestvici u 104. tjednu u odnosu na početnu razinu bila je znatno manja za bolesnike randomizirane u skupinu koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (p < 0,0001) u usporedbi s bolesnicima koji su randomizirani u skupinu koja je primala placebo i MTX.

102

Tablica 6. Radiološki utvrđene srednje promjene tijekom 52 tjedna u Ispitivanju II

903732-1316073 PBO + MTX (+ TCZ od 24. tjedna) N = 393 TCZ 8 mg/kg + MTX N = 398 Ukupni rezultat prema Sharp-Genantovoj ljestvici 1,13 0,29* Stupanj erozije 0,71 0,17* Stupanj suženja zglobnog prostora 0,42 0,12** PBO - Placebo MTX - Metotreksat TCZ - Tocilizumab

* - p≤ 0,0001, TCZ u usporedbi s PBO + MTX ** - p < 0,005, TCZ u usporedbi s PBO + MTX

Nakon jednogodišnjeg liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX, kod 85% bolesnika (n=348) nije došlo do napredovanja strukturalnog oštećenja zglobova, definirano promjenom ukupnog rezultata po Sharp ljestvici od nula ili manje, u usporedbi sa 67% bolesnika liječenih placebom u kombinaciji s MTX-om (n=290) (p £ 0,001). Učinak je održan i nakon dvije godine liječenja (83%; n=353). U devedeset i tri posto (93%; n=271) bolesnika nije došlo do napredovanja između 52. i 104. tjedna.

Zdravstveni ishodi i ishodi povezani s kvalitetom života

Bolesnici liječeni tocilizumabom prosudili su da je nastupilo poboljšanje u svim ishodima koji su se mjerili upitnicima (Upitnik o zdravstvenom stanju s indeksom onesposobljenosti; engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), Kratki oblik „Upitnika-36“ (SF-36 -Short form-36), i Prosudba funkcionalnog statusa liječenja kronične bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT). Kod bolesnika liječenih tocilizumabom u usporedbi s bolesnicima liječenima DMARD lijekovima opaženo je statistički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata. Tijekom otvorene faze Ispitivanja II, poboljšanje funkcionalnog stanja održano je i do 2 godine. U 52. tjednu srednja promjena prema HAQ-DI bila je -0,58 u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om, u usporedbi s -0,39 u skupini koja je primala placebo u kombinaciji s MTX-om. Srednja promjena prema HAQ-DI održana je u 104. tjednu u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (-0,61).

Vrijednost hemoglobina

U 24. tjednu opaženo je statistički značajno poboljšanje u vrijednostima hemoglobina kod bolesnika liječenih tocilizumabom u usporedbi s bolesnicima liječenima DMARD lijekovima (p < 0,0001). Srednja razina hemoglobina povisila se do 2. tjedna i ostala je unutar raspona normalnih vrijednosti sve do 24. tjedna.

Tocilizumab u usporedbi s adalimumabom u monoterapiji

U ispitivanju VI (WA19924), dvostruko slijepom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna u kojem se uspoređivalo monoterapiju tocilizumabom s monoterapijom adalimumabom, ocijenjeno je

326 bolesnika s RA koji nisu podnosili MTX ili u kojih se nastavak liječenja MTX-om smatrao neprikladnim (uključujući bolesnike s neprimjerenim odgovorom na MTX). Bolesnici u skupini liječenoj tocilizumabom primali su intravensku (i.v.) infuziju tocilizumaba (8 mg/kg) svaka 4 tjedna te supkutanu (s.c.) injekciju placeba svaka 2 tjedna. Bolesnici u adalimumab skupini primali su s.c. injekciju adalimumaba (40 mg) svaka 2 tjedna te i.v. infuziju placeba svaka 4 tjedna.

U usporedbi s adalimumabom, liječenje tocilizumabom imalo je statistički značajan superioran učinak na kontrolu aktivnosti bolesti od početka liječenja do 24. tjedna za primarnu mjeru ishoda – promjenu vrijednosti DAS28 – te za sve sekundarne mjere ishoda (Tablica 7).

103

Tablica 7. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje VI (WA19924)

940307-2868648 ADA + Placebo (i.v.) N = 162 TCZ + Placebo (s.c.) N = 163 p-vrijednost(a) Primarna mjera ishoda – srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti u 24. tjednu DAS28 (prilagođena srednja promjena) -1,8 -3,3 Razlika u prilagođenoj srednjoj promjeni (95% CI) -1,5 (-1,8, -1,1) < 0,0001 Sekundarne mjere ishoda – postotak bolesnika s odgovorom u 24. tjednu (b) DAS28 < 2,6, n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) < 0,0001 DAS28 ≤ 3,2, n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) < 0,0001 odgovor ACR20, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038 odgovor ACR50, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002 odgovor ACR70, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 ap-vrijednost je prilagođena prema području i trajanju RA za sve mjere ishoda te dodatno za početnu vrijednost za sve sljedeće mjere ishoda.

b Za podatke koji nedostaju imputiran je broj bolesnika bez odgovora. Za kontrolu multipliciteta koristila se Bonferroni-Holmova korekcija.

IV = intravenski SC = supkutano

ADA = adalimumab TCZ = tocilizumab

Tocilizumab i adalimumab imali su sličan ukupan profil kliničkih nuspojava. Udio bolesnika s ozbiljnim nuspojavama bio je izjednačen između obje ispitivane skupine (tocilizumab 11,7%, adalimumab 9, 9%). Vrste nuspojava povezanih s primjenom lijeka u skupini koja je primala tocilizumab bile su u skladu s poznatim profilom sigurnosti tocilizumaba, a nuspojave su prijavljivane sa sličnom učestalošću kao u Tablici 1. Veća incidencija infekcija i infestacija prijavljena je u skupini koja je primala tocilizumab (48% naspram 42%), a nije bilo razlike u incidenciji ozbiljnih infekcija (3,1%). Obje ispitivane skupine potaknule su isti uzorak promjena u laboratorijskim sigurnosnim parametrima (smanjeni broj neutrofila i trombocita, povišene vrijednosti ALT-a, AST-a i lipida). Međutim, veličina promjene i učestalost opaženih poremećenih vrijednosti bili su veći u skupini koja je primala tocilizumab nego u onoj koja je primala adalimumab. Kod četiri (2,5%) bolesnika u skupini koja je primala tocilizumab te kod dva (1,2%) bolesnika koja su primala adalimumab primijećen je smanjen broj neutrofila stupnja 3 ili 4 prema CTC-u. Kod jedanaest (6,8%) bolesnika koji su primali tocilizumab te kod pet (3,1%) bolesnika koji su primali adalimumab primijećene su povišene vrijednosti ALT-a stupnja 2 ili više prema CTC-u. Srednje povišenje vrijednosti LDL-a u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,64 mmol/l (25 mg/dl) kod bolesnika koji su primali tocilizumab te 0,19 mmol/l (7 mg/dl) kod bolesnika koji su primali adalimumab. Sigurnost primijećena u skupini koja je primala tocilizumab bila je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tocilizumaba pa nisu primijećene nove niti neočekivane nuspojave na primjenu lijeka (vidjeti Tablicu 1).

Farmakokinetiku tocilizumaba karakterizira nelinearna eliminacija koja je kombinacija linearnog klirensa i eliminacije prema Michaelis-Mentenovu modelu. Nelinearni dio eliminacije tocilizumaba dovodi do povećanja izloženosti koje je veće od proporcionalnoga dozi. Farmakokinetički parametri tocilizumaba ne mijenjaju se s vremenom. Zbog ovisnosti ukupnog klirensa o serumskim koncentracijama tocilizumaba, poluvijek tocilizumaba također ovisi o koncentraciji i varira ovisno o serumskim koncentracijama. Populacijske farmakokinetičke analize svih dosad ispitanih populacija bolesnika nisu ukazale ni na kakvu vezu između prividnog klirensa i prisutnosti protutijela na lijek.

104

Bolesnici s RA Intravenska primjena

Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka koja se sastojala od 3552 bolesnika s RA liječenih jednosatnom infuzijom tocilizumaba u dozi od 4 ili 8 mg/kg svaka 4 tjedna tijekom razdoblja od 24 tjedna ili sa 162 mg tocilizumaba primijenjenog supkutano jednom tjedno ili svaki drugi tjedan tijekom razdoblja od 24 tjedna.

Za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba, koja se davala svaka 4 tjedna, određivali su se sljedeći parametri (predviđena srednja vrijednost ± SD): površina ispod krivulje u stanju dinamičke ravnoteže (engl. Area under the plasma concentration time curve, AUC) = 38000 ± 13000 sat µg/ml, najniža koncentracija (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml i vršna koncentracija (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml. Omjer akumulacije za AUC i Cmax bio je malen, a iznosio je 1,32 odnosno 1,09. Omjer akumulacije bio je viši za Cmin (2,49), što se i očekivalo na temelju doprinosa nelinearnog klirensa pri nižim koncentracijama. Stanje dinamičke ravnoteže postiglo se nakon prve primjene za Cmax, nakon 8 tjedana za AUC i nakon 20 tjedana za Cmin. AUC, Cmin i Cmax tocilizumaba povećavali su se s povećanjem tjelesne težine. Uz tjelesnu težinu ≥ 100 kg predviđene srednje vrijednosti (± SD) AUC-a, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže bile su 50000 ± 16800 μg•sat/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml odnosno 226 ± 50,3 μg/ml, što je veće od srednjih vrijednosti izloženosti za populaciju bolesnika (tj sve tjelesne težine) gore navedenih. Krivulja doza-odgovor za tocilizumab izravnava se pri višoj izloženosti, što rezultira manjim povećanjem djelotvornosti za svako dodatno povećanje koncentracije tocilizumaba tako da klinički značajna povećanja djelotvornosti nisu pokazana kod bolesnika liječenih s više od 800 mg tocilizumaba. Stoga se doze tocilizumaba veće od 800 mg po infuziji ne preporučuju (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Kod bolesnika s RA središnji volumen distribucije iznosio je 3,72, dok je periferni volumen distribucije iznosio 3,35 što je rezultiralo volumenom distribucije od 7,07 u stanju dinamičke ravnoteže.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene, tocilizumab se eliminira iz krvotoka u dvije faze. Ukupni klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens mjerio se kao parametar u ispitivanju populacijske farmakokinetike i iznosio je 9,5 ml/sat. Nelinearni klirens ovisan o koncentraciji igra glavnu ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kad nastupi zasićenje puta nelinearnog klirensa, što se događa pri višim koncentracijama tocilizumaba, onda klirens uglavnom ovisi o linearnom klirensu.

Vrijednost t1/2 tocilizumaba ovisila je o koncentraciji. U stanju dinamičke ravnoteže nakon doze od 8 mg/kg svaka 4 tjedna, vrijednost efektivnog t1/2 opadala je sa smanjenjem koncentracije unutar intervala doziranja od 18 do 6 dana.

Linearnost

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se mijenjali s vremenom. Pri dozama od 4 i 8 mg/kg svaka 4 tjedna primijećeno je povećanje AUC-a i Cmin nešto veće od onoga proporcionalnog dozi. Vrijednost Cmax povećavala se proporcionalno dozi. U stanju dinamičke ravnoteže, očekivani AUC bio je 3,2 puta veći pri dozi od 8 mg/kg nego pri dozi od 4 mg/kg, dok je Cmin bio 30 puta veći.

Supkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka sastavljene od 3552 bolesnika s RA liječenih supkutanom dozom od 162 mg jedanput tjedno, supkutanom dozom od 162 mg jedanput svaka dva tjedna ili intravenskom dozom od ili 4 ili 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna tijekom razdoblja od 24 tjedna.

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se mijenjali s vremenom. Pri dozi od 162 mg jedanput tjedno, predviđeni srednji (± SD) AUC1tjedan, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su 7970 ± 3432 μg•sat/ml, 43,0 ± 19,8 μg/ml odnosno 49,8 ± 21,0 μg/ml. Omjer

105

kumulacije za AUC iznosio je 6,32, za Cmin 6,30, a za Cmax 5,27. Stanje dinamičke ravnoteže za AUC, Cmin i Cmax postignuto je nakon 12 tjedana.

Pri dozi od 162 mg jedanput svaka dva tjedna, predviđeni srednji (± SD) AUC2tjedna, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su 3430 ± 2660 μg•sat/ml, 5,7 ± 6,8 μg/ml odnosno 13,2 ± 8,8 μg/ml. Omjer kumulacije za AUC iznosio je 2,67, za Cmin 6,02, a za Cmax 2,12. Stanje dinamičke ravnoteže za AUC i Cmin postignuto je nakon 12 tjedana, a za Cmax nakon 10 tjedana.

Apsorpcija

Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija tocilizumaba u serumu (tmax) nakon supkutane primjene u bolesnika s RA iznosilo je 2,8 dana. Bioraspoloživost supkutane formulacije iznosila je 79%.

Eliminacija

Nakon supkutane primjene u bolesnika s RA, prividan t1/2 ovisan o koncentraciji u stanju dinamičke ravnoteže iznosi najviše 12 dana za dozu od 162 mg jedanput tjedno te 5 dana za dozu od 162 mg jedanput svaka dva tjedna.

Bolesnici sa sJIA Supkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba kod bolesnika sa sJIA opisana je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 140 bolesnika liječenih intravenskom dozom od 8 mg/kg svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 12 mg/kg svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg), supkutanom dozom od 162 mg svaki tjedan (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg) odnosno supkutanom dozom od 162 mg svakih 10 dana ili svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg).

Dostupni su ograničeni podaci o izloženosti nakon supkutane primjene tocilizumaba kod bolesnika sa sJIA mlađih od 2 godine i tjelesne težine manje od 10 kg.

Bolesnici sa sJIA moraju težiti najmanje 10 kg kad primaju tocilizumab za supkutanu primjenu (vidjeti dio 4.2).

Tablica 8. Predviđena srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene kod bolesnika sa sJIA

972311-2105517Farmakokinetički parametri tocilizumaba 162 mg svaki tjedan ≥ 30 kg 162 mg svaka 2 tjedna manje od 30 kg Cmax (µg/ml) 99,8 ± 46,2 134 ± 58,6 Cmin (µg/ml) 79,2 ± 35,6 65,9 ± 31,3 Cmean (µg/ml) 91,3 ± 40,4 101 ± 43,2 Cmax za akumulaciju 3,66 1,88 Cmin za akumulaciju 4,39 3,21 Cmean za akumulaciju ili AUCτ* 4,28 2,27 *τ = 1 tjedan ili 2 tjedna za dva supkutana režima

Nakon supkutane primjene lijeka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 12. tjedna i uz režim liječenja dozom od 162 mg svaki tjedan i uz režim liječenja dozom od 162 mg svaka

2 tjedna.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene lijeka kod bolesnika sa sJIA, poluvrijeme apsorpcije iznosilo je približno 2 dana, dok je bioraspoloživost za supkutanu formulaciju kod bolesnika sa sJIA iznosila 95%.

106

Distribucija

U pedijatrijskih bolesnika sa sJIA središnji volumen distribucije iznosio je 1,87 l, a periferni volumen distribucije 2,14 l, što čini volumen distribucije od 4,01 l u stanju dinamičke ravnoteže.

Eliminacija

Ukupan klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens ocjenjivao se kao parametar u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 5,7 ml/h u pedijatrijskih bolesnika sa sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom. Nakon supkutane primjene, efektivni t1/2 tocilizumaba kod bolesnika sa sJIA tijekom intervala doziranja u stanju dinamičke ravnoteže iznosi do 14 dana i uz režim liječenja dozom od 162 mg svaki tjedan i uz režim liječenja dozom od 162 mg svaka 2 tjedna.

Bolesnici s pJIA Supkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba kod bolesnika s pJIA opisana je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 237 bolesnika liječenih intravenskom dozom od 8 mg/kg svaka 4 tjedna (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 10 mg/kg svaka 4 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg), supkutanom dozom od 162 mg svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine

≥ 30 kg) ili supkutanom dozom od 162 mg svaka 3 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg).

Tablica 9. Predviđena srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene kod bolesnika s pJIA

903732-1953496Farmakokinetički parametri tocilizumaba 162 mg svaka 2 tjedna ≥ 30 kg 162 mg svaka 3 tjedna manje od 30 kg Cmax (µg/ml) 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1 Cmin (µg/ml) 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9 Cavg (µg/ml) 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8 Cmax za akumulaciju 1,72 1,32 Cmin za akumulaciju 3,58 2,08 Cmean za akumulaciju ili AUCτ * 2,04 1,46 *τ = 2 tjedna ili 3 tjedna za dva supkutana režima

Nakon intravenske primjene lijeka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do

12. tjedna uz dozu od 10 mg/kg (tjelesna težina < 30 kg), odnosno do 16. tjedna uz dozu od 8 mg/kg (tjelesna težina ≥ 30 kg). Nakon supkutane primjene lijeka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 12. tjedna i uz režim supkutane primjene doze od 162 mg svaka 2 tjedna i uz režim primjene svaka 3 tjedna.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene lijeka kod bolesnika s pJIA, poluvrijeme apsorpcije iznosilo je približno 2 dana, dok je bioraspoloživost za supkutanu formulaciju kod bolesnika s pJIA iznosila 96%.

Distribucija

U pedijatrijskih bolesnika s pJIA središnji volumen distribucije iznosio je 1,97 l, a periferni volumen distribucije 2,03 l, što čini volumen distribucije od 4,0 l u stanju dinamičke ravnoteže.

Eliminacija

Populacijska farmakokinetička analiza podataka prikupljenih u bolesnika s pJIA pokazala je utjecaj veličine tijela na linearni klirens te bi stoga trebalo razmotriti doziranje na temelju tjelesne težine (vidjeti Tablicu 9).

107

Nakon supkutane primjene efektivni t1/2 tocilizumaba kod bolesnika s pJIA iznosi do 10 dana za bolesnike tjelesne težine < 30 kg (162 mg supkutano svaka 3 tjedna) te do 7 dana za bolesnike tjelesne težine ≥ 30 kg (162 mg supkutano svaka 2 tjedna) tijekom intervala doziranja u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon intravenske primjene, tocilizumab se eliminira iz krvotoka u dvije faze. Ukupan klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens ocjenjivao se kao parametar u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 6,25 ml/h. Nelinearni klirens ovisan o koncentraciji igra veliku ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kad nastupi zasićenje nelinearnog puta klirensa, što se događa pri višim koncentracijama tocilizumaba, onda je klirens uglavnom određen linearnim klirensom.

Bolesnici s GCA Supkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba u bolesnika s GCA određivala se uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela na temelju analize skupa podataka prikupljenih u 149 bolesnika s GCA liječenih supkutanom dozom od 162 mg primijenjenom svaki tjedan ili svaki drugi tjedan. Razvijeni model imao je istu strukturu kao i populacijski farmakokinetički model razvijen ranije na temelju podataka prikupljenih u bolesnika s RA (vidjeti Tablicu 10).

Tablica 10. Predviđena srednja vrijednost (± SD) farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene u bolesnika s GCA

903732-2163445 Supkutana primjena Farmakokinetički parametar tocilizumaba 162 mg svaki drugi tjedan 162 mg svaki tjedan Cmax (µg/ml) 19,3 ± 12,8 73 ± 30,4 Ctrough (µg/ml) 11,1 ± 10,3 68,1 ± 29,5 Cmean (µg/ml) 16,2 ± 11,8 71,3 ± 30,1 Cmax akumulacije 2,18 8,88 Ctrough akumulacije 5,61 9,59 Cmean ili AUCτ akumulacije* 2,81 10,91 *τ = 2 tjedna ili 1 tjedan za dva supkutana režima

Profil u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene tocilizumaba jednom tjedno gotovo je posve ravnomjeran, uz vrlo male fluktuacije između najnižih i vršnih vrijednosti, dok su kod primjene tocilizumaba svaki drugi tjedan zabilježene znatne fluktuacije. Približno 90% izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (AUCτ) postignuto je do 14. tjedna u skupini koja je primala lijek svaki drugi tjedan te do 17. tjedna u skupini koja je primala lijek jednom tjedno.

Prema trenutnoj karakterizaciji farmakokinetike, u ovoj su populaciji najniže koncentracije tocilizumaba zabilježene u stanju dinamičke ravnoteže 50% veće nego prosječne koncentracije u velikom skupu podataka prikupljenih u populaciji bolesnika s RA. Uzrok tih razlika nije poznat. Farmakokinetičke razlike nisu praćene izraženim razlikama među farmakodinamičkim parametrima, pa njihov klinički značaj nije poznat.

Među bolesnicima s GCA opažena je viša izloženost u bolesnika manje tjelesne težine. Kod primjene doze od 162 mg jednom tjedno Cavg u stanju dinamičke ravnoteže bio je 51% viši u bolesnika tjelesne težine manje od 60 kg u odnosu na bolesnike tjelesne težine između 60 i 100 kg. Kod primjene doze od 162 mg svaki drugi tjedan Cavg u stanju dinamičke ravnoteže bio je 129% viši u bolesnika tjelesne težine manje od 60 kg u odnosu na bolesnike tjelesne težine između 60 i 100 kg. Podaci o bolesnicima težima od 100 kg su ograničeni (n=7).

108

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene u bolesnika s GCA, poluvrijeme apsorpcije iznosilo je približno 4 dana. Bioraspoloživost supkutane formulacije iznosila je 0,8, dok je medijan vrijednosti Tma× iznosio 3 dana uz primjenu tocilizumaba svaki tjedan te 4,5 dana uz primjenu tocilizumaba svaki drugi tjedan.

Distribucija

U bolesnika s GCA središnji volumen distribucije iznosio je 4,09 l, a periferni volumen distribucije 3,37 l, što je dovelo do volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 7,46 l.

Eliminacija

Ukupan klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens procjenjivao se kao jedan od parametara u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, a iznosio je 6,7 ml/h u bolesnika s GCA.

Efektivni poluvijek tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s GCA varirao je između 18,3 i 18,9 dana uz primjenu doze od 162 mg jednom tjedno te između 4,2 i 7,9 dana uz primjenu doze od 162 mg svaki drugi tjedan. Pri visokim serumskim koncentracijama, kada u ukupnom klirensu tocilizumaba prevladava linearni klirens, na temelju procijenjenih vrijednosti populacijskih parametara utvrđeno je da efektivni poluvijek iznosi približno 32 dana.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina bolesnika u ispitivanjima populacijske farmakokinetike kod RA i GCA imala je normalnu bubrežnu funkciju ili blago oštećenje bubrega. Blago oštećenje bubrega (klirens kreatinina procijenjen na temelju Cockcroft-Gaultove jednadžbe) nije utjecalo na farmakokinetiku tocilizumaba.

Približno jedna trećina bolesnika u ispitivanju primjene kod GCA imala je umjereno oštećenje bubrežne funkcije na početku liječenja (procijenjeni klirens kreatinina: 30 – 59 ml/min). U tih bolesnika nije primijećen utjecaj na izloženost tocilizumabu.

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku tocilizumaba.

Dob, spol i etničko porijeklo

Ispitivanja populacijske farmakokinetike kod bolesnika s RA i GCA pokazala su da dob, spol i etničko porijeklo ne utječu na farmakokinetiku tocilizumaba.

Rezultati populacijske farmakokinetičke analize podataka prikupljenih u bolesnika sa sJIA i pJIA potvrdili su da je veličina tijela jedina varijabla koja osjetno utječe na farmakokinetiku tocilizumaba, uključujući eliminaciju i apsorpciju, te bi stoga trebalo razmotriti doziranje na temelju tjelesne težine (vidjeti Tablice 8 i 9).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti tocilizumaba jer se za IgG1 monoklonska antitijela ne smatra da imaju intrinzičan kancerogeni potencijal.

Dostupni neklinički podaci pokazuju da IL-6 utječe na malignu progresiju i otpornost na apoptozu raznih vrsta raka. Ti podaci ne ukazuju na relevantan rizik od nastanka i progresije raka tijekom

109

liječenja tocilizumabom. Također, proliferativne lezije nisu opažene ni u šestomjesečnom ispitivanju kronične toksičnosti u cinomolgus majmuna i miševa s deficijencijom IL-6.

Dostupni neklinički podaci ne pokazuju da liječenje tocilizumabom utječe na plodnost. U ispitivanju kronične toksičnosti na cinomolgus majmunima nije primijećen učinak na endokrine organe i reproduktivni sustav, niti je reproduktivnost bila izmijenjena kod miševa s deficijencijom IL-6. RoActemra primijenjena kod cinomolgus majmuna tijekom rane gestacije nije imala vidljive izravne ni neizravne štetne učinke na trudnoću niti razvoj embrija odnosno fetusa. Međutim, primijećeno je blago povišenje u stopi pobačaja/smrti embrija ili fetusa uz visoku sistemsku izloženost (> 100 × ljudske izloženosti) u skupini koja je primala visoku dozu od 50 mg/kg/dan u usporedbi sa skupinama koje su primale placebo odnosno nisku dozu. Premda se ne čini da IL-6 ima bitnu ulogu za fetalni rast ili imunološku kontrolu granice između majke i fetusa, ne može se isključiti korelacija između tih nalaza i liječenja tocilizumabom.

Liječenje mišjim analogom nije izazvalo toksičnost kod mladih miševa. Točnije, nisu zabilježena oštećenja u rastu kostura, imunološkim funkcijama i spolnom sazrijevanju.

Neklinički sigurnosni profil tocilizumaba u cinomolgus majmuna ne ukazuje na razliku između intravenskog i supkutanog puta primjene.

6. FARMACEUTSKI PODACI

L-histidin (za podešavanje pH)

L-histidinklorid hidrat (za podešavanje pH) L-arginin/L-argininklorid

L-metionin polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Kada se izvadi iz hladnjaka, napunjena štrcaljka može se čuvati na ili ispod 30 °C tijekom razdoblja od najviše 2 tjedna.

Napunjenu brizgalicu držati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

0,9 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s pričvršćenom iglom, koja sadrži 162 mg lijeka RoActemra i uklopljena je u napunjenu brizgalicu. Štrcaljka je zatvorena čvrstim zaštitnim pokrovom za iglu (elastomerski zatvarač s polipropilenskom ovojnicom) i čepom klipa (butilna guma obložena fluorosmolom).

Dostupna su pakiranja s 4 napunjene brizgalice i višestruka pakiranja s 12 (3 pakiranja od 4) napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

110

RoActemra dolazi u napunjenoj brizgalici za jednokratnu uporabu. Kada se napunjena brizgalica izvadi iz hladnjaka, treba pričekati 45 minuta prije injekcije da se napunjena brizgalica ugrije na sobnu temperaturu (18 °C do 28 °C). Brizgalica se ne smije tresti. Kada se skine zatvarač, primjena injekcije mora započeti unutar 3 minute, kako bi se spriječilo sušenje lijeka te začepljenje igle. Ako se napunjena brizgalica ne upotrijebi unutar 3 minute nakon skidanja zatvarača, morate je odložiti u neprobojan spremnik za oštre predmete te upotrijebiti novu napunjenu brizgalicu.

Ako se ljubičasti indikator ne pomakne nakon što pritisnete dugme za aktivaciju, morate odložiti napunjenu brizgalicu u neprobojan spremnik. Nemojte pokušati ponovno upotrijebiti tu napunjenu brizgalicu. Nemojte ponoviti injekciju drugom napunjenom brizgalicom. Obratite se svom zdravstvenom radniku za pomoć.

Nemojte primijeniti lijek ako je mutan ili sadrži čestice, ako je bilo koje boje osim bezbojan do blijedo žućkast ili ako bilo koji dio napunjene brizgalice izgleda oštećen.

Opsežne upute za primjenu lijeka RoActemra u napunjenoj brizgalici nalaze se u uputi o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

RoActemra sadrži djelatnu tvar tocilizumab, protein koji se sastoji od specifičnih imunosnih stanica (monoklonsko protutijelo), a blokira djelovanje specifične bjelančevine (citokina) koja se zove interleukin-6. Ta bjelančevina sudjeluje u upalnim procesima u tijelu, a njezino blokiranje može smanjiti upalu u tijelu. RoActemra se koristi za liječenje:

· odraslih bolesnika s umjerenim do teškim aktivnim oblikom autoimune bolesti koja se zove reumatoidni artritis (RA) u slučaju da prethodna liječenja nisu bila dovoljno učinkovita.

· odraslih bolesnika s teškim oblikom aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa (RA) koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

RoActemra pridonosi smanjenju simptoma kao što su bolnost i oticanje zglobova te može olakšati obavljanje svakodnevnih zadataka. Liječenje lijekom RoActemra usporava oštećenje hrskavice i kostiju zglobova uzrokovano bolešću i poboljšava sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti.

RoActemra se obično daje u kombinaciji s još jednim lijekom za RA, koji se zove metotreksat. Međutim, RoActemra se može dati i kao jedini lijek, ako liječnik zaključi da metotreksat nije odgovarajuća terapija.

· odraslih bolesnika s bolešću arterija koja se zove arteritis divovskih stanica (engl. giant cell arteritis, GCA), koju uzrokuje upala najvećih arterija u tijelu, osobito onih koje dovode krv u glavu i vrat. Simptomi uključuju glavobolju, umor i bol u čeljusti. Posljedice bolesti mogu biti moždani udari i sljepoća.

RoActemra može ublažiti bol i smanjiti oticanje arterija i vena u glavi, vratu i rukama.

GCA se često liječi lijekovima koji se zovu steroidi. Oni su obično učinkoviti, ali mogu uzrokovati nuspojave ako se koriste u visokim dozama tijekom duljeg razdoblja. Smanjenje doze steroida može dovesti do naglog pogoršanja (razbuktavanja) GCA. Uključivanje lijeka RoActemra u terapiju znači da se steroidi mogu koristiti kraće, uz održanu kontrolu nad GCA.

· djece i adolescenata u dobi od 12 ili više godina s aktivnim sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (sJIA), upalnom bolešću koja uzrokuje bol i natečenost jednog ili više zglobova te vrućicu i osip.

RoActemra se koristi za ublažavanje simptoma sJIA. Može se davati u kombinaciji s metotreksatom ili samostalno.

· djece i adolescenata u dobi od 12 ili više godina s aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (pJIA), upalnom bolešću koja uzrokuje bol i natečenost jednog ili više zglobova.

RoActemra se koristi za ublažavanje simptoma pJIA. Može se davati u kombinaciji s metotreksatom ili samostalno.

Nemojte primijeniti lijek RoActemra

· ako ste Vi ili pedijatrijski bolesnik o kojem skrbite alergični na tocilizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako Vi ili pedijatrijski bolesnik o kojem skrbite imate aktivnu, tešku infekciju.

Ako se jedno ili drugo odnosi na Vas, recite to liječniku. Nemojte primijeniti lijek RoActemra.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite lijek RoActemra.

· Ako dobijete alergijsku reakciju, kao što je stezanje u prsištu, zviždanje pri disanju, teška omaglica ili ošamućenost, oticanje usana, jezika i lica te svrbež, koprivnjača ili osip kože tijekom ili nakon injekcije, odmah o tome obavijestite liječnika.

· Ako ste nakon primjene lijeka RoActemra imali bilo kakve simptome alergijske reakcije, nemojte primijeniti sljedeću dozu dok o tome ne obavijestite liječnika i dok Vam on ne kaže da možete primijeniti sljedeću dozu.

· Ako imate neku infekciju, kratkotrajnu ili dugotrajnu, ili ako često imate infekcije. Ako se ne osjećate dobro, odmah o tome obavijestite liječnika. RoActemra može smanjiti sposobnost organizma da odgovori na infekcije i može pogoršati postojeću infekciju ili povećati rizik od nastanka nove infekcije.

· Ako ste bolovali od tuberkuloze, obavijestite o tome liječnika. Prije početka liječenja lijekom RoActemra, liječnik će provjeriti imate li znakove i simptome tuberkuloze. Ako se tijekom ili nakon liječenja pojave simptomi tuberkuloze (uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, bezvoljnost, blaga vrućica) ili neka druga infekcija, odmah o tome obavijestite liječnika.

· Ako ste imali ulceracije crijeva ili divertikulitis, obavijestite o tome liječnika. Simptomi uključuju bol u trbuhu i neobjašnjive promjene u aktivnosti crijeva praćene vrućicom.

· Ako imate bolest jetre, obavijestite o tome liječnika. Prije nego što primite lijek RoActemra, liječnik može napraviti krvne pretrage kako bi izmjerio jetrenu funkciju.

· Ako je bolesnik nedavno cijepljen ili planira biti cijepljen, morate o tome obavijestiti liječnika. Svi bolesnici moraju primiti sva potrebna cjepiva prije početka liječenja lijekom RoActemra. Za vrijeme liječenja lijekom RoActemra ne smiju se primijeniti određene vrste cjepiva.

· Ako bolujete od maligne bolesti, obavijestite o tome liječnika. Vaš liječnik će odlučiti smijete li i dalje primati lijek RoActemra.

· Ako imate kardiovaskularne čimbenike rizika, kao što su povišen krvni tlak i povišena razina kolesterola, obavijestite o tome liječnika. Ovi se čimbenici moraju kontrolirati za vrijeme liječenja lijekom RoActemra.

· Ako imate umjerene do teške probleme s bubrežnom funkcijom, bit ćete pod liječničkim nadzorom.

· Ako imate stalne glavobolje.

Prije nego što primite lijek RoActemra, liječnik će napraviti krvne pretrage kako bi provjerio imate li nizak broj leukocita, nizak broj trombocita ili povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka RoActemra u napunjenoj brizgalici u djece mlađe od 12 godina. RoActemra se ne smije davati djeci sa sJIA koja teže manje od 10 kg.

Ako je dijete u prošlosti imalo sindrom aktivacije makrofaga (aktivaciju i nekontrolirano povećanje broja određenih krvnih stanica), obavijestite o tome liječnika. Vaš će liječnik morati odlučiti može li dijete ipak primiti lijek RoActemra.

Drugi lijekovi i RoActemra

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koje lijekove, ili ste nedavno uzeli bilo koji. Budući da RoActemra može utjecati na djelovanje nekih lijekova, možda će trebati prilagoditi njihovu dozu. Obratite se liječniku ako primjenjujete lijekove koji sadrže neku od sljedećih djelatnih tvari:

· metilprednizolon, deksametazon, za ublažavanje upale

· simvastatin ili atorvastatin, za smanjenje razine kolesterola

· blokatore kalcijevih kanala (npr. amlodipin), za liječenje povišenog krvnog tlaka

· teofilin, za liječenje astme

· varfarin ili fenprokumon, za razrjeđivanje krvi

· fenitoin, za liječenje epileptičnih napadaja

· ciklosporin, za potiskivanje imunološkog sustava tijekom presađivanja organa

· benzodiazepine (npr. temazepam), za uklanjanje tjeskobe

Nema još dovoljno kliničkog iskustva o primjeni lijeka RoActemra s drugim biološkim lijekovima za liječenje RA, sJIA, pJIA ili GCA pa se takva primjena ne preporučuje.

Trudnoća, dojenje i plodnost

RoActemra se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije neophodno. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca po njegovu završetku.

Ako trebate primiti lijek RoActemra, prestanite dojiti i obratite se liječniku. Između dojenja i zadnje terapije lijekom RoActemra mora proći najmanje 3 mjeseca. Nije poznato izlučuje li se RoActemra u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek može uzrokovati omaglicu. Ako osjetite omaglicu, nemojte voziti niti koristiti strojeve.

RoActemra sadrži polisorbat

Ovaj lijek sadrži 0,18 mg polisorbata 80 u jednoj napunjenoj štrcaljki od 162 mg/0,9 ml, što odgovara količini od 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite liječnika ako Vi ili Vaše dijete imate bilo kakve poznate alergije.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Liječenje će propisati i započeti zdravstveni radnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju RA, sJIA, pJIA ili GCA.

Preporučena doza

Doza za sve odrasle osobe s RA ili GCA iznosi 162 mg (sadržaj 1 napunjene brizgalice) jedanput tjedno.

Adolescenti sa sJIA (u dobi od 12 i više godina)

Uobičajena doza lijeka RoActemra ovisi o bolesnikovoj tjelesnoj težini.

· Ako bolesnik teži manje od 30 kg: doza iznosi 162 mg (sadržaj 1 napunjene brizgalice) jedanput svaka 2 tjedna

· Ako bolesnik teži 30 kg ili više: doza iznosi 162 mg (sadržaj 1 napunjene brizgalice) jedanput svaki tjedan

Napunjena se brizgalica ne smije koristiti za liječenje djece mlađe od 12 godina.

Adolescenti s pJIA (u dobi od 12 i više godina)

Uobičajena doza lijeka RoActemra ovisi o bolesnikovoj tjelesnoj težini.

· Ako bolesnik teži manje od 30 kg: doza iznosi 162 mg (sadržaj 1 napunjene brizgalice), jedanput svaka 3 tjedna

· Ako bolesnik teži 30 kg ili više: doza iznosi 162 mg (sadržaj 1 napunjene brizglice), jedanput svaka 2 tjedna

Napunjena se brizgalica ne smije koristiti za liječenje djece mlađe od 12 godina.

RoActemra se daje injekcijom pod kožu (supkutano). U početku će Vam lijek RoActemra možda injicirati Vaš liječnik ili medicinska sestra. Međutim, liječnik može odlučiti da si lijek RoActemra možete injicirati i samostalno. U tom ćete slučaju proći obuku o tome kako samostalno injicirati lijek RoActemra. Obuku o tome kako injicirati lijek RoActemra proći će i roditelji i njegovatelji bolesnika koji ne mogu samostalno injicirati lijek.

Razgovarajte s liječnikom ako imate ikakvih pitanja o samostalnom injiciranju lijeka sebi ili adolescentnom bolesniku o kojem skrbite. Na kraju ove upute nalaze se detaljne “Upute za primjenu lijeka”.

Ako primijenite više lijeka RoActemra nego što ste trebali

Budući da se lijek RoActemra primjenjuje jednom napunjenom brizgalicom, mala je vjerojatnost da ćete primiti preveliku količinu lijeka. Međutim, ako ste zabrinuti, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Ako odrasli bolesnik s RA ili GCA ili adolescent sa sJIA propusti ili zaboravi primijeniti dozu Veoma je važno da lijek RoActemra primjenjujete točno prema uputama liječnika. Vodite računa o primjeni sljedeće doze.

· Ako propustite dozu koju primjenjujete jednom tjedno i ako je od propuštanja prošlo manje od 7 dana, sljedeću dozu uzmite prema uobičajenom rasporedu (kad je sljedeća doza i predviđena).

· Ako propustite dozu koju primjenjujete jedanput svaka dva tjedna i ako je od propuštanja prošlo manje od 7 dana, injicirajte lijek čim se sjetite, a sljedeću dozu primijenite prema uobičajenom rasporedu.

· Ako je od propuštene doze koju primjenjujete jednom tjedno ili jedanput svaka dva tjedna prošlo više od 7 dana ili ako niste sigurni kada trebate injicirati lijek RoActemra, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako adolescent s pJIA propusti ili zaboravi primijeniti dozu

Vrlo je važno da lijek RoActemra primjenjujete točno prema uputama liječnika. Vodite računa o primjeni sljedeće doze.

· Ako propustite dozu i ako je od propuštanja prošlo manje od 7 dana, injicirajte lijek čim se sjetite, a sljedeću dozu primijenite prema uobičajenom rasporedu.

· Ako propustite dozu i ako je od propuštanja prošlo više od 7 dana ili ako niste sigurni kada trebate injicirati lijek RoActemra, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Ako prestanete primjenjivati lijek RoActemra

Ne smijete prekinuti liječenje lijekom RoActemra bez prethodnog dogovora s liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, lijek RoActemra može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Nuspojave mogu nastupiti 3 ili više mjeseca nakon posljednje doze lijeka RoActemra.

Moguće ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Ove su nuspojave česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba Alergijske reakcije tijekom ili nakon injekcije:

· otežano disanje, stezanje u prsima ili ošamućenost

· osip, svrbež, koprivnjača, oticanje usana, jezika ili lica

Znakovi ozbiljne infekcije:

· vrućica i zimica

· plikovi u ustima ili po koži

· bol u želucu

Znakovi i simptomi toksičnosti za jetru:

Ove su nuspojave rijetke: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

· umor

· bol u trbuhu

· žutica (promjena boje kože ili očiju u žuto)

Popis drugih mogućih nuspojava

Ako primijetite neku od navedenih nuspojava, obavijestite liječnika što je prije moguće:

Vrlo česte nuspojave:

Mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

· infekcije gornjih dišnih putova s tipičnim simptomima poput kašlja, začepljenog nosa, curenja iz nosa, grlobolje ili glavobolje

· povišena razina masnoće (kolesterola) u krvi

· reakcije na mjestu injekcije

Česte nuspojave:

Mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

· infekcija pluća (pneumonija)

· herpes zoster

· groznica (herpes simplex na usnama), mjehurići

· infekcije kože (celulitis) ponekad praćene vrućicom i zimicom

· osip i svrbež, koprivnjača

· alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti)

· infekcija oka (konjunktivitis)

· glavobolja, omaglica, povišen krvni tlak

· ranice u ustima, bol u trbuhu

· zadržavanje tekućine (edem) u potkoljenicama, povećanje tjelesne težine

· kašalj, nedostatak zraka

· nizak broj bijelih krvnih stanica utvrđen krvnim pretragama (neutropenija, leukopenija)

· poremećeni nalazi jetrenih testova (povišene transaminaze)

· povišene vrijednosti bilirubina utvrđene krvnim pretragama

· niske razine fibrinogena u krvi (proteina koji sudjeluje u zgrušavanju krvi)

Manje česte nuspojave:

Mogu se javiti u do 1 na svakih 100 osoba

· divertikulitis (vrućica, mučnina, proljev, zatvor, bol u trbuhu)

· crvena i otečena područja u ustima

· povišene masnoće u krvi (trigliceridi)

· želučani vrijed

· bubrežni kamenci

· smanjena aktivnost štitne žlijezde

Rijetke nuspojave:

Mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

· Stevens-Johnsonov sindrom (kožni osip, koji može dovesti do teških plikova i ljuštenja kože)

· smrtonosne alergijske reakcije (anafilaksija)

· upala jetre (hepatitis), žutica

Vrlo rijetke nuspojave:

Mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba

· niske vrijednosti bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica i krvnih pločica u krvnim pretragama

· zatajenje jetre

Nuspojave kod djece i adolescenata sa sJIA ili pJIA

Nuspojave kod djece i adolescenata sa sJIA ili pJIA u načelu su slične onima kod odraslih. Neke su nuspojave češće prijavljene kod djece i adolescenata: upaljen nos i grlo, glavobolja, mučnina i nizak broj bijelih krvnih stanica.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici napunjene brizgalice i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati. Kada se izvadi iz hladnjaka, napunjena brizgalica može se čuvati na ili ispod 30°C tijekom razdoblja od najviše 2 tjedna.

Napunjene brizgalice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Nemojte primijeniti lijek ako je mutan ili sadrži čestice, ako je bilo koje boje osim bezbojan do žućkast ili ako bilo koji dio napunjene brizgalice izgleda oštećeno.

Brizgalica se ne smije tresti. Kada se skine zatvarač, primjena injekcije mora započeti unutar 3 minute kako bi se spriječilo sušenje lijeka te začepljenje igle. Ako se napunjena brizgalica ne upotrijebi unutar 3 minute nakon skidanja zatvarača, morate je odložiti u neprobojan spremnik za oštre predmete te upotrijebiti novu napunjenu brizgalicu.

Što RoActemra sadrži

· Djelatna tvar je tocilizumab.

Jedna napunjena brizgalica sadrži 162 mg tocilizumaba u 0,9 ml.

· Drugi sastojci su L-histidin, L-histidinklorid hidrat, L-arginin/L-argininklorid, L-metionin, polisorbat 80, voda za injekcije (pogledajte odlomak „RoActemra sadrži polisorbat“ u dijelu 2).

Kako RoActemra izgleda i sadržaj pakiranja

RoActemra je otopina za injekciju. Otopina je bezbojna do blijedo žućkasta.

RoActemra je dostupna u napunjenoj brizgalici od 0,9 ml koja sadrži 162 mg tocilizumaba u otopini za injekciju. Jedno pakiranje sadrži 4 napunjene brizgalice, a višestruka pakiranja sadrže 12 (3 pakiranja od 4) napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Proizvođač Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1

79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Bъlgariя

Roš Bъlgariя EOOD Tel: +359 2 474 5444

Česká republika Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche Pharmaceuticals A/S Tlf.: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Malta

(See Ireland)

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Κύπρος

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Latvija

Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Što morate znati za sigurnu uporabu RoActemra napunjene brizgalice (ACTPen)

Pročitajte i slijedite Upute za uporabu koje dolaze s RoActemra napunjenom brizgalicom prije nego što je počnete koristiti i svaki put kad dobijete novo pakiranje lijeka. Prije nego što prvi put upotrijebite RoActemra napunjenu brizgalicu pobrinite se da Vam zdravstveni radnik pokaže kako je pravilno koristiti.

Važno: Čuvajte neupotrijebljene napunjene brizgalice u originalnom pakiranju i držite ih u hladnjaku, na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Nemojte ih zamrzavati.

Kada se izvadi iz hladnjaka, napunjena brizgalica može se čuvati na ili ispod 30 °C tijekom ukupnog razdoblja od najviše 2 tjedna, ali ne izvan originalnog roka valjanosti (EXP). Označite odgovarajući datum na kutiji. Napunjene brizgalice uvijek čuvajte u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

· Nemojte skinuti zatvarač napunjene brizgalice sve dok ne budete spremni injicirati lijek RoActemra.

· Nikada nemojte pokušavati rastaviti napunjenu brizgalicu.

· Nemojte ponovno upotrijebiti istu napunjenu brizgalicu.

· Nemojte injicirati lijek napunjenom brizgalicom kroz odjeću.

· Nemojte ostaviti napunjenu brizgalicu bez nadzora.

· Čuvajte je izvan dohvata djece.

Dijelovi RoActemra napunjene brizgalice (vidjeti Sliku A).

Slika A

Pribor potreban za injiciranje lijeka RoActemra napunjenom brizgalicom (vidjeti Sliku B):

· 1 RoActemra napunjena brizgalica

· 1 tupfer s alkoholom

· 1 sterilna pamučna vata ili gaza

· 1 neprobojan spremnik ili spremnik za oštre predmete, za sigurno odlaganje zatvarača napunjene brizgalice i upotrijebljene brizgalice (vidjeti 4. korak ‘Zbrinite napunjenu brizgalicu’)

Slika B

1. korak: Pripremite se za injekciju lijeka RoActemra Pronađite udobno mjesto s čistom i ravnom radnom površinom.

· Izvadite kutiju s napunjenom brizgalicom iz hladnjaka.

· Ako otvarate kutiju po prvi put, provjerite je li pravilno zatvorena. Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako kutija izgleda kao da je već bila otvarana.

· Pregledajte kutiju napunjene brizgalice kako biste se uvjerili da nije oštećena. Nemojte upotrijebiti RoActemra napunjenu brizgalicu ako kutija izgleda oštećeno.

· Provjerite rok valjanosti na kutiji napunjene brizgalice. Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako je istekao rok valjanosti jer možda nije sigurna za uporabu.

· Otvorite kutiju i izvadite 1 RoActemra napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu.

· Vratite kutiju s ostalim napunjenim brizgalicama u hladnjak.

· Provjerite rok valjanosti na RoActemra napunjenoj brizgalici (vidjeti Sliku A). Nemojte je upotrijebiti ako je istekao rok valjanosti jer možda nije sigurna za uporabu. Ako je rok valjanosti istekao, na siguran način odložite napunjenu brizgalicu u spremnik za oštre predmete i uzmite novu.

· Pregledajte napunjenu brizgalicu kako biste se uvjerili da nije oštećena. Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako izgleda oštećeno ili ako Vam je slučajno pala.

· Položite napunjenu brizgalicu na čistu i ravnu površinu i pričekajte 45 minuta da se ugrije na sobnu temperaturu. Ako ne pričekate da se napunjena brizgalica ugrije na sobnu temperaturu, injekcija bi mogla biti neugodna i mogla bi trajati dulje.

· Nemojte ni na koji način ubrzavati proces zagrijavanja, npr. stavljanjem napunjene brizgalice u mikrovalnu pećnicu ili uranjanjem u toplu vodu.

· Nemojte zagrijavati napunjenu brizgalicu izravnim izlaganjem sunčevoj svjetlosti.

Nemojte skinuti zeleni zatvarač dok čekate da se RoActemra napunjena brizgalica ugrije na sobnu temperaturu.

· Držite RoActemra napunjenu brizgalicu tako da je zeleni zatvarač usmjeren prema dolje (vidjeti Sliku C).

Slika C

· Pogledajte kroz prozirni prozorčić. Pregledajte tekućinu u RoActemra napunjenoj brizgalici (vidjeti Sliku C). Mora biti bistra te bezbojna do blijedožuta. Nemojte injicirati lijek RoActemra ako je tekućina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži grudice ili čestice, jer možda nije sigurna za uporabu. Na siguran način odložite napunjenu brizgalicu u spremnik za oštre predmete i uzmite novu.

· Dobro operite ruke sapunom i vodom.

2. korak: Odaberite i pripremite mjesto za injiciranje Odaberite mjesto za injiciranje

· Preporučena mjesta za injiciranje su prednji dio bedara ili trbuh, osim područja 5 cm oko pupka (vidjeti Sliku D).

· Lijek se može injicirati i u vanjski dio nadlaktice, ali samo ako injekciju daje skrbnik. Nemojte pokušavati sami injicirati lijek u nadlakticu (vidjeti Sliku D).

Mijenjajte mjesto injiciranja

· Za svaku injekciju odaberite drugo mjesto za injiciranje, koje je udaljeno najmanje 2,5 cm od mjesta primjene prethodne injekcije.

· Nemojte injicirati lijek u madeže, ožiljke, modrice ni područja na kojima je koža bolna na dodir, crvena, tvrda ili oštećena.

Slika D

Pripremite mjesto za injiciranje

· Kružnim pokretima obrišite mjesto za injiciranje tupferom s alkoholom i pričekajte da se osuši na zraku kako biste smanjili rizik od infekcije. Nemojte više dodirivati mjesto za injiciranje do primjene lijeka.

· Nemojte sušiti očišćeno područje vrućim zrakom niti puhanjem.

3. korak: Injicirajte lijek RoActemra

· Čvrsto držite RoActemra napunjenu brizgalicu u jednoj ruci. Drugom rukom zakrenite zeleni zatvarač i povucite ga s brizgalice (vidjeti Sliku E). Zeleni zatvarač sadrži labav metalni cilindar.

· Ako ne možete skinuti zeleni zatvarač, zamolite skrbnika za pomoć ili se obratite svom zdravstvenom radniku.

Slika E

Važno: Nemojte dirati zaštitni pokrov igle, koji se nalazi na vrhu napunjene brizgalice, ispod prozorčića (vidjeti Sliku A), kako biste izbjegli nehotičnu ozljedu iglom.

· Bacite zeleni zatvarač u spremnik za oštre predmete.

· Nakon što skinete zeleni zatvarač, napunjena brizgalica spremna je za uporabu. Ako ne upotrijebite napunjenu brizgalicu unutar 3 minute nakon skidanja zatvarača, odložite je u spremnik za oštre predmete i upotrijebite novu napunjenu brizgalicu.

· Nikada nemojte vraćati zeleni zatvarač na brizgalicu.

· Jednom rukom uhvatite napunjenu brizgalicu za gornji dio, tako da možete vidjeti prozorčić na njoj (vidjeti Sliku F).

Slika F

· Drugom rukom nježno uhvatite očišćeni dio kože, kako biste pripremili čvrsto mjesto za injiciranje (vidjeti Sliku G). Mjesto za injiciranje mora biti čvrsto da bi se napunjena brizgalica mogla pravilno aktivirati.

· Hvatanje nabora kože važno je kako biste bili sigurni da ste lijek injicirali pod kožu (u masno tkivo), ali ne dublje (u mišić). Injekcija u mišić mogla bi uzrokovati neugodu.

Slika G

· Nemojte još pritisnuti zeleno dugme za aktivaciju.

· Položite zaštitni pokrov igle napunjene brizgalice na nabor kože pod kutom od 90° (vidjeti Sliku H).

· Važno je iglu ubosti pod odgovarajućim kutom kako bi se osigurala primjena lijeka pod kožu (u masno tkivo) jer bi u suprotnom injekcija mogla biti bolna, a lijek neće postići učinak.

Slika H

· Da biste primijenili lijek brizgalicom, najprije morate otključati zeleno dugme za aktivaciju.

· Da biste ga otključali, čvrsto pritisnite napunjenu brizgalicu o nabor kože sve dok se zaštitni pokrov igle do kraja ne ugura u brizgalicu (vidjeti Sliku I).

Slika I

· Nastavite držati zaštitni pokrov igle tako pritisnutim.

· Ako ne držite zaštitni pokrov igle potpuno pritisnutim o kožu, zeleno dugme za aktivaciju neće raditi.

· Nemojte otpustiti nabor kože i držite brizgalicu na mjestu.

· Pritisnite zeleno dugme za aktivaciju da biste započeli injekciju. Čut ćete ‘klik’, koji označava početak injekcije. Držite zeleno dugme za aktivaciju pritisnutim, a napunjenu brizgalicu čvrsto priljubljenom o kožu (vidjeti Sliku J). Ako ne možete započeti injekciju, zamolite skrbnika za pomoć ili se obratite svom zdravstvenom radniku.

Slika J

· Ljubičasti indikator pomicat će se duž prozorčića tijekom injekcije (vidjeti Sliku K).

· Promatrajte ljubičasti indikator sve dok se ne zaustavi, kako biste bili sigurni da ste injicirali cijelu dozu.

Slika K

· Injekcija može potrajati do 10 sekundi.

· Možda ćete čuti još jedan 'klik' tijekom injekcije, ali nastavite držati napunjenu brizgalicu čvrsto pritisnutom o kožu sve dok se ljubičasti indikator ne zaustavi.

· Kad se ljubičasti indikator zaustavi, otpustite zeleno dugme. Podignite napunjenu brizgalicu ravno s mjesta injiciranja pod kutom od 90° kako biste izvukli iglu iz kože. Tada će izaći zaštitni pokrov igle, koji će prekriti iglu i zaključati se (vidjeti Sliku L).

Slika L

· Pogledajte prozorčić kako biste se uvjerili da ga je ljubičasti indikator posve ispunio (vidjeti Sliku L).

· Ako ljubičasti indikator nije posve ispunio prozorčić:

· Zaštitni pokrov igle možda se nije zaključao. Nemojte dirati zaštitni pokrov igle napunjene brizgalice jer biste se mogli ubosti. Ako igla nije prekrivena, pažljivo odložite napunjenu brizgalicu u spremnik za oštre predmete, kako biste izbjegli bilo kakvu ozljedu iglom.

· Možda niste primili cijelu dozu lijeka RoActemra. Nemojte pokušati ponovno upotrijebiti istu napunjenu brizgalicu. Nemojte ponoviti injekciju drugom napunjenom brizgalicom. Obratite se svom zdravstvenom radniku za pomoć.

Nakon injekcije

· Možda ćete primijetiti neznatno krvarenje na mjestu injiciranja. Možete pritisnuti pamučnu vatu ili gazu na mjesto injiciranja.

· Nemojte trljati mjesto injiciranja.

· Ako je potrebno, možete prekriti mjesto injiciranja malim flasterom.

4. korak: Zbrinite napunjenu brizgalicu

· RoActemra napunjena brizgalica ne smije se ponovno upotrijebiti.

· Odložite napunjenu brizgalicu u spremnik za oštre predmete (vidjeti dio 'Kako zbrinuti napunjene brizgalice?')

· Nemojte vraćati zatvarač na napunjenu brizgalicu.

· Ako Vam injekciju daje netko drugi, ta osoba također mora biti vrlo oprezna pri rukovanju napunjenom brizgalicom i njezinu odlaganju, kako bi spriječila nehotičnu ozljedu iglom i prijenos infekcije.

Kako zbrinuti napunjene brizgalice?

· Odložite upotrijebljenu RoActemra napunjenu brizgalicu i zeleni zatvarač u spremnik za oštre predmete odmah nakon primjene (vidjeti Sliku M).

· Nemojte baciti (odložiti) upotrijebljenu napunjenu brizgalicu i zeleni zatvarač u kućni otpad i nemojte ih reciklirati.

Slika M

· Zbrinite pun spremnik sukladno uputama zdravstvenog radnika ili ljekarnika.

· Neprobojan spremnik uvijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Držite RoActemra napunjenu brizgalicu i spremnik za odlaganje izvan dohvata djece. Zabilježite injekciju

· Zapišite datum, vrijeme i dio tijela u koji ste injicirali injekciju. Možda bi bilo dobro i da zapišete sva pitanja i sve što Vas brine u vezi injiciranja, kako biste o tome mogli razgovarati sa svojim zdravstvenim radnikom.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s RoActemra napunjenom brizgalicom, obratite se zdravstvenom radniku koji je upoznat s lijekom RoActemra.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

RoActemra*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

RoActemra 162 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici, 4 napunjene brizgalice s 0,9 ml otopine, u kutiji

RoActemra 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju, 1 bočica s 4 ml koncentrata, u kutiji

RoActemra 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju, 1 bočica s 20 ml koncentrata, u kutiji

RoActemra 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju, 1 bočica s 10 ml koncentrata, u kutiji

RoActemra 162 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, 4 napunjene štrcaljke s 0,9 ml otopine, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek RoActemra* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek RoActemra*

3. Kako uzimati lijek RoActemra*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek RoActemra*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta